PT100234B

PT100234B - Novos esteres de alcoois aminados biciclicos e triciclicos, processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100234B
Application number: PT100234A
Authority: PT
Inventors: Rudolf Bauer; Richard Reichl; Rolf Banholzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1991-03-15
Filing date: 1992-03-12
Publication date: 1999-06-30
Also published as: HU9302611D0; WO1992016528A1; CA2105575C; SK281511B6; JP3352684B2; FI934000A; UA29406C2; SK94993A3; CZ191793A3; DK0579615T3; DE59209907D1; FI934000A0; FI120235B; NO933274L; PL179673B1; MX9201139A; KR100307274B1; JPH06505718A; HU224210B1; DE4108393A1

Description

A presente invenção refere-se a novos ésteres de álcoois aminados bicíclicos e tricíclicos, a um processo para a sua preparação e ao seu uso ©m composições farmacêuticas.

Os novos compostos correspondem à fórmula (I) em que

A representa o grupo

(II) em que m representa 0, 1 ou 2, n representa 1 ou 2 e m + n 3,

Q representa um dos grupos divalentes

-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-,

-CH---CH- ou -CH-Q”-(CH₉) \/ (p = 0 ou 1) e

Q* representa o grupo =NR, o grupo =NRR* ou o grupo CHg, em que R representa um srupo aKmilo-C^ opcionalmente substituído por halogénio ou hidroxilo, R’ representa um grupo alquilo-C^_^ e R e R’ em conjunto podem também formar um grupo alquileno-C^g, e, no caso de compostos quaternários, um equivalente de um anião está as sociado com a carga positiva do átomo de azoto, e

Q” possui os significados anteriormente definidos para Q’, com a excepção de CH₂, e com a condição de que Q representa -CH₂-Q”-(CH₂) - quando Q’ representa 0H₂, e Z representar o grupo

R,

I r₂ - C - (III)

R„ ί τ

em que

R^ representa H, OH, CHgOH, alquilo-0-^ou alcoxi-C^

R₂ e R^, que podem ser idênticos ou diferentes e um dos quais pode também ser H, representam (a) fenilo, furilo, um grupo aromático que é isoelectrónico com tienilo, cicloalquilo-G^ γ, piri dilo, cicloalcenilo-C(-_j_y ou, em particular se m é igual a 0 e/ou Q e igual a -GH_?-Q-(GH_?) , R_? pode também representar tienilo, (b) um grupo alifático que possui até 20 átomos de carbono opcionalmente interrompido por oxigénio, ou um grupo alquilo-0 < substituido por fenilo, fenoxi,

1-^D , tienilo, furilo, cicloalquilo-C^_^ ou fluor, (c) o grupo III completo pode também representar o grupo tricíclico da fórmula

(V) (IV) ou um grupo da fórmula

ou CH=OH,

R’-j_ possui o

I χ

significado anteriormente definido para jy e pode adicionalmente representar fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, tiadiazolilo ou metoxifenilo, Ί represen ta uma ligaçao simples, um atomo de O ou de S ou um dos grupos -CH₂-, CH₂-CH₂-, -CH=OH-, -OOHg- ou -S-CH₂e q representa 1, 2 ou 3·

Nos compostos da fórmula I, R₂ representa de preferência OH. 0 grupo -0A tem de preferência uma configuração (X e é derivado por exemplo da escopina, da tropina, da grana tolina ou da 6,7-d.esidro tropina ou dos compostos nor correspondentes; -0A pode, contudo, ter a configuração como na pseu dotropina ou na pseudoescopina.

Exemplos de grupos correspondentes incluem:

substituinte R é de preferência um grupo alquilo inferior, especialmente CH^, ou pode também representar por exemplo, G₂H^, η-Ο^Ηγ ou ί-Ο^Ηγ, e R’ representa de preTe rência GEQ,. R e R* juntos podem representar, por exemplo, -(CHg)^-. O halogénio substituinte de R é de preferência ]? ou, menos frequentemente, Cl. Quando R representa um grupo alquilo substituído por halogénio ou hidroxilo é de preferência

-CH₂-CH₂]? ou -CHg-GHgOH. Deste modo, o grupo A representa, por exemplo, os grupos de escopina, N-etilnorescopina, N-iso-

propilnorescopina, tropina, N-isopropilnortropina, 6,7-desidro tropina, N-^-fluoro-etilnortropina, H-isopropil-6,7-desidro nortropina, N-metilgranatolina ou correspondentes, sendo o anião de os compostos quaternários preferência Br® ou CELSO,®.

9 grupo Z pode ter os seguintes significados, por exemplo, podendo os grupos aromáticos ser substituídos também, por exemplo por CH^, OGH^, F ou Clí

Quando no grupo.JI m representa -CH₂-Qⁿ-(CH₂)^-, o grupo III pode ter os seguintes significados adicionais, em particular:

s

HO-C<3

Os compostos quaternários da fórmula I são particularmente adequados para uso terapêutico enquanto os compostos terciários são importantes não so como substancias activas mas também como produtos intermediários.

Os compostos de acordo com a presente invenção são anticolinérgicos com um efeito potente e de longa duração. Para dosagens na gama do micrograma conseguem-se períodos de efeito de mais de 24 horas depois da inalação.

Além disso, a toxicidade está na mesma gama que a do produto comercial padrão brometo de ipatrópio, enquanto que ao mesmo tempo o efeito terapêutico é em alguns casos sig nificativamente superior.

De acordo com a sua natureza como anticolinérgicos, os novos compostos são adequados, por exemplo, para o

tratamento de bronquite obstrutiva crónica e asma (leve a moderada) e também para o tratamento da bradicardia sinusal induzida pelo vago. Enquanto que em doenças do tracto respirató rio é especialmente recomendado administrar as novas substâncias activas por inalação (especialmente os compostos quaternários), eliminando deste modo substancialmente quaisquer e£eitos secundários, os compostos são de preferência administrados por via intravenosa ou oral no caso da bradicardia sinusal. Verificou-se ser vantajoso o facto de os novos compostos não terem virtualmente qualquer efeito sobre a motilidade gas tro-intes tinal.

Para a sua utilização, os compostos de acordo com a presente invenção são processados com excipientes e/ou veículos conhecidos para dar lugar a preparações galénicas convencionais, por exemplo, soluções para inalação, suspensões em gases propelantes liquefeitos, preparações, contendo lipo_s somas ou prolipossomas, soluções injectáveis, comprimidos sim pies ou revestidos, cápsulas ou pós para inalação para serem usados em inaladores convencionais.

Exemplos de formulações (quantidades dadas em per centagem em peso):

1· Aerosol para administração doseada

Substância activa de acordo com a presente invenção 0,005

Trioleato de sorbitol 0,1

Monofluorotriclorometano e difluorodiclorometano 2:3 ate 100

A suspensão é colocada numa embalagem de aerosol convencional com uma válvula doseadora.

