KR101124071B1

KR101124071B1 - 방습 용기 내에 티오트로피움을 포함하는 의약품

Info

Publication number: KR101124071B1
Application number: KR1020067011729A
Authority: KR
Inventors: 토마스 닐슨; 매티아스 마이르맨; 알프 나이에미
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2004-12-02
Publication date: 2012-03-20
Also published as: ATE507821T1; US20060257327A1; CA2547781A1; BRPI0417155A; PL1706099T3; RU2369385C2; JP2007513152A; EP1706099B1; MXPA06006238A; ZA200604618B; AU2004294886B2; KR20060109933A; US20090192185A1; CN1913873A; US20090041682A1; SE0303269D0; CY1111735T1; SI1706099T1; ZA200605380B; SE0303269L

Abstract

본 발명은 호기 질환의 치료에 사용되는 의약품을 개시하며, 티오트로피움 분말로 습기가 포획되어 진입하는 것을 방지하기 위하여 건조한 고도 방호 밀봉(high barrier seal)으로서 작용하도록 제조된 용기 내로 직접 충진되어 밀봉된, 계량된 복용량(a metered dose)의 티오트로피움 건조 분말 제형에 대해 개시한다. 티오트로피움 복용량은 또한 흡입용으로 적합하며, 용기는 밀폐되어 전달시 복용량의 효능이 습기에 의해 영향을 받지 않는다. 본 발명의 또 다른 측면은 일종의 흡입기를 개시하고 있으며, 이는 하나 이상의 밀봉되고 방습된, 티오트로피움 복용량의 용기를 적용하여, 상기 복용량을 제품의 예상 보존기간에 걸쳐 일정한 미세입자 복용량으로 전달하도록 한다.

티오트로피움, 방습건조용기, 건조분말흡입기

Description

방습 용기 내에 티오트로피움을 포함하는 의약품{A medical product comprising tiotropium in a moisture-proof container}

본 발명은 방습 건조 용기 내에 충진된(loaded) 흡입 가능량의 티오트로피움(tiotropium)을 포함하는 의약품에 관한 것이며, 특히 건조 분말 흡입 장치에 의한 복용에 적합한, 계량된 건조 분말 치유량의 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)에 관한 것이다.

천식 및 만성 폐색증 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)은 미국에서 3천만명 이상의 사람들이 앓고 있다. 매년 10만명 이상의 사람들이 이러한 질환에 기인하여 사망한다. 폐를 통한 기류의 폐쇄는 이들 각각의 호흡기 질환에서의 독특한 특징이며, 치료에 사용되는 의약품은 종종 유사하다.

만성 폐색증 폐질환은 만성 기관지염(bronchitis) 및 폐기종(emphysema)을 포함한 만연된 만성 폐질환이다. COPD의 원인은 완전히 밝혀지지 않았다. 만성 기관지염 및 폐기종의 가장 중요한 원인은 담배 흡연임을 경험상 알 수 있다. 공기 오염 및 직업적 노출(occupational exposures) 또한, 특히 담배 흡연과 함께 조합되어 원인이 될 수 있다. 유전 또한, 알파1 안티-트립신 결핍에 의해 일부 폐기종을 일으킨다.

천식약을 경구 흡입 경로에 의해 투여하는 것이 빠르고 예측가능한 작용의 개시, 비용의 효율성 및 이용자에 대한 높은 수준의 편의성으로 인해 근래 매우 부각되고 있다. 건조 분말 흡입기(Dry powder inhalers; DPI)는 명목상의 복용량 범위, 예를 들어 단일 흡입으로 투여가능한 활성 성분의 양의 관점에서 흡입기가 제공하는 유동성으로 인해 다른 흡입기에 비해 투여 도구로서 특히 흥미롭다.

콜린 억제제, 예를 들어 티오트로피움, 특히 티오트로피움 브로마이드는 효과적인 기관지 확장제이다. 이들 의약은 상대적으로 작용의 빠른 개시성 및 오랜 지속성을 갖는데, 특히 티오트로피움 브로마이드는 24시간까지 작용할 수 있다. 콜린 억제제는 평활근의 미주신경상 콜린의 톤(tone)을 감소시키는데, 이는 COPD의 주요 가역 성분(main reversible component)이다. 콜린 억제제는 임상 실험시 그다지 문제시되지 않는 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있는데, 입 마름 및 변비가 가장 보편적인 증상이다. 천식과 COPD를 정확하게 진단하는 것은 종종 매우 어렵고, 이들 두 질환은 공존할 수 있기 때문에, 호흡 곤란을 일으키는 임시적인 또는 연속적인 기관지 폐색을 앓는 환자에게는 적지만 유효량의 장기-활성 콜린 억제제(long-acting anticholinergic agent), 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드로 치료하는 것이 부작용이 적어서 유익하다.

