CN107501294A - 雷帕霉素胍基衍生物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及雷帕霉素胍基衍生物和用途。具体地说，本发明涉及以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药，其中，n为1或2；W为“—”为单键；R为脂肪胺类、脂环胺类等，R1为苯基等，R3为氢等。本发明化合物具有优良的生物学活性，例如具有优异的抗肿瘤或抗癌活性。

Description

雷帕霉素胍基衍生物和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物，其光学活性体及其药学可接受的盐，特别是涉及一类取代的雷帕霉素胍基衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物具有优良抗癌活性潜在化合物的研究。
技术背景
目前用于肿瘤治疗的方法主要包括：手术治疗、化学药物治疗、放射性治疗、靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗和免疫疗法是近年来肿瘤治疗的新手段，具有毒副作用低、专一性强和治疗效果好的特点。因此开发新的高效低毒的抗癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。其中哺乳动物雷帕霉素靶位(mammalian target of rapamycin，mTOR)是与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶位，但批准作为上市的针对该靶位的肿瘤治疗药物仅有雷帕霉素衍生物替西罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)均为雷帕霉素C43-OH结构修饰的衍生物，新的衍生物可以明显的改善抗癌活性和水溶性。
雷帕霉素(Rapamycin，RPM)，通常亦称为西罗莫司(Sirolimus)，其化学结构式如下：
替西罗莫司(Temsirolimus)是已经在临床上使用的雷帕霉素衍生物，替西罗莫司结构如下：
已知雷帕霉素CAS登记号53123-88-9，分子式C51H79NO13，分子量914.17，白色或类白色结晶性粉末，mp：183-185℃，[α]D25-58.2℃(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇等，微溶于己烷和石油醚，不溶于水。小鼠LD50(mg/Kg)＞600(i.p.)，＞2500(口服)(Vezina)。
Vezina等1975年报道从吸水链霉菌发酵液获得低毒性抗真菌抗生素雷帕霉素，后经20余年的努力，成功地开发为新型强效免疫抑制剂。雷帕霉素的免疫抑制活性比环孢素强数十倍，毒副作用比环孢素和FK506小。它不仅用于器官移植的急性排斥反应，而且还能逆转正在进行的移植排斥反应；可以治疗各种自身免疫性疾病[R.Y.Calne等人，Lancet1183(1978)；和美国专利5,100,899；程元荣等，中国抗生素杂志.27,709(2002)]。
雷帕霉素体内和体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌和致病性酵母样真菌的活性[C.Vein等；J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sega等；J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等；J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。
R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。
雷帕霉素也可以用来预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病比如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960Al]、眼炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌病[美国专利5,206,018]、心炎症性疾病[美国专利5,496,832]、和贫血[美国专利5,561,138]。
近年来，随着对雷帕霉素衍生物研究的不断深入，发现雷帕霉素及其衍生物具有抑制多种肿瘤生长的作用，对其作用机制研究表明，雷帕霉素及其衍生物都是通过与FKBP12蛋白结合形成复合物，此复合物与mTOR的FRB区域结合，抑制mTOR的功能，从而抑制下游相关因子的磷酸化，抑制细胞增殖、促使细胞凋亡和自噬，发挥其独特的靶向抗肿瘤活性。
近年来，已先后有多个雷帕霉素的化学半合成衍生物被FDA批准应用于癌症的治疗或用于临床试验，惠氏制药(Wyeth)开发的替西罗莫司(temsirolimus)于2007年、诺华公司(Novartis)研发的依维莫司于2009年被FDA批准用于晚期肾癌的治疗,；Deferolimus为Ariad公司研发，现正处于临床试验。
在雷帕霉素衍生物设计和合成方面，福建省微生物研究所取得了很大进展，合成了大量的雷帕霉素衍生物。申请通过的专利有：取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途(专利号：201410547357.1)、依维莫司的合成方法(专利号：201510088957.0)、雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途(专利号：201410534717.4)。
雷帕霉素类mTOR靶向抗癌药物的研究才刚刚起步，技术人员期待有更具临床应用价值的产品以为临床提供一种更理想的选择。
发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种更具应用价值的mTOR靶向抗癌药物特别是雷帕霉素衍生物。本发明人发现一系列的雷帕霉素C43、C28位胍基衍生物，显示出对多种肿瘤细胞株具有强大的抗肿瘤活性和/或其它出人意料的优点。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了以下式Ι化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药，其中，
n为1或2；
W为“—”为单键；
R为脂肪胺类(例如(C1-C6)烷基氨基，例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、醇胺类、酰胺类、脂环胺类(例如哌啶基，该哌啶基的环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)、芳香胺类、萘系胺类、其它胺类；
R1为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯基胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；
R2选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R3为氢、甲基、或(C1-C4)烷基；
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中n为1或2。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中W为“—”为单键。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R为脂肪胺类(例如(C1-C6)烷基氨基，例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、醇胺类、酰胺类、脂环胺类(例如哌啶基，该哌啶基的环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)、芳香胺类、萘系胺类、其它胺类。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R1为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、N，N-二乙基甲基-、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯基胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；
