CZ281509B6 - Nové estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Nové estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ281509B6
CZ281509B6 CS931917A CS191793A CZ281509B6 CZ 281509 B6 CZ281509 B6 CZ 281509B6 CS 931917 A CS931917 A CS 931917A CS 191793 A CS191793 A CS 191793A CZ 281509 B6 CZ281509 B6 CZ 281509B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
tropanyl
methobromide
thienyl
formula
Prior art date
Application number
CS931917A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ191793A3 publication Critical patent/CZ191793A3/cs
Publication of CZ281509B6 publication Critical patent/CZ281509B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Nové estery obecného vzorce I, v němž A a Z mají definovaný význam. Jde o látky s anticholinergním účinkem, které jsou vhodné k výrobě farmaceutických prostředků pro použití k léčení některých chorob dýchacích cest a sinusové bradykardie, způsobu výroby uvedených sloučenin a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.ŕ

Description

Estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových esterů bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné například k léčení chronické obstruktivní bronchitidy, asthmatu a bradykardie, způsobené zvýšenou činnosti vagu.
Dosavadní stav techniky
V DE 2 540 633 se uvádějí nortropinbenzylátové deriváty obecného vzorce
Tyto látky mají spasmolytický účinek a jsou zvláště vhodné k léčení křečí průdušek a zvýšené žaludeční sekrece.
V US patentovém spisu č. 3 145 211 se popisují tropylestery některých alfa-cykloalkylalkankarboxylových kyselin obecného vzorce
Ř CH,---CHCH
I II
R-CH-COO-CH N-CH3
CH2----CHCH kde
R znamená cykloalkylový zbytek a
R' znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku.
Také tyto sloučeniny jsou popisovány jako látky s protikřečovým účinkem.
-1CZ 281509 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové estery obecného vzorce I
A - 0 - CO - Z (I) kde
A znamená skupinu obecného vzorce II
kde m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 1 nebo 2, m + n < 3,
Q znamená některou ze skupin -CH2-CH2~, -CH2-CH2-CH2-,
-CH---CH-, -CH=CH— nebo -CH2-Q-(CH2)p-, (p = 0 nebo 1) a
~ Q' znamená skupinu =NR, skupinu =NRR' nebo skupinu CH2, přičemž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, R' znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R a R' mohou společně tvořit alkylenovou skupinu o 4 až 6 atomech uhlíku a přičemž v případě kvarterních sloučenin je s positivním nábojem dusíkového atomu spojen ekvivalent aniontu X“, a
Q'‘znamená totéž co Q' s výjimkou skupiny CH2, a za předpokladu, že Q znamená skupinu -CH2-Q-(CH2)p- v případě, že Q' znamená skupinu CH2,
Z znamená skupinu obecného vzorce III
-2CZ 281509 B6 (III)
kde
Rj_ znamená H, OH, CH2OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé, z nichž jeden může také znamenat atom vodíku, znamenají
a) fenyl, furyl, aromatickou skupinu, isoelektronickou skupinu s thienylem, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, pyridyl, cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo zvláště v případě, že m = 0 a/nebo Q znamená skupinu -CH2-Q-(CH2)p, může R2 znamenat také thienyl,
b) alifatickou skupinu o až 20 atomech uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný fenylovým zbytkem, fenoxyskupinu, thienyl, furyl, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku nebo atom fluoru,
c) celá skupina obecného vzorce III může také znamenat tricyklickou skupinu obecného vzorce IV nebo V
kde
B znamená atom síry nebo skupinu CH=CH,
R^ má uvedený význam a
Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry nebo některou ze skupin -CH2-, -CH2-CH2-,
-CH=CH-, -OCH2- nebo -S-CH2-, nebo skupinu obecného vzorce VI
(VI)
-3CZ 281509 B6 kde
R’ má tentýž význam jako Rx a mimoto muže znamenat ještě fenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl nebo methoxyfenyl a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R2 s výhodou hydroxyskupinu. Skupina -OA má s výhodou konfiguraci alfa a je odvozena například od skopinu, tropinu, granatolinu nebo 6,7-dehydrotropinu nebo odpovídajících nor-derivátů, skupina -OA však může mít také konfiguraci beta, jako v případě pseudotropinu nebo pseudoskupinu.
Příkladem odpovídajících skupin mohou být:
-O
-O
-O
R-N
Θ
X
-R
-4CZ 281509 B6
Substituentem R je s výhodou nižší alkylová skupina, zvláště methylová skupina, nebo může jít například o ethyl, n- C3H7, íso-C3H7 a R1 s výhodou znamená methyl. Mimoto mohou symboly R a R' společně tvořit například skupinu “(CH2)5“. Halogenovým substituentem pro R je s výhodou atom fluoru a v menší míře také atom chloru. V případě, že R znamená alkylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, jde s výhodou o skupinu ~CH2”CH2F nebo -CH2-CH2OHe Skupina A znamená například zbytek skopinu, N-ethylnorskopinu, M-isopropylnorskopinu, tropínu, N-isopropylnortropinu, 6,7-dehydrotropinu, N-beta-fluorethylnortropinu, N-isopropyl-6,7-dehydronortropinu, N-methylgranatolinu nebo odpovídajících kvarterních sloučenin, přičemž aniontem je s výhodou bromidový anion nebo anion CH3SO3“.
Skupina Z může mít některý z následujících významů, přičemž aromatické skupiny mohou být ještě substituovány, například methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru.
-5CZ 281509 B6
-6CZ 281509 B6
Znamená-li ve
-CH2-Q”-(CH2)p-, zejména skupině II symbol může mít skupina III m kyslík a/nebo Q znamená následující významy, a to
-7CZ 281509 B6
Kvarterní sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště vhodné pro léčebné účely, zatímco terciární látky jsou důležité nejen jako účinné látky, ale také jako meziprodukty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou anticholinergní látky s vysokým a dlouhotrvajícím účinkem. V dávkách řádu mikrogramů je doba jejich trvání delší než 24 hodin po podání inhalací. Mimoto je toxicita těchto látek přibližně stejná jako toxicita standardního komerčního produktu ipratropiumbromidu, přičemž léčebný účinek je v některých případech podstatně vyšší.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou anticholinergní látky, jsou vhodné pro použití například při léčení chronické obstruktivní bronchitidy a mírného až středné těžkého asthmatu a také pro léčení sinusové bradykardie, vyvolané zvýšenou činností vagu. V případě onemocnění dýchacích cest se doporučuje podání nových účinných látek zejména inhalací, a to zvláště v případě kvarterních sloučenin, čímž je možno do velké míry omezit jakékoliv vedlejší účinky. V případě sinusové bradykardie je možno sloučeniny podle vynálezu podávat nitrožilně nebo perorálně. Je zvláště výhodné, že nové sloučeniny podle vynálezu nemají téměř žádné účinky na hybnost žaludečního a střevního systému.
-8CZ 281509 B6
Pro použití v lékařství je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat spolu se známými pomocnými látkami a/nebo nosiči na béžné prostředky, například roztoky, určené k inhalaci, suspenze ve zkapalněném hnacím plynu, prostředky s obsahem liposomů nebo proliposomů, injekční roztoky, tablety, povlékané tablety, prášky, určené k inhalaci v běžných inhalačních přístrojích a kapsle.
Dále budou uvedeny příklady složeni některých lékových forem, přičemž množství jednotlivých složek je uveden jako procenta hmotnostní.
