HU210612A9 - Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof - Google Patents

Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof Download PDF

Info

Publication number
HU210612A9
HU210612A9 HU94P/P00055P HU9400055P HU210612A9 HU 210612 A9 HU210612 A9 HU 210612A9 HU 9400055 P HU9400055 P HU 9400055P HU 210612 A9 HU210612 A9 HU 210612A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thienyl
tropanyl
compounds
formula
methyl
Prior art date
Application number
HU94P/P00055P
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU210612(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg, Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU210612A9 publication Critical patent/HU210612A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A találmány aminoalkoholok új tienilkarbonsavésztereire és ezek kvatemizált termékeire, valamint az új vegyületek előállítására és gyógyszerekben hatóanyagokként történő alkalmazására vonatkozik.
Az új vegyületek az (I) képletnek felelnek meg, amelyben
A (II) képletű csoportot képvisel, ahol
Q a -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH-CH- kétértékű csoportok egyike, és \ /
O
R adott esetben halogén- vagy hidroxi-szubsztituált Cj-C4 alkilcsoportot,
R’ C!-C4 alkilcsoportot jelent és R és R’ együtt egy C4-C6 alkiléncsoportot is képezhetnek, és az N-atom pozitív töltését egy egyenérték anion egyenlíti ki (X'),
Rj tienil-, fenil-, furil- ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, és ezek a csoportok metilszubsztituáltak, a tienil- és fenilcsoport fluor- vagy klórszubsztituáltak is lehetnek,
R2 hidrogénatom, -OH, C1-C4 alkoxi- vagy Cj-C4 alkilcsoport,
Ra H, F, Cl vagy -CH3 jelentésű.
Az (I) képletű vegyületekben Rj előnyösen tienilcsoportot, R2 -OH-t képvisel. Az -OA csoport előnyösen α-konfigurációjú és például szkopinból, tropinból, granatolinból vagy 6,7-dehidrotropinból, illetve a megfelelő nor-vegyületekből vezethető le; -OA azonban β-konfigurációjú is lehet, mint a pszeudotropinban, pszeudoszkopinban.
Megfelelő csoportok például a (c), (d), (g), (h) és (i) képletűek.
Az R szubsztituens előnyösen kevés szénatomos alkilcsoport, mint metil-, etil-, η-propil-, izopropilcsoport. R’ előnyösen metilcsoport. R és R’ együtt például -(CH2)5-. R halogénszubsztituense fluoratom, másodsorban klóratom lehet.
Ha R halogén- vagy hirdoxi-szubsztituált alkilcsoport, akkor előnyösen 2-klór-etil-, illetve 2-hidroxietil-csoportról van szó. Ennek megfelelően az A csoport például a szkopinnak, N-etil-norszkopinnak, Nizopropil-norszkopinnak, tropinnak, N-izopropil-nortropinnak, 6,7-dehidrotropinnak, Ν-β-fluor-etil-nortropinnak, N-izopropil-6,7-dehidronortropinnak, Nmetil-granatolinnak megfelelő csoport, valamint a megfelelő kvaterner-vegyületek, ahol az anion előnyösen bróm-anion vagy metánszulfonil-anion.
(III) képletű savcsoportként elsősorban a (j), (k), (1), (m), (η), (o), (p), (q), (r) és (s) képletű csoportok jönnek tekintetbe.
A találmány szerinti vegyületek erős és hosszan hatásos antikoinergikumok. pg-os tartományban inhalatívan adagolva legalább 24 órás hatástartam érhető el. A toxicitás viszont azonos tartományba esik, mint az ipratoriumbromid kereskedelmi terméknél, és emellett a gyógyászati hatás erősebb.
Az új vegyületek alkalmasak, antikolinerg jellegüknek megfelelően, például krónikus obstruktív bronchitis és (enyhétől középsúlyosig terjedő) asztma, továbbá vagális eredetű szinuszbradikardia kezelésére.
Míg a légzőúti megbetegedések kezelésére elsősorban az új vegyületek (különösen a kvaterner vegyületek) inhalációs alkalmazása ajánlott, miáltal a mellékhatások messzemenően kiiktathatók, szinuszbradikardia esetén az alkalmazás előnyösen intravénásán vagy orálisan történik. Itt előnyösnek bizonyul, hogy az új gyógyszerek a gyomor/bél-motilitást messzemenően nem befolyásolják.
Az Acta Chem. Scand, 24. kötet (1970) 1590-6. oldalairól ismeretes a 3-tropanil-2-2’-, illetve 3,3’-ditienilglikolát előállítása. Ezeknek a tercier vegyieteknek a fiziológiás tulajdonságairól semmit sem mondanak. A fenil-2-tienilglikolsav tropinésztere a J. Chem. Soc. (1957) 3575-8. oldalairól ismert. Ott megemlítik a vegyület görcsoldó hatását izolált nyúlbélen. A meglepően erős és hosszan tartó broncholitikus hatásra, a vegyület megfelelő kvaterner-származékaivá történő átalakítása révén, azonban nincs utalás.