R2选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中R3为氢、甲基、或(C1-C4)烷基；
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中：
n为1；
W为“—”为单键；
R为脂肪胺类(例如(C1-C6)烷基氨基，例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、醇胺类、酰胺类、脂环胺类(例如哌啶基，该哌啶基的环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)、芳香胺类、萘系胺类、其它胺类；
R1为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯基胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；
R2选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
R3为氢、甲基、或(C1-C4)烷基；
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中：
n为2；
W为“—”为单键；
R为脂肪胺类(例如(C1-C6)烷基氨基，例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、醇胺类、酰胺类、脂环胺类(例如哌啶基，该哌啶基的环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)、芳香胺类、萘系胺类、其它胺类；
R1为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯基胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；
R2选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R3为氢、甲基、或(C1-C4)烷基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其选自：
3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-141)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(4-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-142)，或者其化学结构为：
3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-143)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-苯基-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-144)，或者其化学结构为：
3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-145)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-146)，或者其化学结构为：
3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-147)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-148)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-吡咯烷基-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-149)，或者其化学结构为：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。
本发明化合物本质上是雷帕霉素的43位羟基取代的衍生物，因此其名称可以仍然以雷帕霉素母核为准，以43位羟基上的取代基表述，如上文所述的。
进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包括本发明第一方面任一实施方案所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗肿瘤和/或癌症等疾病的药物中的应用。
进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途。根据本发明的用途，其中所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌、白血病、肾癌。
进一步地，本发明第四方面提供了预防和/或治疗肿瘤和/或癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面的式I化合物。
进一步地，本发明第五方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述化合物的方法，其包括以下步骤：
从以下化合物A-1制备得到下式A-2化合物：
接着使A-2化合物与三苯基膦、R1-NCO、R3(有机胺)四组分反应得到式I化合物：
任选地使式I化合物形成其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。其中各取代基如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第五方面的方法，其中，W为“—”为单键，n为1或者2，A-2化合物的制备方法为：
以A-1化合物为原料与三氟甲基磺酸1-溴乙酯反应得到B-1化合物；然后与叠氮化钠反应，得到以下式A-2化合物：
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，基团“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”、“(C1-C4)烷基”等，它们具有相同含义，均表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。
在本发明中，基团“C1-4烷基”，包括其单独表述的、以及与其它基团组合存在的，例如可以选自C1-3烷基、C1-2烷基。同样地，C1-4烷氧基例如可以选自C1-3烷氧基、C1-2烷氧基。
按照本发明的通式I衍生物，在路线A中，R、R1、R2、R3、W和n如发明内容所定义。
将化合物A-1经2-4步反应，生成叠氮化合物A-2。将化合物A-2与三苯基膦、R1-NCO、R3(有机胺)四组分反应得到通式为I所示的衍生物。
具体的，A-2根据步骤1描述的方法制备：以A-1为原料，经酯化、叠氮化反应得到A-2。
本发明制备方法简单，制备的化合物均具有较强的抗肿瘤活性。上述路线中，原料A-1，B-1，B-2所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。本发明制备方法简单，制备的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面的具体实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
在下文的一些实施例中制备了一些本发明的典型化合物，它们以如下通式I表示，各取代基以及这些化合物的示例性名称分别见表1，
表1：实施例1-9的结构式(上式I中，W为键，n为2，R3为H)
实施例1：3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(X-141)
(按照合成路线A和B制备)
步骤A：43-O-(2-溴乙基)-氧雷帕霉素的制备
将10g(0.01mol)的雷帕霉素(A-1)倒入250ml烧瓶中，用DCM除水两次，然后加入100ml的甲苯溶解，置于70℃油浴中升温5min，然后加入40g的三氟甲磺酸1-溴乙酯反应，TLC板跟踪，当双醚化副产物与反应物量相当时结束反应。用EA萃取，然后依次用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠各洗一次、无水硫酸钠干燥。置于-20℃条件下保存待过柱。硅胶柱层析，湿法上柱，流动相：PE：EA＝3:1、1:1。先用石油醚将甲苯淋洗出柱，然后用PE：EA＝3:1过柱，最后用1:1过柱。直至中间体2流出完全。旋蒸，最后得到6g的43-O-(2-溴乙基)-氧雷帕霉素，收率：53.9％。MS(ESI)m/z:1042.4(M+Na)+.。
