JPH06501012A

JPH06501012A - ラパマイシンのカルボン酸エステル

Info

Publication number: JPH06501012A
Application number: JP3516749A
Authority: JP
Inventors: コーフィールド，クレーグ・ユージーン; ファイリ，アメデオ・アートゥロー; ステファン，ロバート・ジョン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1990-09-19
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 1994-01-27
Also published as: EP0549727A1; AU8659991A; WO1992005179A1; IE913302A1; AU653175B2; HUT65763A; FI931203A; FI931203A0; HU9300776D0; PT98990A; MX9101139A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ラバマイシンのカルボン酸エステル発明の背景本発明は、ラバマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）の新規エステル、および移植拒絶反応、宿主対移植体疾患、自己免疫疾患、炎症疾患および真菌感染の治療においてそれを使用する方法に関する。

ラバマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｗｙｃｅｓｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）により生産される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボの双方において抗真菌活性（特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して）を有することが判明している［シー・ベジナ（ＣＶｅｚｉｎａ）ら、ジャーナル・オン・アンチバイオティックス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、）　２８゜７２１　（１９７５）；ｊ−ス・エヌ・セグハル（Ｓ、　Ｎ、　Ｓｅｇｈａｌ）ら、ジャーナル・オン・アンチバイオティックス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、）　２８．　７２７　（１９７５）　：エイチ・エイ・ベーカ−（Ｈ，Ａ、　Ｂａｋｅｒ）ら、ジャーナル・オン・アンチバイオティックス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、）　３１．　５３９　（１９７８）　：米国特許第３．９２９．９９２号；および米国特許第３．９９３．７４９号］。

ラバマイシンは、単独（米国特許第４，８８５．１７１号）またはビンバニルと組み合わせて（米国特許第４．４０１．６５３号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーチル（Ｒ，１ｌａｒｔｅｌ）ら［カナディアン・ジャーナル・オン・フィジオロジー・アンド・）７−７コＤジー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）５５．４８　（１９７７）Ｅは、ラバマイシンが実験的アレルギー性脳を髄炎モデル、多発性硬化症のモデル、アジュバント関節炎モデル、慢性関節リウマチのモデルに有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害することを開示している。

ラバマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥＢ３．３４１１　（１９８９）に開示されており、ラバマイシンは移植拒絶反応の阻害に有効であることが示されている［米国特許出願第３６２，５４４号（１９８９年６月６日出願）］。また、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の大環状分子もまた免疫抑制剤として有効であり、したがって移植拒絶反応を予防するのに有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ３．３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワイ・カルネ（Ｒ，Ｙ、　Ｃａ１ｎｅ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　１１８３（１９７８）］。

ラバマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体（２８および４３位でエステル化されている）は、抗真菌剤として有用であることが示されており（米国特許第４．３１６，８８５号）、ラバマイシンの水溶性プロドラッグを作るのに使用されている（米国特許第４．６５０．８０３号）。最近、ラバマイシンの位置番号の決まりが変わり、従ってケミカル・アブストラクト命名法に従うと上記エステルは３１および４２位になる。

発明の記載本発明は、構造式［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４゜Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨｘ）ｑｃＯｚＲ″、−（ＣＨ，）ｒＮＲ’ｃｏ、Ｒ”、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバアルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジーまたはトリー置換されていてもよい）：Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル。

Ｒ７、ＲｓおよびＲｌｏはそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シア人ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバアルコキン（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）　、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジーまたはトリー置換されていてもよい）；Ｒ１＋およびＲＨはそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバアルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミンまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジーまたはトリー置換されていてもよい）。

Ｒ１３およびＲ１’はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル。

ＹはＣＨまたはＮ。

ｍはＯ〜４；ＵはＯ〜４：およびｎは独立している。

ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびでなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびＵは必ずしも共に０でない。

］で表される、免疫抑制剤、抗炎症剤および抗真菌剤として有用なラバマイシンの誘導体またはその医薬上許容しつる塩を提供する。

よびｐが１１ｍが０、ｎが０およびｐが２＋ｎが０およびＲ５が−（ＣＨｚ）ＱＣＣｈＲ”；ｍが０、ｎがＯおよびＲｓが−（ＣＨｚ）ｒＮＲ’ｃＯｚＲ”；およびｍがＯ，ｎがＯおよびＲ５が水素である群が好ましい。また好ましい化合物は、Ｒ４がである化合物群を包含する。

医薬上許容しつる塩は、例えばナトリウム、カリウムなどのような無機陽イオン：アルキル基当たりの炭素数が１〜６のモノ−、ジーおよびトリアルキルアミンおよびアルキル基当たりの炭素数が１〜６のモノ−、ジーおよびトリヒドロキシアルキルアミン；例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸などのような有機酸から形成してもよい。好ましい塩基性塩は、ナトリウム陽イオンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンから形成される。

本発明の化合物は、例えばジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下、ラバマイシンを一般構造式［式中、２はＯ）（であるコで表されるアノル化剤でアシル化することにより製造することができる。また、本発明の化合物は、アシル化種として上記カルボン酸の無水物または混合無水物を使用して製造することができる。あるいは、該アシル化種は、ＺがＣ１、ＢｒまたはＩである酸ハライドであってもよい。本発明の化合物を製造するのに使用するアシル化基は商業的に入手可能であるか、または文献に開示されている方法で製造することができる。

２または３個の異なるＲ４基を有するアシル誘導体を製造したい場合は、上記のような適当なアシル化剤を使用して連続的なアノル化を行い、必要に応じて適当な精製技術により所望の生成物を単離してもよい。一般に、まず４２位をアシル化し、かかる七ノアンル化生成物を第二のアシル化などの前に単離してもよい。

適当な保護基を使用してアシル化を要さないいずれかの位置を保護してもよい。

免疫抑制活性は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロ標準薬理試験法および２個のインビボ標準薬理試験法で評価した。第一のインビボ法は、本発明の化合物が混合リンパ球反応に及ぼす影響を測定する腰高リンパ節（ＰＬＮ）試験法であり、第二のインビボ法ではピンチスキングラフト（ｐｉｎｃｈ　５ｋｉｎ　ｇｒａｆｔ）の生存時間を評価した。

代表的化合物の免疫抑制効果のインビトロ測定としてコミトゲン（ＣＯ＋ｉｉｔＯｇｅｎ）誘導胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を使用した。簡単に言えば、正常ＢＡＬＢ／ｃマウスの胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と共に７２時間培養し、最後の６時間の間にトリチウム化チミジンでパルスする。種々の濃度のラバマイシン、シクロスポリンＡまたは試験化合物と共にまたはこれらなしで細胞を培養する。細胞を収穫して取り込み、放射能を測定した。非薬剤処理対照からの１分画たりの放射能カウントｅのパーセント変化でリンパ球増殖の阻害を評価する。結果を以下の割合または１μＭのリンパ球増殖のパーセント阻害で表す。

８Ｈ対照胸腺細胞−Ｈ！ラバマイイン処理胸腺細胞３Ｈ対照胸腺細胞−Ｈ試験化合物処理細胞混合リンパ球増殖（ＭＬＲ）は、遺伝的に異なる動物からのリンパ様細胞が組織培養中で一緒になった場合に起こる。それぞれが他を刺激し、芽球トランスフォーメーションが起こり、その結果、トリチウム化チミジンの取り込みにより定量されるＤＮＡ合成が増大する。ＭＬＲを刺激することは主要組織適合性抗原における不一致による作用であるため、インビボ膝裏リンパ節（ＰＬＮ）試験法は、宿主対移植体疾患と密接に相互関係している。簡単に言えば、Ｂ、ＡＬＢ／Ｃ供与体からの照射された膵臓細胞を受容体Ｃ３Ｈマウスの右後足パッドに注射する。

該薬剤を０日目から４日目まで毎日経口投与する。３日目および４日目に、トリチウム化されたチミジンを腹腔内にす、　ｉ、　ｄ、投与する。５日目に後腰高リンパ節を取り出して溶解し、放射能を計数した。対応する左ＰＬＮは、注射した後足からのＰＬＮの対照となる。同種対照としての非薬剤処理動物を用いてパーセント抑制を算出した。５ｍｇ／ｋｇの経口投与量のラバマイシンから８６％抑制が得られ、一方、同量の７クロスポリンＡからは４３％抑制が得られた。結果は以下の割合で表す。

’Ｉｆ−ＰＬＮ細胞対照Ｃ３Ｂマウス−ｊＨ−ＰＬＮ細胞ラバマイシン処理Ｃ３Ｈマウス１ｌ−ＰＬＮ細胞対照Ｃ３１１マウス−Ｈ−ＰＬＮ細胞試験化合物処理Ｃ３［］マウス第二のインビボ試験法は、雄ＢＡＬＢ／ｃ受容体に移植された雄ＤＢＡ／２供与体からのピンチスキングラフトの生存時間を測定するように設計されている。

