JP2016516754A - 新規のナノ粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
多くの医学的利益は、免疫系が望ましい方法で抗原に応答するように誘導すること、例えば抗原に対する(例えば、アレルギー性抗原もしくは自己抗原に対する)耐性を獲得させるか、または抗原(例えば、疾患関連抗原)を拒絶するように学習させることができれば、実現され得る。身体は、多種多様な抗原、外来性抗原(例えば、アレルゲン、感染性抗原など)であると、内在性抗原(例えば、自己抗原、ある種の疾患関連抗原など)であるとに関わりなく応答することができる。全身的薬物療法、抗原の注射、抗体療法などを含む多様なアプローチが、この課題を満たすために適用されてきた。しかしながら、さらに改善されたアプローチが必要とされ続けている。
本発明は、抗原に対する免疫応答を調節(誘導、促進または抑制を含む)するための新規なシステムを提供する。特に、いくつかの態様において、本発明は、微生物成分および/または抗原物質(そのいずれかまたは両方が、比較的粗製形態(例えば、比較的粗製抽出物として)利用可能である)と共に、特定のナノ粒子システムの特徴を組み合わせた技術を提供する。あるいは、または加えて、1種またはそれ以上の微生物成分および/または抗原物質は、組み換え体であり得る。
共に図面を構成する以下の図面の説明は、例示を目的としたものであり、限定することを意図しない。
本明細書中、文脈から明らかでない限り、(i)用語“a”は、“少なくとも1つ”を意味すると理解されてよく、(ii)用語“または”は、“および/または”を意味すると理解されてよく、(iii)用語“を含む”および“包含する”は、記載される複数の成分または工程を、それら自体または1つもしくはそれ以上の付加的成分もしくは工程と共に示されるかどうかによらず、包含すると理解されてよく、そして(iv)用語“約”および“およそ”は、当業者に理解され得る標準的な変更を可能にするためであると理解されてよく、そして(v)範囲が記載される場合、終点が包含される。
本発明は、一部には、所望の免疫調節組成物が、特定のナノ粒子の特徴を微生物細胞の細胞成分と共に組み合わせることにより調製され得るという驚くべき見識に基づく。本発明は、かかる免疫調節組成物が、親水性もしくは疎水性のいずれかの微生物細胞成分、または両方を含む調製物を用いて調製され得るという特定の見識を提供する。いくつかの特定の態様において、本発明は、所望の免疫調節組成物が、ナノ粒子内に親水性の微生物細胞成分を封入し、および/またはナノ粒子の外表面に疎水性の微生物細胞成分を結合させることにより調製され得るという見識を提供する。
本発明の有用なナノ粒子は、ナノ粒子が、内腔内側に結合し、外表面を有するミセルに組み立てられた少なくとも1つのポリマーから構成されるものを含む。いくつかの態様において、ナノ粒子は、ホモポリマー、ジブロック、トリブロックポリマー、マルチブロックコポリマー、線形ポリマー、デンドロン化ポリマー、ブランチポリマー、ランダムブロックなど、またはそれらの組み合わせである少なくとも1つのポリマーから構成されている。いくつかの態様において、ナノ粒子は、ポリマーの混合物(blend and/or mixture)から構成されている。
別の面において、本発明は、ナノ粒子の製造方法を提供する。いくつかの態様において、例えば、ナノ粒子が1つまたはそれ以上の親水性細胞成分(複数可)および疎水性細胞成分(複数可)である態様において、提供されるナノ粒子の製造方法は、分離、結合、成形、エマルジョン化、溶融押出法、溶媒除去法、スプレー乾燥法、および/またはイオン性ゲル化工程、およびそれらの組み合わせの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの態様において、提供されるナノ粒子は、当技術分野で利用可能な方法を用いて形成され得る。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子および/またはナノ粒子組成物は、ナノ析出法、流体チャネルを用いるフローフォーカッシング、スプレー乾燥法、シングルおよびダブルエマルジョン溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、溶融マイクロカプセル化、ミリング、マイクロエマルジョン法、マイクロファブリケーション法、ナノファブリケーション法、犠牲層法、単純および複合コアセルベーション、ならびに当業者に周知の他の方法により調製され得る。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、水性および有機溶媒合成により調製される(例えば、Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; and Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843を参照のこと)。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、ナノ析出法またはスプレー乾燥法により調製される。粒子の調製に用いられる条件は、所望のサイズまたは特性(例えば、疎水性、親水性、外部形態、“粘着性”、形状など)の粒子を得るために変更され得る。一般的に、ナノ粒子の調製方法および/または用いる条件(例えば、溶媒、温度、濃度、空気流速など)は、粒子および/またはポリマーマトリックスの組成物と関連付けられた機能的要素(例えば、細胞溶解物成分)の同一性によって変えてよい。
いくつかの態様において、提供される方法は、抗原とナノ粒子を結合させる工程をさらに含む。好適な抗原および/または抗原抽出物は、本明細書に記載のものを含み得る。いくつかの態様において、抗原は病原体抗原である。いくつかの態様において、病原体抗原は、病原体の1つまたはそれ以上のさらなる成分を含んで提供される。いくつかの態様において、抗原は、そのままか、または粗製抗原もしくはアレルゲン性抽出物(例えば、塵ダニ抽出物または生のナッツ抽出物)の一部である。
いくつかの態様において、ポリマーを、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒に溶解する。ペイロード(可溶性であるか、または微粒子として分散している)を該溶液に添加し、混合物を、ポリ(ビニルアルコール)のような界面活性剤を含む水溶液中に懸濁させる。得られたエマルジョンを、ほとんどの有機溶媒が蒸発するまで撹拌し、固体のナノ粒子を得る。得られたナノ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥機中で一晩乾燥させる。その後、凍結乾燥させたナノ粒子を、後の使用のために−20℃で貯蔵してよい。
この方法において、初めに、ポリマーを溶融し、その後、固体の粒子と混合する。混合物を非混和性溶媒(シリコンオイルなど)中に懸濁し、そして、撹拌しながら、例えば、ポリマーの融点より5℃高い温度まで加熱する。一旦、エマルジョンが安定化されると、それをポリマー粒子が固化するまで冷却する。得られたナノ粒子を石油エーテルでデカンテーションして洗浄して、流動性粉末を得る。0.5から1000ミクロンのサイズのナノ粒子がこの方法により得られる。この技術を用いて調製したナノ粒子の外表面は、通常、滑らかで、高密度である。この手順は、ポリエステルおよびポリ無水物からなるナノ粒子を調製するために用いられる。いくつかの態様において、そのような方法は、1,000−50,000の分子量を有するポリマーを用いることができる。
この技術は、主に、公知の方法により、ポリ無水物のために設計されている。いくつかの態様において、カプセル化されるべきペイロード(例えば、塵ダニまたはピーナッツのようなアレルゲン抽出物)を、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中の選択されたポリマーの溶液中に分散するか、または溶解する。この混合物を、有機油状物(シリコンオイルなど)中に撹拌することにより懸濁して、エマルジョンを形成する。溶媒蒸発とは異なり、この方法は、高融点および異なる分子量を有するポリマーからナノ粒子を作製するために用いられ得る。この技術を用いて製造されたナノ粒子の外部形態は、用いるポリマーの種類によって大きく変わる。
