CN114805111B - 一种苯丙烯酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了涉及有机化学技术领域中的具有通式Ⅱ所示的苯丙烯酰胺类化合物的制备方法，其取代基R具有在说明书中给出的定义。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体为一种苯丙烯酰胺类化合物的制备及其应用。
背景技术
抗生素的不合理使用，已影响到抗菌药物的疗效，多重耐药性的出现严重威胁着人类健康，导致临床上很多感染性疾病不能完全治愈。因此，迫切需要新的抗菌药物来克服这些令人担忧的问题。
发明内容
本发明旨在针对当前使用抗生素存在的不足，提供一种在临床医疗中能够代替抗生素的苯丙烯酰胺类化合物及其制备方法。
本方案中的一种苯丙烯酰胺类化合物(以下称化合物Ⅱ)，其化学结构如通式Ⅱ所示：
其中，R为1～6个碳原子的烃基；或R为苯甲基或取代苯甲基；或R为呋喃甲基取代呋喃甲。
下面根据以下合成路线描述了本发明化合物Ⅱ的制备方法。
化合物Ⅰ的合成：称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌使之溶解，加热回流反应，TLC跟踪，15h反应完毕，浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体，即中间体Ⅰ。其中，考察了溶剂、碱性条件、反应的物质量比(n蛇：n碱)及反应时间对中间体Ⅰ合成的影响，部分考察条件与结果如表1所示：
表1
注：上述反应条件均是在加热回流搅拌条件下反应。
从上表1可以看出，以甲醇钠为碱，乙醇为溶剂，n蛇：n碱＝1：6，反应时间60h为最优反应条件，相比其它碱或溶剂，产物显著提高。
化合物Ⅱ的合成：取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.046g(0.31mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴条件下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI 0.058g(0.31mmol)，搅拌反应，TLC跟踪，1h后，加入0.23mmol胺于反应液中，室温反应，TLC监测，完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得化合物Ⅱ。
部分苯丙烯酰胺类化合物的化学结构表示如下所示：
本发明以天然产物蛇床子素为原料，探索合成方法，对香豆素进行开环反应，得到中间体Ⅰ，收率高达78％；再设计合成了一种结构新颖的苯丙烯酰胺类目标化合物，生物活性测试结果表明：部分目标物具有显著的抗菌活性，尤其对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性远远优于对照药磺胺嘧啶。所得到的苯丙烯酰胺类化合物可用于制备抗菌药物或与抗菌活性成分组合使用。
具体实施方式
下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
本发明化合物Ⅱ的制备：
其中，EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，HOBT为1-羟基苯并三唑。
实施例1
化合物Ⅱ-1的制备：分别称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌溶解，加热回流，TLC跟踪，60h反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得中间体Ⅰ。
取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.046g(0.31mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI0.058g(0.31mmol)，搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后，滴加乙胺0.010mL(0.26mmol)于反应液中，滴加完毕，将温度升至室温，TLC监测反应，待反应完全，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅱ-1。
实施例2
化合物Ⅱ-2的制备：分别称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌溶解，加热回流，TLC跟踪，60h反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得中间体Ⅰ。
取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.045g(0.30mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI0.057g(0.301mmol)，搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后，滴加苯甲胺0.025mL(0.23mmol)于反应液中，滴加完毕，将温度升至室温，TLC监测，反应完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅱ-2。
实施例3
化合物Ⅱ-5的制备：分别称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌溶解，加热回流，TLC跟踪，60h反应完毕，浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得中间体Ⅰ。
取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.045g(0.30mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI0.057g(0.301mmol)，搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后，滴加2-甲氧基苯甲胺0.031mL(0.24mmol)于反应液中，滴加完毕，将温度升至室温，TLC监测反应，完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅱ-5。
实施例4
化合物Ⅱ-10的制备：分别称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌溶解，加热回流，TLC跟踪，60h反应完毕，浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得中间体Ⅰ。
取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.045g(0.30mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI0.057g(0.301mmol)，搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后，滴加4-氯苯甲胺0.038(0.27mmol)于反应液中，滴加完毕，将温度升至室温，TLC监测反应，完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅱ-10。
实施例5
化合物Ⅱ-14的制备：分别称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌溶解，加热回流，TLC跟踪，60h反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得中间体Ⅰ。
取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.045g(0.30mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI0.057g(0.301mmol)，搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后，滴加4-硝基苯甲胺0.039g(0.26mmol)于反应液中，滴加完毕，将温度升至室温，TLC监测反应，完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅱ-14。
实施例6
化合物Ⅱ-17的制备：分别称取0.400g(1.64mmol)蛇床子素、0.531g(9.83mmol)甲醇钠加入100mL反应管中，再加入30mL无水乙醇，搅拌溶解，加热回流，TLC跟踪，60h反应完毕，旋蒸浓缩溶剂，加入20mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0mol/L的HCl调pH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得中间体Ⅰ。
取0.040g(0.15mmol)中间体Ⅰ、0.045g(0.30mmol)HOBT、0.06mL(0.46mmol)三乙胺和10mL无水二氯甲烷加入50mL三颈瓶中，冰浴下，滴加被5mL无水二氯甲烷溶解的EDCI0.057g(0.301mmol)，搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后，滴加2-呋喃甲胺0.025mL(0.28mmol)于反应液中，滴加完毕，将温度升至室温，TLC监测反应，完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，即化合物Ⅱ-17。
化合物Ⅱ的相关数据如表2所示：
表2
本发明的抗菌活性测试：以蛇床子素、磺胺嘧啶为对照药物，采用微量稀释法测定通式Ⅱ化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)，数据如表3所示。