步骤B：43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素的制备
将6g(5.8mmol)43-O-(2-溴乙基)-氧雷帕霉素(B-1)倒入到250ml烧瓶中，然后加入80ml DMF，然后加入Cas的KI，置于50℃油浴中升温5min，然后分批加入1.13g的NaN3，TLC板跟踪，一个小时后反应完毕，用水淬灭反应。用EA萃取，然后加入然后依次用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠各洗一次、无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸。硅胶柱层析，湿法上样，流动相：PE：EA＝1:1直至产物完全流出。得到4g的43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素，收率：69.2％。MS(ESI)m/z:1005.5(M+Na)+.。
步骤C：3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.3g(0.31mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.48g(1.84mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.047g(0.31mmol)的4-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.023g(0.31mmol)二乙胺，TLC板跟踪，大约4小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.02g纯品。收率5.5％。MS(ESI)m/z:1187.6(M+Na)+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.40–6.36(m,1H),6.27–6.22(m,1H),6.20–6.17(m,1H),6.16–6.10(m,1H),5.46(dd,J＝14.7,9.7Hz,1H),5.26(s,1H),5.11(d,J＝10.1Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.98–4.86(m,2H),4.82–4.77(m,1H),4.09–3.98(m,2H),3.99–3.92(m,2H),3.63–3.51(m,2H),3.50–3.37(m,2H),3.24(s,3H),3.17(s,3H),3.05(s,3H),3.02–2.93(m,3H),2.85–2.79(m,1H),2.78–2.66(m,1H),2.41–2.30(m,2H),2.29–2.16(m,1H),2.14–2.06(m,2H),2.05–1.98(m,2H),1.97–1.80(m,6H),1.73(s,3H),1.64(s,3H),1.55–1.00(m,10H),0.97(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ263.36,213.61,210.65,201.98,172.38,170.14,158.08,142.44,140.98,140.68,140.23,135.16,134.62,134.53,132.63,131.98,131.92,131.80,131.41,130.13,126.23,125.13,102.13,88.63,85.36,85.07,78.92,76.74,70.61,69.33,60.06,59.41,58.59,53.93,48.32,47.73,47.52,46.93,46.62,41.33,38.54,38.29,37.92,36.47,35.26,32.78,29.56,29.37,27.57,24.75,23.46,18.70,18.66,17.85,16.58,16.48,16.07,15.75,13.60.
实施例2：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(4-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(X- 142)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(4-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒的制 备将0.3g(0.31mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20mlTHF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.48g(1.84mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.047g(0.31mmol)的4-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.031g(0.31mmol)2-甲基哌啶，TLC板跟踪，大约4小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.02g纯品。收率5.4％。MS(ESI)m/z:1213.6(M+Na)+.。
实施例3：3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(X-143)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.3g(0.31mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.48g(1.84mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.037g(0.31mmol)的异氰酸苯酯，5min后加入0.022g(0.31mmol)二乙胺，TLC板跟踪，大约5个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.06g纯品。收率17.1％。MS(ESI)m/z:1153.7(M+Na)+.1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.44–6.37(m,1H),6.27–6.22(m,1H),6.21–6.15(m,1H),6.15–6.09(m,1H),5.47(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.24(s,1H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),5.04–4.96(m,1H),4.93(d,J＝5.5Hz,1H),4.05–3.98(m,2H),3.95(d,J＝4.5Hz,1H),3.66–3.57(m,3H),3.46–3.37(m,6H),3.25(s,5H),3.16(s,4H),3.05(s,4H),3.02–2.94(m,2H),2.84–2.69(m,2H),2.45–2.35(m,2H),2.27–2.16(m,1H),2.10(d,J＝12.4Hz,1H),2.06–1.77(m,7H),1.74(s,2H),1.63(s,4H),1.61–1.21(m,15H),1.13(t,J＝7.1Hz,9H),1.09–1.00(m,5H),0.98(d,J＝6.5Hz,4H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ210.46,207.49,198.85,169.24,167.00,158.43,155.05,138.44,137.84,137.09,130.41,129.61,126.97,124.88,124.49,120.47,98.99,82.26,81.94,75.78,73.60,67.57,56.93,56.27,55.45,50.78,45.17,44.48,43.72,43.47,40.00,39.83,39.67,39.50,39.33,39.17,39.00,35.41,35.14,34.79,33.33,32.13,30.80,29.64,29.59,26.41,25.93,24.42,21.61,20.31,15.56,15.53,15.50,14.72,13.42,13.35,12.60,10.46.