いくつかの態様において、この方法を用いて、ポリマーを有機溶媒中に溶解する。既知量のペイロード(例えば、塵ダニまたはピーナッツのようなアレルゲン抽出物)を、ポリマー溶液中に懸濁するか(不溶性抽出物)、または共溶解する。その後、溶液または分散液をスプレー乾燥させる。ミニ−スプレー乾燥機(Buchi)用の典型的な処理パラメータは、以下の通りである。ポリマー濃度=0.04g/mL、入り口温度=−24℃、出口温度=13−15℃、アスピレーター設定=15、ポンプ設定=10mL/分、噴霧流速=600Nl/hr、およびノズル径=0.5mm。
いくつかの態様において、例えば、アルギン酸塩などのゲルタイプのポリマーからなるナノ粒子を含むものなどにおいて、従来のイオン性ゲル化技術を用いることができる。典型的には、初めに、ポリマー(複数可)を水溶液中に溶解し、硫酸バリウムまたはいくつかの生物活性物質と混合し、その後、いくつかの例では、液滴を断つために窒素ガス流を用いる、ナノドロップレット形成装置を通して押し出す。ゆっくりと撹拌する(およそ100−170RPM)イオン硬化浴が、形成するナノ液滴をキャッチするために押出装置の下に配置されている。ナノ粒子は、ゲル化が起こるのに十分な時間を可能にするために20〜30分間浴中でインキュベートされたままである。ナノ粒子のサイズは、種々のサイズの押出機を用いるか、または窒素ガスもしくはポリマー溶液の流量のいずれかを変化させることによって制御される。キトサンナノ粒子は、酸性溶液中でポリマーを溶解し、それをトリポリホスフェートと架橋することによって調製できる。カルボキシメチルセルロース(CMC)ナノ粒子は、酸性溶液中にポリマーを溶解し、鉛イオンを用いてナノ粒子を沈殿させることによって調製することができる。負に帯電したポリマー(例えば、アルギン酸塩、CMC)の場合、異なる分子量の正に帯電したリガンド(例えば、ポリリシン、ポリエチレンイミン)をイオン結合させることができる。
本明細書に記載の通り、本発明は、親水性細胞成分の調製物および/または疎水性細胞成分の調製物が製造されて、かかる調製物の一方または両方がナノ粒子と結合されて、本発明のナノ粒子組成物を製造するように、溶解物のような微生物細胞調製物の親水性成分および親水性成分が互いに分離されているとき、特定の利点が達成されるという認識を包含する。
種々の分離方法のいずれかが、疎水性細胞成分から親水性細胞成分を分離するために使用可能である。好適な方法の例としては、溶媒抽出、界面活性剤抽出、相分離が含まれる。
いくつかの態様において、提供されるナノ粒子および/またはナノ粒子組成物は、抗原をさらに含む。抗原は、ペプチド、タンパク質、多糖類、糖質、脂質、糖脂質、核酸またはそれらの組み合わせを含む種々の抗原であり得る。抗原は、ウイルス、細菌、寄生生物、植物、原生動物、真菌、癌細胞もしくは白血病細胞のような組織または形質転換細胞を含むが、これらに限定されない起源由来であってよく、また全細胞またはその免疫原性成分、例えば、細胞壁成分またはその分子成分であってよい。いくつかの態様において、1つまたはそれ以上の抗原を含む粗抽出物を用いることができる。
いくつかの態様において、提供されるナノ粒子および/またはナノ粒子組成物は、1つまたはそれ以上の他の薬剤(例えば、アジュバント)を含んでいてよい。特定の理論はともかく、いくつかの態様では、微生物(例えば、細菌)細胞の1つまたはそれ以上の特性または特徴を模倣することが可能である。いくつかの態様において、アジュバントは、細菌細胞溶解物および/または細胞溶解物画分を含む、1種またはそれ以上の細菌供給源から提供されてもよい。いくつかの態様において、細菌細胞溶解物画分は、病原体関連分子パターン(“PAMP”)として公知の成分であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、1つまたはそれ以上の疎水性細菌細胞溶解物画分および/または親水性細菌細胞溶解物画分は、親水性細胞成分および/または疎水性細胞成分として1つまたはそれ以上のPAMPを含む。
本発明は、種々の新規および/または改良されたナノ粒子組成物を提供する。本発明は、ある既知のナノ粒子組成物(例えば、米国特許第7,534,448号、同第7,534,449号、同第7,550,154号、US20090239789A1、US20090269397A1、US20100104503A1、US20100151436A1、US20100284965A1、WO2006080951、WO2008115641、WO2008109347、WO2009094273、WO2012167261、およびWO2013003157(各々は引用により本明細書中に包含される)の1つまたはそれ以上に記載のもの)の多くの利点は、1つまたはそれ以上の微生物細胞抽出物および/または1つまたはそれ以上の粗製抗原調製物と共に使用することにより有利に利用され、かつ改善され得るという認識を包含する。本発明によれば、いくつかの態様において、(要すれば、1つもしくはそれ以上の抗原および/または1つもしくはそれ以上の他の薬剤と共に)複数の微生物細胞成分を含む微生物細胞抽出物を含むナノ粒子の組み合わせは、微生物細胞の特定の免疫学的に関連する特徴を具現化する改良されたナノ粒子を提供する。
生分解性および/または生体適合性ポリマーを有する1つまたはそれ以上の細胞調製物、細胞抽出物、1つまたはそれ以上の抗原調製物、および/または1つまたはそれ以上の他の薬剤を関連付ける種々の方法のいずれかが、種々の態様に従って使用され得る。関連付けの例示的方法には、大気圧にほぼ等しい圧力下での混合、ブレンドまたは組み合わせ、大気圧以上の圧力下(例えば、真空下)での混合、ブレンドまたは組合せ、大気圧未満の圧力下での混合、ブレンドまたは組合せが含まれるが、これに限定されない。
いくつかの態様において、本発明は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に提供されるナノ粒子組成物を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、送達の適当な経路のために剤形化され得る。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子および/またはナノ粒子組成物は、気管支内点滴注入、および/または吸入;口腔内、経腸、皮内、動脈内(IA)、皮内、胃内(IG)、髄内、筋肉内(IM)、鼻腔内、腹腔内(IP)、髄腔内、気管内注入(by)、静脈内(IV)、脳室内、粘膜、鼻腔スプレー、および/またはエアロゾル、経口(PO)、経口スプレーとして、直腸(PR)、皮下(SQ)、舌下;局所および/または経皮(例えば、ローション、クリーム、リニメント剤、軟膏、粉末、ゲル、ドロップなどにより)、経皮、膣、硝子体、および/または門脈カテーテルを通して;および/または、それらの組み合わせを含むが、これに限定されない、何れかの送達経路のために剤形化され得る。いくつかの態様において、本発明は、粘膜投与による提供されるナノ粒子組成物の投与方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、経口投与による提供されるナノ粒子組成物の投与方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、舌下投与による提供されるナノ粒子組成物の投与方法を提供する。
本発明は、とりわけ、各々が、内腔および外表面を画定するナノ粒子構造中に配置された生分解性または生体適合性ポリマー、および少なくとも1つの内腔内に封入された親水性細胞成分の調製物および/または少なくとも1つのナノ粒子の外表面に結合した疎水性細胞成分から構成されている、複数のナノ粒子を含むナノ粒子組成物をそれを必要とする対象に投与する方法を提供する。
本発明は、とりわけ、アレルギーの処置および/または予防のための方法および組成物を提供する。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、アレルギー反応の発症を予防および/または遅延するためのワクチンとして有用である。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、将来のアレルギー反応の重症度および/または持続期間の低減のためのワクチンとして有用である。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、進行中のアレルギー反応の軽減および/または停止のための治療剤として有用である。いくつかの態様において、それを必要とする対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性湿疹、アナフィラキシー、昆虫毒、薬物アレルギー、食物アレルギー、および/またはそれらの組み合わせを含むが、これに限定されない、本明細書に記載のアレルギー状態に罹患に罹患している。