티오트로피움 브로마이드는 그 높은 효능 및 지속성으로 인해 선호되는 콜린 억제제이다. 그러나, 티오트로피움은 종래의 DPI를 사용하여 복용량 유효성(dose efficiency)의 면에서 수용 가능한 성능을 내는 건조 분말 형태로 제형화하기가 어렵다. 복용량 유효성은 건조 분말 흡입기로부터 안정한 미세 입자 복용량(fine particle dose; FPD)을 전달하는 과정에 상당히 의존한다. FPD는 5㎛ 미만의 공기역학적(aerodynamic) 입자 크기를 갖는, 건조 분말 흡입기로부터 전달된 호흡가능한 복용량 전체(respirable dose mass)를 의미한다. 따라서, 건조 의약 분말의 복용량을 흡입할 때, 흡입 공기로 바람직하게 5㎛ 미만의 공기역학적 입자 크기를 갖는 고도로 미세한 입자 분획(fine particle fraction; FPF)을 전체로서 수득하는 것이 중요하다. 대부분의 더 큰 입자(>5㎛)는 기도 안의 수많은 분기점으로 흐르는 공기의 흐름을 따르지 않고, 목구멍 및 상기도 내에 점착되는데, 이러한 경우 약이 그 의도한 효과를 내지 못하며, 오히려 사용자에게 유해할 수도 있다. 또한, 사용자가 가능한 정확하게 복용량을 유지하는 것과 약이 시간 이상으로 안정한 효능을 유지하는 것이 중요하며, 통상적인 저장 중에 약의 품질이 저하되지 않는 것이 중요하다. 예를 들어, 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim KG (BI))은 스피리바(Spiriva^？ )라는 독점적 상표로 티오트로피움 브로마이드를 판매한다. 놀랍게도, 최근의 스피리바^？의 흡입성 조사에서, 우리는 BI사의 젤라틴 캡슐 내에 함유된 복용량을 흡입하여 투여하는 스피리바^？/핸디헤일러^？(Spiriva/HandiHaler) 시스템의 성능이 저조하며, 사용시 안정성도 짧다는 사실을 발견하였다.

따라서, 흡입가능한 건조 분말 복용량의 티오트로피움 브로마이드, 예를 들어 스피리바^？를 포함하는 의약품, 및 투여 목적에 적합하게 맞춘 흡입기 장치는 개선이 필요하다.

본 발명은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 의약품에 대해 기술하고 있으며, 건조하고 습기에 대해 고도 방호 밀봉(high barrier seal)으로서 방습 건조 용기 내에 직접 충진되어 밀봉된, 계량된 복용량(a metered dose)의 티오트로피움 건조 분말 제형에 대해 개시한다. 용기 자체는 티오트로피움 분말 내부에 영향을 줄 수 있는 수분을 방출하지 않는다. 따라서, 용기는 어떠한 수분도 상기 복용량에 방출하지 않으며, 습기는 외부로부터 용기 안으로 진입할 수 없게 된다.

나아가, 티오트로피움 복용량은 흡입을 위한 것이며, 용기는 매우 건조하고 밀폐되어 복용량 효능이 그 전달시에 습기에 의해 영향을 받지 않는다.

본 발명의 다른 측면에서는, 일종의 흡입기에 관해 개시하고 있으며, 여기에는 하나 이상의 밀봉되고 방습된, 티오트로피움, 예를 들어 스피리바^？의 복용량을 함유한 건조 용기가 장착될 수 있고, 제품의 예상 보존기간 이상으로 상기 복용량을 일정한 FPD로 전달하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 티오트로피움을 다른 의약품과 조합하여 호흡기 질환을 치료하는데 사용할 목적으로 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 성분과 함께 혼합하거나 제형하는 것이다. 본 발명은 밀봉 및 방습된 DPI 삽입용 건조 용기에 직접 충진되는 티오트로피움을 사용자의 흡입에 적합하게 제조된 다른 의약과 조합하여 사용하는 것을 포함한다.

본 발명의 의약품은 독립항 제1항 및 제2항, 및 종속항 제3항 내지 제11항에 기술되어 있고, 약학적 조합은 독립항 제12항 및 제13항, 및 종속항 제14항 내지 제22항에 기술되어 있다.

