DE69010375T2 - Protease-Hemmer. - Google Patents

Protease-Hemmer.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues N-substituiertes Peptidylaldehyd, dargestellt durch die nachfolgend angegebene allgemeine Formel (1). Weiterhin betrifft sie einen Cysteinproteinaseinhibitor, der eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) als einen aktiven Bestandteil umfaßt und eine intensive Enzym-Inhibitionswirksamkeit auf Cysteinproteinasen, insbesondere auf Papain, Calpain und sogar auf Cathepsin ausübt.
  • Es war erwünscht, ein Arzneimittel zu entwickeln, das spezifisch die Wirksamkeiten von Papain (E.C.3.4.22.2) und Calpain (E.C.3.4.22.17) inhibiert, die Cysteinproteinasen sind, da ein derartigens Arzneimittel nützlich als ein entzündungshemmendes Mittel ist. Calpain, das in großem Umfang bei Säugern und Vögeln auftritt, wird in Cytosol beobachtet. Es wird überlegt, daß die abnormale Aktivierung dieses Enzyms ernsthafte Erkrankungen, einschließlich Muskeldystrophie und Cataract, verursacht. Cathepsin (E.C. 3.4.22.1) ist eine Proteinase, die in Lysosom lokalisiert ist. Es wird überlegt, daß die abnormale Aktivierung dieses Enzyms Krebsmetastasen, Amyotrophy und Muskeldystrophie verursacht. Daher war es erwünscht, ein Arzneimittel zu entwickeln, das spezifisch die Aktivitäten von Calpain und Cathepsin inhibiert und somit als ein Heilmittel für Muskeldystrophie, Amyotrophie und Catarakt oder als Metastaseninhibitor anwendbar ist. Versuche wurden durchgeführt, um Arzneimittel zu entwickeln, die für die oben erwähnten Zwecke nützlich sind. Als ein Ergebnis wurde eine Anzahl von Cysteinproteinaseinhibitoren bisher gefunden (Shimizu B. et al., J. Antibiot., 25, 515 (1972); japanische Patentoffenlegung 28990/1985, japanische Patentoffenlegung Nr. 106600/1986, und japanische Patentoffenlegung Nr. 103897/1986), Tsujinaka, T. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., 153, 1988, 1201-1208 offenbart den Calpain-Inhibitor Calpeptin (Z-Leu-nLeu-al). Jedoch muß jeder der bekannten Inhibitoren weiterhin im Hinblick auf die Aktivität und Biomigrierung verbessert werden. Weiterhin ist es unbedingt erforderlich, eine Verbindung zu entwickeln, die ebenfalls eine intensive Inhibitionsaktivität auf Cathepsin ausübt.
  • Diese Erfindung schafft eine Verbindung, die eine starke Inhibitionsaktivität auf Cysteinproteinasen, insbesondere Cathepsin B ausübt, und die eine ausgezeichnete Biomigrierung zeigt.
  • Genauer ausgedrückt schafft diese Erfindung ein neues N- substituiertes Peptidylaldehyd, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1):
  • worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Octanoyl, Caproyl oder Isovalerylgruppe), eine verzweigte, cyclische oder polycyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. t-Butyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl oder Isobornyloxycarbonylgruppe), eine Benzyloxycarbonylgruppe, wahlweise substituiert mit z.B. einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Methoxygruppe, eine 2,2,2-Trichloroethyloxycarbonylgruppe, eine 2- (Trimethylsilyl)ethyloxycarbonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe, eine Diphenylphosphonothioylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe oder eine 2-Benzoyl-1-methylvinylgruppe ist;
  • worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder worin R&sub1; oder R&sub2; zusammen eine Phthaloylgruppe bilden können;
  • worin R&sub3; eine Isobutylgruppe oder eine n-Butylgruppe ist, und worin das oben erwähnte R&sub1; eine unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe sein kann, vorausgesetzt, daß R&sub3; eine n-Butylgruppe ist; und
  • worin R&sub4; eine n-Butylgruppe ist;
  • die eine starke Aktivität zum inhibieren von Cathepsin B, Calpain oder Papain ausübt.
  • Die erfindungsgemäße Peptidderivatverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), inhibiert stark Papain, Calpain und Cathepsin B. Somit wird erwartet, daß diese Verbindung weiterhin andere Cysteinproteinasen inhibiert, zum Beispiel Cathepsin H oder L. Weiterhin wird erwartet, daß diese Verbindung bei der Behandlung von Entzündungen, Katarakten, Epidermolyse Bullosa und Pemphigus nützlich ist, die durch diese Cysteinproteinasen verursacht werden können. Weiterhin ist eine Affinitätssäule, hergestellt durch Kuppeln der erfindungsgemäßen Verbindung auf einem angemessenen Träger, bei der Reinigung von Cysteinproteinasen verfügbar. Zusätzlich wird erwartet, daß die erfindunsgemäße Verbindung als ein Reagens auf dem Gebiet der Biochemie und Enzymologie verfügbar ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf folgende Weise hergestellt werden.
