JPH06505718A

JPH06505718A - 新規なビシクロ及びトリシクロアミノアルコールのエステル、その製法及び医薬組成物におけるそれらの使用

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Publication number: JPH06505718A
Application number: JP4505496A
Authority: JP
Inventors: バンホルツェル　ロルフ; バウエル　ルドルフ; ライヒェル　リヒャルト
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 1991-03-15
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1994-06-30
Anticipated expiration: 2017-12-03
Also published as: EP0579615A1; FI934000A0; AU662128B2; SG43037A1; ZA921875B; IL101225A0; SK281511B6; PT100234B; FI934000A; NZ241961A; DK0579615T3; NO933274L; UA29406C2; PL179673B1; WO1992016528A1; IE920815A1; AU1345792A; CZ191793A3; MX9201139A; SK94993A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なビシクロ及びドリンクロアミノアルコールのエステル、その　°　にお（れ゛の本発明は、新規なビシクロ及びトリシクロアミノアルコールのエステル、これら化合物の製法及び医薬組成物におけるそれらの使用に関する。

該新規な化合物は以下の式に対応する：Ａ−０−Ｇｏ−Ｚ　（１）〔式中、Ａは基（式中、ｍは０．１又は２を表し、ｎはｌ又は２を表し、ｍ＋ｎ≦３であり、Ｑは二重結合基−ＣＨ，−ＣＨ，−１ −ＣＨｌ−ＣＨ，−ＣＨｌ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−（Ｈ−ＣＨ−又は−Ｃ）Ｉ、 −Ｑ”−（ＣＬ）−−（ｐ＝ｏ又はｌ）を表し、＼０′ Ｑｏは基＝ＮＲ１基＝ＮＲＲ’　又は基ＣＨ２（Ｒはハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−４−アルキル基を表し、Ｒｏ　はＣ１，じアルキル基を表し、ＲとＲｏ　は合わさってＣ４−６−アルキレン基を形成してもよい）を表し、第４級化合物である場合には等価のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の陽電荷と結合しており、そして、Ｑ”はＣＨｌを除いてはＱ”と同じ意味を有しており、ＱｏがＣＨｔを表すときはＱは−ＣＨ２Ｑ“−（ＣＨ，）　、−を表す。）を表し、Ｚは基Ｒ，はＨ，ＯＨ，ＣＨ２０Ｈ，Ｃ，−ａ−フルキル又はＣＩ−４−７ル：７キシを表し、Ｒ２及びＲｚは同じでも異なっていてもよくかつそのうちの一方がＨであってもよい基であって、以下の基を表す。

ｆａｔ　フェニル、フリル、芳香族基であってチェニルと電子的に等価の基、Ｃ３−７−シクロアルキル、ピリジル、ｃ、−７−シクロアルケニル又は、特にｍが０に等しくかっ／又はＱが−ＣＨ，−Ｑ”−（ＣＨＩ）　、である場合はＲ１はチェニル、Ｃｂｌ　酸素が介在してもよい２ｏまでの炭素原子を有する脂肪族基、又はフェニル、フェノキン、チェニル、フリル、Ｃｌ、−シクロアルキル若しくはフッ素で置換されたｃｐｓ−アルキル基、（Ｃ１基■全体が下式の二環系の基又は下式の基（式中、ＢはＳ又はＣＨ＝ＣＨを表してもよく、Ｒｏ、はＲ１と同じ意味を有するが更にフェニル、チェニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はメトキンフェニルを表してもよく、Ｙは単結合、０若しくはＳ原子又は基−ＣＨｚ−１ＣＨｔ　ＣＨ２−１−ＣＨ＝　ＣＨ−１−ｏｃｏｔ−若しくは一３ＣＨｆ−のうちの１つを表し、ｑは１．２又は３を表す、））を表す。〕式Ｉの化合物において、Ｒ２は好ましくはＯＨを表す。基−ＯＡは好ましくはα 配置をとり、例えば、スコピン、トロピン、ゲラナトリン又は６，７−ジヒドロトロビン又は対応するノル化合物から誘導される。しかしながら、−ＯＡはプソイドトロピン又はプソイドスコピンにおけるようなβ配置もとることができる。

対応する基の例としては以下の基が挙げられる：買換基Ｒは、好ましくは低級アルキル基、特にＣＨｓ、又は、例えば、Ｃｔ）Ｉｓ、ｎＣ５Ｈテ、ｉ　Ｃ５Ｈ７を表してもよく、Ｒｏは好ましくはＣｌ１ｓを表す。ＲとＲｏは合わさって、例えば、（ＣＨｚ）　ｓ−を表してもよい。Ｒについてのハロゲン置換基は好ましくはＦであり場合によっては（ｌであってもよい。Ｒがハロゲン置換又はヒドロキシ置換アルキル基を表す場合は、それは好ましくは−ＣＨ２０Ｈ！Ｆ又は−ＣＨｚ　ＣＨｔＯＨである。従って、基Ａは、例えば、スコピン、Ｎ−エチルノルスコピン、Ｎ−イソプロピルノルスコピン、トロピン、Ｎ−イソプロピルノルトロピン、６，７−ジヒドロトロビン、Ｎ−Ｂ−フルオロエチルノルトロピン、Ｎ −イソプロピル−６，７−ジヒドロノルトロピン、Ｎ−メチルゲラナトリン又はアニオンが好ましくはＢｒ−若しくはＣＨ３ＳＯｓ＋であるそれらに対応する第４級化合物の基を表す。

基Ｚは、例えば、以下の意味を有してもよく、その芳香族基が例えばｃｏｗ、　０Ｃ）Ｉｓ、Ｆ又はＣｌで置換されていてもよい：基■において、ｍがＯを表しかつ／又はＱが一〇〇、−Ｑ”−（ＣＨｔ）　、−を表す場合は、基■は以下の付加的な意味を有してもよい、特に：式ｌの第４級化合物は治療用途に特に好適であり、その第３級化合物は活性物質としてのみならず中間生成物としても重要である。

