JP5422788B2 - ラパマイシンの39−デスメトキシ誘導体 - Google Patents
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Description
Xは結合またはCH2を表し、
R1はケト基または(H,H)を表し、
R2はOHまたはOMeを表し、
R3はH、OHまたはOMeを表し、
R4およびR5は各々独立してHまたはOHを表し、
R6は−R7、−C(O)R7、−(CH2)2−O−[CR21R22−O]a−C(O)−R23;−CR21R22−O−C(O)−R23;POR19R20、−PO(OR19)(OR20)またはY−R15を表し、
R7は−(CR8R9)m(CR10R11)pCR12R13R14を表し、
R8およびR9は各々独立してC1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルを表し、これらのいずれの基においても−PO(OH)2、CF2PO(OH)2、−OH、−COOHまたは−NH2で任意に置換可能であり、あるいはR8およびR9は各々独立してH、トリフルオロメチルまたはFを表し、
R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立してC1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルを表し、これらのいずれの基においても−PO(OH)2、CF2PO(OH)2、−OH、−COOHまたは−NH2で任意に置換可能であり、あるいはR10、R11、R12、R13およびR14は各々独立してH、−(CR8R9)qNH2、−(CR8R9)qOH、CF3、F、COOHから選択することができ、あるいはR10とR11またはR12とR13またはR13とR14は一緒になってそれらが結合している炭素と共にC3−C6シクロアルキルまたはN、OおよびSから選ばれる一以上のヘテロ原子を含み5個までの−(CR8R9)qOH、−(CR8R9)qNH2または−COOH基で任意に置換可能である3〜6員ヘテロアルキル環を形成しており、
ここでYは結合、−C(O)−O−または−(CH2)2−O−C(O)−O−であり、
R15は化2、化3または化4のいずれかであり、
R17はH、OHおよびNH2から独立して選ばれ、
R18はH、−CH3、−CH2OHおよび−COOHから選ばれ、
ただしR16、R17およびR18から選ばれる2以上の基はHまたはCH3を表し、
R19およびR20は各々独立してHまたはC1−C4アルキルをあらわし、あるいはR19およびR20の両方で=CH2を示し、
R21はH、CH3から独立して選ばれ、
R22はH、−CH3、−CH=CH2、−CH2Cl、−CHCl2、−CCl3、−CH(OH)Me、−CH2OH、−CH2CH3、−CH(Cl)Meから独立して選ばれ、
R23は独立してR7、Y−R15または5または6員アリルまたはヘテロアリル環であって任意にOH、F、Cl、Br、NO2およびNH2から選ばれる1〜3個の基で置換されるもの、
aは0または1を表し、
m、pおよびqは各々独立して0〜4の整数を表し、
ただしR7部分は12個を超える炭素原子を含有せず、-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-COOH、OHまたはNH2から選ばれる1以上の官能基を有し、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
冠詞“a”または“an”はここでは一または一以上(すなわち少なくとも一)の文法上の対象物を指すために用いられる。一例として、“an analogue”は一つの相同物または一以上の相同物を意味する。
本発明は上述の39−デスメトキシラパマイシン誘導体、該化合物の調製方法、その中間産生物および該化合物の医療的用途を提供する。
(a)化5の39−デスメトキシラパマイシン相同物(RAはHまたは(CH2)2−OH)またはその保護された誘導体を、HO−R6またはR6の活性化された誘導体と反応させる工程、
(b)化1の化合物またはその塩を他の化1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に形質転換する工程、または、
(c)保護された化1の化合物を脱保護する工程を含む。
