JP7051721B2 - デポー製剤 - Google Patents
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Description
1.有効医薬成分、
高粘度液体担体材料(HVLCM)、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒
を含む組成物であって、25℃および1気圧で溶液であり、および/または25℃および1気圧で約1cP~約150cPの範囲の粘度を有する、組成物。
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約15重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)、
組成物の重量に基づいて約30重量%~約50重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒
を含む組成物であって、25℃および1気圧で溶液であり、および/または25℃および1気圧で約1cP~約150cPの範囲の粘度を有する、組成物。
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約15重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)、
組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒
を含む組成物であって、25℃および1気圧で溶液であり、および/または25℃および1気圧で約1cP~約150cPの範囲の粘度を有する、組成物。
高粘度液体担体材料(HVLCM)、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約15重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)、
組成物の重量に基づいて約30重量%~約50重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約15重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)、
組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
第1の疎水性溶媒、
第1の疎水性溶媒とは異なる第2の疎水性溶媒であって、クエン酸トリアルキルおよびクエン酸アセチルトリアルキルのうちの少なくとも1つを含み、該クエン酸トリアルキルおよび該クエン酸アセチルトリアルキルの各々のアルキル基が、同一であるか異なり、3~5個の炭素原子を有する、第2の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
ポリアルキレングリコール、
第1の疎水性溶媒、および
ポリアルキレングリコールとは異なる親水性溶媒を含む、組成物。
約40重量%~約55重量%の範囲の量で存在するポリアルキレングリコール、
組成物の重量に基づいて約30重量%~約50重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
ポリアルキレングリコールとは異なる親水性溶媒を含む、組成物。
ポロキサマー、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
抗酸化剤、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
抗酸化剤、
組成物の重量に基づいて約30重量%~約50重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
抗酸化剤、
組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約5重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約20重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびPEGを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
PEGが、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約5重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびPEGを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
PEGが、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約5重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約30重量%~約45重量%の範囲の量の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、(i)組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量のエタノール、および(ii)組成物の重量に基づいて約40重量%~約50重量%の範囲の量のPEGを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量のビタミンEをさらに含む、態様1~131のいずれか1つに記載の組成物。
組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量のSAIB、
組成物の重量に基づいて約30重量%~約45重量%の範囲の量の安息香酸ベンジル、
組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量のエタノール、
組成物の重量に基づいて約40重量%~約50重量%の範囲の量のPEG400、および
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量のビタミンEから本質的になる、態様1~132のいずれか1つに記載の組成物。
組成物の重量に基づいて約10重量%を越えない量のSAIB、
安息香酸ベンジル、
エタノールおよびPEG400からなる群から選択される親水性溶媒、ならびに
約0.5重量%~約2重量%の範囲の量のビタミンEから本質的になる組成物であって、SAIBとビタミンEとの重量比が約0.5を超える、態様1~133のいずれか1つに記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約5重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
