JP3352684B2 - 新規なビシクロ及びトリシクロアミノアルコールのエステル、その製法及び医薬組成物におけるそれらの使用 - Google Patents
新規なビシクロ及びトリシクロアミノアルコールのエステル、その製法及び医薬組成物におけるそれらの使用Info
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- JP3352684B2 JP3352684B2 JP50549692A JP50549692A JP3352684B2 JP 3352684 B2 JP3352684 B2 JP 3352684B2 JP 50549692 A JP50549692 A JP 50549692A JP 50549692 A JP50549692 A JP 50549692A JP 3352684 B2 JP3352684 B2 JP 3352684B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
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- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なビシクロ及びトリシクロアミノアル
コールのエステル、これら化合物の製法及び医薬組成物
におけるそれらの使用に関する。
コールのエステル、これら化合物の製法及び医薬組成物
におけるそれらの使用に関する。
該新規な化合物は以下の式に対応する： Ａ−Ｏ−CO−Ｚ （Ｉ） 〔式中、 Ａは基 （式中、 ｍは０、１又は２を表し、 ｎは１又は２を表し、ｍ＋ｎ≦３であり、 Ｑは二重結合基−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、
−CH＝CH−、 又は−CH2−Q"−（CH2）ｐ−（ｐ＝０又は１）を表し、 Q'は基＝NR、基＝NRR'又は基CH2（Ｒはハロゲン又は
ヒドロキシで置換されていてもよいC1-4−アルキル基を
表し、R'はC1-4−アルキル基を表し、ＲとR'は合わさっ
てC4-6−アルキレン基を形成してもよい）を表し、第４
級化合物である場合には等価のアニオン（X-）がＮ原子
の陽電荷と結合しており、そして、 Q"はCH2を除いてはQ'と同じ意味を有しており、Q'がC
H2を表すときはＱは−CH2−Q"−（CH2）ｐ−を表す。） を表し、 Ｚは基 （式中、 R1はＨ、OH、CH2OH、C1-4−アルキル又はC1-4−アル
コキシを表し、 R2及びR3は同じでも異なっていてもよくかつそのうち
の一方がＨであってもよい基であって、以下の基を表
す。
−CH＝CH−、 又は−CH2−Q"−（CH2）ｐ−（ｐ＝０又は１）を表し、 Q'は基＝NR、基＝NRR'又は基CH2（Ｒはハロゲン又は
ヒドロキシで置換されていてもよいC1-4−アルキル基を
表し、R'はC1-4−アルキル基を表し、ＲとR'は合わさっ
てC4-6−アルキレン基を形成してもよい）を表し、第４
級化合物である場合には等価のアニオン（X-）がＮ原子
の陽電荷と結合しており、そして、 Q"はCH2を除いてはQ'と同じ意味を有しており、Q'がC
H2を表すときはＱは−CH2−Q"−（CH2）ｐ−を表す。） を表し、 Ｚは基 （式中、 R1はＨ、OH、CH2OH、C1-4−アルキル又はC1-4−アル
コキシを表し、 R2及びR3は同じでも異なっていてもよくかつそのうち
の一方がＨであってもよい基であって、以下の基を表
す。
（ａ） フェニル、フリル、芳香族基であってチエニル
と電子的に等価の基、C5-7−シクロアルキル、ピリジ
ル、C5-7−シクロアルケニル又は、特にｍが０に等しく
かつ／又はＱが−CH2−Q"−（CH2）ｐである場合はR2は
チエニル、 （ｂ） 酸素が介在してもよい20までの炭素原子を有す
る脂肪族基、又はフェニル、フェノキシ、チエニル、フ
リル、C5-7−シクロアルキル若しくはフッ素で置換され
たC1-6−アルキル基、 （ｃ） 基III全体が下式の三環系の基 又は下式の基 （式中、ＢはＳ又はCH＝CHを表してもよく、R'1はR1と
同じ意味を有するが更にフェニル、チエニル、フリル、
チアゾリル、チアジアゾリル又はメトキシフェニルを表
してもよく、Ｙは単結合、Ｏ若しくはＳ原子又は基−CH
2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−OCH2−若しくは−S
CH2−のうちの１つを表し、ｑは１、２又は３を表
す。）） を表す。〕 式Ｉの化合物において、R2は好ましくはOHを表す。基
−OAは好ましくはα配置をとり、例えば、スコピン、ト
ロピン、グラナトリン又は6,7−デヒドロトロピン又は
対応するノル化合物から誘導される。しかしながら、−
OAはプソイドトロピン又はプソイドスコピンにおけるよ
うなβ配置もとることができる。
と電子的に等価の基、C5-7−シクロアルキル、ピリジ
ル、C5-7−シクロアルケニル又は、特にｍが０に等しく
かつ／又はＱが−CH2−Q"−（CH2）ｐである場合はR2は
チエニル、 （ｂ） 酸素が介在してもよい20までの炭素原子を有す
る脂肪族基、又はフェニル、フェノキシ、チエニル、フ
リル、C5-7−シクロアルキル若しくはフッ素で置換され
たC1-6−アルキル基、 （ｃ） 基III全体が下式の三環系の基 又は下式の基 （式中、ＢはＳ又はCH＝CHを表してもよく、R'1はR1と
同じ意味を有するが更にフェニル、チエニル、フリル、
チアゾリル、チアジアゾリル又はメトキシフェニルを表
してもよく、Ｙは単結合、Ｏ若しくはＳ原子又は基−CH
2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−OCH2−若しくは−S
CH2−のうちの１つを表し、ｑは１、２又は３を表
す。）） を表す。〕 式Ｉの化合物において、R2は好ましくはOHを表す。基
