JPH05163280A - 二環式ラパマイシン - Google Patents
二環式ラパマイシンInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 免疫抑制、抗腫瘍、抗炎症または抗真菌活性
を有するの二環式ラパマイシンの提供。 【構成】 式(I): [式中、Aは、−(CH2)n−、−(CH2)n−(CH
=CH)−(CH2)m−、−(CH2)n−(C≡C)−
(CH2)m−または nは2〜10、mは2〜10、およびnとmは等しいか
または異なる]で示されるラパマイシンの二環式誘導体
またはその医薬上許容される塩、ならびに該ラバマイシ
ンの二環式誘導体(その医薬上許容される塩)よりなる
医薬組成物。
を有するの二環式ラパマイシンの提供。 【構成】 式(I): [式中、Aは、−(CH2)n−、−(CH2)n−(CH
=CH)−(CH2)m−、−(CH2)n−(C≡C)−
(CH2)m−または nは2〜10、mは2〜10、およびnとmは等しいか
または異なる]で示されるラパマイシンの二環式誘導体
またはその医薬上許容される塩、ならびに該ラバマイシ
ンの二環式誘導体(その医薬上許容される塩)よりなる
医薬組成物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、移植拒絶反応、宿主対
移植片疾患(hostvs.graft disease)、自己免疫疾患、
炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療における二
環式ラパマイシン(rapamycin)およびその使用方法に
関する。
移植片疾患(hostvs.graft disease)、自己免疫疾患、
炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療における二
環式ラパマイシン(rapamycin)およびその使用方法に
関する。
【0002】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス(Streptomyces hygroscopicus)によって産
生される大環状トリエン抗生物質である[シー・ベジナ
(C.Vezina)ら、ジェイ・アンチバイオト(J.An
tibiot.)28,721(1975);エス・エヌ・セ
ガール(S.N.Seghal)ら、ジェイ・アンチバイオ
ト28,727(1975);エッチ・エイ・ベーカー
(H.A.Baker)ら、ジェイ・アンチバイオト 3
1.539(1978);米国特許第3922992号
および米国特許第3993749号]。
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス(Streptomyces hygroscopicus)によって産
生される大環状トリエン抗生物質である[シー・ベジナ
(C.Vezina)ら、ジェイ・アンチバイオト(J.An
tibiot.)28,721(1975);エス・エヌ・セ
ガール(S.N.Seghal)ら、ジェイ・アンチバイオ
ト28,727(1975);エッチ・エイ・ベーカー
(H.A.Baker)ら、ジェイ・アンチバイオト 3
1.539(1978);米国特許第3922992号
および米国特許第3993749号]。
【0003】ラパマイシンは、単独で(米国特許第48
85171号)またはピシバニル(picibanil)と組み
合わせて(米国特許第4401653号)、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル(R.
Martel)ら[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー(Can.J.Physio
l.Pharmacol.)55,48(1976)]は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、IGE
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
85171号)またはピシバニル(picibanil)と組み
合わせて(米国特許第4401653号)、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル(R.
