CZ216892A3 - 3,4-dehydropiperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

3,4-dehydropiperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ216892A3
CZ216892A3 CS922168A CS216892A CZ216892A3 CZ 216892 A3 CZ216892 A3 CZ 216892A3 CS 922168 A CS922168 A CS 922168A CS 216892 A CS216892 A CS 216892A CZ 216892 A3 CZ216892 A3 CZ 216892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS922168A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonius Hulkenberg
Charldorp Karin Juliette Van
Hes Rolf Van
Wijngaarden Ineke Van
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of CZ216892A3 publication Critical patent/CZ216892A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových 3-substituovaných 3,4-dehydropiperidinových derivátů, které mají protimigrénovou účinnost.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že 3,4-dehydropiperidinové deriváty obecného vzorce 1 ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
Y znamená skupinu obecného vzorce 2
ve kterém
R2 znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)n~C(=X)-NR^R^,
-(CH2)n“SO2“NR3R4' -(CH2)n-NR5-C(=X)-R6 nebo -(CH2 ^-NR^-SO^Rg, kde R^, R^ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, X znamená atom kyslíku nebo atom síry a n je rovno 0 až 4, a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, mají serotin-1-ovou (parciální) agonizující účinnost, která mů že být využita pro léčení migrény.
Tak zvané prekursory účinných látek (prodrugs) a adiční soli sloučenin obecného vzorce 1 s kyselinami rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Pod pojmem prekursory účinných látek se zde rozumí deriváty uvedených sloučenin, které jsou jako takové neúčinné, avšak ze kterých se po odstranění snadno odštěpitelné skupiny, jakou je například esterová skupina nebo etherová skupina, získá účinná sloučenina obecného vzorce 1.
V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje chirál ní centrum, potom do rozsahu vynálezu spadají i oba odlišné enantiomery a jejich racemická směs.
Jako příklady vhodných kyselin, se kterými mohou slouče niny podle vynálezu mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou a organické kyseliny, jako kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu maleinovou, kyselinu benzoovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyseliny methansulfonovou.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují využitelnou serotonin-1-ovou (parciální) agonizující účinnost. Sloučeniny mající takovou účinnost jsou potenciálními protimigrénovými léčivy
Tato protimigrénová účinnost se stanoví pomocí následujícího testovacího modelu. Serotonin způsobuje stimulací
5-HT1-receptorů koncentračně závislou kontrakci izolovaných proužků A. basilaris vepře (Naunyn Schmiedebergs Arch. of Pharmacol. 1990, dodatek ke sv.341,R 89). Sloučeniny podle vynálezu jsou podle tohoto testu účinné při perorálně podaných dávkách, které se zpravidla pohybují mezi 0,1 a 100 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány do libovolné galenické formy vhodné pro podání lidem, t.zn. formulovány do farmaceutických kompozic, které jsou vhodné pro tento účel a které jsou výhodně podávány perorálně.
Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být získány způsobem, který je znám pro přípravu analogických chemických sloučenin .
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R^ má výše uvedené významy a Y znamená skupinu obecného vzorce 3
ve kterém n, R, R^ a R^ mají výše uvedené významy, mohou být získány například reakcí sloučeniny obecného vzorce 4
ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, s butyllithiem a následnou a) reakcí s CO2 a konverzí takto získaného karboxylátu na amid nebo bebo b) reakcí s alkylisokyanátem nebo c) alkylací vhodným brom alkylderivátem s vhodnou funkční skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R^ má výše uvedené významy a Y znamená skupinu obecného vzorce 5
(CH-) -NR,-”Q z n □ (5) ve kterém n, R a Rg mají výše uvedené významy a Q znamená skupinu obecného vzorce -(C=X)-Rg nebo -SC^-Rgr kde X a Rg mají výše uvedené významy, mohou být připraveny redukcí sloučeniny, získané podle výše uvedených stupňů a), b) nebo c), působením lithiumaluminíumhydridu (LiAlH4) za vzniku odpovídajících aminů a následnou reakcí s vhodným acylačním nebo sulfonylačním činidlem.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém má výše uvede né významy a Y znamená skupinu obecného vzorce 6
Z\
(CH-) “SO-NR-R. Z n Z □ 4 (6) ve kterém n, R, R^ a R^ mají výše uvedené významy, mohou být připraveny z odpovídajícího lithiumsulfinátu obecného vzorce 7
ve kterém R má výše uvedený význam, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, mohou být připraveny postupy, popsanými v Synthesis, (1986),1031, Synthesis, (1986), 852 a Bull.Chem.Soc.Jpn, 43 (1970),1256.
