CN105848649B - 用于免疫疗法的模块化粒子 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了纳米颗粒组合物。该等纳米颗粒组合物通常包括至少一种,优选地两种或更多种活性剂,其中的一种为负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的免疫调节化合物。该等传递媒剂可为包括聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子,如PLGA纳米粒子。通常,该等活性剂中的至少一种为增加免疫刺激反应或减少免疫抑制反应的免疫调节剂。在一些实施例中,该粒子包括增加免疫刺激反应的免疫调节剂和减少免疫抑制反应的免疫调节剂两种。该等粒子可修饰有改进到靶细胞的传递的靶向部分。还公开了使用该等组合物增强免疫反应和治疗如癌症的疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月1日提交的U.S.S.N.61/899,080和2014年8月21日提交的U.S.S.N.62/040,242的优先权,所述专利均以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及纳米颗粒组合物和其用于免疫疗法的使用方法。
背景技术
尽管治疗处理的功效取决于使用的药剂的作用机制,其它因素也可对于引发最优反应重要。举例来说,相对于疾病起始的投予剂量和时序以及涉及多种药物动力学和药效动力学特征的复杂问题可为重要考虑因素。
多年来,致力于建立药物传递的最优策略,已用大量治疗剂进行多种研究。许多不同类型的疾病的药物方案已演化成组合疗法。举例来说,在一些情况下,组合用于通过以下各项改进功效:(1)组合具有相同或不同疾病标靶的药物;(2)组合两种药物,其中组合的两者的活性大于每一单独药物的活性的总和;和(3)两种药物的组合,其中一种药物直接作用于疾病病况,而另一种间接改进个体的症状。但是,在疾病治疗中具有不同角色的此类不同药物就化学性质来说通常显著不同,且组合疗法中的药物传递问题可极具挑战性。
因此,本发明的一个目标为提供用于改进的药物传递和疾病治疗的组合物和方法。
本发明的另一目标为提供用于改进活性剂针对靶细胞的传递和功效的组合物和方法。
本发明的另一目标为提供用于改进包括至少两种活性剂的组合疗法的传递和功效的组合物和方法。
本发明的另一目标为提供在有需要的个体中诱导或增强免疫刺激反应的特异性组合疗法。
发明内容
公开纳米颗粒组合物。纳米颗粒组合物通常包括一种,优选地两种或更多种负载到传递媒剂中、连接传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的活性剂。传递媒剂可为包括聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶(nanolipogel)或可生物降解聚合纳米粒子,如PLGA纳米粒子。活性剂可为治疗剂或诊断剂、靶向部分、抗原或佐剂。可在制造组合物期间操纵两种或更多种活性剂中的每一种的相对浓度和其在传递媒剂上或内部的位置以调试将被靶细胞接收的优选的剂量和呈递。将两种或更多种活性剂负载到相同传递媒剂之中或之上允许两种或更多种活性剂同时或以另外预定的顺序呈递到靶细胞。
在最优选实施例中,纳米颗粒组合物包括至少一种免疫调节剂。免疫调节剂可为增加或增强免疫刺激反应的药剂,例如增强T细胞反应、增加T细胞活性、增加T细胞增殖、减少T细胞抑制信号、增强细胞因子产生、刺激T细胞分化或效应功能、增强T细胞存活或其任何组合的药剂。增加或增强免疫刺激反应的示例性药剂包括(但不限于)细胞因子和趋化因子,如白介素-2(IL-2)和干扰素γ(IFNγ)。
免疫调节剂可为减少或抑制免疫抑制反应的药剂,例如消耗调节T细胞(Treg);阻断Treg分化、运输、效应功能或其组合;提高效应细胞抑制阈值;或其任何组合的药剂。减少或抑制免疫抑制反应的示例性药剂包括(但不限于)TGF-β抑制剂,如SB505124或氯沙坦(losartan)。
组合物可包括靶向部分。优选的靶向部分包括RGD肽、CD40促效剂、识别p53抗原的T细胞受体和IL-15/IL-15Rα复合物。
也公开活性剂的特定组合。举例来说,在一些实施例中,传递媒剂负载有或修饰有与氯沙坦组合的IL-2或IFNγ。在其它实施例中,传递媒剂负载有IL-2或IFNγ且修饰有靶向部分,如RGD肽或抗CD40抗体或其抗原结合片段。
也公开人工树突状细胞和模拟树突状细胞的组合物。在特定实施例中,人工树突状细胞包含具有聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子。纳米脂质体凝胶或聚合纳米粒子,例如PLGA纳米粒子修饰有IL-15/IL-15Rα复合物。人工树突状细胞可负载有一种或多种附加活性剂,如IL-2、IFNγ、氯沙坦、SB505124或其任何组合。
也公开刺激或增强个体的免疫反应和治疗个体的癌症的方法。通常,方法包括向个体投予有效量的纳米颗粒组合物以增加免疫反应、破坏癌细胞、干扰癌生长和/或癌转移和/或减少癌症的一个或多个不良结果和/或后遗症。此作用模式可为治疗性或预防性的。因此,使用投予的粒子的免疫反应的增强、刺激或干扰适用于通过已知抗原的疫苗开发或自身免疫病症的抑制。
还提供治疗有需要的个体的方法,其包括投予个体包括传递媒剂,如纳米脂质体凝胶或具有一种或多种负载到其中、其上或另外与其缔合的活性剂的聚合粒子的纳米颗粒组合物以及投予个体附加活性剂。纳米颗粒组合物和附加活性剂可在单一药物组合物中或在不同药物组合物中分开投予。在尤其优选的实施例中,纳米颗粒组合物包括纳米脂质体凝胶或其它具有促炎性细胞因子(例如IL-2)和/或TGFp抑制剂(例如氯沙坦)的聚合粒子且附加活性剂为免疫调节剂或化学治疗剂。在尤其优选的实施例中,一种或多种活性剂为免疫反应刺激剂或强化剂,如PD-1拮抗剂(例如拮抗性抗PD1抗体、抗B7-H1抗体等),或CTLA4拮抗剂(例如拮抗性抗CTLA4抗体),或甚至更优选地其组合。在另一优选实施例中,附加活性剂为化学治疗剂,例如小红莓。
方法可用于治疗需要增强型免疫反应(例如T细胞反应,如T细胞增殖或活化的增加或诱导)的个体。示例性个体包括患有癌症或感染性疾病的个体。免疫反应(例如增加或诱导的T细胞反应)可针对癌症或疾病抗原。免疫反应可有效治疗癌症或感染。在一些实施例中,免疫反应是针对癌细胞和/或疾病感染的细胞且可减少癌症和/或疾病的一种或多种症状(例如肿瘤负荷、肿瘤进展、疾病进展等)。还提供治疗方案。
附图说明
图1A为显示用香豆素-6负载的PLGA纳米粒子注射之后三(3)小时的小鼠的脾脏、肝脏、肺、心脏和肾脏中的香豆素-6/组织(ng/g)的分布的条形图。图1B为显示用香豆素-6负载的PLGA纳米粒子注射之后六(6)小时的小鼠的脾脏、肝脏、肺、心脏和肾脏中的香豆素-6/组织(ng/g)的分布的条形图。图1C为显示脾脏(C6PLGA纳米粒子处理组(闭合条)、非荧光PLGA纳米粒子处理组(空心条)中的细胞亚群(CD11c+F4/80-、CD11c+F4/80+、CD11c-F4/80-、B220阳性、CD4阳性和CD8阳性)内的香豆素-6PLGA纳米粒子阳性细胞%的条形图。图1D为显示淋巴结(C6PLGA纳米粒子处理组(闭合条)、非荧光PLGA纳米粒子处理组(空心条)中的细胞亚群(CD11c+F4/80-、CD11c+F4/80+、CD11c-F4/80-、B220阳性、CD4阳性和CD8阳性)内的香豆素-6PLGA纳米粒子阳性细胞%的条形图。*指示根据ANAOVA(器官)和根据双尾t测试,p<0.05。