  • Zunächst kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin eine Gruppe, dargestellt durch R&sub1;, oder eine durch R&sub1; zusammen mit R&sub2; gebildete Gruppe in der Behandlung mit einer Base oder bei der Reduktion mit einem Reduktionsmittel stabil ist, wie folgt hergestellt werden. Eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (1) definiert sind, und worin R&sub5; eine Niedrigalkylgruppe ist; wird durch Verwendung eines Reduktionsmittels in einem organischen Lösungsmittel reduziert, unter Erhalt einer Alkoholverbindung. Als nächstes wird die erhaltene Alkoholverbindung durch Verwendung eines Oxidationsmittels oxidiert, unter Erhalt des Aldehydes. Alternativ kann eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (3)
  • worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben im Hinblick auf die obige allgemeine Formel (2) definiert sind; worin R&sub6; eine Aminoschutzgruppe ist, die gegen eine Behandlung mit einer Base oder Reduktion durch Verwendung eines Reduktionsmittels stabil ist; und worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist; oder worin R&sub6; und R&sub7; zusammen eine Aminoschutzgruppe bilden, die gegen eine Behandlung mit einer Base oder Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels stabil ist; als Ausgangsverbindung verwendet werden. Die Schutzgruppe, dargestellt durch R&sub6; oder gebildet durch R&sub6; zusammen mit R&sub7;, wird durch ein angemessenes Verfahren entfernt. Eine gewünschte Gruppe R&sub1; oder eine gewünschte Gruppe, gebildet durch R&sub1; zusammen mit R&sub2; wird dann in die Aminogruppe eingeführt, unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (2), die dann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) wie oben beschrieben umgewandelt wird.
  • Eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), worin eine Gruppe, dargestellt durch R&sub1;, oder eine Gruppe, gebildet durch R&sub1; zusammen mit R&sub2;, gegen eine Behandlung mit einer Base oder Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels instabil ist, kann wie folgt hergestellt werden. Eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (3)
  • worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben im Hinblick auf die obige allgemeine Formel (2) definiert sind; worin R&sub6;eine Aminoschutzgruppe ist, die gegen eine Behandlung mit einer Base oder Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels stabil ist, und worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist; oder worin R&sub6; und R&sub7; zusammen eine Aminoschutzgruppe bilden, die gegen eine Behandlung mit einer Base oder Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels stabil ist; wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels in einem organischen Lösungsmittel reduziert, unter Erhalt einer Alkoholverbindung. Als nächstes wird die Schutzgruppe R&sub6; oder die, die durch R&sub6; zusammen mit R&sub7; gebildet ist, durch ein angemessenes Verfahren entfernt. Dann wird eine gewünschte R&sub1; Gruppe oder die Gruppe, gebildet durch R&sub1; zusammen mit R&sub2;, in die Aminogruppe durch ein angemessenes Verfahren eingeführt. Der Alkoholanteil der somit erhaltenen Verbindung wird dann auf gleiche Weise wie oben beschrieben oxidiert, unter Erhalt des Aldehydes. Somit kann die Zielverbindung leicht erhalten werden.
    • Beispiele
  • Um diese Erfindung weiter zu erläutern, werden die folgenden Enzyminhibitionsaktivitätsversuche und Beispiele gegeben. Es muß jedoch nicht erwähnt werden, daß der technische Umfang dieser Erfindung dadurch nicht beschränkt wird.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-Octanoyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1) R&sub1; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub6;CO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Octanoyl-L-leucin
  • 2,6 g L-Leucin wurden in 20 ml 1 N Natriumhydroxid aufgelöst. 3,3 ml Octanoylchlorid und 20 ml 1 N Natriumhydroxid wurden dazu unter Eiskühlen gegeben, und die somit gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase zugegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest von einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 4,3 g des beabsichtigten N-Octanoyl-L-leucin in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Octanoyl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 2,6 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Octanoyl-L-leucins und 1,8 g L-Norleucinmethylesterhydrochlorid wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Als nächstes wurden 1,6 g Diethylcyanophosphonat dazugegeben. 2,0 g Triethylamin wurden weiterhin zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlen zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemepratur für 12 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben. Dann wurde sie mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,2 g des beabsichtigten N-Octanoyl-L-leucyl-L- norleucinmehtylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Octanoyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,2 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Octanoyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 20 ml t- Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 8 ml an absolutem Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden dann unter Eiskühlen dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 1,7 g des beabsichtigten N-Octanoyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Octanoyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,7 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Octanoyl-L-leucyl-L- norleucinols und 2,0 g Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 3,0 g Schwefeltrioxid/Pyridinkomplex, aufgelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%- igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wssrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet. Nach dem Abdestilieren des Ethylacetates wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 1,0 g der Zielverbindung N-Octanoyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 2 Herstellung von N-Hexanoyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1) R&sub1; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CO-, R&sub2; = H-, R&sub3; =(CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Hexanoyl-L-leucin
  • 2,6 g L-Leucin wurden in 20 ml 1 N Natriumhydroxid aufgelöst. 3,0 g Hexanoylchlorid und 20 ml 1 N Natriumhydroxid wurden unter Eiskühlen dazugegeben, und die so gebildete Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase zugegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder niedriger zu senken, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 2,8 g des beabsichtigten N-Hexanoyl-L-leucin in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Hexanoyl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 2,7 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Hexanoyl-L-leucins und 2,2 g L-Norleucinmethylesterhydrochlorid wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Als nächstes wurden 2,0 g Diethylcyanophosphonat dazugegeben. 2,0 g Triethylamin wurden weiterhin zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlen gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Dann wurde sie mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,2 g des beabsichtigten N-Hexanoyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Hexanoyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,2 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Hexanoyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 20 ml t- Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 8 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden dazu unter Eiskühlen gegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 1,6 g des beabsichtigten N-Hexanoyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Hexanoyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,6 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Hexanoyl-L-leucyl-L- norleucinols und 2,0 g Triethylamin wurden in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 3,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 15 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%- igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wsssrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten wässrigen Lösung aus Hydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 1,0 g der Zielverbindung N-Hexanoyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form eines Pulvers erhalten.