Výhodné vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno prokázat například při inhibici křeči průdušek, vyvolaných u králíků nitrož^ilním podáním acetylcholinu. Po nitrožilním podání účinných látek podle vynálezu v dávce 3 mikrogramy/kg je možno pozorovat maximum účinku po 10 až 40 minutách. Ani po 5 minutách však ve většině případů není inhibični účinek stále ještě snížen na polovinu, to znamená, že poločas účinku je vyšší a v některých případech podstatné vyšší než 5 hodin. Tato skutečnost je zřejmá z následujících údajů, které uvádějí pro jednotlivé sloučeniny podle vynálezu zbývající podíl jejich účinku v procentech po 5 hodinách od podáni.
Sloučenina zbývající podíl účinku v % z příkladu 1 74 z příkladu 2 49 z příkladu 3 53 z příkladu 4 67
Sloučeniny z tabulky I
1 53
2 50
6 47
7 55
9 48
11 59
Sloučeniny z tabulky II
1 61
2 55
5 60
6 72
10 69
11 43
12 54
Sloučenina z tabulky III
56
-9CZ 281509 B6
Sloučenina z tabulky IV
Sloučenina z tabulky V
Sloučenina z tabulky VI
Je zřejmé, že nové látky jsou anticholinergní látky s dlouhodobým a silným broncholytickým účinkem. Vzhledem k tomu, že například běžné užívaný ipratropiumbromid (Měrek) je přes jeho dobrý účinek nutno podávat několikrát za 24 hodin a řadu nových látek je možno podat za tuto dobu pouze jednou, což znamená nepřerušovaný spánek, je zřejmá výhodnost nových látek ve srovnání se známými užívanými látkami.
1. Aerosol, podávaný v odměřené dávce účinná složka podle vynálezu sorbitan trioleát monofluortrichlormethan a difluordichlormethan 2:3 do
0,005
0,1
100
Suspenze se vlije do běžného zásobníku aerosolového přístroje, opatřeného odmérným ventilem. Každým uvedením ventilu do činnosti se s výhodou uvolní 50 mikrolitrů suspenze, účinná složka však může být přítomna i ve vyšší koncentraci, například 0,02 % hmotnostních.
2. Tablety
účinná složka podle vynálezu 0,05
koloidní oxid křemičitý 0,95
laktosa 65,00
bramborový škrob 28,00
polyvinylpyrrolidon 3,00
sodná sůl glykolátu celulosy 2,00
stearan hořečnatý 1,00
Složky se zpracovávají obvyklým způsobem s hmotností 200 mg.
za vzniku tablet
Výhodné vlastnosti nových sloučenin jsou zejména v jejich schopnosti broncholysy u králíků při křečích, vyvolaných nitrožilním podáním acetylcholinu. Při nitrožilním podání nových účinných látek v dávce 3 mikrogramy/kg nitrožilné je možno pozorovat
-10CZ 281509 B6 maximální účinek za 10 až 40 minut. I na isolovaných orgánech, například na morčecim ileu nebo rektu má řada sloučenin podle vynálezu prodloužený účinek.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno připravit způsoby, jejichž podstata je sama o sobě známa.
1. S výhodou se postupuje tak, že se uskuteční transestarifikace esteru obecného vzorce VII
Z - CO = OR'' (VII) kde
Z má shora uvedený význam a
R' ’ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, nebo ethyl, v přítomnosti běžného katalyzátoru transesterifikace, působením aminoalkoholu obecného vzorce VIII
(VT.TT) kde man mají shora uvedený význam,
Q'a znamená skupinu NR' nebo NH,
Qa má týž význam jako Q za předpokladu, že v případě, že Qa znamená skupinu -CH2~Q-(CH2)p-, může Q znamenat pouze KI>’ přičemž skupina OH se nachází v poloze alfa nebo beta, nebo
2. se uvede do reakce reaktivní derivát obecného vzorce IX
Z - CO - OR''' (IX) kyseliny Z-CO-OH, v němž R''' znamená snadno odštěpitelnou skupinu, zvláště chlorid nebo imidazolid této kyseliny, s alkoholem obecného vzorce VIII, popřípadě v přebytku nebo v přítomiosti terciárního aminu, například triethylaminu, potom se popři výsledná sloučenina
a) v případě, že Q’a znamená NR' kvarternizuje půsou^xiím reaktivního monoderivátu X-R odpovídajícího aikuáu, v němž X je odštěpítelné skupiny, nebo se
-11CZ 281509 B6
b) v případě, že Q'a znamená NH, kvarternizuje terminálně disubstituovaným alkanem obecného vzorce X~(alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku)-X bez izolace meziproduktu, nebo se
c) v případě, že Qa znamená -CH2-NR'-(CH2)p- kvarternizuje působením reaktivního monoderivátu X-R.
Je také možno kvartemizovát výchozí sloučeniny, v nichž výchozí látka vzorce VIII obsahuje R ve významu alkylové skupiny, substituované atomem halogenu nebo hydroxyskupinou místo skupiny R' na atomu dusíku.
Transesterifikace podle prvního postupu se provádí zahřátím v organickém rozpouštědle, například toluenu, xylenu nebo heptanu nebo v taveniné při použití silné zásady, například methoxidu sodíku, ethoxidu sodíku, hydridu sodíku nebo kovového sodíku jako katalyzátoru. Aby bylo možno odstranit uvolněný nižší alkohol, provádí se postup za sníženého tlaku a alkohol je možno odstranit azeotropní destilací. Transesterifikace se obvykle provádí při teplotě, nepřevyšující 95 ’C a často probíhá snadněji v taveniné. Reakce podle druhého postupu se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, dostatečné inertní za reakčních podmínek, například směsi acetonu a acetonitrilu při teplotě 0 ’C až teplotě varu reakční směsi.
Volné báze je možno získat z adičních solí terciárních aminů při použití vhodných zásad známým způsobem. Kvarternizaci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo ve směsi acetonitrilu a methylenchloridu, s výhodou při teplotě místnosti. Výhodným kvarternizačním reakčnim činidlem je odpovídající alkylhalogenid, například alkylbromid nebo odpovídající derivát kyseliny sulfonové, například methansulfonové nebo toluensulfonové. Transesterifikační produkty, v nichž Q' znamená skupinu NH se užívají jako výchozí materiály pro ty sloučeniny, v nichž R a R' společné znamenají alkylenovou skupinu o 4 až 6 atomech uhlíku. Přeměna na terciární a potom kvarterni sloučeninu se provádí při použití vhodného 1,4-, 1,5- nebo 1,6-dihalogenalkanu bez izolace meziproduktu.
Výchozí látky, pokud ještě nebyly popsány, je možno získat obdobným způsobem jako známé sloučeniny.
Například methyl di-(2-thienyl)glykolát je možno získat z dimethyloxalátu a 2-thienylmagnesiumbromidu, ethyl di-(2-thienyl)glykolát je možno získat z kyseliny (2-thienyl)glyoxylové a z 2-thienyllithia, ethylhydroxyfenyl-(2-thienyl)acetát je možno získat z methylfenylglyoxylátu a 2-thienylmagnesiumbromidu nebo z methyl (2-thienyl)glyoxylátu a fenylmagnesiumbromidu, podobným způsobem je možno uvést do reakce také methyl-2-thienylglyoxylát a cyklohexyl- nebo cyklopentylmagnesiumbromid.
Aminoalkoholy je také možno získat několika různými postupy.