De preferência, são administrados 50 pl de suspensão em ca da actuação. A substância activa pode também ser adminis- 11 trada numa dosagem maior se desejado (por exemplo 0,02% em p_e so ).

2. Comprimidos

Substância activa de acordo com a
presente invenção	0,05
Sílica coloidal	0,95
Lactose	65,00
Amido de batata	28,00
Polivinilpirrolidona	3,00
Glicolato de celulose Na	2,00
Estearato de magnésio	1,00

Os ingredientes são processados do modo habitual para se obterem comprimidos com um peso de 200 mg.

As propriedades vantajosas dos novos compostos são evidenciadas por exemplo na inibição de broncolise causada em coelhos (espasmo da acetilcolina i.v.). Depois da administração intravenosa das novas substâncias activas (dosagem 3 pg/kg i.v.) obteve-se o máximo efeito depois de 10 a 40 minutos. Mesmo em orgãos isolados, por exemplo no íleo ou no recto de cobaia, verificou-se que muitos compostos de acordo com a presente invenção tinham uma actividade de longa duração .

Os novos compostos podem ser preparados por métodos conhecidos per se.

De preferência transesterifica-se um éster da fór mula

S - CO - OR” (VII), em que Z possui o significado anteriormente definido e R” representa um grupo alquilo-C^^, de preferência metilo ou

etilo, na presença de um catalisador de transesterificação convencional, com um álcool da fórmula

(VIII), em que men possuem os significados anteriormente definidos, Q'a representa NR’ ou NH, Qa possui o significado definido para Q, excepto em que se Qa representa -CHg-Q”-(CH₂) -, Q” pode apenas representar NR*, o grupo OH está na posição ¢( ou , ou e em que

b) faz-se reagir um derivado reactivo (em que R’” ê um grupo facilmente destacável)

Z - CO - OR' (IX) do ácido Z-CO-OH, particularmente um cloreto de ácido ou uma imidazolida do referido ácido, com um álcool da fórmula VIII, opcionalmente em excesso ou na presença de uma amina terciária como por exemplo trietilamina, e opcionalmente transformar o composto resultante num composto quaternário aa) se Q’a representa NR’, com um monoderivado reactivo

X-R de um alcano correspondente (X = grupo destacável) ou bb) se Q*a representa NH, cóim um alcano dissubstituido ter minalmente X-(alquileno-C^_g)-X sem isolamento do intermediário ou cc) se Qa é igual a -CH₂-NR’-(CH₂) -, com um monoderivado reactivo X-R.

Em alternativa, podem ser transformadas em compos. tos quaternários matérias primas em que o composto inicial VIII contém R que representa um grupo alquilo substituído por halogénio ou hidroxilo em vez de R’ no átomo de azoto.

A transesterificação de acordo com o processo 1 é realizada com aquecimento num solvente orgânico, por exemplo tolueno, xileno ou heptano, ou numa fusão, usando bases fortes tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio ou sódio metálico como catalisador. No sentido de elimi nar o álcool inferior libertado no estaco de equilíbrio, utiliza-se uma pressão reduzida e quando possível destila-se o álcool azeotropicsmiente. A transesterificação e realizada a temperaturas que geralmente não excedem 95°C. Erequentemente, a transesterificação realiza-se mais facilmente numa fusão. A «v Z reacçao de acordo com o processo 2 e realizada num solvente orgânico ou em misturas de solventes que sejam suficientemente inertes nas condições da reacção, por exemplo acetona ou acetonitrilo, a temperaturas entre cerca de 0°G e a temperatu ra de ebulição da mistura reaccional.

As bases livres podem ser obtidas a partir de

Z Z sais de adiçao de acido das aminas terciárias, se assim se pretender usando compostos básicos adequados dum modo conheci do per se. A transformaçao em compostos quaternários e efectuada em solventes adequados, por exemplo acetonitrilo ou ace tonitrilo/cloreto de metileno, de preferencia a temperatura ambiente; o reagente de transformação em compostos quaternários preferido é um halogeneto de alquilo correspondente, por exemplo brometo de alquilo, ou um derivado de ácido sulfo nico correspondente, por exemplo um derivado de ácido metano ou toluenossulfónico. Os produtos de transesterificação em que Q* representa NH são usados como matérias primas para aqueles compostos em que R e R* em conjunto representam um gru po alquileno-G^-g. A conversão no composto terciário e depois

quaternário e realizada utilizando di-haloalcanos em 1,4, 1,5 ou 1,6 sem isolamento do intermediário.

Os compostos de partida, nos casos em que ainda não foram descritos, podem ser obtidos de modo análogo a compostos conhecidos.

Exemplos:

Di-(2-tienil)glicolato de metilo a partir de oxalato de dimetilo e brometo de 2-tienilmaghésio;

Di-(2-tienil)glicolato de etilo a partir de ácido (2-tienil)-glioxílico e 2-tienil-lítio;

Hidroxifenil-(2-tienil)acetato de etilo a partir de fenilglioxilato de metilo e brometo de 2-tienilmagnésio ou de (2-tienil)glioxilato de metilo e brometo de fenilmagnesio.

De modo semelhante, podem fazer-se reagir 2-tienilglioxilato de metilo e brometo de ciclohexil ou ciclopentilmagnésio.

Ha também vários métodos possíveis para preparar os álcoois aminados.

A pseudoescopina pode ser obtida de acordo com M. Polonovsky et al., Buli. Soc. Chim. 43, 79 (1928).

pseudotropenol pode ser isolado a partir da mis tura (por cristalização fraccionada ou destilação) que é obti da, por exemplo, de acordo com Hayakawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1978, 100(6), 1786 ou R. Noyori et al., J. Amer. Chem. Soc. 1974 96(10), 3336.

- 15 A I4-etilnorescopina e a N-isopropilnorescopina po dem ser preparadas por hidrogenólise a partir da corresponden te N-alquilnorescopolamina de modo análogo a Banholzer DE-A P

3215933· Pode também preparar-se 0 6-metil-6-azabiciclo/~3·2_Λ

1. 7θ ctano-3- Ot-ol de acordo com F.I. Oarrof et al., J. Med.

Chem. JO, 805 (1987), e também 7-nietil-7-azabiciclo/^_2.2.1J7heptano-2 -ol de acordo com J. R. Pfister et al., J. Parmac. Sciences 74» 208 (1985).

