BG61295B2 - Нови естери на тиенилкарбоксилни киселини с аминоалкохоли, техни кватернерни продукти,както и получаване и използване на тези съединения - Google Patents

Нови естери на тиенилкарбоксилни киселини с аминоалкохоли, техни кватернерни продукти,както и получаване и използване на тези съединения Download PDF

Info

Publication number
BG61295B2
BG61295B2 BG098532A BG9853294A BG61295B2 BG 61295 B2 BG61295 B2 BG 61295B2 BG 098532 A BG098532 A BG 098532A BG 9853294 A BG9853294 A BG 9853294A BG 61295 B2 BG61295 B2 BG 61295B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compounds
thienyl
formula
alkyl
acid
Prior art date
Application number
BG098532A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61295(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of BG61295B2 publication Critical patent/BG61295B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Съединение с формулав която А означава групатав която Q е група с двойно свързване-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-,и R означава в даден случай заместен с халоген или хидрокси С1-С4-алкилов остатък, R' e С1-С4-алкилов остатък и R и R' заедно могат да образуват С4-С6-алкилов остатък и един еквивалент от анион(Х ) неутрализира положителния заряд на N-атом, R1 означава тиенилов, фенилов, фурилов, циклопентилов или циклохексилов остатък, които остатъци могат да бъдат заместени с метилова група, а тиениловият и фениловият остатък могат да бъдат заместени също с флуор или хлор, R2 означава водород, ОН или С1-С4-алкокси, или С1-С4-алкил, Ra - H, F, Cl или СН3.12 претенции

Description

(54) НОВИ ЕСТЕРИ НА ТИЕНИЛКАРБОКСИЛНИ КИСЕЛИНИ С АМИНОАЛКОХОЛИ, ТЕХНИ
КВАТЕРНЕРНИ ПРОДУКТИ, ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ НА ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ (57) Съединение с формула
R. - С - CO - ОА I в която А означава групата сн,------сн сн,------сн2
в която Q е група c двойно свързване
-сн2-сн2-, -сн2-сн2-сн2-, СН=СН-,
СНи R означава в даден случай заместен с халоген или хидрокси (Ц-С^-алкилов остатък, R’ - C,-C4алкилов остатък и R и R’ заедно могат да образуват С4-С6-алкилов остатък и един еквивалент от анион (X ) неутрализира положителния заряд на N-атом, R, означава тиенилов, фенилов, фурилов, циклопентилов или циклохексилов остатък, при което тези остатъци могат да бъдат заместени с метилна група, тиениловия и фениловия остатък могат да бъдат заместени също с флуор или хлор, R2 означава водород, ОН или (Ц-С^-алкокси или (Ц-С^-алкил, R означава Н, F, С1 или СНГ претенции (54) НОВИ ЕСТЕРИ НА ТИЕНИЛКАРБОКСИЛНИ КИСЕЛИНИ С АМИНОАЛКОХОЛИ, ТЕХНИ КВАТЕРНЕРНИ ПРОДУКТИ, ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ НА ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ
Изобретението се отнася до нови естери на тиенил карбоксилни киселини с аминоалкохоли и техни кватернерни продукти, както и получаване на новите съединения и тяхното използване като активен компонент в лекарствени средства.
Новите съединения имат обща формула в която А означава групата
R,—С-СО-ОА (I)
където Q е група с двойно свързване
-СН2-СН2-, -СНг-СН2-СН2-, -сн=сн-,
и R означава в даден случай заместен с халоген или зсмдрокстч С^Сд-аякмяов остатък, R1 означава С,-С4-алкилое остатък и R и R’ заедно могат да образуват С«-Св-алкмлов остатък и един еквивалент от анион (Х°) неутрализира положителния заряд на N-агом,
R, означава тиенилов, фенилов, фурилов, циклопентилов или циклохексилов остатък, при което тези остатъци могат да бъдат заместени с метилна група, тиениловиЯГи фениловият остатък могат да бъдат заместени също с флуор или хлор,
Rj;означава водород, ОН млн С,-С,-алкокси мли С,-С,- алкил, R, означава Н, F, CI или СН,.