−OAは好ましくはα配置をとり、例えば、スコピン、ト
ロピン、グラナトリン又は6,7−デヒドロトロピン又は
対応するノル化合物から誘導される。しかしながら、−
OAはプソイドトロピン又はプソイドスコピンにおけるよ
うなβ配置もとることができる。
対応する基の例としては以下の基が挙げられる： 置換基Ｒは、好ましくは低級アルキル基、特にCH3、
又は、例えば、C2H5、ｎ−C3H7、ｉ−C3H7を表してもよ
く、R'は好ましくはCH3を表す。ＲとR'は合わさって、
例えば、−（CH2）５−を表してもよい。Ｒについての
ハロゲン置換基は好ましくはＦであり場合によってはCl
であってもよい。Ｒがハロゲン置換又はヒドロキシ置換
アルキル基を表す場合は、それは好ましくは−CH2−CH2
F又は−CH2−CH2OHである。従って、基Ａは、例えば、
スコピン、Ｎ−エチルノルスコピン、Ｎ−イソプロピル
ノルスコピン、トロピン、Ｎ−イソプロピルノルトロピ
ン、6,7−デヒドロトロピン、Ｎ−β−フルオロエチル
ノルトロピン、Ｎ−イソプロピル−6,7−デヒドロノル
トロピン、Ｎ−メチルグラナトリン又はアニオンが好ま
しくはBr-若しくはCH3SO3 +であるそれらに対応する第４
級化合物の基を表す。
又は、例えば、C2H5、ｎ−C3H7、ｉ−C3H7を表してもよ
く、R'は好ましくはCH3を表す。ＲとR'は合わさって、
例えば、−（CH2）５−を表してもよい。Ｒについての
ハロゲン置換基は好ましくはＦであり場合によってはCl
であってもよい。Ｒがハロゲン置換又はヒドロキシ置換
アルキル基を表す場合は、それは好ましくは−CH2−CH2
F又は−CH2−CH2OHである。従って、基Ａは、例えば、
スコピン、Ｎ−エチルノルスコピン、Ｎ−イソプロピル
ノルスコピン、トロピン、Ｎ−イソプロピルノルトロピ
ン、6,7−デヒドロトロピン、Ｎ−β−フルオロエチル
ノルトロピン、Ｎ−イソプロピル−6,7−デヒドロノル
トロピン、Ｎ−メチルグラナトリン又はアニオンが好ま
しくはBr-若しくはCH3SO3 +であるそれらに対応する第４
級化合物の基を表す。
基Ｚは、例えば、以下の意味を有してもよく、その芳
香族基が例えばCH3、OCH3、Ｆ又はClで置換されていて
もよい： 基IIにおいて、ｍがＯを表しかつ／又はＱが−CH2−
Q"−（CH2）ｐ−を表す場合は、基IIIは以下の付加的な
意味を有してもよい、特に： 式Ｉの第４級化合物は治療用途に特に好適であり、そ
の第３級化合物は活性物質としてのみならず中間生成物
としても重要である。
香族基が例えばCH3、OCH3、Ｆ又はClで置換されていて
もよい： 基IIにおいて、ｍがＯを表しかつ／又はＱが−CH2−
Q"−（CH2）ｐ−を表す場合は、基IIIは以下の付加的な
意味を有してもよい、特に： 式Ｉの第４級化合物は治療用途に特に好適であり、そ
の第３級化合物は活性物質としてのみならず中間生成物
としても重要である。
本発明の化合物は、強くかつ長期持続性の効果を有す
る抗コリン作動薬である。数マイクログラムの範囲の投
与量で、吸入後に24時間を越える作用期間が得られる。
更に、毒性は標準的な市販製品である臭化イプラトロピ
ウムと同じ範囲にあるとともに、治療効果は場合によっ
てはかなり上回る。
る抗コリン作動薬である。数マイクログラムの範囲の投
与量で、吸入後に24時間を越える作用期間が得られる。
更に、毒性は標準的な市販製品である臭化イプラトロピ
ウムと同じ範囲にあるとともに、治療効果は場合によっ
てはかなり上回る。
抗コリン作動薬としてのそれらの性質に従って、該新
規化合物は、例えば、慢性閉塞性気管支炎及び（軽微〜
穏やかな）喘息の治療に適しており、迷走神経誘発洞徐
脈の治療にも適している。気道の疾患においては、該新
規活性物質（特に第４級化合物）を吸入によって投与す
ることが専ら推奨され、それによって、副作用も大いに
除かれるが、洞徐脈の場合には該化合物を静脈内又は経
口ルートで投与するのが好ましい。該新規化合物は胃腸
の運動性に事実上何の効果も有さないという利点がある
ことが分かった。
規化合物は、例えば、慢性閉塞性気管支炎及び（軽微〜
穏やかな）喘息の治療に適しており、迷走神経誘発洞徐
脈の治療にも適している。気道の疾患においては、該新
規活性物質（特に第４級化合物）を吸入によって投与す
ることが専ら推奨され、それによって、副作用も大いに
除かれるが、洞徐脈の場合には該化合物を静脈内又は経
口ルートで投与するのが好ましい。該新規化合物は胃腸
の運動性に事実上何の効果も有さないという利点がある
ことが分かった。
使用に際しては、本発明の化合物を公知の賦形剤及び
／又はキャリヤーと共に加工して、通常のガレン製剤、
例えば、吸入用の溶液、液化噴射ガス中の懸濁液、リポ
ソーム又はプロリポソームを含有する製剤、注射可能な
溶液、普通の若しくはコーティングした錠剤、カプセ
ル、通常の吸入器で使用するための散剤を形成する。
／又はキャリヤーと共に加工して、通常のガレン製剤、
例えば、吸入用の溶液、液化噴射ガス中の懸濁液、リポ
ソーム又はプロリポソームを含有する製剤、注射可能な
溶液、普通の若しくはコーティングした錠剤、カプセ
ル、通常の吸入器で使用するための散剤を形成する。
製剤例（量は重量％で示した）： 1. 計量エアゾール 本発明の活性物質 0.005 トリオレイン酸ソルビタン 0.1 モノフルオロトリクロロメタン及び ジフルオロジクロロメタン 2:3 100にする 該懸濁液を計量バルブを有する通常のエアゾール容器
に注入する。好ましくは、50μの懸濁液を各作動毎に
分配する。また、所望により、該活性物質をより多い投
与量になるように分配してもよい（例えば、0.02重量
％）。
に注入する。好ましくは、50μの懸濁液を各作動毎に
分配する。また、所望により、該活性物質をより多い投
与量になるように分配してもよい（例えば、0.02重量
％）。
