JPS6230986B2 - - Google Patents
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Description
本発明はシスチン誘導体及びその塩、これらの
製造法並びにこれら化合物を含有する薬理組成物
に関する。 本発明によれば、一般式 〔式中Ｒはベンジルオキシカルボニル基又はト
シル基を示す〕 で表わされるシスチン誘導体及びその薬理的に許
容される酸付加塩が提供される。 また本発明によれば、一般式 〔式中Ｒは上記に同じ〕 で表わされるシスチルジクロライドと、２，４―
ジブロモ―６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ル―アミノメチル）―アニリン（以下「ブロムヘ
キシン（bromhexine）」という）とを反応させる
ことによる、上記一般式（）で表わされるシス
チン誘導体の製造方法が提供される。 一般式（）で表わされるシスチルジクロライ
ドは、対応する酸より、酸をそのクロライドに変
換する通常の各種方法、例えばクロロホルム又は
ジエチルエーテル等の適当な溶媒中で五塩化燐で
処理する方法により得ることができる。得られる
ジクロライドは、本発明に従う方法に用いる前に
分離又は精製する必要はない。適当な方法として
は、例えばリグロイン（ジエチルエーテル溶液と
して）又はジエチルエーテル（クロロホルム溶液
として）の添加により反応混合物からジクロライ
ドを沈澱させ、濾取し、これに適当な溶媒例えば
クロロホルム又は酢酸エチルに溶解させたブロム
ヘキシンの溶液を添加する方法を挙げることがで
きる。上記ブロムヘキシンとの反応は、室温下に
進行する。必要に応じて還流してもよい。得られ
る本発明のシスチン誘導体は、単離、精製するこ
とができる。また溶媒中適当な酸で直接処理する
等の通常の方法により薬理的に許容される酸付加
塩とすることができる。好ましい塩としては、塩
酸塩、塩化臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、燐酸塩、グリ
コール酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、コハク酸
塩、トルエン―ｐ―スルホン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸
塩、安息香酸塩、マロン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ナフタレン―２―スルホン酸塩等を例示す
ることができる。 本発明のシスチン誘導体及びその酸付加塩は、
優れた去痰作用、鎮咳作用及び気道流動活性
（respiratory tract fluid fluidifying activity）
を有し、また低毒性である。マウス及びラツトで
決定されたLD50値は、すべての本発明化合物に
つき腹腔内及び経口投与でそれぞれ3000mg／Kg以
上である。 ボイド法（Boyd method）〔Boyd and
Sheppard，Arch.Int.Pharm.1966，163，284〕に
従い、ウサギについて測定された去痰活性値
（ED50値）は、100mg／Kg（一般式（）、Ｒ＝ベ
ンジルオキシカルボニル基）であつた。 改良されたマバタリー法（Mavatari method）
〔Graziani，Cazzulani， Farmaco，Ed.Prat.
，1981，，３，167）に従いマウスにつ
き測定された同活性値（ED50値）はそれぞれ1.2
mg／Kg（一般式（）、Ｒ＝ベンジルオキシカル
ボニル基）及び3.7mg／Kg（一般式（）、Ｒ＝ト
シル基）であつた。 化合物（）（Ｒ＝ベンジルオキシカルボニル
基）は、モルモツトに対してクエン酸エアゾール
の吸入を通じて、30mg／Kgの腹腔内投与
〔Method of Charlier，Prost et al.，Arch.Int.
Pharm.，1961，134，306〕で、去咳剤として活
性を示す。上記活性は咳の抑制を試験することに
より求められた。 去咳活性を評価するための他の試験を行なつ
た。即ち迷走神経を刺激し、製品注入後の咳の抑
制を記録した〔Pickering and Jones，Arzn.