Partindo de 2- ou 3-furilglioxilnitrilo podem pre parar-se os correspondentes ésteres metílicos do modo convencional pela via do ácido 2- ou 3-furilglioxílico obtido a par tir do produto inicial. A partir destes ésteres metílicos podem obter-se os correspondentes ésteres do ácido glicólico co mo descrito com os derivados organometálicos de 2- ou 3-bromo tiofeno. Os compostos organometálicos que se pode obter de 2-,

3- ou 4-halopiridina podem fazer-se reagir com 2- ou 3-tienil glioxilato para se obter os correspondentes ésteres do ácido glicólico.

Os ésteres do ácido tienilglicólico nos quais o anel de tiofeno na posição 2 ou 3 contém flúor podem ser obti dos, por exemplo, partindo de 2-fluorotiofeno ou 3-fluorotiofeno (brominação para obter 2-bromo-3~fluoro- ou 2-bromo-5-fluorotiofeno e, depois da conversão nos compostos organometálicos correspondentes, por reacção com os ésteres do ácido glioxilico adequados para obter os esteres do acido glicolico.

Podem fazer-se reagir de modo análogo ao descrito por Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839 (1989) 2-fluorotiofeno e

3-fluorotiofeno para obter os correspondentes ésteres do ácido glioxilico, os quais podem por sua vez fazer-se reagir com 2ou 3-tienilderivados, por exemplo, para obter ésteres do ácido glicólico, como descrito acima. Podem preparar-se analogamente, através duma escolha adequada de componentes, ésteres do ácido dietinilglicólico substituídos simetricamente.

Ê também possível um método análogo para a conden sação de benzoína e 0 rearranjo do ácido benzílico.

Os cloretos de ácido necessários podem ser obti- 16 -

dos a partir dos ácidos e de cloreto de tionilo enquanto as i midazolidas podem ser obtidas a partir dos ácidos e de carbonildiimidazolo.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem a restringir.

Exemplo 1

Ketobrometo do éster de escopina do ácido benzílico

a) Éster de escopina do ácido benzílico a partir de cloreto de ácido de Q(-clorodifenilacético e escopina

Adicionaram-se 26,5 g (0,1 mol) de cloreto de áci do de A-clorodifenilacético a uma solução de 31,0 g (0,2 mol) de escopina em 60 ml de piridina anidra a 0°C durante 50 minutos com agitação. Depois de terminada a adição agitou-se a mistura durante 4 horas sem arrefecimento e depois deixou-se em repouso durante 24 horas. A fim de processar a mistura o cloridrato de escopina pre cipitado é filtrado por sucção. Evapora-se sob pressão reduzida a solução separada, díssolve-se o resíduo numa mistura de 600 ml de água e 15 ml de ácido clorídrico concentrado e aquece-se até cerca de 80°G durante 10 minutos. A uma temperatura inferior a 2O°C, adiciona-se carbonato de sódio até se atingir pH 9· Extrai-se o éster de escopina do ácido benzílico com cloreto de metile no e secam-se os extractos sobre sulfato de sódio. Depois da evaporação e do tratamento com acetona, obtém-se cris tais brancos, p.f. 182-3°G (decomp.), rendimento 31,8 g (87 % do teórico). A análise elementar e o espectro confirmam que o composto em epígrafe foi obtido e que pode ser convertido do modo usual no cloridrato, p.f. 256°G. (decomp.; a partir de etanol).

b) éster de escopina do ácido benzílico a partir da imidazo lida do, ácido benzílico e de escopina __w

Aqueceu-se uma suspensão de 7,13 g (0,046 mol) de escopi na e 3,2 g (0,011¾ mol) de imidazolida do ácido benzílico em 50 ml de acetona até ao ponto de ebulição. Depois de cerca de 10 minutos adicionaram-se mais 9,6 g (0,0345 mol) de imidazolida do ácido benzílico. Depois da reacção terminar arrefeceu-se a mistura com gelo/sal comum. Os cristais precipitados foram filtrados por sucção. Podem ser convertidos no cioridrato, p.f. 256°C (decomp.; a partir do etanol). Rendimento 8,9 g, 53 % do teórico).

⁰) Meto brometo do éster de esícopina do ácido benzílico

Adicionaram-se 7,12 g (0,075 mol) de brometo de metilo dissolvidos em acetona a uma suspensão de 5,43 g (0,015 mol) de éster de escopina do ácido benzílico em 120 ml de acetonitrilo e 20 ml de tetracloreto de carbono e deixou-se ficar a mistura sob uma leve sobrepressão até a reacção estar terminada. Filtraram-se por sucção os cristais precipitados, lavaram-se com acetonitrilo frio e em seguida com éter dietílico e depois secaram-se (a 40 0 sob vacuo), e recristalizaram-se a partir de metanol/éter, p.f. 200°G (decomp.).

A análise elementar e o espectro confirmaram que tinha sido obtido o composto pretendido.

Exemplo 2

Meto brometo de 1-N-ft-fluoroetilnorescopolamina

a) Cioridrato de 1-N-fo-fluoroetilnorescopolamina

Submeteu-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de 16,3 (0,05 mol) de cioridrato de 1-norescopolamina, 6,3 g (0,05 mol) de 2-bromo-fluoroetano, 10,6 g (0,1 mol) de carbonato de sódio e 100 ml de acetonitrilo. Em seguida adicionaram-se mais 6,3 g (0,05 mol) de 2-bromofluoroeta no e 5,3 g (0,05 mol) de carbonato de sódio e aqueceu-se a mistura durante mais 24 horas. Einalmente, adicionaram

-se 3,2 g (0,025 mol) de 2-bromofluoroetano e 2,7 g (0,025 mol) de carbonato de sódio e aqueceu-se a mistura por mais 48 horas. Separou-se por filtração por sucção e concentrou-se a solução por evaporação. Retomou-se 0 resíduo com cloreto de me tileno, extraiu-se com água e secou-se a fase de cloreto de metileno sobre sulfato de sodio. Apos a destilação do cloreto de metileno obteve-se um resíduo oleoso que se fez reagir da forma habitual para dar 0 cloridrato. Obtiveram-se a partir de metanol/éter 13,1 g de cristais (70,4 % do teórico), p.f. 197-8°0 (decomp.).

b) Reacção para formar 0 metobrometo

Fizeram-se reagir 7,0 g (0.021 mol) da amina liber tada do modo usual a partir do cloridrato obtido em a) em 20 ml de acetonitrilo absoluto com 9,9 g (0,104 mol) de brometo de metilo durante 6 dias sob uma ligeira sobrepres são. Os cristais precipitados foram recristalizados a partir de metanol/éter. Obtiveram-se 3,9 g de cristais brancos, p.f. 194°0 (decomp.).

A análise elementar e os espectros confirmam que se obteve 0 composto em epígrafe.