In Vitro Technologies Inc.(IVT Inc.、Baltimore、Maryland、米国)によって提供されるような、24個のウェルCorning Costar Transwellフォーマット内の合流型Caco−2細胞(Li,A.P.、1992年;Grass,G.M.ら、1992年;Volpe,D.A.ら、2001年)を用いることができる。尖室(apical chamber)は0.15mLのハンクス平衡緩衝溶液(HBBS)pH7.4、1%DMSO、0.1mMルシファー・イエローを含む。底室(basal chamber)は0.6mLのHBBS pH7.4、1%DMSOを含む。次いで対照および試験体を湿潤インキュベータ内で37℃でインキュベートし、130rpmで1時間シェークした。ルシファー・イエローは細胞間(密着結合間)経路を介してのみ透過し、ルシファー・イエローについての高い見かけ透過係数(Papp)はアッセイ中の細胞損傷を示し、全てのそのようなウェルは拒絶された。プロプラノロール(トランスポーター効果は知られていないが良好な受動的透過性を持つ)およびアセブタロール(P糖タンパク質による活性的エフラックスにより減衰されて受動的透過性が低い)を対照化合物として用いる。化合物を尖室または底室に適用する(0.01mMで)ことにより一方向および二方向フォーマットで試験することができる。尖室または底室中の化合物をHPLC−MSで分析する。結果を見かけ透過係数Papp(nm/s)およびフラックス率(「A対B」対「B対A」)として示す。
ボリュームアクセプター:0.6mL(A>B)および0.15mL(B>A)
単分子層の面積:0.33cm2
△時間:60分
フラックス率についての正の値は細胞の尖端面からの活性的エフラックスを示す。
肝ホモジェネートが、CYP450s(たとえばCYP2C8、CYP2D6、CYP1A、CYP3A4、CYP2E1)エステラーゼ、アミダーゼおよびモノオキシゼナーゼを含む対フェースI(酸化的)酵素群固有脆弱性化合物の測定を与える。
生体内アッセイは化合物のバイオアベイラビリティを測定するためにも使用することができる(たとえばCroweら、1999年を参照)。一般的に言えば、化合物を腹腔内(ip)または静脈(iv)および経口(po)の両方で試験動物に投与し、血液サンプルを所定インターバルで取り出して薬剤のプラズマ濃度の経時的変化を調べる。プラズマ濃度の経時的変化は、標準モデルを用いたパーセンテージとして該化合物の絶対的バイオアベイラビリティを算定するために用いることができる。主なプロトコルの例を下記に挙げる。
すべての試薬は市販品から入手したものであり、特記しない限りさらに精製すること無しに使用した。
S.ヒグロスコピカス MG2−10[IJMNOQLhis](WO04/007709;Gregoryら、2004年)を培地1の寒天プレート(下記)上で28℃に維持した。芽胞株を培地1で培養した後に調製した。それは、20%w/vグリセリンと10%w/vラクトースを含む蒸留水に保存して−80℃で保管した。凍結株0.1mlを250mlフラスコ中の50ml培地2(下記)に接種することによって植物培養菌を調製した。この培養菌を36〜48時間、28℃、300rpmでインキュベートした。
植物培養菌を2.5〜5%v/vで培地3に接種した。6〜7日間にわたり26℃、300rpmで培養した。
シクロヘキサンカルボン酸の供給/添加を接種24〜48時間後に行い、他に述べられていない限り1〜2mMの最終濃度で供給した。
成分 ソース カタログ# L当たり
コーンスターチパウダー Sigma C−8160 2.5g
酵母エキス Difco 0127−17 3g
炭酸カルシウム Sigma C5929 3g
硫酸鉄 Sigma F8633 0.3g
BACTO寒天 Difco 2140−10 20g
小麦デンプン Sigma S2760 10g
水 1L
その後培地を121℃で20分間オートクレーブ殺菌
成分 L当たり
トーストしたニュートリソイ(ADM Ingredients Ltd) 5g
Avedex W80 デキストリン(Deymer Ingredients Ltd) 35g
コーンスチープ固形物(Sigma) 4g
グルコース 10g
(NH4)2SO4 2g
ラクチン酸(80%) 1.6mL
CaCO3(Caltec) 7g
1MのNaOHでpHを7.5に調整
その後培地を121℃で20分間オートクレーブ殺菌
殺菌後16mLの40%グルコースを各7mLの培地に添加
成分 L当たり
トーストしたニュートリソイ(ADM Ingredients Ltd) 30g
コーンスターチ(Sigma) 30g
Avedex W80 デキストリン(Deymer Ingredients Ltd) 19g
酵母(Allinson) 3g
コーンスチープ固形物(Sigma) 1g
KH2PO4 2.5g
K2HPO4 2.5g
(NH4)2SO4 10g
NaCl 5g
CaCO3(Caltec) 10g
MnCl2・4H2O 10mg
MgSO4・7H2O 2.5mg
