SK281511B6 - Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281511B6
SK281511B6 SK949-93A SK94993A SK281511B6 SK 281511 B6 SK281511 B6 SK 281511B6 SK 94993 A SK94993 A SK 94993A SK 281511 B6 SK281511 B6 SK 281511B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tropanyl
methobromide
thienyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
SK949-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK94993A3 (en
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK94993A3 publication Critical patent/SK94993A3/sk
Publication of SK281511B6 publication Critical patent/SK281511B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sú opísané estery všeobecného vzorca (I), v ktorom A a Z majú význam. Sú to látky s anticholinergným účinkom, ktoré sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na použitie na liečenie niektorých ochorení dýchacích ciest a sínusovej bradykardie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka esterov bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto látok a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Európsky patent EP-A-0128437 sa týka medziproduktov na výrobu farmaceutických prostriedkov so spasmolytickými alebo bronchospasmolytickými účinnými kvartérnymi benzilkyselina-N-P-fluoretylnortropmestermi, alebo aj farmaceutický účinných látok, ktorými sú vhodné zlúčeniny Ν-β-fluoretylnortropínu. Táto zlúčenina môže byť napríklad vyrobená z nortropínu N-alkyláciou s 2-brómfluoretánom.
Podobnou problematikou sa zaoberajú aj patenty US-A-3145211, US-A-2753288 a EP-A-418716.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria estery bi- a tricyklických aminoalkoholov všeobecného vzorca (I)
A - O - CO - Z (I), kde
A znamená skupinu všeobecného vzorca
alebo
ktorá je v polohe 3 v konfigurácii a, kde jeden zo zvyškov R a R' znamená metyl a druhý metyl, etyl, n-propyl alebo i-propyl,
X'znamená ekvivalent aniónu, a
Z znamená skupinu všeobecného vzorca (III)
R1 2 I
R2 - C - (III), kde
R1 znamená OH, metyl alebo CH2OH,
R2 a R3, rovnaké alebo rôzne, z ktorých jeden môže tiež znamenať atóm vodíka, znamenajú
a) fenyl, furyl, tyenyl, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, pyridyl, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, alebo
b) alifatickú skupinu až s 20 atómami uhlíka, prípadne prerušenú atómom kyslíka, alebo Cwalkyl, substituovaný fenylovým zvyškom, fenoxyskupinou, tienylom, furilom, C5.7cyklalkylom alebo atómom fluóru, alebo celá skupina všeobecného vzorca (III) môže taktiež znamenať tricyklickú skupinu všeobecného vzorca (IV)
alebo (V)
B
yXR< alebo y'C*1
(IV) B (V),
kde R1 má uvedený význam
alebo skupinu všeobecného vzorca (VI) (VI), s
kde
B znamená atóm síry alebo skupinu CH=CH, R1' má ten istý význam ako R1 a okrem toho môže znamenať ešte fenyl, tienyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl alebo metoxyfenyl,
Y znamená jednoduchú chemickú väzbu, atóm kyslíka alebo síry alebo jednu zo skupín -CHr, -CHrCH2-, -CH=CH-, -OCH2- alebo -S-CH2- a q znamená celé číslo 1, 2 alebo 3 s výhradou, že
a) Z - CO neznamená zvyšok kyseliny tropovej, ak A je
a R a Rz znamenajú metyl alebo R znamená metyl a R' znamená etyl,
b) keď R1 znamená OH alebo metyl a jeden zo zvyškov R2 alebo R3 znamená tienyl, druhý zvyšok R2 alebo R3 nemôže byť zároveň tienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) znamená R2 výhodne hydroxyskupinu, skupina -OA má výhodne konfiguráciu alfa a je odvodená napríklad od skopínu, tropínu, granatolínu alebo 6,7-dehydrotropinu alebo zodpovedajúcich nor-derivátov, skupina -OA však môže mať tiež konfiguráciu beta ako v prípade pseudotropínu alebo pseudoskupinu.
Príkladom zodpovedajúcich skupín môžu byť:
Substituentom R je výhodne nižšia alkylová skupina, zvlášť metylová skupina alebo môže ísť napríklad o C2H5, n-C3H7,1Z0-C3H7 a R' výhodne znamená metyl. Okrem toho môžu symboly R a R' spoločne tvoriť napríklad skupinu -(CH2)5. Halogénovým substituentom pre R je výhodne atóm fluóru a v menšej miere tiež atóm chlóru. V prípade, že R znamená alkylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu alebo hydroxyskupinou, ide výhodne o skupinu -CH2-CH2F alebo -CH2-CH2OH. Skupina A znamená napríklad zvyšok skopínu, N-etylnorskopínu, M-izopropylnorskopínu, tropínu, N-izopropylnortropínu, 6,7-dehydro tropínu, N-beta-fluóretyl-nortropínu, N-izopropyl-6,7-dehydronortropínu, N-metylgranatolínu alebo zodpovedajúcich kvartémych zlúčenín, pričom aniónom je výhodne bromidový anión alebo anión CH3SO3'.
Skupina Z môže mať niektorý z nasledujúcich významov, pričom aromatické skupiny môžu byť ešte substituované, napríklad metylovou skupinou, metoxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru:
Ak znamená v skupine II symbol m kyslík a/alebo Q znamená -CH2-Q-(CH2)P-, môže mať skupina III nasledujúce druhotné významy, a to najmä pop δκθ-t- KO-CO P
Kvartéme zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zvlášť vhodné na liečebné účely, zatiaľ čo terciáme látky sú dôležité nielen ako účinné látky, ale tiež ako medziprodukty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú anticholinergné látky s vysokým a dlhotrvajúcim účinkom. V dávkach rádu mikrogramov je čas ich trvania dlhší než 24 hodín po podaní inhaláciou. Okrem toho je toxicita týchto látok približne rovnaká ako toxicita štandardného komerčného produktu ipratropiumbromidu, pričom liečebný účinok je v niektorých prípadoch podstatne vyšší.
Vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa vynálezu sú anticholinergné látky, sú vhodné na použitie napríklad pri liečení chronickej obštrukčnej bronchitídy a miernej až stredne ťažkej astmy a tiež na liečenie sínusovej bradykardie, vyvolanej zvýšenou činnosťou vagu. V prípade ochorenia dýchacích ciest sa odporúča podanie nových účinných látok najmä inhaláciou, a to zvlášť v prípade kvartémych zlúčenín, čím je možné do veľkej miery obmedziť akékoľvek vedľajšie účinky. V prípade sínusovej bradykardie je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať vnútrožilovo alebo perorálne. Je zvlášť výhodné, že nové zlúčeniny podľa vynálezu nemajú takmer žiadne účinky na hybnosť žalúdočného a črevného systému.