Exemplo 3

Metobrometo do éster de escopina do ácido mandélico

Dissolveram-se 155,2 g (1,0 mol) de escopina em

200 ml de claeto de metileno absoluto e adicionaram-se gota a gota 116,9 g (0,55 mol) de cloreto do ácido acetilmandélico dissolvidos em 100 ml de cloreto de metileno absoluto (a 2O°C durante uma hora). (Obtem-se o cloreto do acido acetilmandeli co a partir do ácido acetilmandélico e do cloreto de tionilo). Após uma hora 0 cloridrato de escopina precipitado foi separa do, extraiu-se a solução de cloreto de metileno com água e S£ cou-se.

Alcalinizaram-se as fases aquosas combinadas com carbonato de sódio, extrairam-se com cloreto de metileno e se cou-se a fase de cloreto de metileno. Elimina-se o solvente por destilação das soluções de cloreto de metileno reunidas. Converte-se a base restante em cloridrato do modo usual. Depois de recristalização a partir do acetonitrilo, obtêm-se 124,6 g (67,7% do teórico) de cristais brancos, p.f. 2O7°C (decomp.).

Deixam-se em repouso durante 20 horas à temperatu ra ambiente 27,5 g (0,075 mol) do composto de acetilo assim obtido em 110 ml de ácido clorídrico a 20%. Após arrefecimen to, alcaliniza-se a solução reaccional e extrai-se com cloreto de metileno o éster de escopina do ácido mandélico. Depois de secagem sobre sulfato de sódio e destilação do solvente, prepara-se o cloridrato do modo habitual. A partir do metanol/ /éter, obtêm-se 22,5 g (92,4 % do teórico) de cristais brancos, p.f. 141-2°C.

Deixam-se em repouso 10,7 g (0,037 mol) do éster libertado do cloridrato do modo usual durante 40 horas em ace tonitrilo com 17,58 g (0,185 mol) de brometo de metilo sob uma ligeira sobrepressão.

Os cristais precipitados foram filtrados por sucção, lavados com acetonitrilo frio e recristalizados a partir de metanol/éter. Obtiveram-se 10,0 g (70,4 % do teórico) de cristais brancos, p.f. 223 0 (decomp.).

A análise elementar e os espectros confirmaram que se obteve o composto em epígrafe

Exemplo 4

Metobrometo do éster de escopina do ácido xanteno-9-carboxílico

a) A 20°G, adicionaram-se simultaneamente gota a gota uma solução de 11,1 g (0,11 mol) de trietilamina em 20 ml de acetona e 26,9 g (0,11 mol) de cloreto de ácido xanteno-9-carboxílico (obtido a partir do ácido xanteno-9-car boxílico e de cloreto de tionilo) em 80 ml de acetona a uma solução de 15,5 g (0,01 mol) de escopina em 50 ml de acetona a 20°Q, Depois de 4 horas adicionaram-se mais 1,1 g (0,01 mol) de trietilamina e 2,69 (0,011 mol) de cloreto de ácido xanteno-9-carboxílico. Depois de 4 dias filtrou-se por sucção e eliminou-se o solvente por destilação.

Adicionou-se solução de carbonato de sódio ao resíduo e ex traíu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente por destilação. A partir do resíduo obtém-se o cloridrato do éster de escopina do ácido xanteno-9-carboxílico de modo convencional; cristais brancos a partir do acetonitrilo/éster, p.f. 223°0 (decomp.); rendimento 21,8 g.

b) A base foi libertada do modo habitual a partir du ma quantidade suficiente de cloridrato obtido em a). Fizeram-se reagir 36,3 g (0,1 mol) da base numa solução de 47,5 g (0,5 mol) de brometo de metilo em 49 g de acetonitrilo durante 24 horas sob ligeira sobrepressão. Filtraram-se os cristais obtidos por sucção, lavaram-se com acetona/éter e recristalizaram-se a partir do metanol. Rendimento 44,0 g (95,8 % do teórico), cristais brancos, p.f. 139°C. Os cris tais contêm 0,5 mol de etanol. A análise elementar e os es pectros confirmam a presença do composto em epígrafe.

Os outros compostos de acordo com a presente inven ção podem também ser obtidos de acordo com os Exemplos dados acima. Os compostos fundem com decomposição.

>

Compostos da fórmula

QUADRO I

	^R1	A	P.f. z °i
1	OH	Metobrometo de 3Λ-tropanilo	275-6
2	OH	β-Fluoroetobrometo de 3(X-tropanilo	205-6
3	H	Meto brometo de 3o(-N-etil-(6 β ,7^> -epo xi )-nortropanilo	228
4	H	Metobrometo de 3<X-N-propilo-(6 β ,7β-epoxi )-nor tropanilo	206-7
5	H	Ketobrometo de 3^-N-isopropil-(6 β,7 β-epoxi)-nor tropanilo	218
6	H	Ketobrometo de 3 o(-(6 β,7β -epoxi)-tropanilo	207
7	H	Ketobrometo de 3-(6 β ,7 β-desidro )-tropanilo	226-8
3	H	Ketobrometo de 3 -tropanilo	275-6
9	H	Ketobrometo de 3^<X-H-etil-nortropanilo	256-7

C_7 •™κΜΗΗ^βΕΙΕ£ΞΡ22^>Χΐιι^^.·—. — w-—— iKtaonuifíXKKO^^ \4 ,Λ

10	Η	Meto brometo de (- )-3<jÇ-N-isopropilnor tropanilo	256
11	Η	Meto brometo de (+)-3o(-N-isopropilnortropanilo	256
12	Η	Brometo de 3 -nortropanilo-8,1 ’-pirrolidínio	267-70
13	Η	Ketobrometo de (+)-3<K-tropanilo	278-81
14	Η	Meto brometo de (- )-3θ(-tropanilo	278-81

QUADRO II

N2	^R1	A	p.f. Z”°^c_7
1	OH	Metobrometo de 3-0(-N-isopropilnortropanilo	258
2	OH	Metobrometo de 3O(-N-^ -cloroetilnor tropanilo	203
3	OH	Metobrometo de 3o( -N-etilnortropani- lo	269
4	OH	Etobrometo de 3 <X-tropanilo	258
5	OH	Metobrometo de 3<X-(6 ,7^>-epoxi)- -tropanilo	200
β	OH	Metobrometo de 3 <X-N-etil-(6 ^,7^-epoxi)-nortropanilo	220-1
7	OH	Metobrometo de 3o(-(6 $ ,7*β> -epoxi)-N-isopropil-nortropanilo	234-5
8	OH	Metobrometo de 3o(-N-metilgranatanilo	249

9	OH	Metobrometo tanilo	de	3ΰ( -N-isopropilgrana-
10	OH	Metobrometo -tropanilo	de	3 0ζ-(6 β,7 -desidro )-
11	H	Metobrometo -tropanilo	de	30(-(6^,7^ -desidro )-
12	OH	Metobrometo	de	3<Χ-(6β -7?> -desidro)-