いくつかの態様において、それを必要とする対象は、ウイルス、プリオン、細菌、ウイロイド、大寄生虫、真菌、および/またはそれらの組み合わせ(これらに限定されない)によって引き起こされる感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、一次感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、二次感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、活動性症候性感染症に罹患している。いくつかの態様において、対象は、活動性無症候性感染症に罹患している(すなわち、感染症は活動性であるが、自覚症状を生じない;例えば、無症状感染症または不顕性感染症)。いくつかの態様において、対象は、潜伏感染症(すなわち、不活性な、または休眠状態の感染症)に罹患している。
いくつかの態様において、それを必要とする対象は、急性リンパ芽球性白血病(ALL);副腎皮質癌腫;AIDS関連リンパ腫を含むAIDS関連癌;肛門癌;虫垂癌;星状細胞腫;基底細胞癌腫;胆管癌;膀胱癌;骨腫瘍(例えば、骨肉腫および悪性線維性組織球腫);脳幹神経膠腫;脳の癌;脳腫瘍;乳癌;気管支腺腫/カルチノイド;バーキットリンパ腫;カルチノイド腫瘍(例えば、小児癌および消化管腫瘍);癌腫(起源または発達系統不明であるが、上皮性細胞の特定の分子、細胞および組織学的特性を有する原発不明の癌腫(CUP)を含む);中枢神経系リンパ腫;小脳星状細胞腫;悪性神経膠腫;頚部癌;小児癌;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性疾患;大腸癌;皮膚T細胞リンパ腫;線維形成小円形細胞腫瘍;子宮内膜癌;上衣腫;食道癌;ユーイングファミリーの腫瘍のユーイング肉腫;頭蓋外胚細胞腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;卵巣胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼の癌;眼内黒色腫;網膜芽細胞腫;胆嚢癌;胃癌;消化管カルチノイド腫瘍;消化器間質腫瘍(GIST);妊娠性絨毛腫瘍;胃カルチノイド;有毛細胞白血病;頭頸部癌;心臓癌;肝細胞(肝臓)癌;ホジキンリンパ腫;下咽頭癌;視床下部および視覚経路の神経膠腫;眼内黒色腫;膵島細胞癌腫(膵臓内分泌);カポジ肉腫;軟部肉腫;子宮肉腫;腎臓癌(腎臓細胞癌);喉頭癌;白血病(急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(acute myeloidまたはacute myelogenous leukemia)、慢性リンパ性白血病(chronic lymphocyticまたはchronic lymphocytic leukemia)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous または chronic myeloid leukemia)を含む);口唇癌および口腔癌;脂肪肉腫;肝臓癌;肺癌(非小細胞癌および小細胞癌を含む);リンパ腫(例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系);マクログロブリン血症;髄芽腫;黒色腫;メルケル細胞癌腫;中皮腫(例えば、成人悪性中皮腫、小児中皮腫);転移性扁平上皮癌;口腔癌;多発性内分泌腫瘍症候群;多発性骨髄腫;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性疾患;骨髄性(myelogenous)白血病;骨髄性(myeloid)白血病(例えば、成人急性骨髄性白血病);鼻腔癌および副鼻腔癌;鼻咽頭癌腫;神経芽腫;口腔癌;口腔咽頭癌;卵巣癌;卵巣上皮癌(表層上皮性間質性腫瘍);卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵臓癌;副鼻腔癌および鼻腔癌;副甲状腺癌;陰茎癌;咽頭癌;褐色細胞腫;松果体部の星状細胞腫;松果体胚腫;松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍;下垂体腺腫;胸膜肺芽腫;前立腺癌;直腸癌;腎盂および尿管の移行上皮細胞癌;横紋筋肉腫;セザリー症候群;皮膚癌(黒色腫および非黒色腫を含む);皮膚癌腫;小腸癌;扁平細胞癌腫;胃癌;精巣癌;喉癌;胸腺腫および胸腺癌腫;甲状腺癌;尿道癌;子宮内膜癌;膣癌;外陰癌;および/または、それらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、提供される医薬組成物は、所望の免疫反応を達成するのに十分な投与レジメンに従って投与される。例えば、いくつかの態様において、投与レジメンは、関連する患者集団へのその投与が、所望の免疫反応の達成に統計的に有意な相関関係を示すとき、所望の免疫反応を達成するのに十分である。
いくつかの態様において、提供される医薬組成物は、例えば、関連する提供される医薬組成物によって処置される1つまたはそれ以上の疾患、障害、または病状の処置において有用な1つまたはそれ以上の他の治療薬またはモダリティ(治療法)と組み合わせて対象に投与されれ、そのため、該対象は、同時に両方に暴露される。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、他の治療薬を含む医薬製剤から独立した別個の医薬製剤中に利用される。いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、他の治療薬を含む組成物と混合される。言い換えれば、いくつかの態様において、提供されるナノ粒子組成物は、個別に製造され、提供されるナノ粒子組成物は、別の治療薬を含む別の組成物と単に混合される。
本発明は、提供されるナノ粒子を含むワクチンおよび/または治療用組成物を包含するキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、(i)少なくとも1つの提供されるナノ粒子組成物;および(ii)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤;および、必要に応じて、(iii)使用説明書、を含んでいてよい。
実施例1:大腸菌水性抽出物の製造
本実施例は、本発明における使用のための、微生物細胞、ここでは大腸菌の親水性成分を含む、該細胞の水性抽出物の製造を記載する。
本実施例は、本発明における使用のための、微生物細胞の疎水性成分を含む、該細胞の有機抽出物の製造を記載する。
本実施例は、二重エマルジョン(水中油中水)工程を用いる、E−ナノ粒子(すなわち、親水性および/または疎水性大腸菌抽出調製物を含むナノ粒子)の例示的製造法を記載する。簡単には、AEEを約60mg/mLのタンパク質濃度で用いて、アレルゲン抽出物(例えば、塵ダニまたはピーナッツ)を60mg/mLの濃度で再構成する。より高濃度または低濃度の両方のAEEおよび/またはアレルゲン抽出物を用いることができる。AEE−アレルゲン抽出物溶液を、水溶液:有機溶媒の比が0.20mL:28mLであるPLGAのジクロロメタン溶液(約35.7mg/mL)を用いて均質化する。この混合物を最初のエマルジョンとして指定し、OEE中にAEEのナノ液滴(この実施例において、抗原、DNA、およびLPSを含む)を含むか、または本質的にそれから構成される。
本実施例は、CpGでコーティングされたPLGAナノ粒子中の比較的粗製の抗原(特に、ピーナッツ抽出物)を含む経口投与されたナノ粒子組成物のインビボでの脱感作の有効性を評価し、さらに、ピーナッツ感作動物の潜在的なアナフィラキシー反応を評価することにより、該ナノ粒子の安全性を評価する例示的実験を記載する。
CpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子
とりわけ、本実施例は、ピーナッツ類、ラッカセイの封入されたアレルゲン抽出物を含むナノ粒子を記載する。簡単には、市販のローストされた殻付きピーナッツ(White Rose Brand, NJ)の殻を剥き、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)中で均質化し、アセトン抽出する。PBS中ピーナッツタンパク質の終濃度は、ビシンコニン酸(BCA)アッセイにより、13.2mg/mLであると決定された。