    • Beispiel 3 Herstellung von N-Isovaleryl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1) R&sub1; = (CH&sub3;)&sub2;CHCHCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Isovaleryl-L-leucin
  • 5,2 g L-Leucin wurden in 40 ml 1 N Natriumyhdroxid aufgelöst. 2,4 g Isovalerylchlorid und 40 ml 1 N Natriumhydroxid wurden dazu unter Eiskühlen gegeben und die somit gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase gegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu senken, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 2,6 g des beabsichtigten N-Isovaleryl-L-leucins in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Isovaleryl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 2,6 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Isovaleryl-L-leucin und 2,2 g L-Norleucinmethylesterhydrochlorid wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Als nächstes wurden 2,0 g Diethylcyanophosphonat dazugegeben. 2,0 g Triethylamin wurden weiterhin zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlen zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemepratur 12 Stunden lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben. Dann wurde sie mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Mit dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 1,6 g des beabsichtigten N-Isovaleryl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Isovaleryl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 1,6 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Isovaleryl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 30 ml t- Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 5 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 30 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 30 ml Wasser wurden dazu unter Eiskühlen gegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestililert, und der erhaltene Rest wurde aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 1,2 g des beabsichtigten N-Isovaleryl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Isovaleryl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Isovaleryl-L-leucyl-L- norleucinols und 2,0 g Triethylamin wurden in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 15 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%- igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung von Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,7 g der Zielverbindung N-Isovaleryl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 4 Herstellung von N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (CH&sub3;)&sub3;COCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-) (a) Herstellung von N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 2,5 g N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucinmonohydrat wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst. Dann wurden 1,2 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid dazugegeben. Zu der somit gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigen wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumyhdrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 4,0 g des beabsichtigten N-t- Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 3,0 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-t-Butyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 3,0 g Natriumborhydrid wurden in 60 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tröpfchenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden dazu unter Eiskühlen gegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-t-Butyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinol und 1,2 g Triethylamin wurden in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridinkomplex, aufgelöst in 12 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%- igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,5 g der Zielverbindung N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 5 Herstellung von N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal ( in der allgemeinen Formel (1): R&sub1; = Tricyclo(3,3,1,13,7)decan-OCO-, R&sub2; =H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; =CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucin
  • 2,6 g L-Leucin und 7,0 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Wasser aufgelöst. 4.0 g Adamantyloxycarbonylfluorid wurden dazu unter Eiskühlen gegeben, und die so gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen. 50%-ige Phosphorsäure wurde zu der wässrigen Phase zugegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen, mit anschließender Extraktion mit Ether. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 3,6 g des beabsichtigten N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucins in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 3,1 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Adamantyloxycarbonyl-L- leucins wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst. 1,2 g 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,8 g des beabsichtigten N-Adamantyloxycarbonyl- L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,6 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Adamantyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 50 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden dazu unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,2 g des beabsichtigten N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form eines Pulvers erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Adamantyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Adamantyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinols und 1,0 g Triethylamin wurden in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 1,6 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 12 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest durch Umkehrphasen- Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Octadecylsilan gereinigt. Somit wurden 0,8 g der Zielverbindung N-Adamantyloxycarbonyl- L-leucyl-L-norleucinal in der Form eines Pulvers erhalten.