有効医薬成分が、シロリムスを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)をさらに含み、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
第2の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約30重量%~約60重量%の範囲の量で存在し、
第2の疎水性溶媒が、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル(ATBC)を含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約5重量%の範囲の量で存在する、態様7に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約40重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約40重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約1重量%~約7重量%の範囲の量で存在し、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量で存在する、態様7に記載の組成物。
組成物中に存在するHVLCMの量が、組成物の重量に基づいて約47.5重量%であり、
組成物中に存在する第1の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約43.7重量%であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約4.8重量%であり、
組成物中に存在するビタミンEの量が、組成物の重量に基づいて約1重量%である、態様143に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約5重量%~約15重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約35重量%~約45重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびPEGを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
PEGが、組成物の重量に基づいて約35重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
組成物中に存在するHVLCMの量が、組成物の重量に基づいて約9.7重量%であり、
組成物中に存在する第1の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約38.8重量%であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約4.8重量%であり、
組成物中に存在するPEGの量が、組成物の重量に基づいて約42.7重量%であり、
組成物中のビタミンEの量が、組成物の重量に基づいて約1重量%である、態様149に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約5重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約35重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびPEGを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
PEGが、組成物の重量に基づいて約40重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
組成物中に存在するHVLCMの量が、組成物の重量に基づいて約1重量%であり、
組成物中に存在する第1の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約43.7重量%であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約4.8重量%であり、
組成物中に存在するPEGの量が、組成物の重量に基づいて約46.5重量%であり、
組成物中のビタミンEの量が、組成物の重量に基づいて約1重量%である、態様155に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約5重量%の範囲の量で存在し、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、少なくともエタノールを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量で存在する、態様4に記載の組成物。
組成物が、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約5重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)をさらに含み、
HVLCMが、SAIBを含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約35重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
第2の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約40重量%~約50重量%の範囲の量で存在し、
第2の疎水性溶媒が、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル(ATBC)を含み、
親水性溶媒が、エタノールを含み、
エタノールが、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量で存在し、
組成物が、さらにビタミンEを含み、
ビタミンEが、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量で存在する、態様7に記載の組成物。
組成物中に存在するHVLCMの量が、組成物の重量に基づいて約1重量%であり、
組成物中に存在する第1の疎水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約43.7重量%であり、
組成物中に存在する第2の親水性溶媒の量が、組成物の重量に基づいて約46.5重量%であり、
