JPH02202890A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02202890A
JPH02202890A JP1320749A JP32074989A JPH02202890A JP H02202890 A JPH02202890 A JP H02202890A JP 1320749 A JP1320749 A JP 1320749A JP 32074989 A JP32074989 A JP 32074989A JP H02202890 A JPH02202890 A JP H02202890A
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formula
compound
methyl
hydrogen
group
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JP1320749A
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English (en)
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Francis David King
フランシス・デビッド・キング
Julian Anthony Gregory
ジュリアン・アントニー・グレゴリー
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Beecham Group PLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野） 本発明は薬理活性を有する新規化合物、それらの製法お
よびそれらの製造用中間体、並びに医薬としてのそれら
の使用に関する。
Ｇｒｏｕｐ　ｐ。１゜Ｃ０）は−群のエキソ−９−ブザ
ー３−オキサビシクロ〔３゜２．１〕ノン−７−イルア
ミド誘導体を開示している。
ＥＰ−Ａ−１５８２６５，ＥＰ−Ａ−２００４４４゜Ｅ
Ｐ−Ａ−２４７２６６、ＥＰ−Ａ−２３５８７８，ＥＰ
−Ａ２５４５８４、ＥＰ−Ａ−２５５２９７，ＥＰ−Ａ
−２８９１７０゜およびＥＰ−Ａ−３１５３９０（Ｂｅ
ｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐｐ、　１．　ｃ、　）、　ＥＰ
−Ａ−１５８５３２（Ａ、　Ｈ，ＲｏｂｉｎｓＣｏｘｎ
ｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、　）。ＥＰ−Ａ−６７７７０（Ｍ
ｅｒｒｅｌｌＴｏｒａｕｄｅ　ｅｔ　Ｃｏｍｐａｇｎｉ
ｅ）、　ＧＢ（英国特許）２１２５３９８ＡおよびＧＢ
　２１４５４１６Ａ　（ＳａｎｄｏｚＬｉｍｉｔｅｄ）
、ＥＰ−Ａ−３２２０１６（Ｄｕｐｈａｒｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｂ、　Ｖ、）。
ＥＰ−Ａ−３０７１７２（Ｅｌｆ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ
Ｃｏｍｐａｎｙ入ＥＰ−Ａ−３２３０７７、ＥＰ−Ａ−
３０６１４８およびＧＢ　２２０８３８５Ａ（Ｊｏｈｎ
　Ｗｙｅｔｈ　ａｎｄ１３ｒｏｔｈｅｒ　Ｌｉｍ１ｔｅ
ｄ入ＥＰ−Ａ−２３４８７２（ＡｄｒｉａＬａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ　　Ｉｎｃ、入ＥＰ−Ａ−２９４２９２（
Ａｄｉｒ　　ｅｔ　　Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）、ＥＰ−Ａ
−３３９９５０（Ｒｏｒｅｒ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ（ｏｖｅｒｓｅａｓ）、Ｉｎｃ、）。
ＥＰ−Ａ−３０９４２３（Ｉｎｓｔｔｔｕｔｏ　　ｄｅ
　　ＡｎｇｅｌｉＳ、ｐ、Ａ、）、ＥＰ−Ａ−３１３３
９３（吉富薬品工業）およびＥＰ＝Ａ−３２８２００（
Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　ａｎｄＤｏｈｍｅ　Ｌｉｍ１
ｔｅｄ）はトロパニル、グラナチルまたはキヌクリジニ
ルのような飽和アザニ環式基を有し且つ５　　ＨＴｓ　
レセプター拮抗薬である化学物群を開示している。
（発明の構成） 飽和アザニ項式基がエンド−９−アザ−３−（オキサ／
チア）−ビシクロ［３，２，１：）ノン−７−イルであ
る新規化合物群が開発きれた。これらの化合物は５　　
ＨＴｓレセプター拮抗薬としての活性を有している。
従って、本発明は式（Ｉ） 〔式中、Ｘはフェニル基または５員もしくは６負の単環
式ヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも飽和
または不飽和の５〜７員炭素環もしくは複素環に場合に
よ多縮合されていてもよく；Ａは結合基であシ； ２は酸素または硫黄であシ；そして Ｒはメチルまたはエチルである〕 で表され、５−ＨＴ３レセプター拮抗薬としての活性を
有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供す
る。
Ｘは置換されていないか、または通常ハロゲン、Ｃ，−
ａアルコキシ、ＣＩ−ＩＩアルキルチオ、Ｃ１−６アル
キル、ヒドロキシ、アミノ％Ｃ１６アルキルアミノ、Ｃ
Ｉ−’Ｉ　アルカノイルアミノから選ばれる１個以上の
置換基で置換されておシ、あるいは（Ｘが縮合されてい
る場合）Ｘの２個の置換基は連結して、飽和または不飽
和の、場合によ多置換された炭素環を形成することがで
きる。
ヘテロアリールおよび複素環式基のへテロ原子は酸素、
窒素および硫黄から選ばれる１、Ｘは芳香族炭素原子で
Ａに結合きれるか、または（Ｘが縮合されている場合）