粒子サイズを、liquid phase Stokes diffusion particle−tracking system(NanoSight;Wiltshire、U.K.)により測定した。CpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子(以降、“CpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子”および/または“薬剤”と互換的に言う)は、214±39nmの平均粒径を有していた。
最終のCpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子を、それぞれの用量の投与の日に新たに剤形化した。簡単には、PLGA−カプセル化ピーナッツ抽出物ナノ粒子およびCpG−ビオチンを滅菌PBS、pH7.4中に懸濁し、その後、室温にて15分インキュベートして、標識した(上記)。CpG−ビオチン標識したPLGA−封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子を、投与が完了するまで室温で保持し、製造の30分以内に使用した。用量製剤分析はこの実験について行っていない。
この実験に用いるマウスは、ジャクソン研究所、バーハーバー、メイン州から入手したメスのC3H/HeJである。マウスは、感作の開始時に、6週令であり、およそ15グラムであって、4−6匹/ケージ(JAG 75ケージ、Allentown Caging Equipment, Allentown, NJ)で飼育した。餌および水を自由に与えた。マウスを実験に使用する前に6日間順応させた。実験デザインを表5にまとめ、以下に詳細に記載する。
a 実験0、1、2、3、4、5、6、および8週での感作処理。
b 最後の感作投与の18日後。
c ナノ粒子の用量濃度。ピーナッツタンパク質およびCpG−ビオチンの対応する濃度は、それぞれ400および3.67μg/mLである。
d ナノ粒子の用量。ピーナッツタンパク質およびCpG−ビオチンの対応する濃度は、それぞれ200および1.835μg/マウスである。
e 最後の脱感作投与の5日後。
6週齢−全てメスのC3H/HeJマウス、体重各およそ15g、の3つのグループ(グループ1−3)を、この実験に用いた。グループ1は8匹、グループ2は12匹、そしてグループ3は10匹のマウスであった。グループ1および2は、ピーナッツ+コレラ毒素で8週間感作し、一方、グループ3(未処理対照)は感作処理を受けなかった。
最後の追加用量の感作の18日後(第11週)に、未処理マウス(グループ3)以外の全てのマウスを、脱感作処理レジメンを開始した。マウスに、マウス1匹当たり、1週間に1回強制経口投与により、4週間連続して、0(ビークル;グループ1)または3.67mgのCpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子(グループ2)を投与した。3.67mg/マウスのナノ粒子用量は、200μgのピーナッツタンパク質および1.835μgのCpG−ビオチンに相当する。各脱感作処理のための投与量は、0.5mL/マウスであった。全てのマウス(グループ3のマウスを含む)を、脱感作処理の前に2時間絶食させた。
第14週(最後の脱感作処理の5日後)、18、22、26、および30週に、脱感作処理したマウス(グループ1および2)を、新鮮に挽いた全乾燥ローストピーナッツを経口投与した。未処理マウス(グループ3)は、第30週のみで暴露した。簡単には、全てのマウス(グループ3のマウスを含む)を一晩絶食させた。次の日の朝、グループ1−2の各マウスを、100mgの新鮮に挽いた全ピーナッツ、10μgのコレラ毒素、8.25μlのアルコール、および1.5%の重炭酸ナトリウム(w/v)を含む0.5mLのPBS溶液を経口負荷した。30分後、マウスをさらに0.5mLの上記の溶液を経口投与した(すなわち、マウス当たりの200mgの挽いた全ピーナッツの全量)。
マウスを、各脱感作処理(第11、12、13、および14週)後の1時間および各OFC(第14、18、22、26および30週)後の30分間、アナフィラキシー症状について観察した。以下の評価システムをアナフィラキシー症状を評価するために用いた。0は症状なし、1は鼻や頭の周りの掻き傷および擦り傷、2は、眼および鼻の周りの腫れ、下痢、鳥肌(pilar erecti)、活動低下、および/または増加した呼吸数を伴う活動低下、3は喘鳴、苦しい呼吸、および口の尾の周りのチアノーゼ、4は、緩い刺激または振動後の無活動、および痙攣;5は死亡。
各OFC投与(第14、18、22、26および30週)の30分後、マウスを、直腸体温計を用いて体温を評価した。第14、18、22および26週に暴露されていないグループ3のマウスは、それらの体温を、グループ1および2の動物と同じ時点で記録された。
血漿ヒスタミンレベルを、各OFC投与(第14、18、22、26および30週)後に測定した。簡単には、OFCの投与の30分後に、血液を採取し、血漿を分離し、該血漿をアッセイまで−80℃で貯蔵した。血漿ヒスタミンレベルを、提供された標準曲線との比較によって算出したヒスタミンの濃度で、市販のヒスタミン酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キット(Immunotech、Marseille、France)を用いて測定した。
ピーナッツ特異的IgEおよびIgG2aの血清レベルを、第11週での最初の脱感作の前日、および各OFC(第14、18、22、26および30週)の前日に測定した。上記の指定された時間点で、血液を採取し、血清を分離し、該血清をアッセイまで−80℃で貯蔵した。
第5回目のOFCの30〜40分後、全てのマウスを殺し、その脾臓を取り出し、脾細胞を単離し、得られた脾細胞培養物を、粗ピーナッツ抽出物の存在下または不存在下でサイトカイン(IL−4、IL−5、IL−10、IL−13、IFN−γ、およびTGF−β)についてアッセイした。個々の培養物を各動物について用意した。脾細胞を、10%ウシ胎仔牛血清(Invitrogen、Carlsbad、CA)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(MP Biomedicals、Solon、OH)を添加したRPMI1640(Mediatech、Herndon、VA)中に懸濁し、粗ピーナッツ抽出物の存在下または不存在下で24ウェルプレートに播種した。72時間後、培養上清を集め、サイトカインレベルを、市販のELISAキットによりアッセイした。OptEIA ELISAキット(BD Biosciences、San Diego、CA)を、R&Dシステム(Minneapolis、MN)からのduo−setキットを用いて測定したTGF−βおよびIL−13以外は、全てのサイトカインについて用いた。
1.血清ピーナッツ特異的IgEレベル
第11週での脱感作の前日(処理前)ならびに第14、18、22、26および30週でのOFCの前日の、ピーナッツ特異的IgEの血清濃度の平均値±平均値の標準偏差(SEM)の例を、図5に示す。いずれの処理も受けていないマウス(未処理対照)は、実験中に検出可能なピーナッツ特異的IgEレベルを有しなかった。感作処理を受けた両グループのマウスは、第11から第30週にてピーナッツ特異的IgEレベルの存在を示した。第11週(脱感作の前日;ビークル対照:6,844±1,411ng/mL、薬剤:6,525±729ng/mL)にビークルグループと薬剤処理グループの間で観察された、平均ピーナッツ特異的IgEに統計的な差異はなかった。
第11週での感作の前日(処理前)ならびに第14、18、22、26および30週でのOFCの前日の、ピーナッツ特異的IgG2aの血清濃度の平均±SEMの例を、図6に示す。いずれの処理も受けていないマウス(未処理対照)は、実験中に検出可能なピーナッツ特異的IgG2aレベルを有しなかった。感作処理を受けた両グループのマウスは、第11から第30週にてピーナッツ特異的IgG2aレベルの存在を示した。第11週(脱感作の前日;ビークル対照:318,286±32,586ng/mL、薬剤:339,592±51,494ng/mL)にビークルグループと薬剤処理グループの間で観察された、平均ピーナッツ特異的IgG2aに統計的な差異はなかった。