图2为显示在皮下A375C15N(p53+HLA-A2/人类黑素瘤)异种移植肿瘤建立和用PBS、TCR粒子(经IL-2囊封)纳米脂质体凝胶或TCR/IL-2(可溶p53特异性scTCR/IL-2融合蛋白(阿尔托801,佛罗里达州密拉马阿尔托生物科学(Altor Biosciences,Miramar,FL)))纳米粒子后续处理之后,随时间(天)推移的裸小鼠中的相对肿瘤体积(mm3)的曲线图。
图3为显示在接种B16F10黑素瘤细胞之后大致7天开始的用经抗CD40表面改性(-▲-);或经抗CD40表面改性且负载有IL-2(-▼-)的5μg PLGA纳米粒子;或作为对照,空白粒子(澄清表面且空)(-■-);或缓冲生理盐水(1×PBS)(-·-)处理之后,随时间(天)推移的小鼠中的肿瘤体积(mm3)的曲线图。
图4为显示显示抗生物素蛋白-生物素连接的IL-15RαFC融合蛋白的PLGA纳米粒子的图示,包括其如何制造和如何相信其与靶细胞,如基于IL-15(表达于树突状细胞上)与表达于NK细胞上的中等亲和力IL-2/15受体之间的天然存在的相互作用的NK细胞相互作用。
图5A为显示未处理对照组和仅用PLGA纳米粒子、仅用IL-15、IL-15负载的纳米粒子、仅用IL-15/IL-15Rα复合物、IL-15/IL-15Rα复合物修饰的纳米粒子处理之后的NK增殖(细胞计数)的条形图。图5B为显示作为浓度的函数的仅用IL-15/IL-15Rα复合物和IL-15/IL-15Rα复合物修饰的纳米粒子处理之后的NK增殖(细胞计数)的曲线图。图5C为显示作为浓度的函数的仅用IL-15/IL-15Rα复合物和IL-15/IL-15Rα复合物修饰的纳米粒子处理之后的IFN-γ(ng/ml)的曲线图。
图6为显示B16.Ova小鼠(注射衍生黑素瘤细胞系的小鼠,该细胞系的细胞携有用PBS(-o-)、仅用纳米粒子(-·-)、仅用IL-15/IL-15Rα复合物(--□--)、用IL-15/IL-15Rα复合物修饰的PLGA纳米粒子(-□-)和IL-15/IL-15Rα复合物修饰的囊封Ova的纳米粒子(-■-)处理的卵白蛋白表面抗原(OVA))随时间推移的存活率%的卡普兰-迈耶存活率曲线(Kaplan-Meier survival curve)。
图7为显示修饰有RGD肽且囊封SB505124的PLGA-PEG纳米粒子的形成,和其提出的对肿瘤细胞的作用机制的图示。
图8为说明用于下文实例6中的小鼠肿瘤模型的图示。B16F10黑素瘤肿瘤细胞(500,000个细胞)在第0天注射到C57BL/6小鼠的尾静脉中且随后用溶液中的SB505124和RGD或用负载到PLGA-PEG纳米粒子上的一种或两种药剂静脉内注射。杀死小鼠,收集肺部且对肿瘤结节计数。
图9A为显示根据图8的分析处理的小鼠的随时间推移的肿瘤体积×103(mm3)的条形图。对照(-o-)、可溶SB505124和RGD(Sol SB+Sol RGD(-□-)、SB505124负载的PLGA-PEG纳米粒子(SB/NP-Δ-)、RGD修饰的纳米粒子(NP-RGD(-▽-))或SB505124负载且RGD修饰的纳米粒子(SB/NP-RGD(-◆-))。图9B为显示根据图8的分析处理的小鼠的随时间推移的存活率%的卡普兰-迈耶存活率曲线。对照(-o-)、可溶SB505124和RGD(Sol SB+Sol RGD(-□-)、SB505124负载的PLGA-PEG纳米粒子(SB/NP-Δ-)、RGD修饰的纳米粒子(NP-RGD(-▽-))或SB505124负载且RGD修饰的纳米粒子(SB/NP-RGD(-◆-))图9C为显示纳米粒子(-o-)和RGD修饰的纳米粒子(SB/NP-RGD(-■-))的半衰期的曲线图。
图10A为显示在用可溶SB505124和RGD(Sol SB+Sol RGD)、SB505124负载的PLGA-PEG纳米粒子(SB/NP)、RGD修饰的纳米粒子(NP-RGD)或SB505124负载且RGD修饰的纳米粒子(SB/NP-RGD)处理之后的小鼠肿瘤模型中的肿瘤数目的点阵图。图10B为显示用可溶SB505124和RGD(Sol SB+Sol RGD(-o-))或SB505124负载且RGD修饰的纳米粒子(SB/NP-RGD(-■-))处理的小鼠的随时间推移的存活率%的卡普兰-迈耶存活率曲线。图10C为显示在用SB505124负载且RGD修饰的纳米粒子(SB/NP-RGD)、可溶SB505124和RGD(Sol SB+SolRGD)、SB505124负载的纳米粒子(SB/NP)或TGF-β处理之后的入侵细胞数目的点阵图。在此处分析效应细胞(NK、CD8+T细胞、CD4+T细胞)和调节T细胞(CD4+FOXP3+CD25+)细胞。图10D为显示用TGF-β、可溶SB505124和RGD或SB505124负载且RGD修饰的纳米粒子处理的细胞的迁移(对照的%)的条形图。此处在存在TGF-b的情况下且在添加负载有TGF-b抑制剂且针对于过表达整合素的癌细胞的PLGA-PEG NP的情况下分析已知为内皮-间质转化表现型(EMT)的癌细胞(B16F10黑素瘤细胞系)。
图11A为说明用于下文实例中的小鼠肿瘤模型的图示。B16F10黑素瘤肿瘤细胞在第-10天注射到C57BL/6小鼠的尾静脉中。在第0天,小鼠用溶液中的氯沙坦和RGD或用负载到PLGA-PEG纳米粒子上的一种或两种药剂静脉内注射。随后杀死小鼠且对肿瘤结节计数。图11B为显示根据图11A的分析,用可溶氯沙坦和RGD(Sol Los+Sol RGD(-o-)、氯沙坦负载的纳米粒子(Los/NP-Δ-)或氯沙坦负载且RGD修饰的纳米粒子(Los/NP-RGD(-▲-))处理的动物中的随时间推移的肿瘤体积×103(mm3)的曲线图。图11C为显示根据图11A的分析,用可溶氯沙坦和RGD(Sol Los+Sol RGD(-o-)、氯沙坦负载的纳米粒子(Los/NP-Δ-)或氯沙坦负载且RGD修饰的纳米粒子(Los/NP-RGD(-▲-))处理的小鼠的随时间推移的存活率%的卡普兰-迈耶存活率曲线。
图12为显示在用空纳米粒子(空心条)或IL-12封装PLGA纳米粒子(闭合条)处理经分离的CD4+OT-II(Ova特异性)细胞之后的IFNγ(ng/ml)含量且显示持续4天的改变浓度(125μg/ml、62.5μg/ml、31μg/ml、15μg/ml)下的MHC-II Ova呈递复合物的条形图。
