CN108148076B - 一种雷帕霉素c43位胍基衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域范畴，涉及一种雷帕霉素类衍生物，尤其涉及一种雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制备方法和用途。所述衍生物为下式Ⅰ所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、酯类。其制备方法为：化合物A‑1制备得到式A‑2化合物，再依次与三苯基膦、异氰酸酯、有机胺反应得到式Ⅰ化合物。本发明还保护了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明的衍生物均具有较强的抗肿瘤活性，且制备方法简单，为临床提供一种更理想的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域范畴，涉及一种雷帕霉素类衍生物，尤其涉及一种雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤的靶向治疗是继手术治疗、化学药物治疗、放射性治疗后又一重要的治疗方式，这种治疗方式能够根据肿瘤的遗传背景、有针对性地抑制肿瘤细胞的生长、增殖、促进肿瘤细胞凋亡以及程序性坏死等达到治疗肿瘤的目的，因而与化学药物治疗和放射治疗相比选择性强、毒副作用低，治疗效果好；不仅能单独使用，还可与化学治疗药物和放射性治疗联合使用，提高肿瘤的治疗效果。因此开发新的高效低毒的靶向抗癌药物成为抗肿瘤药物研发的趋势。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是最新发现的癌症治疗靶位之一，雷帕霉素是最早发现的mTOR抑制剂，雷帕霉素治疗肿瘤的临床试验正在进行中，雷帕霉素衍生物替西罗莫司和依维莫司已作为mTOR靶向抗癌药物应用于临床。目前临床使用的mTOR靶向抗癌物替西罗莫司和依维莫司均是雷帕霉素C43衍生物，改善了抗癌活性和极性。
雷帕霉素(Rapamycin,RPM)，又被称为西罗莫司(Sirolimus),其化学结构式如下：
替西罗莫司(Temsirolimus)结构如下：
已知雷帕霉素CAS登记号53123-88-9，分子式C51H79NO13，分子量914.17，从乙醚中得到的无色结晶性固体，mp：183-185℃，[α]D25-58.2℃(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇和DMF，微溶于己烷和石油醚，不溶于水。小鼠LD50(mg/Kg)＞600(i.p.)，＞2500(口服)(Vezina)。
Vezina等1975年报道从吸水链霉菌发酵液获得低毒性抗真菌含氮三烯大环内酯抗生素雷帕霉素，体内和体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。
已发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。
雷帕霉素也可以用来预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病比如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960Al]、眼炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌病[美国专利5,206,018]、心炎症性疾病[美国专利5,496,832]、和贫血[美国专利5,561,138]。
经20余年的努力，雷帕霉素已被成功地开发为预防和治疗器官移植排斥反应的药物。雷帕霉素的免疫抑制活性比环孢素强数十倍，毒副作用比环孢素和FK506小。它不仅用于器官移植的急性排斥反应，而且还能逆转正在进行的移植排斥反应；可以治疗各种自身免疫性疾病。
近年来，随着对雷帕霉素衍生物研究的不断深入，发现雷帕霉素及其衍生物具有抑制多种肿瘤生长的作用，对其作用机制研究表明，雷帕霉素及其衍生物为mTOR变构抑制剂，都是通过与FKBP12蛋白生成复合物，此复合物与mTORC1的FRB区域结合，抑制mTOR的功能，从而抑制下游相关因子的表达，抑制肿瘤细胞的增殖、促使细胞凋亡等发挥其独特的靶向抗肿瘤作用。
近年，仅有3个雷帕霉素的化学半合成衍生物由FDA批准应用于癌症的治疗或用于临床试验，惠氏制药(Wyeth)开发的替西罗莫司和诺华公司(Novartis)研发的依维莫司分别于2007年和于2009年被FDA批准用于晚期肾癌治疗；Deferolimus为Ariad公司研发，现正处于治疗肿瘤的临床试验中。
mTOR是细胞内复杂的信号传导途径的中心，在细胞生长、增殖、细胞代谢、吞噬及血管形成中起关键作用。雷帕霉素等mTOR变构抑制剂与FKBP12蛋白结合形成复合物抑制mTORC1的过度活化，遏制核糖体的生物发生和蛋白质翻译，从而抑制肿瘤的细胞周期于G1期、促进肿瘤细胞的凋亡和自吞噬等抑制肿瘤细胞的生长和增殖，达到治疗肿瘤的目的。
尽管人们在雷帕霉素及其衍生物的研究和临床应用方面已取得巨大成就，然而本领域技术人员仍然期待有更具临床应用价值的产品以为临床提供一种更理想的选择。
发明内容
本发明的目的在于为提供一种更具应用价值的药物特别是雷帕霉素衍生物。本发明人发现一系列的雷帕霉素C43位胍基衍生物，显示出对多种肿瘤细胞株具有强大的抗肿瘤活性。本发明还提供了上述衍生物的制备方法。
为此，本发明第一方面提供了以下式Ι化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药，其中，
n为1；
W为
R为氢、甲基、或(C1-C4)烷基；
R1和R2相同或不同，分别为氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元包括杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
R3为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R4基团取代；
R4选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中n为1。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中W为
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R为氢、甲基、或(C1-C4)烷基；