본 발명은 그 추가적인 목적 및 이점과 함께, 동봉된 도면 및 하기의 상세한 설명을 참조함으로써 가장 잘 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 시험 S1 내지 S5, 및 HBS1 내지 HBS3의 결과를 그래프로 도시한다.

도 2는 복용량 배드(a dose bed) 상에 놓인 복용량 및 고도 방호 밀봉의 첫 번째 실시예의 평면도 및 측면도를 도시한다.

도 3은 복용량 배드 상에 놓인 복용량 및 고도 방호 밀봉의 두 번째 실시예의 평면도 및 측면도를 도시한다.

티오트로피움은 천식 및 COPD 치료에 사용되는 신규하고 중요한 콜린 억제제 물질이나, 티오트로피움은 습기 민감성으로 인해 사용시 안정성을 유지하는데 문제가 있는 것으로 당업계에 알려져 있다. 이러한 사실은 또한 '제품 개발 및 완제품(Product development and finished product)'의 6/28면의 보고서 "COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSMENT REPORT; 스피리바^？ 18㎍, 경질 캡슐의 흡입 분말; RVG 26191" (2002-05-21)에서 스피리바 제품의 매우 짧은 사용시 안정성(9일)이 보고되어 있고, 블리스터 포장 내의 캡슐의 취약성 및 매우 낮은 FPD: '약 3㎍'에 대해서 보고되어 있다.

흡입가능한 티오트로피움 분말을 포함하는 흡입 키트 및 티오트로피움 투여용 흡입기의 사용에 관해서는 또한 국제특허공개고보 WO 03/084502 A1에 그 상세한 사항이 기술되어 고찰될 수 있다. 티오트로피움 화합물, 이러한 화합물에 기초한 의약, 화합물의 사용 및 화합물을 제조하는 방법에 관해서는 유럽특허출원 0 418 716 B1에 그 상세한 사항이 기술되어 고찰될 수 있다.

인용된 보고서에서 제공하는 상기 정보에 비추어, 스피리바^？ 제품의 물리적 안정성을 시험하고자 식약청의 'Guidance for Industry; 계량된 복용량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI) 의약품; 화학, 제조, 및 조절 문서' 37/62면, '의약품 안정성'의 1209-1355째줄에 따른 장치의 구성요소와 함께 제형의 호환성에 관하여 시험 프로그램이 설치되었다. 'Guidance for Industry; 약물 및 약품의 안정성 시험; DRAFT GUIDANCE; B. 용기/덮개' 35 및 36/110 면 1127-1187째줄에서 FDA는 '안정성 자료는 판매, 증진(promotion), 또는 대량 저장용으로 제시된 각 타입의 즉석(immediate) 용기 및 덮개 내의 의약품용으로 개발되어야 한다. 저장중 약품과 용기 및 덮개의 상호작용 가능성 및 추출 가능물의 의약품 제형 내로 잠재적인 도입 가능성을 세밀하고 정량적인 절차에 의해서 용기/덮개 품질 연구로서 평가하여야 한다' 및 나아가 '용기/덮개 성분 또는 의약 전달 장치의 다른 성분과의 상호작용에 의한 활성 의약 물질 또는 의약품의 주요 부형제의 손실이 일반적으로 안정성 프로토콜의 일부로서 평가된다. 이는 일반적으로 다양한 주요 파라미터들(예를 들어, pH, 보존성, 유효성)을 모니터링함으로써 뿐만 아니라, 이들 주요 의 약품의 성분을 분석함으로써 수행된다. 성분의 과도한 손실 또는 파라미터의 변경은 적용가능한 세목(specifications)을 충족시키는 의약품의 실패를 초래할 것이다.

FDA 발행물 'Guidance for Industry; 의약 물질 및 의약품의 안정성 시험'에 따라, 캡슐 및 블리스터(blister) 포장된 경우 FPD상의 캡슐 및 블리스터 포장의 충격 및 스피리바 제품의 용기 덮개에 대한 3주 시험 프로그램이 가속화 조건에서(40±2°/75±5 RH) 설치 및 시험되었다.

시험의 실행

지역 약국으로부터 벌크 형태의 스피리바^？ 분말 제형 및 스피리바^？ 캡슐을 핸디헤일러^？와 함께 실험실에 도입하였다. 실험실은 유럽 의약전 및 미국 의약전에 따라, 두 개의 안데르센 캐스캐이드 충격자(Andersen Cascade Impactors)를 사용하여 생체외 시험을 수행하도록 설치되었다. 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography (HPLC)) 시스템의 상태를 사용하여, 의약전에 기술된(예를 들어 USP 2002 <601>) 물리적 시험(Physical Tests) 및 에어로졸 결정(Determinations for Aerosols), 계량된 복용량의 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 위한 표준화된 방법에 따라 모든 분석 작업을 수행하였다.