实施例4：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-苯基-甲基哌啶-1-甲脒(X-144)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-苯基-甲基哌啶-1-甲脒的制备
将0.3g(0.31mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.48g(1.84mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.037g(0.31mmol)的异氰酸苯酯，5min后加入0.031g(0.31mmol)2-甲基哌啶，TLC板跟踪，大约5个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.06g纯品。收率16.7％。MS(ESI)m/z:1179.7(M+Na)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.45(s,1H),6.44–6.36(m,1H),6.28–6.21(m,1H),6.21–6.16(m,1H),6.15–6.09(m,1H),5.47(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.25(s,1H),5.11(d,J＝10.2Hz,1H),5.05–4.95(m,1H),4.93(d,J＝5.6Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),3.96(d,J＝4.5Hz,1H),3.66–3.57(m,3H),3.46–3.37(m,4H),3.26(s,5H),3.16(s,4H),3.06(s,3H),3.02–2.95(m,2H),2.83–2.69(m,2H),2.44–2.36(m,2H),2.27–2.17(m,1H),2.10(d,J＝12.0Hz,1H),2.06–1.78(m,6H),1.74(s,2H),1.63(s,3H),1.62–1.21(m,15H),1.09–1.01(m,4H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.96,208.00,199.37,169.75,167.50,155.71,139.81,139.02,138.35,137.60,132.84,130.92,130.06,129.49,127.48,125.37,125.11,121.24,121.12,99.50,85.99,82.73,82.42,76.28,68.17,66.68,57.43,56.80,56.71,55.96,51.81,51.77,51.28,45.69,45.02,38.71,35.95,35.67,35.30,33.84,32.62,31.28,30.15,29.55,29.38,26.92,26.73,25.37,25.33,24.93,22.13,20.85,18.07,16.41,16.33,16.08,16.04,15.23,13.96,13.84,10.97.
实施例5：3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉 素)胍(X-145)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素) 胍的制备
将0.4g(0.41mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.65g(2.46mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.09g(0.41mmol)的3-三氟甲基-4-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.029g(0.41mmol)二乙胺，TLC板跟踪，大约5个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.15g纯品。收率29.4％。MS(ESI)m/z:1255.6(M+Na)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝10.2Hz,2H),6.45(s,1H),6.43–6.36(m,1H),6.22(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),6.17(d,J＝13.4Hz,1H),6.14–6.07(m,1H),5.47(dd,J＝14.7,9.6Hz,1H),5.24(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.00–4.96(m,1H),4.93(d,J＝5.9Hz,1H),4.06–3.98(m,2H),3.93(d,J＝4.6Hz,1H),3.65–3.56(m,3H),3.49–3.38(m,3H),3.20(s,3H),3.15(s,3H),3.05(s,3H),2.94–2.86(m,2H),2.80–2.69(m,2H),2.45–2.35(m,2H),2.25–2.20(m,1H),2.09(t,J＝11.6Hz,1H),2.06–1.79(m,4H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.58–1.19(m,9H),1.15(t,J＝7.1Hz,6H),1.09–1.02(m,2H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.65,207.57,198.94,169.28,167.06,154.79,139.38,137.90,137.17,132.92,132.10,131.54,131.44,130.46,128.84,128.73,127.01,124.89,118.75,118.63,99.05,85.58,82.26,81.96,75.82,73.70,67.49,66.26,56.98,56.28,55.49,50.81,45.23,44.77,43.76,43.54,38.14,35.34,35.22,34.84,33.39,32.17,30.90,29.68,29.64,26.45,26.27,24.47,21.66,15.58,15.56,14.65,13.45,13.39,12.53,10.50。
实施例6：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-甲基哌 啶-1-甲脒(X-146)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-甲基哌啶- 1-甲脒(X-146)的制备