2. 錠剤 本発明の活性物質 0.05 コロイド状シリカ 0.95 ラクトース 65.00 ポテトスターチ 28.00 ポリビニルピロリドン 3.00 セルロースグリコール酸ナトリウム 2.00 ステアリン酸マグネシウム 1.00 該成分を普通の方法で加工し200mg重量の錠剤を形成
する。
する。
該新規化合物の有利な特性は、例えば、ウサギの気管
支結石の抑制作用（アセチルコリン硬直，静脈内）に見
られる。該新規物質の静脈内投与（投与量３μg/kg,静
脈内）後、10〜40分で最大の効果が得られた。分離した
器官、例えば、モルモットの回腸又は直腸に対してでさ
えも、本発明の多くの化合物は長期間の作用を有するこ
とが見出された。
支結石の抑制作用（アセチルコリン硬直，静脈内）に見
られる。該新規物質の静脈内投与（投与量３μg/kg,静
脈内）後、10〜40分で最大の効果が得られた。分離した
器官、例えば、モルモットの回腸又は直腸に対してでさ
えも、本発明の多くの化合物は長期間の作用を有するこ
とが見出された。
該新規化合物は公知の方法で製造することができる。
1. 好ましくは、式 Ｚ−CO−OR" （VII） （式中、Ｚは先に定義した通りであり、R"はC1-4−ア
ルキル基、好ましくはメチル又はエチルを表す。）のエ
ステルを、式 （式中、ｍ及びｎは先に定義した通りであり、Q'aはNR'
又はNHを表し、QaはＱと同じ意味を有する。但し、Qaが
−CH2−Q"−（CH2）ｐ−を表す場合は、Q"はNR'のみを
表す。OH基はα又はβ位である。） のアミノアルコールと、通常のエステル交換触媒の存在
下でエステル交換するか、又は 2. Ｚ−CO−OHの反応性誘導体（R"'は容易に開裂する
基を表す）である Ｚ−CO−OR"' （IX） 特にその酸クロリド又はイミダゾリドを、適宜トリエチ
ルアミンの如き第３級アミンの過剰量を存在させるか又
は単に存在させて、式VIIIのアルコールと反応させ、生
成した化合物を適宜 ａ） Q'aがNR'を表す場合は、対応するアルカンの反応
性モノ誘導体Ｘ−Ｒ（Ｘ＝脱離基）で４級化するか、又
は ｂ） Q'aがNHを表す場合は、中間体を単離することな
く、末端ジ置換アルカンＸ−（C4-6−アルキレン）−Ｘ
で４級化するか、又は ｃ） Qaが−CH2−NR'−（CH2）ｐ−に等しい場合は、
反応性モノ誘導体Ｘ−Ｒで４級化する。
ルキル基、好ましくはメチル又はエチルを表す。）のエ
ステルを、式 （式中、ｍ及びｎは先に定義した通りであり、Q'aはNR'
又はNHを表し、QaはＱと同じ意味を有する。但し、Qaが
−CH2−Q"−（CH2）ｐ−を表す場合は、Q"はNR'のみを
表す。OH基はα又はβ位である。） のアミノアルコールと、通常のエステル交換触媒の存在
下でエステル交換するか、又は 2. Ｚ−CO−OHの反応性誘導体（R"'は容易に開裂する
基を表す）である Ｚ−CO−OR"' （IX） 特にその酸クロリド又はイミダゾリドを、適宜トリエチ
ルアミンの如き第３級アミンの過剰量を存在させるか又
は単に存在させて、式VIIIのアルコールと反応させ、生
成した化合物を適宜 ａ） Q'aがNR'を表す場合は、対応するアルカンの反応
性モノ誘導体Ｘ−Ｒ（Ｘ＝脱離基）で４級化するか、又
は ｂ） Q'aがNHを表す場合は、中間体を単離することな
く、末端ジ置換アルカンＸ−（C4-6−アルキレン）−Ｘ
で４級化するか、又は ｃ） Qaが−CH2−NR'−（CH2）ｐ−に等しい場合は、
反応性モノ誘導体Ｘ−Ｒで４級化する。
また、出発物質を４級化してもよい。この場合、該出
発物質VIIIは窒素元子におけるR'の代わりに「ハロゲン
置換又はヒドロキシ置換されたアルキル基」を表すＲを
含む。
発物質VIIIは窒素元子におけるR'の代わりに「ハロゲン
置換又はヒドロキシ置換されたアルキル基」を表すＲを
含む。
工程１のエステル交換は、有機溶媒、例えば、トルエ
ン、キシレン又はへプタン中で、又は溶融して、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム又は金属ナトリウムの如き強塩基を触媒に使用し、
加熱しながら行う。平衡から放出される低級アルコール
を除くために減圧にするが、できるだけ該アルコールを
共沸蒸留する。該エステル交換は一般に95℃を越えない
温度で行う。エステル交換は溶融して行うとより容易に
進行することが多い。工程２の反応は、反応条件下で充
分に不活性な有機溶媒又は混合溶媒中、例えば、アセト
ン又はアセトニトリル中、約０℃から反応混合物の沸点
までの温度で行う。
ン、キシレン又はへプタン中で、又は溶融して、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム又は金属ナトリウムの如き強塩基を触媒に使用し、
加熱しながら行う。平衡から放出される低級アルコール
を除くために減圧にするが、できるだけ該アルコールを
共沸蒸留する。該エステル交換は一般に95℃を越えない
温度で行う。エステル交換は溶融して行うとより容易に
進行することが多い。工程２の反応は、反応条件下で充
分に不活性な有機溶媒又は混合溶媒中、例えば、アセト
ン又はアセトニトリル中、約０℃から反応混合物の沸点
までの温度で行う。
所望により、適当な塩基化合物を公知の方法で使用し
て、該第３級アミノの酸付加塩からフリー塩基を得ても
よい。４級化は適当な溶媒、例えば、アセトニトリル又
はアセトニトリル／塩化メチレン中で、好ましくは周囲
温度で行う；好ましい４級化試薬は、対応するハロゲン
化アルキル、例えば、臭化アルキル、又は対応するスル
ホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸又はトルエン
スルホン酸誘導体である。Ｒ及びR'が合わさってC4-6ア
ルキレン基を表す化合物には、Q'がNHを表すエステル交
換生成物を使用する。第３級化合物、次いで、第４級化