この方法は、ピリングハム　アール・イー（Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ　Ｒ，Ｅ、）およびメダウォー　ビー・ビー（Ｍｅｄａｖａｒ　Ｐ、　Ｂ、）　０．　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、２８　：　３８５　４０２　（１９５１））から改変されたものである。簡単に言えば、供与体からのピンチスキングラフトを同種移植片としての受容体の背上に移植し、同一領域における対照として自己移植を用いる。種々の濃度の、試験対照としてのシクロスポリンＡまたは試験化合物のいずれかで、受容体を腹腔内的処理する。無処理受容体は拒絶反応対照となる。移植体が乾燥して黒くなったかさぶたを形成するまで、移植体を毎日監視し観察を記録する。

これを拒絶日とする。薬剤処理群の平均移植体生存時間（日数立Ｓ、Ｄ、）を対照群と比較する。

以下の表は、これら３個の標準試験法における本発明の代表的化合物の結果を要約したものである。

表１化合物　ＬＡＦ＊　ＰＬＮ＊　スキングラフト（割合）　（割合）　（Ｂ＋ＳＤ）実施例１　１．８　０．８１　１２．０−”１．６実施例２　０．３３　０．６２　１１．５±０．６実施例３　０．２０　＋　９．０±０，９実施例４　４．９　０．１８　１２．３±０．５実施例５　０．０　Ｏ６＋　８．８±０．９実施例６　５．４　０．３３　１１．５±３．５実施例７　１ｕＭで３％林　＋　７．７±１，５実施例８　０．０３　０．４１　＋実施例９　０．９６　１．３４　１０．３±０．８実施例１０　２．０　０．９６”　１２．７±１．２実施例１１　０．００４　＋　１０．５±１４３実施例１２　１９．８　−２．８７　１２．０±２、Ｏ実施例１３　１１１Ｍで２２％林　＋　７．０±０．６実施例１４　０．３７　＋　８．２±１．２実施例１５　０．９　０．６９　１０．７±１．２表１（続き）化合物　ＬＡＦ＊　ＰＬＮ＊　スキングラフト（割合）　（割合）　（日−！ＳＤ）実施例１６　３．２７　４．０４＃　１２．７士領９実施例１７　０．５６　１．６８＃：　１０．２：１．７実施例１８　０，０２　１．１１Ｈ８，０±１６７実施例１９　０，０１　０．４８　８．０±０．９実施例２０　０，９７　０．７０　９．３＝１．６実施例２１　０．２２　−１．９３　１２．０±１．７実施例２２　０，２２　０．４１　１０．２±１．２実施例２３　０．１８　０．３９　１０．８士領８実施例２４　０．　ＯＯ０，０９７，８土１．７ラバマイノン　１．０　１．０　１２．０±１，７＊割合の算出は上に記載されている。

林結果は１μＭでのリンパ球増殖のパーセント阻害で表す。

−評価せず。

＋十投与のための賦形剤としてクレモホア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）　／エタノールを用いて得られた結果。また、０．３３および１０７の割合は投与のための賦形剤としてカルボキンメチルセルロ−ス：：投与のための賦形剤としてクレモホア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）　／エタノールヲ用いて得られた結果。また、０．２０および１．０８の割合は投与のための賦形剤としてカルボキンメチルセルロースを用いて得られた。

：；；また、０．４２の割合はこの化合物について得られた。

これらの標準薬理試験法の結果は、本発明の化合物についてのインビトロおよびインビボの双方における免疫抑制活性を実証する。ＬＡＦおよびＰＬＮ試験法における正の割合は、Ｔ細胞増殖の抑制を示す。さらに、典型的には、免疫抑制剤を使用しなければ、移植されたピンチスキングラフトは６〜７日以内に拒絶されるため、本発明の化合物で処理された場合のスキングラフトの生存時間の増加は、その免疫抑制剤としての有用性を実証するものである。実施例１２および２１に開示される化合物はＰＬＮ試験法におけるＴ細胞増殖を起こしうるようであるが、スキングラフト試験法で観察される生存時間の増加と共役する本試験法における負の割合は、免疫応答の抑制に関与するＴサプレッサー細胞の増殖を示すと考えられる［アイーｏイツト（１．　Ｒｏｉｔｔ）ら、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、シー・ブイ・モゼビー・コ（Ｃ，　Ｖ，　ＭｏｓｅｂｙＣｏ．）　、１９８９．　１２．８〜１２．１１頁］。

本発明の化合物の抗真菌活性は、阻害の測定のための平板試験法を用いて、５株のカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して測定した。以下に、用いた典型的な方法を示す。試験される化合物を滅菌乾爆１／４ “平板ディスクに載せ、乾燥した。寒天平板に菌を接種し、固化させた。接種した寒天表面に該含浸ディスクを載せ、個々の培養に必要な時間インキュベートした。結果は、増殖を阻害するＭＩＣ（μｇ／ｍ］）で表す。この試験法の結果は、本発明の化合物が抗真菌活性を有することを示すものであるが、驚くべきことに、本発明の化合物は親化合物のラバマイシンはどの活性はなかった。

表２＊カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）株化合物　ＡＴＣＣ１０２３１ＡＴＣＣ３ｇ２４６　ＡＴＣＣ３８２４７ＡＴＣＣ３ｇ２４８　３６６９実施例１　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞（１，４実施例２　０．１　０．２　０．２　０．２　０．１実施例３　０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　０．４実施例４　０．１　．０．４　０．１　０．１　０．２実施例５　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４実施例６　０．１　＞０．４　０．２　０．４　＞０．４実施例７　＋　＋　＋　＋　＋実施例８　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４実施例９　０．４　＞０．４　０．４　＞０．４　＞０．４実施例１０　０．２　＞０．４　０．２　０．４　０．４実施例１１　）０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４実施例１２　０．２　＞０．４　０．１　０．２　０．４実施例１３　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４実施例１４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４実施例１５　＞０．４　０．４　＞０．４　０．４　０．４実施例１６　０．２　０．１０．４　０．１　０．１実施例１７　＞０．４　０．２　＞０．４　０．２　０．４実施例１８　０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４〉０゜４実施例１９　０．４　＞０．４　０．４　＞０．４　＞０．４表２本（続き）カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）株化合物　ＡＴＣＣ１０２３１ＡＴＣＣ３ｇ２４６　ＡＴＣＣ３８２４７ＡＴＣＣ３ｇ２４８　３６６９貝施例２０　０．１　０．４　０．１　０．１　０．２実施例２１　０．４　＞０．４　０．４　＞０．４　＞０．４実施例２２　０．２　＞０．４　０．２　０．４　＞０．４実施例２３　０．１　＞０．４　０．２　０．４　＞０．４実施例２４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４　＞０．４ラバマイシン　０．００３　０．０２５　０．００３　０．００６　０．０２５傘ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で表す。

＋評価せず。

これらの標準薬理試験法の結果に基づけば、該化合物は、例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植のような移植拒絶反応：例えば狼癒、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症のような自己免疫疾患：および例えば乾癖、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患のような炎症疾患；および真菌感染の治療に有用である。

該化合物は、そのまま（ｎｅａｔ）　、あるいは医薬担体と共に投与の必要な哺乳動物に投与してもよい。医薬担体は固体または液体であってもよい。

固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、グラジェント、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用してもよい１以上の物質を含んでいてもよい。また、これはカプセル化物質であってもよい。散剤においては、担体は、細分された有効成分と混合された細分された固体である。錠剤においては、有効成分を、適当な割合の必要な圧縮性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。好ましくは、散剤および錠剤は、９９％以下の有効成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂を包含する。

液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、ンロツブ剤、エリキシル剤および加圧組成物の調製に使用される。有効成分は、例えば水、有機溶媒、両者のまたは医薬上許容しつる油ヴまたは脂肪類の混合物のような医薬上許容しつる液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、粘稠剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適当な医薬添加物を含有していてもよい。適当な経口または非経口投与用液体担体としては、例えば、水（部分的に上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（−価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油類（例、分別ヤソ油およびラッカセイ油）が挙げられる。また、非経口投与には、担体は例えばエチルオレアートおよびイソプロピルミリスタートのような油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、経口投与用滅菌液体形態組成物において有用である。

加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容しうる噴射剤であってもよい。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により使用することができる。また、滅菌溶液は静脈内に投与することもできる。また、該化合物は、液体または固体いずれかの組成物形態で経口的に投与することができる。

好ましくは、該医薬組成物は例えば錠剤またはカプセル剤としての単位投与形である。かかる形態においては、該組成物を、適当量の有効成分を含有する単位用量にさらに分割する。該態位投与形は、例えば充＠　（ｐａｃｋｅｔｅｄ）散剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジまたは液体を含有するサッンニイ（ｓａｃｈｅｔ）のようなパッケージ組成物であってもよい。該態位投与形は、例えばカプセルまたは錠剤自体であってもよく、あるいはバッケーノ形聾の適当な数のいずれかのかかる組成物であってもよい。治療に使用する投与量は、担当医師が主観的に決定しなければならない。