При съединенията с формула I, за предпочитане R, е тиенил, R, за предпочитане е ОН. Групата -0А има за аредяочмтане ^конфдгурадия и сеопределя..за предпочитане например от съответните нор-съединения скопин, тропин, гранатолин или 6,7-дихидротропин. -ОА може да показва също β-конфигурация както в псевдотропин, псевдоскопин.
Подходящи остатъци са например
ν-<
Заместителят
R за предпочитане е
нисш алкилов остатък като СН3, С2Н5, норм-С3Н7, изо-С3Н7, R1 за предпочитане е СН3, R и R’ заедно означават например -(СН2)5-. Като халогенни заместители за R се имат предвид F или на второ място CI.
Когато R означава халогензаместен или хидроксизаместен алкилов остатък, се имат предвид за предпочитане -CH2-CH2-F, съответно -СН2-СН2ОН. Съобразно с това групата А означава например скопинов, Nетилнорскопинов, N-изопропилнорскопинов, тропинов, Nизопропилнортропинов, 6,7-дехидротропинов, Ν-βфлуоретилнортропинов, N-изопропил-6,7-дехидронортропинов, N-метилгранатолинов като съответното кватернерно съединение, при което анионът за предпочитане е Вгсъответно
CH3SO3-.
Като киселинен остатък
а -------у
( III ) преди всичко се имат предвид
НО—с-со—
Съединенията съгласно изобретението показват силно и продължително антихолинергично действие. При дозиране в jxg-област се достига продължително инхалационно действие от /- rn*rtW>-WltflT>~l JTTl·· .— j-jir.
най-малко 24 h . Токсичността е в същата граница както при търговския продукт ипратропиумбромид, като в същото време терапевтичната им активност е по-силна.
Новите съединения са подходящи поради тяхното свойство като антихолинергици, например за лечение на хронични обструктивни бронхити и (леки и среднотежки) астми, освен това за лечение на вагусно обусловената синусова брадикардия.
Докато при болестите на дихателните пътища се препоръчва главно инхалатмвно прилагане на новите активни вещества (особено на кватернерните съединени), чрез което се изключват странични действия в широки размери, прилагането при синусова брадикардия става за предпочитане интравенозно или орално. При това предимство за новите съединения е, че не повлияват стомашно-чревния мотилитет.
От Acta Chem. Scand., Bd. 24 (1970), s.1590-6 e известно получаването на 3-тропанил-2,2‘-, съответно 3,3’-
дитиенилгликолат. За физиологичната активност на тези третични съединения не е казано нищо. Тропиновите естери на фенил-2-тиенилгликоловата киселина са познати от J. Chem.
Soc. (1957), s. 3575-8.Тук е спомената също спазмолитичната активност на съединенията върху изолирано заешко черво.
Указание за неочаквано силно и продължително действие като бронхолитици чрез превръщане на съединенията в съответните кватернерни съединения не е намерено.
N-заместеният норгранатанол-Зр-естер е описан в
GB 955 535. Тези съединения съгласно описанието се характеризират като отлични централно действащи антихолинергици. Съгласно изобретението преди всичко продължително бронхолитично действащи съединения съгласно GB патентно описание не се препоръчват .
За прилагане съединенията съгласно изобретението се обработват с познати помощни средства и/или носители до обичайни галенични форми, например до разтвори за инхалация, суспензии в сгъстени газове, форми?съдържащи липозоми съответно пролипозоми, инжекционни разтвори, таблети, дражета, капсули, инхалационни прахове за прилагане в обичайните инхалационни устройства.
Примери за форми на приложение (количествата са в тегловни проценти).
1. Аерозол с дозиране·
Съединение съгласно изобретението 0,005
Сорбитантриолеат 0,1
Монофлуоротрихлорометан и
дифлуородихлорометан 2:3 до 100
Суспензията се пълни в обичайни контейнери за аерозол. За привеждане в действие се подават 50 pg суспензия.Активното вещество може по желание да се дозира в по-голямо количество (например 0,02^тегловни ).
