JPH05213943A - ３，４−デヒドロピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗片頭痛活性を有する３−置換された３，４
−デヒドロピペリジン誘導体の提供。 【構成】 一般式（１）： 〔式中、Ｒ₁ は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基であり；Ｙは一般式（２）： （ここで、Ｒ₂ は式−（ＣＨ₂)_n −Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ₃
Ｒ₄ ，−（ＣＨ₂)_n −ＳＯ₂ −ＮＲ₃ Ｒ₄ ，−（ＣＨ₂)
_n −ＮＲ₅ −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ₆ 又は−（ＣＨ₂)_n−ＮＲ
₅ −ＳＯ₂ −Ｒ₆ （ここで、Ｒ₃ ，Ｒ₄ 及びＲ₅ はお互
い独立しており、水素又はアルキル（１〜３個のＣ）を
表わし、Ｒ₆ はアルキル（１〜３個のＣ）であり、Ｘは
Ｏ又はＳを表わし、そしてｎは０〜４である）で表わさ
れる基であり；そしてＲは水素又はアルキル（１〜３個
のＣ）である）で表わされる基である〕で表わされる
３，４−デヒドロピペリジン誘導体、その調製方法及び
該化合物を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗片頭痛活性を有する新規の３
−置換された３，４−デヒドロピペリジン誘導体に関す
る。

【０００２】下記一般式（１）：

【化８】 〔式中、Ｒ₁ は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基であり；Ｙは下記一般式（２）：

【化９】 （ここで、Ｒ₂ は式−（ＣＨ₂)_n −Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ₃
Ｒ₄ ，−（ＣＨ₂)_n −ＳＯ₂ −ＮＲ₃ Ｒ₄ ，−（ＣＨ₂)
_n −ＮＲ₅ −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ₆ 又は−（ＣＨ₂)_n−ＮＲ
₅ −ＳＯ₂ −Ｒ₆ （ここで、Ｒ₃ ，Ｒ₄ 及びＲ₅ はお互
い独立しており、水素又はアルキル（１〜３個のＣ）を
表わし、Ｒ₆ はアルキル（１〜３個のＣ）であり、Ｘは
Ｏ又はＳを表わし、そしてｎは０〜４である）で表わさ
れる基であり；そしてＲは水素又はアルキル（１〜３個
のＣ）である）で表わされる基である〕で表わされる
３，４−デヒドロピペリジン誘導体が、片頭痛の処理の
ために使用され得るセロトニン１−様（部分的）拮抗活
性を有することが見出された。

【０００３】いわゆる式（１）の化合物の前駆薬物及び
酸付加塩はまた、本発明に属する。前駆薬物は、それら
の化合物の誘導体を意味し、それから、不活性である
が、しかし容易に除去できる基、すなわちエステル基又
はエーテル基の除去の後、式（１）の活性化合物が得ら
れる。

【０００４】キラル中心が種々の鏡像異性体及びラセミ
体の両者に存在する場合、本発明に属する。本発明の化
合物が医薬的に許容できる塩を形成する適切な酸の例
は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、有機酸、たとえばクエ
ン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び同
様のものである。

【０００５】本発明の化合物は、興味あるセロトニン１
−様（部分的）拮抗活性を示す。この活性を有する化合
物は、可能性ある抗片頭痛薬物である。

【０００６】片頭痛に対するこの活性は、次の試験モデ
ルにより決定される。セロトニンは、５−ＨＴ₁ −様受
容体の刺激を通して、ブタのＡ．バシラリス(A.basilar
is)の単離されたストリップの濃度依存性収縮を引き起
こす。(Naunyn Schmiedeberg's Arch.of Pharmacol. 19
90, suppl to vol.341, R89)。本発明の化合物は、経口
投与の後、一般的に０．１〜１００mg／kgである投与量
で活性的である。

【０００７】本発明の化合物は、従来の態様でヒト適用
のために適切な形にされ、すなわち本発明の目的のため
に適切な組成物及び好ましく経口投与される組成物に配
合される。本発明の化合物は、類似する化合物の合成の
ために知られている態様で得られる。