FeSO4・7H2O 120mg
ZnSO4・7H2O 50mg
MES(2−モルホリノエタンスルホン酸一水和物) 21.2g
1MのNaOHでpHを6.0に調整
殺菌前にSigmaのα−アミラーゼ(BAN250)を1L培地に添加
培地を121℃で20分間オートクレーブ殺菌
殺菌後0.35mLの滅菌40%フルクトースと0.10mLのL−リシン(水中に140mg/mL、フィルター殺菌済)を各7mLに添加
成分 L当たり
トーストしたニュートリソイ(ADM Ingredients Ltd) 5g
Avedex W80 デキストリン(Deymer Ingredients Ltd) 35g
コーンスチープ固形物(Sigma) 4g
(NH4)2SO4 2g
ラクチン酸(80%) 1.6mL
CaCO3(Caltec) 7g
1MのNaOHでpHを7.5に調整
その後培地を121℃で20分間オートクレーブ殺菌
成分 L当たり
トーストしたニュートリソイ(ADM Ingredients Ltd) 15g
Avedex W80 デキストリン(Deymer Ingredients Ltd) 50g
酵母(Allinson) 3g
コーンスチープ固形物(Sigma) 1g
KH2PO4 2.5g
K2HPO4 2.5g
(NH4)2SO4 10g
NaCl 13g
CaCO3(Caltec) 10g
MnCl2・4H2O 3.5mg
MgSO4・7H2O 15mg
FeSO4・7H2O 150mg
ZnSO4・7H2O 60mg
SAG471 0.1mL
培地を121℃で30分間オートクレーブ殺菌
殺菌後L当たり15gフルクトースを添加
48時間後0.5g/LのL−リシンを添加
方法A
注入容量:0.005〜0.1mL(感受性に応じた要求に従う)。HPLCをアジレント「Spherisorb」「Rapid Resolution」カートリッジSB C8上に、3ミクロン、30mm×2.1mmで、下記移動相で作動させた。
移動相B:アセトニトリル中に0.01%蟻酸
流速:1mL/分
0分時の5%Bから2.5分時の95%Bまでリニアグラジエントを用い、4分間95%Bに維持し、次のサイクルまでに5%Bに戻した。検出は、254nmでのUV吸収および/またはMicromasss Quattro−Micro装置を用いたエレクトロスプレーイオン化質量分析(ポジティブまたはネガティブ)によって行った。
注入容量:0.02mL。HPLCを3ミクロンBDS C18 Hypersil(ThermoHypersil−Keystone Ltd)カラム上に、150mm×4.6mmで、50℃に維持し、下記移動相で作動させた。
移動相A:アセトニトリル(100mL)、トリフルオラセト酸(1mL)、1M酢酸アンモニウム(10mL)、脱イオン水と共に1Lまで調製
移動相B:脱イオン水(100mL)、トリフルオラセト酸(1mL)、1M酢酸アンモニウム(10mL)、アセトニトリルと共に1Lまで調製
流速:1mL/分
10分間で55%Bから95%Bまでリニアグラジエントを用った後、95%Bで2分間、55%Bで0.5分間、55%Bでさらに2.5分間維持した。化合物の検出は280nmでのUV吸収によって行った。
HPLCシステムとしてAgilentHP1100を用い、3ミクロンBDS C18 Hypersil(ThermoHypersil−Keystone Ltd)カラム上に、150mm×4.6mmで、40℃に維持し、下記移動相で作動させた。
移動相A:脱イオン水
移動相B:アセトニトリル
流速:1mL/分
このシステムをBruker Daltonics Esquire3000エレクトロスプレー質量分析装置に接続した。500〜1000Daltonの走査領域に亘ってポジティブ/ネガティブ切替を用いた。10分間で55%Bから95%Bまでリニアグラジエントを用いた後、95%Bで2分間、55%Bで0.5分間、55%Bでさらに2.5分間維持した。
特記しない限り全ての反応は市場入手可能な乾燥溶媒を用いて無水条件下で行った。エレクトロスプレー源を備えたBruker Daltonics Esquire3000+質量分析装置に連結したAgilent1100HPLC上で、LC−UV−MSにより反応をモニターした。水:アセトニトリルv:v30:70〜100%アセトニトリルの直線勾配で10分間、次いで100%アセトニトリルで5分間の無勾配期の処理により、Phenomenex Hyperclone カラム、BDS C18 3u(150×4.6mm)において1mL/分で分解が実行された。
化合物の抗ガン作用を、単分子層増殖アッセイ中の12個のヒト腫瘍細胞ラインのパネルにおいて、FreiburgのExperimental OncologymOncotest GmbHの研究機関であるOncostest試験場で生体外評価を行った。選択された12個の細胞ラインの特性を表1に要約して示す。
