JP2017516807A - ラパマイシン誘導体、並びにその調製方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
研究を深め、独創性ある研究を通して、本発明者らは、一連の新規なラパマイシンのアンモニウム塩構造を有するカルボキシルエステル誘導体(式Iの化合物)を得た。それらは、水への溶解性と代謝の点で、ラパマイシンの欠陥を大いに克服している(実施例14の化合物は、ラパマイシンと比較して水への溶解性を40,000倍改善した)。さらに、いくつかの化合物はインビトロで抗腫瘍性がラパマイシンより優れており、正常細胞に対する毒性はラパマイシンより低く、極めて良いドラッガビリティ (druggability)を有している。従って、以下の発明が提供される。
R1及びR2は独立して、H、A及びBから選択され、R1及びR2は同時にHではなく、
ここで、式A又は式Bにおいて、
矢印はA又はBが式Iの母環と連結する部位であり;
nは独立して、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R4は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ及びシアノから選択され;
であり、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は独立して、C、S、O、N及びSe原子から選択され;
X1〜X2、X2〜X3、X3〜X4、Y1〜Y2、Y2〜Y3、Y3〜Y4、及びY4〜Y5は独立して、単結合又は二重結合であり(当業者には自明であるが、X1〜X2及びY1〜Y2は二重結合を形成しない);
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、及びZ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ、アルデヒド基、カルボキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン,C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオール、C3−C10シクロアルコキシ、C1−C6アルケニル、エネイニルヘテロ環(eneynylheterocyclic ring)、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、及びベンゾ−芳香族ヘテロ環(benzo-aromatic heterocyclic ring)から、選択され、ここで、C1−C6アルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、ベンゾ−芳香族ヘテロ環は、置換されていないか、あるいは以下の基:−F、−Cl、−Br、−I、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキルチオール、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換されている。
式Aにおいて、N原子はX1、X2、X3、及びX4と一緒になってチアゾール環を形成し、
及び/又は
式Bにおいて、N原子はY1、Y2、Y3、Y4、及びY5と一緒になってピリジン環を形成する。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、及びZ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ、及びメチルから選択される。
R1及びR2は独立して、H、カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールR4塩−3−イル)、カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールR4塩−3−イル)、カルボニルメチル−(ピリジンR4塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−ヒドロキシ−ピリジンR4塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンR4塩−1−イル)及びカルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンR4塩−1−イル)から選択され、ここで、R4は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ及びシアノから選択され;
かつR1、R2は同時にHであることはできない。
R1及びR2は独立して、H、カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールブロミド塩−3−イル)、カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールブロミド塩−3−イル)、カルボニルメチル−(ピリジンブロミド塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−ヒドロキシ−ピリジンブロミド塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)及びカルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)から選択され;
かつR1、R2は同時にHであることはできない。
R3は独立して、F、Cl、Br及びIから選択され;
他の記号の意味は独立して、上記項目のいずれか1項において言及されたものと同じ意味である。
好ましくは、チアゾール、ピリジン、1又は2以上のC1−C6アルキルで置換されたチアゾール、1又は2以上のC1−C6アルキルで置換されたピリジン、1又は2以上のハロゲン原子で置換されたチアゾール、及び1又は2以上のハロゲン原子で置換されたピリジンから選択され;
より好ましくは4−メチルチアゾール、4,5−ジメチルチアゾール、ピリジン、3−ヒドロキシピリジン、3−メチルピリジン及び4−メチルピリジンから選択される。
用語「C1−C6アルキル」は、1から4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル等を表し;C1−C4アルキル、C1−C3アルキル、又はC1−C2アルキルも同様に解釈される。具体的なアルキルは、C1−C4アルキル、C1−C3アルキル、又はC1−C2アルキルである。
本発明の実施態様を実施例と共に詳細に述べる。ただし、以下に述べる実施例が単に本発明を述べているだけであり、本発明の範囲を制限するものではないことは、当業者にとって自明である。実施例において具体的な条件が述べられていない場合は、従来の条件又は製造業者が推薦している条件を用いている。製造業者が示されていない試薬又は装置は、すべて市販の従来製品である。
工程1:1g(1.09mmol)のラパマイシンを10mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、−10℃まで冷却し、次に0.87g(11mmol)の乾燥ピリジンを加えた。反応溶液に、2.2g(10mmol)のブロモアセチルブロミドの5mLジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、30分以内に添加を終え、反応を10分間継続したのち停止した。反応溶液を1mol/Lの塩酸で中和し、蒸留水で20mL×3回洗浄し、次にカラムクロマトグラフィーで精製し、0.73gの白色泡状中間体1(n=1、R3=Br、R4=Br)を得た。
工程1:2g(2.19mmol)のラパマイシンを25mLの乾燥酢酸エチルに溶解し、0℃から5℃まで冷却した。反応溶液に、1.50g(22mmol)のイミダゾールを加え、1.2g(11mmol)のトリメチルクロロシランの5mL酢酸エチル溶液を、中間体2への転換が完全になるまで、30分以内でゆっくりと滴下した。反応溶液に、10mLの0.5mol/L硫酸溶液を、中間体2の転換が完全になるまで、3時間以内でゆっくりと滴下し、次に生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1.3gの白色泡状の中間体3を得た。
工程1:1.2g(2mmol)の中間体3を酢酸エチル20mLに溶解し、0℃から5℃まで冷却した。反応溶液に、1.36g(20mmol)のイミダゾールを加え、1.5g(10mmol)のtert−ブチルジメチルクロロシランの5mL酢酸エチル溶液を、30分以内でゆっくりと滴下し、反応を30分継続した;カラム分離により1.3gの中間体6を得た。反応溶液に、0.5mLの0.5mol/L硫酸溶液を30分以内で加え、反応物の転換が完全になるまで、1時間以内で添加を終えた。カラム分離及び精製により、1.05gの白色泡状の中間体7を得た。
調製方法は実施例1を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=4、5−ジメチルチアゾール)。
調製方法は実施例2を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=4,5−ジメチルチアゾール)。
調製方法は実施例3を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=4,5−ジメチルチアゾール)。
調製方法は実施例1を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=ピリジン)。
合成方法は実施例1を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=3−ヒドロキシピリジン)。
調製方法は実施例1を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=3−メチルピリジン)。
調製方法は実施例2を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=ピリジン)。
調製方法は実施例2を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=3−メチルピリジン)。
調製方法は実施例2を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=3−ヒドロキシピリジン)。
調製方法は実施例2を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=4−メチルピリジン)。
調製方法は実施例1を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=4−メチルピリジン)。
調製方法は実施例3を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=3−メチルピリジン)。
調製方法は実施例3を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=ピリジン)。
調製方法は実施例3を参照した(n=1、R3=Br、R4=Br、R5=4−メチルピリジン)。
本発明の化合物1−17を取り、中国薬局方(Chinese Pharmacopoeia)第2部2010年版の溶解度試験法に従って、別々に試験した。結果を表2に示す:
実験方法:SDラットの肝葉を、殺菌した平皿に入れ、適量の肝細胞洗浄液(あらかじめ4℃に冷却)を加え、肝臓を細断し、線維性結合組織を除去して肝細胞懸濁液を作製し、200メッシュのふるいで分別し、50mLの遠心分離管に入れ、500rpmで1から2分間、遠心分離した;上澄み液を除去し、沈殿物に20から30mLのRPMI1640(あらかじめ4℃に冷却)を加えて3回洗浄した;等積の肝細胞懸濁液をとり、Percoll分離溶液Iに懸濁させ、上下に回転して混合し、4℃、800rpmで10分間、遠心分離し、上澄み液を除去し、肝細胞をPBSで1回洗浄した(800rpm、5分)。肝細胞沈殿物を肝細胞培養液に加え、再懸濁化し、10mLに希釈し、その適量を計数用にとり、0.4%トリパンブルーを用いて生存率を決定した。90%以上の生存率の肝細胞を96ウエルプレートに2×103の密度で植え付け、100μLのRPMI1640培養液をそれぞれのウエルに加えた。培養は37℃、5%CO2で24時間行った。化合物をDMSOで望ましい濃度に希釈し、それぞれのウエルに、1μL(最終的な化合物濃度は通常1000μMから開始し、10倍勾配希釈を6勾配とした)を加えた。ブランクの対照には、1μLのDMSOを加えた。
腫瘍細胞A549における実施例化合物の分子作用機構
A549細胞を96−ウエルプレートに広げ、細胞を80%から90%の密度まで成長させ、次に、血清枯渇条件下で一晩培養し、2日目に167nMのインシュリン及び化合物と2時間、共培養し、次に細胞を溶解し、S6K1のThr389部位(mTORC1に相当)とAktのSer473部位(mTORC2に相当)における実施例化合物のリン酸化レベルをウエスタンブロット法で検出した。これらはmTORC1及びmTORC2に対する該化合物の阻害レベルを半定量的に反映するものとして用いた(結果に現れるバンド中、ブロットの不在は該当するタンパク質の発現が阻害されていることを示し、ブロットの存在は発現が阻害されていないことを示す)。陽性対照化合物はラパマイシンである。評価の結果を図1(図1A及び図1B)に示す。具体的な工程は以下の通りである。
1)細胞を6−ウエルプレートに植え付けた。24時間後に細胞は80%−90%に広がった;
2)細胞をPBSで1回洗浄し、次に2mLの無血清培地で置換し、血清枯渇条件下で一晩培養を行った;
3)処理した細胞に、試験に供する化合物(20μM)及びインシュリン(167nM)を含む2μLの細胞培養液を加え、2時間、共培養を行った。
1)6−ウエルプレート上の細胞を10mLのPBSで洗い出し、1500rpmで5分間遠心分離した;
2)上澄み液を除去し、次に60μLの細胞溶解緩衝液(プロテアーゼ阻害剤を含む)を加え、細胞を氷上で20から30分間溶解し、10分後、2から3秒間振とう器で振とうし、氷上に戻した。