Za účelem získání těmito postupy finálních sloučenin, ve kterých R^ znamená atom vodíku, musí být odstraněna ochranná benzylová skupina metodami, které jsou známé pro debenzylaci.
V následující části popisu bude vynález detailněji objas něn konkrétními příklady jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
2-(N-Methylkarbamoyl)-7-(3,4-dehydropiperidyl-3)benzo/b/thiof en
15,25 g (50 mmolů) 7-(N-benzyl-3,4-dehydropiperidyl-3 ) benzo/b/thiofenu (který byl získán postupem popsaným v EP 0398413) se rozpustí ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -70 °C. Po přidání 1,1 ekvivalentu butyllithia v hexanu se reakční směs míchá po dobu minut, načež se po kapkách přidá roztok methylisokyanátu (6 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se potom míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut a potom ještě přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do 500 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Sloučené organické vrstvy se promyjí etherem (2 x 200 ml) a solankou (200 ml), načež se vysuší a odpaří k suchu.
Po chromatografickém přečištění, při kterém se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 a jako náplň kolony silikagel, se získá 2-(N-methylkarbamoyl)-7-(N-benzyl-3,4-dehydropiperidyl-3)benzo/b/thiofen.
Roztok takto získané sloučeniny (9,6 g) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) se ochladí na 0 °C. Po přidání 5,8 ml 1-chlorethylchlorformiátu (53 mmolů) se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Po odpaření benzylchloridu se přidá 100 ml methanolu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:4,5:0,5. Tímto způsobem se získá požadovaný 2-(N-methylkarbamoyl)-7-(3,4-dehydropiperidyl-3)benzo/b/thiofen.
Výtěžek: 1,7 g, teplota tání: 173 °C (volná báze),
202 °C (fumarát).
Rovněž byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad R R1 R2 Teplota tání (°C)
II H H -CON(CH3)2 pěna (fumarát)
III H H -CH2CON(CH3)2 pěna (fumarát)
IV H H -CH2NH-SO2CH3 pěna (volná báze)
v H H -CH2NH-COCH3 pěna (fumarát)
VI H H -CONH2 292 (HCl)
VII H H -so2nh2 vyšší než 300(HCl)
VIII H H -SO2NHCH3 191 (HCl)
IX ch3 H -conhch3 236 (HCl)
Sloučeniny z příkladů II až V byly získány ve formě pěny. Tyto sloučeniny byly identifikovány pomocí H-nukleárních magneticko rezonančních spekter, mezi jinými také protonů obecného substi tuentu í^:
Příklad Spektrum skupiny R2 ( ď )
II
3,24(3H,šir.s,N-CH3)
III
IV v
3,08(3H,šir.s,N-CH3), 4,04(2H,s,-CH2“) , 3,09(3H,s,N-CH3), 2,88(3H,s,N-CH3),
4,45(2H,s,-CH2),
2,90(3H,s,SO2-CH3) 4,51(2H,d,-CH2-), 8,59(1H,t,NH-CO),
1,89(3H,s,-CO-CH3) s
a t
šir. s = singlet - dublet = triplet = široký singlet.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. 3,4-Dehydropiperidinové deriváty obecného vzorce 1 /
    ve kterém
    R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
    Y znamená skupinu obecného vzorce 2 ve kterém
    R2 znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)n~C(=X)-NR^R^, _(CH2)nSO2“NR3R4' “(CH2)nNR5c(=:X)“R6 nebo -(CH2)n“NR5-SO2“Rg, kde R^, R^ a R^ nezávisle jeden ná druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 3 uhlíkovými atomy, Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, X znamená atom kyslíku nebo atom síry a n je rovno 0 až 4 a
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a jejich prekursory a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Farmaceutická kompozice, která jako účinnou látku obsahuje 3,4-dehydropiperidinový derivát, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1.
  3. 3. Způsob přípravy farmaceutické kompozice mající protimigrénovou účinnost, vyznačený tím, že se sloučenina podle nároku formuluje do formy vhodné pro podání.
  4. 4. Způsob přípravy 3,4-dehydropiperidinových derivátů podle nároku 1,vyznačený tím, že se použijí známé metody pro syntézu analogických sloučenin.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená skupinu obecného vzorce 3 (3) ve kterém n, R, R^ a R4 mají významy uvedené v nároku 1, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 ve kterém R-, znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, s butyllithiem a následnou a) reakcí s C02 a konverzí takto získaného karboxylátu na amid nebo b) reakcí s alkylisokyanátem nebo c) alkylací bromalkyl-derivátem s vhodnou funkční skupinou, a případným odstraněním ochranné benzylové skupiny R?.