Na použitie v lekárstve je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovávať spolu so známymi pomocnými látkami a/alebo nosičmi na bežné prostriedky, napríklad roztoky, určené na inhaláciu, suspenzie v skvapalnenom hnacom plyne, prostriedky s obsahom lipozómov alebo prolipozómov, injekčné roztoky, tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky určené na inhaláciu v bežných inhalačných prístrojoch.
Príklady zloženia niektorých liekových foriem, pričom množstvo jednotlivých zložiek je uvedené ako percentá hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Aerosól, podávaný v odmemej dávke účinná zložka podľa vynálezu 0,005 sorbitan trioleát 0,1 monofluórtrichlórmetán a difluórdichlórmetán 2:3 do 100
Suspenzia sa vleje do bežného zásobníka aerosólového prístroja, vybaveného odmemým ventilom. Každým uvedením ventilu do činnosti sa výhodne uvoľní 50 mikrolitrov suspenzie, účinná zložka však môže byť prítomná aj vo vyššej koncentrácii, napríklad 0,02 % hmotnostných.
2. Tablety
účinná zložka podľa vynálezu 0,05
koloidný oxid kremičitý 0,95
laktóza 65,00
zemiakový škrob 28,00
polyvinylpyrolidón 3,00
sodná soľ glykolátu celulózy 2,00
stearan horečnatý 1,00
Zložky sa spracovávajú obvyklým spôsobom za vzniku tabliet s hmotnosťou 200 mg.
Výhodné vlastnosti nových zlúčenín sú najmä ich schopnosť broncholýzy u králikov pri kŕčoch, vyvolaných vnútrožilovým podaním acetylcholínu. Pri vnútrožilovom podaní nových účinných látok v dávke 3 mikrogramy/kg vnútrožilovo je možné pozorovať maximálny účinok za 10 až 40 minút. Aj na izolovaných orgánoch, napríklad na morčacom ileu alebo rekte má rad zlúčenín podľa vynálezu predĺžený účinok.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť spôsobmi, ktorých podstata je sama osebe známa:
1. výhodne sa postupuje tak, že sa uskutoční transesterifikácia esteru všeobecného vzorca (VII)
Z - CO - OR (VII), kde
Z má uvedený význam a
R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metyl alebo etyl, v prítomnosti bežného katalyzátora transesterifikácie, pôsobením aminoalkoholu všeobecného vzorca (VIII)
kde m a n majú uvedený význam,
Q'a znamená skupinu NR1 alebo NH,
Qa má ten istý význam ako Q za predpokladu, že v prípade, že Qa znamená skupinu -CH2-Q,'-(CH2)p-, môže Q znamenať len NR', pričom, skupina OH sa nachádza v polohe a alebo β, alebo
2. sa uvedie do reakcie reaktívny derivát (IX)
Z - CO - OR1 (IX) kyseliny Z-CO-OH, v ktorom R' znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, najmä chlorid alebo imidazolid tejto kyseliny, s alkoholom všeobecného vzorca (VIII), prípadne v prebytku alebo v prítomnosti terciámeho amínu, napríklad trietylamínu, a na to sa prípadne výsledná zlúčenina
a) v prípade, že Q'a znamená NR' kvartemizuje pôsobením reaktívneho monoderivátu X-R zodpovedajúceho alkánu, v ktorom X je odštiepiteľnú skupina, alebo sa
b) v prípade, že Q'a znamená NH, kvartemizuje terminálne disubstituovaným alkánom všeobecného vzorca X-(alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka)-X bez izolácie medziproduktu, alebo sa
c) v prípade, že Qa znamená -CH2-NR'-(CH2)p- kvartemizuje pôsobením reaktívneho monoderivátu X-R.
Je tiež možné kvartemizovať východiskové zlúčeniny, v ktorých východisková látka vzorca (VIII) obsahuje R vo význame alkylovej skupiny, substituovanej atómom halogénu alebo hydroxyskupinou namiesto skupiny R' na atóme dusíka.
Transesterifikácia podľa prvého postupu sa vykonáva zahriatím v organickom rozpúšťadle, napríklad toluénu, xylénu alebo heptánu, alebo v tavenine s použitím silnej zásady, napríklad metoxidu sodíka, etoxidu sodíka, hydridu sodíka, alebo kovového sodíka ako katalyzátora. Aby bolo možné odstrániť uvoľnený nižší alkohol, vykonáva sa postup za zníženého tlaku a alkohol je možné odstrániť azeot rópnou destiláciou. Transesterifikácia sa obvykle vykonáva pri teplote, neprevyšujúcej 95 °C a často prebieha ľahšie v tavenine. Reakcia podľa druhého postupu sa vykonáva v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, dostatočne inertných za reakčných podmienok, napríklad v zmesi acetónu a acetonitrilu pri teplote 0 “C až teplote varu reakčnej zmesi.
Voľné bázy je možné získať z adičných solí terciámych amínov s použitím vhodných zásad známym spôsobom. Kvartemizáciu je možné uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile alebo v zmesi acetonitrilu a metylénchloridu, výhodne pri teplote miestnosti. Výhodným kvarternizačným reakčným činidlom je zodpovedajúci alkylhalogenid, napríklad alkylbromid alebo zodpovedajúci derivát kyseliny sulfónovej, napríklad metánsulfónovej alebo toluénsulfónovej. Transesterifikačné produkty, v ktorých Q' znamená skupinu NH sa používajú ako východiskové materiály pre tie zlúčeniny, v ktorých R a R' spoločne znamenajú alkylénovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka. Premena na terciálnu a potom kvartérnu zlúčeninu sa vykonáva s použitím vhodného 1,4-, 1,5- alebo 1,6-dihalogénalkánu bez izolácie medziproduktu.
Východiskové látky, pokiaľ ešte neboli opísané, je možné získať obdobným spôsobom ako známe zlúčeniny.
Napríklad metyl di-(2-tienyl)glykolát je možné získať z dimetyloxalátu a 2-tienylmagnéziumbromidu, etyl-di-(2-tienyl)glykolát je možné získať z kyseliny (2-tienyl)glyoxylovej a z 2-tienyllítia, etylhydroxyfcnyl-(2-ticnyl)acctát je možné získať z metylfenylglyoxylátu a 2-tienylmagnéziumbromidu alebo z metyl-(2-tienyl)glyoxylátu a fenylmagnéziumbromidu, podobným spôsobom je možné uviesť do reakcie tiež metyl-2-tienylglyoxylát a cyklohexyl- alebo cyklopentylmagnéziumbromid.