스피리바 시험

시험 S1

벌크 분말로부터의 스피리바^？ 제형을 사용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획을 10% 미만의 상대 습도인 상태에서 오리지네이터 캡슐(originator capsules)로 충진하였다. 시험은 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러 상으로 4kPa의 압력 드롭(drop)하여 수행되었다.

시험 S2

지역 약국으로부터 구입한 상업적 스피리바^？ 캡슐을 이용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 부분에 대해서 10% 미만의 상대 습도인 상태에서 기원 캡슐내로 장착하였다. 시험은 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？ 상으로 4kPa의 압력을 강하(drop)하여 실행하였다.

시험 S3

지역 약국으로부터 구매한 상업용 스피리바^？ 캡슐을 이용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획의 사용상 안정성 시험을 수행하였다. 5개의 캡슐을 구비한 블리스터로부터 하나의 캡슐을 회수하였고, 나머지 4개의 캡슐을 40℃, 75% Rh에서 4일 동안 두었다. 4개의 캡슐을 함유한 블리스터를 시험 실행 전 2시간 동안 엑시케이터(exicator) 내에 두었다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？상으로 4kPa의 압력을 강하하여 실행하였다.

시험 S4

지역 약국으로부터 구매한 상업용 스피리바^？ 캡슐을 이용하여 핸디헤일러^？ 로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획의 사용상 안정성 시험을 수행하였다. 5개의 캡슐을 구비한 블리스터로부터 하나의 캡슐을 회수하였고, 나머지 4개의 캡슐을 40℃, 75% Rh에서 13일 동안 두었다. 4개의 캡슐을 함유한 블리스터를 시험 수행 전 2시간 동안 엑시케이터(exicator) 내에 두었다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？상으로 4kPa의 압력을 강하하여 수행하였다.

시험 S5

지역 약국으로부터 구매한 상업용 스피리바^？ 캡슐을 이용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획의 사용상 안정성 시험을 수행하였다. 5개의 캡슐을 구비한 블리스터로부터 하나의 캡슐을 회수하였고, 나머지 4개의 캡슐을 40℃, 75% Rh에서 21일 동안 두었다. 4개의 캡슐을 함유한 블리스터를 시험 수행 전 2시간 동안 엑시케이터(exicator) 내에 두었다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？상으로 4kPa의 압력을 강하하여 수행하였다.

고도 방호 밀봉 시험

시험 HBS1

10% 미만의 상대 습도에서 벌크 분말로부터 충진한 스피리바^？ 제형을 이용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획의 사용상 안정성 시험을 고도 방호 밀봉으로서 수행하였다. 본 시험에서는 알칸 신겐 저먼사(Alcan Singen Germany)의 알루미늄 호일을 사용하여 완전히 밀폐되도록 밀봉하였다. 상대 습도 10% 미만에서 스피리바^？ 분말 제형을 알루미늄 용기로부터 오리지네이터 캡슐로 충진하기 전에 알루미늄 용기를 2시간 동안 엑시케이터에 두었다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？상으로 4kPa의 압력을 강하하여 수행하였다.

시험 HBS2

10% 미만의 상대 습도에서 벌크 분말로부터 충진한 스피리바^？ 제형을 이용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획의 사용상 안정성 시험을 고도 방호 밀봉으로서 수행하였다. 본 시험에서는 알칸 신겐 저먼사(Alcan Singen Germany)의 알루미늄 호일을 사용하여 완전히 밀폐되도록 밀봉하였다. 밀봉된 알루미늄 용기를 40℃, 75% Rh에서 7일 동안 크라이메이트 챔버내에 두었다. 상대 습도 10% 미만에서 스피리바^？ 분말 제형을 알루미늄 용기로부터 오리지네이터 캡슐로 충진하기 전에 알루미늄 용기를 2시간 동안 엑시케이터에 두었다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？상으로 4kPa의 압력을 강하하여 수행하였다.

시험 HBS3

10% 미만의 상대 습도에서 벌크 분말로부터 충진한 스피리바^？ 제형을 이용하여 핸디헤일러^？로부터 계량되어 전달된 복용량의 공기역학적 미세 입자 분획의 사용상 안정성 시험을 고도 방호 밀봉으로서 수행하였다. 본 시험에서는 알칸 신겐 저먼사(Alcan Singen Germany)의 알루미늄 호일을 사용하여 완전히 밀폐되도록 밀봉하였다. 밀봉된 알루미늄 용기를 40℃, 75% Rh에서 14일 동안 크라이메이트 챔버(climate chambers) 내에 두었다. 상대 습도 10% 미만에서 스피리바^？ 분말 제형을 알루미늄 용기로부터 오리지네이터 캡슐로 충진하기 전에 알루미늄 용기를 2시간 동안 엑시케이터에 두었다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 핸디헤일러^？상으로 4kPa의 압력을 강하하여 수행하였다.