图13A为显示相比于可溶IL-2(0.1ng/ml或10ng/ml)加上MART-1抗原或IL-2(0.1ng/ml或10ng/ml)加上已经MART抗原脉冲的树突状细胞,自人类PBLC分离且用在HLA-A2的情形下含有黑素瘤抗原MART-1的PLGA纳米粒子处理的CD8+T细胞的倍数增加的条形图。每一处理组的结果显示于第0、7、14、21和28天(从左到右)。图13B为显示相比于可溶IL-2(0.1ng/ml或10ng/ml)加上MART-1抗原或IL-2(0.1ng/ml或10ng/ml)加上已经MART抗原脉冲的树突状细胞,用在HLA-A2的情形下含有黑素瘤抗原MART-1的纳米粒子处理的四聚物阳性CD8+T细胞%的条形图。每一处理组的结果显示于第0、7、14、21和28天(从左到右)。
图14为显示对于小鼠癌转移模型中的B16F10鼠类黑素瘤测试的不同处理组合和方案的效应的散布图。“IMM1”是指负载有氯沙坦和IL-2的纳米脂质体凝胶;“PD1”是指拮抗性抗PD-1抗体;“Yervoy”是指拮抗性抗CTLA4抗体;“Los-NLG”是指负载有氯沙坦的纳米脂质体凝胶,“IL-2”是指游离或可溶IL-2。
具体实施方式
I.定义
如本文所用,“纳米脂质体凝胶”是指具有在脂质体壳层内的聚合物基质核心的核-壳型纳米粒子,所述核心可含有主体分子,所述壳层可为单层或两层的,任选地经交联。
如本文所用,“主体分子”是指可逆地与活性剂缔合以形成复合物的分子或材料。在特定实施例中,主体为与活性剂形成包含复合物的分子。当活性剂(即,客体)或活性剂的一部分插入另一分子、分子组或材料(即,主体)的空腔中时形成包含复合物。主体可为小分子、寡聚物、聚合物或其组合。示例性主体包括多糖,如直链淀粉、环糊精和其它含有多个醛糖环的环状或螺旋状化合物,例如经由单糖(如葡萄糖、果糖和半乳糖)和双糖(如蔗糖、麦芽糖和乳糖)的1,4和1,6键形成的化合物。其它示例性主体化合物包括穴醚(cryptand)、穴番(cryptophane)、穴状配体(cavitand)、冠醚(crown ether)、树枝状聚合物(dendrimer)、离子交换树脂(ion-exchange resin)、杯芳烃(calixarene)、缬氨霉素(valinomycin)、尼日利亚菌素(nigericin)、索烃(catenane)、聚索烃(polycatenane)、空监狱分子(carcerand)、葫芦脲(cucurbituril)和球状配体(spherand)。
如本文所用,“小分子”是指分子量小于约2000g/mol,更优选地小于约1500g/mol,最优选地小于约1200g/mol的分子。
如本文所用,“水凝胶”是指由通过共价或非共价交联结合在一起的巨分子的三维网络形成的遇水膨胀聚合基质,其可吸收大量水(按重量计)以形成凝胶。
如本文所用,“纳米粒子”一般是指直径为约10nm直到,但不包括约1微米,优选地100nm到约1微米的粒子。粒子可具有任何形状。具有球形的纳米粒子一般称为“纳米球”。
如本文所用,除非另外规定,否则“分子量”一般是指本体聚合物的相对平均链长。在实践中,分子量可使用各种方法,包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管粘度测定法估计或表征。GPC分子量报导为与数目平均分子量(Mn)相对的重量平均分子量(Mw)。毛细管粘度测定法将分子量的估计值提供为使用浓度、温度和溶剂条件的特定集合从稀释聚合物溶液测定的固有粘度。
如本文所用,“平均粒度”一般是指粒子群体中的粒子的统计平均粒度(直径)。基本上球形的粒子的直径可指物理或流体动力直径。非球形粒子的直径可优先指流体动力直径。如本文所用,非球形粒子的直径可指粒子表面上的两点之间的最大直线距离。平均粒度可使用所属领域中已知的方法,如动态光散射测量。
“单分散”和“均匀尺寸分布”在本文中可互换地使用且描述所有粒子的尺寸相同或几乎相同的纳米粒子或微米粒子的群体。如本文所用,单分散分布是指其中90%的分布处于中值粒度的15%内,更优选地中值粒度的10%内,最优选地中值粒度的5%内的粒子分布。
如本文所用,“PD-1拮抗剂”意指任何减弱发现于T细胞、B细胞、自然杀手(NK)细胞、单核细胞、DC和巨噬细胞的表面上的PD-1介导的抑制信号转导的分子。此类拮抗剂包括破坏任何通过T细胞上的PD-1分子产生的抑制信号的分子。因此,PD-1拮抗剂可为抑制、减少、消除或另外减少经由PD-1受体信号传导路径的抑制信号转导的分子。此类减少可导致:(i)PD-1拮抗剂在不触发信号转导的情况下结合到PD-1受体以减少或阻断抑制信号转导;(ii)PD-1拮抗剂结合到PD-1受体的配体(例如促效剂),预防拮抗剂与受体的结合(例如其中所述促效剂为B7-H1);(iii)PD-1拮抗剂结合到为调节链的一部分的分子或另外抑制所述分子的活性,所述分子当未经抑制时,具有刺激或另外促进PD-1抑制信号转导的结果;或(iv)PD-1拮抗剂抑制PD-1受体或其表达配体的表达,尤其通过减少或消除一种或多种编码PD-1或其天然配体中的一种或多种的基因的表达。因此,PD-1拮抗剂可为影响PD-1抑制信号转导的减少,进而增加一个或多个抗原的T细胞反应的分子。
如本文所用,“CTLA4拮抗剂”意指减少T细胞反应的CTLA4介导的抑制的化合物。举例来说,在T细胞中,CTLA4在B7配位体,如B7-1和B7-2的结合时传递抑制冲动。CTLA4拮抗剂为破坏该等配位体与活化T细胞上的CTLA4的结合的拮抗剂。
II.纳米颗粒组合物
公开包括一种或多种各自负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的活性剂的纳米颗粒组合物。纳米颗粒组合物提供相比于在溶液中传递活性剂或药剂到靶细胞的多种优点。举例来说,纳米颗粒组合物在纳米粒子之上或之中呈现当纳米粒子遇到靶细胞时导致增加的亲合力的一种或多种活性剂的局部浓度。纳米颗粒组合物也可充当具有可延续若干天以延长一种或多种药剂的有效全身半衰期和功效的可调谐的释放动力学的活性剂的储存库。
通常,两种或更多种活性剂负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。可在制造组合物期间操纵两种或更多种活性剂中的每一种的相对浓度和其在传递媒剂上或内部的位置以调试将被靶细胞接收的优选的剂量和呈递。将两种或更多种活性剂负载到相同传递媒剂之中或之上允许两种或更多种活性剂同时或以另外预定的顺序呈递到靶细胞。
A.传递媒剂
纳米颗粒传递媒剂可例如为纳米脂质体凝胶、聚合粒子、二氧化硅粒子、脂质体或多层微脂粒。在最优选的实施例中,微粒传递媒剂为纳米尺寸组合物,例如10nm直到,但不包括约1微米。但是,应了解,在一些实施例中,且对于一些用途,粒子可更小,或更大(例如微米粒子等)。尽管本文所公开的组合物通篇称为纳米颗粒组合物,应了解,在一些实施例中且对于一些用途,微粒组合物可略微大于纳米粒子。举例来说,微粒组合物可在约1微米到约1000微米之间。此类组合物可称为微粒组合物。
在治疗癌症的优选实施例中,合意的是粒子具有适合于接近肿瘤微环境的尺寸。在特定实施例中,粒子具有通过增强的渗透和滞留(EPR)效应而适合于接近肿瘤微环境和/或肿瘤细胞的尺寸。EPR是指某些尺寸的分子(例如本文中论述的微粒组合物)倾向于比其在正常组织中多得多地积聚于肿瘤组织中的特性。因此,在用于治疗癌症的组合物中,传递媒剂优选地在约25nm到约500nm范围内(包括端点),更优选地在约50nm到约300nm范围内(包括端点)。