Aminoalkoholy je taktiež možno získať niekoľkými rôznymi postupmi.
Pseudoskupiny je možné získať podľa publikácie: M. Polonovski a ďalší, Bull. soc. chim., 43, 79 (1928).
Pseudopropenol je možné izolovať zo zmesi trakčnou kryštalizáciou alebo destiláciou spôsobom podľa publikácie V. Hayakawa a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100(6), 1786 alebo R. Noyori a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96(10), 3336.
N-etylnorskopín a N-izopropylnorskopín je možné pripraviť hydrogenolýzou zodpovedajúcich N-alkylnor-skopolamínov podľa DE 3 215 933 (Banholzer). 6-Metyl-6azabicyklo[3.2.1]-oktán-3-alfa-ol je možné pripraviť podľa publikácie F. 1. Carroff a ďalší, J. Med. Chem., 30, 805 (1987) a 7-metyl-7-azabicyklo[2.2.1]heptán-2-alfa-ol je možné získať podľa publikácie J. R. Pfister a ďalší, J. Pharmac. Sciences 74,208 (1985).
V prípade, že sa vychádza z 2- alebo 3-furylglyoxynitrilu, je možné pripraviť bežným spôsobom cez kyselinu 2- alebo 3-furylglyoxylovú bežné východiskové materiály. Z týchto metylesterov je možné získať zodpovedajúce estery kyseliny glykolovej spôsobom, ktorý je opísaný pre organokovové deriváty 2- alebo 3-brómtiofénu. Organokovové zlúčeniny, ktoré možno získať z 2-, 3- alebo 4-halogénpyridinu, je možné uviesť do reakcie s metyl-2- alebo -3-tienylglyoxylátom za vzniku zodpovedajúcich esterov kyseliny glykolovej.
Estery kyseliny tienylglykolovej, v ktorých tiofénový kruh v polohe 2 alebo 3 obsahuje fluór, je možné získať napríklad z 2-fluórtiofénu alebo 3-fluórtiofénu bromáciou za vzniku 2-bróm-3-fluór- alebo 2-bróm-5-fluórtiofénu a po premene na zodpovedajúce organokovové zlúčeniny sa
SK 281511 Β6 reakciou s vhodným esterom kyseliny glyoxylovej získa ester kyseliny glykolovej.
2-fluórtiofén a 3-fluórtiofén je možné uviesť do reakcie podľa publikácie Unterhalt, Árch. Pharm, 322, 839, 1989 za vzniku zodpovedajúcich esterov kyseliny glyoxylovej, ktoré sa potom uvedú do reakcie s 2- alebo 3-tienylovými derivátmi za získania esterov kyseliny glykolovej, ako je uvedené. Vhodnou voľbou zložiek je analogicky nutné pripraviť symetricky substituované estery kyseliny ditienylglykolovej.
Použiť možno tiež metódu, analogickú kondenzácii benzoínu alebo zoskupenej benzylovej kyseliny.
Použité chloridy kyselín je možné získať z kyselín a tionylchloridu, zatiaľ čo imidazolidy sa získavajú z kyselín a karbonyldiimidazolu.
Praktické vykonanie vynálezu bez jeho obmedzenia bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Príklad 1
Metobromid skopínového esteru kyseliny benzylovej
a) Skopínový ester kyseliny benzylovej, získaný z chloridu kyseliny α-chlórdifenyloctovej a skopínu.
26,5 g (0,1 mol) kyseliny α-chlórdifenyloctovej vo forme chloridu sa pridá k roztoku 31,0 g (0,2 mol) skopínu v 60 ml bezvodého pyridínu pri 0 °C v priebehu 50 minút za miešania. Po skončenom pridávaní sa zmes 4 hodiny mieša bez chladenia a potom sa nechá stáť 24 hodín. Potom sa vyzrážaný hydrochlorid skopínu odfiltruje za odsávania. Roztok sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa rozpustí v zmesi 600 ml vody a 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa 10 minút zahrieva na 80 °C. Potom sa pri teplote nižšej než 20 °C pridáva uhličitan sodný až do dosiahnutia pH 9. Skopínový ester benzylovej kyseliny sa extrahuje metylénchloridom a extrakty sa vysušia síranom sodným. Po odparení a pridaní acetónu sa získajú biele kryštálky s teplotou topenia 182 až 183 °C za rozkladu, výťažok je 31,8 g, 87 % teoretického množstva. Elementárna a spektrálna analýza potvrdzujú získanie výsledného produktu, ktorý je možné bežným spôsobom previesť na hydrochlorid s teplotou topenia 256 °C za rozkladu (z etanolu).
b) Skopínový ester kyseliny benzylovej, získaný z imidazolidu kyseliny benzylovej a skopínu.
Suspenzia 7,13 g (0,046 mol) skopínu a 3(2 g (0,0115 mol) imidazolidu benzylovej kyseliny v 50 ml acetónu sa zahreje na teplotu varu. Po približne 10 minútach sa postupne pridá ešte 9,6 g (0,0345 mol) imidazolidu benzylovej kyseliny. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí zmesou chloridu sodného a ľadu. Vyzrážané kryštáliky sa odfiltrujú za odsávania, produkt je možné previesť na hydrochloridy s teplotou topenia 256 °C za rozkladu po prekryštalizovaní z etanolu. Výťažok je 8,9 g, t.j. 53 % teórie.
c) Metobromid skopínového esteru benzylovej kyseliny
7,12 g (0,075 mol) metylbromidu v acetónovom roztoku sa pridá k suspenzii 5,48 g (0,015 mol) skopínového esteru benzylovej kyseliny v 120 ml acetonitrilu a 20 ml tetrachlórmetánu a zmes sa nechá stáť pod miernym pretlakom tak dlho, až je reakcia ukončená. Vyzrážané kryštáliky sa odfiltrujú za odsávania, premyjú sa chladným acetonitrilom a potom dietyléterom a po vysušení pri teplote 40 °C za zníženého tlaku sa produkt nechá prekryštalizovať zo zmesi metanolu a éteru, teplota topenia produktu je potom 200 °C za rozkladu. Elementárna a spektrálna analýza potvrdzuje získanie požadovanej výslednej látky.
