JPH05213943A - 3,4−デヒドロピペリジン誘導体 - Google Patents
3,4−デヒドロピペリジン誘導体Info
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- JPH05213943A JPH05213943A JP4183627A JP18362792A JPH05213943A JP H05213943 A JPH05213943 A JP H05213943A JP 4183627 A JP4183627 A JP 4183627A JP 18362792 A JP18362792 A JP 18362792A JP H05213943 A JPH05213943 A JP H05213943A
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- Japan
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
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- Neurosurgery (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 抗片頭痛活性を有する3−置換された3,4
−デヒドロピペリジン誘導体の提供。 【構成】 一般式(1): 〔式中、R1 は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有す
るアルキル基であり;Yは一般式(2): (ここで、R2 は式−(CH2)n −C(=X)−NR3
R4 ,−(CH2)n −SO2 −NR3 R4 ,−(CH2)
n −NR5 −C(=X)−R6 又は−(CH2)n−NR
5 −SO2 −R6 (ここで、R3 ,R4 及びR5 はお互
い独立しており、水素又はアルキル(1〜3個のC)を
表わし、R6 はアルキル(1〜3個のC)であり、Xは
O又はSを表わし、そしてnは0〜4である)で表わさ
れる基であり;そしてRは水素又はアルキル(1〜3個
のC)である)で表わされる基である〕で表わされる
3,4−デヒドロピペリジン誘導体、その調製方法及び
該化合物を含有する医薬組成物。
−デヒドロピペリジン誘導体の提供。 【構成】 一般式(1): 〔式中、R1 は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有す
るアルキル基であり;Yは一般式(2): (ここで、R2 は式−(CH2)n −C(=X)−NR3
R4 ,−(CH2)n −SO2 −NR3 R4 ,−(CH2)
n −NR5 −C(=X)−R6 又は−(CH2)n−NR
5 −SO2 −R6 (ここで、R3 ,R4 及びR5 はお互
い独立しており、水素又はアルキル(1〜3個のC)を
表わし、R6 はアルキル(1〜3個のC)であり、Xは
O又はSを表わし、そしてnは0〜4である)で表わさ
れる基であり;そしてRは水素又はアルキル(1〜3個
のC)である)で表わされる基である〕で表わされる
3,4−デヒドロピペリジン誘導体、その調製方法及び
該化合物を含有する医薬組成物。
Description
【0001】本発明は、抗片頭痛活性を有する新規の3
−置換された3,4−デヒドロピペリジン誘導体に関す
る。
−置換された3,4−デヒドロピペリジン誘導体に関す
る。
【0002】下記一般式(1):
【化8】 〔式中、R1 は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有す
るアルキル基であり;Yは下記一般式(2):
るアルキル基であり;Yは下記一般式(2):
【化9】 (ここで、R2 は式−(CH2)n −C(=X)−NR3
R4 ,−(CH2)n −SO2 −NR3 R4 ,−(CH2)
n −NR5 −C(=X)−R6 又は−(CH2)n−NR
5 −SO2 −R6 (ここで、R3 ,R4 及びR5 はお互
い独立しており、水素又はアルキル(1〜3個のC)を
表わし、R6 はアルキル(1〜3個のC)であり、Xは
O又はSを表わし、そしてnは0〜4である)で表わさ
れる基であり;そしてRは水素又はアルキル(1〜3個
のC)である)で表わされる基である〕で表わされる
3,4−デヒドロピペリジン誘導体が、片頭痛の処理の
ために使用され得るセロトニン1−様(部分的)拮抗活
性を有することが見出された。