A GB 955 535 N-szubsztituált norgranatanol-.ιβésztereket ír le. A szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek kiváló, központi hatású antikolinergikumokként jellemezhetők. A találmány szerinti, elsősorban tartós broncholitikus hatású vegyületek a GB szabadalmi leírás alapján nem kézenfekvőek.
A felhasználáshoz a találmány szerinti vegyületeket ismert segéd- és/vagy hordozóanyagokkal a szokásos galenikus készítményekké, például inhalációs oldatokká, cseppfolyósított hajtógázokban szuszpenziókká, liposzómákat, illetve proliposzómákat tartalmazó készítményekké, injekciós oldatokká, tablettákká, drazsékká, kapszuláké, a szokásos inhalációs készülékekben alkalmazható inhalációs porokká dolgozzuk fel.
Készítmény példák (az adatok tömegszázalékban vannak)
1. Adagoló permet
A találmány szerinti hatóanyag 0,005
S zorbitántrioleát 0,1
Monofluortriklórmetán és difluordiklórmetán2:3 100-ra.
A szuszpenziót adagolószeleppel ellátott szokásos permettartályba töltjük. Egyszeri nyomásra előnyösen 50 μΐ szuszpenziót adagol. Kívánt esetben a hatóanyag nagyobb adagja is alkalmazható (például 0,02 t%).
2. Tabletták
A találmány szerinti hatóanyag 0,00
Kolloid kovasavgél 0,95
tejcukor 65,00
burgonyakeményítő 28,00
polivinilpirrolidon 3,00
Na-cellulózglikolát 2,00
magnéziumsztearát 1,00
Az alkotórészeket szokásos módon 200 mg-os tablettákká dolgozzuk fel.
Az új vegyületek előnyös tulajdonságai megnyilvánulnak például nyulak broncholízisének gátlásá2
HU 210 612 A9 bán (acetilkolin görcs i. v.). Az új hatóanyagok intravénás beadásának (adag 3 pg/kg i. v.) eredményeképpen a maximális hatás 10—40 perc után jelentkezett. Öt óra elteltével a gátló hatás még nem csökkent a felére, azaz a felezési idó' több, részben lényegesen több, mint 5 óra, ahogy azt az 5 óra elteltével megállapított, alábbiakban megadott maradékhatások mutatják.
Vegyület Maradékhatás %-ban
A 76
B 76
C 81
D 61
E 68
F 73
G 69
képletű vegyületek
HO-CjT —CO-A
Vegyület A Rt
A CH3-1©-CÍ:3 Bj© 0 / 2-tienil
B -0_ch3-iU- ch3 Br© \ / 3-tienil
D / u -0_/\ CH3-rí5-CH3 j Br© 2-tienil
E -o—/ch3-iU-ch3 ! Br© 3-tienil
F -0 . CH3 -ík-CH ( CH3 ) 2 Br© ciklopentil
G -O ch3-^-ch2-ch2f Br© ciklopentil
C vegyület
HU 210 612 A9
Megjegyzések:
1. Azoknál a vegyületeknél, amelyekben R, nem 2-tienil, a racemátokról van szó.
2. Mindig 3oc-vegyületekróT van szó.
Az új vegyületek előállítására önmagukban ismert eljárások szolgálnak.
Előnyösen egy (IV) képletű észtert, amelyben R” IM- szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport (Rb R2 és Ra a fenti jelentésűek), egy (V) képletű aminoalkohollal, amelyben Q a fenti jelentésű, Q” jelentése -NR vagy -NH és az OH csoport a- vagy β-helyzetben van, egy szokásos átészterezési katalizátorjelenlétében átészterezünk, és a kapott vegyületet
a) ha Q” jelentése -NR, egy megfelelő alkán /-(1—4 szénatomos alkil) reakcióképes monoszármazékával (Z=lehasadó csoport) kvaternerezünk, vagy
b) ha Q” jelentése =NH, egy Z-(4-6 szénatomos alkilén)-Z véghelyzetben diszubsztituált alkánnal közbülső izolálás nélkül kvaternerezünk.
Az átészterezést melegítés közben szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, heptánban, vagy olvadékban végezzük, amelyhez erős bázisok, mint a nátriummetilát, mátriummetilát, nátriumhidrid, nátriumfém katalizátorként szolgálnak. Az egyensúlyból a felszabadult kevés szénatomos alkanol eltávolítására csökkentett nyomást alkalmazunk, adott esetben az alkoholt azeotróp desztilláljuk le. Az átészterezést olyan hőmérsékleteken vaósítjuk meg, amelyek általában a 60 °C-ot nem haladják meg. Az átészterezés olvadékban gyakran kedvezőbben játszódik le.
A tercier aminok savaddíciós sóiból kívánt esetben alkalmas bázikus vegyületekkel ismert módon előállíthatok a szabad bázisok. A kvaternerezést alkalmas oldószerekben, így acetonitrilben vagy acetonitril/metilénkloridban előnyösen szobahőmérsékleten végezzük; ehhez kvaternizáló reagensként előnyösen egy megfelelő alkilhalogenidet, például alkilbromidot használunk. Olyan átészterezési termékek, amelyekben Q” jelentése NH, kiindulási anyagokként szolgálnak olyan vegyületekhez, amelyekben R és R’ együtt 4-6 szénatomos alkiléncsoportot képviselnek. A tercier, majd a kvaterner vegyületté történő átalakítás ekkor alkalmas 1,4-, 1,5-, illetve 1,6-dihalogénalkánok segítségével történik közbenső izolálás nélkül.