.wuiWitwM ς*ν· ъ 'Ч-лг t*~ χ
2. Таблети.
Активно вещество съгласно изобретението 0,05
Колоидна силициева киселина 0,95
Лактоза 65,00
Картофено нишесте 28,00
Поливинилпиролидон 3,00
Гликолат на Na-целулоза 2,00
Магнезиев стеарат 1,00
Компонентите се преработват на таблети по обичаен начин.
Полезните свойства на новите съединения са показани например в подтискане на бронхолизата у зайци (ацетилхолинови спазми, i.v.). След венозно прилане на новите съединения (дози
настъпва максимално действие след до 40 πιίη ι
След 5 h подтискащото действие още не е спаднало наполовина, това значи, че времето на полуактивност е повече, т.е. повече от 5 h . както ясно показват по-долу представените данни за остатъчно действие след 5 h.
Съединение Остатъчно действие в %
А 76
В 76
С 81
D 61
Е 68
F 73
G 69
Съед.
Съединения с формула
А
—< сн3-гЛсн3
Θ
Вг
2-Тиенил
З-Тиенил
2-Тиенил
З-Тиенил
Циклопентил
Циклопентил
Забележки:
1. При съединенията, при които R, не е 2-тиенил .става въпрос за рацемати,
2. Става въпрос за За-съединения .
За получаване на новите съединения се използват познати методи.
За предпочитане естер с формула
R-j—С-СО—OR (IV), в която Р”означава Ст-Сд-ал килов остатък, за предпочитане метилов или етилов остатък (R,, R2 и Ra имат горните значения) се преестерифицира с аминоалкол с формула
(V) в която Q има горните значения, Q” означава -NR или -NH и 0Нгрупите са на а- или β-място, в присъствие на подходящ катализатор за преестерификация и получените съединения
а) когато Q” означава -NR, се превръщат в кватернерни съединения с реакционноспособно монопроизводно
Z-(CrC4-anкил) на съответните алкани (Z е отцепваща се група) или
б) когато Q” означава =NH;ce превръщат в кватернерни съединения с краен дизаместен алкан Z-(C4-C6алкилен)-г без междинно изолиране.
Взаимодействието се провежда при нагряване в среда от органичен разтворител, например толуен, ксилен, хептен^или при стапяне, при което се използва силна основа като натриев метилат, натриев етилат, натриев хидрид, метален натрий като катализатор. За отстраняване на освободените нисши алкохоли от равновесието се прилага намалено налягане, като алкохолът се дестилира ацеотропно. Взаимодействието протича при температури, които не надвишават 95°С. Често е по-изгодно взаимодействието да протече при стапяне.
Присъединителна с киселина сол с третичен амин може по желание да се превърне с подходящи основни съединения по познат начин в свободна основа. Превръщането в кватернерно съединение се провежда в подходящ разтворител като ацетонитрил или ацетонитрил/метиленхлорид. за предпочитане при стайна температура. Като кватернизиращо средство за предпочитане се използва съответен алкилхалогенид, например алкилбромид. Преестерифицираният продукт със значение на Q” като NH се използва като изходен продукт за онези съединения, където R и R’ заедно означават С4. С6-алкиленова група. Превръщането в третично и след това в
-. ·5 л «<-< * λ·...*·'· ·· ·-.; · ’ч +. »<’ ά ;., .- .?
четвъртично съединение се осъществява с помощта на подходящ
1,4-, 1,5-, съответно 1,6-дихалогеналкан без междинно изолиране.
Изходните продукти могат, по-нататък те вече няма да се описват, да се получат аналогично на известни съединения.
Пример.
Метилов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина от диметилов естер на оксалова киселина и 2-тиенилмагнезиев бромид,
Етилов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина от (2-тиенил)глиоксилова киселина и 2-тиениллитий,
Етилов естер на хидроксифенил-(2-тиенил)оцетна киселина от метилов естер на фенилглиоксилова киселина и 2тиенилмагнезиев бромид или от метилов естер на (2-тиенил) глиоксилова киселина и фенилмагнезиев бромид.