変性ヨウ化プロピジウムアッセイを用いて、12個のヒト腫瘍細胞ラインの成長に対する試験化合物の影響を評価した(Denglerら、1995年)。
後述のようにS.ヒグロスコピカス MG2−10[IJMNOQLhis]の培養菌を成長させ、シクロヘキサンカルボン酸(CHCA)で培養することにより39−デスメトキシラパマイシンを産生した。
S.ヒグロスコピカス MG2−10[IJMNOQLhis]の栄養体培養菌を「Materials & Methods」に記述されるようにして培養した。産生培養を栄養体培養菌により0.5mLで50mLチューブ内の7mL培地3に接種した。7日間に亘り26℃、300rpmで培養した。1:1アセトニトリルで30分間シェイクして1mLのサンプルを抽出し、13,000回転で10分間延伸処理し、分析法Bに基づいて分析および定量化を行った(「Materials & Methods」参照)。産生物の確認は分析法C(「Materials & Methods」参照)を用いて質量分析により決定した。
S.ヒグロスコピカス MG2−10[IJMNOQLhis]の培地4内の一次的栄養体培養菌を実質的に「Materials & Methods」に記載されるところにより培養した。培地4内の二次的栄養体培養菌を10%v/v、28℃、250rpmで24時間接種した。栄養体培養菌を5%v/vで20L発酵槽中の培地5(「Materials & Methods」参照)に接種した。6日間、26℃で培養し、インペラー先端速度を最小速度1.18ms−1から最大速度2.75ms−1の範囲で変化させることにより0.5vvm.>30%溶解酸素を維持した。シクロヘキサンカルボン酸の供給を接種の24時間後および48時間後に行って、最終濃度2mMを得た。
発酵汁(30L)を等量メタノールで2時間撹拌した後、遠心処理(10分間、3500rpm)して細胞をペレット状にした。上清をDiaion(登録商標)HP20樹脂(43g/L)で1.5時間撹拌した後にろ過した。アセトン(合計量7.5L)で樹脂をバッチ洗浄してラパマイシン相同物を剥ぎ取り、溶剤を減圧下で除去した。得られた水性抽出物を水で2Lに希釈し、酢酸エチル(3×2L)で溶離した。溶剤を減圧下で除去して褐色油を得た(20.5g)。
39−デスメトキシラパマイシンの1H NMRスペクトルは標準(P.Lowden、物理学博士、学位論文、ケンブリッジ大学、1997年)のそれと同等であった。13C-NMR (125 MHz), δc (ppm): 215.75, 208.27, 169.19, 166.71 , 140.13, 135.94, 133.61, 130.10, 129.62, 126.80, 126.33, 98.42, 84.77, 84.37, 75.85, 70.91, 67.10, 59.44, 55.82, 51.21 , 46.50, 44.17, 41.39, 40.70, 40.16, 38.74, 38.37, 35.44, 35.26, 35.08, 33.78, 33.64, 33.04, 32.37, 31.22, 30.41 , 27.24, 27.02, 25.27, 21.48, 20.58, 16.24, 15.95, 15.78, 13.74, 13.00, 10.12
下記工程により39−デスメトキシラパマイシンから39−デスメトキシ−40−O−[2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニル]ラパマイシンを合成した。
39−デスメトキシラパマイシン(170mg、0.17mmol)およびイミダゾール(51mg、0.75mmol)を5mLの酢酸エチルに0℃で溶解した。この冷たい溶液にクロロトリメチルシラン(77mg、0.09mL、0.71mmol)を10分間に亘り滴状で添加した。さらに60分間撹拌を連続して行って、28,39−ビス−O−トリメチルシリルエーテルの生成を完了した。この期間後、0.4mLの0.5N硫酸水溶液を添加し、混合物を0℃で2.5時間撹拌した。20mLの酢酸エチルを添加し、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥および減圧下での濃縮により、無色の固形物として28−O−トリメチルシリルエーテルが産生され、これをさらに精製すること無しに次工程の反応に用いた。1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 4.07 (d, 1H, J=6.5 Hz, 0(28J-H)1 0.00 (s, 9H, 28-O-TMS).