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R1和R2相同或不同，分别为氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元包括杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R3为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R4基团取代；
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R4选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中n为1。
W为
R为氢、甲基、或(C1-C4)烷基；
R1和R2相同或不同，分别为氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元包括杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
R3为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R4基团取代；
R4选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其选自：
3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为W-10)，其化学结构为
3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为W-11)，其化学结构为
3-(4-溴苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为W-12)，其化学结构为
3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(W-13)，其化学结构为
3-(3-甲氧基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-134)，其化学结构为
3-(3-三氟甲基苯基)-1，1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(缩写为X-135)，其化学结构为
3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-136)，其化学结构为
3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(缩写为X-137)，其化学结构为
3-(3-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(缩写为X-138)，其化学结构为
或上述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。
本发明化合物本质上是雷帕霉素的C43位羟基取代的衍生物，因此其名称可以仍然以雷帕霉素母核为准，以C43位羟基上的取代基表述，如上文所述的。
进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包括本发明第一方面任一实施方案所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗肿瘤和/或癌症等疾病的药物中的应用。
进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途。根据本发明的用途，其中所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤。
进一步地，本发明第四方面提供了预防和/或治疗肿瘤和/或癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面的式I化合物。
进一步地，本发明第五方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述化合物的方法，其包括以下步骤：
从以下化合物A-1制备得到下式A-2化合物：
接着使A-2化合物与三苯基膦、异氰酸酯、有机胺四组分反应得到式Ⅰ化合物：
任选地使式I化合物形成其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。其中各取代基如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第五方面的方法，n为1，W为
A-2化合物的制备方法为：
以A-1化合物为原料与酰化试剂反应得到B-1化合物：
然后与叠氮化钠反应，得到式A-2化合物。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，基团“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”、“(C1-C4)烷基”等，它们具有相同含义，均表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。
在本发明中，基团“C1-4烷基”，包括其单独表述的、以及与其它基团组合存在的，例如可以选自C1-3烷基、C1-2烷基。同样地，C1-4烷氧基例如可以选自C1-3烷氧基、C1-2烷氧基。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
下面示意性合成路线A描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ衍生物，在路线A中，R、R1、R2、R3、R4、W和n如发明内容所定义。
路线A：通式Ⅰ化合物的合成路线
将化合物A-1经2-4步反应，生成叠氮化合物A-2。将化合物A-2与三苯基膦、异氰酸酯、有机胺四组分反应得到通式为Ⅰ所示的衍生物。
具体的，A-2根据步骤1描述的方法制备：以A-1为原料，经酯化、叠氮化反应得到A-2。
步骤1(路线B)
本发明的有益效果在于：本发明的衍生物相对于母核雷帕霉素来说不仅对某些肿瘤具有更强的活性，而且由于胍基的引入，提高了化合物的极性；此外，衍生物制备方法简单，为临床提供一种更理想的选择。
具体实施方式