Подобно могат да взаимодействат метилов естер на
2-тиенилглиоксилова киселина и циклохексилмагнезиев бромид. съответно циклопентилмагнезиев бромид.
За получаването на аминоалкохоли се имат предвид също редица методи.
Псевдоскопин може да се получи съгласно M.Polonovski et al., Bull. Soc. Chim., 43, 79 (1928).
Псевдотропенол може да се изолира от смес (фракционна кристализация, съответно дестилация), както е получен например от V.Nayakawa et al., J.Am.Chem.Soc., 1978, 100(6), 1786, съответно R.Noyori, J.Amer.Chem.Soc., 1974, 96(10), 3336.
ί i ί i
Като се излиза от 2-, съответно 3-фурилглиоксил нитрил може през получаващата се от тях 2-,съответно 3фурилглиоксилова киселина да се получи съответният метилов естер по обичаен начин. От тях може, както е описано, с металорганични производни от
2-^съответно 3-бромтиофен, да се получи съответният естер на гликолова киселина.
Получаващите се от 2-, 3- или 4-халогенпиридин металорганични съединения взаимодействат с метилов естер на 2-, съответно
3-тиенилглиоксилова киселина до съответните естери на гликоловата киселина.
Естерите на тиенилгликоловата киселина, при които тиофеновият пръстен съдържа флуор на 2-, съответно З-място, могат например да се получат? като се излиза от 2-флуор, съответно 3-флуортиофен| бромиране до 2-бром-З-флуор- или
2-бром-5-флуортиофен и след превръщане в съответните металорганични съединения, взаимодействие с подходящи естери на глиоксиловата киселина до естери на гликоловата киселина.
2-флуортиофен и 3-флуортиофен взаимодействат аналогично, Arch. Pharm, 322, 839 (1989), на съответните естери на глиоксилова киселина, които от друга страна, както вече е описано, могат да взаимодействат например с 2- или 3 тиенилови производни до естери на гликолова киселина. При подходящ избор на компоненти могат да се получат аналогично симетрично заместени естери на ди-тиенилгликоловата киселина.
Друг начин се предлага аналогично на бензоинова кондензация и прегрупировка на бензинова киселина.
i
Следващите примери илюстрират изобретението>без да го ограничават.
ПРИМЕР 1.
Скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина 50,87 g (0,2 mol) метилов естер на ди-(2тиенил)гликолова киселина и 31,04 g (0,2 mol) скопин се разтварят в 100 ml абсолютен толуен и взаимодействат при прибавяне на 1,65 g (0,071 граматома) натрий на няколко части при температура на банята от 90°С. При температура от 78-90°С на реакционната смес и налягане от 500 mbar полученият метанол се дестилира. След реакционно време от около 5 h реакционната смес се разбърква в смес от лед и солна киселина. Киселата фаза се отделя, алкализира се с натриев карбонат и свободната основа се екстрахира с метиленхлорид. След сушене върху натриев сулфат метиленхлоридът се отстранява под намалено налягане и остатъкът се прекристализира из ацетонитрил.
Слабо оцветени кристали (из ацетонитрил).
Т. на топене 149-150°С.
Добив 33,79 g (44,7 % от теоретичния).
ПРИМЕР 2,
Скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина
12,72 g (0,05 mol) метилов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина и 7,76 g (0,05 mol) скопин се стапят на нагревателна баня от 70°С под вакуум на водна струя. В тази стопилка се вкарва 2,70 g (0,05 mol) натриев метилат и се нагрява в продължение на 1 h под вакуум на водна струя, на нагревателна баня от 70°С и след взаимодействието още 1 h на нагревателна баня от 90°С. Втвърдената стопилка се разбърква в смес от 100 ml вода и 100 ml метиленхлорид при температурен контрол и метиленхлоридната фаза се екстрахира няколко пъти с вода. Метиленхлоридната фаза се екстрахира със съответно количество разредена солна киселина. От обединените водни фази, след прибавяне на съответно количество натриев карбонат, се екстрахира скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина с метиленхлорид и се суши над натриев сулфат. От сухия метиленхлориден разтвор по обичаен начин се получава хидрохлорид. Кристалите се филтрират, промиват се с ацетон и се сушат при 35°С под намалено налягане.