さらに、本発明の化合物は、０．１〜５パーセント、好ましくは２％の有効成分を含有する医薬上許容しうる賦形剤と製剤化することにより、液剤、クリーム剤またはローション剤として使用してもよく、これは真菌に冒された部分に投与してもよい。

以下、実施例により本発明の代表的化合物の製造を例示する。

実施例１無水条件下、ラバマイシン（３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（１，１− ジメチルエトキシ）カルボニル３−グリシルグリシン（３，０４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，３５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）ついで４−ジメチルアミノピリジン（０，８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）で処理した。外界温度で４８時間撹拌後、沈殿した固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。シリカゲルメルク（Ｍｅｒｃｋ）　６０を加え蒸発乾固させることにより、集めた濾液を該ゲル上に直接吸収させた。前吸収物質を、酢酸エチル−トルエン（２・１〜１　：　０　（ｖ／ｖ）　）のグラジェント溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、４分の３トルエン溶媒和物として単Ｍされた１、０５ｇ　（２８，３％）の表題化合物および実施例２の３１゜４２−ジエステルを得た。ＨＰＬＣ分析は、モノエステルが２個の配座異性体の８３１混合物であることを示した。

高分解１１Ｍ５　（負イオン（ｎｅｇ、　１ｏｎ）Ｆ　、八Ｂ）Ｃε。Ｈ＊ｓＮｓ○工、としての計算値・１１２７．６５０４実験値　：１１２７．６４７４元素分析：Ｃ６゜Ｈｅ　ｓ　Ｎ　ｓ　０１　？・０．７５ＰｈＣＨ，としての計算値：Ｃ，６５，４５；Ｈ，８，３３；Ｎ、３．５１実験値：Ｃ，６５，２３；Ｈ，８，３２；Ｎ、３．８６実施例１の表題化合物の製造に用いた方法を用いて、ラバマイシンおよび適当な末端Ｎ−置換アミノ酸から、以下の代表的化合物を製造することができる。

Ｎ−［（フルオレニルメトキン）カルボニル］−アラニルセリンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−（（フルオレニルメトキシ）カルボニル］−グリンルグリシンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（エトキン）カルボニル］−アルギニルメチオニンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（４’−クロロフェノキシ）カルボニル］−ヒスチジルアルギニンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（フェノキン）カルボニルコートリブトファニルロインンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリンルーＮ−エチルアラニンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（フェニルメトキン）カルボニル］−Ｎ−メチルーβ−アラニルフェニルアラニンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−システイニルグリシンとのラバマイシン−４２−エステル実施例２Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシルグリシンとのラバマイシン−３１，４２−ジエステル実施４２％）を分離し、４分の３トルエン溶媒和物として単離した。ＨＰＬＣ分析は、該ジエステルが配座異性体の８．１＋１混合物であることを示した。

’Ｈ　ｈＪＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　４００　ＭＨｚ）：　δ１．４５２　（ｍ，　１８Ｈ，　Ｃ００Ｂが）、　１．６６１２　（ｓ，　３ＨB ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、　１．７８１５　（ｓ，　３）ｉ，　ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、　３．１４　（ｓ，　３Ｈ，　００１３）、　３．３４　（ｓ，　RＨ，　００（３）。

３、３５　（ｓ，　３Ｈ，　０ＣＨ３）、　４ｊ２　（ｓ，　ＩＨ，　ＯＨ）、　４．７９　（ｍ，　１）Ｌ　４２−０４０　）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）　・Ｃｓ５Ｈ＋ｏｔＮｓ○２，としての計算値：１３４１．７４５８実験値　＋１３４１．７４６３元素分析ＣｇｍＨ１ｏｔＮｓＯｙ＋　・０．７５ＰｈＣＨ３としテノ計算値Ｃ．６３．１７　＋Ｈ，８．０６　；Ｎ．４．９６実験値・Ｃ，６２．８３　；Ｈ．８．０９　；Ｎ．５．ＯＯ実施例２の表題化合物のｌｉＩ造に用いた方法を用いて、ラバマイシンおよび適当な末端Ｎ−置換アミノ酸から、以下の代表的化合物を製造することができる。

Ｎ−［（フルオレニルメトキン）カルボニル］ーアラニルセリンとのラバマイシン−３１．４２ージエステルＮ−４（フルオレニルメトキシ）カルボニルコーグリシルグリシンとのラバマイシン−３１．４２−ジエステルＮ−［（エトキシ）カルボニル］ーアルギニルメチオニンとのラバマイシン−３１、　４　２−ジエステルＮ−　［　（４’−クロロフェノキシ）カルボニルローヒスチジルアルギニンとのラバマイシン−３１．　４　２−ジエステルＮ−［（フェノキシ）カルボニルコートリブトファニルロインンとのラバマインン〜３１．４２ージエステルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニルＩＮーメチルグリシル−Ｎ−エチルアラニンとのラバマイシン−３１．　４　２−ジエステルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ーＮーメチルーβーアラニルフェニルアラニンとのラバマイシン −３１．４２−ジエステルＮ−［（１．１−ジメチルエトキン）カルボニルゴーシステイニルグリシンとのラバマイシン−３１．４２−ジエステル実施例３Ｎ−［（１．１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンとのラバマイシン−３１．　４　２−ンエステル無水条件下、ラバマイシン（２ｇ．２．１８ｍｍｏ＋）およびＮ’−Ｂｏａサルコシン（１．６５ｇ．８．７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２　０ｍ　ｌ　）水冷溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（１．８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）ついで４−ツメチルアミノピリジン（Ｉｇ，８．７ｍｍｏｌ）で処理した。外界温度で一夜撹拌後、沈殿固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。集めた濾液を蒸発乾固させ、非晶質琥珀色固体（３ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカメルク６０上、ヘキサン−酢酸エチル１　：　１　（Ｖ／Ｖ）での溶出）で精製し、表題化合物（０．７５ｇ．２７．４％）および実施例４の４２−モノエステルを得た。ＨＰＬＣ分析は、該ジエステルが２個の配座異性体の１９．８：１混合物であることを示した。ＮＭＲピークの多重性はアミド回転異性体の存在を示唆する。

高分解能ＭＳ（負イオンＦ、八Ｂ）・Ｃ．、Ｈ，。５Ｎ３０１，としての計）［・１２５５．７３４２実験値　：１２５５．７２８９元素分析：Ｃｓ７Ｈ＋ｅｓＮｓＯ□，としての計算値：Ｃ，６４．０４　；Ｈ，８．４２　；Ｎ，３．３４実験値：Ｃ．６４．１４：Ｈ，８．７４；Ｎ．３．６３実施例３の表題化合物の製造に用いた方法を用いて、ラバマイシンおよび適当な末ｍＮー置換アミノ酸から、以下の代表的化合物を製造することができる。

Ｎ−［（エトキシ）カルボニル］ーチロシンとのラバマイシン−３１．４２ージエステルＮ−［（フルオレニルメトキシ）カルボニル］ーフェニルアラニンとのラバマイシン−３１．４２−ジエステルＮ−　［　（３’，　４’，　５°−トリヒドロキシフェノキシ）カルボニルコーイソロイシンとのラバマイシン−３１．４２−ジエステルＮ−［（１．１−ジメチルエトキシ）カルボニルクーグルタミンとのラバマイシン−３１．４２−ジエステルＮ−［（フェノキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアラニンとのラバマイシン−３１、４２−ジエステルＮ−［（プロピルオキソ）カルポニルコー４ーアミノ酪酸とのラバマイシン−３１、４２−ジエステルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ー７ーアミツヘブタン酸とのラバマイシン−３１．４２−ジエステルＮ−［（フルオレニルメトキン）カルボニル］ーセリンとのラバマイシン−３１、４２−ジエステル実施例４無水条件下、ラバマイシン（０．９５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ’−Ｂｏａサルコンン（０．２１ｇ．１．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）水冷溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（０．２１ｇ．１ｍｍｏ］）ついで４−ジメチルアミノピリジン（０，１２ｇ、１ｍｍｏ　１）で処理した。外界温度で４時間撹拌後、沈殿固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。集めた濾液を真空中で濃縮し、非晶質琥珀色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカメルク６０上、実施例３のジエステルを除くためヘキサン− 酢酸エチル１　：　Ｈｖ／ｖ）で溶出、ついでクロロホルム−酢酸エチル−メタノール７５：２５　：　１　（ｖ／ｖ）で溶出）に付し、部分精製表題化合物（０，３８ｇ、３５％）を得た。プレバラティブＨＰＬＣ（ウォーター・ブレブ（ｌａｔｅｒ　Ｐｒｅｐ）　５００、シリカゲル、クロロホルム−酢酸エチル−メタノール７５　：　２５　：　１（ｖ／ｖ）、流速２５０ｍ１／分）により純生成物を得た。ＨＰＬＣ分析は、該エステルが２個の配座異性体の６．６＋１混合物であることを示した。ＮＭＲビークの多重性はアミド回転異性体の存在を示唆する。