下面的具体实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用BrukerAV-500和DRX-400测定，高分辨质谱用Agilent Technologies 6540测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
在下文的一些实施例中制备了一些本发明的典型化合物，它们以如下通式I表示，各取代基以及这些化合物的示例性名称分别见表1。
表1：实施例1-9的结构式
实施例1：3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(W-10)
的制备
(按照合成路线A和B制备)
步骤A：43-O-(2-氯乙酰基)-氧雷帕霉素的制备
将5g(55mmol)雷帕霉素，用DCM除水2次，倒入到250ml圆底烧瓶中，然后加入50mlDCM溶解，置于00C条件下降温5min，然后加入3.5ml(33mmol)的三乙胺，最后逐滴加入1.3ml(16.5mmol)的氯乙酰氯，(溶液由淡黄色变为红色，有固体析出)滴加用时20min，保持00C温度继续反映，TLC板跟踪。用DCM萃取，然后依次用水，1NH2SO4，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，得到6g粗品。硅胶柱，采用梯度洗脱，流动相：PE：EA＝3:1-1:1，最后得到3g 43-O-(2-氯乙酰基)-氧雷帕霉素，收率55.6％。MS(ESI)m/z:1056.5[M+Na]+.1012.5.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.46(s,1H),6.44–6.33(m,1H),6.26–6.17(m,1H),6.16–6.05(m,2H),5.51–5.30(m,3H),5.28(s,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.95–4.92(m,1H),4.69–4.58(m,1H),4.05–3.99(m,2H),3.98–3.92(m,1H),3.66–3.58(m,1H),3.49–3.39(m,1H),3.26(s,3H),3.16(s,3H),3.06(s,3H),2.86–2.69(m,2H),2.42–2.35(m,2H),2.34(s,3H),2.24–2.21(m,1H),2.16–2.07(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.97–1.78(m,2H),1.76(s,3H),1.64(s,3H),1.61–1.02(m,10H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ209.33,207.25,199.30,169.64,167.41,166.24,139.64,138.42,132.92,132.61,131.04,127.48,99.44,84.32,82.63,78.27,74.25,73.70,66.65,60.21,57.67,57.24,55.94,51.45,51.44,45.55,44.09,40.40,40.26,40.12,39.98,39.84,39.70,39.57,35.69,33.40,33.03,31.84,26.99,26.27,22.04,20.95,16.09,15.76,15.51,14.67,14.55,13.79,10.93.
步骤B：43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素的制备将3g(3.03mmol)的43-O-(2-氯乙酰基)-氧雷帕霉素(用DCM除水2次)倒入到250ml烧瓶中，加入50ml DMF溶解，然后加入Cas KI，置于500C油浴中升温5min，最后加入0.88g(13.48mmol)叠氮化钠，保持500C温度继续反映，TLC板跟踪。一小时后处理反映。用EA萃取，用饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸。硅胶柱，梯度洗脱，流动相采用PE：EA＝4:1-1:1。最后得到1.8g 43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素，收率：59.6％。MS(ESI)m/z:1019.5[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.44(s,1H),6.43–6.35(m,1H),6.26–6.17(m,1H),6.16–6.07(m,2H),5.26(s,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.01–4.96(m,1H),4.95–4.90(m,1H),4.70–4.58(m,1H),4.06–3.97(m,2H),3.98–3.91(m,1H),3.63–3.58(m,1H),3.48–3.40(m,1H),3.26(s,3H),3.15(s,3H),3.05(s,3H),2.86–2.67(m,4H),2.44–2.32(m,2H),2.28–2.18(m,1H),2.15–2.07(m,2H),2.07–1.97(m,2H),1.96–1.79(m,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.03(m,10H),0.98(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.5Hz,3H),0.73(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ209.42,207.45,199.27,169.67,167.83,167.43,139.61,138.41,132.92,132.58,131.04,127.49,99.45,84.33,82.64,82.41,78.01,74.33,73.70,66.65,57.64,57.22,55.93,51.42,49.87,45.62,44.12,41.28,40.97,40.74,40.39,40.25,40.11,39.97,39.83,39.70,39.56,38.52,35.66,35.59,35.20,34.13,33.40,33.06,31.86,26.82,24.95,22.02,20.95,16.08,15.78,15.42,14.65,13.71,10.91.