【０００８】式（１）〔式中、Ｒ₁ は上記の通りであ
り、そしてＹは下記式（３）：

【化１０】 （ここでｎ，Ｒ，Ｒ₃ 及びＲ₄ は上記の通りである）で
表わされる基である〕で表わされる化合物が、下記式
（４）：

【化１１】 〔式中、Ｒ₇ はアルキル（１〜３個のＣ）又はベンジル
である〕で表わされる化合物とブチルリチウムとの反応
により、続いて、ａ）ＣＯ₂ との反応及びそのようにし
て得られたカルボキシレートのアミドへの転換、又は
ｂ）アルキルイソシアネートとの反応、又はｃ）適切な
官能価されたブロモアルキル誘導体によるアルキル化に
より得られる。

【０００９】式（１）〔式中、Ｒ₁ は上記の通りであ
り、そしてＹは下記式（５）：

【化１２】 （ここで、ｎ，Ｒ及びＲ₅ は上記の通りであり、そして
Ｑは式−（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ ₆ 又は−ＳＯ₂ −Ｒ₆ （ここで
Ｘ及びＲ₆ は上記の通りである）で表わされる基であ
る）で表わされる基である〕で表わされる化合物が、上
記ａ），ｂ）又はｃ）の方法に従って得られた化合物の
対応するアミンを付与するＬｉＡｌＨ₄ による還元、続
く適切なアシル化剤又はスルホニル化剤との反応により
調製される。

【００１０】式（１）〔式中、Ｒ₁ は上記の通りであ
り、そしてＹは下記式（６）：

【化１３】 （ここで、Ｒ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ 及びｎは上記の通りである）
で表わされる基である〕で表わされる化合物が、下記式
（７）：

【化１４】 〔式中、Ｒは上記の通りであり、そしてＲ₇ はアルキル
（１〜３個のＣ）又はベンジルである〕で表わされるリ
チウムスルフィネートから、Synthesis, (1986),1031;
Synthesis,(1986), 852及び Bull.Chem.Soc.Jpn, 43,
(1970), 1256に記載される方法に従って調製される。

【００１１】これらの方法に従って最終化合物（ここで
Ｒ₁ は水素である）を得るためには、保護ベンジル基が
脱ベンジル化のために知られている方法により除去され
るべきである。本発明は、特定の例によりより詳細に説
明されるであろう。

【００１２】

【実施例】例１ ２（Ｎ−メチルカルバモイル）−７−（３，４−デヒド
ロピペリジル−３）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７−（Ｎ−ベンジル−３，４−デヒドロピペリジル−
３）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（ＥＰＯ３９８４１３に
記載されるようにして得られる）１５．２５ｇ（５０ｍ
モル）を、無水テトラヒドロフラン１５０mlに溶解す
る。その溶液を−７０℃に冷却する。ヘキサン中、１．
１当量のブチルリチウムの添加の後、その反応混合物を
３０分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン（５０m
l）中、メチルイソシアネート（６ml）の溶液を滴下す
る。その混合物を−７０℃で３０分間、そして室温で一
晩攪拌する。その反応混合物を水５００ml中に注ぎ、そ
してエチルアセテート（３×２００ml）により抽出す
る。組合された有機層を水（２×２００ml）及びブライ
ン（２００ml）により洗浄し、そして蒸発乾燥せしめ
る。

【００１３】クロマトグラフィー（シリカゲル／エチル
アセテート：ヘキサン＝１：２）による精製の後、２
（Ｎ−メチルカルバモイル）−７−（Ｎ−ベンジル−
３，４−デヒドロピペリジル−３）−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンを得る。

【００１４】１，２−ジクロロエタン（１００ml）中、
そのようにして得られた化合物（９．６ｇ）の溶液を、
０℃に冷却する。１−クロロエチルクロロホルメート
５．８ml（５３ｍモル）の添加の後、その反応混合物
を、２時間、還流温度に加熱する。

【００１５】ベンジルクロリドの蒸発の後、メタノール
１００mlを添加し、そしてその反応混合物を室温で１６
時間攪拌する。溶媒を蒸発し、そして残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／エチルアセテート：メタノー
ル：アンモニア＝９５：４．５：０．５）により精製す
る。２（Ｎ−メチルカルバモイル）−７−（３，４−デ
ヒドロピペリジル−３）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン１．
７ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝１７３℃（遊離塩基）；２０２
℃（フマレート）。次の化合物もまた調製された：