-12CZ 281509 B6
Pseudoskopiny je možno získat podle publikace M. Polonovski a další, Bull. soc. chim., 43, 79 (1928).
Pseudopropenol je možno izolovat ze směsi frakční krystalizací nebo destilací způsobem podle publikace V. Hayakawa a další, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100(6), 1786 nebo R. Noyori a další, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96(10), 3336.
N-ethylnorskopin a N-isopropylnorskopin je možno připravit hydrogenolýzou odpovídajících N-a 1 kyl nor S kopo .1 aminů podle DE 3 215 933 (Banholzer). 6-methyl~6-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-alfa-ol je možno připravit podle publikace F. I. Carroff a další, J. Med. Chem., 30, 805 (1987) a 7-methyl-7-azabicyklo/2.2.l/heptan-2alfa-ol je možno získat podle publikace J. R. Pfister a další, J. Pharmac. Sciences 74, 208 (1985).
V případě, že se vychází z 2- nebo 3-furylglyoxylnitrilu, je možno připravit běžným způsobem přes kyselinu 2- nebo 3-furylglyoxylovou běžné výchozí materiály. Z těchto methylesterů je možno získat odpovídající estery kyseliny glykolové způsobem, který byl popsán pro organokovové deriváty 2- nebo 3-bromthiofenu. Organokovové sloučeniny, které lze získat z 2-, 3- nebo
4-halogenpyridinu, je možno uvést do reakce s methyl-2- nebo -3-thienylglyoxylátem za vzniku odpovídajících esterů kyseliny glykolové.
Estery kyseliny thienylglykolové, v nichž thiofenový kruh v poloze 2 nebo 3 obsahuje fluor, je možno získat například z 2-fluorthiofenu nebo 3-fluorthiofenu bromací za vzniku 2-brom-3-fluor- nebo 2-brom-5-fluorthiofenu a po přeměně na odpovídající organokovové sloučeniny se reakcí s vhodným esterem kyseliny glyoxylové získá ester kyseliny glykolové.
2-fluorthiofen a 3-fluorthiofen je možno uvést do reakce podle publikace Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839, 1989 za vzniku odpovídajících esterů kyseliny glyoxylové, které se potom uvedou do reakce s 2- nebo 3-thienylovými deriváty za získání esterů kyseliny glykolové jako je uvedeno shora. Vhodnou volbou složek je analogicky nutno připravit symetricky substituované estery kyseliny dithienylglykolové.
Použít je možno také metody, analogické kondenzaci benzoinu nebo seskupené benzylové kyseliny.
Použité chloridy kyselin je možno získat z kyselin a thionylchloridu, zatímco imidazolidy se získávají z kyselin a karbony ldiimidazolu .
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methobromid skopinového esteru kyseliny benzylové
-13CZ 281509 B6
a) Skopinový ester kyseliny benzylové, získaný z chloridu kyseliny alfa-chlordifenyloctové a skopinu
26,5 g, 0,1 mol kyseliny alfa-chlordifenyloctové ve formě chloridu se přidá k roztoku 31,0 g, 0,2 mol skopinu v 60 ml bezvodého pyridinu při 0 ’C v průběhu 50 minut za míchání. Po skončeném přidávání se směs 4 hodiny míchá bez chlazení a potom se nechá stát 24 hodin. Potom se vysrážený hydrochlorid skopinu odfiltruje za odsávání. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve směsi 600 ml vody a 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 10 minut zahřívá na 80 °C. Potom se při teplotě nižší než 20 ’C přidává uhličitan sodný až do dosažení pH 9. Skopinový ester benzylové kyseliny se extrahuje methylenchloridem a extrakty se vysuší síranem sodným. Po odpaření a přidání acetonu se získají bílé krystalky s teplotou tání 182 až 183 “C za rozkladu, výtěžek je 31,8 g, 87 % teoretického množství. Elementární a spektrální analýza potvrzují získání výsledného produktu, který je možno běžným způsobem převést na hydrochlorid s teplotou tání 256 °C za rozkladu (z ethanolu).
b) Skopinový ester kyseliny benzylové, získaný z imidazolidu kyseliny benzylové a skopinu
Suspenze 7,13 g, 0,046 mol skopinu a 3,2 g, 0,0115 mol imidazolidu benzylové kyseliny v 50 ml acetonu se zahřeje na teplotu varu. Po přibližně 10 minutách se postupné přidá ještě 9,6 g, 0,0345 mol imidazolidu benzylové kyseliny. Po ukončení reakce se směs zchladí směsí chloridu sodného a ledu. Vysrážené krystalky se odfiltrují za odsávání, produkt je možno převést na hydrochloridy s teplotou tání 256 ’C za rozkladu po překrystalování z ethanolu. Výtěžek je 8,9 g, tj. 53 % teorie.
c) Methobromid skopinového esteru benzylové kyseliny
7,12 g, 0,075 mol methylbromidu v acetonovém roztoku se přidá k suspenzi 5,48 g, 0,015 mol skopinového esteru benzylové kyseliny ve 120 ml acetonitrilu a 20 ml tetrachlormethanu a směs se nechá stát pod mírným přetlakem tak dlouho, až je reakce ukončena. Vysrážené krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí se chladným acetonitrilem a potom diethyletherem a po vysušení při teplotě 40 ’C za sníženého tlaku se produkt nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru, teplota tání produktu je potom 200 °C za rozkladu. Elementární a spektrální analýza potvrzuje získání požadované výsledné látky.
Přiklad 2
1- N-beta-fluorethylnorskopolaminmethobromid
a) 1-N-beta-fluorethylnorskopolaminhydrochlorid
Směs 16,3 g, 0,05 mol 1-norskopolaminhydrochloridu, 6,3 g, 0,05 molu 2-bromfluorethanu, 10,6 g, 0,1 molu uhličitanu sodného a 100 ml acetonitrilu se 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá další podíl 6,3 g, 0,05 molu
2- bromfluorethanu a 5,3 g, 0,05 molu uhličitanu sodného a směs se zahřívá dalších 24 hodin. Nakonec se přidá ještě 3,2 g, 0,025
-14CZ 281509 B6 molu 2-bromfluorethanu a 2,7 g, 0,025 molu uhličitanu sodného, potom se směs zahřívá ještě dalších 48 hodin. Potom se směs zfiltruje za odsávání a filtrát se odpaří do sucha. Vzniklý odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se extrahuje vodou a potom se methylenchloridová fáze vysuší síranem sodným. Methylenchlorid se oddestiluje, čímž se získá olejovitý zbytek, který se zpracovává běžným způsobem na hydrochlorid. Překrystalováním ze směsi methanolu a etheru se ve výtěžku 70,4 % teoretického množství získá 13,1 g bílých krystalků s teplotou tání 197 až 198 ’C za rozkladu.
b) Příprava methobromidu
7,0 g, 0,021 molu aminu, uvolněného běžným způsobem z hydrochloridu, získaného ve stupni a) se uvede do reakce ve 20 ml absolutního acetonitrilu s 9,9 g, 0,104 molu methylbromidu, reakce trvá 6 dnů pod mírným přetlakem. Vysrážené krystalky se nechají překrystalovat ze směsi methanolu a etheru. Získá se 3,9 g bílých krystalků s teplotou tání 194 °C za rozkladu.
Elementární a spektrální analýza potvrzují získání požadovaného výsledného produktu.