本発明の化合物は、強くかつ長期持続性の効果を有する抗コリン作動薬である。

数マイクログラムの範囲の投与量で、吸入後に２４時間を越える作用期間が得られる。更に、毒性は標準的な市＠製品である臭化イプラトロピウムと同じ範囲にあるとともに、治療効果は場合によってはかなり上回る。

抗コリン作動薬としてのそれらの性質に従って、該新規化合物は、例えば、慢性閉塞性気管支炎及び（軽微〜穏やかな）喘息の治療に適しており、迷走神経誘発洞徐脈の治療にも適している。気道の疾患においては、該新規活性物質（特に第４級化合物）を吸入によって投与することが専ら推奨され、それによって、副作用も大いに除かれるが、洞徐脈の場合には該化合物を静脈内又は経口ルートで投与するのが好ましい。該新規化合物は胃腸の運動性に事実上例の効果も有さないという利点があることが分かった。

使用に際しては、本発明の化合物を公知の賦形剤及び／又はキャリヤーと共に加工して、通常のガレン製剤、例えば、吸入用の溶液、液化噴射ガス中の懸濁液、リポソーム又はプロリポソームを含有する製剤、注射可能な溶液、普通の若しくはコーティングした錠剤、カプセル、通常の吸入器で使用するための散剤を形成する。

製剤例（量は重量％で示した）：トリオレイン酸ソルビタン　０．１モノフルオロトリクロロメタン及びジフルオロジクロロメタン　２：３　１００にする該懸濁液を計量バルブを有する通常のエアゾール容器に注入する。好ましくは、５０μ！の懸濁液を各作動毎に分配する。また、所望により、該活性物質をより多い投与量になるように分配してもよい（例えば、０．０２重量％）、。

１．吐本発明の活性物質　０．０５コロイド状シリカ　０９５ラクトース　６５．００ポテトスターチ　２８００ポリビニルピロリドン　３．００セルロースグリコール酸ナトリウム　２００ステアリン酸マグネシウム　１００該成分を普通の方法で加工し２００ｍｇ重量の錠剤を形成する。

該新規化合物の有利な特性は、例えば、ウサギの気管支結石の抑制作用（アセチルコリン硬直、静脈内）に見られる。該新規物質の静脈内投与（投与量３μｇ／ｋｇ、静脈内）後、１０〜４０分で最大の効果が得られた。分離した器官、例えば、モルモットの回腸又はａ腸に対してでさえも、本発明の多（の化合物は長期間の作用を有することが見出された。

該新規化合物は公知の方法で製造することができる。

１、　好ましくは、式％式％（）（式中、Ｚは先に定義した通りであり、ＲｏはＣｌ−４−フルキル基、好ましくはメチル又はエチルを表す。）のエステルを、式（式中、ｍ及びｎは先に定義した通りであり、Ｑ’ａはＮＲ’　又はＮＨを表し、ＱａはＱと同じ意味ををする。但し、Ｑａが−Ｃｌ（ｔ−Ｑ“−（ＣＨｔ）　Ｐ−を表す場合は、Ｑ′はＮＲ ’　のみを表す。ＯＨ基はα又はβ位である。）のアミノアルコールと、通常のエステル交換触媒の存在下でエステル交換するか、又はＬ　Ｚ−Ｇｏ−ＯＨの反応性誘導体（Ｒ”は容易に開裂する基を表す）であるＺ −Ｃｏ−ＯＲ”°　（■）特にその酸クロリド又はイミダゾリドを、適宜トリエチルアミンの如き第３級アミンの過剰量を存在させるか又は単に存在させて、式■のアルコールと反応させ、生成した化合物を適宜ａ）　Ｑ’ａがＮＲ’　を表す場合は、対応するアルカンの反応性モノ誘導体Ｘ −Ｒｂ）　Ｑ″ａがＮＨを表す場合は、中間体を単離することなく、末端ジｌ！換アルカンＸ　（Ｃ１−ｓ−アルキレン）−Ｘで４級化するか、又はｃ）　Ｑａが−ＣＨｘ　ＮＲ−（ＣＨｔ）−−に等しい場合は、反応性モノ誘導体Ｘ−Ｒで４級化する。

また、出発物質を４級化してもよい。この場合、該出発物質■は窒素原子におけるＲｏの代わりに「ハロゲン置換又はヒドロキシ！！換されたアルキル基」を表すＲを含む。

工程１のエステル交換は、有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン又はへブタン中で、又は溶融して、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム又は金属ナトリウムの如き強塩基を触媒に使用し、加熱しながら行う。

平衡から放出される低級アルコールを除くために減圧にするが、できるだけ該アルコールを共沸蒸留する。該エステル交換は一般に９５℃を越えない温度で行う。

エステル交換は溶融して行うとより容易に進行することが多い。工程２の反応は、反応条件下で充分に不活性な有機溶媒又は混合溶媒中、例えば、アセトン又はアセトニトリル中、約０℃から反応混合物の沸φ、までの温度で行う。

所望により、適当な塩基化合物を公知の方法で使用して、該第３級アミンの酸付加塩からフリー塩基を得てもよい。４級化は適当な溶媒、例えば、アセトニトリル又はアセトニトリル／塩化メチレン中で、好ましくは周囲温度で行う；好ましい４級化試薬は、対応するハロゲン化アルキル、例えば、臭化アルキル、又は対応するスルホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸誘導体である。Ｒ及びＲｏが合わさってＣ４６アルキレン基を表す化合物には、Ｑ゛がＮＨを表すエステル交換生成物を使用する。第３級化合物、次いで、第４級化合物への転化は、中間体を単離することなく、適当なｌ、４−１１，５−又はｌ。

