CN1070644A - 3，4-脱氢哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组新的3，4-脱氢哌啶衍生物其化 学式为：
这些化合物具有有趣的血清素1-类似物(部分 的)兴奋活性并能用来治疗偏头疼。

Description

本发明涉及一种新的、具有抗偏头疼活性的3-取代3，4-脱氢哌啶衍生物。
已发现的通式1的3，4-脱氢哌啶衍生物
Figure 921059752_IMG9
其中：R1是一个氢原子或一个具有1-3碳原子的烷基;
Y是式2表示的基团
其中：R2的化学式是基团-（CH2）n-C（＝X）-NR3R4，-（CH2）n-SO2-NR3R4，-（CH2）n-NR5-C（＝X）-R6或-（CH2）n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5相互独立代表氢或（1-3C）烷基，R6是（1-3C）烷基，X代表O或S;n为0-4;
R是氢或（1-3C）烷基，
血清素1-类似物的（部分的）兴奋活性可以用来治疗偏头疼
所说的式1化合物的前药和其酸加盐也属于本发明。前药应理解为是指这些化合物的衍生物，其本身并无活性，在移去一个易移去基团，即一个酯基团或醚基团后可以得到式1的活性的化合物。
当出现手性中心时两种不同的对映体或外消旋物都属于本发明。
与本发明化合物形成药物可接受的盐的适宜的酸的例子如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机酸、像柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯甲酸、p-甲苯磺酸、甲磺酸等类似的酸。
本发明的化合物显示出了一种有趣的血清素1-类似物的（部分的）兴奋活性。具有这种活性的化合物是潜在的抗偏头疼的药物。
这种抗偏头疼活性通过以下的实验方式来确定。通过5-HT1类似物受体的刺激，血清素引起猪的A基底的隔离条依赖于浓度的收缩（Naunyn Schmiedeberg′s Arch.of Pharmacol.1990，Suppl如Vol.341。R 89）。
本发明的化合物在如下剂量是活性的，口服给药，其剂量是0.1至100毫克/公斤之间。
该化合物可以制成适合于人们按传统方法应用的形式，也就是说配制成适合于这一目的的组合物并优选的为口服给药。
本发明的新化合物可以用已知的合成类似化合物的方法获得，
R1如上面给出，Y是式3表示的基团的式（1）化合物
Figure 921059752_IMG11
其中n，R，R3，和R4如上定义，例如可以通过将式（4）的化合物
Figure 921059752_IMG12
其中R7是（1-3C）烷基或苄基，与丁基锂反应，随后：a）与CO2反应，然后将如此得到的羧化物转化为酰胺，或b）通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c）以带有适宜官能团的溴化烷基衍生物烷基化来得到。
R1如上定义，Y是式5表示的基团的式（1）化合物
Figure 921059752_IMG13
其中n，R和R5如上定义，Q是式-（C＝X）-R6或-SO2-R6基团，其中基团X和R4如上定义可以通过对根据上面a）、b）、c）所得到的化合物采用LiAlH4进行还原，给出相应的酰胺，然后与适当的酰化或磺化剂反应来制备。
R1如上定义，Y是式6表示的基团的式1化合物
Figure 921059752_IMG14
其中n，R，R3和R4如上定义，可以通过式7相应的亚磺酸的锂盐
Figure 921059752_IMG15
其中R如上定义，R7是（1-3c）烷基或苄基根据“合成”（1986），1031;“合成”（1986），852和Bull Chem.Soc Jpn 43（1970），1256中所描述的方法制备。
为了根据这些方法获得最终的化合物，其中R1是氢，必须采用已知的脱苄基方法将保护性苄基基团移去。
理在参考下面专门的实施例对本发明进行更详细的描述。
实施例1
2-（N-甲基氨基甲酰基）-7-（3，4-脱氢哌啶基-3）-苯并〔b〕噻吩
将15.25克（50mmol）的7-（N-苄基-3，4脱氢-哌啶基-3）-苯并〔b〕噻吩（可以以EP0398413描述的方式获得）溶解到150ml的无水四氢呋喃中，溶液冷却到-70℃。然后加入1.1当量溶于正己烷中的丁基锂，将反应混合物搅拌30分钟，之后滴加溶于四氢呋喃（50ml）的异氰酸甲酯（6ml）溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟并在室温下过夜。向反应混合物中倒入500ml的水，并且乙酸乙酯（3×200ml）提取。用水（2×200ml）和盐水（200ml）洗涤合并的有机层，干燥并蒸干。
用色谱法（硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2）提纯后，得到2-（N-甲基氨基甲酰基）-7-（N-苄基-3，4脱氢哌啶基-3）-苯并〔b〕噻吩。
将所得到的化合物（9.6克）溶于1.2-二氯乙烷（100ml），将该溶液冷却到0℃。
加入5.8ml  1-氯乙基氯甲酸酯（53mmol）后，将反应混合物在回流温度加热2小时。
苄基氯蒸发后，加入100ml的甲醇，将反应混合物在室温下搅拌16小时。
将溶剂蒸发并用色谱法（硅胶/乙酸乙酯∶甲醇∶氨＝95∶4.5∶0.5）提纯残余物，得到1.7克2-（N-甲基氨基甲酰基）-7-（3，4-脱氢哌啶基-3）-苯并〔b〕噻吩，熔点是173℃（游离碱），202℃（延胡索酸盐）。
同时也制备了下面的化合物
Figure 921059752_IMG16
实施例Ⅱ至Ⅴ的化合物是以泡沫状形式获得的，借助1H-核磁共振光谱，通过取代基R2中的其它质子，将这些化合物给予鉴定。
Figure 921059752_IMG17
s＝单峰
d＝两峰
t＝三重峰
bs＝宽的单峰。