将0.4g(0.41mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.65g(2.46mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.09g(0.41mmol)的3-三氟甲基-4-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.04g(0.41mmol)2-甲基哌啶，TLC板跟踪，大约5个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.08g纯品。收率15.5％。MS(ESI)m/z:1281.6(M+Na)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(s,1H),6.44–6.36(m,1H),6.27–6.21(m,1H),6.21–6.14(m,1H),6.15–6.05(m,1H),5.47(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.24(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.94(d,J＝5.5Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),4.05–3.97(m,2H),3.95–3.88(m,1H),3.67–3.55(m,3H),3.52–3.44(m,3H),3.24(s,3H),3.23–3.17(m,2H),3.16(s,3H),3.14–3.06(m,1H),3.06(s,3H),3.01–2.84(m,1H),2.83–2.70(m,2H),2.45–2.34(m,2H),2.26–2.19(m,1H),2.09(d,J＝14.5Hz,1H),2.04–1.82(m,4H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.61–1.33(m,5H),1.24(d,J＝3.9Hz,2H),1.19–1.01(m,4H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.2Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.50,207.45,198.86,169.19,166.98,154.75,139.29,137.82,137.11,132.78,132.30,130.39,126.97,125.03,124.96,121.13,98.97,85.56,82.24,82.08,75.75,73.63,67.57,66.18,56.91,56.22,55.43,51.47,50.72,45.16,43.45,40.12,39.91,39.70,39.49,39.28,39.07,38.87,38.10,35.30,35.15,34.78,33.34,32.13,30.85,29.62,29.06,26.39,26.19,24.94,24.41,21.60,20.31,17.48,15.91,15.81,15.51,14.61,13.42,13.38,10.44。
实施例7：3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(X-147)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍的制备
将0.3g(0.31mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.48g(1.84mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.045g(0.31mmol)的2-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.022g(0.31mmol)二乙胺，TLC板跟踪，大约2个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板，浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.1g纯品。收率27.8％。MS(ESI)m/z:1187.6(M+Na)+.1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),6.49(s,1H),6.45–6.37(m,1H),6.26–6.22(m,1H),6.21–6.14(m,1H),6.14–6.08(m,1H),5.47(dd,J＝14.8,9.8Hz,1H),5.28(s,1H),5.09(d,J＝9.9Hz,1H),5.00–4.97(m,1H),4.96–4.90(m,1H),4.05–3.98(m,2H),3.96(d,J＝4.0Hz,1H),3.67–3.58(m,3H),3.46–3.36(m,4H),3.26(s,3H),3.16(s,3H),3.13–3.07(m,2H),3.05(s,3H),2.86–2.77(m,1H),2.73(d,J＝16.1Hz,1H),2.43–2.34(m,2H),2.26–2.18(m,1H),2.13–2.07(m,1H),2.05–1.99(m,2H),1.97–1.79(m,4H),1.75(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.11(m,9H),1.07(t,J＝7.0Hz,6H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.82(d,J＝6.3Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ210.47,207.47,198.84,169.21,166.98,155.83,139.30,137.82,137.10,132.32,130.37,128.52,127.18,126.95,125.64,124.89,98.97,85.51,82.23,82.07,75.75,73.61,67.65,66.18,56.92,56.31,55.43,50.75,45.17,44.29,43.49,40.00,39.83,39.66,39.50,39.33,39.16,39.00,38.18,35.41,35.14,34.77,33.33,32.15,30.83,29.62,27.65,26.41,26.21,24.41,21.61,20.31,15.52,14.71,13.37,12.24,10.45。
实施例8：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(X- 148)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(X- 148)的制备