1.纳米脂质体凝胶
纳米脂质体凝胶为组合用于持续传递活性剂的脂质体和基于聚合物的粒子两者的优点的核-壳型纳米颗粒。在一些实施例中,作为传递媒剂,纳米脂质体凝胶可优于聚合纳米粒子。一般来说,纳米脂质体凝胶可选择用于共负载小分子疏水性药物以及生物制剂(例如蛋白质、肽、抗体等),共负载疏水性和亲水性药物、单一或组合或生物制剂(如细胞因子、抗体、生长或抑制蛋白质/肽因子或全细胞、其分泌产物或细胞溶解物)的组合和/或用于其中需要粒子的内化和活性剂的胞内传递的应用。在这些实施例和应用中的一些中,纳米脂质体凝胶可对于巨分子和分子的组合展现相比于常规纳米粒子组合物的增加的负载效率、增加的持续释放和改进的疗效。
如下文较详细论述,通常,纳米脂质体凝胶的外壳层保护荷重且提供生物相容性以及用于通过靶向分子官能化的表面。外壳层囊封组分,因此其直到需要时才暴露,例如回应于环境条件或刺激,产生单分散、可再现粒子群体,且介导内化为所需细胞类型。可为树枝状聚合物或其它聚合物的内核具有与外壳层分离且附加的官能团。举例来说,内壳层允许药物、疫苗或显影剂的二次沉积;增加具有不同生理化学特性的组分负载到粒子中;允许内含物从粒子的可调谐释放;通过破坏内体增加DNA/RNA、药物和/或蛋白质的胞内可供使用性,其全部导致增强的药物效应、抗原呈递和转染/沉默。
纳米脂质体凝胶具有含有一个或多个主体分子的聚合物基质核心。聚合基质优选地为水凝胶,如含有一个或多个聚(环氧烷)片段,如聚乙二醇,和一个或多个脂族聚酯片段,如聚乳酸的交联嵌段共聚物。一个或多个主体分子,如环糊精、树枝状聚合物或离子交换树脂分散在聚合基质内或共价结合到聚合基质。水凝胶核心被脂质体壳层围绕。
纳米脂质体凝胶可经构筑以并入多种可随后以可控方式释放的活性剂。活性剂可分散在水凝胶基质内、与一个或多个主体分子缔合、分散在脂质体壳层内、共价连接到脂质体壳层和其组合。活性剂可选择性地并入于纳米脂质体凝胶内的这些地点中的每一个处。此外,可独立地调谐活性剂从这些地点中的每一个的释放速率。由于这些地点中的每一个具有相异的特性,包括尺寸和疏水性/亲水性,独立地并入于这些地点中的每一个处的化学实体可就尺寸和组成来说显著地不同。举例来说,纳米脂质体凝胶可负载有一种或多种分散在聚合基质内的蛋白质以及与主体分子缔合的小分子疏水性药物。
举例来说,在某些实施例中,纳米脂质体凝胶核心含有两种或更多种活性剂。在优选实施例中,纳米脂质体凝胶核心含有小分子疏水性活性剂,优选地与一个或多个适合的主体分子缔合,以及分散在聚合基质内的亲水性活性剂。在特定实施例中,亲水性活性剂为蛋白质,如治疗性细胞因子。通过并入与主体分子缔合的疏水性活性剂和分散在聚合基质内的亲水性分子,可实现两种或更多种活性剂,包括两种或更多种具有变化的生理化学特征(如溶解性、疏水性/亲水性、分子量和其组合)的活性剂的控制释放。
在优选实施例中,主体分子用于传递低分子量化合物,如化学治疗剂,其中主体分子延迟低分子量化合物的释放,和较大亲水性化合物,如细胞因子,以使得两种分子的释放经类似时段发生。
以此方式,纳米脂质体凝胶可提供在化学组成和分子量中广泛不同的药剂的同步持续释放。在非限制性实例中,纳米脂质体凝胶可负载有与主体分子缔合的疏水性、小分子抗原以及分散在聚合基质内的免疫佐剂,如免疫刺激蛋白质。这些纳米脂质体凝胶可提供抗原连同佐剂的持续释放,以使免疫反应最优化。
在特定实例中,实现通过免疫刺激蛋白质、白介素-2(IL-2)以及低分子量有机分子2-(5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-2-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶盐酸盐,转型生长因子-β(TGF-β)的抑制剂的纳米脂质体凝胶的同步持续传递。此构造在鼠类系统中导致比在溶液中单独投予任一药剂或两者的组合所可达到优良得多的抗肿瘤反应。另外,纳米脂质体凝胶可有利地调节一种或多种囊封于其中的活性剂的生物分布。
纳米脂质体凝胶的形状通常为球形,平均粒度在约50nm与约1000nm之间,更优选地约75nm与约300nm之间,最优选地约90nm与约200nm之间的范围内。在某些实施例中,纳米脂质体凝胶的平均粒度在约100nm与约140nm之间。粒子可为非球形的。
取决于存在于纳米脂质体凝胶的脂质体壳层中的脂质的性质,可制备具有正性、负性或接近中性表面电荷的纳米脂质体凝胶。在某些实施例中,纳米脂质体凝胶具有接近中性表面电荷。在某些实施例中,纳米脂质体凝胶的ζ-电位在约10MV与约-10mV之间,更优选地在约5mV与约-5mV之间,更优选地在约3mV与约-3mV之间,最优选地在约2mV与约-2mV之间。
疏水性活性剂,如蛋白质可共价连接到纳米脂质体凝胶的表面,而亲水性活性剂可共价连接到纳米脂质体凝胶的表面或分散在脂质体壳层内。在某些实施例中,脂质体壳层包括一种或多种聚乙二醇化脂质。在这些情况下,一种或多种活性剂可结合到存在于脂质体壳层的表面上的一个或多个PEG链的末端。
在另一实施例中,脂质经改性以包括抗生物素蛋白部分,使得生物素标记靶向部分、可检测标记或其它活性剂能够与其偶合(如果需要这样)。
在特定实施例中,一种或多种活性剂经由键联基团共价连接到纳米脂质体凝胶的表面,该键联基团回应于外部化学或物理刺激,如环境pH的改变而裂解以触发活性剂在所需生理地点的释放。
a.核心
纳米脂质体凝胶核心由聚合基质形成。基质可包括如下文较详细论述的一种或多种主体分子。纳米脂质体凝胶核心可另外包括一种或多种活性剂。活性剂可复合到主体分子、与聚合基质分散或其组合。
纳米脂质体凝胶的聚合基质可由一种或多种聚合物或共聚物形成。通过改变聚合基质的组成和形态,可达成多种控制释放特征,允许经延长时段传递适度恒定剂量的一种或多种活性剂。
聚合基质可由非可生物降解或可生物降解聚合物形成;但是,优选地,聚合基质为可生物降解的。可选择聚合基质以经介于1天到1年,更优选的7天到26周,更优选地7天到20周,最优选地7天到16周范围内的时段降解。
一般来说,尽管可使用天然聚合物,合成聚合物为优选的。代表性聚合物包括聚(羟基酸),如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸),聚羟基烷酸酯,如聚3-羟基丁酸酯或聚4-羟基丁酸酯;聚己内酯;聚(原酸酯);聚酸酐;聚(磷腈);聚(交酯-共-己内酯);聚(乙交酯-共-己内酯);聚碳酸酯,如酪氨酸聚碳酸酯;聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺)、多肽和聚(氨基酸);聚酯酰胺;其它生物相容性聚酯;聚(对二氧环己酮);聚(烯烃烷基化物);亲水性聚醚;聚氨基甲酸酯;聚醚酯;聚缩醛;聚氰基丙烯酸酯;聚硅氧烷;聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)共聚物;聚缩酮;聚磷酸盐;聚羟基戊酸;聚亚烷基草酸;聚亚烷基丁二酸;聚(顺丁烯二酸)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮;聚(环氧烷),如聚乙二醇(PEG);衍生化纤维素,如烷基纤维素(例如甲基纤维素)、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)、纤维素醚、纤维素酯、硝化纤维素,丙烯酸、甲基丙烯酸的聚合物或其共聚物或衍生物,包括酯,聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷酯)(在本文中统称为“聚丙烯酸”),以及其衍生物、共聚物和掺合物。