Príklad 2
Ι-Ν-β-fluóretylnorskopolaminmetobromid
a) 1 -Ν-β-fluóretylnorskopolamínhydrochlorid
Zmes 16,3 g (0,05 mol) 1-norskopolamínhydrochloridu, 6,3 g (0,05 molu) 2-brómfluóretánu, 10,6 g (0,1 molu) uhličitanu sodného a 100 ml acetonitrilu sa 6 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalší podiel 6,3 g (0,05 molu) 2-brómfluóretánu a 5,3 g (0,05 molu) uhličitanu sodného a zmes sa zahrieva ďalších 24 hodín. Nakoniec sa pridá ešte 3,2 g (0,025 molu) 2-brómfluóretánu a 2,7 g (0,025 molu) uhličitanu sodného, a na to sa zmes zahrieva ešte ďalších 48 hodín. Potom sa zmes odfiltruje za odsávania a filtrát sa odparí do sucha. Vzniknutý odparok sa rozpustí v metylénchloride, roztok sa extrahuje vodou a potom sa metylénchloridová fáza vysuší síranom sodným. Metylénchlorid sa oddestiluje, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa spracováva bežným spôsobom na hydrochlorid. Prekryštalizovaním zo zmesi metanolu a éteru sa vo výťažku 70,4 % teoretického množstva získa 13,1 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 197 až 198 °C za rozkladu.
b) Príprava metobromidu
7,0 g (0,021 molu) amínu, uvoľneného bežným spôsobom z hydrochloridu, získaného v stupni a) sa uvedie do reakcie v 20 ml absolútneho acetonitrilu s 9,9 g (0,104 molu) metylbromidu. Reakcia trvá 6 dní pod miernym pretlakom. Vyzrážané kryštáliky sa nechajú prekryštalizovať zo zmesi metanolu a éteru. Získa sa 3,9 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 194 °C za rozkladu.
Elementárna a spektrálna analýza potvrdzujú získanie požadovaného výsledného produktu.
Príklad 3
Metobromid skopínového esteru kyseliny mandľovej
155,2 g (1,0 molu) skopínu sa rozpustí v 200 ml absolútneho metylénchloridu a potom sa po kvapkách v priebehu jednej hodiny pri teplote 20 °C pridá 116,9 g (0,55 molu) chloridu kyseliny acetylmandľovej v roztoku v 100 ml absolútneho metylénchloridu. Chlorid kyseliny acetylmandľovej sa získa z kyseliny acetylmandľovej a tionylchloridu. Po jednej hodine sa vyzrážaný skopínhydrochlorid oddelí, metylénchloridový roztok sa potom extrahuje vodou a vysuší.
Vodné fázy sa spoja, alkalizujú uhličitanom sodným, extrahujú metylénchloridom a metylénchloridová fáza sa vysuší. Metylénchloridové roztoky sa spoja a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získaná báza sa prevedie na hydrochlorid bežným spôsobom. Po prekryštalizovaní z acetonitrilu sa vo výťažku 67,7 % teoretického množstva získa 124,6 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 207 °C za rozkladu.
27,5 g (0,075 molu) takto získanej acetylovej zlúčeniny sa nechá stáť 20 hodín pri teplote miestnosti v 110 ml 20 % kyseliny chlorovodíkovej. Za chladenia sa reakčný roztok zalkalizuje a skopínový ester kyseliny mandľovej sa extrahuje metylénchloridom. Po vysušení síranom sodným a oddestilovaním rozpúšťadla sa obvyklým spôsobom pripraví hydrochlorid. Po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a éteru sa vo výťažku 92,4 % teoretického množstva získa
22,5 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 141 až 142 °C.
10,7 g (0,037 molu) esteru, uvoľneného z hydrochloridu obvyklým spôsobom sa nechá stáť 40 hodín v acetonitrile spolu so 17,58 g (0,185 molu) metylbromidu za mierneho zvýšeného tlaku.
Vyzrážané kryštáliky sa potom odfiltrujú za odsávania, premyjú sa chladným acetonitrilom a nechajú sa prekryštalizovať zo zmesi metanolu a éteru. Týmto spôsobom sa vo výťažku 70,4 % teoretického množstva získa 10,0 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 223 °C za rozkladu.
SK 281511 Β6
Elementárna a spektrálna analýza potvrdzujú získanie požadovaného výsledného produktu.
Priklad4
Metobromid skopínového esteru kyseliny xantén-9-karboxylovej
a) Roztok 11,1 g (0,11 molu) trietylamínu v 20 ml acetónu a roztok 26,9 g (0,11 molu) chloridu kyseliny xantén-9-karboxylovej, (získaný z kyseliny xantén-9-karboxylovej a tionylchloridu), v 80 ml acetónu sa pri teplote 20 °C súčasne po kvapkách pridá k roztoku 15,5 g (0,01 molu) skopínu v 50 ml acetónu s teplotou 20 °C. Po 4 hodinách sa pridá ďalší podiel 1,1 g (0,01 molu) trietylamínu s 2,69 g (0,11 molu) chloridu kyseliny xantén-9-karboxylovej. Zmes sa nechá stáť 4 dni, potom sa odfiltruje za odsávania a z roztoku sa oddestiluje rozpúšťadlo. K odparku sa pridá roztok uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zo zvyšku sa získa výsledný hydrochlorid skopínového esteru kyseliny xantén-9-karboxylovej bežným spôsobom. Získa sa 21,8 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 223 °C za rozkladu po prekryštalizovaní zo zmesi acetonitrilu a éteru.
b) Z dostatočného množstva hydrochloridu, získaného v stupni a) sa obvyklým spôsobom uvoľní báza. 36,3 g (0,1 molu) tejto bázy sa potom uvedie do reakcie s roztokom 47,5 g (0,5 molu) metylbromidu v 49 g acetonitrilu na 24 hodín za mierneho pretlaku. Získané kryštáliky sa odfiltrujú za odsávania, premyjú sa zmesou acetónu a éteru a nechajú prekryštalizovať z etanolu. Vo výťažku 95,8 % teoretického množstva sa týmto spôsobom získa 44,0 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 139 °C, kryštáliky obsahujú 0,5 molu etanolu. Elementárna a spektrálna analýza potvrdzuje prítomnosť požadovaného výsledného produktu.
Ďalšie zlúčeniny z nasledujúcich tabuliek je možné taktiež získať spôsobom podľa predchádzajúcich príkladov. Tavenie týchto zlúčenín je spojené s rozkladom výslednej látky.