A kiindulási vegyületek - amenyiben azokat még nem írták le - ismert vegyületekkel analóg módon állíthatók elő.
Példák:
Di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert dimetil-oxalátból és 2-tienil-magnézium-bromidból; a di(2-tienil)-glikolsav-etil-észtert (2-tienil)-glioxilsavból és 2-tienil-lítiumból; a fenil-(2-tienil)-glikolsav-etil-észtert fenil-glioxilsav-metil-észterbóT és 2-tienil-magnézium-bromidból vagy (2-tienil)-glioxilsav-metilészterből és fenil-magnézium-bromidból állítjuk elő. Hasonlóképpen reagáltathatunk (2-tienil)-glioxilsavmetil-észtert ciklohexil- vagy ciklopentil-magnézium-bromiddal.
Az aminoalkoholok előállítására ugyancsak több eljárás áll rendelkezésünkre.
A pszeudoszkopint megkaphatjuk, ha az M. Polonovski és munkatársai által leírtaknak [Bull. soc. chim. 43, 79 (1928)] megfelelően járunk el.
A pszeudotropenolt frakcionált kristályosítással, illetve desztillációval a V. Hayakawa és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 100, 1786 (1978)], illetve R. Noyori és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 96, 3336 (1974)] szerint kapott reakcióelegyből különítjük el.
(2- vagy 3-furil)-glioxilsavnitrilbóT kiindulva, az abból képződő (2- vagy 3-furil)-glioxilsavon keresztül a megfelelő metilésztert a szokásos módon állíthatjuk elő. Ezekből 2- vagy 3-bróm-tiofén fémorganikus származékaival, amint azt leírták, a megfelelő glikolsav-észtert kapjuk. A 2-, 3- vagy 4-halogén-piridinből kapható fémorganikus származékok (2- vagy 3-tienil)-glioxilsav-metil-észterrel a megfelelő glikolsav-észtereket adják.
Azokat a tienil-glikolsav-észtereket, amelyek képletében a tioféngyűrű 2- vagy 3-helyzetben fluoratommal helyettesített, például úgy állíthatjuk elő, hogy 2-fluorvagy 3-fluor-tiofént brómozunk, majd az így kapott 2bróm-3-fluor- vagy 2-bróm-5-fluor-tiofént a megfelelő fémorganikus származékká alakítjuk, amelyekből glioxilsav-észterekkel a glikolsav-észterek keletkeznek.
2-Fluor-tiofén és 3-fluor-tiofén hasonló körülmények között [Arch. Pharm. 322, 839 (1989)] a megfelelő glioxilsav-észterekké alakíthatók, majd ezekből a már leírt módon, például 2- vagy 3-tienil-származékokkal kapjuk a glikolsav-észtereket. Ha a komponenseket megfelelően választjuk, ezen az úton szimmetrikus ditienil-glikolsav-észtert is előállíthatunk.
Egy további lehetőséget kínál a benzoin-kondenzációval és benzilsav-átrendeződéssel analóg reakcióút.
Az alábbi a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmilyen tekintetben nem lehetnek korlátozó érvényűek.
1. példa
Szkopin-O-[di(2-tienil)-glikolát]
100 ml vízmentes toluolban feloldunk 50,87 g (0,2 mól) di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert és 31,04 g szkopint, majd az oldatot 90 °C-os fürdőbe helyezve, több részletben 1,65 g (0,071 grammatom) fémnátriumot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 7890 °C-on tartva, 500 mbar nyomáson kidesztilláljuk a keletkező metanolt, majd összesen ötórányi reagáltatás után az elegyet jég és sósav keverékére öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a szabad bázist metilén-dikloridban extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, a metilén-dikloridot vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott homokszínű kristályok olvadáspontja: 149-150 °C, a kitermelés 33,79 g, 44,7%-a az elméletileg számítottnak.
2. példa
Szkopin-O-[di(2-tienil)-glikolát]
Bemérünk 12,72 g (0,05 mól) di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert és 7,76 g (0,05 mól) szkopint, majd
HU 210 612 A9 az elegyet 70 °C-os fürdőbe merítve, vízsugárszivattyúval létesített vákuumban megömlesztjük. Az olvadékhoz 2,70 g (0,05 mól) nátrium-metilátot adunk, és vízsugárszivattyúval szívatva, 1 óra hosszat 70 ’Cos fürdőben, további 1 óra hosszat pedig 90 °C-os fürdőben reagáltatjuk. A megszilárduló olvadékot a hőmérsékletre ügyelve 100 ml víz és 100 ml metilén-klorid keverékével összerázzuk, majd a két fázist elkülönítjük, és a szerves fázist többször egymás után vízzel mossuk. Ezután híg sósavval extraháljuk a szerves oldószeres fázist, majd az egyesített vizes fázist megfelelő mennyiségű nátrium-karbonáttal kezelve, metiléndikloriddal extraháljuk a di(2-tienil)-glikolsav szkopinnal képzett észterét, és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az így elkülönített, megszárított metiléndikloridos oldatból a szokásos módon eljárva kapjuk a hidrokloridsót. A kristályokat leszívatjuk, acetonnal mossuk, és vákuumban, 35 °C-on megszárítjuk. A kapott halványsárga kristályok metanolból átkristályosítva 238-241 °C-on, bomlás közben olvadnak. A termék tömege 10,99 g, a kitermelés 53,1%-a az elméletileg számítottnak. A hidrokloridsót a szokásos eljárásokkal, ismert módon alakíthatjuk át bázissá.