-K-isopropil-nortropanilo

H Brometo de (X -nor tropanilo-8,1 ’ -pirro lidínio

219-20

207-8

214-5

223

231-2

QUADRO III

Compostos da fórmula

RS R A P.f./°C_7

1	H	Metobrometo de 3 0(-(6 ,7 fà-epoxi} -tropanilo	213-4
2	H	propargocloreto de 3<X-(6 ,7^-epoxiJ -tropanilo	204-5
3	H	Metobrometo de 3o( -N-etil-(6 ,7^ -epoxi)nortropanilo	201

H Metobrometo de 3o(-(6 β» ,7 β-desidro )-tropa 258-9 nilo

H Metobrometo de 3 <χ-tropanilo

203-5

OH Meto-metanossulfonato de 3<Χ-(β^,7β-epoxi)-tropanilo

QUADRO IV
	Compostos da	fórmula
		Λ	R_n
			/ 1
	0		^X CO-OA
	v
ΪΡ R-j-		A		ϊ,ί,

1	H	Metobrometo de 3<X -(6 β ,7β -epoxij) -N-n-pro pilnor tropanilo	213-4
2	H	Metobrometo de 30(-(ββ ,7β-epoxi)- -H-isopropilnortropanilo	242
3	H	Metobrometo de 3°C-(6 β ,7j3 -epoxi)- -H-etil-nortropanilo	217
4	H	Metobrometo de 30(-(6^ ,7p>-epoxi)- -tropanilo (com éter de cristalização).	139

5	H	Etobrometo de 3íX-(6^>,7p^,-epoxi)-tropanilo	128-31
6	H	Etobrometo de 3(X-tropanilo	212-3
7	OH	Meto-metanossulfonato de 3o(-N-isopropilnortropanilo	229-32
S	H	Meto brometo de 3o( -N-isopropilnortropanilo	184-5
9	H	Metobrometo de 3 0(-(6 β> ,7β-desidroj -N-isopropil-nortropanilo	259
10	H	Metobrometo de 30(-(6 ^>,7p -desidro_2 -tropanilo	237-8

QUADRO V

Compostos da fórmula

r₂

N3 R R W P.f. Z“°C.7

1	OH	H	H	Metobrometo de 3^(-(6^,- 7 β-epoxi)-tropanilo	223
2	oh₂oh	H	H	Etobrometo de 3^-(6^,- 7^-epoxi)-tropanilo	190
3	H	Ciclo-	H	Metobrometo de 30(-(6^,-

- 27 heptilo

-7 -epoxi)-tropanilo

242

Ciclo-heptilo °5^H8ch₂oh H oh₂oh H

OH C_rH.

4

C_cH_o

8 ^G5^H8 “^G6^H10

OH °6^H11

H Pro po brome to de 3ô(-(6β,7β-epoxi)-tropanilo 215-6

H Metobrometo de 3 0(-(6 β, β-epoxi )-tropanilo

223-4

H Metobrometo de 3<Χ-(6β_τ β> -epoxi )-N- ( β -fluoretilj)

-n.ortropan.ilo 194

H Metobrometo de 3Φ-(6β,7 £-epoxi)-N-($ -hidroxietil)-nortropanilo 211

4-F Metobrometo de 3^(-tropanilo 220-1

Metobrometo de 3 o(-tropani lo

Metobrometo de 30Ç-N-isopr2 pi1-nortro panilo

Metobrometo de 3 0(-N-isopro pi 1-nor tr o pani lo

Metobrometo de 30(-(6 β,7β -desidro )-tropanilo

287-9

263

261

233-5

Metobrometo de õ^-N-isopro pi1-nortropanilo o 11

3-OH

252-4

Brometo de 3O(-nortropanil-8,1’-pirrolidihio

224-6

QUADRO VI

Compostos da fórmula

Ν2

p.f. 2“°ο_7

1	Metobrometo de 3^-(6^,7^-epoxi)-tropanilo. HgO	H	176
2	Neto brometo de 30^-tropanilo	H
3	Meto brometo de 3*X -(6,7-desidro )-tropanilo	OH
4	Meto brometo de 3ô(-(N-$- - f luor o e t i 1 )-nor tro pani lo	H
5	β - Fluo r o e to bro me to de 3 0(-tropanilo	OH
6	Meto brometo de 30<-(N-isopropil)-granatanilo	H
7	Metobrometo de 36(-(N-isopropil)-nortropanilo	H
8	metobrometo de 3θ(-(ββ ,7Ç> -epoxi)-N-isopropil-nortro-

- 29 panilo

OH

9	Metobrometo de 3 K-(β β,7β-epoxi)-N-etilnorpropanilo	OH
10	Metobrometo	de 3<X-(N-etil)-
	-nortropanilo	OH
11	Metobrometo	de 3 OC-(K-metil)-
	-granatanilo	CH„ 3
		QUADRO VII
	Compostos da fórmula W 1 L
		\ /
		í a -c- co-o-a
		.......\ 3 _____/

N2 A

Me to brome to de 3 <Χ-(β P ,7β -epoxi)-tropanilo

Metobrometo de 3 0(-(6,7-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3 K-(6p,.7p-epoxi)-tropanilo

Metobrometo de 3 0(-(6, 7-desi dro )-tropanilo

p.f. /“°c_7

Metilo

- 30 5 Meto brometo de 3ol-(6^> ,7'^ -epoxi)-tropanilo

OH

Metobrometo de 3 ¢(-(6,7-desídró)-tropanilo

OH

QUADRO VIII

Compostos da fórmula

s
	HO-C-CO-OA 1- ^H2
N2		A	r₂	p.f. Z”°c_7

Metobrometo de 3*X-(6^,7p-epoxi)-tropanilo

Fenilo

2	Metobrometo de 3¢(-(6,7-desidro )-tropanilo	Fenilo
3	Metobrometo de 3^(-(6^,7.^-epoxi)-tropanilo	Ciclopentilo
4	Metobrometo de 3 01-(6,7-desidro )-tropanilo	3-Tienilo

Metobrometo de 3<X-tropanilo

3-Tienilo

6

Metobrometo de 3 OJ-(N-metil)-granatanilo

3-Tienilo

- 31 QUADRO IX

Oompostos da fórmula

N2

HO-C-OO-OA

I ^K2

A r₂ p.f. /”°c_7

1	Meto brometo de 3^X-(6^,7^>- -epoxi)-tropanilo	Fenilo
2	Me to brome to de 3 0(-(6,7-desidro)-tropanilo	Fenilo
3	Meto brome to de 3^-(6^,7^-epoxi)-tropanilo	Ciclopentilo