步骤C：3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备(W-10)
将0.5g(0.5mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.39g(1.5mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.076g(0.5mmol)4-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.036g(0.5mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约30min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.3g纯品，收率50.8％。MS(ESI)m/z:1201.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(s,1H),6.45–6.36(m,1H),6.26–6.20(m,1H),6.19–6.13(m,1H),6.13–6.08(m,1H),5.47(dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.13–5.06(m,1H),5.00–4.95(m,1H),4.94–4.91(m,1H),4.62–4.52(m,1H),4.05–3.87(m,5H),3.67–3.53(m,2H),3.17(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.87–2.62(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.26–2.19(m,1H),2.15–1.93(m,3H),1.90–1.80(m,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.21(m,8H),1.16(t,J＝7.1Hz,6H),1.11–1.01(m,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ209.65,207.75,197.96,168.40,168.20,167.16,155.65,139.46,137.99,137.22,132.61,132.44,131.77,130.54,129.28,127.13,124.92,122.87,117.04,99.13,85.53,82.34,79.78,77.55,75.88,73.76,66.34,57.03,56.46,55.58,50.97,45.35,44.85,44.19,43.64,42.60,38.26,38.19,35.28,34.91,33.39,31.97,30.49,29.77,29.21,26.52,26.33,24.55,21.73,20.46,19.76,15.66,15.62,14.76,13.63,13.39,12.65,12.30,10.57.
实施例2：3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(W-11)的制备
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备将0.5g(0.5mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.78g(3mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.076g(0.5mmol)2-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.036g(0.5mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约50min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.2g纯品，收率34.0％。MS(ESI)m/z:1201.6[M+Na]+.1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),7.61–7.55(m,1H),7.43–7.37(m,1H),7.33–7.23(m,2H),6.45(s,1H),6.45–6.39(m,1H),6.28–6.22(m,1H),6.21–6.15(m,1H),6.14–6.09(m,1H),5.47(dd,J＝14.6,9.7Hz,1H),5.26(s,1H),5.10(d,J＝10.5Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.95–4.90(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.04–3.90(m,4H),3.65–3.58(m,2H),3.46–3.40(m,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.87–2.68(m,2H),2.44–2.35(m,2H),2.26–2.18(m,1H),2.14–2.07(m,2H),2.05–2.00(m,1H),1.91–1.82(m,2H),1.74(s,3H),1.72–1.66(m,2H),1.63(s,3H),1.59–1.16(m,10H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ210.38,207.51,198.82,169.24,167.00,156.46,139.30,137.84,137.11,132.34,131.97,131.06,130.49,130.22,128.53,127.93,127.00,126.28,124.79,98.99,85.45,82.21,79.69,77.38,75.75,73.61,73.20,66.18,56.89,56.73,56.39,55.44,50.81,45.36,45.20,44.58,43.70,43.48,38.08,35.14,34.78,33.26,31.88,26.41,26.22,24.42,21.62,20.34,15.54,14.67,13.49,13.29,12.36,12.22,10.45.