Forsch.，1979，29，287〕。化合物（）（Ｒ＝
ベンジルオキシカルボニル基及びトシル基）の
ED50値はそれぞれ88及び74mg／Kgであつた。 本発明はまた本発明のシスチン誘導体又はその
塩を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に
混合してなる薬理組成物を提供するものである。 以下本発明の実施例を挙げる。 実施例 １ Ｎ，N′―ジトシル―シスチル ビス［２，４
―ジブロモ―６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘ
キシル―アミノメチル）―アニリド］ Ｎ，N′―ジトシル―Ｌ―シスチン17.20ｇをジ
エチルエーテル185mlに溶かした液に、五塩化燐
18.5ｇを20〜25℃下に徐々に添加した。混合物を
30分間撹拌し、次いでリグロイン650mlを添加し
た。生成する沈澱を濾取し、これにブロムヘキシ
ン27.52ｇをクロロホルム74mlに溶解した溶液を
20〜25℃下で加えた。混合物を上記温度下に36時
間放置した。クロロホルム抽出し、まず炭酸ナト
リウムで、次いで水で洗浄した。有機層を塩化カ
ルシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し、残渣をシ
リカカラムクロマトグラフイ―（展開溶媒：クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：２容積）で精製し
た。未反応ブロムヘキシンを分離した。生成物
（遊離塩基）を乾燥し、イソプロパノールに溶解
し、塩酸のイソプロパノール溶液及び次いでジエ
チルエーテルを加えることにより、直接その塩酸
塩の形態に変換させた。 沈澱を95％エタノール及びジエチルエーテルか
ら結晶化させた。融点191〜192℃。
製造法並びにこれら化合物を含有する薬理組成物
に関する。 本発明によれば、一般式 〔式中Ｒはベンジルオキシカルボニル基又はト
シル基を示す〕 で表わされるシスチン誘導体及びその薬理的に許
容される酸付加塩が提供される。 また本発明によれば、一般式 〔式中Ｒは上記に同じ〕 で表わされるシスチルジクロライドと、２，４―
ジブロモ―６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ル―アミノメチル）―アニリン（以下「ブロムヘ
キシン（bromhexine）」という）とを反応させる
ことによる、上記一般式（）で表わされるシス
チン誘導体の製造方法が提供される。 一般式（）で表わされるシスチルジクロライ
ドは、対応する酸より、酸をそのクロライドに変
換する通常の各種方法、例えばクロロホルム又は
ジエチルエーテル等の適当な溶媒中で五塩化燐で
処理する方法により得ることができる。得られる
ジクロライドは、本発明に従う方法に用いる前に
分離又は精製する必要はない。適当な方法として
は、例えばリグロイン（ジエチルエーテル溶液と
して）又はジエチルエーテル（クロロホルム溶液
として）の添加により反応混合物からジクロライ
ドを沈澱させ、濾取し、これに適当な溶媒例えば
クロロホルム又は酢酸エチルに溶解させたブロム
ヘキシンの溶液を添加する方法を挙げることがで
きる。上記ブロムヘキシンとの反応は、室温下に
進行する。必要に応じて還流してもよい。得られ
る本発明のシスチン誘導体は、単離、精製するこ
とができる。また溶媒中適当な酸で直接処理する
等の通常の方法により薬理的に許容される酸付加
塩とすることができる。好ましい塩としては、塩
酸塩、塩化臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、燐酸塩、グリ
コール酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、コハク酸
塩、トルエン―ｐ―スルホン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸
塩、安息香酸塩、マロン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ナフタレン―２―スルホン酸塩等を例示す
ることができる。 本発明のシスチン誘導体及びその酸付加塩は、
優れた去痰作用、鎮咳作用及び気道流動活性
（respiratory tract fluid fluidifying activity）
を有し、また低毒性である。マウス及びラツトで
決定されたLD50値は、すべての本発明化合物に
つき腹腔内及び経口投与でそれぞれ3000mg／Kg以
上である。 ボイド法（Boyd method）〔Boyd and
Sheppard，Arch.Int.Pharm.1966，163，284〕に
従い、ウサギについて測定された去痰活性値
（ED50値）は、100mg／Kg（一般式（）、Ｒ＝ベ
ンジルオキシカルボニル基）であつた。 改良されたマバタリー法（Mavatari method）
〔Graziani，Cazzulani， Farmaco，Ed.Prat.
，1981，，３，167）に従いマウスにつ
き測定された同活性値（ED50値）はそれぞれ1.2
mg／Kg（一般式（）、Ｒ＝ベンジルオキシカル
ボニル基）及び3.7mg／Kg（一般式（）、Ｒ＝ト
シル基）であつた。 化合物（）（Ｒ＝ベンジルオキシカルボニル
基）は、モルモツトに対してクエン酸エアゾール
の吸入を通じて、30mg／Kgの腹腔内投与
〔Method of Charlier，Prost et al.，Arch.Int.
Pharm.，1961，134，306〕で、去咳剤として活
性を示す。上記活性は咳の抑制を試験することに
より求められた。 去咳活性を評価するための他の試験を行なつ
た。即ち迷走神経を刺激し、製品注入後の咳の抑
制を記録した〔Pickering and Jones，Arzn.