    • Beispiel 6 Herstellung von N-p-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1) R&sub1; = (4-Cl)C&sub6;H&sub4;CH&sub2;OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-p-Chlorobenzyloxycarbonyl-L- leucindicyclohexylaminsalz
  • 3,9 g L-Leucin ud 4,2 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Wasser aufgelöst. Eine Lösung aus 6,2 g p-Chlorobenzyloxycrbonylchlorid, aufgelöst in 10 ml Dioxan, wurde dazu unter Eiskühlung gegeben. Die so gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase gegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natrumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 6,0 ml Dicyclohexylamin dazugegeben. Somit wurden 9,5 g des gewünschten N-p- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalzes in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-p-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 4,8 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-p- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalzes wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert und mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst. 2,2 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der somit gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 3,0 g des beabsichtigten N-p- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-p-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 3,0 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-p- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 40 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazu gegeben. Nach Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden unter Eiskühlen dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und des t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,2 g des beabsichtigten N-p- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (d) Herstellung von N-p-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-p- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,7 g der Zielverbindung N-p-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 7 Herstellung von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (4-CH&sub3;O)C&sub6;H&sub4;CH&sub2;OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; =(CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; =CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L- leucindicyclohexylaminsalz
  • 3,9 g L-Leucin und 7,0 g Triethylamin wurden in 15 ml Wasser aufgelöst. Eine Lösung aus 9,1 g p-Methoxybenzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthiocarbonat, aufgelöst in 20 ml Dioxan, wurde dazu unter Eiskühlung gegeben. Die so gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurden 150 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, mit anschließendem Waschen mit Ethylacetat. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase gegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder niedriger zu senken, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsittels unter vermindertem Druck wurden 6,0 ml Dicyclohexylamin zu der konzentrierten Lösung zugegeben. Somit wurden 9,0 g des beabsichtigten N-p- Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalzes in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 4,7 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-p- Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalzes wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert und mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst. 2,2 g 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der somit gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L-Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben, und anschließend bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 3,0 g des beabsichtigten N-p- Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,0 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-p- Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 40 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden dazu unter Eiskühlen zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-p- Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridinkomplex, aufgelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,7 g der Zielverbindung N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 8 Herstellung von N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (4-NO&sub2;)C&sub6;H&sub4;CH&sub2;OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; =(CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 7,4 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 8,2 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden zugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 7,4 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 4,2 g Triethylamin in 100 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 12 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 10 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 3,0 g Natriumborhydrid wurden in 100 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 20 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 100 ml Wasser wurde dazu unter Eiskühlen zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 8,0 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,5 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinol wurden in 50 ml Ethanol aufgelöst. Dann wurde eine katalytische Menge an Palladium-Kohlenstoff dazugegeben, und die so gebildete Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde der Palladium-Kohlenstoff abfiltriert und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurde L-Leucyl-L-norleucinol quantitativ erhalten. Als nächstes wurden 20 ml Wasser und 1,5 g Natriumhydrogencarbonat dazugegeben. Weiterhin wurde eine Lösung aus 1,5 g p-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid, aufgelöst in 10 ml Ether, dazugegeben, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Mischung dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisert. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-1-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-p- Nitrobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und wurde dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest von einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,8 g der Zielverbindung N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal in Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 9 Herstellung von N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (2-Cl)C&sub6;H&sub4;CH&sub2;OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L- leucindicyclohexylaminsalz
  • 4,0 g L-Leucinethylesterhydrochlorid und 2,1 g Triethylamin wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. Dann wurden 5,0 g N-(2- Chlorobenzyloxycarbonyl)oxysuccinimid unter Eiskühlen dazugegeben. Die so gebildete Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemepratur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser wurden zu dem Rest gegeben. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wurde der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestiliert und der Rest wurde mit Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 7,0 g N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl- L-leucinethylester in der Form eines öligen Produktes erhalten. Als nächstes wurde dieses Produkt in 20 ml Methanol aufgelöst, und 30 ml 1 N Natriumhydroxid und 50 ml Wasser wurden dazugegeben. Die so gebildete Mischung wurde unter Rühren für 1 Stunde auf 80ºC erwärmt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat gewaschen. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase gegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach der Zugabe von 6,0 g Dicyclohexylamin wurden 5,5 g der Zielverbindung N- o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalz in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 4,8 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-o- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalzes wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert und mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst. 2,2 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben, mit anschließendem 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 3,0 g des beabsichtigten N-o- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 3,0 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-o- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 50 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden dazu unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und des t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-o- Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 15 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,8 g der Zielverbindung N-o-Chlorobenzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 10 Herstellung von N-(2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = CCl&sub3;CH&sub2;OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-norleucinmethylester