将0.3g(0.31mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.48g(1.84mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.045g(0.31mmol)的2-氯异氰酸苯酯，5min后加入0.031g(0.31mmol)2-甲基哌啶，TLC板跟踪，大约2个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板、浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.1g纯品。收率27.1％。MS(ESI)m/z:1213.6(M+Na)+.1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),6.46(s,1H),6.43–6.37(m,1H),6.29–6.22(m,1H),6.21–6.14(m,1H),6.15–6.07(m,1H),5.47(dd,J＝14.9,9.4Hz,1H),5.24(s,1H),5.10(d,J＝9.9Hz,1H),5.02–4.97(m,1H),4.94(d,J＝6.1Hz,1H),4.12–4.00(m,2H),3.95(d,J＝4.5Hz,1H),3.69–3.60(m,3H),3.52–3.41(m,2H),3.27(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.85–2.77(m,1H),2.76–2.70(m,1H),2.46–2.35(m,2H),2.29–2.18(m,1H),2.15–2.06(m,1H),2.04–1.79(m,3H),1.74(s,3H),1.64(s,3H),1.55–1.21(m,10H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H),1.11–1.01(m,2H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ210.78,207.78,199.15,169.52,167.28,156.40,139.60,138.13,137.39,132.62,130.68,128.80,127.26,125.20,99.28,85.82,82.53,82.46,82.40,76.06,73.91,68.05,66.48,57.23,56.62,55.74,51.63,51.05,45.47,44.64,43.76,43.16,38.48,35.72,35.45,35.08,33.64,32.47,31.15,29.93,29.44,29.35,29.25,26.52,25.04,24.71,21.91,20.62,15.85,15.83,15.79,15.01,13.70,13.67,10.76。
实施例9：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-吡咯烷基-1-甲脒(X- 149)
步骤A-B同X-141中A-B的合成步骤。
步骤C：N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-吡咯烷基-1-甲脒的制 备
将0.4g(0.41mmol)43-O-(2-叠氮乙基)-氧雷帕霉素倒入到100ml烧瓶中，然后加入20ml THF溶解，置于60℃条件下升温5min，然后加入0.65g(2.46mmol)的PPh3，TLC跟踪，反应物反应完毕后降至室温，然后加入0.08g(0.41mmol)的4-溴异氰酸苯酯，5min后加入0.03g(0.41mmol)四氢吡咯，TLC板跟踪，大约3个小时反应完毕，用水淬灭。用EA萃取，然后加入饱和氯化钠溶液洗一次。制备板纯化，甲醇：二氯甲烷＝1:10。刮板、浸泡，抽滤，旋蒸。最后得到0.06g纯品。收率12.1％。MS(ESI)m/z:1229.6(M+Na)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,1H),6.38(m,1H),6.25(m,1H),6.18(m,1H),6.16–6.09(m,1H),5.47(dd,J＝14.7,9.7Hz,1H),5.25(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.97–4.86(m,2H),4.83–4.77(m,1H),4.07–3.98(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.66–3.50(m,2H),3.50–3.37(m,2H),3.25(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),3.02–2.94(m,3H),2.86–2.78(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.40(m,2H),2.29–2.17(m,1H),2.14–2.07(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.98–1.80(m,6H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.55–1.01(m,10H),0.98(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ210.42,207.49,198.82,169.24,166.99,152.65,139.29,137.83,137.08,132.33,132.15,131.42,130.41,126.97,124.83,122.81,119.83,119.34,116.05,113.04,98.99,85.47,82.22,82.05,75.77,73.60,67.61,66.18,56.92,56.77,56.30,55.45,50.79,48.86,45.18,44.34,43.48,38.21,35.43,35.15,34.78,33.33,32.85,32.12,30.77,29.82,29.63,29.47,28.97,26.42,26.21,24.64,24.43,21.61,20.33,19.73,15.57,15.52,14.72,13.47,13.36,13.31,10.46。
试验例1：抗肿瘤活性测试
(1)将试验用的各种肿瘤细胞株复苏并传代2-3次，使细胞活力稳定以用于体外细胞活性测试。悬浮细胞不需消化，贴壁细胞胰蛋白酶(0.25％)进行消化，加入含血清的细胞培养液终止消化，用移液管转移细胞液至离心管，1500r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，计数，贴壁细胞5000-10000个/孔，悬浮细胞20000个/孔，加入96孔板，于37℃、5％CO2培养，细胞培养24小时后加入测试药物。
(2)测试本发明化合物的生物学活性，并以依维莫司(evm)作对照，用二甲基亚砜溶解受试样品作为母液，然后用细胞培养液稀释受试样品：取10ul样品母液，加入990ul细胞培养液，稀释样品至测试浓度。将样品稀释液加入已经在96孔板中培养24h的细胞培养液中，每个浓度3个复孔，设空白对照(未加药物处理)。将96孔板于37℃、5％CO2继续培养72h，倾去培养液，用10％冷TCA固定细胞，4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB(Sigma)溶液，室温中染色15分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入10mmol·L-1Tris溶液(pH10.5)，酶标仪560nm波长下测定A值，用SPAS软件求出药物IC50值(μmol/L)。