高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃ５ｏＨｅｚＮｚ○１６としての計算値：１０８４．６４４６実験値　・１０８４．６５０３元素分析：Ｃｓ　ｅ　８９２　Ｎ　２０．６としての計算値。

Ｃ，６５，２９；Ｈ，８，５４；Ｎ、２．５８実験値：Ｃ，６５，２５：Ｈ，８，５２；Ｎ、２．４２実施例４の表題化合物の製造に用いた方法を用いて、ラノ（マイシンおよび適当な末端Ｎ−置換アミノ酸から、以下の代表的化合物を製造することができる。

Ｎ−［（エトキン）カルボニル］−チロシンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（フルオレニルメトキシ）カルボニル］−フェニルアラニンとのう／＜マイシン−４２−エステルＮ−［（３°、４°、　５’　−トリヒドロキシフェノキシ）カルボニル］−イソロイシンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルポニルコーグルタミンとのラバマイシン−４２−エステルＮ−［（フェノキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアラニンとのラバマイシン−４２−ジエステルＮ−〔（プロピルオキシ）カルボニル］−４−アミノ酪酸とのラバマイシン−４２−ジエステルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−７−アミノへブタン酸とのラバマイシン−４２−ジエステルＮ−［（フルオレニルメトキシ）カルボニルコーセリンとのラバマイシン−３１，４２−ジエステル実施例５５−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソペンタン酸とのラバマイシン−３１，４２−ジエ玉二匹無水条件下、ラバマイシン（４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタミン酸Ｎ’−Ｂｏｃ−７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４，９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）水冷溶液を、ジシクロへキンル力ルポジイミド（１，８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）ついで４−ジメチルアミノピリジン（Ｉｇ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一夜撹拌後、沈殿固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。集めた濾液を真空中で濃縮し、非晶質琥珀色固体（ｌ１ｇ）を得た。

粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカメルク６０上、ヘキサン−酢酸エチル２：１から１　：　１　（ｖ／ｖ）でグラジェント溶出）で精製し、表題化合物（４，５２ｇ、６９．６％）および実施例６の４２−モノエステルを得た。ＨＰＬＣ分析は、該ジエステルが２個の配座異性体の６６：１混合物からなることを示す。

３．３６　（ｓ、　３Ｈ；　Ｇ（３０）、　４．７３５　（ｍ、　２Ｈ，ＯＨ＋４２−ＣＨ−０）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃ７ｅＨＨｓＮ３０２．としての計算値＋１４８３．８７１５実験値　二１４８３．８７１４元素分析：Ｃ７゜Ｈ１□５Ｎ！０２３としての計算値：Ｃ，６３，９０；Ｈ，８，４９：Ｎ、２．８３実験値：Ｃ，６３，６３：Ｈ，８，４１；Ｎ、２．４４実施例５の表題化合物の製造に用いた方法を用いて、ラバマイシンおよび適当に末端Ｎ−置換されたアミノニ酸モノエステルから、以下の代表的化合物を製造することができる。

６−（フェニルメトキシ）−２−Ｅ［（フルオレニルメトキシ）力ｌレボニル］ −アミノ］−６−オキソヘキサン酸とのラバマイノン−３１，４２−ジエステル６−（４−メチルフェノキンド−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル−アミノ−６−オキソヘキサン酸とのラバマイシン−３１．４２−ジエステル６−（エトキシ）−４−［［（フェノキシ）カルボニル］アミノ］ー６ーオ干ソヘキサン酸とのラバマイノン−３　１．　４　２−ジエステル６−（メｒキ／）−５− ｒｃ（エトキシ）カルボニル］アミノコー６ーオモソヘキサン酸とのラバマイシン−３１．４２ージエステル４−（フェノキシ）−２−　ｒＮ−［（１．１−ジメチルエトキ刀カルボニルコ一Ｎ−メチルアミバー４−オキソブタン酸とのラノ（マイノン−３１．４２−ジエステル４−（フェニルメトキシ）−３−：Ｎ−Ｉ（メトキン）刀ルボニルＥ−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソブタン酸とのラノくマイシン−３１．４２ージニステル実施５−（１．１−ジメチルエトキン）−２−　［［（１．１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ー５ーオキソペンタン酸とのラバマイシン−４２−エステル実施例５に記載のとおり、該３１．４２ージエステルから表題化合物（１．１４ｇ．　２０．６％）を分離し、４分の１水和物／モノ酢酸エチル溶媒和物として単離した。ＨＰＬＣ分析は、該モノエステルが２個の配座異性体の１１．５：１混合物であることを示した。

ＯＨ）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃ６５Ｈｌ。ＩＮｘＯ＋ａとしての計算値：１１９８．７１２７実験値　：’１１９８．７０７７元素分析。

Ｃ６ｓＨ＋ｏ２Ｎ２０ｕ　・ＣＨ３ＣＯＯＥｔ・０．２５Ｈｚ○としテノ計算値Ｃ．６４．１３；Ｈ，８．６０；Ｎ．２、１７実験値・Ｃ，６４、１８　；Ｈ．８．５２　；Ｎ．２．０１実施例６０表題化合物の製造に用いた方法を用いて、ラノくマイシンおよび適当に末端Ｎ−置換されたアミノニ酸モノエステルから、以下の代表的化合物を製造することができる。

６−（フェニルメトキン）−２−［［（フルオレニルメトキシ）カルボニル］ーアミノコー６ーオキソヘキサン酸とのラバマイシン−４２−エステル６−（４° −メチルフェノキン）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ーアミノー６ーオキソヘキサン酸とのラバマイシン−４２−エステル６−（エトキン）−４ −［［（フェノキシ）カルボニル〕アミノ］ー６ーオキソヘキサン酸とのラバマイノン−４２−エステル６−（メトキン）−５−［［（エトキシ）カルボニル］アミノ］−６ーオキ゛ノヘキサン酸とのラバマイシン−４２−エステル４−（フェノキシ）−２−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソブタン酸とのラバマイシン−４２−エステル４−（フェニルメトキシ）−３−（Ｎ−［（メトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソブタン酸とのラバマイシン−４２−エステル実施例７２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−オキソ−４ −（フェニルメトキン）ブタン酸とのラバマイシン−３１，４２−ジエステル無水条件下、Ｎ’−Ｂｏａ−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル（３９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔｘＮ　（１７０μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で２．４．６１−リクロロペンゾイルクロリド（２９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、ラバマイシン（５００ｍｇ。

０、５５ｍｍｏ　］　）およびジメチルアミノピリジン（２９５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応を一夜撹拌した。ついで該反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。プレバラティブＨＰＬＣ（５ｃｍカラム、４０％酢酸エチル−ヘキサン）により純生成物（２００ｍｇ、２５％）を得た。生成物を７水和物として単離した。

ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１５２３　（Ｍ−）、１４３３．２９７．２４８゜２０５．１４８．４４．２５　（１００）元素分析：Ｃａ５Ｈ＋＋ｔＮｘ０，３・７Ｈ２０としての計算値。

Ｃ，６０，４０：Ｈ，７，０９；Ｎ、２．５４実験値・Ｃ，６０，５４：Ｈ，７，２８：Ｎ、２．５６実施例８３−Ｃ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−４ −（フェニルメトキシ）ブタン酸とのラバマイシン−３１，４２−ジエステル無水条件下、Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル（７０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔｓＮ　（３０３，ｃｚｌ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（５ｍｌ）溶液に、室温で、ＴＨＦ　（１ｍｌ）中の２．４．６　トリクロロベンゾイルクロリド（５３２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。

２０分間撹拌後、該反応混合物を半融ガラスで濾過し、沈殿物をＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して濃厚な油状物を得た。該油状物をベンゼン（５ｍｌ）に溶解し、ラバマイシン（１，０Ｏｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５３２ｍｇ、４．３６ｍｍｏ　Ｉ）（１ｍｌのベンゼン中）を滴下した。該反応を２時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、０．５ＮＨＣ１およびブラインで連続的に洗浄した。

該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空中で濃縮して白色泡状固体を得、これを６０ｍｍＸ’１００ｍｍシリカカラム上フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５３２ｍｇ、３３％）を得、これを水和物として単離した。

ＩＨＮＭＲ（■０３．４００　？ｖｌｌＨｚ）δ７．３６２　（ｓ、　１０　Ｈ，Ａｒ）、　５．１９３　（ｓ、　４　Ｈ，ｃ＃２Ｐｈ）。

４．５９６　（ｍ、　ｌ　Ｈ，Ｃ／／−ＣＯ２）、　４．５８６　（ｍ、　２　Ｈ，ＮＨ）、　３．３３６　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０）、@３．３０６　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３０）、　３．１４５　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０）；　ｍ　（ＫＢｒ）　３４１０　（ＯＨ）、　２９５０　（Ｏ（）、　２９２O　（Ｏ（）。