Tabuľka I Zlúčeniny vzorca
č. R1 A teplota topenia (°C)
1 OH 3a-tropanyl-metobromid 275-6
2 OH 3a-tropanyl-P-fluóretobromid 205-6
3 H 3 α-N-etyl-(6 β ,7 β-epoxy)-nortropanyl-metobromid 228
4 H 3 α-Ν-propy 1-(6β ,7 β-epoxy)-nortropanyl-metobromid 206-7
5 H 3α-Ν-ίζορΓορν1-(6β,7β-εροxy)-nortropanyl-metobromid 218
6 H 3a-(60,7p-cpoxv)-tropanyl-metobromid 207
Ί H 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 226-8
8 H 3 a-tropanyl-metobromid 275-6
9 H 3a-N-etyl-nortropanyl-metobromid 256-7
10 H (-)-3a-N-izopropylnortropanyl-metobromid 256
11 H (+)-3a-N-izopropylnortropanyl-metobromid 256
12 H 3a-nortropanyl-8,1 '-pyrolidínium-bromid 267-70
13 H (+)-3 a-tropanyl-metobromid 278-81
14 H (-)-3a-tropanyl-metobromid 278-81
Tabuľka II Zlúčeniny vzorca
č. R1 A teplota topenia (°C)
1 OH 3a-N-izopropylnortropanyl-metobromid 258
2 OH 3a-N-chlóretylnortropanyl-metobromid 203
3 OH 3a-N-etylnortropanyl-metobromid 269
4 OH 3 α-tropany 1-etobromid 258
5 OH 3α-(6β,7β-εροχν)-η-οpanyl-metobromid 200
6 OH 3a-N-etyl-^^-epoxy)-nortropanyl-metobromid 220-1
7 OH 3α-(6β,7β-εροχν)-Νizopropyl-nortropanyl-metobromid 234-5
8 OH 3a-N-metylgranatanyl-metobromid 249
9 OH 3a-N-izopropylgranatanyl-metobromid 219-20
10 OH 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 207-8
11 H 3a-(6,7-dehydro)tropanyl-metobromid 214-5
12 OH 3a-(6,7-dehydro)-Nizopropyl-nortropanyl-metobromid 223
13 H 3a-nortropanyl-8, ľ-pyrolidínium-bromid 231-2
Tabuľka III
Zlúčeniny vzorca
č. R1 A teplota topenia (°C)
1 H 3a-(6P,7P-epoxy)tropanyl-metobromid 213-4
2 H 3a-(6p^-epoxy)tropanyl-propargochlorid 204-5
3 H 3a-N-etyl-(6p,7P-epoxy)-nortropanyl-metobromid 201
SK 281511 Β6
4 H 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 238-9
5 H 3a-tropanyl-metobromid 203-5
6 OH 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-meto-metánsulfonát
Tabuľka IV Zlúčeniny vzorca
9 -c5h8- H 3a-tropanyl-metobromid 287-9
10 -c5h8- H 3a-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid 263
11 -CóHio- H 3a-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid 261
12 OH CsHi, H 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 233-5
13 H c6h„ 3-CHj 3a-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid 252-4
14 H c5h, 3-CHj 3a-nortropanyl-8,1 '-pyrolidínium-bromid 224-6
Č. R1 A teplota topenia °C
1 H 3a-(6P,7P-epoxy)-N-n-propyl-nortropanyl-metobromid 213-4
2 H 3a-(6p,7p-epoxy)-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid 242
3 H 3a-(6P,7P-epoxy)-N-etyl-nortropanyl-metobromid 217
4 H 3a-(6p,7p-epoxy)tropanyl-metobromid (s kryštalickým éterom) 139
5 H 3a-(6P,7P-epoxy)tropanyl-etobromid 128-31
6 H 3a-tropanyl-etobromid 212-3
7 OH 3a-N-izopropylnortropanyl-meto-metánsulfonát 229-32
8 H 3a-N-izopropylnortropanyl-metobromid 184-5
9 H 3a-(6,7-dehydro)-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid 259
10 H 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 237-8
Tabuľka V Zlúčeniny vzorca
R’-C-CO-OA
R2
č. R1 R2 W A teplota topenia CC)
1 OH H H 3a-(6p,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 223
2 CH2OH H H 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-etobromid 190
3 H cykloheptyl H 3a-(6p,7p-epoxy)-heptyltropanyl-metobromid 212
4 H cykloheptyl H 3a-(6p,7p-epoxy)-heptyltropanyl-propobromid 215-6
5 -c5h8- H 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid 223-4
6 ch2oh H H 3α-(6β,7β-εροχγ)-Ν-(β-fluóretyl)-nortropanyl-metobromid 194
7 CH2OH H H 3α-(6β,7β-εροχν)-Ν-(β-hydroxyetyl)-nortropanyl-metobromid 211
8 OH C6H4 4-F 3a-tropanyl-metobromid 220-1
Tabuľka VI Zlúčeniny vzorca
č. A R* teplota topenia (°C)
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid.H2O H 176
2 3a-tropanyl-metobromid H
3 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid OH
4 3a-(N-p-fluóretyl)-nortropanylmetobromid H
5 3 a-tropany Ι-β-fluóretobromid OH
6 3 a-(N-izopropyl)-granatanyl-metobromid H
7 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl-metobromid H
8 3a-(6P,7P-epoxy)-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid OH
9 3a-(6p,7P-epoxy)-N-etyl-nortropanyl-metobromid OH
10 3a-(N-etyl)-nortropanyl-metobromid OH
11 3a-(N-metyl)-granatanyl-metobromid CH3
Tabuľka VII Zlúčeniny vzorca
č. A R'
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid H
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid H
3 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid metyl
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid metyl
5 3a-(6P,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid OH
6 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-etobromid OH
SK 281511Β6
Tabuľka VIII Zlúčeniny vzorca
Tabuľka XI Zlúčeniny vzorca
O
HO-C-O ________________________i
D
č. A R2
1 3a-(6[J,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid fenyl
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid fenyl
3 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid cyklopentyl
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 3-tienyl
5 3a-tropanyl-metobromid 3-tienyl
6 3a-(N-metyl)-granataňyl-metobromid 3-tienyl
č. A
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid
3 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-etobromid
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-etobromid
5 3a-tropanyl-metobromid
6 3a-(N-metyl)-granatanyl-metobromid
Tabuľka IX Zlúčeniny vzorca
R2
č. A R2
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid fenyl
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid fenyl
3 3a-(6p,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid cyklopentyl
4 3 a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 3-tienyl
5 3a-tropanyl-metobromid 3-tienyl
6 3a-(N-metyl)-granatanyl-metobromid 3-tienyl
Tabuľka XII Zlúčeniny vzorca
Č. A
1 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid
3 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-etobromid