结果显示本发明的化合物对大部分的肿瘤细胞均具有比依维莫司明显更优良的生物学活性，例如：对人大细胞肺癌NCI-H460细胞，依维莫司的IC50值(μmol/L)为11.9，而实施例1～9各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.1～2范围内，例如实施例5化合物的IC50值(μmol/L)为1.78；对人神经母细胞瘤U251，依维莫司的IC50值(μmol/L)大于50，而实施例1～9各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.1～8范围内，例如实施例4化合物的IC50值(μmol/L)为3.1；对人非小细胞肺癌A549，依维莫司的IC50值(μmol/L)为17.4，而实施例1～9各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.1～5范围内；对人非小细胞肺癌H1299，依维莫司的IC50值(μmol/L)为20.1，而实施例1～9各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.1～5范围内；对人胃癌AGS，依维莫司的IC50值(μmol/L)为14.4，而实施例1～9各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.5～5范围内；对人肾癌细胞ACHN，依维莫司的IC50值(μmol/L)为20.5，而实施例1～9各化合物的IC50值(μmol/L)均在1～6范围内；例如，本发明化合物x145和阳性对照药依维莫司对部分肿瘤细胞的抑制活性见表2。
表2：本发明化合物x145对部分人肿瘤细胞株的抑制活性(IC50，μmol/L)
续表2：
续表2：
产业适用性：本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明化合物具有优良的抗癌活性，可制备成抗癌药物以治疗和/或预防癌症。

Claims (10)

1.以下式Ι化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药，其中，
n为1或2；
W为“—”为单键；
R为脂肪胺类(例如(C1-C6)烷基氨基，例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、醇胺类、酰胺类、脂环胺类(例如哌啶基，该哌啶基的环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)、芳香胺类、萘系胺类、其它胺类；
R1为羟基(C1-C4)烷基-、苯基、或苯胺基甲基-，其中苯基-或者苯基胺基甲基-上的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；
R2选自：氢、卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R3为氢、甲基、或(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n为1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其中R为(C1-C6)烷基氨基(例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、哌啶基(其环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为苯基，其任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；所述R2基团选自：卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羟基、(C1-C4)烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
n为2；
W为“—”为单键；
R为(C1-C6)烷基氨基(例如N,N-二(C1-C4)烷基氨基)、哌啶基(其环碳原子上任选被(C1-C6)烷基取代，例如任选被(C1-C4)烷基取代)；
R1为苯基，其任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；所述R2基团选自：卤素、氨基、羧基、氰基、三氟甲基；
R3为氢。
6.根据权利要求1的化合物，其选自：
3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-141)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(4-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-142)，或者其化学结构为：
3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-143)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-苯基-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-144)，或者其化学结构为：
3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-145)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-146)，或者其化学结构为：
3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)胍(其在本发明中可缩写为X-147)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-甲基哌啶-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-148)，或者其化学结构为：
N-(43-O-(2-乙基)-氧雷帕霉素)-N’-(2-氯苯基)-吡咯烷基-1-甲脒(其在本发明中可缩写为X-149)，或者其化学结构为：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。
7.一种药物组合物，其中包括权利要求1-6任一项所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。
8.权利要求7所述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用。
9.权利要求1-6任一项所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途；根据本发明的用途；进一步的，其中所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌(各种类型如肺小细胞肺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、鳞癌等)、食道癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、白血病、前列腺癌、神经母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、鼻咽癌等。
10.制备权利要求1-6任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
从以下化合物A-1制备得到下式A-2化合物：
接着使A-2化合物与三苯基膦、R1-NCO、R3(有机胺)四组分反应得到式I化合物：
任选地使式I化合物形成其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药；其中各取代基如权利要求1任一项所述。
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