如本文所用,“衍生物”包括具有通过所属领域的技术人员常规地进行的化学基团的取代、添加和上文所述的聚合主链的其它修饰。包括蛋白质(如白蛋白)、胶原蛋白、明胶、醇溶蛋白(如玉米蛋白)和多糖(如海藻酸盐和果胶)的天然聚合物也可并入聚合基质中。尽管多种聚合物可用于形成聚合基质,一般来说,所得聚合基质将为水凝胶。在某些情况下,当聚合基质含有天然聚合物时,天然聚合物为通过水解降解的生物聚合物,如聚羟基烷酸酯。
在优选实施例中,聚合基质含有一种或多种可交联聚合物。优选地,可交联聚合物含有一种或多种光可聚合基团,允许聚合基质在纳米脂质体凝胶形成后的交联。适合的光可聚合基团的实例包括乙烯基、丙烯酸酯基甲基丙烯酸酯基和丙烯酰胺基。光可聚合基团当存在时,可并入可交联聚合物的主链内、可交联聚合物的一个或多个侧链内、可交联聚合物的一个或多个末端处或其组合。
聚合基质可由具有多种分子量的聚合物形成,以形成具有对于特定应用最优的特性,包括药物释放速率的纳米脂质体凝胶。一般来说,构成聚合基质的聚合物的平均分子量在约500Da与50kDa之间的范围内。在聚合基质由非可交联聚合物形成的情况下,聚合物的平均分子量通常在约1kDa与约50kDa之间,更优选地约1kDa与约70kDa之间,最优选地约5kDa与约50kDa之间的范围内。在聚合基质由可交联聚合物形成的情况下,聚合物的平均分子量通常较低,在约500Da与约25kDa之间,更优选地约1kDa与约10kDa之间,最优选地约3kDa与约6kDa之间的范围内。在特定实施例中,聚合基质由平均分子量为约5kDa的可交联聚合物形成。
在一些实施例中,聚合基质由聚(环氧烷)聚合物或含有一个或多个聚(环氧烷)片段的嵌段共聚物形成。聚(环氧烷)聚合物或聚(环氧烷)聚合物片段可含有8个与500个之间的重复单元,更优选地40个与300个之间的重复单元,最优选地50个与150个之间的重复单元。适合的聚(环氧烷)包括聚乙二醇(也称为聚环氧乙烷或PEG)、聚丙1,2-二醇、聚(环氧丙烷)、聚丙1,3-二醇和其共聚物。
在一些实施例中,聚合基质由脂族聚酯或含有一个或多个脂族聚酯片段的嵌段共聚物形成。优选地,聚酯或聚酯片段为聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)或聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)。
在优选实施例中,聚合基质由含有一个或多个聚(环氧烷)片段、一个或多个酯族聚酯片段和任选的一个或多个光可聚合基团的嵌段共聚物形成。在这些情况下,一个或多个聚(环氧烷)片段浸透具有所需亲水性的聚合物,使得所得聚合物基质形成适合的水凝胶,而聚酯片段提供具有可调谐的疏水性/亲水性和/或所需体内降解特征的聚合基质。
聚酯片段的降解速率,和通常对应药物释放速率可从数天(在纯PGA的情况下)到数月(在纯PLA的情况下)变化,且可通过改变聚酯片段中的PLA与PGA的比率易于操纵。另外,已确认聚(环氧烷)(如PEG)和脂族聚酯(如PGA、PLA和PLGA)安全地用于人类;这些材料已用于人类临床应用,包括药物传递系统大于30年。
在某些实施例中,聚合基质由含有中心聚(环氧烷)片段、与中心聚(环氧烷)片段的任一末端连接的邻接酯族聚酯片段和一个或多个光可聚合基团的三嵌段共聚物形成。优选地,中心聚(环氧烷)片段为PEG,且脂族聚酯片段为PGA、PLA或PLGA。
一般来说,中心聚(环氧烷)片段的平均分子量大于邻接聚酯片段的平均分子量。在某些实施例中,中心聚(环氧烷)片段的平均分子量大于邻接聚酯片段中的一个的平均分子量至少三倍,更优选地大于邻接聚酯片段中的一个的平均分子量至少五倍,最优选地大于邻接聚酯片段中的一个的平均分子量至少十倍。
在一些情况下,中心聚(环氧烷)片段的平均分子量在约500Da与约10,000Da之间,更优选地约1,000Da与约7,000Da之间,最优选地约2,500Da与约5,000Da之间的范围内。在特定实施例中,中心聚(环氧烷)片段的平均分子量为约4,000Da。通常,每一邻接聚酯片段的平均分子量在约100Da与约3,500Da之间,更优选地约100Da与约1,000Da之间,最优选地约100Da与约500Da之间的范围内。
在优选实施例中,聚合基质由下文展示的三嵌段共聚物形成
其中m和n在每次出现时独立地为1与500之间,更优选地10与150之间的整数。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质(如白蛋白)、胶原蛋白、明胶和醇溶蛋白(例如玉米蛋白)和多糖(如海藻酸盐)、纤维素衍生物和聚羟基烷酸酯(例如聚羟基丁酸酯)。可通过使用聚合物如与聚乙二醇(PEG)共聚合的聚(交酯-共-乙交酯)在生产期间调节微米粒子的体内稳定性。如果PEG暴露于外表面上,那么由于PEG的亲水性,其可增加这些材料循环的时间。
优选的非可生物降解聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺、其共聚物和混合物。
基质也可由经由传统的离子胶凝技术生产的凝胶型聚合物,如海藻酸盐制成。聚合物首先溶解于水溶液中,与硫酸钡或一些生物活性剂混合,且接着经由微滴形成装置挤压,所述装置在一些情况下采用氮气流使小滴断开。缓慢搅拌(大致100-170RPM)的离子硬化浴安置于挤压装置以下以抓取成型微液滴。使微米粒子在浴槽中培育二十分钟到三十分钟以允许发生胶凝的足够时间。微粒尺寸通过使用各种尺寸挤压机或改变氮气或聚合物溶液流动速率来控制。壳聚糖微米粒子可通过在酸性溶液中溶解聚合物且将其与三聚磷酸盐交联制备。羧甲基纤维素(CMC)微米粒子可通过在酸溶液中溶解聚合物且用铅离子沉淀微粒制备。在带负电聚合物(例如海藻酸盐、CMC)的情况下,不同分子量的带正电配体(例如聚赖氨酸、聚乙二亚胺)可经离子连接。
可能最广泛使用的为脂族聚酯,尤其疏水性聚(乳酸)(PLA)、更亲水性的聚(乙醇酸)(PGA)和其共聚物聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)。这些聚合物的降解速率,和通常对应药物释放速率可在数天(PGA)到数月(PLA)范围内变化且通过改变PLA与PGA的比率易于操纵。其次,已确认PLGA和其均聚物PGA和PLA的生理相容性安全地用于人类;这些材料在包括药物传递系统的各种人类临床应用中具有超过30年的历史。PLGA纳米粒子可以通过被动或主动靶向改进标靶组织的药物药物动力学和生物分布的多种方式调配。微米粒子经设计以经数天到数周的时段释放待囊封或连接的分子。影响释放的持续时间的因素包括周围介质的pH(由于PLGA的酸催化的水解,在5和5以下的pH处的释放速率较高)和聚合物组成。脂族聚酯的疏水性不同且其转而影响降解速率。确切地说,疏水性聚(乳酸)(PLA)、更亲水性的聚(乙醇酸)(PGA)和其共聚物聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)具有各种释放速率。这些聚合物的降解速率,和通常对应药物释放速率可在数天(PGA)到数月(PLA)范围内变化且通过改变PLA与PGA的比率易于操纵。