１７３５　（Ｃ＝Ｏ）、　＋７１０　（Ｃ＝Ｏ）、　＋６４０．１４９０．１４４５．１３５０．１１５０　ａｍ　’；ＭＳ（負イオンＦＡＥ）１５２４　（Ｍ −）、１４３４．２９７，２４８゜２３２．２１４，２０５．１６７．１４８．４２　（１００）、２６゜元素分析：ＣＩ！Ｈ１１７１’ｈ０２！・ＨｔＯとしての計算値：Ｃ，６５，３８：Ｈ，７，７３：Ｎ、２．７６実験値：Ｃ，６４，８５：Ｈ，７，６７；Ｎ、２．５６実施例９３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−４ −（フェニルメトキシ）ブタン酸のラバマイシン−４２−エステル上記実施例に記載の方法により表題化合物（３７４ｍｇ、２３％）を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により上記実施例に記載の化合物から分離し、１．５水和物として単離した。

ＩＨＮＭＲ（■０３．４００　ＭＨｚ）δ７．３５６　（ｓ、　５　Ｈ，Ａｒ）、　５．１８５　（ｓ、　２　）Ｌ　ＣＨ２Ｐｈ）。

４．６３５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨ−ＣＯ２）、　４．５８２　（ｒｎ、　Ｉ　Ｈ，Ｎ／／）、　３．３３０　（ｓ、　６　Ｈ，ＣＨ３０）A　３．１３５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３０）；　ＩＲｃＫＢｒ）　３４１０　（ＯＨ）、　２９５０　（Ｇ（）、　２９２０　（Ｇ（）、　１７３５　（Ｃ＝心）、　１V１０　（Ｃｊ））。

＋６４０．１４９０．　＋４４５．１３５０．１１５０　ａｍ　−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１２１８　（Ｍつ、１１２７．５９０．１６８゜４２．２５．１７　（１００）；元素分析Ｃ６□）ＩｅｇＮｔ○１．・１．５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，６３，６４；Ｈ，８，２１：Ｎ、２．２２実験値：Ｃ，６３，６４：Ｈ，７，５１；Ｎ、２．１３実施例１０５−（１，１−ジメチルオキシ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノコー５−オキソペンタン酸とのラバマイシン−４２−エステル無水条件下、ラバマイシン（４ｇ、４．３７ｍｍｏ　］）および］Ｌ−グルタミン酸Ｎ’−Ｂ　ｏｃ　−ａ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４，９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍ　ｌ　）溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，８ｇ。

８．７ｍｍｏ＋）ついで４−ジメチルアミノピリジン（Ｉｇ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。外界温度で一夜撹拌後、沈殿固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。

集めた濾液を真空中で濃縮して非晶質琥珀色固体（９ｇ）を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカメルク６０上、ヘキサン−酢酸エチル２１から３　：　２　（ｖ／ｖ）でグラジェント溶出）で精製し、表題化合物（１，３５ｇ、２５．７％）および実施例１１の３１．４２−ジエステルを得た。

ＨＰＬＣ分析は、該モノエステルが２個の配座異性体の７．５：１混合物であることを示した。

ＩＨＮＭＲ（■Ｃ１３，４００Ｍ）Ｌｚ）：δ１．４３　（ｓ、　９Ｈ，Ｃ００Ｂｕτ）　ａｎｄ　１．４６　（ｓ、　９Ｈ。

Ｃ００Ｂｕ’）、　１．６５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３Ｃ−Ｃ）、　１．７５　（ｓ、　３Ｈ，Ｇ（３Ｃ−Ｃ）、　３．１４　（ｓ、　３Ｈ，f（３０）。

３．３４　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３０）、　３．３８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３０）、　４．１８　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ／１−０Ｈ）、　４．６５@（ｍ、　ＩＨ，４２− Ｇ（Ｏ）、　４．８０　（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：ＣｅｂＨ＋ｏｚＮｚＯ１ａとしての計算［：１１９８．７１２６実験値　：１１９８．７１３５元素分析：Ｃａ５Ｈ＋ｏｔＮｚＯ＋ｓ＋！：　シテ（１）計Ｘ（１１：Ｃ，６５，０９；Ｈ，８，５７：Ｎ、２．３４実験値：Ｃ，６５，０４：Ｈ，８，３３：Ｎ、２゜６４実施例１１実施例１０に記載のとおり、表題化合物（０，８３ｇ、１２．８％）および４２ −モノエステルを製造した。ＨＰＬＣ分析は、該ジエステルが２個の配座異性体の７．７：１混合物であることを示した。

３．３４　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３０）、　３．３８　（ｓ、　３Ｈ，０（３０）、　４．６６　（ｍ、　ＩＨ，４２−ＣＨＯ）、　４．７２@（ｓ、　ＩＨ。

ＯＨ）：高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃｔ　＊　Ｈｌ　２５　Ｎ　ｓ　０２　ｇとしての計算値＋１４８３．８７０４実験値　・１４８３．８６３６元素分析：Ｃ，、Ｈ，、、Ｎ、０２．としての計算値：Ｃ，６３，９０；Ｈ，８，４９：Ｎ、２．８３実験値：Ｃ，６３，６８：Ｈ，８，６０：Ｎ、３．２０実施例１２Ｎ’−、Ｎ’−ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジンとのラバマイノン−４２−エステル無水条件下、ラバマイシン（３ｇ、３．２８ｍｍｏ　ｌ）およびＮ’、Ｎ’−ビスーＢｏｃ−Ｌ−リシン（４，５ｇ、１３ｍｍｏ＋）の無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，３５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）ついで４−ジメチルアミノピリジン（０，８ｇ、６．５６ｍｍｏ＋）で処理した。外界温度で一夜撹拌後、沈殿固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。

集めた濾液を真空中で濃縮し、非晶質琥珀色固体を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ノリカメルク６０上、ヘキサン−酢酸エチル１　：　１　（ｖ／ｖ）　）に付し、部分精製表題化合物を得た。プレバラティブＨＰＬＣ（ウォーター・プレツブ５００、ンリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル３　：　２　（ｖ／ｖ）　、流速２５０ｍ１／分）により純生成物（０，８ｇ、１９．６％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、該モノエステルが２個の配座異性体の９：１Ｎ合物であることを示した。

高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）　・Ｃ８？ＨＩ。７Ｎ３０，８としての計算値：１２４１．７５４９実験値　：１２４１．７６０４元素分析・Ｃａ　？　Ｈ＋。７Ｎ３０１８としての計算値Ｃ，６４，７６；Ｈ，８，６８；Ｎ、３．３８実験値：Ｃ，６４，５８；Ｈ，９，０１：Ｎ、３．１０実施例１３Ｎ’−、Ｎ’−ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジンとのラバマイシン−３１，４２−ジエステル窒素雰囲気下、Ｎ’、Ｎ’ビス−Ｂｏｃ−Ｌ−リシン（１，０３８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，４２ｍ１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ　（１０ｍｌ）溶液を、２，４．６−トリクｏｏベンゾイルクロリド（０，７３ｇ、３ｍｍｏｌ）で−回で処理した。外界温度で２０分間撹拌後、沈殿固体を集め、濾液を真空中で濃縮した。得られた混合無水物をベンゼン（５ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０，５９ｇ、４．８ｍｍｏ＋）を含有するラバマイシン（１ｇ。

１．０９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。外界温度で一夜撹拌後、沈殿固体を集め、濾液を蒸発乾固させた（黄色泡）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカメルク６０上、ヘキサン−酢酸エチル１：１で溶出）により粗生成物を精製して表題化合物（１，１５ｇ、６７％）を得た。ＨＰＩ、Ｃ分析は、該ジエステルが２個の配座異性体の９：１混合物であることを示した。

ＩＨＮＭＲ（■ＣＩ３，４００ＭＨｚ）：　δ　１．４２６　（ｍ、９Ｈ，Ｃ００Ｂｕ’入１．４３８　（ｓ、９Ｈ，Ｃ００Ｂｕ’）。

１．４４３　（ｓ、　９Ｈ，Ｃ００Ｂｕ’）、　１．４４６　（ｓ、　９Ｈ，Ｃ００Ｂｕ’）、　３．１４１　（ｓ、　３Ｈ，Ｇ（３０）、@３．３６　（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３０）、　３．３７８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３０）、　４．６８−４．７６　（ｍ、　２Ｈ，ＯＨｕ＋ｄ　（２−ＣＨＯ）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃａ　ｓ　Ｈ１１５Ｎ　ｓｏ、３としての計算値：１５６９．９５２６実験値　＋１５６９．９５３７元素分析：Ｃ，、Ｈ，、、Ｎ、Ｏ，、としての計算値：Ｃ，６３，４６：Ｈ，８，６６；Ｎ、４．４６実験値：Ｃ，６３，０６：８．８．８４　；Ｎ、４．０９実施例１４ラバマイシン−１４，３１，４２−トリス（モノベンジルスクシナート）ラバマイシン（５，０，５，４７ｍｍｏ　］）　、モノベンジルスクシナート（３，４１ｇ、１６．４１ｍｍｏＤおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３，１５ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を加えた。該溶液を室温で３日間撹拌した。該反応混合物を２Ｎ　ＨＣＩに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。該有機層を集め、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空中で濃縮して淡黄色地を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する６０ｍｍＸ１５０ｍｍシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーで３個の両分を得た。