Meto brome to de 30(-(6,7-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3 0(-tropanilo

Meto brometo de 3 X- (N-metil)-granatanilo

3-Tienilo

QUADRO X

Compostos da fórmula

S

N^:--R,-G- GO-OA :-1=^ s

L—-x

N2	A	r_x p.f. Z“°g_7
1	Meto brometo de 3 -(6^,7^- -epoxi)-tropanilo	H
2	Meto brome to de 3 0(-(6,7-desidro)-tropanilo	H
3	Metobrometo de 3*γ-(6β,7β-epoxi)-tropanilo	Metilo
4	Me to brome to de 3^(-(6,7-desidro)-tropanilo	Metilo
5	Meto brometo de 3í><- (ββ,7β- - epoxi )-tropanilo	OH
6	Meto brome to de 30(-(6,7-desidro)-tropanilo	OH

- 33 QUADRO ΣΙ

Compostos da fórmula

HO-0-CO-OA

Metobrometo de 3 <X-(6p,7f -epoxi )-tropanilo

Metobrometo de 3O( -(6,7-desidro)-

-tropanilo

Etobrometo de 30(-(6^ ,7β -epoxi)-

-tropanilo

Etobrometo de 3 - (6,7-desidro)-

-tropanilo

Metobrometo de 3 (X -tropanilo

Metobrometo de 3 X - (N-metil )-

-granatanilo

QUADRO XII

Compostos da fórmula

A P.f. Z°c_7

Metobrometo de 3&(-(6£>,7^-epoxi)-tropanilo

Me to brome to de 3X-(6,7~desidro)-

-tropanilo

Etobrometo de 3C(~(6^,7^-epoxi)-tropanilo

Etobrometo de 3^í5(“(6,7”desidro)-tropanilo

Meto brometo de 3 ô(-tropanilo

Metobrometo de 3 °<-(N~metil)-

-granatanilo

QUADRO XIII

Compostos da fórmula

NQ A P.f. 2“°c_7

Metobrometo de 3o<(6^, 7fS -epoxi)-

-tropanilo

Metobrometo de ? 0(-(6,7-d.esidro)-

-tropanilo

Etobrometo de 3Ρ(“(6β,7Ρ“θροχί)-

-tropanilo

Etobrometo de 3 <¥-(6,7-desidro)-

-tropanilo

Me to brome to de 3 0(-tropanilo

Metobrometo de 3 (X-(N-metil)-

-granatanilo

QUADRO XIV

Compostos quaternários da fórmula

b₂ p.f. Z°c_7

1	Metobrometo de 3 0(-(6^,7^-epoxi)-tropanilo	2-Tienilo
2	Metobrometo de 3<?(-tropanilo	2-Tienilo
3	Metobrometo de 3 o<-(6,7-desidro)-tropanilo	2-Tienilo
4	Metobrometo de 3<X-(N-^-
	-fluoroetil)-nortropanilo	2-Tienilo
5	£>-Fluor-etobrometo de 3o(- -tropanilo	2-tienilo
6	Metobrometo de 3d(-(N-isopropil)-granat anilo	2-Tienilo
7	Metobrometo de 3 -(N-isopro pil)-nortropanilo	2-Tienilo
3	Metobrometo de 3-(6β ,7*β -epoxi)-N-isopropil-nortropanilo	2-Tienilo

- 37 4

Metobrometo de 3 0(-(6^ ,7^ -epoxi)-N-etilnortropanilo

2-Tienilo

Metobrometo de 3 o(-(N-etil)—nortropanilo

2-Tienilo

Meto brometo de 3ô(-(N-metil)-feranatanilo

2-Tienilo

Metobrometo de 3 0(-(6^,7^-epoxi)-N- -fluoro etil-nortropanilo 2-Tienilo

Metobrometo de 30(-(6 ρ,7βepoxi)-N-n-propil-nortropanilo

2-Tienilo $ -Hidroxi-etobrometo de

Ô(-tropanilo

2-Tienilo

Metobrometo de 3 ΰ(-(6β,7β

-epoxi)-tropanilo

Feniio

Metobrometo de 3^tropanilo

Feniio

Meto brometo de 3°(-(M- ^-fluo roetil)-nortropanilo

Feniio

18	Metobrometo de 3o(-(6,7-desidro)-tropanilo	Feniio
19	Metobrometo de 3o(-(N-etil)-nortropanilo	Feniio
20	Metobrometo de 3<X-(N-isopropil)-nortropanilo	Feniio
21	Etobrometo de 3O(-tropanilo	Feniio
22	Etobrometo de 3 o(-(N-etil)-

	-nortropanilo	Fenilo
23	Etobrometo de 3(X-(6P,7P-epoxi)-tropanilo	Fenilo
24	P -Fluoro-etobrometo de 3 (X-tropanilo	Fenilo
25	Metobrometo de 3 (X-tropanilo	Ciclo-hexilo
26	Metobrometo de 3 0(-(^-^-fluoroetil)-nortropanilo	Ciclo-hexilo
27	P-Fluoro-etobrometo de 3θ(-tropanilo	Ciclo-hexilo

Meto brometo de 3 o(-tropanilo

Ciclopentilo

Etobrometo de 3 tropanilo

Ciclopentilo

30	Metobrometo de 3 O(-(N-etil)-nortropanilo	Ciclopentilo
31	Metobrometo de 3°(-(N-isopropil)-nortropanilo	Ciclopentilo
32	β -Fluoro-etobrometo de - -tropanilo	Ciclopentilo
33	Metobrometo de 3^(-(Ν-β-fluoroetil)-nortropanilo	Ciclopentilo

34	Meto-metanossulfonato de 30(-(6,7-4esidro)-tropanilo	2-Tienilo
35	Metobrometo de 3^-(6β,7β- -epoxi)-tropanilo	2-Tienilo
36	Metobrometo de 3 β-tropanilo	2-Tienilo

- 39 «aíwí

37	Me to brome to de 3^-(6,7-desidro )-tropanilo	2-Tienilo
38	Me to brome to de 3 0(-(6,7-desidro)-tropanilo	3-Tienilo
39	Metobrometo de 3°\-(o\õ,7\3-epoxi )-tropanilo	3-Tienilo
40	(+)-Enantiómero do N³ 1
41	(-)-Enantiómero do N- 2
42	Metobrometo de 30(-(6^ ,7β-epoxi)-tropanilo	2-Furilo
43	Metobrometo de 3<X-(6,7- -desidro)-tropanilo	2-Enrilo
44	Metobrometo de 3 <X-tropanilo	2-Furilo
45	Metobrometo de 30(-(6β,7^-epoxi)-tropanilo	2-Piridilo
46	Metobrometo de 3<X-(6,7-desidro)-tropanilo	2-Eiridilo
47	Metobrometo de 3*X-tropanilo	2-Piridilo
48	Metobrometo de 3 °$-tropanilo	3-Tienilo
49	Metobrometo de 3<Χ-(6,7-desidro)-tropanilo	Ciclopentilo
50	Metobrometo de 3^-(6^,7^-epoxi)-tropanilo	Ciclo-hexilo
51	Metobrometo de 3 o(-(6,7-desidro)-tropanilo	Ciclo-hexilo
52	Metobrometo de 3^-(6^,7^-epoxi)-tropanilo	Ciclopentilo