  • 7,4 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 8,2 g 1-Ethyl-3-(3- diethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung war eine Lösung aus 7,4 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 4,2 g Triethylamin, aufgelöst in 100 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 12 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 10 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 3,0 g Natriumborhydrid wurden in 100 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 20 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 100 ml Wasser wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 8,0 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinol
  • 2,5 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinols wurden in 50 ml Ethanol aufgelöst. Dann wurde eine katalytische Menge an Palladium-Kohlenstoff dazugegeben und die so gebildete Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre drei Stunden lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde der Palladium- Kohlenstoff abfiltriert und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurde L-Leucyl-L-norleucinol quantitativ erhalten. Als nächstes wurden 20 ml Wasser und 2,2 g Natriumhydrogencarbonat dazugegeben. Weiterhin wurde eine Lösung aus 1,5 g 2,2,2-Trichloroethyloxycarbonylchlorid in 10 ml Ether dazugegeben, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Mischung dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Mangesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 1,0 g des beabsichtigten N-2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal
  • 0,7 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-2,2,2- Trichloroethyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol und 1,0 g Triethylamin wurden in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 1,5 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, dazu unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,5 g der Zielverbindung N-2,2,2-Trichloroethyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 11 Herstellung von N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; =(CH&sub3;)&sub3;SiCH&sub2;CH&sub2;-OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von p-Nitrophenyltrimethylsilylethyloxycarbonat
  • 4,4 g Trimethylsilylethanol und 10 g Bis(p-nitrophenyl)carbonat wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 6,0 g N-Methylmorpholin wurden dazugegeben. Die so gebildete Mischung wurde zwölf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 0,1% Schwefelsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 5,0 g des beabsichtigten p- Nitrophenyltrimethylsilylethyloxycarbonats in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L- leucindicyclohexylaminsalz
  • 4,0 g L-Leucinmethylesterhydrochlorid und 2,2 g Triethylamin wurden in 100 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst, und 5,8 g p- Nitrophenyltrimethylsilylethyloxycarbonat wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurden 200 mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrid als ein Katalysator zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, und Wasser wurde zugegeben. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wurde die organische Phase aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natreiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Es wurden 7,0 g des N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L- leucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten. Das erhaltene Produkt wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und 30 ml eines 1 N Natriumhydroxides und 50 ml Wasser wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80ºC gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Mischung mit Ethylacetat gewaschen und 0,1% Schwefelsäure wurde zu der wässrigen Phase gegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach der Zugabe von 6,0 g Dicyclohexylamin wurden 5,5 g des beabsichtigten N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L- leucindicyclohexylaminsalzes in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 4,6 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N- Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucindicyclohexylaminsalzes wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert. Nach dem Waschen mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und das somit erhaltene N- Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucin wurde in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst. Als nächstes wurden 2,0 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)crbodiimidhydrochlorid dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 10%-iger Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,8 g des beabsichtigten N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinol
  • 2,8 g des N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters und 1,5 g Natriumborhydrid wurden in 40 ml t- Butylalkohl suspendiert. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß bei 90ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wurden 12 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemepratur gekühlt. 30 ml Wasser wurden unter Eiskühlen dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrcoknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (e) Herstellung von N-Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinal
  • 1,8 g des in dem obigen Schritt (d) erhaltenen N- Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols und 1,9 g Triethylamin wurden in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 3,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin- Komplex, aufgelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 300 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, aufeinanderfolgend mit einer 10%igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der erhaltene Rest durch Umkehrphasen-Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Octadecylsilan gereinigt. Somit wurden 1,0 g der Zielverbindung N- Trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • Beispiel 12 Herstellung von N-p-Toluolsulfonyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1): R&sub1; = (4-CH&sub3;)C&sub6;H&sub4;SO&sub2;-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-p-Toluolsulfonyl-L-leucin
  • 2,6 ml L-Leucin wurden in 40 ml 2 N Natriumhydroxid aufgelöst. 3,8 g p- Toluolsulfonylchlorid wurden unter Eiskühlen dazugegeben und die so gebildete Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat gewaschen. 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase gegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen, mit anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 3,6 g des beabsichtigten N-p-Toluolsulfonyl-L-leucins in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-p-Toluolsulfonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 1,8 g des in obigem Schritt (a) erhaltenen N-p-Toluolsulfonyl-L-leucins wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 1,2 g 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,2 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,8 g des beabsichtigten N-p- Toluolsulfonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-p-Toluolsulfonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,8 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-p-Toluolsulfonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,5 g Natriumborhydrid wurden in 40 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann bei 90ºC unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Als nächstes wurden 12 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 30 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 30 ml Wasser wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-p-Toluolsulfonyl-L- leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-p-Toluolsulfonyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-p-Toluolsulfonyl-L- leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelsöt. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 12 ml Dimethylsulfoxid, unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung von Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest von einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,7 g der Zielverbindung N-p-Toluolsulfonyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 13 Herstellung von N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (2-NO&sub2;)C&sub6;H&sub4;S-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstelung von N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucindicyclohexylaminsalz
  • 5,0 g L-Leucin und 8,0 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid wurden in 25 ml einer 2 N Lösung aus Natriumhydroxid aufgelöst, und 25 ml 1,4-Dioxan wurden dazugegeben. Die so gebildete Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde 2 N Schwefelsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, mit anschließender Extraktion mit Ether. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 8,0 g Dicyclohexylamin zugegeben. Somit wurden 10 g des beabsichtigten N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucindicyclohexalaminsalzes in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 4,6 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-o-Nitrophenylsulfenyl-L- leucindicyclohexylaminsalzes wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert und mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene N-o- Nitrophenylsulfenyl-L-leucin in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 2,0 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,0 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit einer 10%- igen Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 5,0 g des beabsichtigten N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 3,2 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-o-Nitrophenylsulfenyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 2,0 g Natriumborhydrid wurden in 50 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC unter Rückfluß erhitzt. Als nächstes wurden 15 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 50 ml Wasser wurden unter Eiskühlen dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumslfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-o-Nitrophenylsulfenyl- L-leucyl-L-norleucinols in Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-o-Nitrophenylsulfenyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-o-Nitrophenylsulfenyl-L- leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 12 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl. einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest durch Umkehrphasen- Mitteldrucksäulenchromatographie durch Verwendung von Octadecylsilan gereinigt. Somit wurden 1,2 g der Zielverbindung N-o-Nitrophenylsulfenyl- L-leucyl-L-norleucinal in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • Beispiel 14 Herstellung von N-Diphenylphsphonothioyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (C&sub6;H&sub5;)&sub2;PS-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Diphenylphosphonothioyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 2,0 g N-Diphenylphosphonothioyl-L-leucin wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und 2,0 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurden eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,0 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml Methylenchlorid, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 10%iger Zitronensäure, einer gesättigen wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldrucksäulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 3,0 g des beabsichtigten N- Diphenylphosphonothioyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Diphenylphosphonothioyl-1-leucyl-L-norleucinol
  • 2,5 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Diphenylphosphonothioyl- L-leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 50 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC unter Rückfluß erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 50 ml Wasser wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t-Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N- Diphenylphosphonothioyl-L-leucyl-L-norleucinol in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Diphenylphosphonothioyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Diphenylphosphonothioyl- L-leucyl-L-norleucinols und 0,8 g Triethylamin wurden in 8 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,3 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex in 8 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde der Extrakt aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der Rest durch Umkehrphasen-Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Octadecylsilan gereinigt. Somit wurden 0,6 g der Zielverbindung N-Diphenylphosphonothioyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • Beispiel 15 Herstellung von N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = (C&sub6;H&sub5;)&sub3;C-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-norleucinmethylester
  • 7,4 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin wurden in 10 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 8,2 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 7,4 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 4,2 g Triethylamin, aufgelöst in 100 ml trockenem Methylenchlorid, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemepratur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 12 g des beabsichtigten, N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten
    • (b) Herstellung von N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 4,0 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters wurden in 50 ml Ethanol aufgelöst. Dann wurde eine katalytische Menge an Palladium-Kohlenstoff dazugegeben und die so gebildete Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde der Palladium-Kohlenstoff abfiltriert und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurde L-Leucin-L- norleucinmethylester quantitativ erhalten. Als nächstes wurde dieses Produkt in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, und 1,5 g Triethylamin wurden dazugegeben. Weiterhin wurden 4,2 g Triphenylmethanchlorid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 4,3 g des beabsichtigten N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 4,3 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Triphenylmethyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,5 g Natriumborhydrid wurden in 50 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 15 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 100 ml Wasser wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dem Abdestilieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,8 g des beabsichtigten N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von pulverförmigen Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Triphenylmethyl-L- leucyl-L-norleucinols und 2,1 g Triethylamin werden in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde der Extrakt aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der erhaltene Rest von einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisert. Somit wurden 0,7 g der Zielverbindung N-Triphenylmethyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beipsiel 16 Herstellung von N-(2-Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1) R&sub1; = C&sub6;H&sub5;COCH=C(CH&sub3;)-, R&sub2; = H-, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; =CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-(2-Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucin
  • 6,6 g Benzoylaceton wurden in 100 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g Natriumhydroxid, aufgelöst in 20 ml trockenem Methanol, zugegeben. 5,4 g L-Leucin wurden weiterhin dazugegeben und die resultierende Mischung wurde drei Stunden lang unter Rückfluß bei 100ºC erhitzt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser wurde zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 10%-iger Zitronensäure auf etwa 2 erniedrigt. Dann wurde die Mischung mit Ether extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit anschließendem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rest wurde aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisert. Somit wurden 7,0 g des beabsichtigten N-(2- Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucins in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-(2-Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucyl-L- norleucinmethylester
  • 2,8 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-(2-Benzoyl-1- methyl)vinyl-L-leucins wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und 2,0 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,8 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 1,0 g Triethylamin, aufgelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 10%-iger Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gerenigt. Somit wurden 3,5 g des beabsichtigten N-(2-Benzoyl-1- methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • (c) Herstellung von N-(2-Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,5 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-(2-Benzoyl-1- methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinmethylesters und 1,0 g Natriumborhydrid wurden in 50 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 10 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 50 ml Wasser wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,0 g des beabsichtigten N-(2-Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-(2-Benzoyl-1-methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 1,0 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-(2-Benzoyl-1- methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinols und 1,2 g Triethylamin wurden in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 2,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 12 ml Dimethylsulfoxid, unter Rühren dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde sie aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestilleren des Ethylacetates wurde der Rest durch Umkerhphasen- Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Octadecylsilan gereinigt. Somit wurden 0,6 g der Zielverbindung N-(2-Benzoyl-1- methyl)vinyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form eines öligen Produktes erhalten.
