JPH05306289A - ラパマイシン二量体 - Google Patents

ラパマイシン二量体

Info

Publication number
JPH05306289A
JPH05306289A JP4134756A JP13475692A JPH05306289A JP H05306289 A JPH05306289 A JP H05306289A JP 4134756 A JP4134756 A JP 4134756A JP 13475692 A JP13475692 A JP 13475692A JP H05306289 A JPH05306289 A JP H05306289A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
rapamycin
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4134756A
Other languages
English (en)
Inventor
Wenling Kao
ウェンリン・カオ
Robert L Vogel
ロバート・ルイス・ボーゲル
John H Musser
ジョン・ヘンリー・マッサー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of JPH05306289A publication Critical patent/JPH05306289A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫抑制、抗腫瘍、抗炎症または抗真菌活性
を有するのラパマイシン二量体の提供。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
（ＣＨ2）m−、 【化２】 【化３】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシンま
たはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イン・ビボにて免疫抑
制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および／または抗炎症
活性を有し、および／またはイン・ビトロにて胸腺細胞
増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自己免疫疾
患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖尿病、
多発性硬化症）、真菌感染（すなわち、カンジダ・アル
ビカンス（Ｃandida albicans））、癌および炎症疾患
の治療において有用である、一般式（Ｉ）のラパマイシ
ン（rapamycin）二量体に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃ
ｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生
物質である［シー・ベジナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）ら、ジ
ェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａntibiot．）２８，７２
１（１９７５）；エス・エヌ・セガール（Ｓ．Ｎ．Ｓeg
hal）ら、ジェイ・アンチバイオト２８，７２７（１９
７５）；エッチ・エイ・ベーカー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）
ら、ジェイ・アンチバイオト ３１．５３９（１９７
８）；米国特許第３９２２９９２号および米国特許第３
９９３７４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み
合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル（Ｒ．
Ｍartel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysio
l．Ｐharmacol．）５５，４８（１９７６）］は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩＧＥ
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制作用がＦＡＳＥＢ
３，３４１１（１９８９）に開示されており、ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
と示されている（米国特許出願番号第３６２５４４
号）。さらに、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている［ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）；ＦＡ
ＳＥＢ ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワ
イ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ランセット（Ｌance
t）１１８３（１９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、イン・ビボに
て免疫抑制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および／また
は抗炎症活性を有し、および／またはイン・ビトロにて
胸腺細胞増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自
己免疫疾患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性
糖尿病、多発性硬化症）、真菌感染（すなわち、カンジ
ダ・アルビカンス）、癌および炎症疾患の治療において
有用である、一般式（Ｉ）：
【化８】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
（ＣＨ2）m−、
【化９】
【化１０】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシン二
量体またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００７】本発明のラパマイシン二量体（Ｉ）は、下
記のような標準的文献記載方法により製造することがで
きる：
【化１１】 式中、Ｒはラパマイシンで、Ａは前記と同じである。
【０００８】先行技術 アルコールとアシルハライドの間のエステル形成が記載
されている［ジェリー・マーチ（Ｊerry Ｍarch）、ア
ドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Ａdvanced
Ｏrganic Ｃhemistry）、第３版、１９８５年発行、第
３４６頁］。本発明に用いる特定の反応条件は、エアス
ト・ラボラトリース（Ａyerst Ｌaboratories）のエス
・ラキット（Ｓ.Ｒakhit）により開発され、米国特許第
４３１６８８５号にて報告されている。
【０００９】本発明の化合物の免疫抑制活性は、イン・
ビトロ標準薬理試験法においてリンパ球増殖（ＬＡＦ）
を測定して評価した。
【００１０】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７
２時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適
用する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養す
る。細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リ
ンパ球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たり
の数の変化率で評価する。結果を、次の割合により表わ
す：
【００１１】
【数１】
【００１２】以下の表において、この試験方法における
本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００１３】
【表１】 生物学的活性−ＬＡＦアッセイ １００ｎＭでの １０ｎＭでの ＩＣ50での Ｒ／＊Ａ 実施例１ １．０ ０．９５ − 実施例２ ０．９６ ０．２８ − 実施例３ １．０ ０．５９ − 実施例４ １．０ １．１０ １．３２ ＊：用量１００ｎＭおよび１０ｎＭでの類似化合物／ラ
パマイシンの相対的効能
【００１４】本発明の代表的化合物についての該標準薬
理試験方法の結果は、該化合物が免疫抑制剤として有用
であることを示す。
【００１５】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与することができ
る。該医薬担体は固体または液体とすることができる。
【００１６】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、さらにカプセル化物質とする
ことができる。粉末において、該担体は微細化した固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９
９％まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
【００１７】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類
（例えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含す
る。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エ
チルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エス
テルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与
用の滅菌液状組成物において有用である。加圧組成物用
の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許
容される噴射剤とすることができる。
【００１８】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
【００１９】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当量の活性成分を含有する単
