JPH02503569A

JPH02503569A - 新規な化合物

Info

Publication number: JPH02503569A
Application number: JP89503626A
Authority: JP
Inventors: ジヨイナー，カレン，アン; キング，フランシス，デビツド
Original assignee: ビーチヤム　グループ　ピーエルシー
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1990-10-25
Also published as: US5049556A; GB8806990D0; EP0363466A1; CZ391291A3; WO1989009217A1; US4871744A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な化合物本発明は、有用な薬理学上の性質を有する化合物、それらを含む製薬組成物、それらの製造のための方法及び中間体及び医薬品としてのそれらの用途に関する。

ヨーロッパ特許公開公報第２４７２６６号（ＥＰ−Ａ−２４７２６６）明細薔〔ビーチャム・グループ・ビーエルシー）は、一群の５−酊３レセプター拮抗物質活性を有する化合−物を記載している。

今迄特に開示されていなかった一群の新規な化合物が今見い出された。これらの化合物は、又５−　Ｆｒｓレセプター拮抗物質活性を有する。

従って、本発明は式（１）〔式中、ＬはＮＨ又はＯであり：Ｒ１はメチルであり、Ｒ１は水素でありセしてＲ３は水素であるか；又はＲ１はメチルであり、Ｒ冨はメチルでありセしてＲ３は水素であるか：又はＲ＞　ｅ　ｌ’ｈ及びＲ３はすべてメチルであるか：又はＲ１は水素であり、ＲｔはインプロビルでありそしてＲ１は水素であるカベ又はＲ１は水素でありセしてＲ２及びＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）　４−であり；２は式ω、（ｂ）又は（ｃ）Ｃ式中、ｎは２又は３でろり：ｐはｌ又は２であり：ｑは１〜３であり；ｒは１〜３であり：そしてＲ４又はＲｓはＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｓシクロアルキル、ａＳ−Ｓシクロアルキル−０１〜２アルキル又はＣｔ〜７アルケニルーＣｔ〜４アルキルである）の基である〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

好ましくはＬはＮＨである。

好ましくはｎは２又は３でありそしてｐ、ｑ及びｒは１又は２である。

ＲＪＲｓが０１〜テアルキルのときその例は、興味のある基として、Ｃ１〜Ｓアルキル例えばメチル、エチル及びｎ−及びイン−プロピルを含む。Ｃ１〜７アルキルの中で、Ｃ４〜、アルキルも又興味のあるものであり、特に式（ＣＨｘ　）ｕ　Ｒｇ　　（式中Ｕは１又は２でありセしてＲ９は第二級又は第三級Ｃ３〜６アルキル基である）のものである。０４〜７アルキルの例は、ｎ−１ｆｌＬ二級 −及び第三級−ブチル、ｎ−ペンチル、旦−へブチル及び土！−ブチル、３−メチルブチル及び第三級−ブチルメチルを含む。

Ｒａ／　ＲｓがＣ３〜Ｓシクロアルキル−Ｃ１〜２フルキルのとき、その例は特にシクロアルキル部分がシクロヘキシル又はシクロ７’Ｏ？”ルのものを含む。

例はシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルを含む。

Ｒａ／　Ｒｓは特にシクロプロピルメチル、シクロへ中シルメチル、±！−プロピルメチル、第三級−ブチルメチル又は±７−ブロビルエチル好ましくは第三級 −ブチルメチルであろう。

Ｒ４／　Ｒｇ　ｙｂＥ　Ｃｚ〜７アルケニルーＣ１〜４アル午ルのとき、その例は、立体異性体が存在するときそれらのＥ及びＺ型のプロボー２−エニル、ブドー２−エール、ブドー３−エニル、ｌ−メチレンプロピル及びｌ−メチル−プロボー２−エニルを含む。

Ｒ４／　Ｒ＊は好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、従来用いられている酸例えば塩酸、臭化水素酸、硼酸、燐酸、硫酸並に製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−クトグルタール酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース−１−ｇ、酸との酸付加塩を含む。

式〔１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、通常酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