    • Beispiel 17 Herstellung von N-Phthaloyl-L-leucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1) bilden R&sub1; und R&sub2; zusammen eine 1,2-(CO-)&sub2;C&sub6;H&sub4; Gruppe, R&sub3; = (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinmethylester
  • 7,4 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und 8,2 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 7,4 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 4,2 g Triethylamin, aufgelöst in 100 ml trockenem Methylenchlorid, gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 12 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (b) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 10 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinmethylesters und 3,0 g Natriumborhydrid wurden in 100 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 20 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 100 ml Wasser wurden unter Eiskühlen dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch verwendung von Silicagel gereinigt. Damit wurden 8,0 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Phthaloyl-L-leucyl-L-norleucinol
  • 2,5 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- leucyl-L-norleucinols wurden in 50 ml Ethanol aufgelöst und eine katalytische Menge Palladium-Kohlenstoff wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatomsphäre für 3 Stunden gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde der Palladium-Kohlenstoff abfriltriert und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat abdestilliert. Somit wurde L- Leucyl-L-norleucinol quantitativ erhalten. Zu dem so gebildeten Produkt wurden 20 ml Wasser, 2,2 g Kaliumcarbonat und 1,6 g Carboethoxyphthalimid gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Mischung dreimal mit Ethylacetat extrahiert und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetates wurde der erhaltene Rest durch Mitteldruck-Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gerenigt. Somit wurden 0,5 g des beabsichtigten N-Phthaloyl-L- leucyl-L-norleucinols in einer Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Phthaloyl-L-leucyl-L-norleucinal
  • 0,5 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Pththaloyl-L-leucyl-L- norleucinols und 0,7 g Triethylamin wurden in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 1,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 6 ml Dimethylsulfoxid, unter Rühren zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in 100 ml Eiswasser gegossen. Dann wurde sie dreimal mit Ethylacetat extrahiert, aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert. Somit wurden 0,3 g der Zielverbindung N-Phthaloyl-L-leucyl-L-norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
    • Beispiel 18 Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L-norleucinal (in der allgemeinen Formel (1), R&sub1; = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;OCO-, R&sub2; = H-, R&sub3; =CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-, R&sub4; = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;-): (a) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucin
  • 7,8 g L-Norleucin und 8,4 g Kaliumcarbonat wurden in 200 ml Wasser aufgelöst. Dann wurde eine Lösung aus 12,4 g Benzyloxycarbonylchlorid, aufgelöst in 20 ml Dioxan, unter Eiskühlung dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen und 5 N Salzsäure wurde zu der wässrigen Phase zugegeben, um dadurch den pH-Wert auf 2 oder weniger zu erniedrigen. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Somit wurden 9,5 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucins in der Form eines öligen Produktes erhaltne.
    • (b) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L- norleucinmethylester
  • 7,0 g des in dem obigen Schritt (a) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- norleucins wurden in 100 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und 5,4 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden dazugegeben. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 4,2 g L- Norleucinmethylesterhydrochlorid und 5,2 g Triethylamin in 100 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Mitteldruck- Säulenchromatographie durch Verwendung von Silicagel gerenigt. Somit wurden 8,0 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L- norleucinmethylesters in der Form von Kristallen erhalten.
    • (c) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L-norleucinol
  • 4,0 g des in dem obigen Schritt (b) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- norleucyl-L-norleucinmethylesters und 1,2 g Natriumborhydrid wurden in 100 ml t-Butylalkohol suspendiert und dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bei 90ºC erhitzt. Als nächstes wurden 16 ml absoluter Methanol tropfenweise unter Rückfluß dazugegeben. Nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 50 ml Wasser wurden unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dem Abdestillieren des Methanols und t- Butylalkohols unter vermindertem Druck wurde der Rest dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatogrpahie durch Verwendung von Silicagel gereinigt. Somit wurden 2,2 g des beabsichtigten N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L-norleucinols in der Form von Kristallen erhalten.
    • (d) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L-norleucinal
  • 1,7 g des in dem obigen Schritt (c) erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L- norleucyl-L-norlecinols und 1,8 g Triethylamin wurden in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgelöst. Zu der so gebildeten Lösung wurde eine Lösung aus 3,0 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, aufgelöst in 12 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat wurde der Extrakt aufeinanderfolgend mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Zitronensäure, einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl, einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Ethylacetats wurde der Rest von einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Hexan rekristallisert. Somit wurden 1,2 g der Zielverbindung N-Benzyloxycarbonyl-L-norleucyl-L- norleucinal in der Form von Kristallen erhalten.
  • Tabelle 1 zeigt die physikalischen Eigenschaften einer jeden Verbindung. Tabelle 1 Bsp. Nr. Struktur Physik. Eigenschaft (¹H-NMR: CDCl&sub3;, Standard TMS, ppm) Smp. ºC (Zers.) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp. Nr. Struktur Physik. Eigenschaft (¹H-NMR: CDCl&sub3;, Standard TMS, ppm) Smp. ºC (Zers.) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp. Nr. Struktur Physik. Eigenschaft (¹H-NMR: CDCl&sub3;, Standard TMS, ppm) Smp. ºC (Zers.) Refraktionsindex Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp. Nr. Struktur Physik. Eigenschaft (¹H-NMR: CDCl&sub3;, Standard TMS, ppm) Refraktionsindex Smp. ºC (Zers.) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp. Nr. Struktur Physik. Eigenschaft (¹H-NMR: CDCl&sub3;, Standard TMS, ppm) Smp. ºC (Zers.)
    • Beispiel 19 Enzyminhibitionsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindung
  • Die Enzyminhibitionsaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf folgende Weise bewertet.