3)遠心分離の前に再度、3秒間、振とうを行い、次に4℃、13000rpmで10分間遠心分離した。
4)ローディングバッファー60μLを2回加え、沸騰したウオーターバスに5分間浸漬し、使用に供するまで−20℃又は−80℃で冷凍保存した。
1)SDS−PAGE;最初、スペーサーゲルの泳動には80Vを用い、次に分離ゲルの泳動には120Vを用いた。
2)転写;湿式転写、氷浴中、250mA、150分
3)5%ミルクを用い、室温で1から2時間(又は4℃で一晩)封止を行った。
4)一次抗体(TBSで希釈)を加え、4℃で一晩放置した。
5)TBST洗浄 3×10分。
6)二次抗体(3%脱脂粉乳TBS溶液で1:2000希釈)を加え、封止フィルム上、室温で2時間、培養した。
7)TBST洗浄 3×10分
8)ECL 化学発光展開液A及びBのそれぞれ500μLを平皿で混合し、5分間洗浄した。
9)フィルムを露光用締め具に取り付け、暗室で一定時間露光し、次に展開液中に2分間、固定液中に5分間置き、次にフィルムを水道水で洗浄し、焼き付けて乾燥した。
10)写真を撮影し、保存した。
実施例化合物の腫瘍細胞A549に対する活性を評価した。
白壁及び浸透性底付き96−ウエルプレート(Costar)に、ウエル当たり5000個の細胞を植え付け、37℃、5%CO2で24時間培養した。試験に供する化合物をDMSOに溶解し、100mMに希釈し、該化合物の母液を得た。
実施例化合物の多薬剤耐性腫瘍細胞系MES−SAに対する活性を評価した。
白壁及び浸透性底付き96−ウエルプレート(Costar)に、ウエル当たり5000個の細胞を植え付け、37℃、5%CO2で24時間培養した。試験に供する化合物をDMSOに溶解し、100mMに希釈し、該化合物の母液を得た。
Claims (14)
- 式I:
R1及びR2は独立して、H、A及びBから選択され、かつR1及びR2は同時にHではなく;
ここで、式A又は式Bにおいて、
矢印はA又はBが式Iの母環と連結する部位であり;
nは独立して、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R4は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ及びシアノから選択され;
であり、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は独立して、C、S、O、N及びSe原子から選択され;
X1〜X2、X2〜X3、X3〜X4、Y1〜Y2、Y2〜Y3、Y3〜Y4、及びY4〜Y5は独立して、単結合又は二重結合であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、及びZ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ、アルデヒド基、カルボキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン,C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオール、C3−C10シクロアルコキシ、C1−C6アルケニル、エネイニルヘテロ環(eneynylheterocyclic ring)、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、又はベンゾ−芳香族ヘテロ環(benzo−aromatic heterocyclic ring)であり、
ここで、C1−C6アルキル、芳香環、芳香族ヘテロ環、ベンゾ−芳香族ヘテロ環は、置換されていないか、あるいは以下の基:
−F、−Cl、−Br、−I、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキルチオール、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル及びC1−C6アルコキシ
から独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換されている]
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物。 - Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、及びZ9は独立して、ヒドロキシ、アルデヒド基、カルボキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルチオール、C3−C6シクロアルコキシ及びC1−C3アルキル−エニルから選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物。
- 以下の1)〜3):
1)式Aにおいて、N原子はX1、X2、X3、及びX4と一緒になってチアゾール環を形成する;
2)式Bにおいて、N原子はY1、Y2、Y3、Y4、及びY5と一緒になってピリジン環を形成する;
3)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、及びZ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ、及びメチルから選択される、
の1つ又は2つ以上を特徴とする、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物。 - R1及びR2は独立して、H、カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールR4塩−3−イル)、カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールR4塩−3−イル)、カルボニルメチル−(ピリジンR4塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−ヒドロキシ−ピリジンR4塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンR4塩−1−イル)及びカルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンR4塩−1−イル)から選択され;
R4は独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ及びシアノから選択され;かつ
R1、R2は同時にHであることはできない;あるいは、
R1及びR2は独立して、H、カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールブロミド塩−3−イル)、カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールブロミド塩−3−イル)、カルボニルメチル−(ピリジンブロミド塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−ヒドロキシ−ピリジンブロミド塩−1−イル)、カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)及びカルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)から選択され、かつ
R1、R2は同時にHではない、請求項1に記載の式Iの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物。 - 以下の化合物:
31,42−O−カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールブロミド塩−3−イル)−ラパマイシン、
42−O−カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールブロミド塩−3−イル)−ラパマイシン、
31−O−カルボニルメチル−(4−メチル−チアゾールブロミド塩−3−イル)−ラパマイシン、
31,42−O−カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールブロミド塩−3−イル)−ラパマイシン、
42−O−カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールブロミド塩−3−イル)−ラパマイシン、
31−O−カルボニルメチル−(4,5−ジメチルチアゾールブロミド塩−3−イル)−ラパマイシン、
31,42−O−カルボニルメチル−(ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
31,42−O−カルボニルメチル−(3−ヒドロキシ−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
31,42−O−カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
42−O−カルボニルメチル−(ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
42−O−カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
42−O−カルボニルメチル−(3−ヒドロキシ−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
42−O−カルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
31,42−O−カルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
31−O−カルボニルメチル−(3−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、
31−O−カルボニルメチル−(ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン、及び
31−O−カルボニルメチル−(4−メチル−ピリジンブロミド塩−1−イル)−ラパマイシン
から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物。 - 以下の方法(1)〜(3):
R3は独立して、F、Cl、Br及びIから選択され;
他の記号の意味は独立して、請求項1〜5のいずれか1項において言及されたものと同じ意味である]
のいずれか1つに記載の工程を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の調製方法。 - 方法(1)、方法(2)又は方法(3)の最終反応工程において、試薬が添加され、そして前記試薬が独立して、5員ヘテロ環化合物及び6員ヘテロ環化合物から選択され;
好ましくは、チアゾール、ピリジン、又は2以上のC1−C6アルキルで置換されたチアゾール、1又は2以上のC1−C6アルキルで置換されたピリジン、1又は2以上のハロゲン原子で置換されたチアゾール、及び1又は2以上のハロゲン原子で置換されたピリジンから選択され;
より好ましくは4−メチルチアゾール、4,5−ジメチルチアゾール、ピリジン、3−ヒドロキシピリジン、3−メチルピリジン及び4−メチルピリジンから選択される、請求項6に記載の方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物と、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 免疫抑制剤、mTOR阻害剤、mTORC1阻害剤、PI3K−Akt−mTORシグナル経路の阻害剤、Tリンパ球増殖の阻害剤、抗腫瘍剤、腫瘍細胞のアポトーシスの促進剤、細胞周期のG1期での停止剤、臓器拒絶の防止剤、動脈塞栓症の緩和剤、抗老化薬、抗アルツハイマー病剤、抗炎症薬又は抗菌薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記抗腫瘍薬は、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝臓癌、乳癌、神経内分泌癌、子宮肉腫又は胃癌の処置、及び/又は予防、及び/又は補助療法のための医薬である、使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物を含む薬剤コーティングを含む、冠動脈ステント。
- 免疫の抑制、mTORの阻害、mTORC1の阻害、PI3K−Akt−mTORシグナル経路の阻害、Tリンパ球増殖の阻害、抗腫瘍、腫瘍細胞のアポトーシスの促進、細胞周期のG1期での停止、臓器拒絶の防止、動脈塞栓症の緩和、抗老化、抗アルツハイマー病、抗炎症、又はインビボもしくはインビトロでの抗菌のための方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物を使用する工程を含む、方法。
- 医薬として使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物。
- 免疫の抑制、mTORの阻害、mTORC1の阻害、PI3K−Akt−mTORシグナル経路の阻害、Tリンパ球増殖の阻害、抗腫瘍、腫瘍細胞のアポトーシスの促進、細胞周期のG1期での停止,動脈塞栓症の緩和、抗老化、抗アルツハイマー病、臓器拒絶の防止,抗炎症、又は抗菌のために使用され、好ましくは、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝臓癌、乳癌、神経内分泌癌、子宮肉腫又は胃癌の処置、及び/又は予防、及び/又は補助療法のために使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は水和物、あるいは請求項8に記載の医薬組成物を使用する工程を含む、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝臓癌、乳癌、神経内分泌癌、子宮肉腫又は胃癌の処置、及び/又は予防、及び/又は補助療法のための方法。
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