製薬上許容しうる塩の例は、式（１）の化合物の第四級誘導体例えば化合物Ｒ１゜−ＴＣ式中Ｒ１゜はＣ１〜、アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル又はＣ６〜７シクロアルキルでありセしてＴは酸の陰イオンに相当する基である）により第四級化された化合物を含む。ＲＩＯの好適な例は、メチル、エチル及びｎ−及びイン−プロピル：さらにベンジル及び７・エネチルを含む。Ｔの好適な例は、ハライド例えばクロリド、プロミド及びヨーダイトを含む。

式（１）の化合物は、又分子内塩例えば製薬上許容しうるＮ−オ牛シトを形成できる。

式（１）の化合物、それらの製薬上許容しうる塩（第四級誘導体及びＮ−オキシド）は、又製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を形成でき、それは弐ｒｌ）の化合物又はその塩が本明細書で述べられるときはいつでも含まれる。

式〔１）の化合物のあるものは、キラル又はプロキラル中心を有し、従って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で存在できることは、もちろん理解されよう。本発明は、これらの立体異性体の形Ｃ鏡像異性体を含む）のそれぞれ及びその混合物〔ラセミ体を含む）を包含する。異る立体異性体の形は、通常の方法により互に分離できる。

式ｒｌ）の化合物がＬに対してエンド又はエンド体構造をとることができることは、文理解されるだろう。エンド立体構造が好ましい。

本発明は、文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供し、その方法は式（Ｉｔ）の化合物と式（ｍ）Ｊ　−Ｚ”　　　　　ＯＡ）の化合物とを反応させ、〔式中ＧはｃＯＱ、　　ｒ式中Ｑ１は脱離基である）又は水素でおり：そしてＧがＣ０ＱＩのときＪはＮＨｔ又はＯＨ又はその反応性誘導基であるか：又はＧが水素のとき、Ｊは式（］）の化合物とＣ０−Ｌ結合を形成しうる活性化したカルボニル基を含む基であり：２１は規定した通りの２又は２（ただしＲ４／　Ｒｓが水素化分解可能な保護基により置換されている）であり：そして残りの可変基は前記で規定した通りである〕、そして次に任意に式［１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいことよりなる。

求核基により置換可能な脱離基Ｑ１　の例は、ハロゲン例えば塩素及び臭素：　Ｃ１”−４アルコキシ例えば０（３ｏ及びＣｔＨｓＯ−：Ｐｈｏ−：活性化したヒドロカルビルオキシ例えばＣ１５Ｃａｏ−又はＣ１５ＣＯ”−：サクシンイミジルオキシ：及びイミダゾリルオキシを含む。好ましくはＱｌはハロゲンであり、最も好ましくは塩素である。

もし基Ｑ！がハライド又はイミダゾリルオキシならば、反応は好ましくは不活性な非ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で極端でない温度で行われる。それは又好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に第三級アミン例１えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリン（そのあるものは又溶媒として劾〈）の存在下行われる。又、酸受容体は無機物例えば炭酸カルシワム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。０〜１（）０℃特に１０〜８０℃の温度が好適である。

もし基Ｑ＞　がＣ１〜４アルコキシ、フェノキシ、活性化したヒドロカルビルオキシ又はサクシンイミジルオキシならば、反応は好ましくは不活性極性溶媒例えばトルエン又はジメチルホルムアミド中で行われる。この場合、基Ｑ１がＣ１ｓ　Ｃｏ−又はサクシンイミジルオキシでありそして反応が還流温度でトルエン中で行われるのが好ましい。

ＪがＯＲ又はその反応性誘導体のとき、反応性誘導体はしばしば塩例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムの塩でるる。

Ｇが水素のときＪ−Ｚｌは式α）又はｒｖ）ｒＬがＮＨのとき）の化合物であるカバ又は式ｒｖｒ）ｒ’１．が０のとき）の化合物である。

０＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ’　　　　　　　　　（Ｎ）Ｃ式中、Ｚｌは前記同様で６す、そしてＣ８及びＣ３はそれぞれ脱離基好ましくはＣ１ｓ　Ｃｏ及び（Ｊである）。