Přiklad 3
Methobromid skopinového esteru kyseliny mandlové
155,2 g, 1., 0 molu skopinu se rozpustí ve 200 ml absolutního methylenchloridu a potom se po kapkách v průběhu jedné hodiny při teplotě 20 ’C přidá 116,9 g, 0,55 molu chloridu kyseliny acetylmandlové v roztoku ve 100 ml absolutního methylenchloridu. Chlorid kyseliny acetylmandlové se získá z kyseliny acetylmandlové a thionylchloridu. Po jedné hodině se vysrážený skopinhydrochlorid oddělí, methylenchloridový roztok se potom extrahuje vodou a vysuší.
Vodné fáze se spojí, alkalizují uhličitanem sodným, extrahují methylenchloridem, a methylenchloridová fáze se vysuší. Methylenchloridové roztoky se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje· Získaná báze se převede na hydrochlorid běžným způsobem. Po překrystalování z acetonitrilu se ve výtěžku 67,7 % teoretického množství získá 124,6 g bílých krystalků s teplotou tání 207 ’C za rozkladu.
27,5 g, 0,075 molu takto získané acetylové sloučeniny se nechá stát 20 hodin při teplotě místnosti ve 110 ml 20% kyseliny chlorovodíkové. Za chlazení se reakční roztok zalkalizuje a skopinový ester kyseliny mandlové se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným a oddestilováním rozpouštědla se obvyklým způsobem připraví hydrochlorid. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se ve výtěžku 92,4 % teoretického množství získá 22,5 g bílých krystalků s teplotou táni 141 až 142 ’C.
10,7 g, 0,037 molu esteru, uvolněného z hydrochloridu obvyklým způsobem se nechá stát 40 hodin v acetonitrilu spolu s
17,58 g, 0,185 molu methylbromidu za mírné zvýšeného tlaku.
-15CZ 281509 B6
Vysrážené krystalky se potom odfiltrují za odsávání, promyjí se chladným acetonitrilem a nechají překrystalovat ze směsi methanolu a etheru. Tímto způsobem se ve výtěžku 70,4 % teoretického množství získá 10,0 g bílých krystalků s teplotou tání 223 ’C za rozkladu.
Elementární a spektrální analýza potvrzuje získání požadovaného výsledného produktu.
Příklad 4
Methobromid skopinového esteru kyseliny xanthen-9-karboxylové
a) Roztok 11,1 g, 0,11 molu triethylaminu ve 20 ml acetonu a roztok 26,9 g, 0,11 molu chloridu kyseliny xanthen-9-karboxylové, (získaný z kyseliny xanthen-9-karboxylové a thionylchloridu), v 80 ml acetonu se při teplotě 20 °C současně po kapkách přidávají k roztoku 15,5 g, 0,01 molu skopinu v 50 ml acetonu s teplotou 20 ’C. Po 4 hodinách se přidá další podíl 1,1 g, 0,01 molu triethylaminu a 2,69 g, 0,011 molu chloridu kyseliny xanthen-9-karboxylové. Směs se nechá stát 4 dny, potom se zfiltruje za odsávání a z roztoku se oddestiluje rozpouštědlo. K odparku se přidá roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Ze zbytku se získá výsledný hydrochlorid skopinového esteru kyseliny xanthen-9-karboxylové běžným způsobem. Získá se
21.8 g bílých krystalků s teplotou tání 223 ’C za rozkladu po překrystalování ze směsi acetonitrilu a etheru.
b) Z dostatečného množství hydrochloridu, získaného ve stupni a) se obvyklým způsobem uvolni báze. 36,3 g, 0,1, molu této báze se potom uvede do reakce s roztokem 47,5 g, 0,5 molu methylbromidu ve 49 g acetonitrilu na 24 hodin za mírného přetlaku. Získané krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí se směsí acetonu a etheru a nechají překrystalovat z ethanolu. Ve výtěžku
95.8 % teoretického množství se tímto způsobem získá 44,0 g bílých krystalků s teplotou tání 139 ’C, krystalky obsahují 0,5 molu ethanolu. Elementární a spektrální analýza potvrzuje přítomnost požadovaného výsledného produktu.
Další sloučeniny z následujících tabulek je možno také získat způsobem podle předchozích příkladů. Teploty tání těchto sloučenin jsou spojeny s rozkladem výsledné látky.
Tabulka I
Sloučeniny vzorce
-16CZ 281509 B6
č. R1 A teplota tání °C
1 OH 3a- Tropanyl-methobromid 275 až 6
2 OH 3a- Tropanyl-p-fluorethobromid 205 až 6
3 H 3a-N-Ethyl-(6β,7β-Εροχγ)nortropanyl-methobromid 228
4 H 3a-N-Propyl-(6β,7β-Εροχγ)nortropanyl-methobromid 206 až 7
5 H 3a-N-Isopropyl-(6β,7β-Εροχγ)nortropanyl-methobromid 218
6 H 3α-(6β,7β-Εροχγ)tropanyl-methobromid 207
7 H 3α-(6,7-Dehydro)tropanylmethobromid 226 až 8
8 H 3α-Tropany1-methobromid 275 až 6
9 H 3a-N-Ethyl-nortropanyl-methobromid 256 až 7
10 H (-)-3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 256
11 H (+)-3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 256
12 H 3a-Nortropanyl-8, 1' pyrrolidinium-bromid 267 až 70
13 H (+,) -3a-Tropanyl-me thobromid 278 až 81
14 H (-)-3a-Tropanyl-methobromid 278 až 81
Tabulka II
Sloučeniny vzorce
-17CZ 281509 B6
č. R1 A teplota
tání °C
1 OH 3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 258
2 OH 3α-Ν-β-Chlorethylnortropany1methobromid 203
3 OH 3a-N-Ethylnortropanylmethobromid 269
4 OH 3a-Tropanyl-ethobromid 258
5 OH 3α-(6β,7β-Εροχγ)tropanylmethobroinid 200
6 OH 3 α-N-Ethy1-(6 β,7 β-Epoxy)nortropanyl-methobromid 220 až 1
7 OH 3α-(6β,7β-Εροχγ)-N-isopropyl- nortropanyl-methobromid 234 až 5
8 OH 3a-N-Methylgranatanylmethobromid 249
9 OH 3a-N-Isopropylgranatanylmethobromid 219 až 20
10 OH 3a-(6,7-Dehydro)tropanylmethobromid 207 až 8
11 H 3a-(6,7-Dehydro)tropanylmethobromid 214 až 5
12 OH 3a-(6,7-Dehydro)-N-isopropylnortropanyl-methobromid 223
13 H 3a-Nortropanyl-8,1’pyrrolidinium-bromid 231 až 2
Tabulka III
Sloučeniny vzorce
-18CZ 281509 B6 č- R1 A teplota táni °C
Η 3α-(6βz7p-Epoxy)-tropanyl-
methobromid 213 až 4
2 H 3α-(6β,ϊβ-Epoxy)-tropanylpropargochlorid 204 až 5
X H 3a-N-Ethyl-(6β,7β-Εροχγ)nortropanyl-methobromid 201
4 H 3α-(6,7-Dehydro)tropanylmethobromid 238 až 9
5 H 3 α-Tropany1-methobromid 203 až 5
OH 3a-(63,73~Epoxy)tropanylmetho-methansulfonát
Tabulka IV
Sloučeniny vzorce
č. R1- A teplota tání ’C
1 H 3α-(6βf7£-Epoxy)-N-n~propylnortropanyl-methobromid 213 až 4
2 H 3α-(6β,7β-Εροχγ)-N-isopropyl- nortropanyl-methobromid 242
3 H 3α-( 6β ,7β-Εροχγ)-Ν-β^γ1nortropanyl-methobromid 217
4 H 3α-(6β,7β-Εροχγ)tropanylmethobromid (s krystalickým etherem) 139
5 H 3α-(6β,7p~Epoxy)tropanylethobromid 128 až 31
6 H 3a-Tropanyl-ethobromid 212 až 3