位投与形に細分割し、該単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、顧問医によって客観的に決定さ
れなければならない。
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
【００２１】実施例１ ヘキサン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエス
テル 乾燥トルエン１ｍｌ中、アジポイルクロリド０．１３ｇ
の溶液を、室温にて、乾燥トルエン２０ｍｌおよび乾燥
ピリジン２ｍｌ中、ラパマイシン１．１０ｇの溶液に滴
下し、得られた溶液を窒素下で５０℃にて６５時間撹拌
しながら加熱した。２Ｎ塩酸２０ｍｌおよびブライン２
０ｍｌを添加した後、生成物を酢酸エチルに抽出した。
該酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去した。１０％酢酸エチル／ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラフィーに付
し、黄色固体の生成物５０ｍｇを得た。融点１１１〜１
４２℃。
【００２２】ＩＲ（ＫＢr）：３４３０、２９２５、１
７１８、１６４５、１３５２、１１７０、７８５および
６３２ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３６
（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３３（ｓ，６Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、１．７５
（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９３７、５９０
【００２３】実施例２ ヘプタン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエス
テル トルエン１ｍｌ中、ピメロイルクロリド０．２５ｇの溶
液を、トルエン３５ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中、ラパ
マイシン１．１２ｇの溶液に加え、得られた溶液を窒素
下で撹拌しながら５０℃にて４４時間加熱した。冷却
後、２Ｎ塩酸１０ｍｌおよびブライン２０ｍｌを加え、
生成物を酢酸エチル３０ｍｌに抽出し、それをブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。
残渣を５％〜３０％の勾配の酢酸エチル／ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラフィーに付
し、淡黄色固体として精製した生成物７５ｍｇを得た。
融点１２０〜１５０℃。
【００２４】ＩＲ（ＫＢr）：３４４０、２９３０、１
７３２、１６４８および１４５５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３７
（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，６Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９５１、５９０
【００２５】実施例３ オクタン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエス
テル トルエン１００ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中、ラパマイ
シン１．２４ｇおよびスベロイルクロリド０．３０ｇの
撹拌溶液を、窒素下で５０℃にて６６時間加熱し、つい
で冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、２Ｎ塩酸２
０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで処理した。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
ストリッピングし、０．５％〜２０％の勾配のメタノー
ル／ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介するクロマ
トグラフィーに付し、淡黄色固体として生成物１４０ｍ
ｇを得た。融点１１７〜１３４℃。
【００２６】ＩＲ（ＫＢr）：３４３０、２９２０、１
７２８、１６４０、１４４２および９８０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３７
（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、３．３３（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、
３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９６５、５９０
【００２７】実施例４ ノナン二酸とのラパマイシン−４２，４２'−ジエステ
ル トルエン１２５ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中、ラパマイ
シン１．２７ｇおよびアゼラオイルクロリド５０ｍｇの
溶液を、窒素下で５０℃にて６５時間撹拌し、ついで冷
却し、２Ｎ塩酸２０ｍｌで処理した。有機相をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をストリ
ッピングし、０．５％〜１０％の勾配のメタノール／ジ
クロロメタンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラ
フィーに付し、淡黄色固体として生成物１１０ｍｇを得
た。融点１０７〜１２５℃。
【００２８】ＩＲ（ＫＢr）：３４５０、２９３５、１
７３０、１６５０、１４５５、１１００および９９０ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３７５
（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、３．３３（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、
３．１４（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１９７９、５９０
【００２９】実施例５ １，４−フェニレンジアクリル酸とのラパマイシン−４
２，４２'−ジエステル塩化チオニル５ｍｌ中、１，４
−フェニレンジアクリル酸１００ｍｇの溶液を窒素下で
２時間加熱還流した。該塩化チオニルを減圧下で除去
し、残渣をトルエン５ｍｌに溶かし、トルエン２５ｍｌ
およびピリジン２ｍｌ中、ラパマイシン０．９０ｇの撹
拌溶液に加え、５０℃にて７２時間加熱した。冷却した
反応混合物を２Ｎ塩酸２０ｍｌで処理し、酢酸エチル２
０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで希釈した。生成物を酢
酸エチルに抽出し、０〜３％の勾配のメタノール／ジク
ロロメタンを用いるシリカゲルを介するクロマトグラフ
ィーに付し、淡黄色固体として生成物６０ｍｇを得た。
融点１２１〜１３１℃。
【００３０】ＩＲ（ＫＢr）：３４２０、２９３０、１
７１５、１６４０、１４４５、１１００および９８０ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．５２（ｓ，４
Ｈ，芳香族）、６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）、３．３８（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）、３．３２（ｓ，
６Ｈ，ＯＭe）、３．１２（ｓ，６Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：２００９（Ｍ-）、１１１２、５９
０
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、イン・ビボにて免疫抑
制、抗真菌、抗腫瘍および／または抗炎症活性を有し、
イン・ビトロにて胸腺細胞増殖を抑制する、すなわち、
移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染、癌および炎症
疾患の治療において有用であるラパマイシン二量体が得
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/18 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 498/18 221:00 273:00 309:00） (72)発明者 ロバート・ルイス・ボーゲル アメリカ合衆国08084ニュージャージー州 ストラットフォード、スリーピー・ハロ ー・ロード20番 (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州ア ラメダ、パシフィック・マリーナ、マリー ナ・ビュー・タワーズ（番地の表示なし) アパートメント602

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
    ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
    （ＣＨ2）m−、 【化２】 【化３】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
    置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
    ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシン二
    量体またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａが−（ＣＨ2）4−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが−（ＣＨ2）5−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが−（ＣＨ2）6−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが−（ＣＨ2）7−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａが 【化４】 の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）： 【化５】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
    ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
    （ＣＨ2）m−、 【化６】 【化７】 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは
    置換芳香族；ｎは１〜１０、ｍは１〜１０、およびｎと
    ｍは等しいかまたは異なる］で示されるラパマイシン二
    量体である化合物を有効量投与することからなる哺乳動
    物における移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫
    疾患または炎症疾患の治療方法。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成
    物。
JP4134756A 1991-05-29 1992-05-27 ラパマイシン二量体 Pending JPH05306289A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US706821 1991-05-29
US07/706,821 US5120727A (en) 1991-05-29 1991-05-29 Rapamycin dimers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05306289A true JPH05306289A (ja) 1993-11-19

Family

ID=24839195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4134756A Pending JPH05306289A (ja) 1991-05-29 1992-05-27 ラパマイシン二量体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5120727A (ja)
JP (1) JPH05306289A (ja)
KR (1) KR920021556A (ja)
CA (1) CA2069468A1 (ja)
CZ (1) CZ156892A3 (ja)
FI (1) FI922432A (ja)
HU (1) HUT62904A (ja)
MX (1) MX9202546A (ja)
NO (1) NO922111L (ja)
ZA (1) ZA923813B (ja)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
JP3824633B2 (ja) * 1993-02-12 2006-09-20 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・リランド・スタンフォード・ジュニアー・ユニバーシティ 標的遺伝子の調節的転写および他の生物学的結果
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US20030036654A1 (en) 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
US6150527A (en) * 1994-08-18 2000-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic multimerizing agents
US6133456A (en) * 1994-08-18 2000-10-17 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic multimerizing agents
ATE299145T1 (de) * 1994-08-18 2005-07-15 Ariad Gene Therapeutics Inc Neues multimerisierendes reagenz
CA2244363C (en) * 1996-02-28 2006-11-14 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic derivatives of rapamycin as multimerizing agents for chimeric proteins with immunophilin-derived domains
US20030129215A1 (en) 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US6790228B2 (en) * 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
AU2001249182A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
AU2001247401A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US6635892B2 (en) * 2002-01-24 2003-10-21 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector
AU2003218077B2 (en) * 2002-09-06 2009-10-08 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
EP1682132A1 (en) * 2003-09-18 2006-07-26 Macusight, Inc. Transscleral delivery
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
US8431145B2 (en) * 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
ATE534424T1 (de) * 2004-03-19 2011-12-15 Abbott Lab Mehrfache arzneiabgabe aus einem ballon und eine prothese
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2571899A1 (en) * 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
AU2006213673A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for ocular treatment
KR20070121754A (ko) * 2005-03-21 2007-12-27 마커사이트, 인코포레이티드 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템
WO2006102359A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
JP5242374B2 (ja) 2005-03-23 2013-07-24 アボット・ラボラトリーズ 組成物ならびに長期効力を得るための医療機器を用いたラパマイシン類縁体の投与方法
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US7678901B2 (en) * 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US20070203169A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
CA2664697A1 (en) 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8440185B2 (en) * 2006-12-26 2013-05-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders
US20090142342A1 (en) * 2006-12-27 2009-06-04 Johns Hopkins University B7-h4 receptor agonist compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases
CA2673659A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 The Johns Hopkins University Methods of detecting and diagnosing inflamatory responses and disorders by determining the level of soluble b7-h4
US7989173B2 (en) 2006-12-27 2011-08-02 The Johns Hopkins University Detection and diagnosis of inflammatory disorders
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
CA2709272C (en) 2007-12-19 2015-03-10 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2743491C (en) 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
AU2010286361A1 (en) 2009-08-31 2012-03-15 Amplimmune, Inc. Methods and compositions for the inhibition of transplant rejection
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
RU2585489C2 (ru) 2010-04-27 2016-05-27 Рош Гликарт Аг КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АФУКОЗИЛИРОВАННЫМ АНТИТЕЛОМ CD20 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