組成物中に存在するエタノールの量が、組成物の重量に基づいて約4.8重量%であり、
組成物中のビタミンEの量が、組成物の重量に基づいて約1重量%である、態様164に記載の組成物。
HVLCMが、組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を含み、
第1の疎水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量の安息香酸ベンジルを含み、
親水性溶媒が、組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量のエタノールを含み、
組成物が、組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量のビタミンEをさらに含む、態様1~169のいずれか1つに記載の組成物。
組成物の重量に基づいて約0.1重量%~約10重量%の範囲の量のSAIB、
組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量の安息香酸ベンジル、
組成物の重量に基づいて約1重量%~約10重量%の範囲の量のエタノール、および
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約2重量%の範囲の量のビタミンEから本質的になる、態様1~170のいずれか1つの組成物。
組成物をそれを必要とする患者に投与したときに医薬有効成分の放出プロフィールを延長させるための手段を含む、組成物。
組成物の重量に基づいて約1重量%の量のSAIB、
組成物の重量に基づいて約43.7重量%の量の安息香酸ベンジル、
組成物の重量に基づいて約4.8重量%の量のエタノール、
組成物の重量に基づいて約46.5重量%の量で存在するPEG400、および
組成物の重量に基づいて約1重量%の量のビタミンEを含む、態様1~190のいずれか1つに記載の組成物。
有効医薬成分、
高粘度液体担体材料(HVLCM)、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、方法。
有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約15重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)、
組成物の重量に基づいて約30重量%~約50重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、方法。
有効医薬成分、
組成物の重量に基づいて約0.5重量%~約15重量%の範囲の量で存在する高粘度液体担体材料(HVLCM)、
組成物の重量に基づいて約80重量%~約95重量%の範囲の量で存在する第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む、方法。
該組成物が、図13のC908の放出プロフィールの±20%以内の医薬有効成分の放出プロフィール中央値を提供する、方法。
第5,120,725号、Kao et al.,“Rapamycin Dimers”米国特許第5,120,727号、Failli et al.,“Silyl Ethers Of Rapamycin”米国特許第5,120,842号、Failli et al.,“Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy) Sulfamates Useful As Immunosuppressive Agents”米国特許第5,177,203号、Nicolaou et al.,“Total Synthesis Of Rapamycin”J.Am.Chem.Soc.115:4419-4420(1993)、Romo et al,“Total Synthesis Of(-)Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling”J.Am.Chem.Soc.115:7906-7907(1993)、ならびにHayward et al,“Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction”J.Am.Chem.Soc.,115:9345-9346(1993)(これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている他の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
除去剤、例えば、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリン;縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ剤、例えば、ピロカルピン、サルチル酸エスペリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリン、および臭化デカカリウム;副交感神経遮断剤、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン;交感神経刺激剤、例えば、エピネフリン;抗精神病薬、例えば、オランザピン、リスペリドン;麻薬性拮抗薬、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルノテン;鎮静剤および催眠剤、例えば、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタールナトリウム、コデイン、(α-ブロモイソバレリル)尿素、カルブロマール;精神賦活剤、例えば、3-(2-アミノプロピル)酢酸インドールおよび3-(2-アミノブチル)酢酸インドール;精神安定剤、例えば、レセルピン、クロルプロマイリン、およびチオプロパザート;麻酔剤、例えば、ベンゾカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、テトラカイン、レボブピバカイン、クロロプロカイン、ブタカイン、プロポキシカイン、フェナカイン、ヘキシルカイン、イソブカイン、シクロメチカイン、ベノキシナート、ジペロドン、ジブカイン、メプリルカイン、ジメチソキン、プラモキシン、ブタンベン、ジクロニン(デキサメタゾンまたはエピネフリンなどの増強剤を含むおよび含まない);三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;アンドロゲンステロイド、例えば、メチル-テストステロンおよびフルオリメステロン;エストロゲン、例えば、エストロン、17-fl-エストラジオール、エチニルエストラジオール、およびジエチルスチルベストロール;プロゲステロン剤、例えば、プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、19-ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、および17-O-ヒドロキシプロゲステロン;体液性薬剤、例えば、PGEI、PGE2、およびPGF2などのプロスタグランジン;解熱剤、例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサ
リチルアミド;鎮痙剤、例えば、アトロピン、メタンテリン、パパベリン、および臭化メトスコポラミン;抗マラリア剤、例えば、4-アミノキノリン、8-アミノキノリン、クロロキン、およびピリメタミン;抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、トリペレナミン、ペルフェナジン、およびクロルフェナジン;心臓作用剤、例えば、ジベンズヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、クロロチアジド、およびアミノトレート;スタチン、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、および関連化合物;抗喘息剤、例えば、クロモリン;骨吸収抑制剤、例えば、非限定的な例としてアレンドロネート、リセンドロネート、ゾレンドロネート、パミドロネート、およびイバンドロネートを含む、ビスホスホネート;カルシウム調節ホルモン、例えば、カルシトニン;栄養剤、例えば、天然および合成生理活性ペプチド;ならびに成長因子、細胞接着因子、サイトカイン、および生体応答調節物質を含むタンパク質が含まれる。
約2mLのシロリムス製剤を、周囲湿度下でそれぞれ2mlのクリンプシールしたガラスバイアル中に配置し、光曝露から保護して5℃および25℃で保存した。試料をHPLCにより分析して、シロリムス濃度を決定した。HPLC装置およびパラメーターは以下の通りであった:
表5に示す重量比のポリマーを溶媒/溶媒混合物に溶解し、均一になるまで混合した。表5に示す重量比のSAIBをポリマー/溶媒溶液に添加し、均一な溶液が形成されるまで50℃で混合した。3重量%~5重量%濃度のシロリムスを各ビヒクルに溶解した。
50~100μLのシロリムス製剤を、37℃で平衡化した5mLの放出媒体(0.1%SDSまたは0.05%HAを含むPBS)に注入した。試料を、37℃で30rpmまたは50rpmで回転するオービタルシェーカー上に置いた。サンプリングは、異なる時点(例えば、いくつかの製剤について1、4、8、24時間、および最大50日)で放出媒体全体を取り出し、37℃で平衡化した新鮮な放出媒体溶液に置き換えることにより行った。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をHPLCで分析して、シロリムス濃度を決定した。
水性媒体および溶媒中のシロリムスの溶解度:
0.1%SDSの添加により、PBS中のシロリムスの水溶性が高まる(表1)。
シロリムスの溶解度は、安息香酸ベンジルまたはエタノール中の溶解度と比較して、安息香酸ベンジル/エタノールの混合物中で増加した。表2に見られるように、安息香酸ベンジル/エタノールの比が7のときに最も高い溶解性が観察された。
表3は、薬物放出試験の放出媒体としての使用のための0.1%SDSを含有するPBS中での安定性を示す。溶媒とシロリムスとの混和性を試験した。表4は、室温で溶媒中に保存した後のシロリムスの回収を示す。
シロリムス溶液製剤は、低粘度であった(27Gおよび30G針により注射可能)。PBS、0.1%SDS中でのインビトロ薬物放出試験は、37℃で≧50日間(図1a、1b、および1c)、およびHA中では≧18日間(図2(組成物C115のみについて試験した))の薬物放出を示した。図1において、組成物C105bはビヒクルV105を使用したが、シロリムス濃度は4.5重量%であった。
シロリムス溶液製剤の調製:
ポロキサマー188を安息香酸ベンジルおよびエタノールの混合物(重量比は表8に示す)に溶解し、均一になるまで混合した。SAIB(表8に示す重量比)を添加し、均一な溶液が形成されるまで50℃で混合した。溶液を冷却した後、トリアセチンまたはクエン酸アセチルトリエチル(表8に示す重量比)を添加し、十分に混合した。3重量%~4.5重量%のシロリムスを各ビヒクルに溶解した。
約2mLのシロリムス製剤を、周囲湿度下でそれぞれ2mLのクリンプシールしたガラスバイアル中に置き、光曝露から保護して5℃および40℃で保存した。
粘度試験:
ビヒクルの粘度を、Brookfield DVIII+プログラマブルレオメーターを用いて測定した。測定は、CPE-52スピンドルを備えたコーンプレートを用いて行った。粘度は、Brookfield TC-602D冷蔵槽(Refrigerated Bath)/プログラマブルコントローラによって維持された25±0.5℃で測定した。
約2mLのシロリムス製剤を、周囲湿度下でそれぞれ2mlのクリンプシールしたガラスバイアル中に置き、光曝露から保護して5℃、25℃、および40℃で保存した。
1%ポロキサマー188を安息香酸ベンジルおよびエタノールの混合物に溶解し(表13に示す)、均一になるまで混合した。SAIB(表13に示す比率で)を添加し、均一な溶液が形成されるまで50℃で混合した。溶液を室温に冷却した後、PEG400またはクエン酸アセチルトリブチル(表13に示す比)を添加し、十分に混合した。ビタミンEを添加し、十分に混合した。シロリムスを3%濃度で添加し、全てが溶解するまで撹拌した。
表15に示す成分および量を有する医薬組成物を調製した。
表18に示す成分および量を有する医薬組成物を調製した。
使用した溶媒は以下の通りである:SAIBおよびクエン酸アセチルトリブチル(Sigma-Aldrichから市販されているものなど)、安息香酸ベンジルおよびエタノール(99.5)(ナカライテスク, Inc.から市販されているものなど)、ビタミンE(理研ビタミンから市販されているものなど)。
標準的なボトル中で、240mgのシロリムスを測定し、4.4mLの予め混合したSD/BB/EtOH(10/40/5、v/v/v)、3.6mLの予め混合したBB/EtOH(40/5、v/v)、または3.68mLの予め混合したVitE/BB/EtOH(1/40/5、v/v/v)を添加することによって溶解した。次に、クエン酸アセチルトリブチル3.6mL、4.4mL、または4.32mLをそれぞれ添加して混合し、それにより、SD/BB/EtOH/ATBC(10/40/5/45、v/v/v/v)、BB/EtOH/ATBC(40/5/55、v/v/v)、またはVitE/BB/EtOH/ATBC(1/40/5/54、v/v/v/v)の製剤を調製した。EtOH/PEG400/SRL(4/92/4、w/w/w)を含む対照組成物も調製した。組成および用量を表21に示す。
