CN115677607B - 一种异噁唑酰胺衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本方案公开了有机化学领域的一种异噁唑酰胺衍生物，其化学结构通式Ⅲ所示：
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体为一种异噁唑酰胺衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
现今，抗菌药物的广泛使用，多重耐药性及超级耐药菌的相继出现，导致临床上很多感染性疾病不能完全治愈，其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是临床上常见的毒性较强的细菌，目前几乎遍及全球，已成为医院内和社区感染的重要病原菌之一，严重威胁着人类健康。因此，研发结构新颖的抗菌药物来应对这些令人担忧的问题，具有重要意义。
发明内容
本发明意在针对现有技术存在的问题，提供一种异噁唑酰胺衍生物。
本方案中的一种异噁唑酰胺衍生物，其化学结构通式Ⅲ所示：
其中，R为苯基、取代苯基、苯甲基、取代苯甲基中的任一种，或R为2～5个碳原子的烃基。
本发明还提供了一种异噁唑酰胺衍生物的制备方法，所述方法相关的化学反应过程如下：
所述方法包括以下步骤：
中间体Ⅰ的制备：将1.2mmol(318.4mg)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、2.4mmol(324.3mg)1-羟基苯并三唑(HOBT)和10mL无水二氯甲烷(DCM)加入到50mL反应瓶中，0-5℃下，滴加无水DCM溶解的2.4mmol(460.1mg)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，再加入3.6mmol(0.5mL)三乙胺(Et3N)，搅拌反应1-2h，缓慢滴加胺试液1mmol，室温下搅拌反应10-15h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析分离纯化，备用。称取上述纯品1mmol于反应瓶中，加8mL无水DCM，0-5℃下，逐滴加入三氟乙酸(TFA)溶液1mL，搅拌反应4h，完毕，加入NaHCO3固体，调节溶液pH近中性，过滤，浓缩溶剂，经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，即中间体Ⅰ；
中间体Ⅱ的制备：将1mmol(255.58mg)3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酸、4mmol(0.29mL)氯化亚砜(SOCl2)加入反应瓶，搅拌回流5h，减压浓缩，得到黄褐色固体，备用，即中间体Ⅱ；
化合物Ⅲ的制备：在室温条件下，称取0.28mmol(71mg)中间体Ⅰ、0.308mmol(84.4mg)中间体Ⅱ于反应瓶中，加入12mL无水DCM，继而滴加1mmol(0.04mL)Et3N，搅拌反应1 -2h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析分离纯化，得化合物Ⅲ。
本发明一种异噁唑酰胺衍生物可与抗菌药物或抗菌活性成分组合使用，可用于制备治疗和/或预防金黄色葡萄球菌药物、大肠杆菌药物。
在本发明一种异噁唑酰胺衍生物中，以下具体化合物Ⅲ-4、Ⅲ-7、Ⅲ-10、Ⅲ-11、Ⅲ-12对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有显著的活性作用，可用于制备治疗和/或预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
本发明通式化合物Ⅲ的制备：
部分具体化合物的相关数据如表1所示：
表1
以下以部分具体化合物为例详述制备过程：
实施例1：化合物Ⅲ-1的制备
首先，将1.2mmol(318.4mg)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、2.4mmol(324.3mg)1-羟基苯并三唑(HOBT)和10mL无水二氯甲烷(DCM)加入到50mL反应瓶中，0-5℃下，滴加DCM溶解的2.4mmol(460.1mg)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，再加入3.6mmol(0.5mL)三乙胺(Et3N)，搅拌反应2h，缓慢滴加苯胺1mmol，室温下搅拌反应12h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，备用。称取上述纯品1mmol于反应瓶中，加8mL无水DCM，0-5℃下，逐滴加入三氟乙酸(TFA)溶液1mL，搅拌反应4h，完毕，加入NaHCO3，调节溶液pH近中性，过滤，浓缩溶剂，经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，即中间体Ⅰ-1。
接下来，将1mmol(255.58mg)3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酸、4mmol(0.29mL)氯化亚砜(SOCl2)加入反应瓶，搅拌回流5h，减压浓缩，得到黄褐色固体，即中间体Ⅱ。
最后，在室温条件下，称取0.28mmol(71mg)中间体Ⅰ-1、0.308mmol(84.4mg)中间体Ⅱ于反应瓶中，加入12mL无水DCM，继而滴加1mmol(0.04mL)Et3N，搅拌反应2h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅲ-1。
实施例2：化合物Ⅲ-4的制备