合物への転化は、中間体を単離することなく、適当な1,
4−、1,5−又は1,6−ジハロアルカンを使用して行う。
て、該第３級アミノの酸付加塩からフリー塩基を得ても
よい。４級化は適当な溶媒、例えば、アセトニトリル又
はアセトニトリル／塩化メチレン中で、好ましくは周囲
温度で行う；好ましい４級化試薬は、対応するハロゲン
化アルキル、例えば、臭化アルキル、又は対応するスル
ホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸又はトルエン
スルホン酸誘導体である。Ｒ及びR'が合わさってC4-6ア
ルキレン基を表す化合物には、Q'がNHを表すエステル交
換生成物を使用する。第３級化合物、次いで、第４級化
合物への転化は、中間体を単離することなく、適当な1,
4−、1,5−又は1,6−ジハロアルカンを使用して行う。
まだ記載していない出発化合物も公知化合物と同じよ
うにして得られる。
うにして得られる。
例： シュウ酸ジメチルと臭化２−チエニルマグネシウムか
らジ−（２−チエニル）グリコール酸メチル； （２−チエニル）グリオキシル酸と２−チエニルリチ
ウムからジ−（２−チエニル）グリコール酸エチル； フェニルグリオキシル酸メチルと臭化２−チエニルマ
グネシウムから又は（２−チエニル）グリオキシル酸メ
チルと臭化フェニルマグネシウムからヒドロキシフェニ
ル−（２−チエニル）酢酸エチル。
らジ−（２−チエニル）グリコール酸メチル； （２−チエニル）グリオキシル酸と２−チエニルリチ
ウムからジ−（２−チエニル）グリコール酸エチル； フェニルグリオキシル酸メチルと臭化２−チエニルマ
グネシウムから又は（２−チエニル）グリオキシル酸メ
チルと臭化フェニルマグネシウムからヒドロキシフェニ
ル−（２−チエニル）酢酸エチル。
同様に、２−チエニルグリオキシル酸メチルと臭化シ
クロヘキシルマグネシウム又は臭化シクロペンチルマグ
ネシウムを反応させてもよい。
クロヘキシルマグネシウム又は臭化シクロペンチルマグ
ネシウムを反応させてもよい。
アミノアルコール類を製造する幾らかの方法が可能で
ある。
ある。
プソイドスコピンは、ポロノフスキー（M.Polonovsk
i）ら,Bull.Soc.Chem.43,79（1928）に従って得られ
る。
i）ら,Bull.Soc.Chem.43,79（1928）に従って得られ
る。
プソイドトロペノールは、例えば、ハヤカワ（V.Haya
kawa）ら,J.Amer.Chem.Soc.1978,100（６）,1786又はノ
ヨリ（R.Noyori）ら,J.Amer.Chem.Soc.1974,96（10）,3
336に従って得られる混合物から（分別結晶又は分別蒸
留によって）単離できる。
kawa）ら,J.Amer.Chem.Soc.1978,100（６）,1786又はノ
ヨリ（R.Noyori）ら,J.Amer.Chem.Soc.1974,96（10）,3
336に従って得られる混合物から（分別結晶又は分別蒸
留によって）単離できる。
Ｎ−エチルノルスコピン及びＮ−イソプロピルノルス
コピンは、バンホルザー（Banholzer）のDE−A P 32159
33と同じようにして、対応するＮ−アルキルノルスコピ
ンから加水分解によって製造してもよい。６−メチル−
６−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−α−オール
は、キャロフ（F.I.Carroff）ら,J.Med.Chem.30,805（1
987）に従って製造でき、７−メチル−７−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン−２α−オールは、プフィスター
（J.R.pfister）ら,J.Pharmac.Sciences 74,208（198
5）に従って得てもよい。
コピンは、バンホルザー（Banholzer）のDE−A P 32159
33と同じようにして、対応するＮ−アルキルノルスコピ
ンから加水分解によって製造してもよい。６−メチル−
６−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−α−オール
は、キャロフ（F.I.Carroff）ら,J.Med.Chem.30,805（1
987）に従って製造でき、７−メチル−７−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン−２α−オールは、プフィスター
（J.R.pfister）ら,J.Pharmac.Sciences 74,208（198
5）に従って得てもよい。
２−又は３−フリルグリオキシルニトリルから出発
し、該出発原料から得ることのできる２−又は３−フリ
ルグリオキシル酸を経由して、通常の方法で対応するメ
チルエステルを製造してもよい。これらメチルエステル
から、記載したようにして２−又は３−ブロモチオフェ
ンの有機金属誘導体を使用して対応するグリコール酸エ
ステルを得てもよい。２−、３−又は４−ハロピリジン
から得ることのできる有機金属誘導体を２−又は３−チ
エニルグリオキシル酸メチルと反応させて、対応するグ
リコール酸エステルを得ることができる。
し、該出発原料から得ることのできる２−又は３−フリ
ルグリオキシル酸を経由して、通常の方法で対応するメ
チルエステルを製造してもよい。これらメチルエステル
から、記載したようにして２−又は３−ブロモチオフェ
ンの有機金属誘導体を使用して対応するグリコール酸エ
ステルを得てもよい。２−、３−又は４−ハロピリジン
から得ることのできる有機金属誘導体を２−又は３−チ
エニルグリオキシル酸メチルと反応させて、対応するグ
リコール酸エステルを得ることができる。
チオフェン環が２又は３位にフッ素を含有するチエニ
ルグリコール酸エステルは、例えば、２−フルオロチオ
フェン又は３−フルオロチオフェンから出発して（臭素
化して２−ブロモ−３−フルオロ又は２−ブロモ−５−