C- 헤일러 ( haler ) DPI 시험

안정성 시험 프로그램 이외에 우리의 고유한 흡입기, 즉 C-헤일러를 핸디헤일러^？와 비교하여 평가하기 위해 티오트로피움 제형을 이용하여 시험을 또한 수행하였다. 고도 방호 밀봉이 사용된 C-헤일러 카트리지는 알칸 신겐 저먼사의 알루미늄 호일로 제조되었고, 벌크형 스피리바^？ 분말 제형 5mg을 용적 측정하여 용기에 충진하였다. 시험을 실온 및 실험실 환경 조건하에서 C-헤일러상으로 4kPa의 압력을 강하하여 수행하였다. 안델슨 충격기 시험의 결과를 계량된 복용량에서 뿐만 아니라 전달된 복용량에 기초하여 미세 입자 분획으로 계산하였고, 이를 FPD로 전환하였다. 결과는 하기의 표 1에 나타내었다.

시험 S1-5 및 HBS1-3의 결과를 도 1에 도시하였다. Y축은 '상업용 스피리바^？ FPD의 %'를 나타낸다. 이는 핸디헤일러^？로부터 유래한 FPD와 관계되는데, 100%는 약국의 신선한 샘플로부터의 FPD를 나타낸다.

표 1. 5㎛ 미만의 흡입된 미세 입자 복용량(FPD)(%)

계산의 기초	핸디헤일러의 스피리바, 상업용 샘플, FPD	C-헤일러의 스피리바, FPD
계량된 복용량	18%	47%
전달된 복용량	36%	56%

스피리바 ^？ 시험의 결론

놀랍게도, 우리는 우리의 시험에서 티오트로피움이 습도에 극히 민감함을 발견하였고, 대다수의 호흡기 제품에서 사용되는 통상적인 젤라틴 캡슐 포장은 심각하게 FPD에 영향을 줄 것이라는 결론을 내렸다. 결과에 따르면, 최초의 미세 입자 분획을 유지하기 위해서는 티오트로피움을 동봉하는 건조한 방습 고도 방호 밀봉이 요구된다. 이러한 발견에 비추어, 그다지 놀랍지 않게, 우리는 또한 FPD의 추가적인 감소를 막아야 한다면 티오트리피움 제형이 사용기간 동안 적절하게 보호되어야 한다는 사실을 발견하였다. 젤라틴 캡슐을 제거함으로써 스피리바 제형의 형성에 예상치 못한 매우 긍적적인 영향을 줄 수 있다.

실행된 시험에 따르면, 젤라틴 캡슐의 습기 함량은 복용량을 캡슐로 장착할 시점부터 제품이 시장에 도착할 시점까지 핸디헤일러^？로부터 FPD를 대략 50%로 감소시킨다. 스피리바^？ 복용량을 오리지네이터 캡슐로 전달하여 이전과 같이 핸디 헤일러^？를 사용하여 동일한 시험을 수행하기 전에, 스피리바^？ 복용량을 고도 방호 밀봉성을 제공하는 재료로 제조된 건조 용기에 충진한 후 충진된 용기를 40℃, 75% Rh에서 보관하면, 매우 오랜 기간이 지난 후에도 미세 입자 복용량에는 아무런 변화도 감지되지 않았다. 그러나, 젤라틴 캡슐 내의 스피리바^？ FPD는 사용상 안정성 시험에서 블리스터 제2 포장을 개방할 때 습기 방호가 깨어짐으로 인해 제품의 사용시간 동안 추가적으로 감소하였고, FPD는 40℃, 75%Rh에서 저장 5일 후에 20%까지 더 감소하는 것으로 나타났다. 표 1은 고도 방호 용기를 사용하는 우리의 독점적 C-헤일러가 계량된 복용량에 기초한 FPD의 측면에서 핸디헤일러^？보다 2.6배 높은 성능을 보여준다는 사실을 나타낸다.