  6. 6. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená skupinu obecného vzorce 5* ve kterém n, R a R5 mají významy uvedené v nároku 1 a Q znamená skupinu obecného vzorce -(C=X)-Rg nebo -SO2-Rg, ve kterých X a Rg mají významy uvedené v nároku 1, připraví redukcí sloučeniny , získatelné postupem podle stupňů a), b) nebo c) z nároku 5, působením LiAlH4 a následnou reakcí s vhodným acylačním ne12 bo sulfonylačním činidlem a případným odstraněním ochranné benzylové skupiny .
  7. 7. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená skupinu obecného vzorce 6 (CH-) -SO-NR-R, 2 n 2 3 4 (6) ve kterém R, R^, R^ a n mají významy uvedené v nároku 1, připraví o sobě známým způsobem z lithiumsulfinátu obecného vzorce 7 (7) ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, R? znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a případným odstraněním ochranné benzylové skupiny R?.
    Sloučenina podle nároku 1, k léčení migrény.
    Zastupuje:
CS922168A 1991-07-15 1992-07-10 3,4-dehydropiperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised CZ216892A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91201855 1991-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ216892A3 true CZ216892A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=8207784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922168A CZ216892A3 (en) 1991-07-15 1992-07-10 3,4-dehydropiperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5409940A (cs)
EP (1) EP0535722A1 (cs)
JP (1) JPH05213943A (cs)
KR (1) KR930002345A (cs)
CN (1) CN1031709C (cs)
AU (1) AU648185B2 (cs)
CA (1) CA2073643A1 (cs)
CZ (1) CZ216892A3 (cs)
FI (1) FI923201A (cs)
HU (1) HUT62887A (cs)
IE (1) IE922256A1 (cs)
IL (1) IL102478A0 (cs)
NO (1) NO922732L (cs)
NZ (1) NZ243516A (cs)
TW (1) TW222631B (cs)
ZA (1) ZA925184B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
AU6339000A (en) * 1999-07-29 2001-02-19 Eli Lilly And Company Serotonergic benzothiophenes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006524A1 (de) * 1978-06-22 1980-01-09 Ciba-Geigy Ag Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2458549A1 (fr) * 1979-06-12 1981-01-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
FI92397C (fi) * 1987-08-13 1994-11-10 Glaxo Group Ltd Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia
EP0398413A1 (en) * 1989-05-16 1990-11-22 Duphar International Research B.V "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
NZ243516A (en) 1994-04-27
JPH05213943A (ja) 1993-08-24
EP0535722A1 (en) 1993-04-07
HU9202296D0 (en) 1992-10-28
CN1070644A (zh) 1993-04-07
TW222631B (cs) 1994-04-21
AU648185B2 (en) 1994-04-14
FI923201A0 (fi) 1992-07-10
IE922256A1 (en) 1993-01-27
HUT62887A (en) 1993-06-28
IL102478A0 (en) 1993-01-14
CA2073643A1 (en) 1993-01-16
US5409940A (en) 1995-04-25
ZA925184B (en) 1993-04-28
AU1955492A (en) 1993-01-21
CN1031709C (zh) 1996-05-01
NO922732D0 (no) 1992-07-10
KR930002345A (ko) 1993-02-23
NO922732L (no) 1993-01-18
FI923201A (fi) 1993-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100223074B1 (ko) 3-아미도피라졸 유도체 및 그 제조방법과 그것을 함유한 약학 조성물
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
AU743929B2 (en) Morphinane derivatives and medicinal use thereof
US5112826A (en) Vasodilatory dihydrodibenzocycloheptyliden-ethylpiperazine derivatives
KR0165124B1 (ko) 개선된 에르골린-8-카복스아미드
EP0070562A1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0429344A1 (fr) Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU680626B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
JPH06504042A (ja) 置換ベンゾフラン誘導体の製造法
US5519025A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
JP3160941B2 (ja) カルバゾール誘導体および免疫抑制剤
CZ216892A3 (en) 3,4-dehydropiperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
CA2478393C (en) 1-allyl ergot alkaloid derivatives, methods for their production and their use for migraine prevention and treatment
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
RU2045523C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
SK278127B6 (en) 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) 3-£(5-methyl-2- -furanyl) methyl|-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo£4,5-b| pyridine- -2-amine, method of its preparation and pharmaceutical agent on its base
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2232147T3 (es) Derivados de lk6-a.
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
JP2006523689A (ja) 医薬活性なオルニチン誘導体、それのアンモニウム塩およびそれの製造方法
JP2002518382A (ja) セロトニン作動薬としてのシクロアルキル−置換アリール−ピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
JPH0778062B2 (ja) Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用