7 OH 3a-N-Isopropylnortropanylmetho-methansulfonát 229 až 32
-19CZ 281509 B6
8 H 3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 184 až 5
9 H 3a-(6,7-Dehydro)-N-isopropyl-
nortropanyl-methobromid 259
10 H 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl-
methobromid 237 až 8
Tabulka V
Sloučeniny vzorce
č. R-l r2 w teplota táni C
1 OH H H 3a-(60,70-Epoxy)tropanyl-methobromid 223
2 ch2oh H H 3a-(60,70-Epoxy)tropanyl-ethobromid 190
3 Η Cykloheptyl H 3a-(60,70-Epoxy)tropanyl-methobromid 212
4 H Cykloheptyl H 3a-(60,70-Epoxy)tropanyl-propobromid 215 až 6
5 -C5H8- H 3a-(60,70-Epoxy)tropanyl-methobromid 223 až 4
6 ch2oh H H 3a-(60,70-Epoxy)-N(0-fluorethyl)-nortropanyl-methobromid 194
7 ch2oh H H 3a-(60,70-Epoxy)-N(0-hydroxyethyl)nortropanylmethobromid 211
8 OH c6h4 4-F 3a-Tropanylmethobromid 220 až 1
9 -C5H8- H 3a-Tropanylmethobromid 287 až 9
-20CZ 281509 B6 r2 w teplota táni ’C
10 -c5H8- H 3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 263
11 ~C6H1O H 3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 261
12 OH C6H11 H 3a-(6,7-Dehydro)tropanyl-methobromid 233
13 H C6H11 3-CH3 3a-N-Isopropylnortropanylmethobromid 252
14 H c5h9 3-CH3 3a-Nortropanyl- 8,1'-pyrrolidinium- bromid 224
Tabulka VI
Sloučeniny vzorce
R^ teplota tání ’C
3α-(6β,7P-Epoxy)-tropanyl- methobromid . H2OH
3a-Tropanyl-methobromidH
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromidOH
3a-(Ν-β-Fluorethyl)-nortropanyl- methobromidH
176
3a-Tropanyl-p-f luorethobromid
OH
3a-(N-Isopropyl)-granatanyl- methobromid
-21CZ 281509 B6
č.
teplota tání °C
7 3a-(N-Isopropyl)-nortropanylmethobromid H
8 3α-(6β,7β-Εροχγ)-Ν-ί5θρΓθργ1nortropany1-methobromid OH
9 3α-(6β,7β-Εροχγ)-N-ethylnortropanyl-methobromid OH
10 3α-(N-Ethyl)-nortropanylmethobromid OH
11 3a-(N-Methyl)-granatanylmethobromid ch3
Tabulka VII
Sloučeniny vzorce
č. A
teplota tání ’C
3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanylmethobromid H
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid H
3α-(6β,7β-Epoxy)-tropanyl- methobromid Methyl
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid Methyl
3a-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl~ methobromid OH
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid OH
-22CZ 281509 B6
Tabulka VIII
Sloučeniny vzorce
S / —N
HO-C-CO-OA I r2
č. A
R2 teplota tání °C
3α-(6β,70-Epoxy)-tropany1methobromid
Phenyl
3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid
Phenyl
3a-(60,70-Epoxy)-tropanylmethobromid
Cyklopentyl
3 a-(6,7-Dehydro)-tropany1methobromid
3-Thienyl
3a~Tropany1-methobromid
3-Thienyl
3a-(N-Methyl)-granatanylmethobromid
3-Thienyl
Tabulka IX
Sloučeniny vzorce
HO-C-CO-OA I r2
teplota tání C
3a-(60,70-Epoxy)-tropanyl- methobromid Phenyl
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid Phenyl
-23CZ 281509 B6
č.
3α-(6β,70-Epoxy)-tropanyl- methobromid
3 a-(6,7-Dehydro)-tropany1- methobromid
3a-Tropanyl-methobromid
3a-(N-Methyl)-granatanyl- methobromid
R2 teplota tání ·C
Cyklopentyl
3-Thienyl
3-Thienyl
3-Thienyl
Tabulka X
Sloučeniny vzorce
3α-(6β, 7β-Epoxy)-tropanyl-
Inethobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
3α-(6β,70-Epoxy)-tropanyl- methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
3a-(60,70-Epoxy)-tropanyl- methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid teplota tání C
H
H
Methyl
Methyl
OH
OH
-24CZ 281509 B6
Tabulka XI
Sloučeniny vzorce
HO-C~CO“OA
č.
teplota tání ’C
3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl- methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl- ethobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- ethobromid
3a-Tropanyl methobromid
3a-(N-Methyl)-granatanyl- methobromid
Tabulka XII
Sloučeniny vzorce
-25CZ 281509 B6 teplota tání ·C
3α~(6β,7β—Epoxy)—tropanyl— methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl- ethobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- ethobromid
3a-Tropanyl methobromid
3a-(N-Methyl)-granatanyl- methobromid
Tabulka XIII
Sloučeniny vzorce
teplota tání ’C
3α-(6β,7β-Epoxy)-tropanyl- methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
3α-(6β,7β-Epoxy)-tropanyl- ethobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- ethobromid
3a-Tropanyl methobromid
3a-(N-Methyl)-granatanyl- methobromid
-26CZ 281509 B6
Tabulka XIV
Kvarterní sloučeniny vzorce
R2 teplota tání ’C
3α-(6β,70-Epoxy)-tropanylmethobromid
2-Thienyl
3a-Tropanyl-methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid
2-Thienyl
2-Thienyl
3a-(Ν-β-Fluorethyl)-nortropanylmethobromid
2-Thienyl
3a-Tropanyl-0-fluorethobromid
2-Thienyl
3a-(N-Isopropyl)-granatanylmethobromid
3a-(N-Isopropyl)-nortropanylmethobromid
2-Thienyl
2-Thienyl
3α-(6β,70-Epoxy)-N-isopropylnortropanyl-methobromid
2-Thienyl
3α-(6β,70-Epoxy)-N-ethylnortropanyl-methobromid
2-Thienyl
3a-(N-Ethy1)-nortropany1methobromid
2-Thienyl
3a-(N-Methyl)-granatanylmethobromid
2-Thienyl
3α-(6β,70-Epoxy)-Ν-β-fluoroethyl -nortropanyl-methobromid
2-Thienyl
3α-(6β,70-Epoxy)-N-n-propylnortropanyl-methobromid
2-Thienyl
3a-Tropanyl-0-hydroxyethobromid
2-Thienyl
3α-(6β,70-Epoxy)-tropanylmethobromid
Phenyl
3a-Tropanyl-methobromid
Phenyl
-27CZ 281509 B6
teplota tání ’C
3a-(N-0-Fluoroethyl)nortropanyl-methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid
3a-(N-Ethyl)-nortropanylmethobromid
3a-(N-Isopropyl)-nortropanylmethobromid
3a-Tropanyl-ethobromid
3a- (N-Ethyl) -nortropany l-> ethobromid
3a-(60,70-Epoxy)-tropanylethobromid
3a-Tropanyl-0-fluorthobromide 3a-Tropanyl-methobromid
3a-(N-0-Fluorethyl)-nortropanylmethobromid
3a-Tropanyl-0-fluorethobromid
3a-Tropanyl-methobromid 3a-Tropanyl-ethobromid 3a-(N-Ethyl)-nortropanylmethobromid
3a-(N-Isopropyl)-nortropanylmethobromid α-Tropany1-0-fluorethobromid
3α-(N-0-Fluorethyl)-nortropanylmethobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmetho-methansulfonát
3a-(60,70-Epoxy)-tropanylmethobromid
3a-Tropanyl-methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
Cyclopentyl
Cyclopentyl
Cyclopentyl
Cyclopentyl
Cyclopentyl
Cyclopentyl
2-Thienyl
2-Thienyl
2-Thienyl
2-Thienyl
-28CZ 281509 B6
č.