Слабо жълти кристали (из метанол).
Т. на топене 238-241°С.
Добив 10,99 g (53,1 % от теоретичния).
Хидрохлоридът може по обичаен начин да се превърне в основа.
ПРИМЕР 3.
Скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина
38,15 g (0,15 mol) метилов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина и 23,28 g (0,15 mol) скопин се разбъркват, прибавя се 0,34 g (0,015 граматома) натрий и се стапят под вакуум на водна струя, в нагревателна баня от 90°С. Взаимодействието продължава 2,5 h · След това се прибавят 100 ml абсолютен толуен и се разбърква при температура на нагряване 90сС, докато се получи разтвор. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се разбърква в охладена'с лед смес от лед и солна киселина. Кристализиралият .»-» хидрохлорид на основните естери се филтрира, промива се с малко вода и обилно с диетилов етер. Филтратите се сушат и водната фаза се екстрахира с диетилов етер. Филтрираният хидрохлорид се суспендира в киселата водна фаза и при температурен контрол и при добавяне на съответно количество натриев карбонат се превръща в основа, която се екстрахира с метиленхлорид. Обединените метиленхлоридни фази се сушат над натриев сулфат. След отдестилиране на метиленхлорида
остава кристализат, който се пречиства чрез активен въглен и се прекристализира из ацетонитрил.
Слабо жълти кристали (из ацетонитрил).
Т. на топене 148-149°С.
Добив 39,71 g (70,1 % от теоретичния).
ТАБЛИЦА 1,
Съединение с формула
НО—С-СО-ОА
I R1
т.т. °C т.т. °C № A R, основа HCI
1 За-(6р,7р-епокси)тропанил 2-тиенил 149-50 238-41
2 За-тропанил 2-тиенил 167-8 253
3 За-(6.7-дехидро)тропанил 2-тиенил 164-5
4 За-(Мф-флуоретил)- 2-тиенил 236
нортропанил
Т.Т. °C Т.Т. °C
№ А R, основа HCI
5 За-(М-изопропил)- 2-тиенил 232
гранатанил
6 За-(М-изопропил)- 2-тиенил 250
нортропанил
7 3α-(6β,7β-βποκεπ)-Ν- 2-тиенил 206
изопропилнортропанил
с 8 3α-(6β,7β-βποκοπ)-N-етил- «ортропанил 2-тиенил 212-3
9 За-(N-етил)нортропанил 2-тиенил - 256-7
10 3α-(Ν,Ν-метил) гранатанил 2-тиенил 241
11 3α-(6β,7β-βποκοπ)-Ν-β- 2-тиенил 188-90
флуоретилнортропанил
12 3α-(6β,7β-βποκοΗ)-Ν-ΗορΜ- 2-тиенил 104-6
пропилнортропанил
13 3α-(6β,7β-βποκοΗ)-Ν-ΗορΜ- 2-тиенил 225,7
с 14 бутилнортропанил 3α-(6β,7β-εποκοπ)τροπ3Ηππ фенил 246,7
15 За-тропанил фенил 243,4
16 За-(Мф-флуоретил)- фенил 219-20
нортропанил
17 За-(6,7-дехидро)тропанил фенил 181-3
18 За-(N-етил)нортропанил фенил 231-2
19 3α-(Ν-Η3θπροπππ)- фенил 246-7
нортропанил
20 За-тропанил циклохексил 260
Т.Т. °C Т.Т. °C
№ А R. основа HCI
21 За-(М-р-флуоретил)- цикло- 203-4
нортропанил хексил
22 За-(бр,7р-епокси)тропанил цикло- 237
хексил
23 За-тропанил цикло- 260
хексил
24 За-(М-р-флуоретил)- цикло- 182-3
нортропанил хексил
25 За-(N-етил)нортропанил цикло- 227-8
хексил
26 За-(М-изопропил)- цикло- 174-5
нортропанил хексил
27 Зр-(бр,7р-епокси)тропанил 2-тиенил 240-2
28 Зр-тропанил 2-тиенил 217-99
29 Зр-(6,7-дехидро)тропанил 2-тиенил 233-5
30 За-(6,7-дехидро)тропанил 3-тиенил 247-8
31 За-(бр,7р-епокси)тропанил 3-тиенил 242-3
32 За-(бр,7р-епокси)тропанил 2-фурел
33 За-(6,7-дехидро)тропанил 2-фурил
34 За-тропанил 2-фурил
35 За-троланил 2-пири-
ДИЛ
36 За-(бр,7р-епокси)тропанил 2-пири-
ДИЛ
Т.Т. °C
Т.Т. °C ' I
За-(6,7-дехидро) тропай ил
R,
2-пириоснова
HCI дил
За-тропанил
3-тиенил
За-(6,7-дехидро) тропай ил циклохексил
За-(6р,7р-епокси)тропанил циклохексил
За-(6,7-дехидро)тропанил циклохексил
Забележка: Всички хидрохлориди се топят при разлагане.