Ｊ−Ｚｌが式情）のとき、反応は好ましくは従来の条件０−１００℃下不活性溶媒千で行われる。

Ｑｌは前記のＱｌ　について規定したような脱離基であり、そして反応はＧがα 鳩１である反応について前述した条件に従って行われる。

求核基により１１換できるＣ３の例は、ハロゲン例えば塩素及び臭素：そして活性化したヒドロカルビルオキシ例えばＣｈＣｓＯ−及びＣ１３Ｃｏを含む。

もしｇＱｓがハライドならば、反応はＱｌ　ハライドについて前述したように行われる。

もしＣ８が活性化したヒドロカルビルオキシならば、反応はＣ１活り化したヒドロカルビルオキシについて記述したように行われる。

Ｚｌが２以外のときは、ｚｌは任意に置換されていてもよいべ／ジルである水素化分解可能な保護基を有することができる。

このようなベンジル基は、従来の遷移金属触媒による水素化分解により除去されて、式（■）〔式中２２は式（ｄ）又は（ｅ）Ｃ式中可変基は式（１）で規定した通りである）のものである。

の化合物を生ずる。

本発明は文武【１）の化合物を製造する他の方法を提供し、それは式（Ｍｌ）の化合物をＮ−アルキル化し、そして任意に式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいことよりなる。

本発明のこの他の方法にお込て、「Ｎ−アルキル化」は、前記で規定したような任意の基Ｒａ／　Ｒｓによる弐〇のに示されたＮ−原子の置換よりなる。これは、式（ロ）の化合物と化合物Ｒ４Ｑ４又はＲＳＱ４（式中Ｒ４及びＲ３は前記同様でありセしてＣ４は脱離基である）との反応により達成できる。

Ｃ４に関する好適な基は、求核基例えばＣ１ｔ　Ｂｒ　ｔ　Ｉ　ｔＯ８ＯｚＱ（ｓ又は０３Ｏ２ＣｓＨｉＰＣＨｓにより置換された基を含む。

Ｃ４について望ましい基はＣ１ｅ　Ｂｒ及び■を含む。

反応は、酸受容体例えば炭酸カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中のような従来のアルキル化条件下で行うことができる。一般に、反応は極端でない温度例えば外界温度又はそれよりやや高い温度で行われる。

−万、「Ｎ−アルキル化」は、式（１）の化合物の基Ｒ４又はＲ５が二環中のＮ −、Ｎ子に隣接するメチレン基を含むとき、従来の還元的アルキル化の条件下で行うことができる。

弐（Ｉｔ）の化合物とのカップリング前の式（４）の化合物のＲ４又はＲ４の分子内転換も又できる。このような分子内転換は、上記の条件下従来通りに行われる。Ｒ４／Ｒ１分子内転換前に酸分解により容易に除去可能な基例えばＣ２〜７アルカノイル基により任意のアミン官能基を保護することが望ましい。

式（ｍ）の化合物のＲ４又はＲ３が二環中のＮ−原子に隣接するメチレン基を含むとき、対応する化合物（ただしメチレン基は−Ｃ〇−により置換されるか又はＲ４又はＲ５がメチルではメチル基はエステル化したカルボキシルにより置換される）を製造することが、弐（■）のこのような化合物を製造するのにしばしば好都合である。このような化合物は次に強還元剤例えばリチウムアルミニウムヒトつドを用いて還元されて式ｒＩＩ）の対応する化合物となる。

式（ｎ）及び（ｍ）の化合物は、周知であるか又は周知の化合物に類似して又は従来通りに製造できる。

式（至）の化合物は新規でありそして本発明の一つの態様を形成する。

式（１）の化合物において−Ｃｏ　−Ｌ−結合は、それが結合している二環部分の環に関してエンド又はエキソ配向を有することは理解されるだろう。式〔１）の化合物のエンド及びエキソ異性体の混合物は、非立体特具的に合成できそして所望の異性体はそれから例えばクロマトグラフィにより従来のように分離できるか：又は一方エンド及びエキソ異性体は所望ならば弐（ＩＩＩ）の化合物の対応するエンド又はエキソの形から合成できる。