Martel)ら[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー(Can.J.Physio
l.Pharmacol.)55,48(1976)]は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、IGE
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
【0004】ラパマイシンの免疫抑制作用がFASEB
3,3411(1989)に開示されており、ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
と示されている(米国特許出願番号第362544
号)。さらに、シクロスポリンAおよびFK−506、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている[FASEB 3,3411(1989);FA
SEB 3,5256(1989);およびアール・ワ
イ・カルネ(R.Y.Calne)ら、ランセット(Lance
t)1183(1978)]。
3,3411(1989)に開示されており、ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
と示されている(米国特許出願番号第362544
号)。さらに、シクロスポリンAおよびFK−506、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている[FASEB 3,3411(1989);FA
SEB 3,5256(1989);およびアール・ワ
イ・カルネ(R.Y.Calne)ら、ランセット(Lance
t)1183(1978)]。
【0005】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体(28および43位にてエステル化)が抗真菌剤
として有用であり(米国特許第4316885号)、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる(米国特許第4650803号)と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは31−および42−位にある。
誘導体(28および43位にてエステル化)が抗真菌剤
として有用であり(米国特許第4316885号)、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる(米国特許第4650803号)と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは31−および42−位にある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、イン・ビボに
て免疫抑制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および/また
は抗炎症活性を有し、および/またはイン・ビトロにて
胸腺細胞増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自
己免疫疾患(すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性
糖尿病、多発性硬化症)、真菌感染(すなわち、カンジ
ダ・アルビカンス)、癌および炎症疾患の治療において
有用である、一般式(I):
て免疫抑制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および/また
は抗炎症活性を有し、および/またはイン・ビトロにて
胸腺細胞増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自
己免疫疾患(すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性
糖尿病、多発性硬化症)、真菌感染(すなわち、カンジ
ダ・アルビカンス)、癌および炎症疾患の治療において
有用である、一般式(I):
【化5】 [式中、Aは、−(CH2)n−、−(CH2)n−(CH
=CH)−(CH2)m−、−(CH2)n−(C≡C)−
(CH2)m−または
=CH)−(CH2)m−、−(CH2)n−(C≡C)−
(CH2)m−または
【化6】 nは2〜10、mは2〜10、およびnとmは等しいか
または異なる]で示される二環式ラパマイシンまたはそ
の医薬上許容される塩に関する。
または異なる]で示される二環式ラパマイシンまたはそ
の医薬上許容される塩に関する。
【0007】本発明の式(I)の二環式ラパマイシン
は、ピリジン中、高温(30〜70℃)にて、ラパマイ
シンとジアシルハライドとの反応により合成することが
できる。
は、ピリジン中、高温(30〜70℃)にて、ラパマイ
シンとジアシルハライドとの反応により合成することが
できる。
【化7】 式中、Xはハロゲンで、Aは前記と同じである。
【0008】医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリ
ウム等の無機カチオンから形成することができる。
ウム等の無機カチオンから形成することができる。
【0009】先行技術 アルコールとアシルハライドの間のエステル形成が記載
されている[ジェリー・マーチ(Jerry March)、ア
ドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced
Organic Chemistry)、第3版、1985年発行、第
346頁]。本発明にて用いる特定の反応条件は、エア
スト・ラボラトリース(Ayerst Laboratories)のエ
ス・ラキット(S.Rakhit)により開発され、米国特許
第4316885号にて報告されている。
されている[ジェリー・マーチ(Jerry March)、ア
ドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced
Organic Chemistry)、第3版、1985年発行、第
346頁]。本発明にて用いる特定の反応条件は、エア
スト・ラボラトリース(Ayerst Laboratories)のエ
ス・ラキット(S.Rakhit)により開発され、米国特許
第4316885号にて報告されている。
【0010】本発明の化合物の免疫抑制活性は、イン・
ビトロ標準薬理試験法においてリンパ球増殖(LAF)
を測定して評価した。
ビトロ標準薬理試験法においてリンパ球増殖(LAF)
を測定して評価した。
【0011】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法(L
AF)を用いた。簡単には、正常なBALB/cマウス
の胸腺からの細胞を、PHAおよびIL−1と一緒に7
2時間培養し、最後の6時間にトリチウムチミジンを適
用する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンAまたは試験化合物と共にまたはなしで培養す
る。細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リ
ンパ球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの1分当たり
の数の変化率で評価する。結果を、次の割合により表わ
す:
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法(L
AF)を用いた。簡単には、正常なBALB/cマウス
の胸腺からの細胞を、PHAおよびIL−1と一緒に7
2時間培養し、最後の6時間にトリチウムチミジンを適
用する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンAまたは試験化合物と共にまたはなしで培養す
る。細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リ