R4 ,−(CH2)n −SO2 −NR3 R4 ,−(CH2)
n −NR5 −C(=X)−R6 又は−(CH2)n−NR
5 −SO2 −R6 (ここで、R3 ,R4 及びR5 はお互
い独立しており、水素又はアルキル(1〜3個のC)を
表わし、R6 はアルキル(1〜3個のC)であり、Xは
O又はSを表わし、そしてnは0〜4である)で表わさ
れる基であり;そしてRは水素又はアルキル(1〜3個
のC)である)で表わされる基である〕で表わされる
3,4−デヒドロピペリジン誘導体が、片頭痛の処理の
ために使用され得るセロトニン1−様(部分的)拮抗活
性を有することが見出された。
【0003】いわゆる式(1)の化合物の前駆薬物及び
酸付加塩はまた、本発明に属する。前駆薬物は、それら
の化合物の誘導体を意味し、それから、不活性である
が、しかし容易に除去できる基、すなわちエステル基又
はエーテル基の除去の後、式(1)の活性化合物が得ら
れる。
酸付加塩はまた、本発明に属する。前駆薬物は、それら
の化合物の誘導体を意味し、それから、不活性である
が、しかし容易に除去できる基、すなわちエステル基又
はエーテル基の除去の後、式(1)の活性化合物が得ら
れる。
【0004】キラル中心が種々の鏡像異性体及びラセミ
体の両者に存在する場合、本発明に属する。本発明の化
合物が医薬的に許容できる塩を形成する適切な酸の例
は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、有機酸、たとえばクエ
ン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、安息香
酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び同
様のものである。
体の両者に存在する場合、本発明に属する。本発明の化
合物が医薬的に許容できる塩を形成する適切な酸の例
は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、有機酸、たとえばクエ
ン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、安息香
酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び同
様のものである。
【0005】本発明の化合物は、興味あるセロトニン1
−様(部分的)拮抗活性を示す。この活性を有する化合
物は、可能性ある抗片頭痛薬物である。
−様(部分的)拮抗活性を示す。この活性を有する化合
物は、可能性ある抗片頭痛薬物である。
【0006】片頭痛に対するこの活性は、次の試験モデ
ルにより決定される。セロトニンは、5−HT1 −様受
容体の刺激を通して、ブタのA.バシラリス(A.basilar
is)の単離されたストリップの濃度依存性収縮を引き起
こす。(Naunyn Schmiedeberg's Arch.of Pharmacol. 19
90, suppl to vol.341, R89)。本発明の化合物は、経口
投与の後、一般的に0.1〜100mg/kgである投与量
で活性的である。
ルにより決定される。セロトニンは、5−HT1 −様受
容体の刺激を通して、ブタのA.バシラリス(A.basilar
is)の単離されたストリップの濃度依存性収縮を引き起
こす。(Naunyn Schmiedeberg's Arch.of Pharmacol. 19
90, suppl to vol.341, R89)。本発明の化合物は、経口
投与の後、一般的に0.1〜100mg/kgである投与量
で活性的である。
【0007】本発明の化合物は、従来の態様でヒト適用
のために適切な形にされ、すなわち本発明の目的のため
に適切な組成物及び好ましく経口投与される組成物に配
合される。本発明の化合物は、類似する化合物の合成の
ために知られている態様で得られる。
のために適切な形にされ、すなわち本発明の目的のため
に適切な組成物及び好ましく経口投与される組成物に配
合される。本発明の化合物は、類似する化合物の合成の
ために知られている態様で得られる。
【0008】式(1)〔式中、R1 は上記の通りであ
り、そしてYは下記式(3):
り、そしてYは下記式(3):
【化10】 (ここでn,R,R3 及びR4 は上記の通りである)で
表わされる基である〕で表わされる化合物が、下記式
(4):
表わされる基である〕で表わされる化合物が、下記式
(4):