フルオロチオフェンを得る）、対応する有機金属化合物
に転化後、適当なグリオキシル酸エステルと反応させて
該グリコール酸エステルを得てもよい。
ルグリコール酸エステルは、例えば、２−フルオロチオ
フェン又は３−フルオロチオフェンから出発して（臭素
化して２−ブロモ−３−フルオロ又は２−ブロモ−５−
フルオロチオフェンを得る）、対応する有機金属化合物
に転化後、適当なグリオキシル酸エステルと反応させて
該グリコール酸エステルを得てもよい。
２−フルオロチオフェン及び３−フルオロチオフェン
をウンテルハルト（Unterhalt）,Arch.Pharm.322,839
（1989）と同じように反応させて対応するグリオキシル
酸エステルを得、引き続いて上記のように２−又は３−
チエニル誘導体と反応させ、例えば、グリコール酸エス
テルを得てもよい。成分を適当に選択することによっ
て、対称的に置換したジチエニルグリコール酸エステル
を同じように製造してもよい。
をウンテルハルト（Unterhalt）,Arch.Pharm.322,839
（1989）と同じように反応させて対応するグリオキシル
酸エステルを得、引き続いて上記のように２−又は３−
チエニル誘導体と反応させ、例えば、グリコール酸エス
テルを得てもよい。成分を適当に選択することによっ
て、対称的に置換したジチエニルグリコール酸エステル
を同じように製造してもよい。
ベンゾイン縮合及びベンジル酸転位に類似の方法も可
能である。
能である。
必要な酸クロリドは酸及び塩化チオニルから得ること
ができ、イミダゾリドは酸及びカルボニルジイミダゾー
ルから得ることができる。
ができ、イミダゾリドは酸及びカルボニルジイミダゾー
ルから得ることができる。
以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発
明を限定するものではない。
明を限定するものではない。
実施例１ ベンジル酸スコピンエステル・メトブロミド ａ） α−クロロジフェニル酢酸クロリド及びスコピン
からのベンジル酸スコピンエステル 26.5g（0.1モル）のα−クロロジフェニル酢酸クロリ
ドを60mlの無水ピリジン中のスコピン31.0g（0.2モル）
の溶液に０℃で50分を要して攪拌しながら添加する。全
部添加した後、該混合物を冷却せずに４時間攪拌し、次
いで、24時間放置する。該混合物を処理するために、析
出したスコピン塩酸塩を吸引濾過する。分離した溶液を
減圧下で濃縮し、残渣を600mlの水と15mlの濃塩酸の混
合液中に溶解して約80℃に10分間加熱する。20℃以下の
温度で、pH9になるまで炭酸ナトリウムを添加する。ベ
ンジル酸スコピンエステルを塩化メチレンで抽出し、抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮してアセトンで
処理した後、白色結晶が得られる。m.p.182〜３℃（分
解）。収量31.8g（理論の87％）。元素分析及びスペク
トルにより、表題の化合物が得られたことを確認する。
この化合物は通常の方法で塩酸塩に転化できる。m.p.25
6℃（分解；エタノールより）。
からのベンジル酸スコピンエステル 26.5g（0.1モル）のα−クロロジフェニル酢酸クロリ
ドを60mlの無水ピリジン中のスコピン31.0g（0.2モル）
の溶液に０℃で50分を要して攪拌しながら添加する。全
部添加した後、該混合物を冷却せずに４時間攪拌し、次
いで、24時間放置する。該混合物を処理するために、析
出したスコピン塩酸塩を吸引濾過する。分離した溶液を
減圧下で濃縮し、残渣を600mlの水と15mlの濃塩酸の混
合液中に溶解して約80℃に10分間加熱する。20℃以下の
温度で、pH9になるまで炭酸ナトリウムを添加する。ベ
ンジル酸スコピンエステルを塩化メチレンで抽出し、抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮してアセトンで
処理した後、白色結晶が得られる。m.p.182〜３℃（分
解）。収量31.8g（理論の87％）。元素分析及びスペク
トルにより、表題の化合物が得られたことを確認する。
この化合物は通常の方法で塩酸塩に転化できる。m.p.25
6℃（分解；エタノールより）。
ｂ） ベンジル酸イミダゾリド及びスコピンからのベン
ジル酸スコピンエステル50mlのアセトン中の7.13g（0.0
46モル）のスコピン及び3.2g（0.0115モル）のベンジル
酸イミダゾリドの懸濁液を沸点に加熱する。約10分後
に、更に9.6g（0.0345モル）のベンジル酸イミダゾリド
を徐々に添加する。反応終了後、該混合液を氷／食塩で
冷却する。析出した結晶を吸引濾過する。それらは塩酸
塩に転化できる。m.p.256℃（分解；エタノールよ
り）。収量8.9g（理論の53％）。
ジル酸スコピンエステル50mlのアセトン中の7.13g（0.0
46モル）のスコピン及び3.2g（0.0115モル）のベンジル
酸イミダゾリドの懸濁液を沸点に加熱する。約10分後
に、更に9.6g（0.0345モル）のベンジル酸イミダゾリド
を徐々に添加する。反応終了後、該混合液を氷／食塩で
冷却する。析出した結晶を吸引濾過する。それらは塩酸
塩に転化できる。m.p.256℃（分解；エタノールよ
り）。収量8.9g（理論の53％）。
ｃ） ベンジル酸スコピンエステル・メトブロミド アセトンに溶解した7.12g（0.075モル）の臭化メチル
を120mlのアセトニトリル及び20mlの四塩化炭素中の5.4
8g（0.015モル）のベンジル酸スコピンエステルの懸濁
液に添加し、反応が終了するまで該混合液をやや加圧に
して放置する。析出した結晶を吸引濾過し、冷アセトニ
トリル及びジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥（減圧
下40℃）後、メタノール／エーテルから再結晶する。m.