实施例3：3-(4-溴苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(W-12)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(4-溴苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备将0.3g(0.3mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.47g(1.8mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.059g(0.3mmol)4-溴异氰酸苯酯，5min后加入0.022g(0.3mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约90min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.1g纯品，收率27.2％。MS(ESI)m/z:1245.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(s,1H),6.45–6.36(m,1H),6.26–6.20(m,1H),6.19–6.13(m,1H),6.13–6.08(m,1H),5.47(dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.13–5.06(m,1H),5.00–4.95(m,1H),4.94–4.91(m,1H),4.62–4.52(m,1H),4.05–3.87(m,5H),3.67–3.53(m,2H),3.17(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.87–2.62(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.26–2.19(m,1H),2.15–1.93(m,3H),1.90–1.80(m,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.21(m,8H),1.16(t,J＝7.1Hz,6H),1.11–1.01(m,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ210.65,207.75,198.96,169.40,168.70,167.16,155.65,139.46,137.99,137.22,132.61,132.44,131.77,130.54,129.28,127.13,124.92,122.87,117.04,99.13,85.53,82.34,79.78,77.55,75.88,73.76,66.34,57.03,56.46,55.58,50.97,45.35,44.85,44.19,43.64,42.60,38.26,38.19,35.28,34.91,33.39,31.97,30.49,29.77,29.21,26.52,26.33,24.55,21.73,20.46,19.76,15.66,15.62,14.76,13.63,13.39,12.65,12.30,10.57.
实施例4：3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(W-13)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.4g(0.4mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.63g(2.4mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.088g(0.4mmol)3-三氟甲基-4-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.029g(0.4mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约60min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.25g纯品，收率50.2％。MS(ESI)m/z:1269.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(s,1H),6.45–6.36(m,1H),6.26–6.20(m,1H),6.19–6.13(m,1H),6.13–6.08(m,1H),5.47(dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.13–5.06(m,1H),5.00–4.95(m,1H),4.94–4.91(m,1H),4.62–4.52(m,1H),4.05–3.87(m,5H),3.67–3.53(m,2H),3.17(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.87–2.62(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.26–2.19(m,1H),2.15–1.93(m,3H),1.90–1.80(m,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.21(m,8H),1.16(t,J＝7.1Hz,6H),1.11–1.01(m,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.53,207.60,198.90,169.25,168.76,167.06,155.41,139.35,138.36,137.90,137.19,132.83,132.37,131.44,130.45,128.83,127.04,125.06,119.15,99.04,85.51,82.28,79.74,77.43,75.76,73.71,73.26,66.25,56.93,56.77,56.39,55.48,50.82,45.26,44.99,44.11,43.94,43.54,42.71,38.00,35.22,34.83,33.34,32.91,31.89,30.48,29.68,26.43,24.48,21.65,21.05,20.39,15.55,14.62,13.47,12.46,12.36,12.10,10.47.
实施例5：3-(3-甲氧基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(X-134)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(3-甲氧基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.3g(0.3mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.47g(1.8mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.045g(0.3mmol)3-甲氧基异氰酸苯酯，5min后加入0.022g(0.3mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约120min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.14g纯品，收率39.8％。MS(ESI)m/z:1197.7[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝10.1Hz,1H),6.69–6.62(m,2H),6.47(s,1H),6.44–6.38(m,1H),6.26–6.18(m,1H),6.17–6.12(m,1H),6.13–6.09(m,1H),5.47(dd,J＝14.7,9.5Hz,1H),5.25(s,1H),5.10(d,J＝10.3Hz,1H),4.99–4.96(m,1H),4.96–4.91(m,1H),4.65–4.53(m,2H),4.07–3.93(m,5H),3.75(s,3H),3.71–3.52(m,4H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),3.05(s,3H),2.87–2.80(m,1H),2.76–2.70(m,1H),2.44–2.34(m,2H),2.28–2.18(m,1H),2.10(d,J＝11.7Hz,2H),2.06–1.95(m,3H),1.89–1.77(m,4H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.58–1.22(m,10H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H),1.11–1.01(m,4H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.51,207.63,198.89,172.05,169.32,168.71,167.08,160.14,155.63,139.37,139.11,137.92,137.17,132.41,130.63,130.47,127.06,124.86,112.97,110.36,106.79,99.06,85.49,82.28,79.74,77.44,75.81,73.67,66.26,56.95,56.78,56.41,55.50,55.25,50.89,45.28,44.70,44.08,43.55,38.10,35.21,34.85,33.31,31.92,29.70,26.46,26.27,24.48,21.66,21.06,20.39,15.60,15.56,14.70,13.55,13.44,13.34,12.63,12.56,12.30,10.50.