Claims (8)

1、式1的3，4-脱氢哌啶衍生物及其前药和可药用的酸加成盐
其中
R1是一个氢原子或一个具有1-3碳原子的烷基；
Y是通式2表示的基团
Figure 921059752_IMG3
其中
R2的化学式是基团-(CH2)n-C(=X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(=X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5各自独立代表氢或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S；以及n为0-4；
R是氢或(1-3C)烷基。
2、一种包括以3，4-脱氢哌啶衍生物作为活性物质的药物组合物，其特征在于：组合物中包括至少一种权利要求1所述的化合物。
3、一种制备具有抗偏头疼活性的组合物的方法，其特征在于：将权利要求1所述的化合物制成适合于给药的形式。
4、一种制备3，4-脱氢哌啶衍生物的方法，其特征在于：权利要求1所述的化合物是根据已知的类似化合物的合成方法制备的。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
R1如权利要求1中定义，Y是式3表示的基团的式1化合物
Figure 921059752_IMG4
其中n，R，R3和R4定义如权利要求1，通过以式4的化合物
Figure 921059752_IMG5
其中R7是（1-3C）烷基或苄基，与丁基锂以随后的反应获得：a）与CO2反应，然后将羧化物转化为酰胺，或b）通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c）以带有适当官能团的溴代烷基衍生物的烷基化，以及任意移去保护性的苄基R7。
6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：R1如权利要求1定义，Y是式5基团表示的式1化合物
其中n、R和R5如权利要求1中定义，Q为-（C＝X）-R6或-SO2-R6基团，其中X、R3、R4和R6如权利要求1中定义，通过对根据权利要求5a、b或c的方法所得到的化合物用LiAlH4还原，随后与适当的酰化或磺化剂反应来制备，而且，如果存在的话，移去保护性的苄基R7。
7、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：其中R1如权利要求1定义，Y是式6基团表示的式1化合物
其中R、R3、R4和n如权利要求1定义，通过以已知的方式从式7的亚磺酸锂盐制备
Figure 921059752_IMG8
其中R如权利要求1定义，R7是（1-3C）烷基或苄基，以及如果存在的话，移去保护性苄基R7。
8、一种治疗偏头疼的方法，其特征在于：使用权利要求1所述的化合物。
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US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
AU6339000A (en) * 1999-07-29 2001-02-19 Eli Lilly And Company Serotonergic benzothiophenes

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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FR2458549A1 (fr) * 1979-06-12 1981-01-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
FI92397C (fi) * 1987-08-13 1994-11-10 Glaxo Group Ltd Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia
EP0398413A1 (en) * 1989-05-16 1990-11-22 Duphar International Research B.V "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity

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