3. példa
Szkopin-0-[di(2-tienil)-glikolát]
Bemérünk 38,15 g (0,15 mól) di(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert, 23,28 g (0,15 mól) szkopint és 0,34 g (0,015 grammatom) fémnátriumot, majd a komponenseket összekeverjük és vízsugárszivattyúval szívatva, egy 90 °C-os fürdőben megömlesztjük. Kétórányi reagáltatás után a reakcióelegyhez 100 ml vízmentes toluolt adunk és 90 °C-os fürdőben tartva mindaddig keverjük, amíg oldat keletkezik. Ekkor az oldatot szoba30 hőmérsékletre hűtjük és jeges hűtés közben sósav és jég keverékével elkeverjük, majd a bázisos észter kikristályosodó hidrokloridsóját leszívatjuk, kevés vízzel, azután bőséges dietil-éterrel mossuk. A szűrletet nem elegyedő fázisokra választjuk szét, és a vizes részt dietil-éterrel extraháljuk. A kiszűrt hidrokloridsót ezután szuszpendáljuk a savas kémhatású vizes fázisban és a hőmérséklet állandó ellenőrzése mellett, megfelelő mennyiségű nátrium-karbonát hozzáadásával a sóból felszabadítjuk a bázist, majd metilén-dikloridban extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a viszszamaradó kristályokat aktív szenes derítés mellett acetonitrilből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 148— 149 °C. Akitermelés 39,71 g, 70,1%-a az elméletileg számítottnak.
4. példa
0-[Di(2-tienil)-glikoloil]-N-metil-szkopinium-bromid
10,0 g (0,0265 mól) szkopin-O-[di(2-tienil)-glikolát]-ot feloldunk 20 ml vízmentes metilén-diklorid és 30 ml vízmentes acetonitril elegyében, majd 12,8 g (0,1325 mól) metil-bromid vízmentes acetonitrillel készült, 50%-os oldatát hozzáadva, a reakcióelegyet egy megfelelő lombikban szorosan lezárjuk, és szobahőmérsékleten, 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ez alatt az idő alatt kristályos kiválás keletkezik, amelyet kiszűrünk, a kristályokat metilén-dikloriddal mossuk, majd vákuumban, 35 °C-on megszárítjuk. Metanol és aceton elegyéből átkristályosítva, majd a fehér kristályokat 111 °C-on, vákuumban megszárítva, 217-218 °C-on, bomlás közben olvadó terméket kapunk.
I. táblázat (la) általános képletű vegyületek:
Sorszám A. Rt Op. (’C)
Bázis Hidroklorid
1 6p,7P-epoxi-30C-tropanil 2-tienil 149-150 238-241
2 30C-tropanil 2-tienil 167-168 253
3 6,7-dehidro-30t-tropanil 2-tienil 164-165
4 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil 2-tienil 236
5 N-izopropil-3 OC-granatanil 2-tienil 232
6 N-izopropil-3 Ot-nortropanil 2-tienil 250
7 63,7P-epoxi-N-izopropil-30C-nortropanil 2-tienil 206
8 6p,7P-epoxi-N-etil-30C-nortropanil 2-tienil 212-213
9 N-etil-30t-nortropanil 2-tienil 256-257
10 N-metil-30t-granatanil 2-tienil 241
11 6P,7P-epoxi-N-(2-fluor-etil)-3a-nortropanil 2-tienil 188-190
12 6p,73-epoxi-N-propil-30C-nortropanil 2-tienil 104-106
13 N-butil- 6β ,7β-εροχί-3 0C- nortropanil 2-tienil 225-227
14 6p,7P-epoxi-30C-tropanil fenil 246-247
15 30t-tropanil fenil 243-244
16 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil fenil 219-220
HU 210 612 A9
Sorszám A. Rí Op- CC)
Bázis Hidroklorid
17 6,7-dehidro-30t-tropanil fenil 181-183
18 N-etil-30t-nortropanil fenil 231-232
19 N-izopropil-3 OC-nortropanil fenil 246-247
20 30t-tropanil ciklohexil 260
21 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil ciklohexil 203-204
22 6p,7P-epoxi-30t-nortropanil ciklopentil 237
23 30t-tropanil ciklopentil 260
24 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil ciklopentil 182-183
25 N-etil-30t-nortropanil ciklopentil 227-228
26 N-izopropil-30C-nortropanil ciklopentil 174-175
27 6β.7β-εροχί-3β-ιΐΌρ;ιηίΙ 2-tienil 240-242
28 3P-tropanil 2-tienil 217-219
29 6,7-dehidro-3P-tropanil 2-tienil 233-235
30 6,7-dehidro-30t-tropanil 3-tienil 247-248
31 6p,7P-epoxi-30t-tropanil 3-tienil 242-243
32 6p,7P-epoxi-30t-tropanil 2-furil
33 6,7-dehidro-30C-tropanil 2-furil
34 30t-tropanil 2-furil
35 30t-tropanil 2-piridil
36 6p,7P-epoxi-30t-tropanil 2-piridil
37 6,7-dehidro-30t-tropanil 2-piridil
38 30t-tropanil 3-tienil
39 6,7-dehidro-30C-tropanil ciklopentil
40 6p,7P-epoxi-30t-tropanil ciklohexil
41 6,7-dehidro-30t-tropanil ciklohexil
Megjegyzés: valamennyi hidrokloridsó bomlás közben olvad.