기술분야에 관한 설명

계량된 복용량의 스피리바^？ 분말 제형은 오늘날 원조 제조 지역에서는 젤라틴 캡슐에 충진된다. 젤라틴 캡슐은 통상적으로 복용량 형성 단계에서 13-14중량%의 수분을 함유하며, 캡슐에 충진된 후에 수분 함량을 최소화하기 위해 특별한 공정에 의해 건조된다. 이어서 수많은 건조된 캡슐이 통상의 블리스터 포장 내로 삽입된다. 적절한 캡슐 재료 및 제조 공정에 관한 기술분야의 상세한 설명은 독일 특허출원 DE 101 26 924 A1에서 파악할 수 있다. 건조 후에 캡슐 재료 내에 남은 작은 양의 수분은 따라서 블리스터 포장 내에 포함되며, 일부 수분은 포장 내의 공기 중으로 방출되어 공기 중의 상대 습도를 상승시킬 것이다. 포장 내에서 포착된 공기와 젤라틴 캡슐 간의 평형에 의해 블리스터 포장 내에 상대 습도가 유발될 것이며, 이는 건조 분말 흡입기로부터 티오트로피움의 FPD에 부정적인 영향을 줄 것이다.

많은 종류의 약품에서 상당수의 건조 분말 제형이 캡슐 재료 내에 포함된 습기에 의해 또는 주위 공기의 상대 습도에 따른 일반적 저장(storage) 변화에 의해 심각한 영향을 받지는 않는다. 놀랍게도, 우리의 조사에 따르면 티오트로피움은 매우 다르다는 것이 밝혀졌다. 티오트로피움 분말은 매우 작은 양의 수분에 의해서도 벽면에 점착되어 응집하는 경향이 있어 매우 높은 영향을 받는다. 일부 메카니즘에 의해서 FPD는 시간에 따라 감소한다. 캡슐은 단지 스피리바^？ 복용량의 통상적인 기계적 담체로서 사용되기 때문에, 습기 문제의 해결책은 캡슐을 전혀 사용하지 않는 것이 아니라 건조한 주위 환경이 존재하는 동안, 바람직하게는 10%Rh미만에서 고도 방호 밀봉성을 갖는 건조 포장 재료로 제조된 용기 내에 복용량을 직접 충진하는 것이다.

본 발명은 계량된 복용량의 티오트로피움 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 에난티오머, 라세미체, 수화물, 또는 용매화물, 이들의 혼합물, 특히 티오트로피움 브로마이드, 임의로 부형제를 추가로 포함하는 건조한 방습성, 직접 충진 및 밀봉된 용기에 대해 개시한다. 용어 "티오트로피움"은 본원에서 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 모든 활성 형태를 지칭하는 일반 용어이며, 나아가 모든 목적을 위해 부 형제를 포함할 수도 있다. 용기는 수분 및 다른 외부 물질에 대해 비침투성인 건조한 고도 방호 밀봉을 사용하며, 건조 분말 흡입 장치 삽입용으로 최적화되거나, 흡입 장치의 일부로 최적화될 수도 있다.

"건조(한)"는 용기의 벽, 특히 용기의 내벽이 FPD가 감소하지 않도록 복용량 내의 티오트로피움 분말에 영향을 주는 수분을 방출할 수 없는 재료로부터 선택되어 용기의 벽이 형성됨을 의미한다. 논리적 결과로서, 용기 구조 및 재료는 독일 공보 DE 101 26 924 A1에서 제시된 것 중에서 선택되어서는 안된다.

"고도 방호 밀봉"은 건조한 포장 구조 또는 재료 또는 재료의 조합을 의미한다. 고도 방호 밀봉은 습기에 대해 고도의 방호성을 나타내고 밀봉 그 자체가 '건조'함이라는 점, 즉 측정가능량의 수분을 충진된 분말에 방출할 수 없음에 특징이 있다. 고도 방호 밀봉은 예를 들어 하나 이상 층의 재료, 즉 함께 고도 방호 밀봉을 형성하는 기술적 중합체, 알루미늄 또는 다른 금속, 유리, 실리콘 옥사이드 등으로 제조된다.

"고도 방호 용기"는 티오트로피움의 투여량을 동봉하도록 제조된 기계적 구조체이다. 고도 방호 용기는 용기의 벽을 형성하는 고도 방호 밀봉을 사용하여 제조된다.

"직접 충진된"은 계량된 복용량의 티오트로피움이 직접적으로 고도 방호 용기 내에 충진되는 것, 즉 예를 들어 젤라틴 캡슐 내로 일차적으로 복용량이 충진되고 그 후에 하나 이상의 일차 용기(캡슐)을 고도 방호 밀봉 재료로 제조된 이차 포장 내에 봉하지 않음을 의미한다.