６−ノハロアルカンを使用して行う。

まだ記載していない出発化合物も公知化合物と同じようにして得られる。

例：ノユウ酸ジメチルと臭化２−チェニルマグネシウムからジー（２−チェニル）グリコール酸メチル；（２−チェニル）グリオキツル酸と２−チェニルリチウムからジー（２−チェニル）グリコール酸エチル；フェニルグリオキシル酸メチルと臭化２−チェニルマグネシウムから又は（２− チェニル）グリオキツル酸メチルと臭化フェニルマグネシウムからヒドロキシフェニル−（２−チェニル）酢酸エチル。

同様に、２−チェニルグリオキシル酸メチルと臭化ンクロへキシルマグネシウム又は臭化ソクロベンチルマグネシウムを反応させてもよい。

アミノアルコール類を製造する幾らかの方法が可能である。

プソイドスコピンは、ポロノフスキー（Ｍ、　Ｐｏ１ｏｎｏｖｓｋｉ）ら、　Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｅｍ。

封、　７９　（１９２８）に従って得られる。

プソイドトロペノールは、例えば、ハヤカワ（Ｖ、　）Ｉａｙａｋａｗａ）ら、Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、１９７８．１００（６）、　１７８６　又はノヨリ　（Ｒ，ＮｏｙｏｒｉＣら、　Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　５ａｃ１９７４、９６（ｔｏ）、　３３３６　に従って得られる混合物から（分別結晶又は分別蒸留によって）単離できる。

Ｎ−エチルノルスコピン及びＮ−イソプロピルノルスコピンは、パンホルザー（Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ）のＤＥ−＾Ｐ　３２１５９３３と同じようにして、対応するＮ−アルキルノルスコピンから加水分解によって製造してもよい。６−メチル −６−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−α−オールは、キャロフ（Ｆ、　１．　Ｃａｒｒｏｒｆ）ら、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　３０．８０５　（１９８７）に従って製造でき、７−メチル−７− アザビシクロ［２，２゜１］へブタン−２α−オールは、ブフイスター（Ｊ、　Ｒ，ｐｆｉｓｔｅｒ）ら＋’　Ｊ、　ＰｈａｒｍａｃＳｃｉｅｎｃｅｓ　７４．２０８　（１９８５）に従って得てもよい。

２−又は３−フリルグリオキシルニトリルから出発し、該出発原料から得ることのできる２−又は３−フリルグリオキシル酸を経由して、通常の方法で対応するメチルエステルを製造してもよい。これらメチルエステルから、記載したようにして２−又は３−ブロモチオフェンの有機金属誘導体を使用して対応するグリコール酸エステルを得てもよい。２−１３−又は４−／％ロビリジンから得ることのできる有機金属誘導体を２−又は３−チェニルグリオキシル酸メチルと反応させて、対応するグリコール酸エステルを得ることができる。

チオフェン環が２又は３位にフッ素を含有するチェニルグリコール酸エステルは、例えば、２−フルオロチオフェン又は３−フルオロチオフェンから出発して（臭素化して２−ブロモ−３−フルオロ又は２−ブロモ−５−フルオロチオフェノを得る）、対応する有機金属化合物に転化後、適当なグリオキシル酸エステルと反応させて該グリコール酸エステルを得てもよい。

２−フルオロチオフェン及び３−フルオロチオフェンをウンテルノ１ルト（Ｉｎｔｅｒｈａｌｔ）　、＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、３２Ｌ　８３９　（１９８９）と同じように反応させて対応するグリオキシル酸エステルを得、引き続いて上記のように２−又は３−チェニル誘導体と反応させ、例えば、グリコール酸エステルを得てもよい。成分を適当に選択することによって、対称的にＷｍしたジチェニルグリコール酸エステルを同じように製造してもよい。

ベンゾイン縮合及びペンノル酸転位に類似の方法も可能である。

必要な酸クロリドは酸及び塩化チオニルから得ることができ、イミダゾリドは酸及びカルボニルジイミダゾールから得ることができる。

以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではなペンノル酸スコピンエステル・メトプロミドａ）　α−クロロジフェニル酢酸クロリド及びスコピンがらのベンジル酸スコピン２６、５　ｇ　（０，１モル）のα −クロロジフェニル酢酸クロリドを６０ｍ１の無水ピリノン中のスコピン３１．０ｇ（０，２モル）の溶液に０℃で５０分を要して攪拌しながら添加する。全部添加した後、該混合物を冷却せずに４時間攪拌し、次いで、２４時間放置する。

該混合物を処理するために、析出したスコピン塩酸塩を吸引濾過する。分離した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を６００ｍ１の水と１５ｍ１の濃塩酸の混合液中に溶解して約８０’Ｃに１０分間加熱する。２０℃以下の温度で、ｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを添加する。ベンジル酸スコピンエステルを塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥する。

濃縮してアセトンで処理した後、白色結晶が得られる。ｍ、ｐ、　１８２〜３℃ （分解）。収量３１．８ｇ（理論の８７％）、、元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物が得られたことを確νする。この化合物は通常の方法で塩酸塩に転化テキる。園、９．２５６℃（分解：エタノールより）。

ｂ）ベンジル酸イミダゾリド及びスコピンからのベンジル酸スコピンエステル５０　ｍ　ｌのアセトン中の７．１３ｇ（０，０４６モル）のスコピン及び３．２ｇ（０，０１１５モル）のベンジル酸イミダゾリドの懸濁液を沸点に加熱する。

約１０分後に、更に９．６ｇ（０，０３４５モル）のベンジル酸イミダゾリドを徐々に添加する。反応終了後、該混合液を氷／食塩で冷却する。析出した結晶を吸引濾過する。それらは塩酸塩に転化できる。ｍ、ｐ、２５６℃（分解；エタノールより）。収量８．９ｇ（理論の５３％）。