【化11】 〔式中、R7 はアルキル(1〜3個のC)又はベンジル
である〕で表わされる化合物とブチルリチウムとの反応
により、続いて、a)CO2 との反応及びそのようにし
て得られたカルボキシレートのアミドへの転換、又は
b)アルキルイソシアネートとの反応、又はc)適切な
官能価されたブロモアルキル誘導体によるアルキル化に
より得られる。
である〕で表わされる化合物とブチルリチウムとの反応
により、続いて、a)CO2 との反応及びそのようにし
て得られたカルボキシレートのアミドへの転換、又は
b)アルキルイソシアネートとの反応、又はc)適切な
官能価されたブロモアルキル誘導体によるアルキル化に
より得られる。
【0009】式(1)〔式中、R1 は上記の通りであ
り、そしてYは下記式(5):
り、そしてYは下記式(5):
【化12】 (ここで、n,R及びR5 は上記の通りであり、そして
Qは式−(C=X)−R 6 又は−SO2 −R6 (ここで
X及びR6 は上記の通りである)で表わされる基であ
る)で表わされる基である〕で表わされる化合物が、上
記a),b)又はc)の方法に従って得られた化合物の
対応するアミンを付与するLiAlH4 による還元、続
く適切なアシル化剤又はスルホニル化剤との反応により
調製される。
Qは式−(C=X)−R 6 又は−SO2 −R6 (ここで
X及びR6 は上記の通りである)で表わされる基であ
る)で表わされる基である〕で表わされる化合物が、上
記a),b)又はc)の方法に従って得られた化合物の
対応するアミンを付与するLiAlH4 による還元、続
く適切なアシル化剤又はスルホニル化剤との反応により
調製される。
【0010】式(1)〔式中、R1 は上記の通りであ
り、そしてYは下記式(6):
り、そしてYは下記式(6):
【化13】 (ここで、R,R3 ,R4 及びnは上記の通りである)
で表わされる基である〕で表わされる化合物が、下記式
(7):
で表わされる基である〕で表わされる化合物が、下記式
(7):
【化14】 〔式中、Rは上記の通りであり、そしてR7 はアルキル
(1〜3個のC)又はベンジルである〕で表わされるリ
チウムスルフィネートから、Synthesis, (1986),1031;
Synthesis,(1986), 852及び Bull.Chem.Soc.Jpn, 43,
(1970), 1256に記載される方法に従って調製される。
(1〜3個のC)又はベンジルである〕で表わされるリ
チウムスルフィネートから、Synthesis, (1986),1031;
Synthesis,(1986), 852及び Bull.Chem.Soc.Jpn, 43,
(1970), 1256に記載される方法に従って調製される。
【0011】これらの方法に従って最終化合物(ここで
R1 は水素である)を得るためには、保護ベンジル基が
脱ベンジル化のために知られている方法により除去され
るべきである。本発明は、特定の例によりより詳細に説
明されるであろう。
R1 は水素である)を得るためには、保護ベンジル基が
脱ベンジル化のために知られている方法により除去され
るべきである。本発明は、特定の例によりより詳細に説
明されるであろう。
【0012】
【実施例】例1 2(N−メチルカルバモイル)−7−(3,4−デヒド
ロピペリジル−3)−ベンゾ〔b〕チオフェン 7−(N−ベンジル−3,4−デヒドロピペリジル−
3)−ベンゾ〔b〕チオフェン(EPO398413に
記載されるようにして得られる)15.25g(50m
モル)を、無水テトラヒドロフラン150mlに溶解す
る。その溶液を−70℃に冷却する。ヘキサン中、1.
1当量のブチルリチウムの添加の後、その反応混合物を
30分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン(50m
l)中、メチルイソシアネート(6ml)の溶液を滴下す
る。その混合物を−70℃で30分間、そして室温で一
晩攪拌する。その反応混合物を水500ml中に注ぎ、そ
してエチルアセテート(3×200ml)により抽出す
る。組合された有機層を水(2×200ml)及びブライ
ン(200ml)により洗浄し、そして蒸発乾燥せしめ
る。
ロピペリジル−3)−ベンゾ〔b〕チオフェン 7−(N−ベンジル−3,4−デヒドロピペリジル−
3)−ベンゾ〔b〕チオフェン(EPO398413に
記載されるようにして得られる)15.25g(50m
モル)を、無水テトラヒドロフラン150mlに溶解す
る。その溶液を−70℃に冷却する。ヘキサン中、1.