teplota tání ’C
38 3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid 3-Thienyl
39 3α-(6β, 7β-Epoxy)-tropanylmethobromid 3-Thienyl
40 (+)-Enantiomer č. 1
41 (-)-Enantiomer č. 1
42 3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanylmethobromid 2-Fůry1
43 3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid 2-Furyl
44 3a-Tropanyl-methobromide 2-Furyl
45 3a-(6 β,7β-Epoxy)-tropanyl methobromid 2-Pyridyl
46 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid 2-Pyridyl
47 3 a-Tropany1-methobromid 2-Pyridyl
48 3a-Tropanyl-methobromid 3-Thienyl
49 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid Cyclopentyl
50 3a-(6 β,7β-Εροχγ)-tropanyl methobromid Cyclohexyl
51 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid Cyclohexyl
52 3a-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl methobromid Cyclopentyl
Tabulka XV
Sloučeniny vzorce
hoch2-c-co-oa r2
-29CZ 281509 B6
č.
Ra teplota tání ’C
1 3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanylmethobromid 2-Thienyl 5-Methyl
2 3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid 2-Thienyl 5~Methyl
3 3a-Tropanyl-methobromid 2-Thienyl 5-Methyl
4 3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanylmethobromid 2-(5-Methyl)thienyl 5-Methyl
5 3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid 2-(5-Methyl)thienyl 5-Methyl
6 3 a-Tropany1-methobromid 2-(5-Methyl)thienyl 5-Methyl
7 3a-(6β,7β-Εροχγ)-tropanylmethobromid 2-Thienyl 5-Fluor
8 3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid 2-Thienyl 5-Fluor
9 3a-Tropanyl-methobromid 2-Thienyl 5-Fluor
10 3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanylmethobromid 2-(5-Fluoro)thienyl 5-Fluor
11 3a-(6,7-Dehydro)-tropanylmethobromid 2-(5-Fluoro)thienyl 5-Fluor
12 3a-Tropanyl-methobromid 2-(5-Fluoro)thienyl 5-Fluor
Tabulka XVI
Sloučeniny vzorce
č.
teplota tání °C
3α-(6β,73-Epoxy)-tropanyl methobromid
Phenyl
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid
Phenyl
-30CZ 281509 B6
Č.
teplota tání ’C
3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl methobromid
3-Thienyl
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid
3-Thienyl
3a-Tropanyl methobromid
3-Thienyl
6 3α-(N-Methyl)-granatanyl 3-Thienyl
methobromid
Tabulka XVII
Sloučeniny vzorce
teplota tání ’C
3α-(6β,7β—Epoxy)-tropanyl- methobromid
3a-Tropanyl-methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
3a-(Ν-β-Fluorethyl)-nortropanyl- methobromid
3a-Tropanyl^-fluorethobromid
3a-(N-Isopropyl)-granatanyl- methobromid
3a-(N-Isopropyl)-nortropanyl- methobromid
3α-(6β,7β-Εροχγ)-Ν-ί3ορΓοργ1- nortropanyl-methobromid
-31CZ 281509 B6 teplota táni “C
3α-(6β,7β-Εροχγ)-N-ethylnor- tropanyl-methobromid
3a-(N-Ethyl)-nortropanyl- methobromid
3a-(N-Methyl)-granatanyl- methobromid
3α-(6β,7β-Εροχγ)-Ν-β-ίluoroethyl
-nortropanyl-methobromid
3α-(6β,7β-Εροχγ)-Ν-η-ρΓθργ1- nortropany1-methobromid
3a-Tropany1-β-hydroxyethobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- metho-methanesulfonát
3α-(6β,7β-Epoxy)-tropanyl- methobromid
3a-Tropanyl-methobromid
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl- methobromid
Tabulka XVIII
Sloučeniny vzorce
teplota tání ’C
3α-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl methobromid
OH
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid
OH
3a-(6β,7β-Εροχγ)-tropanyl methobromid
Methyl
-32CZ 281509 B6
Č.
Rj teplota tání ° C
3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl methobromid
Methyl
3a-Tropanyl methobromid
3a-(N-Ethyl)-nortropanyl methobromid
Tabulka A
Sloučeniny vzorce
r2
t.t. ’C
Báze Hydrochlorid
1 3a-(6 β , 7 β-Epoxy)-tropany1 2-Thienyl 149 až 50 238 až 41
2 3a-Tropanyl 2-Thienyl 167 až 8 253
3 3a-(6,7-Dehydro)-tropany1 2-Thienyl 164 až 5
4 3a-(Ν-β-Fluorethyl)nortropanyl 2-Thienyl 236
5 3a-(N-Isopropyl)granatanyl 2-Thienyl 232
6 3a-(N-Isopropyl)nortropanyl 2-Thienyl 250
7 3α-(6β,7β-Εροχγ)-Ν-ί3θpropylnortropanyl 2-Thienyl 206
8 3 a-(6 β,7 β-Epoxy)-N-ethy1nortropanyl 2-Thienyl 212 až 3
9 3a-(N-Ethyl)-nortropanyl 2-Thienyl 256 až 7
10 3a-(N-Methyl)-granatanyl 2-Thienyl 241
11 3 a-(6 β,7 β-Epoxy)-N-β- fluorethyInortropanyl 2-Thienyl 188 až 90
-33CZ 281509 B6
č. A R2 Báze t.t. ’C Hydrochlorid
12 3a-(60,70-Epoxy)-N-npropylnortropanyl 2-Thienyl 104 až 6
13 3a-(60,70-Epoxy)-N-nbutylnortropanyl 2-Thienyl 225 až 7
14 3a-(60,70-Epoxy)-tropanyl fenyl 246 až 7
15 3a-Tropanyl Phenyl 243 až 4
16 3a-(Ν-β-Fluoroethyl)nortropanyl Phenyl 219 až 20
17 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl Phenyl 181 až 3
18 3a-(N-Ethyl)-nortropanyl Phenyl 231 až 2
19 3a-(N-Isopropyl)nortropanyl Phenyl 246 až 7
20 3a-Tropanyl Cyklohexyl 260
21 3a-(Ν-β-Fluoroethyl)nortropanyl Cyklohexyl 203 až 4
22 3α-(6β,70-Epoxy)-tropanyl Cyklopentyl 237
23 3a-Tropanyl Cyklopentyl 260
24 3a-(Ν-β-Fluoroethyl)nortropanyl Cyklopentyl 182 až 3
25 3a-(N-Ethyl)-nortropanyl Cyklopentyl 227 až 8
26 3a-(N-Isopropyl)nortropnyl Cyklopentyl 174 až 5
27 3a-(60,70-Epoxy)-tropanyl 2-Thienyl 240 až 2
28 3a-Tropanyl 2-Thienyl 217 až 9
29 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl 2-Thienyl 233 až 5
30 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl 3-Thienyl 247 až 8
31 3a-(60,70-Epoxy)-tropanyl 3-Thienyl 242 až 3
32 3a-(60,70-Epoxy)-tropanyl 2-Furyl
33 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl 2-Furyl
34 3a-Tropanyl 2-Fůry1
-34CZ 281509 B6
č. A r2
35 3a-Tropanyl 2-Pyridyl
36 3a-(6 β,7β-Εροχγ)-tropanyl 2-Pyridyl
37 3α-(6,7-Dehydro)-tropanyl 2-Pyridyl
38 3a-Tfopanyl 3-Thienyl
39 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl Cyklopentyl
40 3α-(6β,7β-Epoxy)-tropanyl Cyklohexyl
41 3a-(6,7-Dehydro)-tropanyl Cyklohexyl
t.t. ’C Hydrochlorid
Poznámka: Všechny hydrochloridy tají za rozkladu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Estery bi- a tricyklických aminoalkoholů obecného vzorce I
    A-O-CO-Z (I) kde
    A znamená skupinu obecného vzorce II kde m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 1 nebo 2, m + n < 3,
    Q znamená některou ze skupin -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH~, -CH---CH- nebo -CH,-Q''-(CH9)n\ / p o
    -35CZ 281509 B6 (p = 0 nebo 1) a
    Q* znamená skupinu =NR, skupinu =NRR' nebo skupinu CH2, přičemž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, R’ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R a R' mohou společně tvořit také alkylenovou skupinu o 4 až 6 atomech uhlíku a přičemž v případě kvarterních sloučenin je s positivním nábojem dusíkového atomu spojen ekvivalent aniontu X, a
    Q'' znamená totéž co Q' s výjimkou skupiny CH2 za předpokladu, že Q znamená skupinu -CH2-Q''-(CH2)p- za předpokladu, že Q’ znamená skupinu CH2,
    Z znamená skupinu obecného vzorce III
    R2— C — (III) kde
    Rjl znamená H, OH, CH2OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 a R3, stejné nebo různé, z nichž jeden může také znamenat atom vodíku, znamenají
    a) fenyl, furyl, aromatickou, isoelektronickou skupinu s thienylem, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, pyridyl, cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku nebo zvláště v případě, že m = 0 a/nebo Q znamená skupinu -CH2~Q'’-(CH2)D-, může R2 znamenat také thienyl,
    b) alifatickou skupinu o až 20 atomech uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný fenylovým zbytkem, fenoxyskupinou, thienylem, furylem, cykloalkylem o 5 až 7 atomech uhlíku nebo atomem fluoru,
    c) celá skupina obecného vzorce III může také znamenat tricyklickou skupinu obecného vzorce IV nebo V (V) (IV) kde
    B znamená atom síry nebo skupinu CH=CH, má shora uvedený význam a
    Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry nebo některou ze skupin -CH2~, “CH2“CH2-, -CH=CH-, -OCH2“ nebo “S-CH2-, nebo skupinu obecného vzorce VI (VI) kde
    R' má tentýž význam jako R^ a mimoto může znamenat ještě fenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl nebo methoxyfenyl a q znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    a) za předpokladu, že v případě, že Q znamená skupinu -CH2-CH2~, má Z-CO odlišný význam od skupiny
    CHíCsHg)
    b) v případě, že Q znamená skupinu -CH2-CH2- a Q' znamená -CH2-CH2OH- nebo -CH2-CH2-halogenový zbytek, má Z-CO význam, odlišný od skupiny C(C6H5)2OH,
    c) skupina Z-CO má odlišný význam od skupiny CH(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)(cykloalkyl),
    d)
    Z-CO má odlišný význam od zbytku kyseliny propanové v případě, že Q znamená skupinu -CH --- CH- a \ /
    Q' znamená -N(CH3)2 nebo -N(CH3)(C2H5),
    e)
    Z-CO má odlišný význam od zbytku kyseliny propanové, fenylglykolové, difenylglykolové nebo cyklohexylfenylglykolové v případě, že Q' znamená skupinu vzorce (CH2)4-6/
  2. 2. Estery podle nároku 1, v nichž R]_ znamená skupinu OH, CH3 nebo ch2oh.
  3. 3. Estery podle nároků 1 nebo 2, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 nebo 2 a v poloze 3 se nachází konfigurace alfa.
  4. 4. Estery podle nároků 1, 2 nebo 3, v nichž jedna ze skupin R a R’ znamená methyl a druhá znamená methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl·
  5. 5. Estery podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, v nichž R2 znamená thienyl, thiazolyl nebo thiadiazolyl.
  6. 6. Estery podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, v nichž skupina obecného vzorce III, -CR1R2R3 znamená některou ze skupin obecného vzorce IV, V nebo VI.
  7. 7. Farmaceutický prostředek s anticholinergním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden ester podle nároků 1 až 6 spolu s běžnými pomocnými látkami nebo nosiči.
  8. 8. Estery podle nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
  9. 9. Estery podle nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro léčbu onemocnění dýchacích cest a sinusové bradykardie.
  10. 10. Způsob výroby esterů podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se
    a) podrobí transesterifikaci ester obecného vzorce VII
    Z - CO - OR'' (VII) kde
    Z má význam, uvedený v nárocích 1 až 6 a
    R''znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl, působením alkoholu obecného vzorce VIII (VIII) kde man mají význam, uvedený v nárocích 1 až 6,
    Q'a znamená skupinu NR' nebo NH,
    Qa má tentýž význam jako Q s tím rozdílem, že v případě, že Qa znamená skupinu -CH2-Q’’-(CH2)p-,
    Q'' může znamenat pouze skupinu NR', přičemž hydroxyskupina se nachází v poloze alfa nebo beta, v přítomnosti běžného katalyzátoru transesterifikace, nebo se
    b) uvede do reakce reaktivní derivát obecného vzorce IX
    Z - CO - OR''' (IX) kyseliny obecného vzorce Z - CO - OH, v němž R''' je snadno odštěpitelné skupina a Z má význam, uvedený v nárocích 1 až 6, zvláště chlorid nebo imidazolid této kyseliny, s alkoholem obecného vzorce VIII ve shora uvedeném významu, popřípadě v přebytku nebo v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, a popřípadě se takto získaná výsledná sloučenina aa) kvarternizuje v případě, že Q'a znamená NR' působením reaktivního monoderivátu X - R odpovídajícího alkanu, v němž X je odštěpitelné skupina, nebo se
    -39CZ 281509 B6 bb) v případě, že Q’a znamená NH, kvarternizuje působením terminálně disubstituovaného alkanu X-(alkylen o 4 až 6 atomech uhlíku)-X bez isolace meziproduktu, nebo se cc) v případě, že Qa znamená -CH2~NR'-(CH2)p-, kvarternizuje působením reaktivního monoderivátu X - R.