II. táblázat (la) általános képletű kvaterner vegyületek:
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvatemerező reagens) Rt Op. CC)
1 6p,7P-epoxi-30t-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 217-218
2 30t-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 263-264
3 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 191-192
4 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 242-243
5 3a-tropanil (l-bróm-2-fluor-etán) 2-tienil 214-215
6 N-izopropil-3 Ot-granatanil (metil-bromid) 2-tienil 214-215
7 N-izopropil-3 OC-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 245-246
8 6p,7P-epoxi-N-izopropil-30t-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 223-224
9 6p,7P-epoxi-N-etil-30t-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 215-216
10 N-etil-3 OC-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 260-261
11 N-metil-3 Ot-granatanil (metil-bromid) 2-tienil 246-247
12 6p,7P-epoxi-N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 182-183
13 6p,7P-epoxi-N-propil-30t-nortropanil (metil-bromid) 2-tienil 209-210
HU 210 612 A9
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvatemerező reagens) Rt Op. CC)
14 30t-tropanil (2-bróm-etanol) 2-tienil 231-232
15 6p,7P-epoxi-30C-tropanil (metil-bromid) fenil 217-218
16 30t-tropanil (metil-bromid) fenil 273-274
17 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil (metil-bromid) fenil 215
18 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) fenil 170-171
19 N-etil-3 Ot-nortropanil (metil-bromid) fenil 249-250
20 N-izopropil-3 Ot-nortropanil (metil-bromid) fenil 259-260
21 30t-tropanil (etil-bromid) fenil 248-249
22 N-etil-3 Ot-nortropanil (etil-bromid) fenil 244-245
23 6p,7P-epoxi-30t-tropanil (etil-bromid) fenil 226
24 30t-tropanil (l-bróm-2-fluor-etán) fenil 241
25 30t-tropanil (metil-bromid) ciklohexil 278
26 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil (metil-bromid) ciklohexil 198
27 30t-tropanil (l-bróm-2-fluor-etán) ciklohexil 233-234
28 30t-tropanil (metil-bromid) ciklopentil 260
29 30t-tropanil (etil-bromid) ciklopentil 235-236
30 N-etil-3 Ot-nortropanil (metil-bromid) ciklopentil 251-252
31 N-izopropil-3 Ot-nortropanil (metil-bromid) ciklopentil 244-245
32 30t-tropanil (l-bróm-2-fluor-etán) ciklopentil 189-190
33 N-(2-fluor-etil)-30t-nortropanil (metil-bromid) ciklopentil 226-227
34 6,7-dehidro-30t-tropanil (dimetil-szulfát) 2-tienil 225-226
35 6β,7β-εροχί-3β-ύΌρηηί1 (metil-bromid) 2-tienil 218-220
36 3(J)-li'opanil (metil-bromid) 2-tienil 243-244
37 6,7-dehidro-3β-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 211-214
38 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 3-tienil 182-183*
39 6β,7β-εροχί-3θί-ύΌρηηί1 (metil-bromid) 3-tienil 217-218
40 Az 1-es sorszámú vegyület (+)-enantiomeije
41 Az 1-es sorszámú vegyület (-)-enantiomerje
42 6β,7β-εροχί-3θί-ύορηηί1 (metil-bromid) 2-furil
43 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 2-furil
44 30t-tropanil (metil-bromid) 2-furil
45 6β,7β-εροχί-3θί-ύορηηί1 (metil-bromid) 2-piridil
46 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 2-piridil
47 30t-tropanil (metil-bromid) 2-piridil
48 30t-tropanil (metil-bromid) 3-tienil
49 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) ciklopentil
50 6β,7β-εροχί-3θί-ύορηηί1 (metil-bromid) ciklohexil
51 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) ciklohexil
52 6β,7β-εροχί-3θί-ύορηηί1 (metil-bromid) ciklopentil
*A vegyület kristálymetanolt tartalmaz.
Megjegyzés: A táblázatban felsorolt valamennyi vegyület bomlás közben olvad.