2,2−ジメトキシプロパン(13.5g、130mmol)およびρ−トルエンスルホン酸一水和物(100mg、0.53mmol、0.4mol%)を、アセトン(100mL)中の2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸(13.5g、100mmol)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この時間の後、炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、その混合物をさらに5分間撹拌した。上清を除去し、減圧下で濃縮した。得られた固体物をジエチルエーテル(3×50mL)で処理し、組み合わせられた有機抽出物を減圧下で濃縮して白色の固形物16.2gを産生した。1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 4.19 (d, 1H, J=12.0Hz) 3.68 (d, 1 H, J=12.0Hz) 1.45 (s, 1 H) 1.41 (s, 1H) 1.20 (s, 1 H).
実施例2.1からの粗製28−O−トリメチルシリル−39−デスメトキシラパマイシン(200mg、0.17mmolの39−デスメトキシラパマイシンから)を2mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を0℃に冷却してDMAP(102mg、0.84mmol)を添加した。次いで、1mLジクロロメタン中の2,4,6−トリクロロ安息香酸2’,2’,5’−トリメチル−1’,3’−ジオキサン−5’カルボキシル無水物(159mg、0.42mmol)溶液を10分間に亘って添加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、LC/MSで形質転換をモニターした。反応混合物を7mLのジクロロメタンで希釈し、5mLの加水により冷却した。有機層を0.5N硫酸、炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次に除去および洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥および減圧下での濃縮により、無色の泡状物として表題の化合物が産生され、これをさらに精製すること無しに直ちに用いた。MS (ESI) m/z 1111 [M-H]"
実施例2.3からの粗製39−デスメトキシラパマイシン−28−O−トリメチルシリルエーテル 2,2,5−トリメチル[1,3−ジオキサン]−5−カルボキシル酸の40−エステルを2mLアセトンに溶解し、0.5mLの0.5N硫酸を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と5mLの水を添加して中和した。混合液を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での濃縮により無色の固形物が得られ、これをSephadex LH20にてサイズ排除クロマトグラフィにより精製した。溶離剤にはクロロホルム/ヘプタン/エタノール(v:v:v=10:10:1)を用いた。1H-NMR (500 MHz, CDCI3), δ (ppm): 4.72 (m, 1 H, C(40)-H), 3.87 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.03 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 175.52, 74.04 (C(40)), 68.73 (2C), 48.90, 17.09. MS (ESI) m/z 1023 [M+Na]+
3.1 2−(タート−ブチルジメチルシリル)オキシエチルトリフレート
6mLのジクロロメタン中の2−(タート−ブチルジメチルシリル)−エチレングリコール(125mg、0.71mmol)および2,6−ルチデンlutidene(0.08mL、0.69mmol)溶液を−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL、0.65mmol)を5分間に亘って添加し、さらに15分間−78℃で撹拌を続けてトリフレートの生成を完了した。このトリフレートを下記3.2に記述の反応に自然位で(in situ)用いた。
39−デスメトキシラパマイシン(300mg、0.34mmol)および2,6−ジ−タート−ブチルピリジン(1.5mL、6.68mmol)を室温にて2−(タート−ブチルジメチルシリル)オキシエチルトリフレート(6mLジクロロメタン中に0.65mmol)で処理した。この溶液を緩やかな窒素流でその当初容積の1/3に濃縮し、得られた懸濁液をさらに72時間室温で撹拌した。この期間の後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)および水(5mL)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、溶液相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でのUShくして無色の油分を得た。ヘキサンからヘキサン/アセトン(v:v=1:1)の勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィによる精製により無色の固形物としての製品を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCI3), δ (ppm): 4.16 (d, 1H, J = 6.5 Hz, C(28)-H), 3.73 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.52 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); 13C-NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 76.61 (C-40), 69.31 (CH2), 63.03 (CH2), 25.92 (3C), 18.36, -5.23 (2C). MS (ESI) m/z 1065 [M+Na]+