  • Die Antipapainaktivität wurde wie folgt bestimmt. Eine erfindunsgemäße Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen, 0,015 U Papain und 0,88 mg EGTA wurden in 1 ml einer Zitratpufferlösung (20 mM, pH = 6,2) aufgelöst. Die so gebildete Lösung wurde 5 Minuten lang bei 30ºC vorinkubiert. Dann wurde 1 ml einer Substratlösung zum Initiieren der Reaktion zugegeben. Als ein Substrat wurde eine 1%-ige Lösung aus Casein in einer Zitratpufferlösung verwendet. Diese Reaktion wurde 20 Minuten lang bei 30ºC durchgeführt. Als näcshtes wurden 3 ml 6,5%-ige Trichloressigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um dadurch die Reaktion zu stoppen. Die Menge an Proteinen in der Trichloressigsäurelöslichen Fraktion des Caseins, abgebaut mit dem Enzym, wurde durch das Lowry-Folin-Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Daten wurden mit Kontrolldaten verglichen, um so die Inhibitionsaktivität zu bestimmen.
  • Die Anticalpainaktivität, d.h. die Anticalpain I oder Anticalpain II Aktivität wurden wie folgt bestimmt. Eine erfindungsgemäße verbindung bei verschiedenen Konzentrationen, 0,33 U Calpain I oder II und 0,22 mg Calciumchlorid wurden in 1 ml einer Imidazol/Hydrochlorid-Pufferlösung (50 mM, pH = 7,5) aufgelöst. Die so gebildete Lösung wurde 5 Minuten lang bei 30ºC vorinkubiert. Dann wurde 1 ml einer Substratlösung zum Initiieren der Reaktion zugegeben. Als ein Substrat wurde eine 0,4%-ige Lösung aus Casein in einer Imidazol/Hydrochlorid-Pufferlösung verwendet. Diese Reaktion wurde 30 Minuten lang bei 30ºC durchgeführt. Als nächstes wurden 3 ml 5%-ige Trichloressigsäure zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Die Menge an Proteinen in der Trichloressigsäure-löslichen Fraktion des Caseins, abgebaut mit dem Enzym, wurde durch das Ross-Scahtz-Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Daten wurden mit Kontrolldaten verglichen, um so die Inhibitionsaktivität zu bestimmen.
  • Die Anticathepsinaktivität wurde wie folgt bestimmt. Eine Lösung, umfassend eine erfindunsgemäße Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen und 0,114 mg eines Substrates (N-Benzyloxycarbonyl-L- lysin-p-nitrophenylester) in 3,15 ml einer Acetatpufferlösung (25 mM, pH = 5,1, umfassend 1 mM EDTA), wurde 1 Minute lang bei 30ºC vorinkubiert. Dann wurde eine Lösung aus 0,05 U Cathepsin B, das von Rindermilz (Sigma Co.) stammte, aufgelöst in dem gleichen Puffer (0,05 ml) zum Initiieren der Reaktion zugegeben. Eine Änderung der Absorbanz bei 326 nm wurde unmittelbar nach der Inittierung der Reaktion aufgezeichnet. Die Enzyminhibitionsaktivität wurde durch Vergleichen der Daten mit jenen bestimmt, die durch Verwendung einer Kontrollösung erhalten wurden.
  • Die Tabellen 2, 3, 4 und 5 zeigen die Inhibitionsaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf Papain, Calpaine bzw. Cathepsin B, was das Zielenzym ist, die somit bestimmt wurden. In den Fällen von Papain und Calpainen wurde Calpeptin (Tsujinaka et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 153, 1201-1208, 1988) als eine Kontrolle verwendet. Tabelle 2 Inhibitionsaktivität auf Papain BEISPIEL Nr. INHIBITIONSAKTIVITÄT IC&sub5;&sub0; (M) Calpeptin Tabelle 3 Inhibitionsaktivität von Calpain I Beispiel Nr. Inhibitionsaktivität IC&sub5;&sub0; (M) Calpeptin Tabelle 4 Inhibitionsaktivität von Calpain II Beispiel Nr. Inhibitionsaktivität IC&sub5;&sub0; (M) Calpeptin Tabelle 5 Inhibitionsaktivität von Cathepsin B Beispiel Nr. Inhibitionsaktivität IC&sub5;&sub0; (M)

Claims (7)

1. Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1):
worin R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte, zyklische oder polyzyklische Alkyloxycarbonylgruppe mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe, eine 2,2,2- Trichloroethyloxycarbonylgruppe, eine 2- (Trimethylsilyl)ethyloxycarbonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe, eine Diphenylphosphonothioylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe oder eine 2-Benzoyl-1-methylvinylgruppe ist; worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder worin R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Phthaloylgruppe bilden können, worin R&sub3; eine Isobutylgruppe oder eine n- Butylgruppe ist, und worin das oben erwähnte R&sub1; eine unsubstituierte Benzyloxycarbonxylgruppe sein kann, vorausgesetzt, daß R&sub3; eine n- Butylbruppe ist; und worin R&sub4; eine n-Butylgruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus Octanoyl-, Caproyl- und Isovalerylgruppen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine verzweigte, zyklische oder polyzyklische Alkyloxycarbonylgruppe mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus t-Butyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl- und Isobornyloxycarbonylgruppen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine substituierte Benzyloxycarbonylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten ist, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitrogruppe und Methoxygruppe.
5. Proteinaseinhibitor, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), gezeigt in Anspruch 1, als einen aktiven Bestandteil.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, als einen aktiven Bestandteil und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikamentes, wirkam bei der Inhibition von Proteinasen.
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