炭素環炭素原子もしくは複素環炭素または窒素原子でＡ
に結合される。
Ｘが縮合されておシ、且つＡが芳香族炭素原子に結合さ
れる場合、それは好ましくは”縮合“炭素原子に隣接し
た芳香族炭素原子（式（１）の複素環０へヶ。原子よ結
合ヶゎ、い、１ゝ“ゝＸはまた、Ｙ　ＲＩＧがＮ−Ｂ＝
Ｎである場合、以下で式（ＩＡ）において定義する通シ
のＡに結合することもできる。
Ｘの適当な例は５−ＨＴａレセプター拮抗薬に関する前
記特許に記載されておシ、その主題は参照によシここに
引用されるものとする。
Ａの適当な例はＣ０ＮＨ（アミド）、Ｃ００（エステル
）、ＮＨＣＯＮＨ（ウレイド）　、Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ（
延長ウレイド）、または構造（ｈ）：〔ここで点線の円
は５員項の任意の位置での２個の二重結合を表し；Ｇ、
Ｈおよび■のうち２つは酸素、硫黄、窒素および炭素か
ら選ばれ、そして残シの１つは酸素、硫黄または窒素で
あシ；そしてＥは結合またはぐフェニルもしくはヒドロ
キシで場合によ多置換された）Ｃ１−ｓアルキレンであ
る〕の基でちる。
疑問点をなくすために、前記特許に記載される式（Ｉ）
中の適当なＸは、飽和アザニ猿弐部分とＡ（Ａは先に挙
げた適当な例の１つである）を除いたときにあとに残る
構造の部分である。
本発明は、ある特定の面において、式（ＩＡ）：〔式中
、ＹはＮＨまたはＯであυ（あるいは下記定義通シのＲ
ＩＯに結合しておシ）： Ｘｌは式（＆）、（ｂ）、（ｅ）、（ｄ）、（ｅ）、（
ｆ）または（ｇ）：ｃ８ Ｒｔｔ （式中、Ｒａ−”ＲｅおよびＲｇは水素、ハロゲンまた
はヒドロキシから選ばれ； Ｒ１は水素であシ且つＲ２は水素または０１〜４アルキ
ルであるか、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって単結合
を形成し； Ｒ３−Ｒ７は独立して水素またはＣ１〜６アルキルであ
るが、Ｒｔが水素であるとき、Ｒ４はＲ２と一緒になっ
てＣ２〜７ポリメチレンを形成することができ； ＲｓおよびＲ９は独立して水素またはＣ１〜６アルキル
から選ばれるか、あるいはＲ８とＲ９は一緒になってＣ
２〜６ポリメチレンまたは一〇−が介在しているＣ２〜
５ポリメチレンを形成し；ＲＩＯは０１〜６アルコキシ
であるか、あるいはＲＩＯはＹに結合して、Ｙ−Ｒ１（
１がＮ−Ｂ＝Ｎ（ここでＢはＮまたはＣＨ）を形成し； Ｒ１１は水素であシ； Ｒ１２は０１〜６アルキル基で場合により置換されたア
ミノ、またはＣ１〜７アルカノイルアミノであシ；そし
て Ｒ□３はハロゲンまたは０１〜６アルキル、チオである
；か、あるいは Ｒ１（１は水素であシ； Ｒ１１ｌｉ　ハ０ゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１
〜６アルキルであシ； Ｒ１２は水素または０１〜６アルコキシであシ；そして Ｒ１３はハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６
アルキルであシ； Ｒ１４は水素またはＣｔ〜６アルキルであシ；ＬはＯＨ
またはＮである）の基であシ；２はＯまたはＳであシ；
そして Ｒはメチルまたはエチルである〕 で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提
供する。
Ｒ，−Ｒ１，におけるアルキル基またはアルキル含有基
の例にはメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、
ｎ−、イソ−８ｅｅ−およびｔ−ブチルが含まれ、好ま
しくはメチルである。
Ｒ２とＲ４またはＲ８とＲ９が結合したときの適轟な例
にはＣ鵞、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ポリメチレンが
含まれ、好ましくはＣ２、Ｃｓ　、　Ｃ４またはＣＳポ
リメチレンである。
Ｒａ−１ｅおよびＲｇは好ましくは水素、フルオロ、ク
ロロおよびヒドロキシから選ばれ、最も好ましくは水素
である。Ｒｂは５−６−または７−クロロもしくはフル
オロであルうる。
Ｘが式（ｊＬ）で表される場合％　Ｒ１およびＲ３のう
ち一方は好ましくは水素であｐ、Ｒ鵞およびＲ４のうち
一方または両方（最も好ましくは両方）はメチルのよう
なアルキル基であるか、あるいは−緒に結合してＣ２−
７ポリメチレンを形成する。Ｒ３およびＲ４の一方が水
素である場合、他方は好ましくはエチルまたはｎ−もし
くはイソ−プロピルである。
Ｘが式（ｂ）で表される場合、Ｒ５は好ましくは水素ま
たはメチルもしくはエチル基である。
Ｘが式（ｅ）で表される場合、Ｃ０−ＹおよびＲ６の一
方は１位に結合し、他方は３位に結合する。Ｒ６は好ま
しくはメチルまたはエチルである。
Ｘが式（ｄ）で表される場合％Ｒ７は好ましくはメチル
である。
Ｘが式（ｅ）で表される場合、ＲｅおよびＲ９は好まし
くは両方ともメチル基である。
Ｘが式（ｆ）で表され、Ｒｌｅが０１−６アルコキシで
あるか、またはＹに結合される場合、Ｒ１！は好ましく
はアミノであり、Ｒ１３は好ましくはクロロまたはブロ
モ（最も好ましくはクロロ）である。Ｒ１（１がＣ！−
６アルコキシである場合、それは好ましくはメトキシで
ある。
Ｘが式（ｆ）で表され、Ｒ１，が水素である場合、Ｒ９
およびＲ１１は好ましくはクロロまたはメチルであ夛、
そしてＲｕ１ｅは好ましくは水素である。
Ｘが式（２）で表される場合、Ｒ１４は好ましくは水素
またはメチルである。
Ｘは式（ｅ）の基であるのが好適である。
Ｙは好ましくはＮＨである。
式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩は塩酸、臭化
水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用酸あるいは
酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息
香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグ
ルタル酸、α−グリセロリン酸、グルコース−１−リン
酸のような薬学的に許容しうる有機酸との酸付加塩を含
む。一般に、式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩
は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸
、乳酸および酢酸との酸付加塩である。好ましくは、酸
付加塩は塩酸塩である。
薬学的に許容しうる塩の例には式（１）の化合物の四級
誘導体、例えば化合物ＲニーＴ（ここでＲ工はＣ１−６
アルキル、フェニルＣ１６アルキル、またはＣｓ−７シ
クロアルキルで＃Ｄ、Ｔは酸のアニオンに相当するラジ
カルである）によって四級化された化合物が含まれる。
Ｒｘの適邑な例はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プ
ロピル、ベンジル、フェネチルなどである。Ｔの適尚な
例はクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのような
ハライドである。
薬学的に許容しうる塩の例にはＮ−オキシドのような分
子内塩も含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
（第四級誘導体およびＮ−オキシドを含む）はさらに水
和物のような溶媒和物を形成することもでき、これらの
薬学的に許容しうる溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物また
はその塩について本明細書中で言及するときはいつでも
含めて考えられる。
いくつかの式（１）の化合物はキラルまたはプロキラル
中心をもち、それゆえに鏡像体を含む多数の立体異性体
として存在しうろことが、もちろん理解されるであろう
。本発明は個々の立体異性体（鏡像体を含む）およびそ
れらの混合物（ラセミ体を含む）に及ぶものである。個
々の立体異性体は慣用方法を用いて相互に分離可能であ
る。
本発明はまた式（１）の化合物の製造方法を提供し、そ
の方法は化合物Ｘ’　　Ａｌを式（Ｉ）：Ａ１およびＡ
２の適当な例は前記特許に記載されている。
式Ｘ’−Ａｔ　の中間体は前記特許によシ知られている
か、または構造的に関連した既知化合物の製法と類似し
た方法を用いて製造できる。
式（ＩＤの中間体は一般に式（■）： の化合物と反応させ〔上記各式中、ＡｌおよびＡ２は、
通常アミドまたはエステル結合によって、あるいは先に
定義した複素環（ロ）を形成すべく縮合することによっ
て、−緒に反応して先に定義したＡを形成する基であシ
；ｘはＸ″またはそれに転換しうる基であシ；そしてＲ
′は先に定義したＲ／ｌたは水添分解可能な保護基であ
る〕；その後、所望によシ又は必要に応じて、Ｘ′をＸ
へ転換し、Ｒ以外のＲ′をＲへ転換し、そして場合によ
シ式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成する
；ことから成っている。
の化合物から製造される。式（ＩＩＩ）の中間体（ただ
し２は酸素であシ　Ｒ／はメチルである）　Ｃ，Ｉ、。
Ｚｉｒｋｌｅ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　２６．３９５゜１９６１によって製造されて
いる。
本発明はさらに、ある特定の面において、式（ＩＡ）の
化合物の製造方法を提供し、その方法は式（ｌメ）： Ｘｓ’　−Ｃ０ＱＩ　　　　　　　　　（ＩＪ）の化合
物を式（Ｖ）　： の化合物またはＹがＯである場合はその反応性誘導体と
反応させ〔上記各式中、Ｘｌ′はＸ１４たはそれに転換
しうる基であり；Ｑｔは離脱基であシ；Ｒ′は先に定義
したＲまたは水添分解可能な保護基であシ：そして残シ
の記号は先に定義した通シである〕；その後、場合によ
’）Ｘｓ’をＸｌに転換しくＲａ、　Ｒｂ、　Ｒｅ、　
Ｒｄ、　Ｒｅ、　ＲｇまたはＲｌｏ　、　Ｒ１１。
Ｒ１１゜Ｒｔｓ　、　Ｒ１４基のうちの任意の基を別の
このような基へ転換することを含む）、Ｒ以外のＲ′を
Ｒへ転換し、そして場合によシ式（ＩＡ）の化合物の薬
学的に許容しうる塩を形成する；ことから成っている。
求核試薬によって置換可能な離脱基Ｑ１０例にハハロケ
ン（例、クロロおよびブロモ）、Ｃｔ−４アルコキシ（
例、ＣＨｓＯ−およびＣｚＨｓＯ）、ｐｈｏ−１または
活性化ヒドロカルビルオキシ（例、Ｃｉｓ　Ｃｓ　Ｏｔ
たはＣＩｓ　ＣＯ−）が含まれる。
基Ｑ１がハライドである場合、この反応は好ましくは不
活性の非ヒドロキシル性溶媒（例、ベンゼン、ジクロロ
メタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）ｔたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
）中で極端な温度をさけて行われる。また、好ましくは
酸受容体、例えば有機塩基、特に第三アミン、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピ
コリンの存在下で行われ、このうちのいくつかは溶媒と
しての役目′も果たす。これとは別に、酸受容体は炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのよう
な無機物質であってもよい。０〜１００℃の温度、特に
１０〜８０℃が適当である。
基Ｑ１が０１−４アルコキシ、フェノキシまたは活性化
ヒドロカルビルオキシである場合、反応はトルエンやジ
メチルホルムアミドのような不活性極性溶媒中で行うの
が好ましい。基ＱｌがＣＩｓ　Ｃｏ−であって、反応を