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン(0.5%)の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、30マイクロリットルの試験製剤または20マイクロリットルのPEG400/EtOH(94/2)中の4%シロリムスを単回で左右両側に硝子体内注射した。ウサギを投与後4週間および12週間において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
徐放性評価試験:
本開示のデポー製剤の動物での薬物徐放性を評価した。
標準ボトル中で、240mgのシロリムスを計量し、0.8mLのジメチルスルホキシド、7.2mLのクエン酸アセチルトリエチルを添加し、混合することによって溶解した後、次いで孔径0.20μmのフィルターで濾過滅菌することにより、比較組成物C801の製剤を調製した。
30G針を備えたハミルトンシリンジを用いて、アルビノウサギの眼1個あたり0.03mLのC801(比較品)、C802、およびC803のデポー製剤を硝子体内投与した。投与後4週間後および12週間において、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与により麻酔薬で安楽死させ、眼球を摘出した。摘出した眼球を直ちに凍結し、硝子体をデポー製剤を含む状態で回収した。LC-MS/MSを用いて各回収時点の硝子体中のシロリムス濃度を測定し、投与後の薬物残存量を評価した。
雄日本白ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン(0.5%)の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、30マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。ウサギを投与後4週間および12週間で安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
雄日本白ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン(0.5%)の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、30マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。ウサギを投与後4週間および12週間において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン(0.5%)の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、30マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。ウサギを投与後4週間および12週間において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解離し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン(0.5%)の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、30マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体注射した。ウサギを投与後4週間および12週間後において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液を単離した。硝子体内のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせて液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
組成を表37に示す。賦形剤の量は、重量部として表される。医薬組成物は、10~35mg/gの濃度のシロリムスを含有した。
安息香酸ベンジル、エタノール、およびクエン酸トリ-n-ブチルアセチルをボトル中で計量し、よく混合した。ビタミンEを加えて混合した。表37に記載の濃度のシロリムスを添加し、全て溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液を、0.2μm孔径の滅菌フィルターを用いて滅菌濾過した。
雄日本白色ウサギを全身麻酔し、その後、塩酸オキシブプロカイン(0.4%)の点眼剤を投与することにより、両眼を表面上にて麻酔した。ウサギに、30または50マイクロリットルの試験製剤を単回で左右両側に硝子体内注射した。耳介動脈を介して血液を採取した。ウサギを投与後4週間において安楽死させた。摘出した眼を凍結しながら解剖し、硝子体液および網膜脈絡膜を単離した。硝子体液、網膜脈絡膜、および全血中のシロリムスの量を、タンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
SAIB/ビタミンE混合物の調製:
SAIBをビタミンEに(表42に示す重量比で)溶解し、混合物を均一になるまで混合した。
約2mLの混合物を密度計に注入し、25℃で混合物の密度を測定した。
によれば、密度が1である場合、SAIB:ビタミンEの重量比は約34.7%である。従って、SAIB:ビタミンEの重量比が約34.7%未満であるとき、混合物は水中に浮遊することができる。
表43に記載の組成物は、3%w/wのフルオシノロンをビヒクルに添加することによって調製した。得られた製剤は、いくらか過剰な固形物を含む溶液であった。表43中の賦形剤の量は、重量部として表される。
23G針を有する1mLのEXELシリンジを用いて、50μLの製剤を5mLの放出媒体(0.2%SDSを含むPBS、37℃で平衡化)に注入した。試料を、37℃で50rpmで回転するオービタルシェーカー上に置いた。各時点で、4.5mLの媒体を取り出し、新鮮な4.5mLと交換した。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をHPLCで分析して、フルオシノロン濃度を決定した。試料を3つ組で調製した。フルオシノロン製剤の放出プロフィールを図23に示す。
表44に示す組成物は、3%w/wトリアムシノロンをビヒクルに添加することによって調製した。得られた製剤は、いくらか過剰な固形物を含む溶液であった。表44中の賦形剤の量は、重量部として表される。