本発明の化合物のｍ薬上許容しうる塩は、従来通りに形成できる。酸付加塩は、例えば式［１）の塩基化合物と製薬上許容しうる有機酸又は無機酸との反応により形成できる。

本発明の化合物は５−　’に’ｒｓレセプター拮抗物質であり、そして一般に嘔吐、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び内臓痛の治療又は予防に用いられうろことが考えられる。５−　ＨＴｓ拮抗物質である化合物は、又ＣＮＳ　　Ｉｔ害例えば不安及び精神病：医薬禁断症候群：不整脈、肥満及び過敏性大腸症候群の治療に用いられる可能性がある。

抗嘔吐活性は、細胞拷剤又は放射線により誘発された悪心及び嘔吐を防ぐそれを含む。細胞毒剤の例は、シスプラチン、ドキンルビシン及びシクロホスファミドを含む。

本発明は、文武〔］）の化合物、又はその製薬上許容しうる塩及このような組成物は混合により製造され、そして好適には経口又は非経口投与用に適合され、そしてそれ自体錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末、注射及び潅流できる溶液又は懸濁液又は座薬の形である。経口投与可能な組成物が、それらが一般的な使用により好都合なので、好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常単位投与物で提供され、そして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は、当業者に周知の方法により例えば腸溶性コーティングによりコーティングできる。

使用に好適な充填剤は、セルロース、マンニ）−ｙｖ、ラクトース及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルポリピロリドン及び澱粉誘導体例えばナトリクム澱粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含む。

好適な製薬上許容しうる湿潤剤は、ナトリウムラウリルサルフェートを含む。経口液剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体により再溶解する乾燥生成物として提供できる。このような液剤は、従来の添加物例えば沈ｏ防止剤例えばンルとトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、とドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアガム：非水性媒体Ｃ食用油を含む）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール：保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はンルビン酸及び所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の好適な媒体により再溶解する乾燥生成物として提供される。このような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤、乳化剤、非水性媒体Ｃ食用油を含む）、保存料及び香味料又は着色剤を含むことができる。

経口組成物は、混合、充填又は打錠の従来の方法により製造できる。混合操作の繰返しが用りられて多量の充填剤を用−るこれらの組成物の全体に活性成分を分布させることができる。

このような操作はもちろん自業者に周知である。

非経口投与では、流体単位投与の形は、本発明の化合物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じて化合物は懸濁されるか又は溶解される。非経口溶液は通常化合物を媒体に溶解しそして好適なバイアル又はアンプル中に充填する前に滅菌濾過しそしてシールすることにより製造される。有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファー剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために、組成物はバイアルに充填後凍結されそして水を真空下除く。

非経口懸濁液は、実質的に同じ方法で製造されるが、ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁されそして滅菌媒体に懸濁される面にエチレンオギシドに曝すことにより滅菌される。

有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分散を助ける。

提供し、それは有効量の式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することよりなる。

前述の障害を治療するのに有効な量は、本発明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及び噴孔動物の体重に依存する。しかし、７０に９の成人に対する単位投与物は通常０．０５〜１０００■例えば０，１〜ｓｏｏ　ｑの本発明の化合物を含むだろう。単位投与物は、１日１回以上例えば１日２．３又は４回さらに通常１日１〜３回投与されて、約０．０００１〜５０■／に９／日、さらに通常は０．０００２〜２５Ｗ１ｋｇ７日の範囲にある。

有害な毒性掌上の作用は、前述の投与量の範囲のすべてにおいて示されない。

本発明は、又活性治保＠質として使用される特に偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経桶、内臓痛及び／又は嘔吐の治療に用いられる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

下記の実施例は式（１）の化合物の製造を説明し、下記の参考例は中間体の製造を説明する。

？、３−ジヒドロー２．３−ジメチルインドール（Ｄｌ）■ Ｇ、Ｗ、　Ｇｒｉｂｂｌｅ　　及びＪ、Ｈ，Ｈｏｆｆｍａｎ　ｗ　Ｓ）’ｎｔｈｅｓｉｓ　８５Ｌ１９７７　に後説された方法に従い、２，３−ジメチルインドール（４，２＆）を異性体の混合物として表題化合物（Ｄｌ）に転換した。（３，６６９、８７チ）。