濃縮して画分＃１から純ラバマイシン−１４，３１，４２−トリス（モノベンジルスクンナート）Ｃ３３０ｍｇ、４．１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＯ３，４００ＭＦｉｚ）δ７．３５３　（ｂｓ、１５　Ｈ，ａｒｏｍａ、　５．１６８　（ｄ、　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ。

元素分析・Ｃｓ、Ｈ＋ｏｅＮＯｘ＋　・３Ｈ２０としての計算値：Ｃ，６６，２７：Ｈ，７，５６：Ｎ、０．９２実験値・Ｃ，６５，９６：Ｈ，７，２４；Ｎ、１．ＯＯ実施例１４の表題化合物を製造するのに用いた方法により、ラバマイシンおよび適当なハーフ酸−エステルから以下の代表的化合物を製造することができる。

ラバマイノン−１４，３１，４２−トリス（モノメチルスクシナート）ラバマイノン−１４，３１，４２−トリス（モノフェニル−３’、３’−、’メチルグルタラード）ラバマイシン−１４，３１，４２−）リス（モノｔ−ブチル−３′−メチルグルタラード）ラバマイシン−１４，３１，４２−トリス（モノベンジルチオジグリコラート）ラバマイシン−１４，３１，４２−トリス（モノへキンルジグリコラート）ラバマイシン−１４，３１，４２−トリス（モノプロピルフタラード）ラバマイシン −１４，３１，４２−トリス（モノエチル−２°、６゛−ピリジンジカルボキシラート）実施例１５ラバマイシン−３１，４２−ビス（モノベンジルスクシナート）実施例１４で用いた方法から得られた画分＃２より、濃縮により純ラバマイシン−３１，４２− ビス（モノベンジルスクシナート）（１，２５ｇ、１７．７％）を得た。

ＩＨＮＭＲ（■０３，４００　ＭＨｚ）δ７ｊ５１　（ｂｓ、　１０　Ｈ，ａｒｏｍ）、　５．１６８　（ｄ、　１−２．０Ｈｚ。

１　）Ｌ　ＣＨ−０２Ｃ）、　５．１２５　（ｍ、　４　Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、　４．６８０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ０２ｃ／／−０（ＯＭｅ）A　３．３５６（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３α）、　３．３２９　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０−）、　３．１４６　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０−）、　２．６３X　（ｍ、　＋１　Ｈ。

０２ＣＣ＃２Ｃ＃２ＣＯ２Ｇ（２Ｐｈ）、　１．７４８　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、　１．６５４　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３Ｃ−Ｃj；ＩＲ（ＫＢｒ）　３４５０　（ＯＨ）、　２９４０　（Ｇ（）、　＋７４０　（Ｃ＝Ｏ）、　１６５０．１４５５．１３８０．１３５５．１P６０．１１０５゜９９５　ａｍ−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１２９４　（Ｍ−）、１２０２．１１０３．１０１２゜５９０．５１１．４７５．２９７．２０７．１６７．１４８．９９（１００）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）Ｃ７３Ｈｅ　＊　Ｎ　Ｏ＋　ｓとしての計算値：１２９３．６８１０８実験値　：１２９３．６８１１元素分析・Ｃｙ　ｓ　Ｈｅ　＊　Ｎ○１１８２０としての計算値・Ｃ，６６，８２＋Ｈ，７，７０：Ｎ、１．０７実験値：Ｃ，６７，１７：Ｈ，７，６７＋Ｎ、１．２３実施例１５の表題化合物を製造するのに用いた方法により、ラバマイシンおよび適当なハーフ酸−エステルから以下の代表的化合物を製造することができる。

ラバマイシン−３１，４２−ビス（モノメチルスクシナート）ラバマイシン−３１，４２−ビス（モノフェニル−３’、　３’−ジメチルグルタラード）ラバマイシン−３１，４２−トリス（モノｔ−ブチル−３°−メチルグルタラード）ラバマイシン−３１，４２−）リス（モノベンジルチオジグリコラート）ラバマイシン−３１，４２−トリス（モノへキシルジグリコラート）ラバマイシン−３１，４２−トリス（モノプロピルフタラード）ラバマイシン−３１，４２−トリス（モノエチル−２’、　６’−ビリジンジカルボキシラート）実施例１６ラバマイシンー４２−（モノベンジルスクシナート）実施例１４で用いた方法から得られた画分＃３より、濃縮により純うバマインジー４２−モノベンジルスクシナート（９３０ｍｇ、１５．４％）を得た。

ＩＨＮＭＲ（■ＣＩ３，４００　ＭＨｚ）δ７．３５５　（ｂｓ、　５　Ｈ，ａｒｏｍ）、　５．１４１　（ｍ、　２　Ｈ。

ＣＨ２Ｐｈ）、　４．６８０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ０２Ｃ／／−０（ＯＭｅ）、　３．３６４　（５，３Ｈ，ＣＨ３０−）、　３．３３３　iｓ、　３　Ｈ。

ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１０３　（Ｍ−）、１０４５．１０１２．６２４．５９０．１６７．９９　（１００）；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃａ２ＨｇｅＮＯ３６としての計真値：１１０３．６１８１実験値　＋１１０３．６０４８元素分析。

Ｃａ２Ｈａ＊Ｎ○１６’Ｈ２０としての計算値：Ｃ，６６，３６：Ｈ，８，０２；Ｎ、１．２４実験値：Ｃ，６６，０２；Ｈ，７，６９；Ｎ、１．２６実施例１６０表題化合物を製造するのに用いた方法により、ラバマイシンおよび適当なハーフ酸−エステルから以下の代表的化合物を製造することができる。

ラバマイシン−４２−（モノメチルスクシナート）ラバマイシン−４２−モノフェニル−３’、−３’−ジメチルグルタラードラバマイシン−４２−（モノｔ− ブチル−３゛−メチルグルタラード）ラバマイシン−４２−（モノベンジルチオジグリコラート）ラバマイシン−４２−（モノへキシルジグリコラート）ラバマイシン−４２−（モノプロピルフタラード）ラバマイシン−４２−（モノエチル −２″、６゛−ピリジンジカルポキシラート）実施例１７ラバマイシンー３１．４２−ビスへミグルタラートラバマインン（２，０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、グルタル酸無水物（１，２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）ついでピリジン（８８１ｕ１．８６１ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。これに４−′）メチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を加え、該混合物を８時間還流させた。該溶液を室温に冷却し、２Ｎ　ＨＣＩに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空中で濃縮して黄色泡を得た。該粗生成物を、６０％アセトニトリル／水で溶出し始めるＣｔａカラム上逆相ＨＰＬＣで精製した。濃縮後、ラバマイシン−３１，４２−ビスへミグルタラート（５８６ｍｇ、２４％）を集めた。

１３８５、１３３０．１２００．１１４０．１１００．９９０　ａｍ−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１４０　（Ｍ−Ｈ）、１１２２，１．０２６，９９０゜９４６．９１３．５９０．４７５．４３５．３２１，１６７．１４８．１３１（１００）、１１３；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃｓ＋Ｈｅ。Ｏ＋ｓＮ　（Ｍ−Ｈ）＋１１４０．６１０７実験値　：１１４０．６１０６元素分析：Ｃ５ＩＨ□○ｒｅＮ−Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，６３，１５：Ｈ，８，０２；Ｎ、１．２０実験値：Ｃ，６３，３５：Ｈ，７，８８：Ｎ、１．４０実施例１７の表題化合物を製造するのに用いた方法により、ラバマイシンおよび適当な無水物から以下の代表的化合物を製造することができる。