1当量のブチルリチウムの添加の後、その反応混合物を
30分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン(50m
l)中、メチルイソシアネート(6ml)の溶液を滴下す
る。その混合物を−70℃で30分間、そして室温で一
晩攪拌する。その反応混合物を水500ml中に注ぎ、そ
してエチルアセテート(3×200ml)により抽出す
る。組合された有機層を水(2×200ml)及びブライ
ン(200ml)により洗浄し、そして蒸発乾燥せしめ
る。
【0013】クロマトグラフィー(シリカゲル/エチル
アセテート:ヘキサン=1:2)による精製の後、2
(N−メチルカルバモイル)−7−(N−ベンジル−
3,4−デヒドロピペリジル−3)−ベンゾ〔b〕チオ
フェンを得る。
アセテート:ヘキサン=1:2)による精製の後、2
(N−メチルカルバモイル)−7−(N−ベンジル−
3,4−デヒドロピペリジル−3)−ベンゾ〔b〕チオ
フェンを得る。
【0014】1,2−ジクロロエタン(100ml)中、
そのようにして得られた化合物(9.6g)の溶液を、
0℃に冷却する。1−クロロエチルクロロホルメート
5.8ml(53mモル)の添加の後、その反応混合物
を、2時間、還流温度に加熱する。
そのようにして得られた化合物(9.6g)の溶液を、
0℃に冷却する。1−クロロエチルクロロホルメート
5.8ml(53mモル)の添加の後、その反応混合物
を、2時間、還流温度に加熱する。
【0015】ベンジルクロリドの蒸発の後、メタノール
100mlを添加し、そしてその反応混合物を室温で16
時間攪拌する。溶媒を蒸発し、そして残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル/エチルアセテート:メタノー
ル:アンモニア=95:4.5:0.5)により精製す
る。2(N−メチルカルバモイル)−7−(3,4−デ
ヒドロピペリジル−3)−ベンゾ〔b〕チオフェン1.
7gを得る。M.P.=173℃(遊離塩基);202
℃(フマレート)。次の化合物もまた調製された:
100mlを添加し、そしてその反応混合物を室温で16
時間攪拌する。溶媒を蒸発し、そして残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル/エチルアセテート:メタノー
ル:アンモニア=95:4.5:0.5)により精製す
る。2(N−メチルカルバモイル)−7−(3,4−デ
ヒドロピペリジル−3)−ベンゾ〔b〕チオフェン1.
7gを得る。M.P.=173℃(遊離塩基);202
℃(フマレート)。次の化合物もまた調製された:
【化15】
【0016】
【表1】
【0017】例2〜5の化合物は気泡体として得られ
た。これらの化合物は、置換基R2 のプロトンのH−N
MRスペクトルにより同定された:
た。これらの化合物は、置換基R2 のプロトンのH−N
MRスペクトルにより同定された:
【0018】
【表2】 s=シングレット d=ダブレット t=トリプレット bs=広いシングレット
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロルフ ファン ヘス オランダ国,ウェースプ,セー.イェー. ファン ホーテンラーン 36 (72)発明者 イネケ ファン ウェインハールデン オランダ国,ウェースプ,セー.イェー. ファン ホーテンラーン 36
Claims (7)
- 【請求項1】 下記一般式(1): 【化1】 〔式中、R1 は水素原子又は1〜3個の炭素原子を有す
るアルキル基であり;Yは下記一般式(2): 【化2】 (ここで、R2 は式−(CH2)n −C(=X)−NR3
R4 ,−(CH2)n −SO2 −NR3 R4 ,−(CH2)
n −NR5 −C(=X)−R6 又は−(CH2)n−NR
5 −SO2 −R6 (ここで、R3 ,R4 及びR5 はお互
い独立しており、水素又はアルキル(1〜3個のC)を
表わし、R6 はアルキル(1〜3個のC)であり、Xは
O又はSを表わし、そしてnは0〜4である)で表わさ
れる基であり;そしてRは水素又はアルキル(1〜3個
のC)である)で表わされる基である〕で表わされる
3,4−デヒドロピペリジン誘導体及びその前駆薬物並
びに医薬的に活性的なその酸付加塩。 - 【請求項2】 活性成分として3,4−デヒドロピペリ
ジン誘導体を含んで成る医薬組成物であって、請求項1
記載の化合物少なくとも1種を含むことを特徴とする医
薬組成物。 - 【請求項3】 抗片頭痛活性を有する組成物の調製方法
であって、請求項1記載の化合物が投与のために適切な
形にされることを特徴とする方法。 - 【請求項4】 3,4−デヒドロピペリジン誘導体の調
製方法であって、請求項1記載の化合物が類似する化合
物の合成のための既知方法に従って調製されることを特
徴とする方法。 - 【請求項5】 式(1)〔式中、R1 は請求項1に記載
される通りであり、そしてYは下記式(3): 【化3】 (ここでn,R,R3 及びR4 は請求項1に記載される
通りである)で表わされる基である〕で表わされる化合
物が、下記式(4): 【化4】 〔式中、R7 はアルキル(1〜3個のC)又はベンジル
である〕で表わされる化合物とブチルリチウムとの反応
により、続いて、a)CO2 との反応及びそのようにし
て得られたカルボキシレートのアミドへの転換、又は
b)アルキルイソシアネートとの反応、又はc)適切な
官能価されたブロモアルキル誘導体によるアルキル化及
び場合によっては、保護ベンジル基R7 の除去により調
製されることを特徴とする請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 式(1)〔式中、R1 は請求項1に記載