首先，将1.2mmol(318.4mg)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、2.4mmol(324.3mg)1-羟基苯并三唑(HOBT)和10mL无水二氯甲烷(DCM)加入到50mL反应瓶中，0-5℃下，滴加DCM溶解的2.4mmol(460.1mg)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，再加入3.6mmol(0.5mL)三乙胺(Et3N)，搅拌反应1h，缓慢滴加对甲苯胺1mmol，室温下搅拌反应15h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，备用。称取上述纯品1mmol于反应瓶中，加8mL无水DCM，0-5℃下，逐滴加入三氟乙酸(TFA)溶液1mL，搅拌反应4h，完毕，加入NaHCO3，调节溶液pH近中性，过滤，浓缩溶剂，经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，即中间体Ⅰ-4。
接下来，将1mmol(255.58mg)3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酸、4mmol(0.29mL)氯化亚砜(SOCl2)加入反应瓶，搅拌回流5h，减压浓缩，得到黄褐色固体，即中间体Ⅱ。
最后，在室温条件下，称取0.28mmol(71mg)中间体Ⅰ-4、0.308mmol(84.4mg)中间体Ⅱ于反应瓶中，加入12mL无水DCM，继而滴加1mmol(0.04mL)Et3N，搅拌反应1.5h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1)分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅲ-4。
实施例3：化合物Ⅲ-7的制备
首先，将1.2mmol(318.4mg)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、2.4mmol(324.3mg)1-羟基苯并三唑(HOBT)和10mL无水二氯甲烷(DCM)加入到50mL反应瓶中，0-5℃下，滴加DCM溶解的2.4mmol(460.1mg)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，再加入3.6mmol(0.5mL)三乙胺(Et3N)，搅拌反应2h，缓慢滴加对硝基苯胺1mmol，室温下搅拌反应15h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，备用。称取上述纯品1mmol于反应瓶中，加8mL无水DCM，0-5℃下，逐滴加入三氟乙酸(TFA)溶液1mL，搅拌反应4h，完毕，加入NaHCO3，调节溶液pH近中性，过滤，浓缩溶剂，经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，即中间体Ⅰ-7。
接下来，将1mmol(255.58mg)3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酸、4mmol(0.29mL)氯化亚砜(SOCl2)加入反应瓶，搅拌回流5h，减压浓缩，得到黄褐色固体，即中间体Ⅱ。
最后，在室温条件下，称取0.28mmol(71mg)中间体Ⅰ-7、0.308mmol(84.4mg)中间体Ⅱ于反应瓶中，加入12mL无水DCM，继而滴加1mmol(0.04mL)Et3N，搅拌反应2h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1)分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅲ-7。
实施例4：化合物Ⅲ-12的制备
首先，将1.2mmol(318.4mg)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、2.4mmol(324.3mg)1-羟基苯并三唑(HOBT)和10mL无水二氯甲烷(DCM)加入到50mL反应瓶中，0-5℃下，滴加DCM溶解的2.4mmol(460.1mg)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，再加入3.6mmol(0.5mL)三乙胺(Et3N)，搅拌反应1h，缓慢滴加对硝基苯甲胺1mmol，室温下搅拌反应12h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，备用。称取上述纯品1mmol于反应瓶中，加8mL无水DCM，0-5℃下，逐滴加入三氟乙酸(TFA)溶液1mL，搅拌反应4h，完毕，加入NaHCO3，调节溶液pH近中性，过滤，浓缩溶剂，经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，即中间体Ⅰ-12。
接下来，将1mmol(255.58mg)3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酸、4mmol(0.29mL)氯化亚砜(SOCl2)加入反应瓶，搅拌回流5h，减压浓缩，得到黄褐色固体，即中间体Ⅱ。
最后，在室温条件下，称取0.28mmol(71mg)中间体Ⅰ-12、0.308mmol(84.4mg)中间体Ⅱ于反应瓶中，加入12mL无水DCM，继而滴加1mmol(0.04mL)Et3N，搅拌反应1h，完毕，浓缩溶剂。经柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1)分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅲ-12。
本发明的抗菌活性测试：以苯唑西林为对照药物，采用微量稀释法测定通式Ⅲ化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)，数据如表2所示。
表2