Ｃ）ペンノル酸スコピンエステル・メトプロミドアセトンに溶解した７、　１２　ｇ　（０，０７５モル）の臭化メチルを１２０ｍ１のアセトニトリル及び２０ｍ１の四塩化炭素中の５．４８　ｇ　（０，０１５モル）のベンジル酸スコピンエステルの懸濁液に添加し、反応が終了するまで該混合液をやや加圧にして放置する。析出した結晶を吸引濾過し、冷アセトニトリル及びジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥（減圧下４０℃）後、メタノール／エーテルから再結晶する。ｍ、ｐ、２００℃（分解）。元素分析及びスペクトルにより、目的の化合物が得られたことを確認する。

叉愚刑ＩＵ　−フルオロエチルノルスコボーミン・メト　ロミドａ）　１−Ｎ−β−フルオロエチルノルスコポラミン塩酸塩１６．３ｇ（０，０５モル）の１−ノルスコポラミン塩酸塩、６．３　ｇ　（０，０５モル）の２−ブロモフルオロエタン、１０．６ｇ（０，１モル）の炭酸ナトリウム及びｌｏｏｍ＋のアセトニトリルの混合液を６時間還流する。次いで、更に６．３ｇ　（０，０５モル）の２−ブロモフルオロエタンと５．３ｇ（０，０５モル）の炭酸ナトリウムを添加し、該混合物を更に２４時間加熱する。最後に３．２ｇ（０，０２５モル）の２−ブロモフルオロエタンと２．７ｇ（０，０２５モル）の炭酸ナトリウムを添加し、該混合物を更に４８時間加熱する。それを吸引濾過して、ｌｌＩ液を蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレン中に吸収し、水で抽出して塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを留去した後にオイル状残漬が得られ、これは通常の方法で反応して塩酸塩を形成する。メタノール／エーテルから１３．１ｇの白色結晶が得られる（理論の７０４％）。ｍ、ｐ、１９７〜８℃（分解）。

ｂ）　メトプロミドを形成する反応ａ）で得られた塩酸塩から通常の方法で遊離させた１−Ｏｇ　（０，ｏ　２１モル）のアミンを２０ｍ１の無水アセトニトリル中て９．９ｇ（０，１０４モル）の臭化メチルとやや加圧にして６日間反応させる。析出した結晶をメタノール／エーテルから再結晶する。　３．９　ｇの白色結晶。ｍ、ｐ、１９４℃（分解）。元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物が得られたことを確認する。

寒東各１マンデル酸スコピンエステル・メトプロミド１５５、２　ｇ　（１，０モル）　（Ｄ７．コヒンヲ２００ｍ　ｌの無水塩化メチレンに溶解して１００ｍ１の無水塩化メチレンに溶解した１　１６．９ｇ　（０，５５モル）のアセチルマンデル酸クロリドをこれに滴下する（２０℃で１時間）。（該アセチルマンデル酸クロリドはアセチルマンデル酸と塩化チオニルから得られる。）１時間後、析出したスコピン塩酸塩を分離し、塩化メチレン溶液を水で抽出して乾燥する。

合わせた水相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出して該塩化メチレン相を乾燥する。合わせた塩化メチレン溶液から溶媒を留去する。残った塩基を通常の方法で塩酸塩に転化する。アセトニトリルから再結晶した後、１２４．６ｇ（理論の６７．７％）の白色結晶が得られる。ｓ、ｐ、２（１７℃（分解）。

このようにして得られたアセチル化合物２７．５ｇ（０，０７５モル）を１１０ｍ１の２０％塩酸中に２０時間、周囲温度で放置する。冷却しながら該反応液をアルカリ性にし、マンデル酸スコピンエステルを塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した後、通常の方法で塩酸塩を調製した。メタノール／エーテルから、２２．５ｇ（理論の９２．４％）の白色結晶が得られる。

■、ｐ、　＋　４１〜２℃。

該塩酸塩から通常の方法で遊離させた該エステルＩＯ，７ｇ（Ｑ、０３７モル）をアセトニトリル中で１７．５８ｇ（０，１８５モル）の臭化メチルとやや加圧にして４０時間放置する。

析出した結晶を吸引濾過し、冷アセトニトリルで洗浄してメタノール／エーテルから再結晶する。Ｉｏ、０ｇ（理論の７０．４％）の白色結晶が得られる。＋ｎ、　ｐ。

２２３℃（分解）。

元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物が得られたことを確認する。

実施例４キサンチン−９−カルボン酸スコピンエステル・メトプロミドａ）　２０℃で、２０ｍ１のアセトン中の１１．Ｉｇ（０，１１モル）のトリエチルアミンと８０ｍ１のアセトン中の２６．９ｇ（０，１１モル）のキサンチン−９−カルボン酸クロリド（キサンチン−９−カルボン酸き塩化チオニルから得られる）を５０ｍ１のアセトン中の１５．５ｇ（０，０１モル）のスコピンの溶液に同時滴下する。４時間後、更に１．　ｌ　ｇ　（０，０１モル）のトリエチルアミンと２．６９　ｇ（０，０１１モル）のキサンチン−９−カルボン酸クロリドを添加する。

４日後、該混合液を吸引濾過し、溶媒を溶液から留去する。炭酸ナトリウム溶液を該残漬に添加し塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。その残渣から、生成したキサンチン−９−カルボン酸スコピンエステルの塩酸塩を通常の方法で得る。アセトニトリル／エーテルからの白色結晶。

ｍ、９．２２３℃（分解）。収量２１．８ｇ。

ｂ）　ａ）で得られた充分な量の塩酸塩から通常の方法で塩基を遊離させる。その３６、３　ｇ　（０，１モル）を４９ｇのアセトニトリル中の４７．５　ｇ　（０，５モル）の臭化メチルの溶液とやや加圧にして２４時間反応させる。得られた結晶を吸引濾過し、アセトン／エーテルで洗浄してエタノールから再結晶する。収量４４．０ｇ（理論の９５．８ｇ）。白色結晶、ｍ、ｐ、１３９℃。この結晶は０，５モルのエタノールを含有する。元素分析及びスペクトルにより、表題の化合物の存在を確認する。