ビークル対照または3.67mg/マウスの薬剤(200μg ピーナッツタンパク質および1.835μg CpG−ビオチン)で処理したマウスは、各脱感作処理後の1時間の観察時間中にアナフィラキシーの徴候を示さなかった。全てのマウスは、アナフィラキシー症状スコア0(0=症状なし)を有した。
第14週、第18週、第22週、第26週、および第30週でのOFC後の個々の、および平均アナフィラキシー症状スコアを、それぞれ図7、8および9に示す。いずれのタイプの感作/処理も受けていないマウス(すなわち、未処理対照)は、第30週でのOFCの後に、アナフィラキシー症状を示さなかった(すなわち、全てのマウスが、アナフィラキシー症状スコア0であった)。未処理対照マウスは、第14週、18週、22週、および26週では暴露されなかった。
第14週、第18週、第22週、第26週、および第30週でのOFC後の個々の、および平均体温の例を、それぞれ図10、11および12に示す。第14、18、22および26週で暴露されていないグループ3のマウスは、グループ1および2の動物と同じ時点で体温を記録された。各OFC後、ビークル対照グループは、未処理対照マウスの対応よりも一貫して低い体温を有した。ピーナッツ感作されたマウスにおいて、3.67mg/マウスの薬剤(200μg ピーナッツタンパク質および1.835μg CpG−ビオチン)を、4週間連続して1週間に1回経口投与した結果、5回全てのOFCにて、ビークル対照動物の平均体温と比較して高い体温が得られた。体温の上昇は、最初の暴露以外の全ての暴露で統計的に有意であった(2回目、3回目、および4回目の暴露でP<0.05、および5回目の暴露でP<0.001)。
第14週、第18週、第22週、第26週、および第30週でのOFC後の個々の、および平均血漿ヒスタミンレベルの例を、それぞれ図13、14および15に示す。第14、18、22および26週で暴露されていないグループ3のマウスは、グループ1および2の動物と同じ時点で血漿ヒスタミンレベルを記録された。各OFCの30分後の平均血漿ヒスタミンレベルは、未処理対照グループと比較してビークル対照グループで高かった。ピーナッツ感作されたマウスにおいて、3.67mg/マウスの薬剤(200μg ピーナッツタンパク質および1.835μg CpG−ビオチン)を、4週間連続して1週間に1回経口投与した結果、5回全てのOFCにて、ビークル対照動物の平均血漿ヒスタミンレベルと比較して統計的に有意に低い平均血漿ヒスタミンレベルが得られた(P<0.05−0.001)。
OFC(第30週)後の、粗製ピーナッツ抽出物と共にインキュベートされた脾細胞培養物における平均±SEMサイトカインレベルを図16に示す。図16Aは、平均±SEM IL−4 サイトカインレベルの例示的結果を示す。図16Bは、平均±SEM IL−10 サイトカインレベルの例示的結果を示す。図16Cは、平均±SEM IFN−γ サイトカインレベルの例示的結果を示す。図16Dは、平均±SEM IL−5 サイトカインレベルの例示的結果を示す。図16Eは、平均±SEM IL−13 サイトカインレベルの例示的結果を示す。図16Fは、平均±SEM TGF−β サイトカインレベルの例示的結果を示す。
3.67mg/マウスの薬剤(200μg ピーナッツタンパク質および1.835μg CpG−ビオチン;すなわち、CpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子)を、4週間連続して1週間に1回経口投与されたピーナッツ感作されたマウスは、脱感作期間中にアナフィラキシー症状を示さず、このことは、CpGコーティングされた、PLGA封入されたピーナッツ抽出物ナノ粒子が、ピーナッツ感作されたマウスにおいてアナフィラキシー反応の可能性を欠くことを示す。
本実施例は、本発明における使用のための、ラッカセイ(ピーナッツ)アレルゲン抽出物(すなわち、粗製ピーナッツ抽出物)の製造を記載する。
本実施例は、本発明における使用のための提供されるナノ粒子組成物(すなわち、親水性および/または疎水性大腸菌抽出調製物を含むナノ粒子)の免疫原性を評価するための、患者の末梢血単核細胞(PBMC)のインビトロ刺激の例を記載する。
1.低用量の薬剤[用量は、培養培地中のナノ粒子の終濃度(mg/ml)として表される];
2.中間用量の薬剤;
3.高用量の薬剤;
4.アジュバントなしの薬剤(3と同じ用量);
5.塵ダニ抽出物なしの薬剤(3と同じ用量);
6.アジュバントおよび塵ダニ抽出物なしの薬剤(3と同じ用量);
7.培地のみの対照。
本実施例は、本発明に使用するための、通年性アレルギー性鼻炎(喘息の有無を含む)およびコナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに感受性を有する成人対象における、提供されるナノ粒子組成物(本実施例において、親水性および/または疎大腸菌水性抽出物調製物を含むナノ粒子)の例示的フェーズ1、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、安全性、薬力学、および予備的有効性試験を記載する。
本実施例の塵ダニアレルギーワクチンの薬剤物質は、2種の一般的なハウスダストダニ、コナヒョウヒダニおよびヤケヒョウヒダニを、アレルギーユニット(AU)で1:1で混合した標準的なアレルゲン抽出物である。このように、塵ダニアレルギーワクチン薬剤物質に常套の化学名または構造はない。
塵ダニアレルギーワクチンは、ポジティブプリック皮膚テスト(PST)により決定される通り、コナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに対する感受性が実証された患者における通年性アレルギー性鼻炎の処置のためのSLIT用に開発されている。
塵ダニアレルギーワクチンの最終投与量形態は、舌下投与に適する固体の経口投与量形態であり得る。製剤開発のアプローチは、ナノ粒子とプラスチックストロー中に包装されるラクトース一水和物のような水溶性賦形剤との乾燥混合物、または直接圧縮された迅速に溶解する錠剤を含み得る。投与は、1,400AUの最大用量まで用量漸増形態で行われ得る。全ての対象は、6週間の間、1週間に1回、塵ダニアレルギーワクチンを投与され得る。この期間中、用量は、毎週増加され、1,400AUの最大用量まで3倍増加量で開始して、その後、1.5倍増加に減少する。アレルギー症状が観察されるか、または投与し損ねた場合、プロトコルが指定した用量の変更が必要になる。最初の6週間の用量漸増投与後、塵ダニアレルギーワクチンに耐容性を示す患者は、その後5ヶ月間、qd(1日1回)の追加用量を受ける(維持投与期間)。維持投与期間中の用量は、対象の用量漸増期に確立された最大耐量(MTD)であり得る。
本実施例の塵ダニアレルギーワクチンは、コナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに感受性の患者における通年性アレルギー性鼻炎の処置のためのSLITとして使用されたとき、塵ダニに対する耐容性を誘導するための“アレルギーワクチン”として作用するように設計されている。薬剤に使用する塵ダニアレルゲンは、SCITで使用するためにFDAにより承認された市販の標準化された塵ダニ抽出物[標準化ダニ抽出物(コナヒョウヒダニ)および標準化ダニ抽出物(ヤケヒョウヒダニ)、Greer、Lenoir、NC]に見出されるのと同じアレルゲンである。Greer製品における抽出物と薬剤との1つの相違は、Greer製品は、グリセリン中の液体として製剤され、薬剤は、APC認識および粒子の取り込みを促進し、塵ダニアレルゲンに対する脱感作および最終的な耐容性と関連するTh1/Th0−様免疫応答を増強することを目的として細菌成分を含むPLGAナノ粒子に組み込むために凍結乾燥抽出物を用いることである。
臨床試験デザインは、通年性アレルギー性鼻炎(喘息の有無にかかわらず)およびコナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに感受性の成人対象における薬剤の、第1相、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、安全性、薬力学、および予備的有効性試験である。