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-etobromid
5 3a-tropanyl-metobromid
6 3a-(N-metyl)-granatanyl-metobromid
Tabuľka X Zlúčeniny vzorca
Tabuľka XIII
Zlúčeniny vzorca
č. A R'
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid H
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid H
3 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid metyl
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid metyl
5 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid OH
6 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid OH
č. A
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid
3 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-etobromid
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-etobromid
5 3a-tropanyl-metobromid
6 3a-(N-mctyl)-granatanyl-mctobromid
Tabuľka XIV
Kvartéme zlúčeniny vzorca
č. A R2
1 3a-(6p,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-tienyl
2 3a-tropanyl-metobromid 2-tienyl
3 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-tienyl
4 3a-(N-p-fluóretyl)-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
5 3a-tropanyl-P-fluóretobromid 2-tienyl
6 3a-(N-izopropyl)-granatanyl-metobromid 2-tienyl
7 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
8 3a-(6P,7p-epoxy)-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
9 3a-(6P,7p-epoxy)-N-ctyl-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
10 3a-(N-etyl)-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
11 3a-(N-metyl)-granatanyl-metobromid 2-tienyl
12 3a-(6p,7P-epoxy)-N-P-fluóretyl-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
13 3(i-(6P,7P-epoxy)-N-n-propyl-nortropanyl-metobromid 2-tienyl
14 3a-tropanyl-P-hydroxyetobromid 2-tienyl
15 3a-(6p,70-epoxy)-tropanyl-metobromid fenyl
16 3a-tropanyl-metobromid fenyl
17 3a-(N-p-fluoroetyl)-nortropanyl-metobromid fenyl
18 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid fenyl
19 3a-(N-etyl)-nortropanyl-metobromid fenyl
20 3a-(N-izopropyl)-nortrapanyl-metobroniid fenyl
21 3a-tropanyl-etobromid fenyl
22 3a-(N-etyl)-nortropanyl-etobroniid fenyl
23 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-etobromid fenyl
24 3a-tropanyl-p-fluóretobromid fenyl
25 3a-tropanyl-metobromid cyklohexyl
26 3a-(N-P-fluoroetyl)-nortropanyl-metobromid cyklohexyl
27 3a-tropanyl-p-fluóretobromid cyklohexyl
28 3a-tropanyl-metobromid cyklopentyl
29 3 α-tropany 1-etobromid cyklopentyl
30 3a-(N-etyl)-nortropanyl-metobromid cyklopentyl
31 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl-nietobromid cyklopentyl
32 3a-tropanyl-p-fluóretobromid cyklopentyl
33 3a-(N-P-fluoroetyl)-nortropanyl-metobromid cyklopentyl
34 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-meto-metánsulfonát 2-tienyl
35 3P-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-tienyl
36 3P-tropanyl-metobromid 2-tienyl
37 3P-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-tienyl
38 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 3-tienyl
39 3a-(6P,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid 3-tienyl
40 (+)-enantiomér č. 1
41 (-)-enantiomér č. 1
42 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-furyl
43 3 a-( 6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-furyl
44 3 a-tropanyl-metobromid 2-furyl
45 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-pyridyl
46 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-pyridyl
47 3 a-tropanyl-metobromid 2-pyridyl
48 3 a-tropanyl-metobromid 3-tienyl
49 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid cyklopentyl
50 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid cyklohexyl
51 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid cyklohexyl
52 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-mctobromid cyklopentyl
Tabuľka XV Zlúčeniny vzorca
hoch2-c-co-oa r2
č. A R2 Ra
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-metyl
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-metyl
3 3a-tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-metyl
4 3a-(6P,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
5 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
6 3 a-tropanyl-metobromid 2-(5-metyl)-tienyl 5-metyl
7 3a-(6p,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-fluór
SK 281511 Β6
8 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-íluór
9 3a-tropanyl-metobromid 2-tienyl 5-fluór
10 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid 2-(5-fluoro)-tienyl 5-fluór
11 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 2-(5-fluoro)-tienyl 5-fluór
12 3 α-tropany 1-metobromid 2-(5-fluoro)-tienyl 5-fluór
Tabuľka XVI
Zlúčeniny vzorca
HO-C-CO-OA i R2
č. A R2
1 3a-(6P,7[l-epoxy)-tropanyl-metobromid fenyl
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid fenyl
3 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid 3-tienyl
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid 3-tienyl
5 3 a- tropany 1-metobromid 3-tienyl
6 3 a-(N -metyl)-granatanyl-metobromid 3-tienyl
Tabuľka XVII Zlúčeniny vzorca
č. A
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid
2 3a-tropanyl-metobromid
3 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid
4 3a-(N-p-fluóretyl)-nortropanyl-metobromid
5 3a-tropanyl-P-fluóretobromid
6 3a-(N-izopropyl)-granatanyl-metobromid
7 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl-metobromid
8 3a-(6P,7P-epoxy)-N-izopropyl-nortropanyl-metobromid
9 3a-(6P,7P-epoxy)-N-etyl-nortropanyl-metobromid
10 3a-(N-etyl)-nortropanyl-metobromid
11 3 a-(N-metyl)-granatanyl-metobromid
12 3a-(6p,7p-epoxy)-N-P-fluóretyl-nortropanyl-metobromid
13 3a-(6P,7P-epoxy)-N-n-propyl-nortropanyl-metobromid
14 3a-tropanyl-P-hydroxyetobromid
15 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-meto-metánsulfonát
16 3P-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid
17 3 β-tropanyl-metobromid
18 3P-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid
Tabuľka XVIII
Zlúčeniny vzorca
č. A R1
1 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl-metobromid OH
2 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid OH
3 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl-metobromid metyl
4 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl-metobromid metyl
SK 281511Β6
5 3 α-tropany 1-metobromid H
6 3a-(N-etyl)-nortropanyl-metobromid H
Tabuľka A Zlúčeniny vzorca
HO-C-CO-OA I R2
č. A R2 báza 1.1. (°C)
1 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl 2-tienyl 149-50 238-41
2 3a-tropanyl 2-tienyl 167-8 253
3 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl 2-tienyl 164-5
4 3a-(N-fl-fluóretyl)-nortropanyl 2-tienyl 236
5 3a-(N-izopropyl)-granatanyl 2-tienyl 232
6 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl 2-tienyl 250
7 3a-(6P,7P-epoxy)-N-izopropylnortropanyl 2-tienyl 206
8 3a-(6fl,7fl-epoxy)-N-etyl-nortropanyl 2-tienyl 212-3
9 3a-(N-etyl)-nortropanyl 2-tienyl 256-7
10 3a-(N-metyl)-granatanyl 2-tienyl 241
11 3a-(6p,7P-epoxy)-N-P-fluóretylnortropanyl 2-tienyl 188-90
12 3a-(6P,7P-epoxy)-N-n-propylnortropanyl 2-tienyl 104-6
13 3a-(6P,7P-epoxy)-N-n-butylnortropanyl 2-tienyl 225-7
14 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl fenyl 246-7
15 3a-tropanyl fenyl 243-4
16 3a-(N-P-fluoroetyl)-nortropanyl fenyl 219-20
17 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl fenyl 181-3
18 3a-(N-etyl)-nortropanyl fenyl 231-2
19 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl fenyl 246-7
20 3a-tropanyl cyklohexyl 260
21 3a-(N-P-fluoroetyl)-nortropanyl cyklohexyl 203-4
22 3 ct-(6P,7P-epoxy)-tropanyl cyklopentyl 237
23 3a-tropanyl cyklopentyl 260
24 3a-(N-P-fluoroetyl)-nortropanyl cyklopentyl 182-3
25 3a-(N-etyl)-nortropanyl cyklopentyl 227-8
26 3a-(N-izopropyl)-nortropanyl cyklopentyl 174-5
27 3P-(6P,7P-epoxy)-tropanyl 2-tienyl 240-2
28 3p-tropanyl 2-tienyl 217-9
29 3 P-(6,7-dehydro)-tropanyl 2-tienyl 233-5
30 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl 3-tienyl 247-8
31 3a-(6p,7p-epoxy)-tropanyl 3-tienyl 242-3
32 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl 2-furyl
33 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl 2-furyl
34 3a-tropanyl 2-furyl
35 3a-tropanyl 2-pyridyl
36 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl 2-pyridyl
37 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl 2-pyridyl
38 3a-tropanyl 3-tienyl
39 3 a-(6,7-dehydro)-tropanyl cyklopentyl
40 3a-(6P,7P-epoxy)-tropanyl cyklohexyl
41 3a-(6,7-dehydro)-tropanyl cyklohexyl
Poznámka: Všetky hydrochloridy sa topia za rozkladu.
Farmakologický test
Výhodné vlastnosti nových zlúčenín sa ukazujú napríklad pri inhibícii broncholýzy na králikoch (acetylcholínový záchvat / intravenózne). Po intravenóznom podaní novej aktívnej zložky (dávka 3 pg/kg intravenózne), dosahuje maximálny účinok po 10 až 40 minútach. Po 5 hodinách je inhibičný účinok vo väčšine prípadov stále väčší než polovica maximálneho účinku. To svedčí o tom, že polčas účinnosti aktívnej látky je vo väčšine prípadov dlhší než 5 hodín.
V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené výsledky farmakologického testu, kde sa zaznamenával reziduálny účinok jednotlivých zlúčenín podľa vynálezu po piatich hodinách.
Zlúčenina reziduálny účinok (%)
príklad 1 74
príklad 2 49
príklad 3 53
príklad 4 67

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov všeobecného vzorca (I)
    A-O-CO-Z (I), kde
    A znamená skupinu všeobecného vzorca x xktorá je v polohe 3 v konfigurácii a, kde jeden zo zvyškov R a Rz znamená metyl a druhý metyl, etyl, n-propyl alebo i-propyl,
    X znamená ekvivalent aniónu, a
    Z znamená skupinu všeobecného vzorca (III)
    R1 2 I
    R2 - C - (III),
    Ŕ3 kde R1 znamená OH, metyl alebo CH2OH,
    R2 a R3, rovnaké alebo rôzne, z ktorých jeden môže tiež znamenať atóm vodíka, znamenajú
    a) fenyl, furyl, tienyl, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, pyridyl, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, alebo
    b) alifatickú skupinu až s 20 atómami uhlíka, prípadne prerušenú atómom kyslíka, alebo C^alkyl, substituovaný fe nylovým zvyškom, fenoxyskupinou, tienylom, furylom, C5_7cykloalkylom alebo atómom fluóru, alebo celá skupina všeobecného vzorca (III) môže taktiež znamenať tricyklickú skupinu všeobecného vzorca (IV) alebo (V) kde R1 má uvedený význam, alebo skupinu všeobecného vzorca (VI) kde
    B znamená atóm síry alebo skupinu CH=CH, R1' má ten istý význam ako R1 a okrem toho môže znamenať ešte fenyl, tienyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl alebo metoxyfenyl, Y znamená jednoduchú chemickú väzbu, atóm kyslíka alebo síry alebo jednu zo skupín -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2- alebo -S-CH2- a q znamená celé číslo 1, 2 alebo 3 s výhradou, že
    a) Z - CO neznamená zvyšok kyseliny tropovej, ak A je o >
    a R a Rz znamenajú metyl alebo R znamená metyl a Rz znamená etyl,
    b) keď R1 znamená OH alebo metyl a jeden zo zvyškov R2 alebo R3 znamená tienyl, druhý zvyšok R2 alebo R3 nemôže byť zároveň tienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
  2. 2. Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov podľa nároku 1, v ktorých skupina všeobecného vzorca (III) -CR’R^3 znamená niektorú zo skupín všeobecného vzorca (IV), (V) alebo (VI).
  3. 3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ester bi- a tricyklických aminoalkoholov podľa nároku 1 alebo 2, spolu s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
  4. 4. Použitie esterov bi- a tricyklických aminoalkoholov podľa nárokov 1 alebo 2 na výrobu farmaceutických prostriedkov s anticholinergným účinkom.
  5. 5. Použitie esterov bi- a tricyklických aminoalkoholov podľa nárokov 1 alebo 2 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie ochorení dýchacích ciest a sínusovej bradykardie.