WO2012125569A2 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
KR20140013000A (ko) 2011-04-01 2014-02-04 산도즈 아게 C-42 위치에서 라파마이신의 위치선택적 아실화
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
US9610250B2 (en) 2012-04-12 2017-04-04 Yale University Nanolipogel vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
AU2013270798B2 (en) 2012-06-08 2017-09-07 Biotronik Ag Rapamycin 40-O-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods
WO2014059295A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
CA2894879A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
EP2968281B1 (en) 2013-03-13 2020-08-05 The Board of Regents of The University of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
CA2907915C (en) 2013-04-03 2023-03-07 Allertein Therapeutics, Llc Immunomodulatory nanoparticle compositions comprising a plurality of nanoparticles comprising biodegradable or biocompatible polymers and hydrophilic and hydrophobic cellular components
US20160146806A1 (en) 2013-05-17 2016-05-26 Amplimmune, Inc. Receptors for b7-h4
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
ES2900426T3 (es) 2013-12-31 2022-03-16 Rapamycin Holdings Llc Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2968049A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
JP2017518307A (ja) 2014-06-02 2017-07-06 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 免疫調節のための方法および組成物
CN116063481A (zh) 2015-09-04 2023-05-05 普里玛托普医疗股份有限公司 人源化抗-cd40抗体及其用途
EP3347794B1 (en) 2015-09-04 2023-07-19 Yale University Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon
US20190117799A1 (en) 2016-04-01 2019-04-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications
UA124768C2 (uk) 2016-06-30 2021-11-17 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
RU2757394C2 (ru) 2016-08-03 2021-10-14 Нексткьюр, Инк. Композиции и способы для модуляции передачи сигнала lair
DK3515478T3 (da) 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP4360714A2 (en) 2016-09-21 2024-05-01 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
US20210154372A1 (en) 2017-05-15 2021-05-27 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US20210115378A1 (en) 2018-05-09 2021-04-22 Yale University Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof
EP3790592A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
US11541152B2 (en) 2018-11-14 2023-01-03 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
US11116729B2 (en) 2019-01-17 2021-09-14 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery systems containing oxidized cholesterols
EP3952937A1 (en) 2019-04-08 2022-02-16 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
WO2021258042A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Yale University Polymeric bile acid ester nanoparticles comprising an immunomodulator agent to induce antigen-specific tolerance
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO922111L (no) 1992-11-30
HU9201782D0 (en) 1992-08-28
US5120727A (en) 1992-06-09
CA2069468A1 (en) 1992-11-30
ZA923813B (en) 1993-11-25
NO922111D0 (no) 1992-05-27
FI922432A0 (fi) 1992-05-27
HUT62904A (en) 1993-06-28
KR920021556A (ko) 1992-12-18
MX9202546A (es) 1992-11-01
FI922432A (fi) 1992-11-30
CZ156892A3 (en) 1993-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05306289A (ja) ラパマイシン二量体
JPH05163280A (ja) 二環式ラパマイシン
US5346893A (en) Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carbalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
EP0666861B1 (en) Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
KR100330799B1 (ko) C-22환안정화된라파마이신유도체및이를함유하는약제학적조성물
US5221670A (en) Rapamycin esters
KR100330800B1 (ko) 라파마이신하이드록시에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US5118678A (en) Carbamates of rapamycin
JP3108557B2 (ja) 免疫抑制剤として有用なラパマイシンのオキセパン異性体
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
JPH05148271A (ja) ラパマイシンのアミドエステル類
IE913302A1 (en) Aminoesters of rapamycin
US5358944A (en) Rapamycin esters for treating transplantation rejection
CN104854112A (zh) 雷帕霉素类似物及其制备方法
JPH05504944A (ja) 巨大環式化合物
US5260299A (en) Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Immunosuppressive Agents
JPH05112573A (ja) ラパマイシンのカルバミン酸エステル類
JPH08501084A (ja) ２７−ヒドロキシラパマイシンおよびその誘導体
US6121257A (en) Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
WO1993018043A1 (en) Novel rapamycin 42-sulfonates and 42-(n-carboalkoxy)sulfamates useful as immunosuppressive agents
NZ208757A (en) Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions
EP0516347A1 (en) Rapamycin derivatives
KR810000857B1 (ko) 비스-페니실라노일옥시-알칸류의 제법
CA3215792A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
EP0847400A1 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin