JPH04244087A - 水素添加ラパマイシン誘導体 - Google Patents

水素添加ラパマイシン誘導体

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JPH04244087A
JPH04244087A JP3196551A JP19655191A JPH04244087A JP H04244087 A JPH04244087 A JP H04244087A JP 3196551 A JP3196551 A JP 3196551A JP 19655191 A JP19655191 A JP 19655191A JP H04244087 A JPH04244087 A JP H04244087A
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JP
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rapamycin
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rapamycin derivative
derivative
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JP3196551A
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Craig E Caufield
クレイグ・ユージーン・コーフィールド
James M Rinker
ジェイムズ・マイケル・リンカー
John H Musser
ジョン・ヘンリー・マッサー
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Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラパマイシンの水素添
加誘導体および真菌類感染の治療において該誘導体を使
用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ラパ
マイシンは、ストレプトマイセス・ヒグロスコピカス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕ
ｓ）によって産生されるマクロサイクリックトリエン抗
生物質であり、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　および　ｉｎ　ｖｉ
ｖｏ　の両方で、特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎ
ｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して、抗真菌活性を
有することが分かっている［シー・ベジナ（Ｃ．Ｖｅｚ
ｉｎａ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、２８、７２１（
１９７５）；エス・エヌ・セガール（Ｓ．Ｎ．Ｓｅｇｈ
ａｌ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、２８、７２７（１
９７５）；エイチ・エイ・ベイカー（Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅ
ｒ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、３１、５３９（１９
７８）；米国特許第３，９２９，９２２号；および米国
特許第３，９９３，７４９号］。１，３，５，２９−オ
クタヒドロラパマイシン（ペルヒドロラパマイシン）の
調製は、ジェイ・エイ・フィンレイ（Ｊ．Ａ．Ｆｉｎｌ
ａｙ）ら、カナダィアン・ジャーナル・オブ・ケミスト
リー（Ｃａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、５８、５７９（１９
８０）によって開示された。
【０００３】ラパマイシンだけ（米国特許第４，８８５
，１７１号）またはピシバニールとの配合物（米国特許
第４，４０１，６５３号）は、抗腫瘍活性を有すること
が分かっている。アール・マーテル（Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ
）ら［Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、５５、４８（１９７７）］は、ラパマイシンが実
験的アレルギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症に関す
るモデルにおいて；アジュバント関節炎モデル、慢性関
節リウマチに関するモデルにおいて有効であり；ＩｇＥ
−様抗体の形成を効果的に抑制することを開示している
。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果はＦＡＳＥＢ
　３、３４１１（１９８９）に開示されており、ラパマ
イシンは移植拒絶を抑制するのに有効であることが分か
っている（１９８９年６月６日出願の米国特許出願第３
６２，５４４号）。他の大環状分子、サイクロスポリン
ＡおよびＦＫ−５０６は、免疫抑制剤として有効であり
、したがって、移植拒絶を予防するのに有用であること
が分かっている［ＦＡＳＥＢ　３、３４１１（１９８９
）；ＦＡＳＥＢ　３、５２５６（１９８９）；およびア
ール・ワイ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃａｌｎｅ）ら、ランセ
ット（Ｌａｎｃｅｔ）１１８３（１９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘
導体（２８位および４３位でエステル化）は、抗真菌剤
として有用であること（米国特許第４，３１６，８８５
号）、およびラパマイシンの水溶性プロドラッグを調製
するのに使用されること（米国特許第４，６５０，８０
３号）が分かっている。近年、ラパマイシンに関する番
号付法は改正されており；故に、Ｃ．Ａ．命名法に従っ
て、上記エステルは、３１位および４２位であると思わ
れる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ラパマイシン
の１−、３−または５−位の１、２または３個の二重結
合が対応するアルカンに還元されたラパマイシンまたは
その医薬的に許容される塩の一般的構造を有する抗真菌
剤として有用なラパマイシンの水素添加誘導体を提供す
る。
【０００７】
【化１】
【０００８】医薬的に許容される塩は、ナトリウム、カ
リウムおよびそれに類するもののような無機陽イオンか
ら形成されてよい。
【０００９】本発明化合物は、文献において開示されて
いるかまたは商業的に入手可能である試薬を使用して文
献に開示されている慣用方法によってラパマイシンから
製造することができる。パラジウムまたは白金触媒によ
る水素添加を使用して、１、３および５−位が完全に飽
和されたラパマイシンの誘導体を製造することができる
が、部分的に水素添加された誘導体は、水素添加の間、
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化
物のようなロジウム触媒を使用して選択的に合成するこ
とができる。
【００１０】本発明化合物の抗真菌活性は、抑制の測定
に関するプレート試験法を使用して、５株のカンジダ・
アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に
対して測定された。以下に、使用した代表的な方法を説
明する。試験しようとする化合物を無菌性乾燥１／４”
プレートディスク上に置き、乾燥させた。寒天プレート
に真菌類を接種し、固化させた。浸透させたディスクを
接種した寒天表面に置き、個々の培養に関して必要な時
間インキュベートした。結果は、増殖を抑制するための
ＭＩＣ（μｇ／ミリリットル）で表す。
【００１１】
【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　カンジダ・アル
ビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）の株種
　　　　化合物　　　　　　ＡＴＣＣ　１０２３１　　
ＡＴＣＣ　３８２４６　　ＡＴＣＣ　３８２４７　　Ａ
ＴＣＣ　３８２４８　　３６６９　　実施例１　　　　
　　　　　０．４　　　　　　　　　０．２　　　　　
　　　＞０．４　　　　　　　　０．２　　　　　　　
０．２　　実施例２　　　　　　　　　０．００６　　
　　　　　０．０５　　　　　　　　０．００６　　　
　　　０．０１２５　　　　０．０１２５　　ラパマイ
シン　　　　　０．００３　　　　　　　０．０２５　
　　　　　　０．００３　　　　　　０．００６　　　
　　０．０２５＊ＭＩＣ（μｇ／ミリリットル）で表し
た。
【００１２】免疫抑制活性は、リンパ球の増殖（ＬＡＦ
）を測定するための　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　標準薬理試験
法において、および２つの　ｉｎ　ｖｉｖｏ　標準薬理
試験法において評価した。第１の　ｉｎ　ｖｉｖｏ　法
は、混合リンパ球反応において本発明化合物の効果を測
定する膝窩リンパ節（ＰＬＮ）試験法であり、第２の　
ｉｎ　ｖｉｖｏ法は、ピンチ皮膚移植の生存時間を評価
した。
【００１３】代表的な化合物の免疫抑制効果の　ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ　測定法としてコミトゲン誘発胸腺細胞増殖
方法（ＬＡＦ）を使用した。すなわち、正常なＢＡＬＢ
／ｃマウスの胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１に
よって７２時間培養し、最後の６時間、トリチウムチミ
ジンと一緒にパルスする。細胞を、種々の濃度のラパマ
イシン、サイクロスポリンＡまたは試験化合物と一緒に
またはこれらを含まずに培養する。細胞を収穫し、合わ
せ、放射活性を測定する。リンパ増殖の抑制は、非薬物
処理対照体からの１分当たりの数の変化率でアッセイす
る。結果は、下記割合で表される。
【００１４】
【数１】
【００１５】遺伝的に異なる動物由来のリンパ球様細胞
を組織培養中で合わせると、混合リンパ球反応（ＭＬＲ
）が生じる。各々が他のものを刺激して幼若転換させ、
その結果、ＤＮＡ合成が増加し、トリチウムチミジンの
取込みによって定量化することができる。ＭＬＲを刺激
することは、主要組織適合抗原で不一致の機能であるの
で、ｉｎ　ｖｉｖｏ　膝窩リンパ節（ＰＬＮ）試験方法
は、対宿主性移植片病（ｈｏｓｔ　ｖｓ．　ｇｒａｆｔ
　ｄｉｓｅａｓｅ）と非常に相互関係をもつ。すなわち
、ＢＡＬＢ／ｃドナー由来の放射線照射された脾臓細胞
をレシピエントＣ３Ｈマウスの右後ろ足の肉趾中に注入
する。薬物を０〜４日目まで毎日経口投与する。３日目
および４日目に、トリチウムチミジンを１日２回腹腔内
投与する。５日目に、後ろ膝窩リンパ節を取り出し、溶
解し、放射能を計数する。対応する左ＰＬＮを、注射し
た後ろ足からのＰＬＮに対する対照とする。異質遺伝子
型対照として非薬物処理動物を使用して抑制率を計算す
る。投与量６ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡの経口投
与によって４３％抑制したが、同一投与量のラパマイシ
ンの経口投与によっては８６％抑制された。結果は、下
記割合で表される：
【００１６】
【数２】
【００１７】第２の　ｉｎ　ｖｉｖｏ　試験方法は、雄
性ＢＡＬＢ／ｃレシピエントに移植された雄性ＤＢＡ／
２ドナーからのピンチ皮膚移植片の生存時間を測定する
ように設計する。該方法は、ビリンハム・アール・イー
（Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ　Ｒ．Ｅ．）およびメダウォー
・ピー・ビー（Ｍｅｄａｗａｒ　Ｐ．Ｂ．）、ジャーナ
ル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（Ｊ．Ｅ
ｘｐ．Ｂｉｏｌ．）、２８：３８５−４０２、（１９５
１）から適用する。すなわち、ドナーからのピンチ皮膚
移植片を同種移植片としてレシピエントの背中に移植し
、同一領域において、対照として自己移植片を使用する
。レシピエントを、試験対照としてのサイクロスポリン
Ａまたは試験化合物の濃度を変化させて腹腔内処置する
。未処置のレシピエントは拒絶対照の役目をする。移植
片を毎日モニターし、移植片が乾燥し、黒くなった痂皮
を形成するまで観察を記録する。これは拒絶日と考えら
れる。薬物治療グループの平均移植片生存時間（日数±
Ｓ．Ｄ．）を対照グループと比較する。
【００１８】これら３つの標準試験方法における本発明
の代表的化合物の結果を下記表２に示す。
【００１９】
【表２】 　　　　　　　　　　　　ＬＡＦアッセイ＊　　　　Ｐ
ＬＮアッセイ＊　　　　皮膚移植片アッセイ　　化合物
　　　　　　（比率）　　　　　　　　　　　　　　　
　（比率）　　　　　　　　　　　　　　　（日＋ＳＤ
）　　実施例１　　　　０．３１　　　　　　　　　　
　　　−１．６７　　　　　　　　　　　　　７．３±
０．９　　実施例２　　　　０．０３６　　　　　　　
　　　　　　　＋　　　　　　　　　　　　　　　　　
７．０±０．９　　実施例３　　　　１．０　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．０　　　　　　　　　　
　　　１２．０±１．７＊　　比率の計算は上記のとお
りである。 ＋　　評価されなかった。
【００２０】驚くことに、本発明化合物は、ラパマイシ
ンに関連する免疫抑制活性を欠いているが、一方、同様
の抗真菌類プロフィルを保持している。本発明化合物は
、ｉｎｖｉｔｒｏ　ＬＡＦおよび　ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｐ
ＬＮ試験方法の両方において比較的不活性であった。レ
シピエントマウスを本発明化合物で処置した後、移植し
たピンチ皮膚移植片の生存時間を対照マウスにおいて観
察された生存時間（６〜７日）と比較した。
【００２１】これらの標準薬理試験方法の結果によって
、本発明化合物がラパマイシンと比較して選択的抗真菌
類活性を有しており、したがって真菌類感染の治療に有
用であることが分かる。
【００２２】該化合物は、それらを必要とする患者に、
それだけまたは医薬担体と一緒に投与し得る。医薬担体
は固体または液体であってよい。
【００２３】固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）
、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得
る１つまたはそれ以上の物質を含有することができ；被
包材料であってもよい。粉末剤において、該担体は微細
に分割された固体であり、これは、微細に分割された活
性成分と混合した状態である。錠剤において、活性成分
は、適当な割合の必要な圧縮特性を有する担体と混合さ
れ、所望の形状および大きさに圧縮される。粉末剤およ
び錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％まで含有する
。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース
、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交
換樹脂が挙げられる。
【００２４】液体担体は、溶液剤、懸濁液剤、エマルシ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤および気圧を保つ組
成物を調製するのに使用される。活性成分は、水、勇気
溶媒、医薬的に許容される油または脂肪の両方の混合物
のような医薬的に許容される液体担体に溶解または懸濁
させ得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保
存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘
度調節剤、安定化剤または浸透性調節剤のような他の好
適な医薬的添加剤を含有し得る。経口および非経口投与
用液体担体の適切な例としては、水（特に、上記のよう
な添加剤を含有している、例えばセルロース誘導体、好
ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）
、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、
例えばグリコールが上げられる）、およびそれらの誘導
体、ならびに油（例えば、精製ココナッツ油および落花
生油）が挙げられる。非経口投与に関しては、担体は、
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのよ
うな油エステルであり得る。無菌液体担体は、非経口投
与用無菌液状組成物において使用される。気圧を保つ組
成物に関する液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他
の医薬的に許容される噴射剤であり得る。
【００２５】無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
利用され得る。無菌溶液は、静脈内投与することもでき
る。本化合物が経口活性である場合、液体または固体組
成物のいずれかの形態で経口投与することもできる。
【００２６】好ましくは、医薬組成物は、例えば錠剤ま
たはカプセル剤のような単位投与形態である。このよう
な形態において、該組成物は、適当な量の活性成分を含
有する単位投与形態に再分され；単位投与形態は、梱包
された組成物、例えば、包装された粉末剤、ジイアル、
アンプル、予め充填された注射器、または液体を含有し
ているサシェ剤であり得る。単位投与形態は、例えばカ
プセル剤または錠剤事態であり得るか、または梱包形態
の適切な数のこのような組成物であり得る。
【００２７】さらに、本発明化合物は、真菌類に冒され
た領域に投与し得る薬剤０．１〜５％、好ましくは２％
を含有している医薬的に許容されるビヒクル剤によって
製剤化することによって液体、クリームまたはローショ
ンとして使用され得る。
【００２８】以下の実施例において、本発明の代表的な
化合物の製造を説明する。
【００２９】
【実施例】実施例１ １，２−ジヒドロラパマイシン ベンゼン８２ミリリットルにラパマイシン１ｇ（１．１
ミリモル）およびトリ（トリフェニルホスフィン）ロジ
ウム（Ｉ）塩化物３２５ｍｇ（３５１マイクロモル）を
入れた溶液を５０ｐｓｉで４日間水素添加した。該反応
を真空濃縮し、赤色泡状物を得た。溶離液として８０％
酢酸エチル／ヘキサンを用いる２インチのカラムによる
ＨＰＬＣクロマトグラフィー処理によって、白色泡状の
１，２−ジヒドロラパマイシン１００ｍｇ（１０％）を
得た。
【００３０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）：δ６．２９２（ｍ，１Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ−）、５．７
５２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、５．４９８（ｍ，
１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−）、５．２０１（ｍ，１Ｈ，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）、４．７５９（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）、３．
３７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、３．３６８（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、３．３６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−
）； ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０（ＯＨ）、２９４０（ＣＨ）、
２８８５（ＣＨ）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）、１７２０（Ｃ
＝Ｏ）、１６５０、１４５５、１３８０、１２００、１
１６０、１１００、１０００ｃｍ−１； ＭＳ（ポジティブイオンＦＡＢ）９３８（ｍ＋Ｎａ）、
４２９、３２３、２１７、９１（１００）。元素分析（
Ｃ５１Ｈ８１ＮＯ１３）： 理論値：Ｃ　６６．８６；Ｈ　８．９１；Ｎ　１．５３
、測定値：Ｃ　６６．７２；Ｈ　９．０５；Ｎ　１．１
９。
【００３１】実施例２ １，２，３，４−テトラヒドロラパマイシンベンゼン８
２ミリリットルにラパマイシン１ｇ（１．１ミリモル）
およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ
）塩化物３２５ｍｇ（３５１マイクロモル）を入れた溶
液を５０ｐｓｉで４日間水素添加した。該反応を真空濃
縮し、赤色泡状物を得た。溶離液として８０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いて２インチのＨＰＬＣカラムによる
ＨＰＬＣクロマトグラフィー処理によって、白色泡状の
１，２，３，４−テトラヒドロラパマイシン１００ｍｇ
（１０％）を得た。
【００３２】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
：δ５．４３５（ｍ，３Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ−）、４．９４
１（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ）、３．３７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
３Ｏ−）、３．３６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、３．
３６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４
３０（ＯＨ）、２９４０（ＣＨ）、２８８５（ＣＨ）、
１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６５０、
１４５５、１３８０、１２００、１１６０、１１００、
１０００ｃｍ−１； ＭＳ（ネガティブイオンＦＡＢ）９１７（Ｍ−）、５９
４、３２７、１６７（１００）、１２８。 元素分析（Ｃ５１Ｈ８５ＮＯ１３・２Ｈ２Ｏ）：理論値
：Ｃ　６４．１５；Ｈ　９．１９；Ｎ　１．４７、測定
値：Ｃ　６４．１５；Ｈ　８．８８；Ｎ　１．３２。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　ラパマイシンの１−、３−または５−
    位の１、２または３個の二重結合が対応するアルカンに
    還元されたラパマイシン誘導体またはその医薬的に許容
    される塩。
  2. 【請求項２】　　１，２−ジヒドロラパマイシンである
    請求項１記載のラパマイシン誘導体またはその医薬的に
    許容される塩。
  3. 【請求項３】　　１，２，３，４−テトラヒドロラパマ
    イシンである請求項１記載のラパマイシン誘導体または
    その医薬的に許容される塩。
  4. 【請求項４】　　１−、３−または５−位の１、２また
    は３個の二重結合が対応するアルカンに還元されたラパ
    マイシン誘導体またはその医薬的に許容される塩である
    化合物の有効量を投与することを特徴とする真菌類感染
    の治療方法。
  5. 【請求項５】　　請求項１記載のラパマイシン誘導体ま
    たはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容され
    る担体からなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】　　単位投与形態である請求項５記載の医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】　　不活性溶媒中でラパマイシンを水素添
    加することを特徴とするラパマイシンの１−、３−また
    は５−位の１、２または３個の二重結合が対応するアル
    カンに還元されたラパマイシン誘導体またはその医薬的
    に許容される塩の製造方法。
  8. 【請求項８】　　ロジウム触媒が水素添加を促進するた
    めに使用される請求項７記載の製造方法。
  9. 【請求項９】　　ロジウム触媒がトリス（トリフェニル
    ホスフィン）ロジウムである請求項８記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】　　水素添加が平方インチ当たり５０ポ
    ンドの圧力下で行われる請求項７記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】　　得られた生成物が１，２−ジヒドロ
    ラパマイシンまたはその医薬的に許容される塩である請
    求項７〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】　　得られた生成物が１，２，３，４−
    テトラヒドロラパマイシンまたはその医薬的に許容され
    る塩である請求項７〜１０のいずれか１項記載の製造方
    法。
JP3196551A 1990-08-14 1991-08-06 水素添加ラパマイシン誘導体 Pending JPH04244087A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US567858 1990-08-14
US07/567,858 US5023262A (en) 1990-08-14 1990-08-14 Hydrogenated rapamycin derivatives

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