トルエン中還流温度で行うのも好適である。
ｒ９６） Ｙが０である場合、式（Ｖ）の化合物はその反応性誘導
体の形をしておシ、シばしばリチウム、ナトリウムまた
はカリウム塩のような塩であシうる。
通常ＸＩ’はＸｌであるが、式（ＩＡ）においてＲ１゜
がＹに結合される場合、Ｘ１′は式（ｆ）で表され、そ
の際Ｒ１゜はニトロまたはアミン（これらの基はＥＰ−
Ａ−３１５３９０に記載されるように、その後Ｙに結合
させることができる）である。
Ｒａ−Ｒｅ、ＲｇまたはＲＩＯ％　Ｒ１４基を別のこの
ような基へ転換しうる式（ＩＡ）の化合物は有用な新規
中間体であることが明らかであるだろう。
すなわち、水素置換基は慣用のノ・ロゲン化剤を用いて
ハロゲン化することによジノ・ロゲン置換基に転換可能
であり、マたｃｉ−７アルカノイルアミノ置換基は通常
の加水分解によってアミノ基へ転換可能である。
Ｒ以外のＲ′は水添分解可能な保護基であって、ハロゲ
ン％Ｃ１〜４アルコキシおよびＣｌ−４アルキルから選
ばれる１個または２個の基で場合によ多置換されたベン
ジルであシ得る。この種のベンジル基は、Ｒａ””　Ｒ
ｅｓ　Ｒｇ　％Ｒ１１〜Ｒ１４がノ・ロゲンでない場合
、例えば通常の遷移金属触媒による水添分解により除去
されて式（■）： 〔式中、各記号は式ＣＩＡ）において定義した通シであ
る〕の化合物を与える。
本発明はまた、式（Ｍ）　　の化合物をＮ−アルキル化
し、その後場合によシ式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許
容される塩を形成することから成る、式（ＩＡ）の化合
物またはその薬学的に許容される塩を製造するための別
法を提供する。
本発明のこの別法において、“Ｎ−アルキル化”は式（
Ｖｌ）中のＮ原子を先に定義した基Ｒで置換することか
ら成っている。これは化合物ＲＱｓ（ここでＲは先に定
義した通シであ’り、Ｑｓは離脱基である）との反応に
よって達成できる。
適当なＣ３は求核試薬によって置換される基、例えば０
１％Ｂｒ、Ｉ、ＯＳ　Ｏｘ　Ｃ：Ｅ（ａ　　または０８
Ｏｘ　Ｃｓ　Ｈａ　ｐＣＨｓである。好適なＣ３はＣＩ
。
Ｂｒｔたは工である。
この反応は通常のアルキル化条件下で、例えばジメチル
ホルムアミドのような不活性溶媒中で炭酸カリウムのよ
うな酸受容体の存在下に行われる。
一般には、この反応は極端な温度をさけて、例えば周囲
温度またはそれよシ少し高い温度で実施される。
別法として、″′Ｎ−アルキル化”は通常の還元的アル
キル化条件下で行ってもよい。
式（Ｖ）の化合物中ＯＲの相互転換は、式（ＩＶ）の化
合物とのカップリングの前に行うこともできる。
この種の相互転換は上記条件下で有利に行われる。
Ｒの相互転換に先立って、酸加水分解によって容易に除
去し得る基（例えばＣ２−７アルカノイル基）でアミン
官能基を保護することが望ましい。
式（Ｖ）の化合物の製造においては、メチレン基が−Ｃ
Ｏ−で置換されている対応化合物、またはＲがメチルで
ある場合、そのメチル基がアルコキシカルボニルで置換
されている対応化合物を製造するのが往々にして有利で
ある。この種の化合物はその後水素化アルミニウムリチ
ウムのような強力な還元剤を用いて式（Ｖ）の対応化合
物へ還元される。
式（ｍＶ）の化合物は知られているか、または既知化合
物と同様に、あるいは既知化合物から常法によシ製造で
きる。
Ｒ′が定義通υのＲである式（ロ）の化合物は、Ｙが／
１０であり、ｚがＯであり、そしてＲ′がメチルである
化合物を除いて、新規であり、本発明の一面を構成する
。
式（１）の化合物はまた前記の欧州特許に記載された方
法によっても製造できる。
式（１）の化合物において、−Ａ−はそれが結合してい
る二環式部分の環に対してエンド配向を有することが認
められるであろう。式（Ｉ）の化合物のエンドおよびエ
キソ異性体の混合物を非立体特異的に合成して、その混
合物から目的の異性体を慣例的に（例えばクロマトグラ
フィーによシ）分離することかできる。あるいは別法と
して、エンド異性体を所望によシ式（ＩＯの化合物の対
応するエンド形から合成することもできる。
本発明化合物の薬学的に許容しうる塩は慣例的に形成し
得る。塩は例えば式（１）の塩基化合物と薬学的に許容
しうる有機酸または無機酸との反応によって形成される
。
本発明化合物は５−ＨＴ３レセプター拮抗薬であり、そ
れ故に片頭痛、群発性頭痛および三叉神経痛、内臓痛の
治療または予防に、あるいは制吐薬として、特にがん療
法や乗物酔いに伴う嘔吐および悪心を抑えるのに使用で
きると考えられる。このようながん療法の例には細胞毒
性を有する薬剤（例えばシスプラチン、ドキソルビシン
およびシクロホスファミド、特にシスプラチン）を用い
るもの、および放射線療法が含まれる。５　　ＨＴｓレ
セプター拮抗薬である化合物はまた不安、精神病、老年
痴呆症および薬物依存症のようなＣＮＳ疾患；不整脈；
肥満症；および過敏性腸症候群のような胃腸疾患の治療
にも使用できると考えられる。
本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有す
る薬剤組成物を提供する。
この種の組成物は混合によって調整され、通常経口また
は非経口投与に適しておシ、そしてそれ自体が錠剤、カ
プセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、
用時調製粉剤、注射用および輸液用溶液剤または懸濁剤
、もしくは廃剤の形であシ得る。経口的に投与しうる組
成物は、一般的使用によシ便利であるので、好適である
。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提
供され、そして結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢
剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤のような慣用
賦形剤を含有する。錠剤は当分野でよく知られた方法を
用いて、例えば腸溶皮で、被覆することができる。
使用に適した充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トースおよび他の類似物質である。適当な崩壊剤はデン
プン、ポリビニルピロリドン、およびナトリウムデンプ
ングリコレートのようなデングン誘導体である。適当な
滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムである。適当
な製剤学的に許容しうる湿潤剤は例えばラウリル硫酸す
）ＩＪウムである。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶
液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態で
アシ得、また使用前に水や適当なビヒクルで再調製され
る乾燥製剤として提供されてもよい。この種の液体製剤
は懸濁化剤（例、ソルビトール、シロップ、メチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、または水素化食用脂）、乳化剤（例、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム）、非水
性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモンド油、分留
ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル類
、グロビレングリコール、またはエチルアルコール）、
防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロ
ピル、もしくはソルビン酸）、および所望によシ香味剤
または着色剤のような慣用添加剤を含むことができる。
経口組成物は混合、充填または打錠の慣用方法によって
製剤化しうる。反復混合操作は大量の充填剤を用いるこ
れらの組成物に均一に活性薬剤を分布させるために行わ
れる。この種の操作はもちろん当分野で慣例的である。
非経口投与用の液状単位投与形態は本発明化合物と無菌
ビヒクルを含むよう調製される。本化合物は、ビヒクル
および濃度に応じて、懸濁されるか又は溶解される。非
経口溶液剤は一般に化合物をビヒクルに溶解し、濾過滅
菌し、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填・密
封することによシ製剤化される。有利には、局所麻酔剤
、防腐剤および緩衝剤のような補助剤もビヒクル中に溶
解される。安定性を高めるために、組成物はバイアルに
充填後凍結して、水を真空除去してもよい。
非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で製剤化されるが、化
合物はビヒクルに溶解される代わシに懸濁され、そして
無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドにさらし
て滅菌される。有利には、界面活性剤や湿潤剤を組成物
中に配合して、本発明化合物の均一分布を促進する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を投与することから成る、ヒトの
ような哺乳動物における片頭痛、群発性頭痛、三叉神経
痛、内臓痛、ＣＮＳ疾患および／または嘔吐の治療また
は予防方法を提供する。
上記疾患を治療するのに有効な量は本発明化合物の相対
的効力、治療しようとする疾患の性質および重症度、並
びに哺乳動物の体重に左右される。
しかしながら、７０Ｋｇ成人に対する単位用量は通常０
．０５〜１０００■（例えば０．５〜５００〜）の本発
明化合物を含むであろう。単位用量は１日に１回゛ま゛
、たは゛それ以上、例えば１日に２．３または４回（通
常１日に１〜３回）投与され、約ｏ、ｏｏｏｉ〜５０Ｈ
ｉ／Ｋｇ／日（通常０．０００２〜２５■／Ｋｇ１日）
の範囲であるだろう。
上記投与量範囲において、本発明化合物は有害な副作用
を全く示さなかった。
本発明はさらに、活性治療物質として使用するための、
特に片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、内臓痛、ＣＮＳ
疾患および／または嘔吐の治療に用いるための、式（１
）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を示し、以下の
製造例は中間体の製造を示すものである。
製造例１ 水２２−中のオキシジアセトアルデヒドビス（ジエチル
アセタール）　２３．２　ｆ　（Ｊ、　Ｏｒｆ、　Ｃｈ
ｅｍ。
１９６１゜２６，３９５）の懸濁液に酢酸６　ｔｔｒｌ
を加えて４５分間還流下に加熱した。冷却した溶液、ア
セトンジカルボン酸３５．Ｏｆおよびメチルアミン塩酸
塩１４．５Ｆを水３０〇−中のオルトリン酸ニナトリウ
ム９４．５ｔおよびクエン酸２４．６ｆの溶液に加えた
。ｐＨを４０％ＮａＯＨ水溶液を用いて５〜５．５に調
節し、全部の反応容量を６００−とじ、この混合物を２
日間攪拌した。
反応混合物をｐＨ１に酸性化し、その後エーテルで洗っ
た。水層はｐＨ１４に塩基性化し、ジクロロメタンで一
晩連続抽出した。有機層を乾燥しくＮａ２８０４　）ｓ
　　炉遇し、溶媒を蒸発させた。残留物はクロロホルム
に対するジクロロメタンの勾配溶出を用いて塩基性アル
ミナを通して濾過し、これによシ表題ケトン５．９ｆを
得た。
製造例２ にヒドロキシルアミン塩酸塩２．８１を加え、２時間還
流下に加熱した。この反応混合物を冷却し、エーテルを
加えた。沈澱物６．７ｆを回収した。
ＮＭＲ（ｄｓ　−ＤＭＳｏ　、　２７０ＭＨｚ　）δ：
１１．６（ｓ、ＩＨ）、１０．５５（ｓ、ＩＨ）、２．