Forsch.，1979，29，287〕。化合物（）（Ｒ＝
ベンジルオキシカルボニル基及びトシル基）の
ED50値はそれぞれ88及び74mg／Kgであつた。 本発明はまた本発明のシスチン誘導体又はその
塩を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に
混合してなる薬理組成物を提供するものである。 以下本発明の実施例を挙げる。 実施例 １ Ｎ，N′―ジトシル―シスチル ビス［２，４
―ジブロモ―６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘ
キシル―アミノメチル）―アニリド］ Ｎ，N′―ジトシル―Ｌ―シスチン17.20ｇをジ
エチルエーテル185mlに溶かした液に、五塩化燐
18.5ｇを20〜25℃下に徐々に添加した。混合物を
30分間撹拌し、次いでリグロイン650mlを添加し
た。生成する沈澱を濾取し、これにブロムヘキシ
ン27.52ｇをクロロホルム74mlに溶解した溶液を
20〜25℃下で加えた。混合物を上記温度下に36時
間放置した。クロロホルム抽出し、まず炭酸ナト
リウムで、次いで水で洗浄した。有機層を塩化カ
ルシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し、残渣をシ
リカカラムクロマトグラフイ―（展開溶媒：クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：２容積）で精製し
た。未反応ブロムヘキシンを分離した。生成物
（遊離塩基）を乾燥し、イソプロパノールに溶解
し、塩酸のイソプロパノール溶液及び次いでジエ
チルエーテルを加えることにより、直接その塩酸
塩の形態に変換させた。 沈澱を95％エタノール及びジエチルエーテルか
ら結晶化させた。融点191〜192℃。
【表】
実施例 ２
Ｎ，N′―ジベンジルオキシカルボニル―シス
チル ビス［２，４―ジブロモ―６―（Ｎ―メ
チル―Ｎ―シクロヘキシル―アミノメチル）―
アニリド］ 無水クロロホルム56mlに溶解したＮ，N′―ジ
ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―シスチンの
10.16ｇに、−10℃〜−５℃下で五塩化燐10ｇを
徐々に加えた。 混合物を10分間撹拌し、次いでジエチルエーテ
ル60mlを添加し、全体を１時間冷却した。生成
する沈澱を濾取し、これにブロムヘキシン14.88
ｇを酢酸エチル40mlに溶解した溶液を22℃下に加
えた。混合物を上記温度下に１日撹拌し、次いで
４時間還流した。 反応終了後、混合物を酢酸エチルで抽出し、炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキ
サンで処理した。生成物を濾取し、エタノールか
ら結晶化した。融点168℃。 塩酸のエタノール溶液を加えて、融点195〜197
℃（分解）の対応する塩を得た。
チル ビス［２，４―ジブロモ―６―（Ｎ―メ
チル―Ｎ―シクロヘキシル―アミノメチル）―
アニリド］ 無水クロロホルム56mlに溶解したＮ，N′―ジ
ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―シスチンの
10.16ｇに、−10℃〜−５℃下で五塩化燐10ｇを
徐々に加えた。 混合物を10分間撹拌し、次いでジエチルエーテ
ル60mlを添加し、全体を１時間冷却した。生成
する沈澱を濾取し、これにブロムヘキシン14.88
ｇを酢酸エチル40mlに溶解した溶液を22℃下に加
えた。混合物を上記温度下に１日撹拌し、次いで
４時間還流した。 反応終了後、混合物を酢酸エチルで抽出し、炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキ
サンで処理した。生成物を濾取し、エタノールか
ら結晶化した。融点168℃。 塩酸のエタノール溶液を加えて、融点195〜197
℃（分解）の対応する塩を得た。
【表】
塩形成のための酸の種類を変え、同様にして下
記各塩を得た。 臭化水素酸塩 融点190〜195℃ ギ酸塩 融点167〜169℃ マンデル酸塩 融点148〜149℃ 酢酸塩 融点169〜171℃ 酒石酸塩 融点131〜134℃
記各塩を得た。 臭化水素酸塩 融点190〜195℃ ギ酸塩 融点167〜169℃ マンデル酸塩 融点148〜149℃ 酢酸塩 融点169〜171℃ 酒石酸塩 融点131〜134℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒはベンジルオキシカルボニル基又はト
シル基を示す〕 で表わされるシスチン誘導体及び該誘導体の薬理
的に許容される酸付加塩。 ２ Ｎ，N′―ジトシル―シスチル ビス〔２，
４―ジブロモ―６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘ
キシル―アミノメチル）―アニリド〕である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｎ，N′―ジベンジルオキシカルボニル―シ
スチル ビス〔２，４―ジブロモー６―（Ｎ―メ
チル―Ｎ―シクロヘキシル―アミノメチル）―ア
ニリド〕である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ４ 一般式 〔式中Ｒはベンジルオキシカルボニル基又はト
シル基を示す〕 で表わされるシスチルジクロライドと、２，４―
ジブロモ―６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ル―アミノメチル）―アニリンとを反応させるこ
とを特徴とする一般式 〔式中Ｒは上記に同じ〕 で表わされるシスチン誘導体の製造方法。 ５ 一般式 〔式中Ｒはベンジルオキシカルボニル基又はト
シル基を示す〕 で表わされるシスチン誘導体及び該誘導体の薬理
的に許容される酸付加塩から選ばれた少なくとも
１種の化合物を薬理担体と共に含有することを特
徴とする去痰、鎮咳及び気道流動剤。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8120907 | 1981-07-07 | ||
| GB8120907 | 1981-07-07 |
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|---|---|
| JPS5832860A JPS5832860A (ja) | 1983-02-25 |
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|---|---|---|---|
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-
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-
1984
- 1984-11-09 SG SG803/84A patent/SG80384G/en unknown
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