2mLアセトン中の40−O−[2−(タート−ブチルジメチルシリル)]エチル−39−デスメトキシラパマイシン(160mg、0.15mmol)の溶液を室温にて0.3mLの0.5N硫酸で処理した。この溶液を室温で3時間放置し、その後5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と10mLの水を添加して冷却した。この混合液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での濃縮により無色の固形物が得られ、これをHPLC(水/アセトンvv:v=20/80)でさらに精製した。1H-NMR (500 MHz, CDCI3), δ (ppm): 4.16 (d, 1H, J = 6 Hz), 3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.20 (m,1H, C(40)-H); 13C-NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 78.65 (C-40), 77.20 (C-28), 68.93 (CH2O),62.10 (CH2O).MS (ESI) m/z 951 [M+Na]+
無水タート−ブチルメチルエーテル(3.5mL)中の39−デスメトキシラパマイシン(720mg、0.83mmol)、ビニル2,2,5−トリメチル[1,3−ジオキサン]−5−カルボキシル酸(244mg、1.22mmol)、リパーゼPS−C「アマノ」II(720mg)および分子篩0.5nm(250mg)の混合物をアルゴン雰囲気中で43℃に加熱した。48時間後LC/MSモニターは出発物質の完全な形質転換を示した。THF(10mL)を添加し、混合物をセライトのパッドでろ過した。この酵素をTHF(2×10mL)で洗浄し、組み合わされた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をTHF(50mL)に溶解し、H2SO4(15mL、0.5N)を添加した。この溶液を室温で5時間放置した後、NaHCO3(50mL、5%)および塩水(50mL)の添加により反応物を冷却した。この混合液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、組み合わされた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して半固形物としての製品を得た。フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン 1:1)による精製により無色固形物としての製品を得た。NMRデータは実施例2.4と同じ。ナトリウム付加物のMS (ESI) m/z 1022 [M+Na]+ 断片化は図3に示す断片化パターンによりm/z 850, 728, 693, 614, 560, 545, 441および431でイオンを与えた。
無水タート−ブチルメチルエーテル(2mL)中の39−デスメトキシ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン(40mg、0.04mmol)、ビニル2,2,5−トリメチル[1,3−ジオキサン]−5−カルボキシル酸(25mg、0.13mmol)、リパーゼPS−C「アマノ」II(40mg)および分子篩0.5nm(40mg)の混合物をアルゴン雰囲気中で43℃に加熱した。72時間後LC/MSモニターは出発物質の完全な形質転換を示した。THF(10mL)を添加し、混合物をセライトのパッドでろ過した。この酵素をTHF(2×10mL)で洗浄し、組み合わされた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトン(7.5mL)に溶解し、H2SO4(2.5mL、0.5N)を添加した。この溶液を室温で2時間放置した後、飽和NaHCO3(10mL)および水(10mL)の添加により反応物を冷却した。この混合液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、組み合わされた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して黄色っぽい固形物としての製品を得た。70:30 MeCN/水から100%MeCNへの勾配を用いてPhenomenex21.2×50mm Luna5μmC18BDSカラム上でプレパラティブHPLCにより15分間精製して、無色固形物としての製品を得た。ナトリウム付加物のMS (ESI) m/z 1067 [M+Na]+ 断片化は図4に示す断片化パターンによりm/z 894, 772, 738, 614, 604, 589, 475および441でイオンを与えた。.