实施例6：3-(3-三氟甲基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(X-135)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(3-三氟甲基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.3g(0.3mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.47g(1.8mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.056g(0.3mmol)3-三氟甲基异氰酸苯酯，5min后加入0.022g(0.3mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约60min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.04g纯品，收率11.0％。MS(ESI)m/z:1235.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),8.75(s,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),6.45(s,1H),6.43–6.35(m,1H),6.27–6.21(m,1H),6.20–6.13(m,1H),6.11–6.07(m,1H),5.47(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.26(s,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),5.00–4.95(m,1H),4.94–4.87(m,1H),4.56(d,J＝10.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.63(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.52–3.41(m,5H),3.30–3.20(m,3H),3.15(s,4H),3.14(s,3H),3.05(s,2H),2.85–2.67(m,2H),2.39(dd,J＝18.4,9.4Hz,2H),2.26–2.17(m,1H),2.14–1.79(m,6H),1.74(s,3H),1.63(s,6H),1.57–1.22(m,11H),1.17(t,J＝7.0Hz,9H),0.98(d,J＝6.5Hz,4H),0.87(d,J＝6.5Hz,2H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,2H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.98,208.05,199.35,169.72,169.13,167.51,156.07,139.82,138.35,137.62,132.83,131.44,130.90,127.46,125.36,124.59,121.46,117.14,99.49,98.99,93.23,85.96,82.72,80.15,77.91,77.76,76.22,74.13,66.70,57.38,56.78,56.67,55.93,51.28,45.71,45.33,44.55,43.99,43.42,38.46,35.66,35.28,32.33,30.90,30.13,29.56,26.90,26.69,24.92,22.10,20.83,16.01,15.23,15.09,13.93,13.81,12.88,12.53,10.93.
实施例7：3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(X-136)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备将0.3g(0.3mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20mlTHF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.47g(1.8mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.033g(0.3mmol)异氰酸苯酯，5min后加入0.022g(0.3mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约100min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.09g纯品，收率26.2％。MS(ESI)m/z:1167.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.55(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.44–6.37(m,1H),6.28–6.21(m,1H),6.19(dd,J＝14.4,9.2Hz,1H),6.14–6.07(m,1H),5.47(dd,J＝14.7,9.3Hz,1H),5.26(s,1H),5.10(d,J＝9.9Hz,1H),5.00–4.95(m,1H),4.95–4.89(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.05–3.97(m,3H),3.95(dd,J＝7.5,4.3Hz,1H),3.67–3.59(m,1H),3.47(td,J＝10.8,6.1Hz,5H),3.30–3.21(m,2H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),3.13–3.06(m,1H),3.05(s,2H),2.76(ddd,J＝19.8,15.6,8.8Hz,1H),2.46–2.33(m,1H),2.29–2.17(m,1H),2.15–1.92(m,3H),1.90–1.78(m,2H),1.74(s,3H),1.63(s,5H),1.55–1.21(m,9H),1.16(t,J＝7.1Hz,7H),1.10–1.02(m,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,4H),0.96–0.90(m,2H),0.87(d,J＝6.7Hz,2H),0.82(d,J＝6.5Hz,2H),0.78(d,J＝6.7Hz,2H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.37,207.53,198.85,169.24,168.70,167.01,155.66,139.31,138.06,137.86,137.12,132.35,130.42,129.63,129.25,128.05,127.00,124.88,120.86,99.00,85.43,82.21,79.67,77.33,75.74,73.60,66.17,56.88,56.38,56.29,55.46,50.81,45.21,44.61,44.01,43.49,42.25,38.04,35.16,34.79,33.24,31.84,30.37,29.65,29.12,26.42,26.22,24.44,21.62,15.56,15.51,14.64,13.53,13.27,12.59,12.23,10.45.