HU 210 612 A9
III. táblázat (la) általános képletű vegyületek:
Sorszám A Rí Op. (°C) (Hidroklorid)
1 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil fenil 246-247
2 6,7-dehidro-30C-tropanil fenil 261-262
3 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil 3-tienil
4 6,7-dehidro-30C-tropanil 3-tienil
5 3 OC-tropanil 3-tienil
6 N-metil-3 OC-granatanil 3-tienil
IV. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek:
Sorszám A r2 Op. (°C) (Hidroklorid)
1 6β,7 β-εροχί-3 Ot-tropanil hidrogén
2 6,7-dehidro-30C-tropanil hidrogén
3 6β,7β-εροχί-3 Ot-tropanil metil
4 6,7-dehidro-30C-tropanil metil 210-212,5
5 6β,7β-εροχί-3 OC-tropanil metoxi
6 6,7-dehidro-30C-tropanil metoxi
V. táblázat (Ij általános képletű vegyületek:
Sorszám A Rl Ra
1 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil 2-tienil 5-metil
2 6,7-dehidro-30C-tropanil 2-tienil 5-metil
3 3 OC-tropanil 2-tienil 5-metil
4 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil 5-metil-2-tienil 5-metil
5 6,7-dehidro-30C-tropanil 5-metil-2-tienil 5-metil
6 3 OC-tropanil 5-metil-2-tienil 5-metil
7 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil 2-tienil 5-fluor
8 6,7-dehidro-30C-tropanil 2-tienil 5-fluor
9 3 OC-tropanil 2-tienil 5-fluor
10 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil 5-fluor-2-tienil 5-fluor
11 6,7-dehidro-30C-tropanil 5-fluor-2-tienil 5-fluor
12 3 Ot-tropanil 5-fluor- 2-tienil 5-fluor
VI. táblázat (Ij általános képletű kvatemer vegyületek:
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerező reagens) Rt Ra
1 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-metil
2 6,7-dehidro-30C-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-metil
3 30C-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-metil
4 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil (metil-bromid) 5-metil-2-tienil 5-metil
5 6,7-dehidro-30C-tropanil (metil-bromid) 5-metil-2-tienil 5-metil
6 30C-tropanil (metil-bromid) 5-metil-2-tienil 5-metil
7 6β,7 β-εροχί-3 OC-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-fluor
HU 210 612 A9
Sorszám A Az alapváznak megfelelő' csoport (A kvaternerező reagens) Rt Ra
8 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-fluor
9 30t-tropanil (metil-bromid) 2-tienil 5-fluor
10 6β,7β-εροχί-3 Ot-tropanil (metil-bromid) 5-fluor-2-tienil 5-fluor
11 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 5-fluor-2-tienil 5-fluor
12 30t-tropanil (metil-bromid) 5-fluor-2-tienil 5-fluor
VII. táblázat (la) általános képletűkvatemer vegyületek:
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerező reagens) Rt Op. (°C)
1 6β,7β-εροχί-3 Ot-tropanil (metil-bromid) fenil 211-212
2 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) fenil 158-160*
3 6β,7β-εροχί-3 Ot-tropanil (metil-bromid) 3-tienil
4 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) 3-tienil
5 30t-tropanil (metil-bromid) 3-tienil
6 N-metil-30t-granatanil (metil-bromid) 3-tienil
*A vegyület kristálymetanolt tartalmaz.
VIII. táblázat (Ic) általános képletű kvatemer vegyületek:
Sorszám A Az alapváznak megfelelő csoport (A kvaternerező reagens) r2 Op. (°C)
1 6β,7β-εροχί-3 Ot-tropanil (metil-bromid) hidrogén
2 6,7-dehidro-30t-tropanil (metil-bromid) hidrogén
3 6β,7β-εροχί-3 Ot-tropanil (metil-bromid) metil
4 6,7-dehidro-30l-tropanil (metil-bromid) metil 206-208
5 30t-tropanil (metil-bromid) metoxi
6 N-metil- 30C-tropanil (metil-bromid) metoxi
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) képletű vegyületek, amelyekben
    A (II) képletű csoportot képvisel, ahol
    Q a -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH-CH- kétértékű csoportok egyike, és \ /
    O
    R adott esetben halogén- vagy hidroxi-szubsztituált Cj-C4 alkilcsoportot,
    R’ C1-C4 alkilcsoportot jelent és R és R’ együtt egy C4-C6 alkiléncsoportot is képezhetnek, és az N-atom pozitív töltését egy egyenérték anion egyenlíti ki (X'),
    Rj tienil-, fenil-, furil- ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, és ezek a csoportok metilszubsztituáltak, a tienil- és fenilcsoport fluor- vagy klórszubsztituáltak is lehetnek,
    R2 hidrogénatom, -OH, Cj-C4 alkoxi- vagy Cj-C4 alkilcsoport,
    Ra H, F, Cl vagy -CH3 jelentésű.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Rj 2-tienilcsoportot jelent.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 hidroxicsoportot jelent.
  4. 4. Az L, 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, 40 amelyekben A (c’), (d’), (g’) vagy (h’) képletű csoport,
    R és X' a fenti jelentésűek és R’ a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével.