b.壳层组分
纳米脂质体凝胶包括包含一个或多个同心脂质单层或脂质双层的脂质体壳层。壳层可另外包括一种或多种活性剂、靶向分子或其组合。
纳米脂质体凝胶包括包含一个或多个同心脂质单层或脂质双层的脂质体壳层。脂质体壳层的组成可变化以影响一种或多种活性剂的体内释放速率。脂质还可在必要时共价交联以改变体内药物释放。
脂质壳层可由单一脂质双层(即,壳层可为单层)或若干同心脂质双层(即,壳层可为多层)形成。脂质壳层可由单一脂质形成;但是,在优选实施例中,脂质壳层由大于一种脂质的组合形成。脂质可在生理pH下为中性、阴离子性或阳离子性的。
适合的中性和阴离子性脂质包括固醇和脂质,如胆固醇、磷脂、溶血脂质、溶血磷脂和鞘脂。中性和阴离子性脂质包括(但不限于)磷脂酰胆碱(PC)(如卵PC、大豆PC),包括1,2-二酰基-甘油-3-磷酸胆碱;磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇(PI);糖脂;磷酸鞘酯,如鞘磷脂;神经鞘糖脂(也称为1-神经酰胺基葡糖苷),如神经酰胺吡喃半乳糖苷、神经节苷脂和脑苷脂;脂肪酸,含有羧酸基的固醇,如胆固醇或其衍生物;和1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺,包括1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺或1,2-二油酰基甘油基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,2-双十六烷基磷酸乙酰胺(DHPE)、1,2-二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)。同样适合的是这些脂质的天然(例如组织衍生的L-α-磷脂酰基:卵黄、心脏、大脑、肝脏、大豆)和/或合成(例如饱和和不饱和1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-酰基-2-酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱,1,2-二庚酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)衍生物。
适合的阳离子性脂质包括N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵盐,也称为TAP脂质,例如呈甲基硫酸根盐形式。适合的TAP脂质包括(但不限于)DOTAP(二油酰基-)、DMTAP(二肉豆蔻酰基-)、DPTAP(二棕榈酰基-)和DSTAP(二硬脂酰基-)。其它适合的阳离子性脂质包括二甲基二(十八烷基)溴化铵(DDAB)、1,2-二酰氧基-3-三甲基铵丙烷、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]-N,N-二甲基胺(DODAP)、1,2-二酰氧基-3-二甲基铵丙烷、N-[1-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二烷氧基-3-二甲基铵丙烷、二(十八烷基)酰胺基甘胺酰基精胺(DOGS)、3-[N-(N',N'-二甲基氨基-乙烷)氨甲酰基]胆固醇(DC-Chol);2,3-二油酰氧基-N-(2-(精胺甲酰胺基)-乙基)-N,N-二甲基-1-丙铵盐三氟-乙酸酯(DOSPA)、对丙氨酰基胆固醇、鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)、二C14-脒、N-叔丁基-N'-十四烷基-3-十四烷胺基-丙脒、N-(α-三甲铵基乙酰基)双十二烷基-D-谷氨酸氯化物(TMAG)、二(十四酰基)-N-(三甲铵基-乙酰基)二乙醇胺氯化物、1,3-二油酰氧基-2-(6-羧基-精氨基)-丙酰胺(DOSPER)和N,N,N',N'-四甲基-,N'-双(2-羟基乙基)-2,3-二油酰氧基-1,4-丁二胺碘化物、1-[2-(酰氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羟乙基)-咪唑啉鎓氯化物衍生物,如1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基-3-(2-羟乙基)咪唑啉鎓氯化物(DOTIM)和1-[2-(十六酰氧基)乙基]-2-十五烷基-3-(2-羟乙基)咪唑啉鎓氯化物(DPTIM)和在季胺上含有羟烷基部分的2,3-二烷氧基丙基季铵衍生物,例如1,2-二油酰基-3-二甲基-羟乙基溴化铵(DORI)、1,2-二油酰氧基丙基-3-二甲基-羟乙基溴化铵(DORIE)、1,2-二油酰氧基丙基-3-二甲基-羟丙基溴化铵(DORIE-HP)、1,2-二油基-氧基-丙基-3-二甲基-羟丁基溴化铵(DORIE-HB)、1,2-二油酰氧基丙基-3-二甲基-羟戊基溴化铵(DORIE-Hpe)、1,2-二肉豆蔻氧基丙基-3-二甲基-羟基乙基溴化铵(DMRIE)、1,2-二软脂氧基丙基-3-二甲基-羟乙基溴化铵(DPRIE)和1,2-二硬脂氧基丙基-3-二甲基-羟乙基溴化铵(DSRIE)。
其它适合的脂质包括上文所述的中性、阴离子性和阳离子性脂质的聚乙二醇化衍生物。将一种或多种聚乙二醇化脂质衍生物并入脂质壳层中可产生在表面上显示聚乙二醇链的纳米脂质体凝胶。所得纳米脂质体凝胶可具有相比于表面上不具有PEG链的纳米脂质体凝胶增加的稳定性和体内循环时间。适合的聚乙二醇化脂质的实例包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG),包括DSPE PEG(2000MW)和DSPE PEG(5000MW);二棕榈酰基-甘油-丁二酸酯聚乙二醇(DPGS-PEG);十八烷基-聚乙二醇;和胆固醇基-聚乙二醇。
在优选实施例中,脂质壳层由大于一种脂质的组合形成。在某些实施例中,脂质壳层由至少三种脂质的混合物形成。在特定实施例中,脂质壳层由磷脂酰基胆碱(PC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[胺基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG)和胆固醇的混合物形成。
在一些实施例中,脂质壳层由一种或多种聚乙二醇化磷脂和一种或多种附加脂质或固醇的混合物形成。在某些情况下,一种或多种聚乙二醇化脂质与一种或附加外脂质或固醇的摩尔比的范围介于约1:1到约1:6,更优选地约1:2到约1:6,最优选地约1:3到约1:5。在特定实施例中,一种或多种聚乙二醇化脂质与一种或多种附加脂质或固醇的摩尔比为约1:4。