本発明の他の化合物も上記の実施例に従って得ることができる。それら化合物は分解しながら融解する。

人−土下式の化合物３Ｈ３α−Ｎ−エチル−（６β、７β−エポキシ）ノルドロバニル・メトプロミド　２２８４Ｈ３α−Ｎ−プロピル−（６β、７β−エポキシ）ノルドロバニル・メトプロミド　２０６〜７５Ｈ３α−Ｎ−イソプロピル−（６β、７β−エポキシ）ノルドロバニル・メトプロミド　２１８６Ｈ３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド　２０７７Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２２６〜８８Ｈ３ α−トロパニル・メトプロミド　２７５〜６９Ｈ３α−Ｎ−エチルノルドロバニル・メトプロミド　２５６〜７ｔｏ　Ｈ（−）−３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２５６１１　Ｈ（＋）−３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２５６１２　Ｈ３α−Ｎ−ノルドロバニル−８，１″−ピロリジニウム・プロミド　２６７〜７０１３　Ｈ（＋）−３α−トロパニル・メトプロミド　２７８〜８１１４　８　（＝）−３α−トロバニル・メトプロミド　２７８〜８１ＬＪＬ下式の化合物ＮＲＡ　Ｍ、。

１０Ｈ３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２５８２　０Ｈ３α−Ｎ−Ｂ−クロロエチルノルドロバニル・メトプロミド　２０３３０Ｈ３α−Ｎ−エチルノルドロバニル・メトプロミド　２６９４　０Ｈ３α− トロパニル・エトプロミド　２５８５０Ｈ３α−（６β、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド　２００６　０Ｈ３α−Ｎ−エチル−（６８，７Ｂ＝エポキシ）ノルドロバニル・メトプロミド　２２０〜１７　０Ｈ３α−（６β、７Ｂ−エポキシ）−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２３４〜５８　０Ｈ３α−Ｎ−メチルグラナタニル・メトプロミド　２４９９　０Ｈ３α−Ｎ−イソプロピルグラナタニル・メトプロミド　２１９〜２０１００Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　２０７〜８Ｉｆ　Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２１４〜５１２０Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２２３１３　Ｈ３α−ノルドロバニル−８，ｌ゛−ピロリジニウム・プロミド　２３１〜２犬＝ｊ− 下式の化合物Ｎｏ、ＲＡ　Ｍ、、”ＣＩＩ−（３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド　２１３〜４２　Ｈ３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル・プロバルゴクロリド　２０４〜５３Ｈ３α−Ｎ−エチル−（６Ｂ、７β−エポキシ）ノルドロバニル・メトプロミド　２０１４Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　２３８〜９５Ｈ３α−トロバニル・メトプロミド　２０３〜５６　０Ｈ３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロバニル・メトメタンスルホネート表−■ 下式の化合物ＲＡ　−一」（Ｌ工ＩＬＩＨ３ａ−（６Ｂ、７Ｂ−エポキシ）−Ｎ−ｎ−プロピルノルドロバニル・メトプロミド　２１３〜４２Ｈ３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２４２３Ｈ３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）− Ｎ−エチルノルドロバニル・メトプロミド　２１７４　Ｈ３α−（６β、７β＝エホキン）トロバニル・メトプロミド（結晶エーテルを有する）　１３９５Ｈ３ α−（６Ｂ、７Ｂ−エポキシ）トロパニル・エトプロミド　１２８〜３１６Ｈ３α−トロバニル・エトプロミド　２１２〜３７０Ｈ３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトメタンスルホネート　２２９〜３２８Ｈ３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　１８４〜５９Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２５９１０　Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２３７〜８表−Ｍ下式の化合物。　Ａ　Ｍ、、”Ｃｌ０ＨＨＨ３α−（６β、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド　２２３２Ｃ）ＩｔＯＨＨＨ３α−（６β、１１Ｊ−エポキシ）トロパニル・エトプロミド　１９０３　Ｈシクロ　Ｈ３α−（６β、７Ｂ−エポキシ）ヘプチル　トロバニル・メトプロミド　２４２４　Ｈシクロ　Ｈ３α−（６β、７β−エポキシ）ヘプチル　トロパニル・プロポプロミド　２１５〜６５５　Ｃｓ　Ｈｓ　Ｈ３α−（６８，７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド　２２３〜４６　Ｃｆ１ｔＯＨＨＨ３α−（６８，７β−エポキシ）−Ｎ−（β−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　１９４７　ＣＨｔＯＨＨＨ３α−（６Ｂ、７Ｂ −エポキシ）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　２１１８　０ＨＣｌＨ４４−Ｆ　３α−トロパニル・メトプロミド　２２０〜１９　””’Ｃａｌ畠−Ｈ３α−トロパニル・メトプロミド　２８７〜９１０　ＣａＨｓ　Ｈ３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２６３１１　ＣｓＨ＋。−Ｈ３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２６１１２　０ＨＣＪ＋ｌ　Ｈ３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２３３〜５１３　ＨＣａ１（＋＋　３　Ｃ）Ｉｓ　３α−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２５２〜４１４　ＨＣａＨｓ　３　Ｃｔｈ　３α−ノルドロバニル−８，１°−ピロリジニウム・メトプロミド　２２４〜６鷹二二■ 下式の化合物Ａ　ＲＭ、。