QUADRO XV

Compostos da fórmula

hoch₂- C- CO-OA r₂ na a a„ r p.f./°c 7

c. 8/ —. —

1	Metobrometo de 3 $-(6^,7 \|S-epoxi)-tropanilo	2-Ti enilo	5-Metilo
2	Metobrometo de 30(-(6,7- -desidro)-tropanilo	2-Ti enilo	5-Metilo
3	Metobrometo de 3(X-tropanilo	2-Tienilo	5-Metilo
4	Metobrometo de 30(-(6^,7^-	2-(5-Metil)-
	-epoxi)-tropanilo	-tienilo	5-Metilo
5	Metobrometo de 3®f-(6,7- 2-	•(5-Metil)-
	-desidro)-tropanilo	-tienilo	5-Metilo
6	Metobrometo de 3 0(-tropa- 2-	-(5-Metil)-
	nilo	-tienilo	5-Metilo
7	Metobrometo de 30(-(6^ ,7φ-epoxi)-tropanilo	2-Tienilo	5-fluoro
8	Metobrometo de 3<X-(6,7- -desidro)-tropanilo	2-Tienilo	5-fluoro
9	Metobrometo de 3<X-tropanilo	2-Tienilo	5-fluor o

- 41 10

Metobrometo de 3o(-(6^>,7^-epoxi)-tropanilo

2-(5-Fluoro)-tienilo 5-Fluoro

Metobrometo de 3 0(-(6,7-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3 'X-tropanilo

2-(5-fluoro)-tienilo 5-Fluoro

2-(5-Fluoro )-tienilo 5-Fluoro

QUADRO XVI

Compostos da fórmula

HO-C-CO-OA

I r₂ r₂ p.f. /“°c 7

Metobrometo de 3 0(-(6β ,7β-epoxi)-tropanilo

Fenilo

Metobrometo de 30(-(6,7Fenilo

-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 30(-(6 ρ>,7β-epoxi)-tropanilo

3-Tienilo

Metobrometo de 3 0(-(6,7¹

3-Tienilo

-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3O( - tropanilo

3-Tienilo

Metobrometo de 3 °(-(N-metil)-granatanilo

3-Tienilo

QUADRO XVII

Compostos da fórmula

P.f. Z“°c_7

Metobrometo de 30(-(6^, 7β -epoxi )- tropanilo

Metobrometo de 3 íK-tropanilo

Metobrometo de 3 <X-(6,7-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3 0(-(N-^>-fluoroetil)-nortropanilo

Fluo reto brome to de 3 ^-tropanilo

Metobrometo de 3 (N-isopropil)-granatanilo

Metobrometo de 3 (\-(N-isopropil)-nortropanilo

Metobrometo de 3o<-(6^,7£ -epoxi)-N-isopropilnortro- panilo

Metobrometo de 30(-(6^,7^ -epoxi)-N-etilnortropani- lo

Metobrometo de 30(-(N-etil)-nortropanilo

Metobrometo de 3 <X-(N-metil)-granatanilo

Metobrometo de 3 -(6 ^ ,7^-epoxi)-N- -fluo ro e tiIno rtropanilo

Metobrometo de 3 ¢(-(6^ ,7β -epoxi )-H-n-propil-nortropanilo

-Hidroxietobrometo de 3 0(-tropanilo

Meto-metanossulfonato de 3 0( - (6,7-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3 P-(6£ ,7p -epoxi)-tropanilo

Metobrometo de 3 '^-tropanilo

Metobrometo de 3 ^-(6,7-desidro)-tropanilo

QUADRO m.IT

Metobrometo de 30(-(6^,7β- OH

-epoxi)-tropanilo

Metobrometo de 3 0(-(6,7- OH

-desidro)-tropanilo

Α

Metobrometo de 3 0(-(6^, 7f-epoxi)-tropanilo

Metobrometo de 3X-(ó,7-desidro)-tropanilo

Metobrometo de 3 (X-tropanilo

Metobrometo de 3 (X-(N-etil)-nortropanilo

Metilo

H

QUADRO A

Compostos da fórmula

	A	Rg	Base	Clori- drato
1	3 <χ-(β\|3 ,7p>-epoxi)- -tropanilo	2-Tienilo	149-50	238-41
2	3 Tropanilo	2-Tienilo	167-8	253
3	3 <X-(6,7-Desidro )-tropanilo	2-Tienilo	164-5
4	3 ^-(N-^-Fluoro-etil) -nortropanilo	2-Tienilo		236
5	3 (X-(R-Isopropil)-

-granatanilo	2-Tienilo	232
6	3 -(N-Isopropil)- -nortropanilo	2-Tienilo		250
7	3 0(-(6 β ,7Ç>-epoxi)- -N-iso-propil-nortropanilo	2-Tienilo		206
8	30( -(6 β ,7 β -Epoxi)-N-etil-nortropanilo	2-Tienilo		212-’
9	3 o(-(N-Etil)-nortro- panilo	2-Tienilo		256-'
10	3 <X-(N-Metil)-granatanilo	2-Tienilo		241
11	3 Ô(- ( 6 β , 7 β -Epoxi )-N- - -fluoroetilnortropa nilo	2-Tienilo		188-í
12	30(-(6 β ,7 β-Epoxi)-N- -n-pro piInortropanilo	2-Tienilo	104-6
13	30(-(6β ,7β-Epoxi)-N-n-butilnor tro panilo	2-Tienilo		225-'
14	3 0(-(6 β,7β-Epoxi)- -tropanilo	Fenilo		246-'
15	3 0(-tropanilo	Fenilo		243-
16	3 0(-(N-^-Fluoroetil2 -nortropanilo	Fenilo		219-
17	3 0(-(6,7-Desidro )-	Fenilo	181-3