在一些实施例中,脂质壳层由一种或多种磷脂和一种或多种附加脂质或固醇的混合物形成。在某些情况下,一种或多种磷脂与一种或多种附加脂质或固醇的摩尔比的范围介于约1:1到约6:1,更优选地约2:1到约6:1,最优选地约3:1到约5:1。在特定实施例中,一种或多种磷脂与一种或多种附加脂质或固醇的摩尔比为约4:1。
在优选实施例中,脂质壳层由磷脂(如磷脂酰基胆碱(PC))、聚乙二醇化磷脂(如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG))和胆固醇的混合物形成。在特定实施例中,脂质壳层由3:1:1摩尔比的磷脂酰基胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG)和胆固醇的混合物形成。
2.聚合粒子
纳米颗粒传递媒剂也可为聚合粒子,例如微米粒子或纳米粒子。
粒子可为生物可降解或非生物可降解的。
可用于制造聚合粒子的示例性聚合物为关于纳米脂质体凝胶的聚合基质成分在上文所述。
优选的可生物降解聚合物的实例包括羟基酸,如乳酸和乙醇酸的聚合物,和与PEG、聚酸酐、聚(邻)酯、聚氨基甲酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共-己内酯)、其掺合物和共聚物的共聚物。在优选实施例中,粒子包含一种或多种聚酯。
举例来说,粒子可含有以下聚酯中的一种或多种:包括乙醇酸单元(在本文中称为“PGA”),和乳酸单元,如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-交酯、聚-D-交酯和聚-D,L-交酯(在本文中统称为“PLA”),和己内酯单元,如聚(s-己内酯)(在本文中统称为“PCL”)的均聚物;和包括乳酸和乙醇酸单元的共聚物,如通过乳酸:乙醇酸比率来表征的各种形式的聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚(交酯-共-乙交酯)(在本文中统称为“PLGA”);和聚丙烯酸酯,和其衍生物。示例性聚合物也包括聚乙二醇(PEG)和上述聚酯的共聚物,如各种形式的PLGA-PEG或PLA-PEG共聚物,在本文中统称为“聚乙二醇化聚合物”。在某些实施例中,PEG区域可通过可裂解连接子与聚合物共价缔合以产生“聚乙二醇化聚合物”。也可使用海藻酸盐聚合物。
在一些实施例中,粒子包含PLGA。PLGA为安全的、FDA批准的聚合物。PLGA粒子为有利的,因为其可保护活性剂(即,囊封剂)、促进延长的释放且可经受靶向部分的添加。举例来说,粒子的聚合物可具有以下结构:
(聚(乳酸共-乙醇酸)PLGA+H2O=可变降解(数天到数周)。
粒子可含有一种或多种在聚合物与靶向部分、可检测标记或其它活性剂之间含有端对端键的聚合物结合物。举例来说,经改性的聚合物可PLGA-PEG-膦酸酯。在另一个实例中,粒子经改性以包括抗生物素蛋白部分和生物素标记靶向部分、可检测标记或其它可与其偶合的活性剂。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质(如白蛋白)、胶原蛋白、明胶和醇溶蛋白(例如玉米蛋白)和多糖(如海藻酸盐)、纤维素衍生物和聚羟基烷酸酯(例如聚羟基丁酸酯)。可通过使用聚合物如与聚乙二醇(PEG)共聚合的聚(交酯-共-乙交酯)在生产期间调节粒子的体内稳定性。如果PEG暴露于外表面上,那么由于PEG的亲水性,其可增加这些材料循环的时间。
优选的非可生物降解聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺、其共聚物和混合物。
3.其它传递媒剂
在一些实施例中,传递媒剂为脂质体。脂质体通常为包含层状相脂质双层的球形小泡。脂质体可例如为多层微脂粒(MLV)、小单层脂质体小泡(SUV)、单层大微脂粒(LUV)或螺旋状小泡。适用于制备公开的纳米颗粒组合物的脂质体、胶束和其它基于脂质的传递媒剂为所属领域中已知的。参见例如托尔钦林(Torchilin)等人,先进药物传递评论(Advanced Drug Delivery Reviews),58(14):1532-55(2006)。
传递媒剂也可为二氧化硅粒子。适用于制备公开的纳米颗粒组合物的适合的二氧化硅粒子也为所属领域中已知的。参见例如巴布(Barbe)等人,先进材料(AdvancedMaterials),16(21):1959-1966(2004)和阿尔戈(Argyo)等人,化学材料(Chem.Mater.),26(1):435-151(2014)。
B.活性剂
本文所公开的纳米颗粒组合物通常包括纳米脂质体凝胶或微米粒子或纳米粒子或其它传递媒剂,其中一种或多种活性剂负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。在一些实施例中,两种、三种、四种或更多种活性剂负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。两种或更多种药剂可负载到相同粒子或不同粒子中、连接到相同粒子或不同粒子的表面和/或封闭在相同粒子或不同粒子内。
在一些实施例中,调配物包括两种或更多种不同类型的具有与其缔合的相同或不同活性剂的粒子。
调配物可包括一种或多种不负载到公开的传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的活性剂。举例来说,此类活性剂可为游离或可溶活性剂,或在不同载剂或剂型中,但仍为与纳米颗粒组合物相同的药物组合物的一部分的活性剂。
如下文更详细地描述,在一些实施例中,公开的方法包括向有需要的个体投予包括一种、两种、三种或更多种负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的活性剂的纳米颗粒组合物以及一种、两种、三种或更多种以一种或多种分离调配物形式向个体投予的附加活性剂。在一些实施例中,向个体共投予附加活性剂但不负载到公开的传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内,且可例如为游离或可溶的,或在不同载剂或剂型中。公开的活性剂中的任一种可负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内且以纳米颗粒组合物的一部分的形式向有需要的个体投予。公开的活性剂中的任一种可以游离或可溶形式或作为与纳米颗粒组合物组合向个体投予的另一剂量单元或剂型的一部分向个体投予。
示例性活性剂包括例如肿瘤抗原、CD4+T细胞表位、细胞因子、化学治疗剂、放射性核素、小分子信号转导抑制剂、光热天线、免疫危险信号传导分子、其它免疫治疗剂、酶、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫(蠕虫、原生动物)、生长因子、生长抑制剂、激素、激素拮抗剂、抗体和其生物活性片段(包括人类化、单链和嵌合抗体)、抗原和疫苗调配物(包括佐剂)肽药物、抗炎剂、免疫调节剂(包括结合到Toll样受体的配体(包括(但不限于)活化先天免疫系统的CpG寡核苷酸)、动员且优化自适应免疫系统的分子、活化或上调细胞毒性T淋巴细胞的作用的分子、自然杀手细胞和辅助T细胞以及去活化或下调抑制剂或调节T细胞的分子)、促进传递媒剂吸收到细胞(包括树突状细胞和其它抗原呈递细胞)中的药剂、类药剂营养品(如维生素)和寡核苷酸药物(包括DNA、RNA、反义、适体、小干扰RNA、核酶、用于核糖核酸酶P的外部引导序列和三链形成剂)。