ｌ　３α−（６β、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド・）ｌｔｏ　Ｈ１７６２３α−トロバニル・メトプロミド　Ｈ３３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　ＯＨ４３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　Ｈ５３α−トロパニルーβ−フルオロエトプロミド　ＯＨ６３α−（Ｎ−イソプロピル）グラナタニル・メトプロミド　Ｈ７３α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル・メトプロミド　Ｈ８３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　ＯＨ９３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−エチルノルドロバニル・メトプロミド　０ＨＩｎ　３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・メトプロミド　０ＨＩＩ　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミド　ＣＨｓｌ−距下式の化合物Ｎｏ　Ａ　ＲＭ、、’Ｃ１３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　Ｈ２３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　Ｈ３３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　メチル４　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　メチル５　３α−（６β、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド　ＯＨ６３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　ＯＨｌ−１下式の化合物Ｍ１℃ ｌ　３α−（６８，７β−エホキン）トロパニル・メトプロミド　フェニル２　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　フェニル３　３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　シクロペンチル４　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　３−チェニル５　３α−トロパニル・メトプロミド　３−チェニル６　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミド　３−チェニルｌ下式の化合物２　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　フェニル３　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　シクロペンチル４　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・６　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミド　３−チェニルＬＪ、− 下式の化合物１　３α−（６Ｂ、７Ｂ−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　Ｈ２３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　Ｈ３３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　メチル４　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　メチル５　３α−（６Ｂ、７８−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　ＯＨ６３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　ＯＨ糞−ｘ上下式の化合物ｌ　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド２　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド３　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・エトプロミド４　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・エトプロミド５　３α−トロバニル・メトプロミド６　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトブロミドｌ−入旦下式の化合物Ａ　Ｍ、、℃ ｌ　３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロバニル・メトプロミド２　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド３　３α−（６β、７８〜エポキシ）トロパニル・エトプロミド４　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・エトプロミド５　３α−トロバニル・メトプロミド６　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミド表−Δ土は下式の化合物１　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド２　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド３　３α−（６Ｂ、７５−エポキシ）トロバニル・エトプロミド４　３α−（６，７−デヒドＯ））ロバニル・エトプロミド５　３α−トロバニル・メトプロミド６　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミドλ二」（α 下式の第４級化合物１　３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　２−チェニル２　３α−トロバニル・メトプロミド　２−チェニル３　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２−チェニル４　３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　２−チェニル５　３α−トロベニル−β−フルオロエトプロミド　２−チェニル６　３α−（Ｎ−イソプロピル）グラナタニル・メトプロミド　２−チェニル７　３α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル・メトプロミド　２−チェニル８　３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）−Ｎ−イソプロピルノルドロバニル・メトプロミド　２−チェニル９　３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）−Ｎ−エチルノルドロバニル・メトプロミド　２−チェニル１０　３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・メトプロミド　２−チェニルＩＩ　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミド　２−チェニル１２　３α〜（６β、７Ｂ−エポキシ）−Ｎ−β−フルオロエチルノルドロバニル・メトプロミド　２−チェニル１３　３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ− ｎ−プロビルノルトロパニル・メトプロミド　２−チェニル１４　３α〜トロパニルーβ−ヒドロキシエトプロミド　２−チェニル１５　３α−（６８，７β− エポキシ）トロパニル・メトプロミド　フェニル１６　３α−トロバニル・メトプロミド　フェニル！７　３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　フェニル１８　３α−（６，７− デヒドロ）トロパニル・メトプロミド　フェニル１９　３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・メトプロミド　フェニル２０　３α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル・メトプロミド　フェニル２１　３α−トロパニル・エトプロミド　フェニル２２　３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・エトプロミド　フェニル２３　３α−Ｃ６Ｂ、１Ｂ−エポキシ）トロバニル・エトプロミド　フェニル２４　３α−トロバニルーＢ−フルオロエトプロミド　フェニル２５　３α−トロバニル・メトプロミド　シクロヘキシル２６　３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　シクロヘキシル２７　３α−トロベニル− β−フルオロエトプロミド　シクロヘキシル２８　３α−トロパニル・メトプロミド　シクロペンチル２９　３α−トロバニル・エトプロミド　シクロペンチル３０　３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・メトプロミド　シクロペンチル３１　３α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル・メトプロミド　シクロペンチル３２　３α−トロバニルーＢ−フルオロエトプロミド　シクロペンチル３３　３ α−（Ｎ−β−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド　シクロペンチル３４　３α（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトメタンスルホネート　２− チェニル３５　３β−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　２ −チェニル３６　３β−トロバニル・メトプロミド　２−チェニル３７　３β−（６，７− デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２−チェニル３８　３α（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　３−チェニル３９　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　３−チェニル４０　Ｎｏ、１の（＋）−エナンチオマー４１　Ｎｏ、１の（−）−エナンチオマー４２　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　２−フリル４３　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２−フリル４４　３α−トロパニル・メトプロミド　２−フリル４５　３α−（６Ｂ、７β −エポキシ）トロバニル・メトプロミド　２−ピリジル４６　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　２−ピリジル４７　３α−トロパニル・メトプロミド　２−ビｌノジル４８　３α−ト唱（ニル・メトプロミド　３−チェニル４９　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　シクロペンチル５０　３α−（６β、７Ｂ−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　シクロヘキシル５１　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド　シクロヘキシル５２　３α−（６８，７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド　シクロペンチル或−ｆｌ下式の化合物Ｎ　Ａ　ＲＲａＭ。