从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式Ⅲ的化合物具有潜在抗菌活性。一些化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性远远优于对照药苯唑西林，如化合物Ⅲ-4、Ⅲ-7、Ⅲ-10、Ⅲ-11、Ⅲ-12对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC远小于对照药苯唑西林；一些化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)的抗菌活性与对照药苯唑西林相当或接近，如化合物Ⅲ-7、Ⅲ-10、Ⅲ-12。该类化合物表现出显著的抗菌活性，且具有一定的抗菌广谱性。其潜在的抗菌活性可用于S.aureus、E.coli和MRSA的应用。同时，也可与其他抗菌活性物质组合使用。
Claims (6)
1.一种异噁唑酰胺衍生物，其特征在于，其化学结构选自以下任意一种：
2.根据权利要求1所述的一种异噁唑酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：其化学反应过程如下：
其中，R如权利要求1中相应基团所定义。
3.根据权利要求2所述的一种异噁唑酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
中间体Ⅰ的制备：将1.2mmol N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、2.4mmol 1-羟基苯并三唑和10mL无水二氯甲烷加入到50mL反应瓶中，0-5℃下，滴加无水DCM溶解的2.4mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，再加入3.6mmol三乙胺，搅拌反应1-2h，缓慢滴加胺试液1mmol，室温下搅拌反应10-15h，完毕，浓缩溶剂，经柱层析分离纯化，备用；称取上述纯化后产物1mmol于反应瓶中，加8mL无水二氯甲烷，0-5℃下，逐滴加入三氟乙酸溶液1mL，搅拌反应4h，完毕，加入NaHCO3固体，调节溶液pH近中性，过滤，浓缩溶剂，经规格为V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1的柱层析分离纯化，即中间体Ⅰ；
中间体Ⅱ的制备：将1mmol 3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酸、4mmol氯化亚砜加入反应瓶，搅拌回流5h，减压浓缩，得到黄褐色固体，备用，即中间体Ⅱ；
化合物Ⅲ的制备：在室温条件下，称取0.28mmol中间体Ⅰ、0.308mmol中间体Ⅱ于反应瓶中，加入12mL无水二氯甲烷，继而滴加1mmol Et3N，搅拌反应1-2h，完毕，浓缩溶剂，经柱层析分离纯化，得化合物Ⅲ。
4.一种组合物，其特征在于：所述组合物包括权利要求1所述的一种异噁唑酰胺衍生物，以及抗菌药物或抗菌活性成分。
5.根据权利要求1所述的一种异噁唑酰胺衍生物在制备治疗和/或预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的一种异噁唑酰胺衍生物在制备治疗和/或预防金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为Ⅲ-7、Ⅲ-10、Ⅲ-12中任一项。
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| CN (1) | CN115677607B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558018A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-07-11 | 南开大学 | 苯次磺酰胺衍生物及其在制备抗菌药物中的用途 |
| CN106749218A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-05-31 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种香豆素苯基异噁唑衍生物及其用途 |
| CN110054579A (zh) * | 2018-06-13 | 2019-07-26 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种4-(1-h吲哚)苯酚衍生物的制备方法及其应用 |
| CN110183435A (zh) * | 2019-04-12 | 2019-08-30 | 河南科技大学第一附属医院 | 一种用于医院杀菌的噁唑类药物分子及其制备方法 |
| CN112500381A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-16 | 中国人民解放军空军军医大学 | 去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-11-16 CN CN202211435992.1A patent/CN115677607B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558018A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-07-11 | 南开大学 | 苯次磺酰胺衍生物及其在制备抗菌药物中的用途 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 含嘧啶、苯并噻唑基团的异噁唑衍生物的合成及抗菌活性研究;姜芯等;《化学研究与应用》;第32卷(第9期);第1569-1579页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115677607A (zh) | 2023-02-03 |
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