試験薬の最初の投与(第1日)の14日前以内に、各対象は、臨床試験について記載された情報(インフォームドコンセントフォーム)を提供され、いくつかの質問に答えている。臨床試験に参加するための書面で同意する対象は、全病歴、全身身体検査、身長、体重、バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸数、および経口体温)、12誘導心電図(ECG)、肺活量測定[1秒間努力呼気容量(FEV1)、努力肺活量(FVC)、および最大呼気速度(PEF)]、鑑別を伴う全血球計算値(CBC)、血清化学、尿検査、妊娠の可能性のある女性(WCBP)の尿ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)妊娠検査、コナヒョウヒダニ−またはヤケヒョウヒダニ−特異的なIgEおよびIgG4レベルのための採血、コナヒョウヒダニ−またはヤケヒョウヒダニ−刺激性のPBMCT−リンパ球の表現型のための採血、標準化コナヒョウヒダニおよびヤケヒョウヒダニ抽出物に対する皮膚プリックテスト(PST)および皮膚試験限界希釈法、ならびにクリーニング来院時前30日以内に処方された薬剤の記録を含む、適格性評価を受ける。
スクリーニング時に全ての適格要件を満たす対象は、プラセボまたは薬剤を受容するために1:2に無作為化され、以下のベースライン手順について、1日目の午前中に病院へ来院する:病歴の更新、身体検査、体重、バイタルサイン、PEF、鑑別を伴うCBC、血清化学、尿検査、WCBPの尿HCG妊娠検査、およびスクリーニング来院時から処方された薬剤の記録。
対象は、以下の手順について、第2日と第7日の午前中に病院に戻る:身体検査、バイタルサイン、PEF、WCBPの尿HCG妊娠検査、AEおよび併用薬の日記のレビュー、ならびに鼻結膜炎の症状の重症度および救出薬物の使用を評価するための日記フォームのレビュー。
対象は、評価のための用量漸増期間中に週に一度病院に戻り、試験薬の投与を受ける。以下の手順は、第8日、第15日、第22日、第29日、および第36日の午前中に行われる:身体検査、バイタルサイン、PEF、WCBPの尿HCG妊娠検査、AEおよび併用薬の日記のレビュー、ならびに鼻結膜炎の症状の重症度および救出薬物の使用を評価するための日記フォームのレビュー。安全性への懸念なく、対象は、試験薬(プラセボまたは薬剤)の単一の舌下用量を受け得る。対象は、投与の4時間後に観察するために病院に残る。バイタルサインは、投与の5、10、15および30分後にモニタリングされる。
対象は、以下の手順のために、用量漸増期の完了後(第43日の午前中)週に一度、その後は、維持療法期間中の5ヶ月間、1ヶ月に一度、病院を訪問する:身体検査、バイタルサイン、PEF、鑑別を伴うCBC、血清化学、尿検査、WCBPの尿HCG妊娠検査、AEおよび併用薬の日記のレビュー、ならびに鼻結膜炎の症状の重症度および救出薬物の使用を評価するための日記フォームのレビュー。
全ての対象は、試験薬の最後の投与の4週間後に最終臨床試験のために来院する。以下の手順は、最終来院時に行われる:全身検査、体重測定、バイタルサイン、PEF、鑑別を伴うCBC、血清化学、尿検査、WCBPの尿HCG妊娠検査、コナヒョウヒダニ−またはヤケヒョウヒダニ−特異的IgEおよびIgG4レベルのための採血、コナヒョウヒダニ−またはヤケヒョウヒダニ−刺激性PBMC T−リンパ球表現型のための採血、標準化コナヒョウヒダニおよびヤケヒョウヒダニ抽出物に対する限界希釈PST、非塵ダニ抽出物(スクリーニング時に選択)に対する限界希釈PST、AEおよび併用薬の日記のレビュー、ならびに鼻結膜炎の症状の重症度および救出薬物の使用を評価するための日記フォームのレビュー。
対象は、18から50歳で、通年性アレルギー性鼻炎にスクリーニング前の少なくとも1年間罹患しており、スクリーニング時のポジティブPST[15−20分で陰性対照(生理食塩水)によって誘発されるものよりも平均3mm大きい膨疹径]によりコナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに感受性であることが証明されている。
薬剤の最終投与量形態は、舌下投与に適する固体の経口投与量形態である。製剤開発アプローチは、ナノ粒子とプラスチックストロー中に包装されるラクトース一水和物のような水溶性賦形剤との乾燥混合物、または直接圧縮された迅速に溶解する錠剤を含み得る。上記の通り、本実施例の試験は、1,400AUの最大用量の用量漸増を含む。
提供される組成物および方法がアレルギーの治療に使用可能かどうかのさらなる例として、本実施例は、成人対象の安全性および予備的有効性を評価するためにピーナッツアレルゲンを含む態様を提供する試験を概説する。
本実施例のピーナッツアレルギーワクチン中の医薬物質は、一般的なピーナッツ(ラッカセイ)のアレルゲン抽出物である。このように、ピーナッツアレルギーワクチン薬剤物質の常套の化学名または構造はない。
ピーナッツアレルギーワクチンの最終投与量形態は、舌下投与に適する固体の経口投与量形態であり得る。製剤開発のアプローチは、ナノ粒子とプラスチックストロー中に包装されるラクトース一水和物のような水溶性賦形剤との乾燥混合物、または直接圧縮された迅速に溶解する錠剤を含み得る。投与は、2,000μgのピーナッツタンパク質の最大用量まで用量漸増形態で行われ得る。全ての対象は、18週間の間、週に1回、ピーナッツアレルギーワクチンを投与され得る。この期間中、用量は、2週間に1度、2,000μgの最大用量まで増加される。アレルギー症状が観察されるか、または投与し損ねた場合、プロトコルが指定した用量の変更が必要になる。最初の18週間の用量漸増投与後、ピーナッツアレルギーワクチンに耐容性を示す患者は、その後12週間、qd(1日1回)の追加用量を受ける(維持投与期間)。維持投与期間中の用量は、対象の用量漸増期に確立された最大耐量(MTD)であり得る。
本実施例の試験は、ピーナッツアレルギーを有する12名の成人対象における、ピーナッツアレルギーワクチンの、第1相、単一施設、多施設、単一群、安全性および耐容性を評価するための用量漸増試験、ならびに予備的有効性試験である。全ての対象は、18週間、ピーナッツアレルギーワクチンを舌下にqd投与される(用量漸増)。
試験薬の最初の投与(第1日)の14日前以内に、各対象は、臨床試験について記載された情報(インフォームドコンセントフォーム)を提供され、いくつかの質問に答えている。臨床試験に参加するための書面で同意する対象は、臨床試験に参加するための書面で同意する対象は、全病歴、全身身体検査、身長、体重、バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸数、および経口体温)、12誘導心電図(ECG)、肺活量測定[1秒間努力呼気容量(FEV1)、努力肺活量(FVC)、および最大呼気速度(PEF)]、鑑別を伴う全血球計算値(CBC)、血清化学、尿検査、妊娠の可能性のある女性(WCBP)の尿ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)妊娠検査、ピーナッツ特異的IgEおよびIgG4レベルのための採血、ピーナッツを含む抗原パネルの皮膚プリックテスト(PST)、ピーナッツ抽出物に対するPSTの限界希釈法、ならびにピーナッツに対するDBPCFCを含む、適格性評価を受ける。
スクリーニング時に全ての適格要件を満たす対象は、以下のベースライン手順について、臨床試験第1日目の午前中に病院へ来院する:病歴更新、身体検査、体重、バイタルサイン、PEF、鑑別を伴うCBC、血清化学、尿検査、WCBPの尿HCG妊娠検査、およびスクリーニング来院時から処方された薬剤の記録。
対象は、以下の手順について、第2日の午前中に来院する:身体検査、バイタルサイン、PEF、ならびにAEおよび併用薬の日記のレビュー。試験薬の最初の用量に耐容性の対象は、試験薬の第二の用量が提供され、投与後4時間の間、医師の監視下におかれる。バイタルサインは、投与の0.25、0.5、1および2時間後にモニタリングされる。
対象は、評価のための用量漸増期間中に週に一度病院に戻り、試験薬の投与(各週の最初の用量)および自宅で服用する追加の用量を供給される。以下の手順は、試験薬を投与する前に、週毎の訪問時に行われる:身体検査、バイタルサイン、PEF、AEおよび併用薬の日記のレビュー、ならびに試験薬の毎日の投与日記および返却された試験薬の容器および未使用の試験薬のレビュー(コンプライアンスのモニタリングのため)。
対象は、用量漸増期の最後の用量を投与後に病院を訪問し、以下の手順を行われる:身体検査、バイタルサイン、PEF、鑑別を伴うCBC、血清化学、尿検査、WCBPのための尿妊娠検査、AEおよび併用薬の日記のレビュー、試験薬投与日記および返却された試験薬容器および未使用の試験薬のレビュー(コンプライアンスのモニタリングのため)、ピーナッツ特異的IgEおよびIgG4レベル用の採血、ならびにピーナッツおよび非ピーナッツ抽出物に対するPSTの限界希釈(スクリーニング時に選択)。対象は、ピーナッツに対するDBPCFCために6日後に再来院する。