ンパ球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの1分当たり
の数の変化率で評価する。結果を、次の割合により表わ
す:
【0012】
【数1】
【0013】以下の表において、この試験方法における
本発明の代表的化合物の結果を要約する。
本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【0014】
【表1】 生物学的活性−LAFアッセイ 100nMでのR/*A 10nMでのR/*A 実施例1 0.10 0.03 実施例2 0.45 0.06 実施例3 0.46 0.03 *:用量100nMおよび10nMでの類似化合物/ラ
パマイシンの相対的効能
パマイシンの相対的効能
【0015】本発明の代表的化合物についての該標準薬
理試験方法の結果は、本発明の化合物が免疫抑制剤とし
て有用であることを示す。
理試験方法の結果は、本発明の化合物が免疫抑制剤とし
て有用であることを示す。
【0016】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与することができ
る。該医薬担体は固体または液体とすることができる。
に、単独でまたは医薬担体と共に投与することができ
る。該医薬担体は固体または液体とすることができる。
【0017】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、さらにカプセル化物質とする
ことができる。粉末において、該担体は微細化した固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を9
9%まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、さらにカプセル化物質とする
ことができる。粉末において、該担体は微細化した固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を9
9%まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
【0018】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例は、水(前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム溶液を一部に含有する)、アルコール(一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を包含する)、およびそれらの誘導体、ならびに油類
(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含す
る。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エ
チルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エス
テルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与
用の滅菌液状組成物において有用である。加圧組成物用
の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許
容される噴射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例は、水(前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム溶液を一部に含有する)、アルコール(一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を包含する)、およびそれらの誘導体、ならびに油類
(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含す
る。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エ
チルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エス
テルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与
用の滅菌液状組成物において有用である。加圧組成物用
の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許
容される噴射剤とすることができる。
【0019】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
【0020】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当量の活性成分を含有する単
位投与形に細分割し、該単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、顧問医によって客観的に決定さ
れなければならない。
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当量の活性成分を含有する単
位投与形に細分割し、該単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、顧問医によって客観的に決定さ
れなければならない。
【0021】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
明する。
【0022】実施例1 ヘプタン二酸とのラパマイシン−31,42−環式ジエ
ステル トルエン2ml中、ピメロイルクロリド2.0gの溶液
を、乾燥トルエン250mlおよびピリジン5ml中、
ラパマイシン5.0gの溶液に加え、得られた混合物を
窒素下で50〜55℃にて65時間加熱し、ついで室温
まで冷却し、酢酸エチル100mlで希釈し、2N塩酸
50mlおよびブライン200mlで処理した。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒をストリッピングした。0.5%〜10%の勾配のメ
タノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介する
クロマトグラフィーに付し、所望の生成物および副生成
物(M.S.)を含有する初期フラクション200mgを
得た。さらに、該フラクションを20%〜30%の勾配
の酢酸エチル/ジクロロメタンを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付し、明黄褐色固体として標記化
合物40mgを得た。融点107〜121℃。
ステル トルエン2ml中、ピメロイルクロリド2.0gの溶液
を、乾燥トルエン250mlおよびピリジン5ml中、
ラパマイシン5.0gの溶液に加え、得られた混合物を
窒素下で50〜55℃にて65時間加熱し、ついで室温
まで冷却し、酢酸エチル100mlで希釈し、2N塩酸
50mlおよびブライン200mlで処理した。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒をストリッピングした。0.5%〜10%の勾配のメ
タノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介する
クロマトグラフィーに付し、所望の生成物および副生成
物(M.S.)を含有する初期フラクション200mgを
得た。さらに、該フラクションを20%〜30%の勾配
の酢酸エチル/ジクロロメタンを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付し、明黄褐色固体として標記化
合物40mgを得た。融点107〜121℃。
【0023】IR(KBr):3420、2930、1
735、1647、1460および990cm-1; NMR(CDCl3,400MHz):δ 3.38〜
3.34(ブロード,6H,2個のOMe)、3.16
(3H,OMe); MS(陰FAB):1037(M-)