SK949-93A 1991-03-15 1992-03-05 Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281511B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4108393A DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1991-03-15 Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
PCT/EP1992/000489 WO1992016528A1 (de) 1991-03-15 1992-03-05 Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK94993A3 SK94993A3 (en) 1994-04-06
SK281511B6 true SK281511B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=6427349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK949-93A SK281511B6 (sk) 1991-03-15 1992-03-05 Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5654314A (sk)
EP (1) EP0579615B1 (sk)
JP (1) JP3352684B2 (sk)
KR (1) KR100307274B1 (sk)
AT (1) ATE202778T1 (sk)
AU (1) AU662128B2 (sk)
CA (1) CA2105575C (sk)
CZ (1) CZ281509B6 (sk)
DE (2) DE4108393A1 (sk)
DK (1) DK0579615T3 (sk)
ES (1) ES2160577T3 (sk)
FI (1) FI120235B (sk)
GR (1) GR3036792T3 (sk)
HU (1) HU224210B1 (sk)
IE (1) IE920815A1 (sk)
IL (1) IL101225A (sk)
MX (1) MX9201139A (sk)
NO (1) NO304266B1 (sk)
NZ (1) NZ241961A (sk)
PL (1) PL179673B1 (sk)
PT (1) PT100234B (sk)
SG (1) SG43037A1 (sk)
SK (1) SK281511B6 (sk)
UA (1) UA29406C2 (sk)
WO (1) WO1992016528A1 (sk)
ZA (1) ZA921875B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IT1255323B (it) * 1992-07-08 1995-10-31 Fidia Spa Composti ad attivita' analgesica e nootropa
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
EA200201056A1 (ru) * 2000-04-27 2003-04-24 Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг Новые, обладающие продолжительным действием бетамиметики, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US6761901B1 (en) * 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
US6689760B1 (en) 2000-07-10 2004-02-10 Enzrel Inc. Anti-mycobacterial compositions
US6455073B1 (en) 2000-07-10 2002-09-24 Enzrel, Inc. Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
CA2415468A1 (en) * 2000-07-11 2003-01-10 Yoshio Ogino Ester derivatives
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
ATE275391T1 (de) * 2000-10-12 2004-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
DE10050995A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10050994A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
CZ301209B6 (cs) * 2000-12-28 2009-12-09 Laboratorios Almirall, S.A. Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6824790B2 (en) * 2002-01-09 2004-11-30 Enzrel Inc. Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203741A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
DE10211700A1 (de) * 2002-03-16 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Difurylglykolsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20030229227A1 (en) * 2002-03-16 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
CA2479919C (en) * 2002-04-04 2011-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7417051B2 (en) 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
EP1497289B1 (de) * 2002-04-12 2005-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Arzneimittel enthaltend betamimetika und ein neues anticholinergikum
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10256317A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
DE10216339A1 (de) * 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
CA2513188A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
DE602004021921D1 (de) * 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
SG147436A1 (en) * 2003-10-14 2008-11-28 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
DE102005001297A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2010138862A2 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
MX361286B (es) 2013-03-15 2018-12-03 Pearl Therapeutics Inc Métodos y sistemas para el acondicionamiento de materiales cristalinos de partículas.
EP3023424B1 (en) 2013-07-13 2019-02-27 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., Ltd. Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2872452A (en) * 1959-02-03 N-carbocyclohexoxy- and certain n-car-
US2753288A (en) * 1953-01-12 1956-07-03 Upjohn Co Scopolamine lower-alkyl halide therapeutic composition
US2893996A (en) * 1957-10-14 1959-07-07 Grace W R & Co N-amino derivatives of tropine alkaloids
US3145211A (en) * 1962-01-04 1964-08-18 Sterling Drug Inc Tropyl esters of alpha-cycloalkylalkanoic acids
GB1107036A (en) * 1964-10-31 1968-03-20 Koninklijke Pharma Fab Nv Esters of dibenzocycloheptenyl-carboxylic acids
GB1223130A (en) * 1967-04-12 1971-02-24 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Tropine ester salts
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
DE2026661A1 (de) * 1970-06-01 1971-12-16 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingelheim Tropan 3 öl Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
FR2168881A1 (en) * 1972-01-25 1973-09-07 Synthelabo Tropanol 1-phenylcycloalkane carboxylic ester salts - spasmolytics and cholinergics
FR2208649A1 (en) * 1972-12-01 1974-06-28 Synthelabo 1-(2-Thienyl)cycloalkane carboxylic ester salts - with spasmolytic and anticholinergic activity
DE2540633A1 (de) * 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3320138A1 (de) * 1983-06-03 1984-12-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neues nortropinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IT1194343B (it) * 1983-07-26 1988-09-14 Valeas Spa Sali di endo-8,8-dialchil-8-azoniabiciclo (3.2.1) ottan-6,7-esso-epossi-3-alchilcarbossilati,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo
DE3546218A1 (de) * 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI934000A0 (fi) 1993-09-13
CZ281509B6 (cs) 1996-10-16
WO1992016528A1 (de) 1992-10-01
IL101225A (en) 1996-05-14
NO933274L (no) 1993-11-12
JPH06505718A (ja) 1994-06-30
HUT65132A (en) 1994-04-28
ES2160577T3 (es) 2001-11-16
NO304266B1 (no) 1998-11-23
KR100307274B1 (ko) 2001-12-05
PT100234A (pt) 1993-07-30
SG43037A1 (en) 1997-10-17
JP3352684B2 (ja) 2002-12-03
NO933274D0 (no) 1993-09-14
AU662128B2 (en) 1995-08-24
EP0579615A1 (de) 1994-01-26
ZA921875B (en) 1993-09-13
DE4108393A1 (de) 1992-09-17
EP0579615B1 (de) 2001-07-04
UA29406C2 (uk) 2000-11-15
IE920815A1 (en) 1992-09-23
CA2105575C (en) 2000-04-25
SK94993A3 (en) 1994-04-06
CZ191793A3 (en) 1994-05-18
NZ241961A (en) 1995-07-26
IL101225A0 (en) 1992-11-15
DE59209907D1 (de) 2001-08-09
FI934000A (fi) 1993-09-13
DK0579615T3 (da) 2001-09-17
PL179673B1 (pl) 2000-10-31
AU1345792A (en) 1992-10-21
HU9302611D0 (en) 1993-12-28
GR3036792T3 (en) 2002-01-31
ATE202778T1 (de) 2001-07-15
HU224210B1 (hu) 2005-06-28
PT100234B (pt) 1999-06-30
FI120235B (fi) 2009-08-14
US5654314A (en) 1997-08-05
CA2105575A1 (en) 1992-09-16
MX9201139A (es) 1992-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281511B6 (sk) Estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
USRE39820E1 (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
US5770738A (en) Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US5272154A (en) 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5106843A (en) Heterocyclic compounds useful as 5-ht3 antagonists
CA2066640C (en) Heterocyclic compounds
IE83484B1 (en) New Bi- and tricyclic aminoalcohol esters, their preparation and their use in medicaments
AU598537B2 (en) Amino-thiazole and oxazole derivatives
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
SK279168B6 (sk) Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri
JPH06503332A (ja) ハロゲン化安息香酸のアザ二環式アミドまたはエステル
EP0759920B1 (en) Derivatives of quinuclidine n-oxide as muscarinic receptor ligands
JPH01224361A (ja) テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120305