ピーナッツアレルギーワクチンに耐容性の対象は、ピーナッツアレルギーワクチン維持療法の12週のコースを受けるオプションを提供される。18週の用量漸増評価(ピーナッツに対するDBPCFCを含む)の完了後、これらの対象は、2週間の投与に十分な試験薬および自宅での試験薬の投与の詳細を記録するための日記を提供される。対象は、該試験薬を各日のおよそ同時刻にqd服用し、2週間で病院に来院するよう指示される。
全ての対象は、最終試験来院のための試験薬の最後の投与の4週間後に再来院する。以下の手順が行われる:AEおよび併用薬の日記のレビュー、完全身体検査、体重、PEF、バイタルサイン、鑑別を伴うCBC、血清化学、尿検査、WCBPの尿妊娠検査、WCBP、ピーナッツ特異的IgEおよびIgG4レベルのための採血、ならびにピーナッツおよび非ピーナッツ抽出物(スクリーニング時に選択)に対するPSTの限界希釈。
18から50歳で、ピーナッツアレルギーの病歴を有し、以下の3つの主要な組入れ基準:1)スクリーニング時のピーナッツに対するポジティブPST[15−20分で陰性対照(生理食塩水)によって誘発されるものよりも平均3mm大きい膨疹径]、2)スクリーニング時の、0.35kUA/L(UniCAP)以上またはそれに等しい血清ピーナッツ特異的IgEレベル、ならびに3)スクリーニング時のピーナッツタンパク質1g未満の累積用量でのピーナッツに対するポジティブDBPCFC、を満たす対象は、除外基準の1つまたはそれ以上を満たす対象を除いて、試験に許可される。
本実施例は、二重エマルジョン(水−油−水)プロセスを用いる、1つまたはそれ以上のインフルエンザウイルス粒子のフラグメントを含むナノ粒子の製造例を記載する。いくつかの態様において、“インフルエンザ(flu)フラグメント”は、経口免疫によるようなインフルエンザ感染症の発症を処置または予防することが望ましい。簡単には、約60mg/mLのタンパク質濃度でのAEEを、1つまたはそれ以上のインフルエンザウイルス粒子のフラグメントを60mg/mLの濃度で含む粗抗原抽出物の再構成に使用する。より高濃度または低濃度のAEEおよび/または粗抽出物の両方が使用可能である。AEE−粗抽出物溶液は、水性媒体と有機媒体の比が0.20mL:28mLのPLGA(約35.7mg/mL)のジクロロメタン溶液で均質化される。この混合物を最初のエマルジョンと言う。
いくつかの態様において、本明細書の他の箇所に記載のとおり、提供されるナノ粒子組成物は、何らかの医学的に好適な経路で、例えば、経口投与により投与され得る。本実施例は、提供されるナノ粒子組成物が、模擬胃液(SGF)に4時間まで暴露後および/または人工腸液に12時間まで暴露後に安定であり、抗原(ここでは、OVA)の顕著な漏出が模擬消化後に検出されないことを確認する。
本実施例において、提供されるナノ粒子のCD8+および/またはCD4+活性を刺激する能力を確認した。提供されるナノ粒子は、以下の表6に記載のとおりに製造した。
本明細書の種々の実施例に示す通り、対象の免疫応答は、投与の特定の態様または複数の態様に基づいて異なっていてよい。OEEでコーティングされたナノ粒子の重要性を部分的に特徴付けるために、樹状細胞およびCD4+T細胞のサイトカイン生産を、OEE/DNA+OVAナノ粒子またはコーティングされていない大腸菌DNAおよびOVAを含むナノ粒子の投与後に、2つの対照グループ:コーティングされていないOVAを含むナノ粒子(ネガティブ対照)、またはOVAを含む死んだ大腸菌(ポジティブ対照)のうち1つと比較アッセイした。
この実施例において、OEE/DNA+OVAナノ粒子からのOVAの抗原の取り込みを、可溶性OVAのみのものと比較した。簡単には、ナノ粒子をC57/Bl6マウスの骨髄由来樹状細胞(BMDC)と共に1時間、4時間、8時間、24時間、72時間、または1週間インキュベートした。この実施例において、図25A−Fおよび26A−Fに示す通り、提供されるナノ粒子はテキサスレッドで染色され、BMDCは、F−アクチン染色ファロイジン−AF488で染色した。図25および26において、核を青色に染色した。
この実施例において、提供されるナノ粒子の特定の組織(ここでは、リンパ節および脾臓)への蓄積能が確認された。具体的には、OEE/DNA+OVAナノ粒子のリンパ節および/または脾臓への蓄積能を、コーティングされていないOVAを含むナノ粒子および可溶性OVAのみの両方と比較した。
この実施例は、提供されるナノ粒子組成物を経口投与し、インビボで免疫系に重大な抗原特異的な影響を与え得ることを確認する。本実施例において、提供される組成物のCD4+T細胞に対するインビボでの効果は、提供される組成物の経口投与後に確認した。
当業者は認識し得るか、または単なる通常の実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の態様の多くの均等物を確認することができる。本発明の範囲は、上記の明細書の記載に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載される通りであることが意図される。
Claims (59)
- それぞれが内腔内および外表面を特徴付けるナノ粒子構造に配置されている生分解性または生体適合性ポリマーからなる、複数のナノ粒子;および
内腔内に封入されている親水性細胞成分の調製物
を含む、ナノ粒子組成物。 - それぞれが内腔内および外表面を特徴付けるナノ粒子構造に配置されている生分解性または生体適合性ポリマーからなる、複数のナノ粒子;および
外表面に結合している疎水性細胞成分の調製物
を含む、ナノ粒子組成物。 - それぞれが内腔内および外表面を特徴付けるナノ粒子構造に配置されている生分解性または生体適合性ポリマーからなる、複数のナノ粒子;
内腔内に封入されている親水性細胞成分の調製物;および
外表面に結合している疎水性細胞成分の調製物
を含む、ナノ粒子組成物。 - 親水性細胞成分の調製物が、細胞調製物の親水性抽出物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 疎水性細胞成分の調製物が、細胞調製物の疎水性抽出物を含むか、またはそれからなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 親水性抽出物が、細胞調製物の水性抽出物を含むか、またはそれからなる、請求項4に記載のナノ粒子組成物。
- 組成物が抗原を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原がアレルギー性抗原であるか、またはそれを含む、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原がアナフィラキシー抗原であるか、またはそれを含む、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原が感染性抗原であるか、またはそれを含む、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原が自己抗原であるか、またはそれを含む、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原が、疾患関連抗原であるか、またはそれを含む、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原が、部分的または全体的に内腔内に封入されている、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原が、部分的または全体的に外表面に結合している、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原が、各々が組成物中に分散されるようにナノ粒子と混合されている、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 組成物が、第一および第二の抗原を含み、該第一の抗原が、部分的または全体的にナノ粒子の内腔内に封入されており、第二の抗原が、部分的または全体的にナノ粒子の外表面に結合している、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 感染性抗原が、病原体の1つまたはそれ以上のさらなる成分を提供する、請求項10に記載のナノ粒子組成物。