  5. 5. Az 1^1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rj 2-tienilcsoportot jelent, és A 3oc-formájú (d”)
    45 vagy (g”) képletű csoport, és X' egy egyenértékanion, eló'nyösen bromid vagy metánszulfonát.
  6. 6. Az (A), illetve (B) képletű vegyületek 3oc-formában metobromidként vagy metometánszulfonátként.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 50 1-6. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz a szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagok mellett.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok szerinti vegyületek felhasználása antikolinerg gyógyszerek előállításához.
  9. 9. Az 1-6. igénypontok szerinti vegyületek felhasz55 nálása légúti megbetegedések és szinuszbradikardia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállításához.
  10. 10. Eljárás az 1-6. igénypontok szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) képletű észtert, amelyben R” 1^1 szénatomos alkilcsoport, és
    60 Rj, R2 és R3 a fenti jelentésűek, egy (V) képletű amino9
    HU 210 612 A9 alkohollal, amelyben Q a fenti jelentésű, Q” jelentése -NR vagy -NH és az OH csoport a- vagy β-helyzetben van, egy átészterezési katalizátor jelenlétében átészterezünk, és a kapott vegyületet
    a) ha Q” jelentése -NR, egy megfelelő alkán Z-(l—4 5 szénatomos alkil) reakcióképes monoszármazékával (Z=lehasadó csoport) kvaternerezünk, vagy
    b) ha Q” jelentése =NH, egy Z-(4-6 szénatomos alkilén)-Z véghelyzetben diszubsztituált alkánnal közbülső izolálás nélkül kvaternerezünk.
  11. 11. A (VI) képletű vegyületek, amelyben Q, Q”, Ra, Rj és R2 a fenti jelentésűek, és savaddíciós sóik, azzal a feltétellel, hogy a fenil-2-tienilglikolsav, a 2,2’-ditienilglikolsav és a 3,3’ ditienilglikolsav tropinészterei ki vannak zárva.
  12. 12. All. igénypont szerinti vegyületek, amelyben a (VI) képletű vegyület (C), illetve (D) képletű.
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    HU 210 612 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 451/10
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető ARCANUM Databases - BUDAPEST
HU94P/P00055P 1989-09-16 1994-12-15 Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof HU210612A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210612A9 true HU210612A9 (en) 1995-05-29

Family

ID=6389619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200857A HU208823B (en) 1989-09-16 1990-09-08 Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
HU94P/P00055P HU210612A9 (en) 1989-09-16 1994-12-15 Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200857A HU208823B (en) 1989-09-16 1990-09-08 Process for producing new thiophenecarboxylic acid esters of amino-alcohols, their quaternary derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (hu)
EP (1) EP0418716B1 (hu)
JP (1) JPH0730074B2 (hu)
KR (1) KR0168432B1 (hu)
AT (1) ATE103914T1 (hu)
AU (1) AU642913B2 (hu)
BG (1) BG61295B2 (hu)
CA (1) CA2066248C (hu)
CZ (1) CZ284589B6 (hu)
DD (1) DD297647A5 (hu)
DE (3) DE3931041C2 (hu)
DK (1) DK0418716T3 (hu)
ES (1) ES2052125T3 (hu)
FI (1) FI114395B (hu)
HR (1) HRP940723B1 (hu)
HU (2) HU208823B (hu)
IE (1) IE65528B1 (hu)
IL (1) IL95691A (hu)
LU (1) LU90949I2 (hu)
MX (1) MX9203150A (hu)
NL (1) NL300084I2 (hu)
NO (2) NO301478B1 (hu)
NZ (1) NZ235306A (hu)
PH (1) PH31617A (hu)
PL (1) PL168468B1 (hu)
PT (1) PT95312B (hu)
RU (1) RU2073677C1 (hu)
SI (1) SI9011744B (hu)
SK (1) SK279453B6 (hu)
UA (1) UA41272C2 (hu)
WO (1) WO1991004252A1 (hu)
YU (1) YU47800B (hu)
ZA (1) ZA907338B (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AU7576001A (en) 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
NZ525733A (en) * 2000-10-12 2005-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DZ3477A1 (hu) 2000-10-12 2002-04-18
UA78690C2 (uk) * 2000-10-31 2007-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Лікарська композиція для інгаляційного застосування у вигляді розчину із сіллю тіотропію
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
RU2282629C2 (ru) 2000-12-28 2006-08-27 Альмиралль Продесфарма Аг Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
EP1383786B1 (en) 2001-04-30 2008-10-15 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
IL159238A0 (en) * 2001-06-22 2004-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
SG168451A1 (en) 2001-10-26 2011-02-28 Upjohn Co Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
CA2513188A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
SI2067779T1 (sl) 2003-11-03 2013-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tiotropijeve soli, postopek za njihovo pripravo in formulacije zdravil, ki jih vsebujejo
RS20060293A (en) * 2003-11-03 2008-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
CN100509809C (zh) * 2003-11-03 2009-07-08 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 具有抗胆碱能作用的新颖无水晶体
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
RU2007144531A (ru) * 2005-05-02 2009-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые кристаллические формы тиотропийбромида
DK1881980T3 (da) 2005-05-02 2012-10-01 Boehringer Ingelheim Int Nye krystalline former af tiotropiumbromid
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
CA2618089A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
US20070088030A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
EP2123650B1 (en) * 2005-12-19 2012-04-04 Sicor, Inc. Novel form of tiotropium bromide and process for preparation thereof
KR20080083060A (ko) * 2006-01-04 2008-09-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 중등 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
US8003663B2 (en) 2006-08-01 2011-08-23 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as PDE4 inhibitors
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