23G針を有する1mL のEXELシリンジを用いて、50μLの製剤を5mLの放出媒体(0.2%SDSを含むPBS、37℃で平衡化)に注入した。試料を、37℃で50rpmで回転するオービタルシェーカー上に置いた。各時点で、4.5mLの媒体を取り出し、新鮮な4.5mLと交換した。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をHPLCで分析して、トリアムシノロンの濃度を測定した。試料を3つ組で調製した。トリアムシノロン製剤の放出プロフィールを図24に示す。
表45に記載の組成物は、ビヒクルに3%w/wのイブプロフェンを添加することによって調製した。得られた製剤は、透明な溶液であった。表45中の賦形剤の量は、重量部として表される。
23G針を有する1mLのEXELシリンジを用いて、50μLの製剤を5mLの放出媒体(0.2%SDSを含むPBS、37℃で平衡化)に注入した。試料を、37℃で50rpmで回転するオービタルシェーカー上に置いた。各時点で、4.5mLの媒体を取り出し、新鮮な4.5mLと交換した。サンプリング中に薬物デポーに触れないように注意した。試料をHPLCで分析し、イブプロフェン濃度を決定した。試料を3つ組で調製した。イブプロフェン製剤の放出プロフィールを図25に示す。
Claims (12)
- 有効医薬成分、
高粘度液体担体材料(HVLCM)、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む組成物であって、
前記有効医薬成分が、前記組成物の重量に基づいて1重量%~10重量%の範囲の量で存在し、
前記有効医薬成分がシロリムスを含み、
前記HVLCMが、前記組成物の重量に基づいて0.1重量%~10重量%の範囲の量で存在し、
前記HVLCMが、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を含み、
前記第1の疎水性溶媒が、前記組成物の重量に基づいて30重量%~60重量%の範囲の量で存在し、
前記第1の疎水性溶媒が、安息香酸ベンジルを含み、
前記親水性溶媒が、少なくともエタノールおよびPEGを含み、
前記エタノールが、前記組成物の重量に基づいて1重量%~10重量%の範囲の量で存在し、
前記PEGが、前記組成物の重量に基づいて30重量%~60重量%の範囲の量で存在し、
前記組成物ビタミンEをさらに含み、
前記ビタミンEが、前記組成物の重量に基づいて0.01重量%~5重量%の範囲の量で存在し、
ビタミンEに対するSAIBの重量比が0.4を超える、組成物。 - 前記有効医薬成分が、前記組成物の重量に基づいて1重量%~5重量%の範囲の量のシロリムスを含み、
前記HVLCMが、前記組成物の重量に基づいて0.1重量%~10重量%の範囲の量のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を含み、
前記第1の疎水性溶媒が、前記組成物の重量に基づいて30重量%~45重量%の範囲の量の安息香酸ベンジルを含み、
前記親水性溶媒が、(i)前記組成物の重量に基づいて1重量%~10重量%の範囲の量のエタノール、および(ii)前記組成物の重量に基づいて40重量%~50重量%の範囲の量のPEGを含み、
前記組成物が、該組成物の重量に基づいて0.1重量%~2重量%の範囲の量のビタミンEをさらに含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記組成物の重量に基づいて1重量%~5重量%の範囲の量のシロリムス、
前記組成物の重量に基づいて0.1重量%~10重量%の範囲の量のSAIB、
前記組成物の重量に基づいて30重量%~45重量%の範囲の量の安息香酸ベンジル、
前記組成物の重量に基づいて1重量%~10重量%の範囲の量のエタノール、
前記組成物の重量に基づいて40重量%~50重量%の範囲の量のPEG400、および
組成物の重量に基づいて0.1重量%~2重量%の範囲の量のビタミンEから本質的になる、請求項2に記載の組成物。 - 有効医薬成分、
高粘度液体担体材料(HVLCM)、
第1の疎水性溶媒、および
親水性溶媒を含む組成物であって、
前記有効医薬成分が、前記組成物の重量に基づいて1重量%~5重量%の範囲の量のシロリムスを含み、
前記HVLCMが、前記組成物の重量に基づいて0.1重量%~10重量%の範囲の量のイソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)を含み、
前記第1の疎水性溶媒が、前記組成物の重量に基づいて80重量%~95重量%の範囲の量の安息香酸ベンジルを含み、
前記親水性溶媒が、前記組成物の重量に基づいて1重量%~10重量%の範囲の量のエタノールを含み、
前記組成物が、前記組成物の重量に基づいて0.01重量%~2重量%の範囲の量のビタミンEをさらに含み、
ビタミンEに対するSAIBの重量比が0.4を超える、組成物。 - 前記組成物の重量に基づいて1重量%~5重量%の範囲の量のシロリムス、
前記組成物の重量に基づいて0.1重量%~10重量%の範囲の量のSAIB、
前記組成物の重量に基づいて80重量%~95重量%の範囲の量の安息香酸ベンジル、
前記組成物の重量に基づいて1重量%~10重量%の範囲の量のエタノール、および
前記組成物の重量に基づいて0.1重量%~2重量%の範囲の量のビタミンEから本質的になる、請求項4に記載の組成物。 - ビタミンEに対するSAIBの重量比が0.5を超える、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 注射用に製剤化される、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物の重量に基づいて約3重量%の量のシロリムス、
前記組成物の重量に基づいて約1重量%の量のSAIB、
前記組成物の重量に基づいて約43.7重量%の量の安息香酸ベンジル、
前記組成物の重量に基づいて約4.8重量%の量のエタノール、
前記組成物の重量に基づいて約46.5重量%の量で存在するPEG400、および
前記組成物の重量に基づいて約1重量%の量のビタミンEを含む、請求項1に記載の組成物。 - 薬剤として使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 眼状態の治療に使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記眼状態が、ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫、または滲出型加齢黄斑変性症を含む、請求項11に記載の組成物。
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