’１（−ＮＭＲ（ＣＤσ１　ｓ　）　２７０ＭＥ（ｚδ　７．１０−６．９５　（ｍ　、　２Ｈ）３．９５−３．８５　（ｍ　、　０．２Ｈ）３．８（１−３，３５（ｒｎ　、　１．８Ｈ）３．３２−３，１５　（ｍ　、　０，２Ｈ）２．９０−２，７５　（ｍ　、　０．８Ｈ）１．３５（，２５（ｍ　、　４．８Ｈ）１．２０ｙｌ　、１０　（ｍ　、　１，２Ｈ）ＨｓＣ氷酢酸（４０ａｊ）中の２．３．３−　）リメチルインドーレニン（２ｇ）の溶液を、外界温度で酸化白金（０，２ｇ）により水素化した。理論量の水素（２Ｂ２１４１）の吸収後、触媒を炉去しそして溶媒を減圧下蒸発した。残渣を飽和炭散カリウムにより塩基性にし、そして生成物をジエチルエーテル中に抽出した。

有機相を乾燥（Ｎａｇ　８０４　）　　シ、そして溶媒を減圧蒸発し、セして残渣を４０チヘキサン／６０％ジエチルエーテルにより溶離する短いシリカカラムを通してＰ遇して表題化合物（Ｄ２）を得た。

ｒｌ、８，１９０チ）。

’Ｈ−ＮＶｍ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　６０ＭＥ（ｚδ　　７．５０−６，４０　（ｍ　、　４　Ｈ）３．８０−３，２０　（ｍ、　２Ｈ）１．２０　（ｓ　＝　６Ｔ（）１．００　（ｓ　、　３Ｈ）参考例１において略述された方法に従って、３−インプロピルインドール（３９）　（Ｇ、Ｆ、Ｓｍ１ｔｈ及びＡ、Ｅ、ＷａｌｔｅｒｓｅＪ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９４０，１９６１）を表題化合ａ（Ｄ３）へ転換した。

ｒｌ、１．！ｉ＋、３６％）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　６０ＭＨｚδ　　７．　Ｓ　Ｏ−６，４０（ｍ　ｅ　４　Ｈ）３、９０−２．９０　（ｍ　ｅ　４　Ｈ）２．５０＝１．７０（ｍ、ＩＨ）１、３０−０．７０　（ｍ　＃　６　Ｈ）０℃の乾燥ジクロロメタン（５０ｔｘｔ　）甲のホスゲン（１３，６１１！ｊ〔トルエン中１２．５％Ｗ／Ｗ溶液）〕に、乾燥ジクロロメタン（２５ｔｄ）中のトリエチルアミン（２Ｎ）及び新しく蒸留した２、３−ジヒドロ−２−メチルインドール（２９）の溶液を滴下した。

反応混合物を１時間０℃で攪拌しそしてペンタン〔３００ｊＩ７）に注ぎ、５Ｎ硫酸溶液（２ＱＭｉ）及び塩水Ｃ美が）により洗りた。有機相を乾燥（ＮａｔＳＯ４）　シ、そして溶媒を減圧下蒸発して表題化合物（Ｄ４）を得た。（２，７９，９２チ）。

参考例５ｌ−（２，３−ジヒドロ−２，３−ジメチル）インドリルカルボニルクロリド（１）５）ＯＣ１参考例４に略述された方法に従って、２．３−ジヒドロ−２，３−ジメチルインドール（Ｄｌ）（０，５＆）ヒホスゲン（３，１ｍ（トルエン中１２．５チｗ　／　ｗ　溶液）〕及びトリエチルアミン【０．４７１ＩＬｔ）との反応は、表題化合物（Ｄ５）を与えた。

（０，５８９，８２％）。

ｊｊｊ１−（２，３−ジヒドロ−２，３，３−）リメチ／Ｉ／）インドリルカルＯＣＩ参考例４に略述した方法に従って、２．３−ジヒドロ−２，３，３−トリメチルインドール（Ｄ２）（０，５９）とホスゲン〔２，８Ｎ（トルエン中１２．５　％ｗ／ｗ溶液）〕及びトリエチルアミン（０，４３−）との反応は、表題化合物（］）６）を与えた。

（０，６９，８７チ）。

ＯＣｌ参考例４に略述した方法に従い、２．３−ジヒドロ−３−インプロピルインドールｒＤ３）（１−１ｐ）とホスゲン（６，２ＪＩ１７Ｃトルエン中１２．５’Ｊｗ／ｗ溶液）〕及びトリエチルアミン（０，９５１１１）との反応は、表題化合＠（Ｄ７）を与えた。

ｒｌ、ｓ３＆、＋ｏｏ％）。

１−　（２，３，４，４ａ　、　９，９　ａ−ヘキサヒドロ）カルバゾイルカルＣＯＣ１参考例４に略述した方法に従って、２，３Ｔ　４，４　ａ　＊　９＋　９　ａ− へキサヒト０−ＩＨ−カルバシー＃　（０，７１１）　ＣＧ、Ｗ、Ｇｒｉｂｂｌｅ及びＪ、Ｔ（、ＨｏｆｆｍａｎｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　８５９　、１９７７　）を表題化合物（Ｄ８）に転換した。（０，４４ｉ）。

オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−メチルインドール乾燥ジクロロメタン（５０ＩＩＬｔ）中の１−（２，３−ジヒドロ−２−メチル）インドリルカルボニルクロリドｒＤ４）ｒｏ、ｓ、！ｉ＋）に、乾燥ジクロロメタン（２５ｒ！Ｌｌ）中のＣエンド）−８−メチル−８−アザビシクロ−Ｃ３，２，ｉ）オクｐンー３−アミンｒｏ、３ｓｇ）及びトリエチルアミン（０，３６ＩＬｔ）の混合物を滴下した。

反応混合物を１晩外界温度で攪拌し、溶媒を次に減圧下蒸発した。残渣を５Ｋ塩ｇ溶ｇ（２０ｍ７）に溶解しセしてジエチルエーテル（５０ＩＬｔ）により洗った。水性相を炭酸カリウムにより塩基性にし、次に生成物をジクロロメタン（３ｘ５０ｒｎｔ）に抽出した。

有機相を乾燥（ＮａｚＳＯ＜　　）　シ、溶媒を減圧下蒸発しセして残渣全２５チジクロロメタン／　７５　％クロロホルムにより溶離する短いアルミナカラムを通してＰａした。生成物をエチルアルコール及びジエチルエーテルから塩ｔｋ１塩として単離して表題化合物（Ｅｌ）を得たｏ　（０−６４，１ｉ’　−７８１７）Ｏｍ、Ｐ、　２９２〜３℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）　２７０　ＭＨｚｌｏ、３８（ｂｓ、　ＬＨ）７．７８（ｄ、ＩＴ（）７．１８（ｄ、ＩＨ）７．０８（ｔ、ＩＨ）６．８５ｆ　ｔｐ　ＩＨ）６３０　（ｂ　ｓ　ｔ　Ｉ　Ｈ）４．８５−４．７０　（ｍｓ　ｌ　Ｔ（）３．９０−３．６５　Ｃｍ　ｅ　３　Ｈ）３．３２　（ｓ　、　３Ｋ）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）−ルー１−カルボキサミド（Ｅ２）実施例１に略述した方法に従って、１−１２．３−ジヒドロ−２，３−ジメチル）インドリルカルボニルクロリド（Ｉ）５）（０，５８，！ｉＪ）と（エンド） −８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）−オクタン−３−アミンｆｏ、３９．ｌ及びトリエチルアミンｒ０．３９１との反応は、酢酸エチルによる結晶化後、表題化合物（Ｅ２）を与えた。（０，４３９，３５％）。

ｍ、ｐ、１３４〜６℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　２７０　ＭＥ（ｚδ　　　７．７０−７．５５（ｍｅ　１）ｉ）７．２５−７．１０　（ｍｅ　２Ｈ）７．００−６．９０（ｍｅＩＨ）５．２０−５．０５（ｍ、ＩＨ）４．４５−４．３５（ｍ、０．１５Ｈ）４．１０　（ｑ　、　０．８５Ｈ）３．８５　（ｄｑ　、　０．８５Ｈ）３．６５−３．５０（ｍ、Ｏ，！５Ｈ）３．２５−３．１０　（ｍ　＊　２　Ｈ）２．９０−２．７５（ｍ、ＩＨ）２．３０　（ｓ　ｅ　３　Ｈ）２．４０−２．０５ｆｍ、４Ｈ）１．９０−１．６０ｆｍ、４）（）１．４０−１．１０　（ｍ　ｓ　６　Ｈ）冥柿例３（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−３− イル）−２，３−ジヒドロ−２，３，３−トリメチルイａＣ実施例１ｒＰ−略述した方法に従って、１−（２，３−ジヒドロ−２，３，３− ）ジエチル）インドリルカルボニルクロリド（Ｄ６）（０，６＆）と（エンド） −８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−アミン（０，３８ｐ）及びトリエチルアミン（０，３７扉ｔ）との反応が、エタノール性塩酸塩の添加後、表題化合’ｔｌｒＥ３）を与えた。（０，５，！ｉ’、５１％）　ｏ　ｍ、ｐ、　２２５〜６℃。

”Ｈ−１’＆電（ｄａ　−ＤＭＳＯ）　２７０λｌｚδ　　　　　　　ｌＯ，５０ｒｂｓ＊１Ｈ）７．７５（ｄ、ＩＨ）７．２０−７．０５ｃｍ、２Ｈ）６．９０ｒｔ、ＩＨ）６．３５　（ｂ　ｓ　ｅ　Ｉ　Ｈ）４．４５−４．３０（ｍ、ＩＨン３．９０−３．７０（ｍ、３Ｈ）２．９０−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．６５（ｂｓ、３Ｈ）１．２５　（ｓ　、　３Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）１．０５ｒｄ、３Ｈ）実施例４〔エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１：ｌオクト−３ −イル）−２，３−ジヒドロ−３−インプロピルインド実施例１に略述した方法に従って、１−（２，３−ジヒドロ−３−インプロピル）インドリルカルボニルクロリド（Ｄ７）（０，５ｇ”）とＣエンド）−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−アミン（０，３１ｇ）及びトリエチルアミンｒｏ、３１．４）との反応は、エタノール性塩酸塩の添加後、表題化合物（Ｅ４）を与えたｏ　（０，７９−８６％　）Ｏｒｎ、ｐ、２７８〜（資）℃分解。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　６−　ＤＭＳＯ）　４００　？１１Ｈｚδ　　　　ｌＯ，５２〔ｂｓ、ＩＨ）７．８０（ｄｔｌＨ）６．８５（ｔ、ＩＨ）６．４０（ｂｓ、ＩＨ）４．０（１−３，８５（ｍｅ　２Ｈ）３．８５−３．ｂ　５　（ｒｎ　＃　３　Ｈ）２．６５ｒｓ、３Ｈ）２．８５−１．９０（ｍ、ｌ０Ｈ）０．９５（ｄ、３’Ｈ）０．７０（ｄ、３Ｈ）実施例５（エンド）−Ｎ−（６−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−３− イル）　−２，３，４，４Ｂ　、　９，９　ａ−へキサヒドロカル実施例１に略述した方法に従って、１−　（２，３，４，４ａ　、　９゜９＆−へキサヒドロ）カルバゾリルカルボニルクロリドｒＤ８）（０，４４Ｊｉｌ）と（エンド）− ８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−アミン（０，１５，！９）及びトリエチルアミンｒＯ，１５ａｊ）との反応は、酢酸エチルによる結晶化後、表題化合物（Ｅ５）を与えたｏ　（０，１９＆　ｅ　５３　％　）　ｏ　ｒｒｘ−Ｐ　−１５５〜６℃。