ｌ　３α−（６β５７β−エポキシ）トロバニル　２−チェニル　５−メチル・メトプロミド２　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・　２−チェニル　５−メチルメトプロミド３　３α−トロパニル・メトプロミド　２−チェニル　５−メチル４　３α−（６８，７β−エポキシ）トロパニル　２−（５−メチル）・メトプロミド　チェニル　５−メチル５　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・　２−（５−メチル）メトプロミド　チェニル　５−メチル６　３α−トロパニル・メトプロミド　２−（５−メチル）チェニル　５−メチル７　３α−Ｃ６Ｂ、７Ｂ−エポキシ）トロパニル　２−チェニル　５−フルオロ・メトプロミド８　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・　２−チェニル　５−フルオロメトプロミド９　３α−トロパニル・メトプロミド　２−チェニル　５−フルオロ＋０　３α −（６β、７Ｂ−エポキシ）トロパニル　２−（５−フルオロ）・メトプロミド　チェニル　５−フルオロ＋１　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・　２ −（５−フルオロ）メトプロミド　チェニル　５−フルオロ１２　３α−トロバニル・メトプロミド　２−（５−フルオロ）チェニル　５−フルオロ犬−コ０１下式の化合物Ａ　ＲＩＡ、。

ｌ　３α−（６Ｂ、７Ｂ−エポキシ）トロパニル・　フェニルメトプロミド２　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・　フェニルメトプロミド３　３α−Ｃ６Ｂ、１β−エポキシ）トロパニル・　３−チェニルメトプロミド４　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・　３−チェニルメトプロミド５　３α−トロバニル・メトプロミド　３−チェニル６　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・　３−チェニルメトブロミド１−υ旦下式の化合物ｌ　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル・メトプロミド２　３α−トロバニル・メトプロミド３　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル・メトプロミド４　３α−（Ｎ−Ｂ−フルオロエチル）ノルドロバニル・メトプロミド５　３α−トロパニルーＢ−フルオロエトプロミド６　３α−（Ｎ−イソプロピル）グラナタニル・メトプロミド７　３α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル・メトプロミド８　３α−（６Ｂ、７β−エボー＋シ）−Ｎ−イソプロピルノルトロパニル・メトプロミド９　３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−エチルノルドロバニル・メトプロミド１０　３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・メトプロミド１１　３α−（Ｎ−メチル）グラナタニル・メトプロミド１２　３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−β−フルオロエチルノルドロバニル・メトプロミド１３　３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−ｎ−プロビルノルトロパニル・メトプロミド１４　３α−トロパニルーβ−ヒドロキシエトプロミド１５　３α（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトメタンスルホネート１６　３Ｂ−（６β、７Ｂ−エポキシ）トロパニル・メトプロミド１７　３β−トロバニル・メトプロミド１８　３β−（６，７−デヒドロ）トロパニル・メトプロミド書−Ｘ■旦下式の化合物Ａ　Ｒ−−ＬＬα上１　３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル・　ＯＨメトプロミド２　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・　ＯＨメトプロミド３　３α−Ｃ６８，ＩＢ−エポキシ）トロバニル・　メチルメトプロミド４　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル・　メチルメトプロミド５　３α−トロパニル・メトプロミド　Ｈ６３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル・　ＨメトプロミドＡ下式の化合物Ｒ−」ＩＥ」ｌ阪皇ｌ　３α−（６β、７β−エポキシ）トロパニル　２−チェニル　１４９−５０２３８−４１２３α−トロバニル　２−チェニル　１６７−８　２５３３３α− （６，７−デヒドロ）トロパニル　２−チェニル　１６４−５４３σ−（Ｎ−β −フルオロエチル）　２−チェニルノルドロバニル　２３６５３α−（Ｎ−イソプロピル）グラナタニル　２−チェニル　２３２６３α−（Ｎ−イソプロピル）　２−チェニルノルドロバニル　２５０７３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−イソ　２−チェニルプロピルノルドロバニル　２０６８３α−（６β、７Ｂ−エポキシ）−Ｎ−エチ　２−チェニルノルドロバニル　２１２−３９３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル　２−チェニル　２５６−７１０３α− （Ｎ−メチル）グラナタニル　２−チェニル　２４１１１　３α−（６β、７Ｂ −エポキシ）−Ｎ−β−２−チェニルフルオロエチルノルドロバニル　１８８− ９０１２３ａ−（６β、７Ｂ−エポキシ）−Ｎ−ｎ−２−チェニルプロピルノルドロバニル　１０４−６１３３ａ−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−ｎ−２−チェニルブチルノルドロバニル　２２５−７１４　３α−（６β、７Ｂ−エポキシ）トロバニル　フェニル　２４６〜７１５　３α−トロバニル　フェニル　２４３−４１６　３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）　フェニルノルドロバニル　２１９−２０１７３α（６，７−デヒドロ）トロバニル　フェニル　１８１−３１８３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル　フェニル　２３１−２１９３α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル　フェニル　２４６−７２０３α−トロバニル　シクロヘキシル　２６０２１３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）　シクロヘキシルノルトロパニル　２０３−４２２３α−（６β、７β−エポキシ）トロバニル　シクロペンチル　２３７２３３α−トロバニル　シクロペンチル　２６０２４３α−（Ｎ−Ｂ−フルオロエチル）　シクロペンチルノルドロバニル　１８２−３２５３α−（Ｎ−エチル）ノルドロバニル　シクロペンチル　２２７−８２６３ α−（Ｎ−イソプロピル）ノルドロバニル　シクロペンチル　１７４−５２７３８−（６β、７β−エポキシ）トロパニル　２−チェニル　２４０−２２８３８−トロバニル　２−チェニル　２１７−９２９３８−（６，７−デヒドロ）トロバニル　２−チェニル　２３３−５３０　３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル　３−チェニル　２４７ −８３１３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロパニル　３−チェニル　２４２− ３３２３α−（６Ｂ、７β−エポキシ）トロバニル　２−フリル３３３α−（６，７−デヒドロ）トロパニル　２−フリル３４３α−トロバニル　２−フリル３５３α−トロバニル　２−ピリジル３６３α−（６８，７Ｂ−エポキシ）トロパニル　２−ピリジル３７３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル　２−ピリジル３８３α−トロバニル　３−チェニル３９３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル　シクロペンチル４０３α−（６８，７Ｂ−エポキシ）トロパニル　シクロヘキシル４１　３α−（６，７−デヒドロ）トロバニル　シクロヘキシル注）全ての塩酸塩は分解しながら融解する。