ПРИМЕР 4.
Метобромид на скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина*
10,0 g (0,0265 mol) скопинов естер на ди-(2-тиенил)гликолова киселина се разтваря в смес от 20 ml безводен метиленхлорид и 30 ml безводен ацетонитрил и се смесва с 12,8 g (0,1325 mol) метилбромид (като 50 %-ен разтвор в безводен ацетонитрил). ч реакционната смес се затваря плътно в реакционнен съд и се оставя да стои при стайна температура в продължение на 24 h . През това време изпадат кристали. Те се филтрират, промиват се с метиленхлорид и се сушат при
35°С под намалено налягане.
Бели кристали (из метанол/ацетон).
Т. на топене 21 7-8°С (разлагане) след сушене при
1 1 °C под намалено налягане.

Claims (12)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула
    Нв\ (
    /'
    Ал—С—CO—ОА I r2 (И.
    в която А означава групата (Н) където Q е група с двойно свързване.'
    -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-, и R означава в даден случай заместен с халоген или хидрокси С1-С4-алкилов остатък, R’ означава С,-С4-алкилов остатък и R и R’ заедно могат да образуват С4-С6-алкилов остатък и един еквивалент от анион (Х°) неутрализира положителния заряд на N-атом,
    R, означава тиенилов, фенилов, фурилов, циклопентилов или циклохексилов остатък, при което тези остатъци могат да бъдат заместени с метилна група, тиениловияги фениловияг остатък могат да бъдат заместени също с флуор или хлор,
    R2 означава водород, ОН или С,-С4-алкокси или С,-С4алкил, зо
    R. означава H, F, Cl или CH3.
  2. 2.
    Съединение съгласно претенция , характеризиращо се с това, че
    R, е 2-тиенил.
  3. 3.
    Съединение съгласно претенция или 2, характеризиращо се с това, че R2 е ОН.
  4. 4. Съединение съгласно претенция ,2 или 3, характеризиращо се с това,че А е
    R и X’ имат горните значения и R1 има горните значения освен водород.
  5. 5. Съединение съгласно претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че R, означава 2-тиенил и А означава
    61Л95
    X
    ИЛИ в За-форма, където X е еквивалент на анион, за предпочитане Вг или CH3SO~.
  6. 6. Съединения с формула съответно в За-форма като метобромид или метометансулфонат.
  7. 7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенции 1 до 6 заедно с помощни средства и/или носители.
  8. 8. Използване на съединения съгласно претенции 1 до
    6, за получаване на антихолинергични лекарствени средства.
  9. 9. Използване на съединения съгласно претенции 1 до
    6 за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания на дихателните пътища и синусова брадикардия.