【化１５】

【００１６】

【表１】

【００１７】例２〜５の化合物は気泡体として得られ
た。これらの化合物は、置換基Ｒ₂ のプロトンのＨ−Ｎ
ＭＲスペクトルにより同定された：

【００１８】

【表２】 ｓ＝シングレット ｄ＝ダブレット ｔ＝トリプレット ｂｓ＝広いシングレット

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロルフ ファン ヘス オランダ国，ウェースプ，セー．イェー. ファン ホーテンラーン 36 (72)発明者 イネケ ファン ウェインハールデン オランダ国，ウェースプ，セー．イェー. ファン ホーテンラーン 36

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ₁ は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基であり；Ｙは下記一般式（２）： 【化２】 （ここで、Ｒ₂ は式−（ＣＨ₂)_n −Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ₃
   Ｒ₄ ，−（ＣＨ₂)_n −ＳＯ₂ −ＮＲ₃ Ｒ₄ ，−（ＣＨ₂)
   _n −ＮＲ₅ −Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ₆ 又は−（ＣＨ₂)_n−ＮＲ
   ₅ −ＳＯ₂ −Ｒ₆ （ここで、Ｒ₃ ，Ｒ₄ 及びＲ₅ はお互
   い独立しており、水素又はアルキル（１〜３個のＣ）を
   表わし、Ｒ₆ はアルキル（１〜３個のＣ）であり、Ｘは
   Ｏ又はＳを表わし、そしてｎは０〜４である）で表わさ
   れる基であり；そしてＲは水素又はアルキル（１〜３個
   のＣ）である）で表わされる基である〕で表わされる
   ３，４−デヒドロピペリジン誘導体及びその前駆薬物並
   びに医薬的に活性的なその酸付加塩。
2. 【請求項２】 活性成分として３，４−デヒドロピペリ
   ジン誘導体を含んで成る医薬組成物であって、請求項１
   記載の化合物少なくとも１種を含むことを特徴とする医
   薬組成物。
3. 【請求項３】 抗片頭痛活性を有する組成物の調製方法
   であって、請求項１記載の化合物が投与のために適切な
   形にされることを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 ３，４−デヒドロピペリジン誘導体の調
   製方法であって、請求項１記載の化合物が類似する化合
   物の合成のための既知方法に従って調製されることを特
   徴とする方法。
5. 【請求項５】 式（１）〔式中、Ｒ₁ は請求項１に記載
   される通りであり、そしてＹは下記式（３）： 【化３】 （ここでｎ，Ｒ，Ｒ₃ 及びＲ₄ は請求項１に記載される
   通りである）で表わされる基である〕で表わされる化合
   物が、下記式（４）： 【化４】 〔式中、Ｒ₇ はアルキル（１〜３個のＣ）又はベンジル
   である〕で表わされる化合物とブチルリチウムとの反応
   により、続いて、ａ）ＣＯ₂ との反応及びそのようにし
   て得られたカルボキシレートのアミドへの転換、又は
   ｂ）アルキルイソシアネートとの反応、又はｃ）適切な
   官能価されたブロモアルキル誘導体によるアルキル化及
   び場合によっては、保護ベンジル基Ｒ₇ の除去により調
   製されることを特徴とする請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 式（１）〔式中、Ｒ₁ は請求項１に記載
   される通りであり、そしてＹは下記式（５）： 【化５】 （ここで、ｎ，Ｒ及びＲ₅ は請求項１に記載される通り
   であり、そしてＱは式−（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ₆ 又は−ＳＯ₂
   −Ｒ₆ （ここでＸ及びＲ₆ は請求項１に記載される通り
   である）で表わされる基である）で表わされる基であ
   る〕で表わされる化合物が、請求項５，ａ），ｂ）又は
   ｃ）の方法に従って得られた化合物のＬｉＡｌＨ₄ によ
   る還元、続く適切なアシル化剤又はスルホニル化剤との
   反応及び存在するなら、保護ベンジル基Ｒ₇ の除去によ
   り調製されることを特徴とする請求項４記載の方法。
7. 【請求項７】 式（１）〔式中、Ｒ₁ は請求項１に記載
   される通りであり、そしてＹは下記式（６）： 【化６】 （ここで、Ｒ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ 及びｎは請求項１に記載され
   る通りである）で表わされる基である〕で表わされる化
   合物が、下記式（７）： 【化７】 〔式中、Ｒは請求項１に記載される通りであり、そして
   Ｒ₇ はアルキル（１〜３個のＣ）又はベンジルである〕
   で表わされるリチウムスルフィネートからそれ自体既知
   の方法により調製されることを特徴とする請求項４記載
   の方法。