- 抗原または病原体が、食物抗原、微生物抗原、ウイルス抗原、腫瘍抗原および環境抗原からなる群より選択される、請求項7から12のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 少なくとも1つの親水性細胞成分および疎水性細胞成分が、微生物細胞調製物から提供される、請求項1から6のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 少なくとも1つの親水性細胞成分および疎水性細胞成分が、腫瘍細胞の細胞調製物から提供される、請求項1から6のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 生分解性または生体適合性ポリマーが、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)である、請求項1から3のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を含む、医薬組成物。
- それぞれが内腔内および外表面を特徴付けるナノ粒子構造に配置されている生分解性または生体適合性ポリマーからなる、複数のナノ粒子;および
内腔内に封入されている親水性細胞成分の調製物
を含むナノ粒子組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - それぞれが内腔内および外表面を特徴付けるナノ粒子構造に配置されている生分解性または生体適合性ポリマーからなる、複数のナノ粒子;および
外表面に結合している疎水性細胞成分の調製物
を含むナノ粒子組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - それぞれが内腔内および外表面を特徴付けるナノ粒子構造に配置されている生分解性または生体適合性ポリマーからなる、複数のナノ粒子;
内腔内に封入されている親水性細胞成分の調製物;および
外表面に結合している疎水性細胞成分の調製物
を含むナノ粒子組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 親水性細胞成分の調製物が、細胞調製物の親水性抽出物を含む、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 疎水性細胞成分の調製物が、細胞調製物の疎水性抽出物を含むか、またはそれからなる、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 親水性抽出物が、細胞調製物の水性抽出物を含むか、またはそれからなる、請求項26に記載の方法。
- ナノ粒子組成物が抗原である、請求項23から28のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原がアレルギー性抗原であるか、またはそれを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗原がアナフィラキシー抗原であるか、またはそれを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗原が感染性抗原であるか、またはそれを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗原が自己抗原であるか、またはそれを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗原が疾患関連抗原であるか、またはそれを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗原が、部分的または全体的に内腔内に封入されている、請求項29に記載の方法。
- 抗原が、部分的または全体的に外表面に結合している、請求項29に記載の方法。
- 抗原が、各々が組成物中に分散するようにナノ粒子と混合されている、請求項29に記載の方法。
- ナノ粒子組成物が、第一および第二の抗原を含み、該第一の抗原が、部分的または全体的にナノ粒子の内腔内に封入されており、第二の抗原が、部分的または全体的にナノ粒子の外表面に結合している、請求項29に記載の方法。
- 対象が、アレルギー、感染症および癌の少なくとも1つに罹患している、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- ナノ粒子が、静脈内、皮内、経皮、経口、皮下、および/または経粘膜投与される、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 経粘膜投与が、口腔、経鼻、気管支、経膣、直腸、および/または舌下投与である、請求項40に記載の方法。
- 抗原が、食物抗原、微生物抗原、ウイルス抗原、腫瘍抗原、および環境抗原からなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
[請求項42]
親水性細胞成分および疎水性細胞成分の少なくとも1つが、微生物細胞調製物から提供される、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。 - 親水性細胞調製物および疎水性細胞調製物の少なくとも1つが、腫瘍細胞の細胞調製物から提供される、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
- 生分解性または生体適合性ポリマーが、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)である、請求項23から43のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の親水性細胞成分の調製物を提供し;
生分解性または生体適合性ポリマーを提供し;
親水性細胞成分の調製物と生分解性または生体適合性ポリマーを結合させ;そして
生分解性または生体適合性ポリマーが内腔および外表面を特徴付ける、ナノ粒子構造を形成する(ここで、親水性細胞成分が内腔内に封入されている)
ことを含む、ナノ粒子組成物の製造方法。 - 1つまたはそれ以上の疎水性細胞成分の調製物を提供し;
生分解性または生体適合性ポリマーを提供し;
疎水性細胞成分の調製物と生分解性または生体適合性ポリマーを結合させ;そして
生分解性または生体適合性ポリマーが内腔および外表面を特徴付ける、ナノ粒子構造を形成する(ここで、疎水性細胞成分が外表面と結合している)
ことを含む、ナノ粒子組成物の製造方法。 - 細胞調製物を提供し;
細胞調製物を親水性細胞成分の調製物と疎水性細胞成分の調製物に分け;
生分解性または生体適合性ポリマーを提供し;
親水性細胞成分の調製物と生分解性または生体適合性ポリマーを結合させ;
疎水性細胞成分の調製物と生分解性または生体適合性ポリマーを結合させ;そして
生分解性または生体適合性ポリマーが内腔および外表面を特徴付ける、ナノ粒子構造を形成する(ここで、親水性細胞成分は内腔内に封入され、疎水性細胞成分は外表面に結合される)
ことを含む、ナノ粒子組成物の製造方法。 - 親水性細胞成分の調製物が、細胞調製物の親水性抽出物を含む、請求項45または47に記載の方法。
- 疎水性細胞成分の調製物が、細胞調製物の疎水性抽出物を含む、請求項46または47に記載の方法。
- 親水性抽出物が、細胞調製物の水性抽出物を含む、請求項48に記載の方法。
- ナノ粒子組成物が抗原をさらに含む、請求項45から47のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原がアレルギー性抗原であるか、またはそれを含む、請求項51に記載の方法。
- 抗原がアナフィラキシー抗原であるか、またはそれを含む、請求項51に記載の方法。
- 抗原が感染性抗原であるか、またはそれを含む、請求項51に記載の方法。
- 抗原が自己抗原であるか、またはそれを含む、請求項51に記載の方法。
- 抗原が疾患関連抗原であるか、またはそれを含む、請求項51に記載の方法。
- 抗原が、部分的または全体的に内腔内に封入されている、請求項51に記載の方法。
- 抗原が、部分的または全体的に外表面と結合している、請求項51に記載の方法。
- ナノ粒子組成物が、第一および第二の抗原を含み、該第一の抗原が、部分的または全体的に内腔内に封入されており、第二の抗原が、部分的または全体的に外表面に結合している、請求項51に記載の方法。
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