实施例8：3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(X-137)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.4g(0.4mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.67g(2.4mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.075g(0.4mmol)3,4-二氯异氰酸苯酯，5min后加入0.029g(0.4mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约120min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.12g纯品，收率24.7％。MS(ESI)m/z:1235.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.63(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(d,J＝12.4Hz,1H),6.23(d,J＝10.7Hz,1H),6.16(s,1H),6.14–6.09(m,2H),5.47(dd,J＝14.8,9.5Hz,1H),5.26(d,J＝4.2Hz,1H),5.10(d,J＝9.5Hz,1H),4.97(s,1H),4.94(s,1H),4.58(s,1H),4.05(s,2H),4.01(s,2H),3.97–3.92(m,1H),3.62(d,J＝10.3Hz,1H),3.50–3.38(m,7H),3.18(s,5H),3.16(d,J＝2.7Hz,4H),3.06(d,J＝5.8Hz,4H),2.81(s,1H),2.77–2.67(m,1H),2.39(d,J＝17.5Hz,2H),2.23(s,1H),2.10(d,J＝13.4Hz,1H),2.01(d,J＝7.1Hz,3H),1.90(d,J＝12.5Hz,2H),1.72(d,J＝20.2Hz,5H),1.62(d,J＝8.0Hz,5H),1.57–1.21(m,14H),1.16(dd,J＝15.2,8.1Hz,10H),1.10–1.02(m,5H),0.98(d,J＝6.5Hz,6H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(dd,J＝14.5,7.9Hz,4H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.70,207.80,199.14,172.20,169.50,168.98,167.29,155.56,139.59,138.14,137.42,132.61,131.92,131.59,130.69,129.13,127.26,125.14,122.18,120.80,99.28,85.76,82.52,79.98,77.61,76.02,73.92,66.48,57.18,56.68,56.28,55.74,51.06,45.50,45.17,44.28,44.12,43.77,40.42,40.22,40.01,39.80,39.59,39.38,39.17,38.31,35.45,35.08,33.55,32.16,30.71,29.94,29.41,26.51,24.72,21.92,21.30,20.63,15.82,14.91,13.74,13.61,12.84,12.72,12.41,10.74.
实施例9：3-(3-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍(X-138)
步骤A-B同W-10中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(3-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍的制备将0.35g(0.35mmol)43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入除水后的20ml THF溶解，置于600C条件下升温5min，然后加入0.59g(2.1mmol)的PPh3。TLC板跟踪，20min后反应物反应完全，留样，降温至室温，然后加入0.054g(0.35mmol)3-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.025g(0.35mmol)二乙胺。室温下继续搅拌，TLC板跟踪，约60min后反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(EA)萃取，用饱和氯化钠溶液洗一次。硅胶制备板纯化。展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:10.刮板，浸泡，最后得到0.08g纯品，收率19.4％。MS(ESI)m/z:1201.6[M+Na]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.12(d,J＝94.2Hz,1H),8.66(s,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(s,1H),6.44–6.35(m,1H),6.22(dd,J＝14.6,10.6Hz,1H),6.14(d,J＝10.9Hz,1H),6.12–6.04(m,1H),5.47(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.25(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),4.98(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H),4.93(d,J＝3.9Hz,1H),4.65–4.52(m,1H),4.08–3.97(m,4H),3.72–3.57(m,3H),3.32–3.23(m,3H),3.17(d,J＝2.6Hz,4H),3.15(d,J＝8.0Hz,3H),3.06(d,J＝6.1Hz,3H),2.87–2.76(m,1H),2.73(d,J＝15.3Hz,1H),2.45–2.33(m,2H),2.23(s,1H),2.10(d,J＝12.2Hz,1H),2.06–1.94(m,2H),1.89–1.76(m,3H),1.74(s,3H),1.62(d,J＝7.7Hz,4H),1.60–1.22(m,13H),1.18(t,J＝7.1Hz,8H),1.04(dd,J＝18.3,8.6Hz,4H),0.98(d,J＝6.5Hz,4H),0.87(d,J＝6.4Hz,2H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,2H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ210.58,207.63,198.84,169.30,168.62,167.08,155.53,139.70,139.39,137.92,137.19,133.83,132.42,131.34,130.46,127.03,124.93,124.54,120.21,119.04,109.14,99.06,85.54,82.30,79.75,77.48,75.79,73.72,66.28,56.98,56.78,56.41,55.50,50.87,45.28,44.84,44.18,43.56,40.00,39.83,39.75,39.66,39.50,39.33,39.16,39.00,38.08,35.21,34.85,33.32,32.12,31.93,30.47,29.71,29.16,26.46,26.27,24.48,21.67,21.20,21.06,20.39,15.58,14.68,13.50,13.40,12.97,12.54,12.15,10.51.