表3
从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的化合物Ⅱ具有潜在抗菌活性。大多数化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性优于对照药磺胺嘧啶，如：化合物Ⅱ-2、化合物Ⅱ-7、化合物Ⅱ-8、化合物Ⅱ-10、化合物Ⅱ-14、化合物Ⅱ-16、化合物-17，尤其对S.aureus和MRSA的抗菌活性更显著。化合物化合物Ⅱ-1、化合物Ⅱ-4、化合物Ⅱ-6、化合物Ⅱ-12的抗S.aureus和MRSA活性与磺胺嘧啶相当。其中，化合物Ⅱ-8、化合物Ⅱ-14、化合物Ⅱ-16、化合物Ⅱ-17对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC远远优于对照药磺胺嘧啶，表现出显著的抗菌活性。化合物Ⅱ-1、化合物Ⅱ-3、化合物Ⅱ-6、化合物Ⅱ-11、化合物Ⅱ-16、化合物Ⅱ-17的抗大肠杆菌(E.coli)活性与磺胺嘧啶相当。
综上，上述各化合物存在潜在的抗菌活性，可对应的用于抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)、抗大肠杆菌(E.coli)和抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的应用。同时，也可与其他抗菌活性物质组合使用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种苯丙烯酰胺类化合物，其特征在于，所述苯丙烯酰胺类化合物包括：
化合物Ⅱ-1：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-乙基丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-2：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-苯甲基丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-3：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-甲苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-4：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-甲苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-5：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-甲氧苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-6：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-甲氧苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-7：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-氟苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-8：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-氟苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-9：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-氯苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-10：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-氯苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-11：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-溴苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-12：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-溴苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-13：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-硝基苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-14：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-硝基苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-15：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-三氟甲基苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-16：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（4-三氟甲基苄基）丙烯酰胺；
化合物Ⅱ-17：（E）-3-（2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基）苯基-N-（2-呋喃甲基）丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种苯丙烯酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：称取一定量的蛇床子素依次加入甲醇钠、无水乙醇，搅拌至完全溶解，加热回流反应，TLC跟踪，反应完毕，浓缩溶剂，加入一定量的蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用HCl调pH= 2~3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体，即中间体Ⅰ：（E）-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯丙烯酸；
S2、化合物Ⅱ的合成：取一定量的中间体Ⅰ、1-羟基苯并三唑、三乙胺和无水二氯甲烷加入容器中，冰浴条件下，滴加使用无水二氯甲烷溶解的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌反应，TLC跟踪，反应结束后，加入一定量的胺于反应液中，室温反应，TLC监测，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得所述苯丙烯酰胺类化合物。
3.根据权利要求2所述的一种苯丙烯酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备：称取0.400 g蛇床子素、0.531 g甲醇钠加入100 mL反应管中，再加入30 mL无水乙醇，搅拌使之溶解，加热回流反应，TLC跟踪，反应完毕，浓缩溶剂，加入20 mL蒸馏水至浓缩液中，乙酸乙酯萃取，水层用1.0 mol/L的HCl调pH= 2~3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体，即中间体Ⅰ：（E）-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯丙烯酸；
S2、化合物Ⅱ的合成：取0.040 g中间体Ⅰ、0.046 g 1-羟基苯并三唑、0.06 mL三乙胺和10 mL无水二氯甲烷加入50 mL三颈瓶中，冰浴条件下，滴加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐0.058 g，搅拌反应，TLC跟踪，1 h后，加入0.23 mmol胺于反应液中，室温反应，TLC监测，完毕，浓缩溶剂，经硅胶柱层析分离纯化，既得所述苯丙烯酰胺类化合物。
4.根据权利要求1所述的一种苯丙烯酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述化合物Ⅱ-1、化合物Ⅱ-2、化合物Ⅱ-4、化合物Ⅱ-6、化合物Ⅱ-7、化合物Ⅱ-8、化合物Ⅱ-10、化合物Ⅱ-12、化合物Ⅱ-14、化合物Ⅱ-16、化合物Ⅱ-17在制备治疗和/或预防金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的一种苯丙烯酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述化合物Ⅱ-1、化合物Ⅱ-2、化合物Ⅱ-3、化合物Ⅱ-4、化合物Ⅱ-6、化合物Ⅱ-7、化合物Ⅱ-8、化合物Ⅱ-10、化合物Ⅱ-12、化合物Ⅱ-14、化合物Ⅱ-15、化合物Ⅱ-16、化合物Ⅱ-17在制备治疗和/或预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的一种苯丙烯酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述化合物Ⅱ-1、化合物Ⅱ-3、化合物Ⅱ-6、化合物Ⅱ-11、化合物Ⅱ-16、化合物Ⅱ-17在制备治疗和/或预防大肠杆菌的药物中的应用。
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