티오트로피움이 충진될 고도 방호 용기는 바람직하게는 의약품과 직접 접촉하는 것이 승인된 알루미늄 호일로 제조되어야 한다. 이러한 측면에서 적절하게 사용되는 알루미늄 호일은 일반적으로 형성과정 동안 알루미늄의 크랙을 방지할 수 있는 정확한 기계적 성질을 호일에 부여하는 알루미늄 호일로 적층된 기술적 중합체로 구성된다. 형성된 용기를 밀봉하는 것은 통상 순수한 알루미늄 또는 적층된 알루미늄의 보다 얇은 덮개 및 중합체를 사용하여 이루어진다. 이어서 용기 및 덮개 호일은 하나 이상의 가능한 방법을 사용하여 함께 밀봉된다. 예를 들어,

압력 및 열을 통한 열 밀봉 라커를 이용하는 방법;

열 및 압력을 이용하여 재료를 함께 융합하는 방법;

접촉하여 재료를 초음파 웰딩(welding)하는 방법이 있다.

순수한 형태의 티오트로피움은 가장 강력한 약이며, 따라서 통상적으로 생리학적 허용가능한 부형제, 예를 들어 락토즈와 복용량 형성 또는 충진의 바람직한 방법에 맞도록 선택된 비율로 혼합함으로써 복용량을 형성하기 전에 희석된다. 부형제와의 혼합물 내 티오트로피움을 함유하는 흡입 분말, 분말 제조 방법, 분말 및 분말용 캡슐의 사용에 관한 상세한 점들은 국제특허공개공보 WO 02/30389 A1에서 파악할 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서, 티오트로피움을 다른 의약과 조합하여 호흡기 질환의 치료에 사용할 목적으로 티오트로피움을 하나이상의 다른 약리학적 활성 성분과 함께 혼합하거나 제형할 수 있다. 본 발명은 사용자의 흡입을 위한 DPI내 삽입용 건조한 방습 고도 방호 용기 내에 티오트로피움과 다른 의약을 조합하여 침 착(deposit) 및 밀봉함과 같이 티오트로피움의 조합적 사용을 포함한다. 티오트로피움과 다른 물질과의 흥미로운 혼합의 예는 흡입성 스테로이드, 니코틴아미드 유도체, 베타-길항제, 베타-미메틱(mimetics), 항-히스타민제, 아데노신 A2A 수용체, PDE4 억제제, 도파민 D2-수용체 길항제가 있다.

티오트로피움 제형을 직접 충진하는 본 발명의 밀봉된 건조한 고도 방호 용기는 블리스터 형태일 수 있고, 습기의 진입을 막고자, 예를 들어 알루미늄 또는 알루미늄과 중합체 물질의 조합과 같은 고도 방호 밀봉 호일을 사용한, 예를 들어 평평한 복용량 배드, 또는 알루미늄 호일 내에 성형된 공동 또는 중합체 물질 내에 성형된 공동을 포함할 수 있다. 밀봉된 건조한 고도 방호 용기는 흡입기 장치의 일부일 수 있고, 복용량을 투여하기 위한 흡입기 장치에 삽입되는 별도의 부분일 수도 있다.

단일 흡입 과정에서 복용량의 연장된 전달기(prolonged delivery)를 제공하는 흡입기는 티오트로피움 분말 제형, 예를 들어 스피리바^？ 전달용 흡입기의 바람직한 실시예를 구성한다. 미국특허출원 2003/0192539 A1에 기술된 에어-레이저(Air-razor) 방법은 복용량을 사용자에게 전달할 때 효율적으로 및 점진적으로 복용량을 에어로졸화하기 위해서 흡입기 내에 바람직하게 적용된다. 놀랍게도 충분히, 스피리바^？ 제형 내 티오트로피움을 포함하는 복용량에서 연장된 전달기를 흡입기에 적용하는 것과 에어-레이저 방법을 사용하는 것은 종래 기술인 핸디헤일러^？에 비해 적어도 2배나 많은 FPD를 생성한다.