  10. 10. Метод за получаване на съединения съгласно претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че естер с формула
    It в която Я”означава
    Сл-С<-алкилов остатък, Я2 и Я. имат горните значения, се преестерифицира с аминоалкол с формула [V] в която Q има горните значения, Q” означава -NR или -ΝΗ и ОН- групите са на а- или β-място, в присъствие на подходящ катализатор за преестерификация и получените съединения с формула (VI)
    а) когато Q” означава =NR, се превръщат в кватернерни съединения с реакционноспособно монопроизводно ·г-(С1-С4-алкил) на съответните алкани ^е отцепваща се група) или
    б) когато Q” означава =NH,ce превръщат в кватернерни съединения с краен дизаместен алкан Z-(C4-C6алкилен)-2 без междинно изолиране.
  11. 11. Съединение с формула VI, в която Q, Q, Ra, R1 и R2 имат горните значения и техни присъединителни с киселина соли, при условие, че тропинов естер на фенил-2-тиенилгликолова киселина, 2,2’-дитиенилгл иколова киселина и 3,3’дитиенилгликолова киселина са изключени.
  12. 12. Съединения съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че формула VI е
BG098532A 1989-09-16 1994-02-23 Нови естери на тиенилкарбоксилни киселини с аминоалкохоли, техни кватернерни продукти,както и получаване и използване на тези съединения BG61295B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61295B2 true BG61295B2 (bg) 1997-04-30

Family

ID=6389619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098532A BG61295B2 (bg) 1989-09-16 1994-02-23 Нови естери на тиенилкарбоксилни киселини с аминоалкохоли, техни кватернерни продукти,както и получаване и използване на тези съединения

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (bg)
EP (1) EP0418716B1 (bg)
JP (1) JPH0730074B2 (bg)
KR (1) KR0168432B1 (bg)
AT (1) ATE103914T1 (bg)
AU (1) AU642913B2 (bg)
BG (1) BG61295B2 (bg)
CA (1) CA2066248C (bg)
CZ (1) CZ284589B6 (bg)
DD (1) DD297647A5 (bg)
DE (3) DE3931041C2 (bg)
DK (1) DK0418716T3 (bg)
ES (1) ES2052125T3 (bg)
FI (1) FI114395B (bg)
HR (1) HRP940723B1 (bg)
HU (2) HU208823B (bg)
IE (1) IE65528B1 (bg)
IL (1) IL95691A (bg)
LU (1) LU90949I2 (bg)
MX (1) MX9203150A (bg)
NL (1) NL300084I2 (bg)
NO (2) NO301478B1 (bg)
NZ (1) NZ235306A (bg)
PH (1) PH31617A (bg)
PL (1) PL168468B1 (bg)
PT (1) PT95312B (bg)
RU (1) RU2073677C1 (bg)
SI (1) SI9011744B (bg)
SK (1) SK452390A3 (bg)
UA (1) UA41272C2 (bg)
WO (1) WO1991004252A1 (bg)
YU (1) YU47800B (bg)
ZA (1) ZA907338B (bg)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
PT2348032E (pt) 2000-08-05 2015-10-14 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
WO2002030928A1 (de) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
ATE275391T1 (de) 2000-10-12 2004-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
MXPA03003742A (es) * 2000-10-31 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de una solucion de inhalacion con una sal de tiotropio.
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
CZ301209B6 (cs) 2000-12-28 2009-12-09 Laboratorios Almirall, S.A. Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CA2445839A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
BR0210537A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Anticolinérgico cristalino, processo para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2007-09-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
CA2513188A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
SG137859A1 (en) * 2003-11-03 2007-12-28 Boehringer Ingelheim Int Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
AU2004285684B2 (en) * 2003-11-03 2011-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
UY28589A1 (es) * 2003-11-03 2005-06-30 Boehringer Ingelheim Int Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
JP5227790B2 (ja) 2005-05-02 2013-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
JP2008540367A (ja) * 2005-05-02 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
WO2007017670A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TWI389692B (zh) 2005-10-10 2013-03-21 Boehringer Ingelheim Int 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
CN102731494A (zh) * 2005-12-19 2012-10-17 西科尔公司 噻托溴铵的新形式及其制备方法
ES2362306T3 (es) * 2006-01-04 2011-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uso de sales de tiotropio en el tratamiento de asma persistente moderada.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
US20090325952A1 (en) 2006-08-01 2009-12-31 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
PL2240477T3 (pl) * 2008-01-10 2015-03-31 Generics Uk Ltd Nowy sposób wytwarzania estrów skopiny
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8088127B2 (en) 2008-05-09 2012-01-03 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
EP2403851B1 (en) 2009-03-06 2015-06-17 Mahmut Bilgic New crystalline forms of tiotropium bromide
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2010138862A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
NZ624602A (en) 2009-08-07 2015-11-27 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
CN104042322B (zh) 2009-10-27 2017-06-06 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
AU2010319477A1 (en) 2009-11-11 2012-05-24 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
WO2011093813A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
EP2607351B1 (en) * 2011-12-22 2017-03-15 Cerbios-Pharma S.A. Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines
WO2013109213A2 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
WO2014007773A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
CZ304808B6 (cs) * 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2014007769A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
RS55919B1 (sr) 2012-11-05 2017-09-29 Zentiva As Stabilizacija solvata tiotropijuma
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
MX361286B (es) 2013-03-15 2018-12-03 Pearl Therapeutics Inc Métodos y sistemas para el acondicionamiento de materiales cristalinos de partículas.