４−４．２　（ｍ、　９Ｈ）、　３．３５　（ｓ、　３
Ｈ）。
製造例３ ３．１）ノナン−７−オンオキシム塩酸塩（Ｄ２　）エ
タノール１２５−中のＤ１５．９Ｆ　　の攪拌溶液Ｎ２
下で０℃に冷却した、ＴＨＦ１２５−中のＬｉＡＩＨ＋
　１．９Ｆの懸濁液に濃硫酸１．９−を滴下し、１時間
攪拌した。ＴＨＦ７５−中のＤ！（遊離塩基）２．９ｆ
の溶液を滴下し、この反応混合物を一晩還流下に加熱し
、た。水１．９−１１０１ＮａＯＨ水溶液２．９−およ
び水５．８−を順次滴下して反応を止め、その後白色の
沈殿物が生じるまで攪拌した。反応混合物を濾過し、溶
媒を蒸発させた。残留物は減圧下で蒸留してアミン０．
５６ｆを得た。１６０〜１７０℃（５ｍＨ１’）。
ＭＳ　　１５６（Ｍ”、４０％）、１４０（Ｍ−ＮＨｚ
、１５）。
１２５　（Ｍ−ＨＯ＝ＣＨ２、３５）。
実施例１ １〇−中のＤ３０．５６ｙおよびＥ　ｔｓ　Ｎ　Ｏ，５
ゴの溶液を滴下し、この反応混合物をＮ２下で一晩攪拌
した。混合物を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で洗い、乾燥し
くＮＩＬ、　８０４　）　ｓ　濾過し、溶媒を蒸発させ
た。
残留物はジクロロメタンから２チメタノール／クロロホ
ルムまでの勾配溶出を用いて塩基性アルミナを通して濾
過し、これによジアミド０．７４Ｆを得た。
実施例２ ジクロロメタン２５−中の塩化４−アセトアミ）’ｊ−
５−クロロー２−メトキシベンゾイル０．８８１の攪拌
溶液に、０℃においてジクロロメタンエタノール２５　
ｍｅ中のＥｌｏ、７４Ｆの溶液に１０％ＮａＯＨ水溶液
１，９コを加え、この反応混合物を還流下で２時間加熱
した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。残留物はジクロロメタンからクロロホルムま
での勾配溶出を用いて塩基性アルミナを通して濾過した
。
粗生成物を塩酸塩として結晶化させた。収量０．１３Ｆ
。
融点　１９０−１９８℃（Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｅ　ｔｚ　Ｏ
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　、　２７０ＭＨｚ　）δ：８
．１　（８，ＩＨ）、　６．２８　（８，ＩＨ）、　’
４．８　（（１゜ＩＨ）。４．３２ＣＢ、２Ｈ）、３．
９９（ｄ、２Ｈ）。
３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）。
２．４−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）
。
１．４５（ｍ、２Ｈ） ＭＳ：　　３３９（Ｍ＋、４２％）、３０７（８）、２
６８（１３）。
１８４（ＡｒＣＯ九５４）、９４（１００）実施例３〜
５ 以下の化合物はそれぞれＥＰ−Ａ−２３５８７８、ｔＡ
ｌ） ＥＰ−Ａ−２００４４４およびＥＰ−Ａ−２４７２６６
に記載される方法と類似した方法によＪＤ３から製造し
た０ 融点　１５３〜１５５℃（Ｅｔ鵞Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、２５０ＭＨｚ）δ：８．０２−８
．１０（ｍ、ＩＨ）、７．２０（巾広、ＩＨ）。
６．８０−ａ９８（ｍ、３Ｈ）、６−６５（巾広、ＩＨ
）。
４．４０（ｄｔ、ＩＨ）、３．９８（巾広、２Ｈ）。
３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、２．５
３（巾広、２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、５Ｈ，２
，５２゜ｓ、３Ｈを含む）ｓ　　１．４６（ｄ、２Ｈ）
エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−３−オキサビシ
クロ（３，３，１）ノナン−７−イル）（Ｅ５） ミ　　ド　（Ｅ　４　） 融点２１２〜２２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ。２５０ＭＨｚ）δ：９．３２（巾
ＩＱ　　ＩＨ）、８．３９（ｄ、ＩＨ）、７．２０−７
．４５（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｄｔ、ＩＨ）。
４．０５−４．１７（ｍ、５Ｈ，４，１０ｇ、３Ｈを含
む）。
３．９０（ｄ、２Ｈ）。２．７６（巾広、　　２Ｉ（）
、　　２．５０−２．６５（ｍ、５Ｈ，２，６０，ｓ、
３Ｈを含む）。
１．５８（ｄ、２Ｈ） 融点１１５〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２，２５０ＭＨｚ）　　δニア、９４
（ｄ、ＩＨ）、７．４９（巾広、ＩＨ）。
７゜１７（ｔ、ＩＩ（）、７．０９（ｄ、ＩＨ）、６．
９２（ｔ、ＩＨ）、４．４６（ｄｔ、１）（）、４．０
５（巾広、２Ｈ）、３．７９（巾広。２Ｈ）、３．５８
（ｓ、ＩＨ）、２．７２（巾広、２Ｈ）、２．４０−２
．６０（ｍ、５Ｈ，２，５６，ｓ、３Ｈを含む）。
１．５０（巾広、　　２Ｈ）、　　１．３２　（ｓ、　
　６Ｈ）〔発明の効果〕 薬理実験 フォノ・ベツオルトーヤーリツシュ（ｖａｎ１３ｅｚｏ
ｌｄ　−−Ｊａｒｉｓｃｈ）　　反射の拮抗作用本発明
化合物は次の方法に従って麻酔したラットにおける５−
ＨＴによシ誘発きれたフォノ・ベツオルトーヤーリツシ
ュ反射の拮抗作用について評価した： 体重２５０〜３５０？の雄ラットをウレタン（１，２５
ｔ／Ｋｌ腹腔内）で麻酔し、Ｆｏｚａｒｄ　　Ｊ、Ｒ。
ｅｔａｌ、。Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　　２゜２２９−２４５（１９８０）に記載
の通りに血圧と心拍数を記録した。極量以下の５−ＨＴ