6.1 27−O−デスメチル−39−デスメトキシラパマイシン、2,2,5−トリメチル[1,3−ジオキサン]−5−カルボキシル酸の40−エステル
無水タート−ブチルメチルエーテル(2mL)中の27−O−デスメチル−39−デスメトキシラパマイシン(30mg、0.034mmol)、ビニル2,2,5−トリメチル[1,3−ジオキサン]−5−カルボキシル酸(34mg、0.17mmol)、リパーゼPS−C「アマノ」II(30mg)および分子篩0.5nm(30mg)の混合物をアルゴン雰囲気中で43℃に72時間加熱した。THF(10mL)を添加し、混合物をセライトのパッドでろ過した。この酵素をTHF(2×10mL)で洗浄し、組み合わされた有機抽出物を減圧下で濃縮して、黄色っぽい半固形物としての製品を得た。ヘキサン:アセトン(v:v=2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製で薄黄色の固形物としての製品を得た。MS (ESI) m/z 1049 [M+Na]+
6.1からの材料をアセトン(6mL)に溶解し、H2SO4(2mL、0.5N)を添加した。この溶液を室温で2時間放置した後、飽和NaHCO3(10mL)および水(10mL)の添加により反応物を冷却した。この混合液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、組み合わされた有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して黄色っぽい固形物としての製品を得た。70:30 MeCN/水から100%MeCNへの勾配を用いてPhenomenex21.2×50mm Luna5μmC18BDSカラム上でプレパラティブHPLCにより15分間精製して、無色固形物としての製品を得た。ナトリウム付加物のMS (ESI) m/z 1009 [M+Na]+ 断片化は図5に示す断片化パターンによりm/z 836, 679, 600, 560, 531, 431, 427でイオンを与えた。1 H NMR (500 MHz1 CDCI3J δ ppm 4.73 (m, 1 H, C(40)-H), 4.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H, 0(27J-H)1 4.19 (d, J=4.5 Hz, 1 H, C(28)-H), 3.89 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H) 1.03 (s, 3 H).
単分子相増殖アッセイ中の12個のヒト腫瘍細胞ラインのパネルにおいて、39−デスメトキシ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンおよび39−デスメトキシ−40−O−[2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニル]ラパマイシンの抗ガン活性の生体外評価を、上記一般的方法におけるプロトコル1に記述したところにより変性ヨウ化プロピジウムアッセイを用いて行った。
FKBP12
FKBP12は化学的変性剤である塩酸グアニジン(GdnHCl)中で可逆的にアンフォールドし、このアンフォールドをタンパク質の内在蛍光における変化によって観測した(Mainら、1998年)。FKBP12の天然状態を特異的に結合し安定させるリガンドは、タンパク質がより高い化学的変性剤濃度でアンフォールドするように変性曲線をシフトする(Mainら、1999年)。安定性の相違から、下記式を用いてリガンド結合定数を求めることができる。
mTORの抑制は、mTOR経路およびp70S6キナーゼおよびS6の代用マーカーのリン酸化レベルの測定によって間接的に確立されている(Brunnら、1997年;Mothe−Satneyら、2000年;TeeおよびProud、2002年;HuangおよびHoughton、2002年)。
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Claims (10)
- 39−デスメトキシ−40−O−[2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニル]ラパマイシンまたはその薬学的に許容され得る塩。
- 39−デスメトキシ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンまたはその薬学的に許容され得る塩。
- 薬剤として用いられる請求項1または2のいずれかの化合物。
- ガンおよび/またはB細胞系悪性腫瘍の治療、免疫抑制の誘導または維持、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶病、自己免疫疾患、炎症疾患、血管疾患および線維症の治療、神経再生の刺激または感染症の治療に用いられる請求項1または2のいずれかの化合物。
- ガンまたはB細胞系悪性腫瘍の治療薬として用いられる請求項1または2のいずれかの化合物。
- 請求項1または2のいずれかの化合物を一以上の薬学的に許容され得る希釈剤または媒体と共に用いてなる薬剤組成物。
- ガンおよび/またはB細胞系悪性腫瘍の治療、免疫抑制の誘導または維持、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶病、自己免疫疾患、炎症疾患、血管疾患および線維症の治療、神経再生の刺激または感染症の治療のための薬剤調製のための、請求項1または2のいずれかの化合物の使用。
- 薬剤がガンまたはB細胞系悪性腫瘍の治療用である請求項7の使用。
- 請求項1または2のいずれかの化合物と、一以上の有効治療剤とからなる薬剤組成物。
- 一以上の有効治療剤が、メトトレキセート、リューコボリン、アドリアマイシン、プレニゾン、ブレオマイシン、シクロフォスファミド、5−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2単クローン抗体(Herceptin(商標名)など)、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR抑制剤、VEGF抑制剤、プロテアソーム抑制剤、hsp90抑制剤、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、シクロスポリンA、FK506、ミコフェノール酸モフェチル、OKT−3、ATG、アンフォテリシンB、フルサイトシン、エキノカンジン、グリセオフルビン、イミダゾール系およびトリアゾール系抗真菌剤よりなる群から選ばれる、請求項9の薬剤組成物。
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