MX2015013845A (es) 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
KR20180042160A (ko) 2015-05-18 2018-04-25 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 분무용 티오트로피움 흡입 용액
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
WO2017068119A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
DK3159277T3 (da) 2015-10-23 2019-09-02 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Blister til inhalerbar formulering af tiotropiumbromid
WO2017138896A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
EP3525773A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Glenmark Specialty S.A. Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol
WO2018094016A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Glenmark Specialty S.A. Nebulized tiotropium
WO2020141472A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
AU2022308837A1 (en) 2021-07-09 2024-01-25 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (bg) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
SI9011744B (sl) 1999-12-31
IL95691A (en) 1996-07-23
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
PL286900A1 (en) 1991-12-02
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
DE3931041C2 (de) 2000-04-06
AU642913B2 (en) 1993-11-04
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
KR910006272A (ko) 1991-04-29
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
PT95312B (pt) 1997-06-30
FI114395B (fi) 2004-10-15
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
PH31617A (en) 1999-01-12
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
NZ235306A (en) 1997-06-24
SK452390A3 (en) 1998-11-04
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15
DE10299026I1 (de) 2002-11-07
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
HU210612A9 (en) 1995-05-29
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
NO301478B1 (no) 1997-11-03
ZA907338B (en) 1992-08-26
PT95312A (pt) 1991-05-22
AU6431890A (en) 1991-04-18
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
HU208823B (en) 1994-01-28
YU47800B (sr) 1996-01-09
IE65528B1 (en) 1995-11-01
NO921002L (no) 1992-03-13
CA2066248C (en) 1998-08-04
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
NO921002D0 (no) 1992-03-13
HUT60740A (en) 1992-10-28
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
IL95691A0 (en) 1991-06-30
MX9203150A (es) 1992-07-01
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
PL168468B1 (pl) 1996-02-29
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
SI9011744A (en) 1997-10-31
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
YU174490A (sh) 1993-10-20
IE903342A1 (en) 1991-04-10
DD297647A5 (de) 1992-01-16
CZ452390A3 (cs) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61295B2 (bg) Нови естери на тиенилкарбоксилни киселини с аминоалкохоли, техни кватернерни продукти,както и получаване и използване на тези съединения
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
JP3352684B2 (ja) 新規なビシクロ及びトリシクロアミノアルコールのエステル、その製法及び医薬組成物におけるそれらの使用
US5001133A (en) Benzoic acid derivatives
US5770738A (en) Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
JPH11503143A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
JP2831464B2 (ja) ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物
JPH02503569A (ja) 新規な化合物
JPH0352465B2 (bg)
US3583996A (en) Process for the preparation of certain alkaloid alcohol esters of tropic acid
US3978129A (en) Alkenyl- and alkanylamines
US3317544A (en) 3-tropinyl esters of substituted acrylic and thio acrylic acids
CA1302405C (en) Ergoline derivatives
US3634434A (en) 3- or 4-dichloromethylene-piperidines
US3470187A (en) Nortropine derivatives