（通常６ｐｔ／Ｋｑ）を静脈経路で反復投与し、心拍数
の変化を定量化した。化合物は静脈投与し、その後５−
４ＨＴにより誘発された応答を対照の応答の５０％に軽
減するのに要する濃度（ＥＤｓｏ）を測定した。
実施例２の化合物は０．０９μｆ／Ｋｇ（静脈）のＥＤ
５゜値を与え、化合物Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は１μｔ／
ｂ　（静脈）の用量で活性でおった。
代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名 自１発手（Ｖ）ｎネ甫正鴫Ｙ ４べ２年１月２６日 ４寄■午ＪＪ−長′１Ｊ役 １、事件の表示 特願早１　−３２０ワ４９号 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス州、ブレンドフォ
ード、グレートウェストロード、ビーチャムハウス（番
地なし）名　称　ビーチャム・グループ・ビーエルシー
４、代理人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル５
、補正により増加するシ１１求項の数　す・シロ、補正
の対象　　明　細　書 ７、補正の内容　　別紙の通り、手宙明細四のタイプ浄
書自ＬＩ填１−亦１１ｆ台１　）　　　　　　、−一一
自発手続補正書 補正の内容 平成２年１月３０日

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはフェニル基または５員もしくは６員の単環
    式ヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも飽和
    または不飽和の５〜７員炭素環もしくは複素環に場合に
    より縮合されていてもよく；Ａは結合基であり； Ｚは酸素または硫黄であり；そして Ｒはメチルまたはエチルである〕 で表され、５−ＨＴ＿３レセプター拮抗薬としての活性
    を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. （２）ＡはＣＯＮＨ、ＣＯＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨ
    ＣＯＮＨまたは構造（ｈ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） 〔ここで点線の円は５員環の任意の位置での２個の二重
    結合を表し；Ｇ、ＨおよびＩのうち２つは酸素、硫黄、
    窒素および炭素から選ばれ、そして残りの１つは酸素、
    硫黄または窒素であり；Ｅは結合または（フェニルもし
    くはヒドロキシで場合により置換されていてもよい）Ｃ
    ＿１＿−＿５アルキルである〕の基である、請求項１記
    載の化合物。
  3. （３）式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、ＹはＮＨまたはＯであり（あるいは下記定義通
    りのＲ＿１＿０に結合しており）； Ｘ＿１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、
    （ｆ）または（ｇ）：▲数式、化学式、表等があります
    ▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） （式中、Ｒａ〜ＲｅおよびＲｇは水素、ハロゲンまたは
    ヒドロキシから選ばれ； Ｒ＿１は水素であり且つＲ＿２は水素またはＣ＿１＿−
    ＿４アルキルであるか、あるいはＲ＿１およびＲ＿２は
    一緒になつて単結合を形成し； Ｒ＿３〜Ｒ＿７は独立して水素またはＣ＿１＿−＿６ア
    ルキルであり、但し、Ｒ＿１が水素であるとき、Ｒ＿４
    はＲ＿２と一緒になつてＣ＿２＿−＿７ポリメチレンを
    形成することができ； Ｒ＿８およびＲ＿９は独立して水素またはＣ＿１＿−＿
    ６アルキルから選ばれるか、あるいはＲ＿８とＲ＿９は
    一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンまたは−Ｏ−
    が介在しているＣ＿２＿−＿５ポリメチレンを形成し；
    Ｒ＿１＿０はＣ＿１＿−＿６アルコキシであるか、ある
    いはＲ＿１＿０はＹに結合されて、Ｙ−Ｒ＿１＿０がＮ
    −Ｂ＝Ｎ（ここでＢはＮまたはＣＨ）を形成し； Ｒ＿１＿１は水素であり； Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿６アルキルで場合により置換され
    ていてもよいアミノ、またはＣ＿１＿−＿７アルカノイ
    ルアミノであり；そして Ｒ＿１＿３はハロゲンまたはＣ＿１＿−＿６アルキルチ
    オである；か、あるいは Ｒ＿１＿０は水素であり； Ｒ＿１＿１はハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまた
    はＣ＿１＿−＿６アルキルであり； Ｒ＿１＿２は水素またはＣ＿１＿−＿６アルコキシであ
    り；そして Ｒ＿１＿３はハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまた
    はＣ＿１＿−＿６アルキルであり； Ｒ＿１＿４は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり
    ；ＬはＣＨまたはＮである）の基であり； ＺはＯまたはＳであり；そして Ｒはメチルまたはエチルである〕 で表される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に
    許容される塩。
  4. （４）Ｘ＿１は式（ａ）で表され、Ｒ＿１およびＲ＿３