735、1647、1460および990cm-1; NMR(CDCl3,400MHz):δ 3.38〜
3.34(ブロード,6H,2個のOMe)、3.16
(3H,OMe); MS(陰FAB):1037(M-)
【0024】実施例2 ヘキサン二酸とのラパマイシン−31,42−環式ジエ
ステル アジポイルクロリド0.80gを、トルエン50mlお
よびピリジン1ml中、ラパマイシン2.0gの溶液に
加え、窒素下で50℃にて90時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル50mlで希釈し、2
N塩酸20mlおよびブライン50mlで処理した。水
相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、黄褐色固形泡沫までストリッピングした。ジ
クロロメタンで開始し、つづいて0.5%〜3%のメタ
ノール勾配/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介す
るクロマトグラフィーに付し、黄色固体として生成物5
0mgを得た。融点105〜115℃。
ステル アジポイルクロリド0.80gを、トルエン50mlお
よびピリジン1ml中、ラパマイシン2.0gの溶液に
加え、窒素下で50℃にて90時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル50mlで希釈し、2
N塩酸20mlおよびブライン50mlで処理した。水
相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、黄褐色固形泡沫までストリッピングした。ジ
クロロメタンで開始し、つづいて0.5%〜3%のメタ
ノール勾配/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介す
るクロマトグラフィーに付し、黄色固体として生成物5
0mgを得た。融点105〜115℃。
【0025】IR(KBr):3430、2930、1
742、1658、1460および988cm-1; NMR(CDCl3,400MHz):δ 3.31(ブ
ロード,6H,2個のOMe)、3.11(3H,OM
e); MS(陰FAB):1023(M-)
742、1658、1460および988cm-1; NMR(CDCl3,400MHz):δ 3.31(ブ
ロード,6H,2個のOMe)、3.11(3H,OM
e); MS(陰FAB):1023(M-)
【0026】実施例3 オクタン二酸とのラパマイシン−31,42−環式ジエ
ステル スベロイルクロリド0.80gを、トルエン50mlお
よびピリジン1ml中、ラパマイシン2.0gの溶液に
加え、窒素下で50℃にて92時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル50mlで希釈し、2
N塩酸20mlおよびブライン50mlで処理した。水
相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、黄褐色固形泡沫までストリッピングした。ジ
クロロメタンで開始し、つづいて0.5%〜3%のメタ
ノール勾配/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介す
るクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体として生成物
110mgを得た。融点86〜99℃。
ステル スベロイルクロリド0.80gを、トルエン50mlお
よびピリジン1ml中、ラパマイシン2.0gの溶液に
加え、窒素下で50℃にて92時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル50mlで希釈し、2
N塩酸20mlおよびブライン50mlで処理した。水
相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、黄褐色固形泡沫までストリッピングした。ジ
クロロメタンで開始し、つづいて0.5%〜3%のメタ
ノール勾配/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介す
るクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体として生成物
110mgを得た。融点86〜99℃。
【0027】IR(KBr):3430、2930、1
730、1450および990cm-1; NMR(CDCl3,400MHz):δ 3.32〜
3.29(ブロード,6H,2個のOMe)、3.10
(3H,OMe); MS(陰FAB):1051(M-)
730、1450および990cm-1; NMR(CDCl3,400MHz):δ 3.32〜
3.29(ブロード,6H,2個のOMe)、3.10
(3H,OMe); MS(陰FAB):1051(M-)
【0028】
【発明の効果】本発明によれば、イン・ビボにて免疫抑
制、抗真菌、抗腫瘍および/または抗炎症活性を有し、
イン・ビトロにて胸腺細胞増殖を抑制する、すなわち、
移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症疾患
の治療において有用である二環式ラパマイシンが得られ
る。
制、抗真菌、抗腫瘍および/または抗炎症活性を有し、
イン・ビトロにて胸腺細胞増殖を抑制する、すなわち、
移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症疾患
の治療において有用である二環式ラパマイシンが得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 //(C07D 498/22 221:00 273:00 309:00 321:00) (72)発明者 ロバート・ルイス・ボーゲル アメリカ合衆国08084ニュージャージー州 ストラットフォード、スリーピー・ハロ ー・ロード20番 (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州ア ラメダ、パシフィック・マリーナ、マリー ナ・ビュー・タワーズ(番地の表示なし) アパートメント602
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、Aは、−(CH2)n−、−(CH2)n−(CH
=CH)−(CH2)m−、−(CH2)n−(C≡C)−
(CH2)m−または 【化2】 nは2〜10、mは2〜10、およびnとmは等しいか
または異なる]で示されるラパマイシンの二環式誘導体
またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項2】 Aが−(CH2)4−の化合物またはその
医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Aが−(CH2)5−の化合物またはその
医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 Aが−(CH2)6−の化合物またはその
医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 式(I): 【化3】 [式中、Aは、−(CH2)n−、−(CH2)n−(CH
=CH)−(CH2)m−、−(CH2)n−(C≡C)−
(CH2)m−または 【化4】 nは2〜10、mは2〜10、およびnとmは等しいか
または異なる]で示されるラパマイシンの二環式誘導体
またはその医薬上許容される塩である化合物を有効量投
与することからなる哺乳動物における移植拒絶反応、宿
主対移植片疾患、自己免疫疾患または炎症疾患の治療方
法。 - 【請求項6】 請求項1の化合物またはその医薬上許容
される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成
物。
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