国際調査報告 −一一−＾−一一陶ＰＣＴ／ＥＰ９２１００４８９−情−−＾−””””’　ＰＣＴ／ＥＰ９２１００４８９ＰＣＴ／ＥＰ９２１００４８９国際調査報告ＥＰ　９２００４８９ＳＡ　５６９６９国際調査報告ＥＰ　９２００４８９ＳＡ　５６９６９フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号庁内整理番号Ｃ０７Ｃ６９／７３２　Ｚ　９２７９−４Ｈ６９／７３４　Ｚ　９２７９−４Ｈ６９／７５７　Ｚ　９２７９−４ＨＣＯ７Ｄ　４５１／１４　７６０２−４Ｃ４７１１０８７０１９−４Ｃ（７２）発明者　ライヒエル　リヒャルトドイツ連邦共和国　デー６５３５　ガラ　アルゲスハイム　イム　ヒラペル　５５Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．下式の新規化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ｍは０、１又は２を表し、ｎは１又は２を表し、ｍ＋ｎ≦３であり、Ｑは二重結合基−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ２−Ｑ′′−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝０又は１）を表し、Ｑ′は基＝ＮＲ、基＝ＮＲＲ′又は基ＣＨ２（Ｒはハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ′はＣ１−４−アルキル基を表し、ＲとＲ′は合わさってＣ４−６アルキレン基を形成してもよい）を表し、第４級化合物である場合には等価のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の陽電荷と結合しており、そして、Ｑ′′はＣＨ２を除いてはＱ′と同じ意味を有しており、Ｑ′がＣＨ２を表すときはＱは−ＣＨ２−Ｑ′′−（ＣＨ２）ｐ−を表す。）を表し、Ｚは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し、Ｒ２及びＲ３は同じでも異なっていてもよくかつそのうちの−方がＨであってもよい基であって、以下の基を表す。（ａ）フェニル、フリル、芳香族基であってチエニルと電子的に等価の基、Ｃ５ −７−シクロアルキル、ビリジル、Ｃ５−７−ドシクロアルケニル又は、特にｍがｏに等しくかつ／又はＱが−ＣＨ２−Ｑ′′−（ＣＨ２）ｐである場合はＲ２はチエニル、（ｂ）酸素が介在してもよい２０までの炭素原子を有する脂肪族基、又はフェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、Ｃ５−７−シクロアルキル若しくはフッ素で置換されたＣ１−６−アルキル基、（ｃ）基ＩＩＩ全体が下式の三環系の基▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）又は▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｖ）又は下式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、ＢはＳ又はＣＨ＝ＣＨを表してもよく、Ｒ′１はＲ１と同じ意味を有するが更にフェニル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はメトキシフェニルを表してもよく、Ｙは単結合、Ｏ若しくはＳ原子又は基−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ −、−ＯＣＨ２−若しくは−ＳＣＨ２−のうちの１つを表し、ｑは１、２又は３を表す。）を表す。〕
２．Ｒ１がＯＨ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨを表す、請求項１記載の化合物。
３．Ａが下式の基を表す、請求項１又は２記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、３はα型を表す。）
４．基Ｒ及びＲ′の一方がメチルを表し、他方の基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｉ−プロピルを表す、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
５．Ｒ２がチエニル、チアゾリル又はチアジアゾリル基である、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物。
６．基−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３（ＩＩＩ）が基ＩＶ、Ｖ又はＶＩのうちの１つを表す、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物。
７．請求項１〜６の化合物を通常の賦形剤及び／又はキャリヤーと共に含有することを特徴とする医薬組成物。
８．抗コリン作動医薬組成物の製造における請求項１〜６の化合物の使用。
９．気道疾患及び洞徐脈を治療するための請求項１〜６の化合物の使用。
１０．請求項１〜６の化合物を製造する方法であって、３）式Ｚ−ＣＯ−ＯＲ′′（ＶＩＩ）（式中、Ｚは先に定義した通りであり、Ｒ′′はＣ１−４−アルキル基、好ましくはメチル又はエチルを表す。〕のエステルを、式▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、ｍ及びｎは先に定義した通りであり、Ｑ′ａはＮＲ ′又はＮＨを表し、ＱａはＱと同じ意味を有する。但し、Ｑａが−ＣＨ２−Ｑ′ ′−（ＣＨ２）ｐ−を表す場合は、Ｑ′′はＮＲ′のみを表してもよい。ＯＨ差はα又はβ位である。）のアミノアルコールと、通常のエステル交換触媒の存在下でエステル交換するか、又はｂ）Ｚ−ＣＯ−ＯＨの反応性誘導体（Ｒ′′′は容易に開製する基を表す）Ｚ− ＣＯ−ＯＲ′′′（ＩＸ）より特定的には、その酸クロリド又はイミダゾリドを、適宜トリエチルアミンの如き第３級アミンの過剰量を存在させるか又は単に存在させて、式ＶＩＩＩのアルコールと反応させ、生成した化合物を適宜ａａ）Ｑ′αがＮＲ′を表す場合は、対応するアルカンの反応性モノ誘導体Ｘ−Ｒ（Ｘ＝脱離基）で４級化するか、又はｂｂ）Ｑ′ａがＮＨを表す場合は、中間体を単離することなく、末端ジ置換アルカンＸ−（Ｃ４−８アルキレン）−Ｘで４級化するか、又はｃｃ）Ｑａが− ＣＨ２−ＮＲ′−（ＣＨ２）ｐ−に等しい場合は、反応性モノ誘導体Ｘ−Ｒで４級化することを特徴とする方法。