-tropanilo

18	3 <X-(N-Etil)-nortropa nilo	Fenilo	231-2
19	3 OÇ-(N-Isopropil)-nortropanilo	Fenilo	246-7
20	3 ¢(-Tropanilo	Ciclo-hexilo	260
21	3 ô(-(N--Fluoro e til) -nortropanilo	Ciclo-hexilo	203-4
22	3<X-(6 , 7 -Epoxi)- -tropanilo	Oiclopentilo	237
23	3 Tropanilo	Ciclopentilo	260
24	3cX-(N- β-Fluoroetil)- -nortropanilo	Oiclopentilo	182-3
25	3 (X-(N-Etil)-nortropanilo	Ciclopentilo	227-8
26	3 Oí-(N-Isopropil)- -nortropanilo	Ciclopentilo	174-5
27	3^-(6^ ,7β-Εροχί)- -tropanilo	2-Tienilo	240-2
28	3 ^-Tropanilo	2-Tienilo	217-9
29	5 ^-(6,7-Desidro )-tropanilo	2-Tienilo	233-5
30	3 ô(- (6,7-Desidro )-tropanilo	3-Tienilo	247-8
31	5 ¢(-(6 β,7^> -Epoxi )- -tropanilo	3-Tienilo	242-3

32	3 <χ-(6β,7β-Εροχί)- -tropanilo	2-Burilo
33	3 (X - (6,7-Desidro )-tropanilo	2-Burilo
34	3 Tropanilo	2-Burilo
35	3 0(-Tropanilo	2-Piridilo
36	3 4-(6£,7$-Epoxi)- -tropanilo	2-Piridilo
37	3 O(-(6,7-Desidro )-tropanilo	2-Piridilo
38	3 0(-Tropanilo	3-Tienilo
39	3 0^-(6,7-Desidro )-tropanilo	Ciclopentilo
40	3 0(-(6 ^,7β -Epoxi)- -tropanilo	Ciclo-hexilo
41	3 0(-(6,7-Desidro )-tropanilo	Ciclo-hexilo

Nota: todos os cloridratos fundem com decomposição.

Claims

R Ε I V I Ν D ΙΟ A g Q E S

- lâ Novos compostos com a fórmula

A - 0 - CO - Z (D caracterizado por

A representar o grupo (II) em que m representa 0, 1 ou
2, n representa 1 ou 2 e m + n <3,

Q representa um dos grupos divalentes nu ou nu Πΐΐ ππ vil^ j *™ ν/.Η.,ρ**** Vxfl—kyll

-CH—CH- ou -CH-Q-(CH_O) \/ (P = 0 ou

I) e

Q’ grupo -NR, o grupo =NRR' ou representa o em que R representa um grupo alquilo-C‘^_^ substituido por halogénio ou hidroxilo, grupo alquilo e R e R’ em conjunto mar um grupo alquileno-C^g, e, no caso ternários, um equivalente de um anião (Σ do com a carga positiva do átomo de azoto, o grupo CHg, opcionalmente

R* representa um podem também forde compostos qua(-)i + ' ^v ) esta associa

Q” possui os significados anteriormente definidos para Q’, com a excepção de CH₂, e com a condição de que Q represen ta -CH₂-Q'’-(CH₂) - quando Q’ representa CH_2> e Z represen ta o grupo iy

R₂ - C - (III) em que

R^ representa H, OH, CHgOH, alquilo-C^_^ ou θ.1οοχί-0^_^,

R₂ e R^, que podem ser idênticos ou diferentes e um dos quais pode também ser H, representam (a) fenilo, furilo, um grupo aromático que é isoelectrónico com tienilo, cicloalquilo-0^_y, piridilo, ciclo alcenilo-Cj- γ ou, em particular se m é igual a 0 e/ /ou Q é igual a -CH₂-Q”-(CH₂) , R₂ pode também repre sentar tienilo, (b) um grupo alifático que possui até 20 átomos de carb£ no opcionalmente interrompido por oxigénio, ou um grupo alquilo-C^ g substituido por fenilo, fenoxi, tienilo, furilo, cicloalquilo-C^? ou flúor, (c) o grupo III completo pode também representar o grupo tricíclico da fórmula

- 50 « em que B pode representar S ou CH=CH, R^ possui o significado antériorménté definido para R^ e pode adicionalmen te representar fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, tiadia zolilo ou metoxifenilo, I representa uma ligação simples, um átomo de 0 ©u de S ou um dos grupos -GEL,-, ,

-CH=CH-, -OCHg- ou -S-GH^- e q representa 1, 2 ou 3.

_ 2â Compostos de acordo com a reivindicação 1 caracte rizado por R^ representar OH, CH^ ou CH₂OH.

_ 3a _

Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizados por A representar um grupo da fórmu

- 51 1 em gue 3 representa a forma O( .

Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizados por um dos grupos R e R' repre· sentar metilo e 0 outro grupo representar metilo, etilo, npropilo ou i-propilo.

5a Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1,2, 3 ou 4 caracterizados por R₂ ser um grupo tienilo, tiazolilo ou tiadiazolilo.

- Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3 ou 4 caracterizados por o grupo -CR-jR^R^ (III) representar um dos grupos IV, V ou VI.

_ 7a Composições farmacêuticas caracterizadas por conte rem um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em conjunto com excipientes e/ou substâncias veiculares habituais .

- 8— Utilização de compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para a preparação de composições far maceuticas anticolinérgicas.

Utilização de compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para o tratamento de doenças do trac to respiratório e de bradicardia sinusal.

10â Processo para a preparação de compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizado por a) se transesterificar um éster da fórmula
3 - 00 - OR (VII), em que Z possui o significado anteriormente definido e

R representa um grupo alquilo-C-^, de preferencia me lilo ou etilo, com um álcool da fórmula

Q’a Qa (VIII) (CH₂)_n-CH em que m e n possuem os significados anteriormente definidos, Q' representa UR’ ou NH, Q_o possui o signifi CL Cl ** cado definido para Q, excepto em que se Q_a representa

-0H₂-Q”-(CH₂) -, Q” pode apenas representar NR·, e em que o grupo OH está na posição ô( ou β , na presença de um catalisador de transesterificação convencional ou

b) fazer reagir um derivado reactivo (em que R’ e um grupo facilmente destacável)

- 53 Ζ - CO - OR” ’ (IZ) do ácido Z-CO-OH, mais particularmente um cloreto de ácido ou uma imidazolida, com um álcool da fórmula VTU, opcionalmente em excesso ou ns. presença de uma amina terciária como por exemplo trietilamina, e opcionalmente transformar o composto resultante num composto quaternário aa) se Q’ represente. NR’, com um monoderivado reactivo cl

Z-R de um alcano correspondente (X = grupo destacável) ou bb) se Q' representa NH, com um alcano dissubstituído ter minalmente Z-(alquileno-(C^_g)-Z sem isolamento do intermediário ou reactivo X-R,

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 15 de Março de 1991 sob 0 número P 4108 393.8.

cc) se Q e igual a -CH₂-NR’-(CH ) com um monoderivado