CS931917A 1991-03-15 1992-03-05 Nové estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ281509B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4108393A DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1991-03-15 Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
PCT/EP1992/000489 WO1992016528A1 (de) 1991-03-15 1992-03-05 Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ191793A3 CZ191793A3 (en) 1994-05-18
CZ281509B6 true CZ281509B6 (cs) 1996-10-16

Family

ID=6427349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS931917A CZ281509B6 (cs) 1991-03-15 1992-03-05 Nové estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5654314A (cs)
EP (1) EP0579615B1 (cs)
JP (1) JP3352684B2 (cs)
KR (1) KR100307274B1 (cs)
AT (1) ATE202778T1 (cs)
AU (1) AU662128B2 (cs)
CA (1) CA2105575C (cs)
CZ (1) CZ281509B6 (cs)
DE (2) DE4108393A1 (cs)
DK (1) DK0579615T3 (cs)
ES (1) ES2160577T3 (cs)
FI (1) FI120235B (cs)
GR (1) GR3036792T3 (cs)
HU (1) HU224210B1 (cs)
IE (1) IE920815A1 (cs)
IL (1) IL101225A (cs)
MX (1) MX9201139A (cs)
NO (1) NO304266B1 (cs)
NZ (1) NZ241961A (cs)
PL (1) PL179673B1 (cs)
PT (1) PT100234B (cs)
SG (1) SG43037A1 (cs)
SK (1) SK281511B6 (cs)
UA (1) UA29406C2 (cs)
WO (1) WO1992016528A1 (cs)
ZA (1) ZA921875B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IT1255323B (it) * 1992-07-08 1995-10-31 Fidia Spa Composti ad attivita' analgesica e nootropa
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EE200200602A (et) * 2000-04-27 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pikatoimelised beetamimeetikumid, meetod nende valmistamiseks ja nende kasutamine ravimitena
US6761901B1 (en) * 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
US6455073B1 (en) 2000-07-10 2002-09-24 Enzrel, Inc. Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US6689760B1 (en) 2000-07-10 2004-02-10 Enzrel Inc. Anti-mycobacterial compositions
US6846835B2 (en) 2000-07-11 2005-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
CN1210017C (zh) * 2000-10-12 2005-07-13 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
DE10050995A1 (de) 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10050994A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
AU2002238471B2 (en) * 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
AU2003210477A1 (en) * 2002-01-09 2003-07-30 Enzrel, Inc. Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10203741A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10211700A1 (de) * 2002-03-16 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Difurylglykolsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20030229227A1 (en) * 2002-03-16 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
DE60308497T2 (de) * 2002-04-04 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverzubereitungen zur inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
WO2003087097A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel enthaltend betamimetika und ein neues anticholinergikum
DE10256317A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum
US7417051B2 (en) 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216339A1 (de) * 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
CA2513188A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
ATE435862T1 (de) * 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
SI1677795T1 (sl) * 2003-10-14 2011-04-29 Glaxo Group Ltd Antagonisti muskarinskega acetilholinskega receptorja
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
DE102005001297A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CA2763939A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting b2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
KR102391332B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-26 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법 및 시스템
JP6218940B2 (ja) 2013-07-13 2017-10-25 ベイジン エフエスウェルカム テクノロジー ディベロップメント カンパニー リミテッド キニン系化合物、その光学異性体及びその製造方法と医薬用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2872452A (en) * 1959-02-03 N-carbocyclohexoxy- and certain n-car-
US2753288A (en) * 1953-01-12 1956-07-03 Upjohn Co Scopolamine lower-alkyl halide therapeutic composition
US2893996A (en) * 1957-10-14 1959-07-07 Grace W R & Co N-amino derivatives of tropine alkaloids
US3145211A (en) * 1962-01-04 1964-08-18 Sterling Drug Inc Tropyl esters of alpha-cycloalkylalkanoic acids
GB1107036A (en) * 1964-10-31 1968-03-20 Koninklijke Pharma Fab Nv Esters of dibenzocycloheptenyl-carboxylic acids
GB1223130A (en) * 1967-04-12 1971-02-24 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Tropine ester salts
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
DE2026661A1 (de) * 1970-06-01 1971-12-16 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingelheim Tropan 3 öl Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
FR2168881A1 (en) * 1972-01-25 1973-09-07 Synthelabo Tropanol 1-phenylcycloalkane carboxylic ester salts - spasmolytics and cholinergics
FR2208649A1 (en) * 1972-12-01 1974-06-28 Synthelabo 1-(2-Thienyl)cycloalkane carboxylic ester salts - with spasmolytic and anticholinergic activity
DE2540633A1 (de) * 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3320138A1 (de) * 1983-06-03 1984-12-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neues nortropinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IT1194343B (it) * 1983-07-26 1988-09-14 Valeas Spa Sali di endo-8,8-dialchil-8-azoniabiciclo (3.2.1) ottan-6,7-esso-epossi-3-alchilcarbossilati,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo
DE3546218A1 (de) * 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0579615A1 (de) 1994-01-26
SK94993A3 (en) 1994-04-06
NO304266B1 (no) 1998-11-23
DE59209907D1 (de) 2001-08-09
EP0579615B1 (de) 2001-07-04
IE920815A1 (en) 1992-09-23
CA2105575C (en) 2000-04-25
NO933274D0 (no) 1993-09-14
FI934000A (fi) 1993-09-13
JP3352684B2 (ja) 2002-12-03
FI934000A0 (fi) 1993-09-13
CA2105575A1 (en) 1992-09-16
PT100234B (pt) 1999-06-30
PL179673B1 (pl) 2000-10-31
ES2160577T3 (es) 2001-11-16
DK0579615T3 (da) 2001-09-17
US5654314A (en) 1997-08-05
ZA921875B (en) 1993-09-13
ATE202778T1 (de) 2001-07-15
GR3036792T3 (en) 2002-01-31
HU224210B1 (hu) 2005-06-28
AU662128B2 (en) 1995-08-24
CZ191793A3 (en) 1994-05-18
JPH06505718A (ja) 1994-06-30
HUT65132A (en) 1994-04-28
WO1992016528A1 (de) 1992-10-01
MX9201139A (es) 1992-10-01
IL101225A0 (en) 1992-11-15
KR100307274B1 (ko) 2001-12-05
PT100234A (pt) 1993-07-30
AU1345792A (en) 1992-10-21
DE4108393A1 (de) 1992-09-17
IL101225A (en) 1996-05-14
HU9302611D0 (en) 1993-12-28
NO933274L (no) 1993-11-12
SK281511B6 (sk) 2001-04-09
UA29406C2 (uk) 2000-11-15
NZ241961A (en) 1995-07-26
FI120235B (fi) 2009-08-14
SG43037A1 (en) 1997-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281509B6 (cs) Nové estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
USRE39820E1 (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
US5770738A (en) Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IE83484B1 (en) New Bi- and tricyclic aminoalcohol esters, their preparation and their use in medicaments
US5106843A (en) Heterocyclic compounds useful as 5-ht3 antagonists
CZ280647B6 (cs) Antagonisty serotoninu
IE63670B1 (en) Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
NZ272687A (en) 1,3-dioxo-6-(3-aminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-heteroaryl- pyrrolo[3,4-c]carbazoles derivatives
AU2002250939B2 (en) Novel benzoylguanidine salt
EP1790643B1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it&#39;s preparation method and use as blocking agents of acetycholine
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
US3497501A (en) Heterocyclic amino esters of 2-phenylacrylic acid
US3700663A (en) Dibenzothiazepine ethers
JPH01224361A (ja) テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120305