CN105601628A (zh) * 2008-01-10 2016-05-25 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备东莨菪醇酯的方法
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
ES2398052T5 (es) 2008-05-09 2021-10-25 Nuvaira Inc Sistemas para tratar un árbol bronquial
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
WO2010101538A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Bilgic Mahmut New crystal forms
PL3106149T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-01 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje do płucnego dostarczania długo-działających antagonistów muskarynowych i długo-działających agonistów receptora beta-2 adrenergicznego oraz powiązane sposoby i układy
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
NZ597920A (en) 2009-08-07 2014-05-30 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
EP2926757B1 (en) 2009-10-27 2023-01-25 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
CN106618731B (zh) 2009-11-11 2020-08-07 努瓦拉公司 用于处理组织和控制狭窄的系统、装置和方法
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
WO2011093813A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
PT2607351T (pt) * 2011-12-22 2017-05-26 Cerbios-Pharma S A Processo contínuo para a alquilação de aminas terciárias cíclicas
WO2013109213A2 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
WO2014007773A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
WO2013127738A1 (de) 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
CZ304808B6 (cs) 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2014007769A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
SI2914593T1 (sl) 2012-11-05 2017-05-31 Zentiva, K.S. Stabilizacija tiotropijevih solvatov
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
CA2907566C (en) 2013-04-01 2023-08-22 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
EP2913332A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
AU2016264961B2 (en) 2015-05-18 2021-09-09 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
EP3159278A1 (en) 2015-10-23 2017-04-26 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
EA034467B1 (ru) 2015-10-23 2020-02-11 Арвен Иладж Санайи Ве Тиджарет А.Ш. Блистер для ингаляционного состава тиотропия бромида
WO2017138896A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
BR112019007259A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Glenmark Specialty S.A. recipiente de câmara dupla adequado para uso com um nebulizador e pré-carregado com uma composição nebulizável, kit, composição nebulizável, solução nebulizável aquosa, método para administrar de tiotrópio e formoterol a um paciente com necessidade do mesmo e método para preparar um nebulizador
KR102476726B1 (ko) 2016-11-16 2022-12-12 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 분무되는 티오트로피움
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CA3226557A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (hu) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PL168468B1 (pl) 1996-02-29
SK452390A3 (en) 1998-11-04
DE10299026I1 (de) 2002-11-07
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
NO921002L (no) 1992-03-13
SI9011744B (sl) 1999-12-31
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
NZ235306A (en) 1997-06-24
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
DD297647A5 (de) 1992-01-16
HU208823B (en) 1994-01-28
AU642913B2 (en) 1993-11-04
IL95691A0 (en) 1991-06-30
IE65528B1 (en) 1995-11-01
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
MX9203150A (es) 1992-07-01
SI9011744A (en) 1997-10-31
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
FI114395B (fi) 2004-10-15
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
CA2066248C (en) 1998-08-04
IE903342A1 (en) 1991-04-10
AU6431890A (en) 1991-04-18
CZ452390A3 (cs) 1998-11-11
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
IL95691A (en) 1996-07-23
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
ZA907338B (en) 1992-08-26
PH31617A (en) 1999-01-12
PL286900A1 (en) 1991-12-02
NO921002D0 (no) 1992-03-13
KR910006272A (ko) 1991-04-29
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
YU47800B (sr) 1996-01-09
PT95312B (pt) 1997-06-30
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
HUT60740A (en) 1992-10-28
PT95312A (pt) 1991-05-22
BG61295B2 (bg) 1997-04-30
YU174490A (sh) 1993-10-20
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
NO301478B1 (no) 1997-11-03
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
DE3931041C2 (de) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210612A9 (en) Novel thienyl-carbonacid-esters of amino-alcohols, their quaternary products, use and production thereof
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
JP2716146B2 (ja) 縮合インドール誘導体およびその製造方法
HU224210B1 (hu) Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
WO1999011619A1 (en) Phenylindole derivatives as 5-ht2a receptor ligands
EP0266730B1 (en) Esters of hexadydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US5763454A (en) Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
JPH02202890A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2831464B2 (ja) ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物
CZ424289A3 (en) Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH02503569A (ja) 新規な化合物
IE42618B1 (en) New pharmaceutical compositions containing piperidyl-indole derivatives
US8394824B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
EP0264183B1 (en) Derivatives of 5-methyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5,10-imine
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
EP0112266B1 (en) Substituted tropyl and pseudotropyl benzoates and their use in migraine treatment
KR810000801B1 (ko) 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법
JPH07500590A (ja) ５−ｈｔ３アンタゴニストとして有用なピリジン−３−カルボン酸エステルまたはアミド
CZ281898B6 (cs) Heterocyklické sloučeniny