p.200℃（分解）。元素分析及びスペクトルにより、目
的の化合物が得られたことを確認する。
を120mlのアセトニトリル及び20mlの四塩化炭素中の5.4
8g（0.015モル）のベンジル酸スコピンエステルの懸濁
液に添加し、反応が終了するまで該混合液をやや加圧に
して放置する。析出した結晶を吸引濾過し、冷アセトニ
トリル及びジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥（減圧
下40℃）後、メタノール／エーテルから再結晶する。m.
p.200℃（分解）。元素分析及びスペクトルにより、目
的の化合物が得られたことを確認する。
実施例２ １−Ｎ−β−フルオロエチルノルスコポラミン・メトブ
ロミド ａ） １−Ｎ−β−フルオロエチルノルスコポラミン塩
酸塩 16.3g（0.05モル）の１−ノルスコポラミン塩酸塩、
6.3g（0.05モル）の２−ブロモフルオロエタン、10.6g
（0.1モル）の炭酸ナトリウム及び100mlのアセトニトリ
ルの混合液を６時間還流する。次いで、更に6.3g（0.05
モル）の２−ブロモフルオロエタンと5.3g（0.05モル）
の炭酸ナトリウムを添加し、該混合物を更に24時間加熱
する。最後に3.2g（0.025モル）の２−ブロモフルオロ
エタンと2.7g（0.025モル）の炭酸ナトリウムを添加
し、該混合物を更に48時間加熱する。それを吸引濾過し
て、溶液を蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレン中
に吸収して、水で抽出して塩化メチレン相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。塩化メチレンを留去した後にオイル状
残渣が得られ、これは通常の方法で反応して塩酸塩を形
成する。メタノール／エーテルから13.1gの白色結晶が
得られる（理論の70.4％）。m.p.197〜８℃（分解）。
ロミド ａ） １−Ｎ−β−フルオロエチルノルスコポラミン塩
酸塩 16.3g（0.05モル）の１−ノルスコポラミン塩酸塩、
6.3g（0.05モル）の２−ブロモフルオロエタン、10.6g
（0.1モル）の炭酸ナトリウム及び100mlのアセトニトリ
ルの混合液を６時間還流する。次いで、更に6.3g（0.05
モル）の２−ブロモフルオロエタンと5.3g（0.05モル）
の炭酸ナトリウムを添加し、該混合物を更に24時間加熱
する。最後に3.2g（0.025モル）の２−ブロモフルオロ
エタンと2.7g（0.025モル）の炭酸ナトリウムを添加
し、該混合物を更に48時間加熱する。それを吸引濾過し
て、溶液を蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレン中
に吸収して、水で抽出して塩化メチレン相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。塩化メチレンを留去した後にオイル状
残渣が得られ、これは通常の方法で反応して塩酸塩を形
成する。メタノール／エーテルから13.1gの白色結晶が
得られる（理論の70.4％）。m.p.197〜８℃（分解）。
ｂ） メトブロミドを形成する反応 ａ）で得られた塩酸塩から通常の方法で遊離させた7.
0g（0.021モル）のアミンを20mlの無水アセトニトリル
中で9.9g（0.104モル）の臭化メチルとやや加圧にして
６日間反応させる。析出した結晶をメタノール／エーテ
ルから再結晶する。3.9gの白色結晶。m.p.194℃（分
解）。元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物が
得られたことを確認する。
0g（0.021モル）のアミンを20mlの無水アセトニトリル
中で9.9g（0.104モル）の臭化メチルとやや加圧にして
６日間反応させる。析出した結晶をメタノール／エーテ
ルから再結晶する。3.9gの白色結晶。m.p.194℃（分
解）。元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物が
得られたことを確認する。
実施例３ マンデル酸スコピンエステル・メトブロミド 155.2g（1.0モル）のスコピンを200mlの無水塩化メチ
レンに溶解して100mlの無水塩化メチレンに溶解した11
6.9g（0.55モル）のアセチルマンデル酸クロリドをこれ
に滴下する（20℃で１時間）。（該アセチルマンデル酸
クロリドはアセチルマンデル酸と塩化チオニルから得ら
れる。）１時間後、析出したスコピン塩酸塩を分離し、
塩化メチレン溶液を水で抽出して乾燥する。
レンに溶解して100mlの無水塩化メチレンに溶解した11
6.9g（0.55モル）のアセチルマンデル酸クロリドをこれ
に滴下する（20℃で１時間）。（該アセチルマンデル酸
クロリドはアセチルマンデル酸と塩化チオニルから得ら
れる。）１時間後、析出したスコピン塩酸塩を分離し、
塩化メチレン溶液を水で抽出して乾燥する。
合わせた水相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、塩
化メチレンで抽出して該塩化メチレン相を乾燥する。合
わせた塩化メチレン溶液から溶媒を留去する。残った塩
基を通常の方法で塩酸塩に転化する。アセトニトリルか
ら再結晶した後、124.6g（理論の67.7％）の白色結晶が
得られる。m.p.207℃（分解）。
化メチレンで抽出して該塩化メチレン相を乾燥する。合
わせた塩化メチレン溶液から溶媒を留去する。残った塩
基を通常の方法で塩酸塩に転化する。アセトニトリルか
ら再結晶した後、124.6g（理論の67.7％）の白色結晶が
得られる。m.p.207℃（分解）。
このようにして得られたアセチル化合物27.5g（0.075
モル）を110mlの20％塩酸中に20時間、周囲温度で放置
する。冷却しながら該反応液をアルカリ性にし、マンデ
ル酸スコピンエステルを塩化メチレンで抽出する。硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した後、通常の方法で
塩酸塩を調製した。メタノール／エーテルから、22.5g
（理論の92.4％）の白色結晶が得られる。m.p.141〜２
℃。
モル）を110mlの20％塩酸中に20時間、周囲温度で放置
する。冷却しながら該反応液をアルカリ性にし、マンデ
ル酸スコピンエステルを塩化メチレンで抽出する。硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した後、通常の方法で
塩酸塩を調製した。メタノール／エーテルから、22.5g
（理論の92.4％）の白色結晶が得られる。m.p.141〜２
℃。
該塩酸塩から通常の方法で遊離させた該エステル10.7
g（0.037モル）をアセトニトリル中で17.58g（0.185モ
ル）の臭化メチルとやや加圧にして40時間放置する。
g（0.037モル）をアセトニトリル中で17.58g（0.185モ
ル）の臭化メチルとやや加圧にして40時間放置する。
析出した結晶を吸引濾過し、冷アセトニトリルで洗浄
してメタノール／エーテルから再結晶する。10.0g（理
論の70.4％）の白色結晶が得られる。m.p.223℃（分
解）。
してメタノール／エーテルから再結晶する。10.0g（理
論の70.4％）の白色結晶が得られる。m.p.223℃（分
解）。
元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物が得ら
れたことを確認する。
れたことを確認する。
実施例４ キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル・メトブ
ロミド ａ） 20℃で、20mlのアセトン中の11.1g（0.11モル）
のトリエチルアミンと80mlのアセトン中の26.9g（0.11
モル）のキサンテン−９−カルボン酸クロリド（キサン
テン−９−カルボン酸と塩化チオニルから得られる）を
50mlのアセトン中の15.5g（0.01モル）のスコピンの溶
液に同時滴下する。４時間後、更に1.1g（0.01モル）の
トリエチルアミンと2.69g（0.011モル）のキサンテン−
９−カルボン酸クロリドを添加する。４日後、該混合液
を吸引濾過し、溶媒を溶液から留去する。炭酸ナトリウ
ム溶液を該残渣に添加し塩化メチレンで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。その残渣
から、生成したキサンテン−９−カルボン酸スコピンエ
ステルの塩酸塩を通常の方法で得る。アセトニトリル／
エーテルからの白色結晶。m.p.223℃（分解）。収量21.
8g。
ロミド ａ） 20℃で、20mlのアセトン中の11.1g（0.11モル）
のトリエチルアミンと80mlのアセトン中の26.9g（0.11
モル）のキサンテン−９−カルボン酸クロリド（キサン
テン−９−カルボン酸と塩化チオニルから得られる）を
50mlのアセトン中の15.5g（0.01モル）のスコピンの溶
液に同時滴下する。４時間後、更に1.1g（0.01モル）の
トリエチルアミンと2.69g（0.011モル）のキサンテン−
９−カルボン酸クロリドを添加する。４日後、該混合液
を吸引濾過し、溶媒を溶液から留去する。炭酸ナトリウ
ム溶液を該残渣に添加し塩化メチレンで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。その残渣
から、生成したキサンテン−９−カルボン酸スコピンエ