Claims

용기 내에 직접 충진된 건조 분말 복용량의 티오트로피움을 포함하는 의약품에 있어서,

건조한 고도 방호 밀봉이 상기 용기를 구성하고,

선택적으로 알루미늄을 포함하는, 상기 용기의 상기 고도 방호 밀봉은 유해량의 습기의 진입을 방지하여, 상기 티오트로피움 분말 복용량의 최초 미세 입자 분획이 특정 조건하에서 오랜 시간 동안 보존되며,

상기 용기 내의 상기 건조 분말 복용량은 건조 분말 흡입기에 의해 투여하기에 적합한 것을 특징으로 하는 의약품.
용기 내에 직접 충진된 건조 분말 의약 조합 복용량에, 티오트로피움 및 분리되거나 함께 존재하는 하나 이상의 추가 활성 의약 성분, 및 선택적으로 부형제를 포함하는 의약품에 있어서,

건조한 고도 방호 밀봉이 상기 용기를 구성하고,

선택적으로 알루미늄을 포함하는 상기 용기의 상기 고도 방호 밀봉은 유해량의 습기의 진입을 방지하여, 상기 조합 복용량의 최초 미세 입자 분획이 특정 조건하에서 오랜 시간 동안 보존되며,

상기 조합 복용량은 건조 분말 흡입기에 의해 투여하기에 적합하며,

상기 하나 이상의 추가 활성 의약 성분은 흡입성 스테로이드, 니코틴아미드 유도체, 베타-길항제, 베타-미메틱(mimetics), 항-히스타민제, 아데노신 A2A 수용체, PDE4 억제제, 도파민 D2-수용체 길항제로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 건조 분말 복용량의 투여는 연장된 복용량 전달을 제공하는 건조 분말 흡입기로부터 흡입함으로써 수행됨을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 티오트로피움 물질은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 티오트로피움 염으로 구성됨을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포함된 부형제가 락토즈임을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 선택적으로 중합체로 적층된, 성형되거나 또는 평평한 알루미늄 호일이 상기 건조한 고도 방호 밀봉을 구성하는 것을 특징으로 하는 의약품.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 고도 방호 밀봉으로 중합체 물질로부터 성형된 동공이 상기 용기를 구성하여 고도 방호 밀봉성을 제공하는 것을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용기는 건조 분말 흡입기의 일부임을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용기는 건조 분말 흡입기 내로 삽입되기에 적합한 별도의 부분임을 특징으로 하는 의약품.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용기는 건조 분말 흡입기 내로 삽입되기에 적합한 제 1 부분 및 방습 포장에서 상기 제 1 부분을 둘러싸는 제 2 부분으로 구성되는 별도의 부분인 것을 특징으로 하는 의약품.
티오트로피움 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 있어서,

상기 조성물은 상기 조성물의 최초 미세 입자 분획을 특정 조건하에서 오랜 시간 동안 보존하기 위해, 선택적으로 알루미늄으로 구성되는 건조한 고도 방호 용기 또는 건조한 방습 포장 내로 직접 충진되어 밀봉되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
조합 건조 분말 복용량에, 티오트로피움 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 분리되거나 함께 존재하는 하나 이상의 활성 의약 성분, 및 선택적으로 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 있어서,

상기 조성물의 최초 미세 입자 분획(FPF)을 특정 조건하에서 오랜 시간 동안 유지하기 위해, 상기 조합 건조 분말 복용량은 선택적으로 알루미늄을 포함하는 건조한 고도 방호 용기 또는 건조한 방습 포장 내에 직접 충진되어 밀봉되고,

상기 하나 이상의 활성 의약 성분은 흡입성 스테로이드, 니코틴아미드 유도체, 베타-길항제, 베타-미메틱, 항-히스타민제, 아데노신 A2A 수용체, PDE4 억제제, 도파민 D2-수용체 길항제로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 조합 건조 분말 복용량의 투여는 연장된 복용량 전달을 제공하는 건조 분말 흡입기로부터 흡입함으로써 수행됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 티오트로피움은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 티오트로피움 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 포함된 부형제가 락토즈임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 선택적으로 중합체로 적층된, 성형되거나 또는 평평한 알루미늄 호일이 상기 건조한 방습 포장 또는 건조한 고도 방호 용기를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
삭제
제12항 또는 제13항에 있어서, 고도 방호 밀봉으로 중합체 물질로부터 성형된 동공이 상기 건조한 방습 포장 또는 건조한 고도 방호 용기를 구성하여, 상기 포장 또는 용기에 고도 방호 밀봉성을 제공하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 건조한 방습 포장 또는 건조한 고도 방호 용기가 건조 분말 흡입기의 일부를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 건조한 방습 포장 또는 건조한 고도 방호 용기는 건조 분말 흡입기 내로 삽입되기에 적합한 별도의 부분임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 건조한 방습 포장 또는 건조한 고도 방호 용기는 건조 분말 흡입기 내로 삽입되기에 적합한 제 1 포장, 및 상기 제 1 포장을 둘러싸는 제 2 방습 포장 또는 용기를 포함하는 별도의 부분인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.