される通りであり、そしてYは下記式(5): 【化5】 (ここで、n,R及びR5 は請求項1に記載される通り
であり、そしてQは式−(C=X)−R6 又は−SO2
−R6 (ここでX及びR6 は請求項1に記載される通り
である)で表わされる基である)で表わされる基であ
る〕で表わされる化合物が、請求項5,a),b)又は
c)の方法に従って得られた化合物のLiAlH4 によ
る還元、続く適切なアシル化剤又はスルホニル化剤との
反応及び存在するなら、保護ベンジル基R7 の除去によ
り調製されることを特徴とする請求項4記載の方法。 - 【請求項7】 式(1)〔式中、R1 は請求項1に記載
される通りであり、そしてYは下記式(6): 【化6】 (ここで、R,R3 ,R4 及びnは請求項1に記載され
る通りである)で表わされる基である〕で表わされる化
合物が、下記式(7): 【化7】 〔式中、Rは請求項1に記載される通りであり、そして
R7 はアルキル(1〜3個のC)又はベンジルである〕
で表わされるリチウムスルフィネートからそれ自体既知
の方法により調製されることを特徴とする請求項4記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL91201855:3 | 1991-07-15 | ||
EP91201855 | 1991-07-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05213943A true JPH05213943A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=8207784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4183627A Pending JPH05213943A (ja) | 1991-07-15 | 1992-07-10 | 3,4−デヒドロピペリジン誘導体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5409940A (ja) |
EP (1) | EP0535722A1 (ja) |
JP (1) | JPH05213943A (ja) |
KR (1) | KR930002345A (ja) |
CN (1) | CN1031709C (ja) |
AU (1) | AU648185B2 (ja) |
CA (1) | CA2073643A1 (ja) |
CZ (1) | CZ216892A3 (ja) |
FI (1) | FI923201A (ja) |
HU (1) | HUT62887A (ja) |
IE (1) | IE922256A1 (ja) |
IL (1) | IL102478A0 (ja) |
NO (1) | NO922732L (ja) |
NZ (1) | NZ243516A (ja) |
TW (1) | TW222631B (ja) |
ZA (1) | ZA925184B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846982A (en) * | 1996-06-14 | 1998-12-08 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
JP2003506371A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-02-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セロトニン作動性ベンゾチオフェン |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0006524A1 (de) * | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
FR2458549A1 (fr) * | 1979-06-12 | 1981-01-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
GB2056435A (en) * | 1979-06-26 | 1981-03-18 | Ciba Geigy Ag | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds |
DK172696B1 (da) * | 1987-08-13 | 1999-05-31 | Glaxo Group Ltd | Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
EP0398413A1 (en) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Duphar International Research B.V | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity |
-
1992
- 1992-07-04 TW TW081105305A patent/TW222631B/zh active
- 1992-07-08 EP EP92202082A patent/EP0535722A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-10 IE IE225692A patent/IE922256A1/en not_active Application Discontinuation
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