ステルの塩酸塩を通常の方法で得る。アセトニトリル／
エーテルからの白色結晶。m.p.223℃（分解）。収量21.
8g。
ｂ） ａ）で得られた充分な量の塩酸塩から通常の方法
で塩基を遊離させる。その36.3g（0.1モル）を49gのア
セトニトリル中の47.5g（0.5モル）の臭化メチルの溶液
とやや加圧にして24時間反応させる。得られた結晶を吸
引濾過し、アセトン／エーテルで洗浄してエタノールか
ら再結晶する。収量44.0g（理論の95.8g）。白色結晶。
m.p.139℃。この結晶は0.5モルのエタノールを含有す
る。元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物の存
在を確認する。
で塩基を遊離させる。その36.3g（0.1モル）を49gのア
セトニトリル中の47.5g（0.5モル）の臭化メチルの溶液
とやや加圧にして24時間反応させる。得られた結晶を吸
引濾過し、アセトン／エーテルで洗浄してエタノールか
ら再結晶する。収量44.0g（理論の95.8g）。白色結晶。
m.p.139℃。この結晶は0.5モルのエタノールを含有す
る。元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物の存
在を確認する。
本発明の他の化合物も上記の実施例に従って得ること
ができる。それら化合物は分解しながら融解する。
ができる。それら化合物は分解しながら融解する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライヒェル リヒャルト ドイツ連邦共和国 デー6535 ガウ ア ルゲスハイム イム ヒッペル 55 (56)参考文献 特開 昭52−36693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−6687（ＪＰ，Ａ) 米国特許3703523（ＵＳ，Ａ) 米国特許3743735（ＵＳ，Ａ) 米国特許3145211（ＵＳ，Ａ) 米国特許2753288（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 451/10 C07D 519/00 301 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ）の化合物： Ａ−Ｏ−CO−Ｚ （Ｉ） ［式中、 Ａは、３−α−型に配置された基 （式中、基Ｒ及びR'の一方がメチルを表し、他方の基が
メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルを表
し、X-は等価のアニオンである）を表し、 Ｚは、基（III）： （式中、R1は、OH、メチル又はCH2 OHを表し、 R2及びR3は、同じでも異なっていてもよくかつそのうち
の一方がＨであってもよい基であって、以下の基を表
す。 （ａ）フェニル、フリル、チエニル、C5-7シクロアルキ
ル、ピリジル、C5-7シクロアルケニル、又は （ｂ）20個までの炭素原子を有する脂肪族基、又はフェ
ニル、フェノキシ、チエニル、フリル、C5-7シクロアル
キル若しくはフッ素で置換されたC1-6アルキル基）を表
し、又は Ｚは、式（IV）又は（Ｖ）の三環系の基： 又は基（VI） （式中、ＢはＳ又はCH＝CHであり、 R'1は、上述したR1と同一であり、又は更にフェニル、
チエニル、フリル、チアゾイル、チアジアゾイル又はメ
トキシフェニルであってもよく、 Ｙは、単結合、Ｏ又はＳ原子又は基−CH2−、−CH2−CH
2−、−CH＝CH−、−OCH2−又は−SCH2−のうちの１つ
であり、かつ、 ｑは１、２又は３である）を表し、 但し、 ａ）Ａが であり、かつ、Ｒ及びR'がメチルであるか又はＲがメチ
ルでR'がエチルである場合には、Ｚ−COがトロパ酸基で
なく、 ｂ）R1がOHを表し、基R2又はR3の一方がチエニルを表す
場合には、R2又はR3の他方の基がチエニル、フェニル、
フリル、シクロペンチル又はシクロヘキシルではな
い。］ - 【請求項２】基−CR1 R2 R3（III）が、基（IV）、
（Ｖ）又は（VI）の１つである請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4108393.8 | 1991-03-15 | ||
| DE4108393A DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| PCT/EP1992/000489 WO1992016528A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-03-05 | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06505718A JPH06505718A (ja) | 1994-06-30 |
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Family
ID=6427349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50549692A Expired - Lifetime JP3352684B2 (ja) | 1991-03-15 | 1992-03-05 | 新規なビシクロ及びトリシクロアミノアルコールのエステル、その製法及び医薬組成物におけるそれらの使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0579615B1 (ja) |
| JP (1) | JP3352684B2 (ja) |
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| WO (1) | WO1992016528A1 (ja) |
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| IT1255323B (it) * | 1992-07-08 | 1995-10-31 | Fidia Spa | Composti ad attivita' analgesica e nootropa |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
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| US7214687B2 (en) * | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| KR20020093083A (ko) * | 2000-04-27 | 2002-12-12 | 베링거 잉겔하임 파르마 카게 | 신규한 완효성 베타모사체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 |
| US6761901B1 (en) | 2000-05-02 | 2004-07-13 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery |
| US6689760B1 (en) | 2000-07-10 | 2004-02-10 | Enzrel Inc. | Anti-mycobacterial compositions |
| US6455073B1 (en) | 2000-07-10 | 2002-09-24 | Enzrel, Inc. | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| CA2415468A1 (en) * | 2000-07-11 | 2003-01-10 | Yoshio Ogino | Ester derivatives |
| DE50103551C5 (de) * | 2000-10-12 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| AU2002238471B2 (en) * | 2000-12-28 | 2007-06-28 | Almirall, S.A. | Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| EP1474108A2 (en) * | 2002-01-09 | 2004-11-10 | Enzrel, Inc. | Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DE10203749A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7405224B2 (en) | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10203753A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US6790856B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US6696462B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| DE10203741A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20030229227A1 (en) * | 2002-03-16 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions |
| DE10211700A1 (de) * | 2002-03-16 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Difurylglykolsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| BR0308984A (pt) * | 2002-04-04 | 2005-02-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulações em pó adequadas para inalação |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| DE10216429A1 (de) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| PT1497289E (pt) * | 2002-04-12 | 2005-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Farmaco contendo betamimeticos e um novo anticolinergico |
| US7417051B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| DE10256317A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum |
| US7094788B2 (en) | 2002-04-13 | 2006-08-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions |
| DE10216339A1 (de) * | 2002-04-13 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10224091A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol |
| US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
| DE10255040A1 (de) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| WO2004064789A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | University Of Rochester | Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases |
| EP1626970B1 (en) * | 2003-05-28 | 2009-07-08 | Theravance, Inc. | Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| ATE494285T1 (de) * | 2003-10-14 | 2011-01-15 | Glaxo Group Ltd | Muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| US20050203088A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| WO2006025324A1 (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 |
| DE102005001297A1 (de) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| CN107412212B (zh) | 2009-05-29 | 2021-01-22 | 珍珠治疗公司 | 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统 |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
| CA2921621C (en) | 2013-07-13 | 2018-08-28 | Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd | Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2872452A (en) * | 1959-02-03 | N-carbocyclohexoxy- and certain n-car- | ||
| US2753288A (en) * | 1953-01-12 | 1956-07-03 | Upjohn Co | Scopolamine lower-alkyl halide therapeutic composition |
| US2893996A (en) * | 1957-10-14 | 1959-07-07 | Grace W R & Co | N-amino derivatives of tropine alkaloids |
| US3145211A (en) * | 1962-01-04 | 1964-08-18 | Sterling Drug Inc | Tropyl esters of alpha-cycloalkylalkanoic acids |
| GB1107036A (en) * | 1964-10-31 | 1968-03-20 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Esters of dibenzocycloheptenyl-carboxylic acids |
| GB1223130A (en) * | 1967-04-12 | 1971-02-24 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Tropine ester salts |
| US3808263A (en) * | 1970-05-12 | 1974-04-30 | Tanabe Seiyaku Co | 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols |
| US3673195A (en) * | 1970-05-25 | 1972-06-27 | Tanabe Seiyaku Co | Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol |
| DE2026661A1 (de) * | 1970-06-01 | 1971-12-16 | C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingelheim | Tropan 3 öl Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR2168881A1 (en) * | 1972-01-25 | 1973-09-07 | Synthelabo | Tropanol 1-phenylcycloalkane carboxylic ester salts - spasmolytics and cholinergics |
| FR2208649A1 (en) * | 1972-12-01 | 1974-06-28 | Synthelabo | 1-(2-Thienyl)cycloalkane carboxylic ester salts - with spasmolytic and anticholinergic activity |
| DE2540633A1 (de) * | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3320138A1 (de) * | 1983-06-03 | 1984-12-06 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neues nortropinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| IT1194343B (it) * | 1983-07-26 | 1988-09-14 | Valeas Spa | Sali di endo-8,8-dialchil-8-azoniabiciclo (3.2.1) ottan-6,7-esso-epossi-3-alchilcarbossilati,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
| DE3546218A1 (de) * | 1985-12-27 | 1987-07-02 | Madaus & Co Dr | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1991
- 1991-03-15 DE DE4108393A patent/DE4108393A1/de not_active Ceased
-
1992
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