JPH05306289A - ラパマイシン二量体 - Google Patents

ラパマイシン二量体

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JPH05306289A
JPH05306289A JP4134756A JP13475692A JPH05306289A JP H05306289 A JPH05306289 A JP H05306289A JP 4134756 A JP4134756 A JP 4134756A JP 13475692 A JP13475692 A JP 13475692A JP H05306289 A JPH05306289 A JP H05306289A
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rapamycin
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JP4134756A
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Wenling Kao
ウェンリン・カオ
Robert L Vogel
ロバート・ルイス・ボーゲル
John H Musser
ジョン・ヘンリー・マッサー
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Wyeth LLC
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American Home Products Corp
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫抑制、抗腫瘍、抗炎症または抗真菌活性
を有するのラパマイシン二量体の提供。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
（ＣＨ2）m−、 【化２】 【化３】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシンま
たはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イン・ビボにて免疫抑
制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および／または抗炎症
活性を有し、および／またはイン・ビトロにて胸腺細胞
増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自己免疫疾
患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖尿病、
多発性硬化症）、真菌感染（すなわち、カンジダ・アル
ビカンス（Ｃandida albicans））、癌および炎症疾患
の治療において有用である、一般式（Ｉ）のラパマイシ
ン（rapamycin）二量体に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃ
ｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生
物質である［シー・ベジナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）ら、ジ
ェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａntibiot．）２８，７２
１（１９７５）；エス・エヌ・セガール（Ｓ．Ｎ．Ｓeg
hal）ら、ジェイ・アンチバイオト２８，７２７（１９
７５）；エッチ・エイ・ベーカー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）
ら、ジェイ・アンチバイオト ３１．５３９（１９７
８）；米国特許第３９２２９９２号および米国特許第３
９９３７４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み
合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル（Ｒ．
Ｍartel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysio
l．Ｐharmacol．）５５，４８（１９７６）］は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩＧＥ
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制作用がＦＡＳＥＢ
３，３４１１（１９８９）に開示されており、ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
と示されている（米国特許出願番号第３６２５４４
号）。さらに、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている［ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）；ＦＡ
ＳＥＢ ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワ
イ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ランセット（Ｌance
t）１１８３（１９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、イン・ビボに
て免疫抑制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および／また
は抗炎症活性を有し、および／またはイン・ビトロにて
胸腺細胞増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自
己免疫疾患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性
糖尿病、多発性硬化症）、真菌感染（すなわち、カンジ
ダ・アルビカンス）、癌および炎症疾患の治療において
有用である、一般式（Ｉ）：
【化８】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
（ＣＨ2）m−、
【化９】
【化１０】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシン二
量体またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００７】本発明のラパマイシン二量体（Ｉ）は、下
記のような標準的文献記載方法により製造することがで
きる：
【化１１】 式中、Ｒはラパマイシンで、Ａは前記と同じである。
【０００８】先行技術 アルコールとアシルハライドの間のエステル形成が記載
されている［ジェリー・マーチ（Ｊerry Ｍarch）、ア
ドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Ａdvanced
Ｏrganic Ｃhemistry）、第３版、１９８５年発行、第
３４６頁］。本発明に用いる特定の反応条件は、エアス
ト・ラボラトリース（Ａyerst Ｌaboratories）のエス
・ラキット（Ｓ.Ｒakhit）により開発され、米国特許第
４３１６８８５号にて報告されている。
【０００９】本発明の化合物の免疫抑制活性は、イン・
ビトロ標準薬理試験法においてリンパ球増殖（ＬＡＦ）
を測定して評価した。
【００１０】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７
２時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適
用する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養す
る。細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リ
ンパ球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たり
の数の変化率で評価する。結果を、次の割合により表わ
す：
【００１１】
【数１】
【００１２】以下の表において、この試験方法における
本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００１３】
【表１】 生物学的活性−ＬＡＦアッセイ １００ｎＭでの １０ｎＭでの ＩＣ50での Ｒ／＊Ａ 実施例１ １．０ ０．９５ − 実施例２ ０．９６ ０．２８ − 実施例３ １．０ ０．５９ − 実施例４ １．０ １．１０ １．３２ ＊：用量１００ｎＭおよび１０ｎＭでの類似化合物／ラ
パマイシンの相対的効能
【００１４】本発明の代表的化合物についての該標準薬
理試験方法の結果は、該化合物が免疫抑制剤として有用
であることを示す。
【００１５】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与することができ
る。該医薬担体は固体または液体とすることができる。
【００１６】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、さらにカプセル化物質とする
ことができる。粉末において、該担体は微細化した固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９
９％まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
【００１７】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類
（例えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含す
る。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エ
チルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エス
テルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与
用の滅菌液状組成物において有用である。加圧組成物用
の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許
容される噴射剤とすることができる。
【００１８】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
【００１９】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当量の活性成分を含有する単
位投与形に細分割し、該単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、顧問医によって客観的に決定さ
れなければならない。
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
【００２１】実施例１ ヘキサン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエス
テル 乾燥トルエン１ｍｌ中、アジポイルクロリド０．１３ｇ
の溶液を、室温にて、乾燥トルエン２０ｍｌおよび乾燥
ピリジン２ｍｌ中、ラパマイシン１．１０ｇの溶液に滴
下し、得られた溶液を窒素下で５０℃にて６５時間撹拌
しながら加熱した。２Ｎ塩酸２０ｍｌおよびブライン２
０ｍｌを添加した後、生成物を酢酸エチルに抽出した。
該酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去した。１０％酢酸エチル／ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラフィーに付
し、黄色固体の生成物５０ｍｇを得た。融点１１１〜１
４２℃。
【００２２】ＩＲ（ＫＢr）：３４３０、２９２５、１
７１８、１６４５、１３５２、１１７０、７８５および
６３２ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３６
（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３３（ｓ，６Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、１．７５
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９３７、５９０
【００２３】実施例２ ヘプタン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエス
テル トルエン１ｍｌ中、ピメロイルクロリド０．２５ｇの溶
液を、トルエン３５ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中、ラパ
マイシン１．１２ｇの溶液に加え、得られた溶液を窒素
下で撹拌しながら５０℃にて４４時間加熱した。冷却
後、２Ｎ塩酸１０ｍｌおよびブライン２０ｍｌを加え、
生成物を酢酸エチル３０ｍｌに抽出し、それをブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。
残渣を５％〜３０％の勾配の酢酸エチル／ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラフィーに付
し、淡黄色固体として精製した生成物７５ｍｇを得た。
融点１２０〜１５０℃。
【００２４】ＩＲ（ＫＢr）：３４４０、２９３０、１
７３２、１６４８および１４５５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３７
（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，６Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９５１、５９０
【００２５】実施例３ オクタン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエス
テル トルエン１００ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中、ラパマイ
シン１．２４ｇおよびスベロイルクロリド０．３０ｇの
撹拌溶液を、窒素下で５０℃にて６６時間加熱し、つい
で冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、２Ｎ塩酸２
０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで処理した。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
ストリッピングし、０．５％〜２０％の勾配のメタノー
ル／ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介するクロマ
トグラフィーに付し、淡黄色固体として生成物１４０ｍ
ｇを得た。融点１１７〜１３４℃。
【００２６】ＩＲ（ＫＢr）：３４３０、２９２０、１
７２８、１６４０、１４４２および９８０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３７
（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、３．３３（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、
３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９６５、５９０
【００２７】実施例４ ノナン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエステ
ル トルエン１２５ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中、ラパマイ
シン１．２７ｇおよびアゼラオイルクロリド５０ｍｇの
溶液を、窒素下で５０℃にて６５時間撹拌し、ついで冷
却し、２Ｎ塩酸２０ｍｌで処理した。有機相をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をストリ
ッピングし、０．５％〜１０％の勾配のメタノール／ジ
クロロメタンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラ
フィーに付し、淡黄色固体として生成物１１０ｍｇを得
た。融点１０７〜１２５℃。
【００２８】ＩＲ（ＫＢr）：３４５０、２９３５、１
７３０、１６５０、１４５５、１１００および９９０ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３７５
（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、３．３３（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、
３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９７９、５９０
【００２９】実施例５ １，４−フェニレンジアクリル酸とのラパマイシン−４
２，４２'−ジエステル塩化チオニル５ｍｌ中、１，４
−フェニレンジアクリル酸１００ｍｇの溶液を窒素下で
２時間加熱還流した。該塩化チオニルを減圧下で除去
し、残渣をトルエン５ｍｌに溶かし、トルエン２５ｍｌ
およびピリジン２ｍｌ中、ラパマイシン０．９０ｇの撹
拌溶液に加え、５０℃にて７２時間加熱した。冷却した
反応混合物を２Ｎ塩酸２０ｍｌで処理し、酢酸エチル２
０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで希釈した。生成物を酢
酸エチルに抽出し、０〜３％の勾配のメタノール／ジク
ロロメタンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラフ
ィーに付し、淡黄色固体として生成物６０ｍｇを得た。
融点１２１〜１３１℃。
【００３０】ＩＲ（ＫＢr）：３４２０、２９３０、１
７１５、１６４０、１４４５、１１００および９８０ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．５２（ｓ，４
Ｈ，芳香族）、６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）、３．３８（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、３．３２（ｓ，
６Ｈ，ＯＭe）、３．１２（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：２００９（Ｍ-）、１１１２、５９
０
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、イン・ビボにて免疫抑
制、抗真菌、抗腫瘍および／または抗炎症活性を有し、
イン・ビトロにて胸腺細胞増殖を抑制する、すなわち、
移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染、癌および炎症
疾患の治療において有用であるラパマイシン二量体が得
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/18 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 498/18 221:00 273:00 309:00） (72)発明者 ロバート・ルイス・ボーゲル アメリカ合衆国08084ニュージャージー州 ストラットフォード、スリーピー・ハロ ー・ロード20番 (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州ア ラメダ、パシフィック・マリーナ、マリー ナ・ビュー・タワーズ（番地の表示なし) アパートメント602

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
    ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
    （ＣＨ2）m−、 【化２】 【化３】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
    置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
    ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシン二
    量体またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａが−（ＣＨ2）4−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが−（ＣＨ2）5−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが−（ＣＨ2）6−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが−（ＣＨ2）7−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａが 【化４】 の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）： 【化５】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
    ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
    （ＣＨ2）m−、 【化６】 【化７】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
    置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
    ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシン二
    量体である化合物を有効量投与することからなる哺乳動
    物における移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫
    疾患または炎症疾患の治療方法。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成
    物。
JP4134756A 1991-05-29 1992-05-27 ラパマイシン二量体 Pending JPH05306289A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/706,821 US5120727A (en) 1991-05-29 1991-05-29 Rapamycin dimers
US706821 1991-05-29

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