    のうち一方は水素であり、そしてＲ＿２およびＲ＿４は
    両方ともＣ＿１＿−＿６アルキルであるか、またはＲ＿
    ２およびＲ＿４は一緒に結合してＣ＿２＿−＿７ポリメ
    チレンを形成する、請求項３記載の化合物。
  5. （５）Ｘ＿１は式（ｂ）で表され、Ｒ＿５は水素、メチ
    ルまたはエチルである、請求項３記載の化合物。
  6. （６）Ｘ＿１は式（ｄ）で表され、Ｒ＿７はメチルであ
    る、請求項３記載の化合物。
  7. （７）Ｘ＿１は式（ｆ）で表され、Ｒ＿１＿０はメトキ
    シ、Ｒ＿１＿２はアミノ、およびＲ＿１＿３はクロロま
    たはブロモである、請求項３記載の化合物。
  8. （８）ＺはＯである、請求項１〜７のいずれか１項記載
    の化合物。
  9. （９）次の化合物： ￥エンド￥−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
    Ｎ−（９−メチル−９−アザ−３−オキサビシクロ〔３
    ．３．１〕ノナン−７−イル）ベンズアミド； エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−３−オキサビシ
    クロ〔３．３．１〕ノナン−７−イル）−Ｎ′−（２−
    メトキシフェニル）尿素； エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−３−オキサビシ
    クロ〔３．３．１〕ノナン−７−イル）−１−メチル−
    １Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド； エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−３−オキサビシ
    クロ〔３．３．１〕ノナン−７−イル）−３，３−ジメ
    チル−１−インドリンカルボキサミド、および前記化合
    物の薬学的に許容しうる塩類より成る群から選ばれる化
    合物。
  10. （１０）請求項１記載の化合物の製造方法であつて：化
    合物Ｘ′−Ａ＿１を式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と反応させ〔上記各式中、Ａ＿１およびＡ＿２
    は通常アミド結合またはエステル結合によつて、あるい
    は請求項２で定義した通りの複素環（ｂ）を形成すべく
    縮合することによつて、一緒に反応して請求項１で定義
    した通りのＡを形成する基であり；Ｘ′はＸまたはそれ
    に転換しうる基であり；そしてＲ′は請求項１で定義し
    た通りのＲまたは水添分解可能な保護基である〕； その後、所望により又は必要に応じて、Ｘ′をＸへ転換
    し、Ｒ以外のＲ′をＲへ転換し、そして場合により式（
    I ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成すること
    から成る上記方法。
  11. （１１）請求項３記載の化合物の製造方法であつて：式
    （IV）： Ｘ＿１′−ＣＯＱ＿１（IV） の化合物を式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物またはＹがＯである場合はその反応性誘導体と
    反応させ〔上記各式中、Ｘ＿１′はＸ＿１またはそれに
    転換しうる基であり；Ｑ＿１は離脱基であり；Ｒ′は請
    求項１で定義した通りのＲ、または水添分解可能な保護
    基であり；そして残りの可変基は請求項３で定義した通
    りである〕； その後、場合によりＸ＿１′をＸ＿１へ転換し（Ｒａ、
    Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇまたはＲ＿１＿０、Ｒ＿
    １＿１、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿３、Ｒ＿１＿４基のうち
    の任意の基を別のこのような基へ転換することを含む）
    、Ｒ以外のＲ′をＲへ転換し、そして場合により式（
    I Ａ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成すること
    から成る上記方法。
  12. （１２）ＹがＯであり、ＺがＯであり、Ｒ′がメチルで
    ある式（Ｖ）の化合物を除いた、請求項１１で定義した
    通りのＲ′がＲである式（Ｖ）の中間体化合物。
  13. （１３）エンド−７−アミノ−９−アザ−３−オキサ−
    ９−メチルビシクロ〔３．３．１〕ノナン。
  14. （１４）請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、お
    よび製剤学的に許容しうる担体を含有する薬剤組成物。
  15. （１５）活性治療物質として用いるための、請求項１〜
    ９のいずれか１項記載の化合物。
  16. （１６）片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、内臓痛、Ｃ
    ＮＳ疾患および／または嘔吐の治療に用いるための、請
    求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  17. （１７）片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、内臓痛、Ｃ
    ＮＳ疾患および／または嘔吐の治療用医薬を製造するた
    めの、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用
    。
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