’Ｈ−Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ５　）　４００Ｍ１ｌｌｚａ　　　　　　　　　７．５８（ｄ、］）ｌ）７．２２−７．１０（ｍｅ２Ｈ）６．９８（ｔ、ＩＨ）５．１２（ｂｄ、ＩＨ）４．２５−４．０４（ｒｎ、２Ｈ）３．５２−３．４２（ｍ、ＩＨ）３．２８−３．１６（ｍ、２Ｈ）２．４２−２．１０（ｍｅ５Ｈ）２．３４（ｓｅ３Ｈ）２．０８−１．９６（ｍ、　１Ｈ）１．９６−１．５０（ｍ、７Ｈ）１．３２−１．１２ｒｍ、３Ｈ）薬理化合物は、下記の方法に従って麻酔したラットにおける５−ＩＴにより生じたｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ　−Ｊａｒｉｓｃｈ反射の拮抗作用について評価した。

オスのラット（２５０〜３５０　＆　）をフレタン（１，２ＳＬ／ｋｇ腹膣内）により麻酔し、地圧及び心拍数をＦｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒ６らＪ。

Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　２　ｍ　２２９〜２４５Ｃ１９８０）により記述されたように記録した。５−ＨＴの最大下の投与量（通常６μ９７に９）を静脈内経路により繰返し投与し、そして心拍数の変化を定量した。化合物を静脈内に投与し、コントロールのレスポンスの５０チに５ＨＴ誘起レスポンスを低下させるのに必要な濃度（Ｍ）ｗ）を次に求めた。

枯果は、第１表に示される通りであった。

Ｅ４　　　　　　　　　０．５６国際調査報告国際調査報告ＧＢ　８９００３０６ス国。

レズ。

一チカルズエセックス州シーエム１９５エイデイ、ノ＼−ロー、ザコールドハーバーロード、ビーチャムファー　マシュ（番地なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＬはＮＨ又はＯであり；Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素でありそしてＲ３は水素であるか；又はＲ１はメチルであり、Ｒ２はメチルでありそしてＲ３は水素であるか；又はＲ１，Ｒ２及びＲ３はすべてメチルであるか；又はＲ１は水組であり、Ｒ２はイソプロピルでありそしてＲ３は水素であるか；又はＲ１は水素でありそしてＲ２及びＲ３は一緒になつて−（ＣＨ２）４−であり；Ｚは式（ａ），（ｂ）又は（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中、ｎは２又は３であり；ｐは１又は２であり；ｑは１〜３であり；ｒは１〜３であり；そしてＲ４又はＲ５はＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル又はＣ２〜７アルケニル−Ｃ１〜４アルキルである）の基である〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
２．しがＮＨである請求項１記載の化合物。
３．ｎが２又は３でありそしてｐ，ｑ及びｒが１又は２である請求項１又は２記載の化合物。
４．Ｒ４／Ｒ５がメチルである請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
５．（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト− ３−イル）−２．３−ジヒドロ−２−メチルインドール−１−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３− イル）−２．３−ジヒドロ−２．３−ジメチルインドール−１−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３− イル）−２，３−ジヒドロ−２，３，３−トリメチルインドール−１−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３− イル）−２，３−ジヒドロ−３−イソプロピルインドール−１−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３− イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール−１−カルボキサミド、又は前記のいずれかの製薬上許容しうる塩。
６．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）Ｊ−Ｚ１（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ、〔式中、ＧはＣＯＱ１（式中、Ｑ１は脱離基又は水素であり；そしてＧがＣＯＱ１のとき、ＪはＮＨ２又はＯＨ又はその反応性誘導基であるか、又はＧが水素のとき、Ｊは式（ＩＩ）の化合物とＣＯ−Ｌ−結合を形成しうる活性化したカルボニル基を含む基であり；Ｚ１は規定した通りのＺであるか又はＲ４／Ｒ５が水素化分解可能な保護基により置換されるＺであり；そして残りの可変基は請求項１で規定した通りであり；そして次に任意に式（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいことよりなる請求項１記載の化合物を製造する方法。
７．請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
８．活性治療物質として用いられる請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
９．５−ＨＴ３レセプター拮抗物質として用いられる請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
１０．偏頭痛、三叉神経痛、内臓痛又は嘔吐の治療に用いられる薬剤の製造における請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物の用途。