ラバマイシン−３１，４２−ビスヘミ−３′−メチルグルタラードラバマイシン −３１，４２−ビスヘミ−３’、　３’−ジメチルグルタラードラバマイシン− ３１，４２−ビスヘミ−３゛−オキソグルタラートラバマインン−３１，４２− ビスヘミ−３゛−チオグルタラードラバマイシン−３１，４２−ビスへミーフタラートラバマインジー３１．４２−ビスヘミ−２゛、３°−ピリジンジカルボキンラート実施例１８ラバマイシン−３１，４２−ヘミグルタラード　ビスナトリウム塩実施例１７に記載のとおりに製造したラバマイシンの精製ビス−３１，４２−ヘミグルタラード（７４０ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ）を９５％エタノール（５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍｌ）を加えて該塩を完全に溶かした。溶解したら、淡黄色溶液を真空中で濃縮して泡状黄色固体を得た。該泡状物を乾燥ピストル中で２４時間乾燥し、アセトン上で減圧下還流して該ビスナトリウム塩（５２０ｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳｏ、　４００　ＭＨｚ）δ５．２３５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，−ＣＨ０２Ｃ）、　４．４９８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

１２３０、１１９５．１１３０．１０９０．９８０　ａｍ−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１１２　（Ｍ−１，遊離酸）、９９４，５８９゜４７５．２９７．１６７．１４８，１１７．９９　（１００）：高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃ５ＩＨｓ＊Ｏ＋＊Ｎａ（Ｍ　Ｎａ）：１１６２．５９２６実験値　：１１６２．５８９９元素分析：Ｃａ＋ＨａｓＯｎＮＮａ２−Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，６０，８５；Ｈ，７，５６：Ｎ、１．１６実験値：Ｃ，６０，６７：Ｈ，７，３６：Ｎ、１．５８実施例１９ラバマイシン−３１，４２−ビスへミグルタラート　ビストロメタミン（ｂｉｓｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩実施例１７に記載のとおりに製造したラバマイシンの精製ビス−３１，４２−へミグルタラート（９５０ｍｇ、８３３ｕｍｏ　］）を９９５％エタノール５ｍｌ）に溶解し、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（１９７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍｌ）を加えて該アミンを完全に溶かした。溶解したら、該黄色溶液を真空中で濃縮して泡状黄色固体を得た。この非常に吸湿性の泡状物を乾燥ピストル中で２４時間乾燥し、アセトン上で減圧下還流して該ビストロメタミン塩（９００ｍｇ、７８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳｏ、　４００　ＭＪ（ｚ）δ５．２５３　（ｍ、　ｌ　Ｈ，−ＣＨ０２Ｃ）、　４．５２３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

１０６０．９８０　ｃｍ−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１４０　（Ｍ−Ｈ，遊離酸）、ＩＯ２８，１６７゜１４８．１３１　（１００）、１１３；高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）　・Ｃ６１ＨＧＱ○＋＊Ｎ　（Ｍ−Ｈ，遊離酸）：１１４０．６１０７実験値　・１１４０．６０６９元素分析。

ｃａｏ）（ｔｏ、○ｚｓＮ３・２Ｈ２０としての計算値・Ｃ，５８，７７；Ｈ，７，５８；Ｎ、２．９８実験値　Ｃ，５８，４７；Ｈ，７，９４；Ｎ、３．５８実施例２０ラバマイシン−４２−ヘミ−３゛−オキソグルタラートラバマインン（３，０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍ　Ｉ　）溶液に、ジグリコール酸無水物（１，９０ｇ、１６．４ｍｍｏ＋）ついでピリノン（１，３２ｍ１．　１．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。これに４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を加え、該反応混合物を室温で２日間撹拌した。

該溶液を室温に冷却し、２ＮＨＣ１に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空中でａ縮して黄色泡を得た。該粗生成物を、６０％アセトニトリル／水で溶出し始めるｃｐｓカラム上逆相ＨＰＬＣで精製した。濃縮後、ラバマイノン −４２−ヘミ−３′−オキソグルタラード（８７０ｍｇ、２６％）およびラバマイノン−３１，４２−ビスヘミ−３′オキソグルタラード（５００ｍｇ、１３％）をｍ離した。

ＩＨＮＭＲ（■０３．４００　ＭＨｚ）６４．７６ｇ　（ｍ、　１　ａ　Ｃ０２Ｃ／／−ＣＨＯＭｅ）、　４．２５０＋４４５．１３７０．　ＩＺ２０．１２００．　Ｉ　１３５．１０９５．９８０　ｃｍ−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１０２８　（Ｍ−Ｈ）、３２７．１６７　（１００）。

１４８．１３３，１１５：高分解能ＭＳ（負イオンＦＡＢ）：Ｃ，Ｈ，、Ｏ，Ｎ　（Ｍ−Ｈ）　：　１０２８．５５９７実験値　１０２８．５５９９元素分析：Ｃｓ５ＨａｉＯ＋７Ｎ　・３ＨｚＯとしての計算値：Ｃ，６０，９７；Ｈ，８，２２；Ｎ、１．２９実験値・Ｃ，６１，３３：Ｈ，７，７４；Ｎ、１．６９実施例２０の表題化合物を製造するのに用いた方法により、ラバマイシンおよび適当なハーフ酸−エステルから以下の代表的化合物を製造することができる。

ラバマイノン−４２−ヘミ−３′−メチルグルタラードラバマイシン−４２−ヘミ−２°、３°−ピリジンノ力ルボキンラート実施例２１溶液に、ジグリコール酸無水物（３，１７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）ついでピリジン（２，１７ｍ１，２．１２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。これに４−ツメチルアミノピリジン（４００ｍｇ）を加え、該反応混合物を室温で２４時間還流撹拌した。該溶液を室温に冷却し、２Ｎ　ＨＣＩに注ぎ、ジクロロメタンｌ−ご凹（Ｈ４ｉｌｌｊした。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空中で′ａｍして黄色泡を得た。該粗生成物を、６０％アマトニトリトリ水で溶出し始めるＣ１．カラム上逆相ＨＰＬＣで精製した。濃縮後、ラバマイノン−３１，４２−ビスヘミ−３゛−オキソグルタラート（１，７５ｇ、２８％）を単離した。

ＩＨＮＭＲ（■ＣＩ３．４００　ＭＨｚ）６４．７８５　（ｍ、　ｌ　Ｈ，Ｃ０２ｃ＃ＣＨＯＭｅ）、　４．２６０（０１１，８Ｈ，０１ＣＣＨ２０ＣＨ２ＣＯ１）、　３．３６０　（５，３Ｈ，ＣＨ３０−）、　３．３４３　（Ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０−j。

３．１４３　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０−）、　１．７７５　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｑ、　１．６５６　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝メj；＋３ｃ　ＮＭＲ（■ＣＩ３、ＭＨｚ）　２１１．１２　（Ｃ＝Ｏ）、　２０７．７３　（Ｃ＝Ｏ）、　１９３．１１　（Ｃ＝Ｏ）、　１７１D９０（Ｃ−０）、　＋７１ｊ９　（Ｃ＝Ｏ）、　１７０．２５　（Ｃ＝Ｏ）、　１６９．３５　（Ｃ＝Ｏ）、　１６８Ｊ１３　（Ｃ−０）、　１U６．６３　（Ｃ＝Ｏ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２０　（○Ｈ）、　２９２０　（０（）、　２８５０　（ＣＭ）、　１７４０　（Ｃ＝Ｏ）、　１６４５．１６２５，P４４０．１３７０゜１１９０．１１３００．９８０　ｃｍ−’；ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１４０　（Ｍ−Ｈ）、１１２２．１０２６．９９０゜９４６．９１３．、＋９０．４７５．４３５．３２１．１６７．１４８．１３１（１００）、１１３゜高分解能ＭＳ（負イオンＦ　ＡＢ　）Ｃ５ｔＨｇｓＣｈ＋Ｎ　（Ｍ　Ｈ）：１１４４．５７０１実験値　１１４４．５７０２元素分析ＣｓｅＨｇ−，０２□Ｎとしての計算値Ｃ，６１，８２：Ｈ，７，６５：Ｎ、１．２２実験値　Ｃ，６１，５９：Ｈ，７，３６：Ｎ、１．８４実施例２２実施例２１て用いたＴ５法により製造したラバマイノンの精製ビス−３１４２− ・＼ミー３−才上ノグルタラード（７２０ｍｇ、６２９ｕｍｏｌ：’、を９５％ニｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍｌ）を加えて該塩を完全に溶かした。溶解したら、該淡黄色溶液を真空中で濃縮して泡状黄色固体を得た。該泡状物を乾燥ピストル中で４８時間乾燥し、ジクロロメタン上で減圧下還流して該ジナトリウム塩（４３５ｍｇ、５８％）を得た。

ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１８８　（Ｍ−１）、１１６６　（Ｍ−Ｎａ）、１１４４．１０５１，１０２８．５９０．４５９．１６７．１５５　（１００）、１４８゜１３３．１１５：元素分析ｃｓｓ）ｌａｓ○、ＮＮａ２−２Ｈ２０としての計算値Ｃ，５７，７９；Ｈ，７，２６：Ｎ、１．１４実験値：Ｃ，５７，９４；Ｈ，７，１１＋Ｎ、１．２６実施例２３実施例２１で用いた方法により製造したラバマイシンの精製ビス−３１，４２− ヘミ−３°−オキシグルタラート（１，０１ｇ、８８２ｕｍｏ　Ｉ）を９５％エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（２１３ｒｎｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍｌ）を加えて該アミンを完全に溶かした。溶解したら、該黄色溶液を真空中で濃縮して泡状黄色固体を得た。この非常に吸湿住の泡状物を乾燥ピストル中で４８時間乾燥し、ジクロロメタン上で減圧Ｔ還流して該ビストロメタミン塩（８０５ｍｇ、６６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳｏ、　４００　ＭＨｚ）δ４．９５５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，−Ｃ＃０２Ｃ）、　４．６００　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１４４　（Ｍ−Ｈ，遊離酸）、１０２８．１６７゜１４８．１３３　（１００）、１１５゜元素分析。

Ｃ６７Ｈ１゜、０，７Ｎ３・Ｈ２Ｏとしての計算値・Ｃ，５７，２２；Ｈ，７，９０：Ｎ、２．９８実験値　Ｃ，５７，２６；Ｈ，７，９０；Ｎ、３．１５実施例２４溶液に、コハク酸無水物（１，１９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）ついでピリジン（８８１ｕ１．８６１ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。これに４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を加え、該混合物を２４時間還流させた。該溶液を室温に冷却し、２Ｎ　ＨＣＩに注ぎ、シクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、真空中でＳ縮して黄色泡を得た。該粗生成物を、２０％アセトニトリル／水で開始し６０％アセトニトリル／水へグランエンド溶出させるＣＩ８カラム上逆相ＨＰＬＣで９製した。

ａ縮後、ラバマイノン−３１，４２−ビスヘミスクンナート（７７０ｍｇ、３１％）を集めた。

ラバマイノンの精製ビス−３１，４２−ヘミスクシナート（７７０ｍｇ、６８６ｕｍｏｌ）を９５％エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（１６６ｍｇ、１．３７ｍｍｏ　Ｉ　）を加えた。水（１ｍｌ）を加えて該アミンを完全に溶かした。溶解したら、該黄色溶液を真空中で濃縮して泡状黄色固体を得た。この非常に吸湿性の泡状物を乾燥ピストル中で２４時間乾燥し、アセトン上で減圧下還流して該ビストロメタミン塩（８９０ｍｇ、９５％）を得た。該ビストロメタミン塩を標準薬理試験法で評価した。

ＭＳ（負イオンＦＡＢ）１１１２　（Ｍ−１，遊離酸）、９９４，５８９゜４７５．２９７．１６７．１４８．１１７．９９　（１００）；元素分析・Ｃ６？Ｈ１１１９０２５Ｎ３　・２ＨｔＯとしての計Ｘ値：Ｃ，５７，８０：Ｈ，８，１２＋Ｎ、３．０１実験値・Ｃ，５７，９１；Ｈ，８，２１；Ｎ、２．３７国際ｖＩＩｆ報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４；Ｒ４は▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼；Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカブトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から運ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、ＯまたはＳ；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＹはＣＨまたはＮ；ｍは０〜４；ｎは０〜４；ｐは１〜２；ｑは０〜４；ｒは０〜４；ｔは０〜４；ｕは０〜４；ｐが２の場合、▲数式、化学式、表等があります▼の部分の各々において、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは独立している。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが▲数式、化学式、表等があります▼でなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびｕは必ずしも共に０でない。］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２．Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼ｍが０、ｎが０およびｐが１である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
３．Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼ｍが０、ｎが０およびｐが２である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
４．Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼ｎが０およびＲ５が−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ８である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
５．Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼ｍが０、ｎが０およびＲ５が−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
６．Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼ｍが０、ｎが０およびＲ５が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
７．Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
８．Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシルグリシンとのラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）−４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
９．Ｎ−［（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル］−グリシルグリシンとのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１０．Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンとのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１１．Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンとのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１２．５−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ］−５−オキソペンタン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１３．５−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ］−５−オキソペンタン酸とのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１４．２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ］−４−オキソ−４−（フェニルメトキシ）ブタン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１５．３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−４−（フェニルメトキシ）ブタン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１６．３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−４−（フェニルメトキシ）ブタン酸とのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１７．５−（１，１−ジメチルオキシ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソペンタン酸とのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１８．５−（１，１−ジメチルエトキシ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソペンタン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
１９．Ｎ′，Ｎ′−ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシンとのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２０．Ｎ′，Ｎ′−ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシンとのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２１．ラパマイシン−１４，３１，４２−トリス（モノベンジルスクシナート）である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２２．ラバマイシン−３１，４２−ビス（モノベンジルスクシナート）である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２３．ラパマイシン−４２−（モノベンジルスクシナート）である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２４．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミグルタラートである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２５．ラパマイシン−３１，４２−ヘミグルタラート　ビスナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
２６．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミグルタラートビストロメタミン（ｂｉｓｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩である請求項１記載の化合物。
２７．ラパマイシン−４２−ヘミ−３′−オキソグルタラートである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２８．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミ−３′−オキソグルタラートである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２９．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミ−３′−オキソグルタラートジナトリウム塩である請求項１記載塩化合物。
３０．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミ−３′−オキソグルタラート　ビストロメタミン（ｂｉｓｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩である請求項１記載の化合物。
３１．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミスクシナートである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
３２．ラパマイシン−３１，４２−ビスヘミスクシナート　ビストロメタミン（ｂｉｓｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩である請求項１記載の化合物。
３３．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４；Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカブトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、Ｏまたは；ＳＲ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＹはＣＨまたはＮ；ｍは０〜４；ｎは０〜４；ｐは１〜２；ｑは０〜４；ｒは０〜４；ｔは０〜４；ｕは０〜４；ｐが２の場合、▲数式、化学式、表等があります▼の部分の各々において、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは独立している。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが ▲数式、化学式、表等があります▼ でなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびｕは必ずしも共に０でない。］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩の免疫抑制量を投与することによる、哺乳動物における移植拒絶反応、宿主対移植体疾患、自己免疫疾患および炎症疾患を治療する方法。
３４．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４；Ｒ４は▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼；Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカブトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼ＯまたはＳ；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＹはＣＨまたはＮ；ｍは０〜４；ｎは０〜４；ｐは１〜２；ｑは０〜４；ｒは０〜４；ｔは０〜４；ｕは０〜４；ｐが２の場合、▲数式、化学式、表等があります▼の部分の各々において、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは独立している。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが ▲数式、化学式、表等があります▼ でなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびｕは必ずしも共に０でない。］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩の抗真菌量を投与することを特徴とする真菌感染を治療する方法。
３５．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４；，Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカブトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼ＯまたはＳ；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＹはＣＨまたはＮ；ｍは０〜４；ｎは０〜４；ｐは１〜２；ｑは０〜４；ｒは０〜４；ｔは０〜４；ｕは０〜４；ｐが２の場合、▲数式、化学式、表等があります▼の部分の各々において、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは独立している。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが▲数式、化学式、表等があります▼でなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびｕは必ずしも共に０でない。〕で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩の免疫抑制量よりなる、哺乳動物における移植拒絶反応、宿主対移植体疾患、自己免疫疾患および炎症疾患の治療に使用するための医薬組成物。
３６．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４；Ｒ４は▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼；Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｈａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、ＯまたはＳ；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＹはＣＨまたはＮ；ｍは０〜４；ｎは０〜４；ｐは１〜２；ｑは０〜４；ｒは０〜４；ｔは０〜４；ｕは０〜４；Ｐが２の場合、▲数式、化学式、表等があります▼の部分の各々において、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは独立している。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが▲数式、化学式、表等があります▼でなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびｕは必ずしも共に０でない。］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩の抗真菌量よりなる、真菌感染の治療に使用するための医薬組成物。
３７．（ａ）ラパマイシンをアシル化剤でアシル化するか、または（ｂ）ラパマイシンを１以上のアシル化剤でアシル化し［上記アシル化剤は、式：▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；（式中、ＺはＯＨである）で表される酸またはその反応性誘導体から選ばれる〕、所望により、ラパマイシンの４２、３１および１４位のいずれかを適当な保護基で保護し該基を必要に応じて除去し、さらに所望により、該生成物を医薬上許容しうる塩として単離することを特徴とする、構造式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはＲ４；Ｒ４は▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼；Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカブトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチルまたはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、またはフェニル（これは所望により炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸から選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）；Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼ＯまたはＳ；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＹはＣＨまたはＮ；ｍは０〜４；ｎは０〜４；ｐは１〜２；ｑは０〜４；ｒは０〜４；ｔは０〜４；ｕは０〜４；ｐが２の場合、▲数式、化学式、表等があります▼の部分の各々において、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは独立している。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが水素でなく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は必ずしもすべてが ▲数式、化学式、表等があります▼ でなく、さらにＸがＯまたはＳの場合、ｔおよびｕは必ずしも共に０でない。］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造法。