试验例：抗肿瘤活性测试
步骤1样品的制备
准确称取10.0mg各种化合物样品，用1ml二甲亚砜溶解，存-20℃备用。
步骤2肿瘤细胞的培养人非小细胞肺癌细胞株A549、人前列腺癌细胞株PC-3、人黑色素瘤细胞株A375培养在含10％胎牛血清、80000U·L-1庆大霉素的F12培养基中，人乳腺癌细胞株T47D培养在含10％胎牛血清、80000U·L-1庆大霉素的DEME培养基中，人食管癌细胞株ECA109和人胃癌细胞株SGC-7901培养在含10％胎牛血清、80000U·L-1庆大霉素的RPMI培养基中，于37℃、含5％CO2的饱和湿度条件下培养。
步骤3磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法检测化合物的抗癌作用
将对数生长期的各种癌细胞以10000个/孔分别接种于96孔培养板，于37℃、含5％CO2的饱和湿度条件下在各自相应的培养基中培养24h，分别加入用相应培养基稀释至所需不同浓度梯度的各种化合物，以相同浓度梯度的雷帕霉素作为阳性对照，不加药培养基作空白对照。每个化合物的每个浓度设3个重复孔。在相同条件下继续培养72h，用预冷体积分数10％的三氯乙酸固定细胞，4℃放置1h后蒸馏水洗涤5次，室温自然干燥。加入由1％冰醋酸配制的0.4％SRB溶液，室温染色15min，去上清液，以1％醋酸洗涤5次，室温自然干燥。最后加入10mmol·L-1Tris溶液(pH 10.5)，540nm波长下测定OD值。细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组/空白对照组)×100％，计算各种化合物对癌细胞的IC50。
步骤4统计学分析
实验均重复3遍，数据以±S表示，采用SPSS20软件分析数据，多组间比较采用单因素方差检验，两组间比较采用成组t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
表2各实例化合物的抗肿瘤结果
**:P<0.01
如表2抗肿瘤的实验结果表明，本发明实例化合物具有比母核雷帕霉素更好的抗癌活性，特别是化合物X138，对所测试的癌株的抑制活性都比雷帕霉素强(P<0.01)。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。
Claims (9)
1.一种雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：为下式Ⅰ所示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
n为1；
W为
R为氢或C1-C4烷基；
R1和R2均为乙基；
R3为苯基，其中苯基上的苯环任选被1-4个相同或不同的R4基团取代；
R4为卤素、三氟甲基、甲氧基。
2.根据权利要求1所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
3.根据权利要求1所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：其为选自下列的化合物或其药学可接受的盐：
3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(4-溴苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(3-甲氧基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(3-三氟甲基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；
3-(3-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍。
5.一种药物组合物，其中包括权利要求1-4任一项所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。
6.如权利要求1-4中任一项所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤选自：肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤。
8.一种如权利要求1-4中任一项所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤；
(1)从以下化合物A-1制备得到下式A-2化合物：
(2)A-2化合物依次与三苯基膦、异氰酸酯、有机胺反应得到式Ⅰ化合物：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述A-2化合物的制备方法为：
以A-1化合物为原料与酰化试剂反应得到B-1化合物：
然后与叠氮化钠反应，得到式A-2化合物。
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| Title |
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| 雷帕霉素及其衍生物开发现状、作用机制及生物合成研究进展;李进等;《中国抗生素杂质》;20111130;第36卷(第11期);806-813 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108148076A (zh) | 2018-06-12 |
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