在优选实施例中,活性剂中的一种或多种为免疫调节剂,免疫反应刺激剂或阻断免疫抑制的药剂。在尤其优选的实施例中,活性剂靶向肿瘤检查点阻断或共刺激分子。相信本文所公开的纳米颗粒组合物和使用方法可相比于单独投予相同药剂增加的功效和/或减少的毒性。举例来说,如下文较详细论述,组合物和方法中的一些包括共投予纳米颗粒佐剂(通常囊封小分子药物和或生物药剂的可生物降解纳米颗粒组合物)以及常规癌症治疗剂(例如与免疫信号传导特性相关的免疫治疗剂或化学治疗剂)。此类组合疗法和方案可增加功效、减少毒性和降低总投予剂量。在下文中更详细地论述特定实施例。
1.免疫反应刺激剂
活性剂中的一种或多种可为免疫反应刺激剂。免疫系统包含细胞(T细胞驱动)和体液(B细胞驱动)单元。普遍接受的是对于癌症,触发强有力的细胞介导的免疫反应比体液免疫性的活化更有效。基于细胞的免疫性取决于多种不同免疫细胞类型,包括抗原呈递细胞(APC;其中树突状细胞为重要组分)、细胞毒性T细胞、自然杀手细胞和T-辅助细胞的相互作用和共同操作。因此,活性剂可为增加细胞(T细胞驱动)免疫反应、体液(B细胞驱动)免疫反应或其组合的药剂。举例来说,在一些实施例中,药剂促进T细胞反应、增加T细胞活性、增加T细胞增殖、减少T细胞抑制信号、促进细胞因子的产生、刺激T细胞分化或效应功能、促进T细胞存活或其任何组合。
示例性免疫调节剂包括细胞因子;黄嘌呤;白介素;干扰素;寡脱氧核苷酸;葡聚糖;生长因子(例如,TNF、CSF、GM-CSF及G-CSF);激素,如雌激素(二乙基己烯雌酚、雌二醇)、雄激素(睪固酮、(氟羟甲睾酮))、孕激素((乙酸甲地孕酮)、(乙酸甲羟孕酮))和皮质类固醇(泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone))。
在一些实施例中,药剂为发炎性分子,如细胞因子、金属蛋白酶或其它分子,包括(但不限于)IL-1β、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-23、IL-22、IL-21和MMP。
a.细胞因子
在优选实施例中,活性剂中的至少一种为促炎性细胞因子。细胞因子通常在纳米到皮摩尔浓度下充当激素调节因子或信号传导分子且帮助细胞信号传导。细胞因子可为蛋白质、肽或糖蛋白。示例性细胞因子包括(但不限于)白介素(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15等)、干扰素(例如干扰素-γ)、巨噬细胞菌落刺激因子、粒细胞菌落刺激因子、肿瘤坏死因子、白血球抑制因子(LIF)、趋化因子、SDF-1α和细胞因子的CXC家族。
b.趋化因子
在另一实施例中,活性剂中的至少一种为促炎性趋化因子。趋化因子为小细胞因子的家族。其名称来源于其在邻近反应细胞中诱导定向趋化性的能力。因此,其为趋化性细胞因子。蛋白质根据共用结构特征,如小尺寸(其尺寸全部为大致8-10千道尔顿),和在对形成其3维形状关键的保守位置存在四个半胱氨酸分残基而类为趋化因子。趋化因子已分类为四个主要子族:CXC、CC、CX3C和XC。趋化因子通过结合到G蛋白连接的跨膜受体(即,趋化因子受体)诱导细胞信号传导。
2.阻断免疫抑制的药剂
活性剂中的至少一个可为阻断、抑制或降低免疫抑制或阻断、抑制或降低有助于免疫抑制的因子的生物活性的药剂。已变得越来越明显的是肿瘤相关的免疫抑制不仅极大地有助于肿瘤进展,而且也是限制癌症免疫疗法的活性的主要因素中的一个。抗原特异性T细胞耐受性为肿瘤逃逸的主要机制中的一个,且肿瘤非反应性的抗原特异性性质指示荷瘤主体不能够维持肿瘤特异性免疫反应而仍响应于其它免疫刺激(威廉斯基(Willimsky)等人,免疫学评论(Immunol.Rev.),220:102-12(2007),王(Wang)等人癌症生物学研究会(Semin Cancer Biol.),16:73-9(2006),弗雷(Frey)等人,免疫学评论,222:192-205(2008),纳加拉杰(Nagaraj)等人,临床癌症研究(Clinical Cancer Research),16(6):1812-23(2010))。
a.消耗Treg的药剂
调节T细胞(Treg)对于维持自身耐受性为必需的,因为其隔室中的缺陷导致严重自身免疫疾病。但是,此重要功能与其对肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫性的有害效应形成对比。肿瘤内的Treg和癌症患者循环的增加已牵涉于癌症发病机理和疾病进展中且已鉴别介于增殖到特定运输网络范围内的机制以解释其积聚。体外实验指示若干可溶或接触依赖性肿瘤因子有助于Treg产生,包括环加氧酶-2、CD70、Gall、TGF-β、吲哚胺2,3-双加氧酶和其它待鉴别的因子。增强的局部Treg增殖或减少的细胞凋亡可有助于增加的肿瘤Treg数目。因此,在一些实施例中,药剂中的至少一种减少环加氧酶-2、CD70、Gall、TGF-β或吲哚胺2,3-双加氧酶,减少局部Treg增殖和/或增加Treg细胞凋亡,尤其在肿瘤中或附近。
用于克服由Treg施加的拮抗效应的各种免疫治疗方法综述于莫奇卡科斯(Mougiakakos)癌症研究进展(Adv Cancer Res),107:57-117(2010),德雷森德(DeRezende)等人,免疫和治疗实验档案(Arch.Immunol.Ther.Exp.),58(3):179-90(2010),和库列尔(Curiel),免疫学当前观点(Curr.Opin.Immunol),20(2):241-246(2008)中。
在一些实施例中,药剂消耗Treg;阻断Treg分化、运输、效应功能或其组合;提高效应细胞抑制阈值,或其任何组合。消耗Treg或阻断其功能的示例性药剂包括抗CD25抗体、环磷酰胺、地尼白介素(恩塔克(Ontak),融合IL-2和白喉毒素的蛋白质、LMB-2(CD25定向假单胞菌免疫毒素)、CpG治疗剂和抗CTLA4抗体(库列尔,免疫学当前观点,20(2):241-246(2008))。
靶向肿瘤抗原特异性Treg也可有效降低肿瘤避开免疫系统的能力。肿瘤抗原特异性Treg自然地存在且通过疫苗接种诱导。表达叶酸受体4的肿瘤Treg可关于抗原特异性细胞富集,且其在荷瘤小鼠中的消耗改进免疫介导的肿瘤排斥反应。因此,在一些实施例中,纳米颗粒组合物靶向表达叶酸受体4的肿瘤Treg。
在一些实施例中,药剂中的至少一种为TGF-β调节剂。在潜伏TGF-β从肿瘤细胞释放之后,其与肿瘤细胞表面上的整合素结合,导致潜伏TGF-β的活化。因此,肿瘤微环境中增加的TGF-β浓度支持通过募集调节T细胞的免疫抑制(当世(Massayo)等人,欧洲临床医学肿瘤学杂志(Eur J Clin Med Oncol.),(4):27-32(2013)。
i.SB505124
提高的TGF-β分子可通过TGF-β抑制剂,如SB505124(2-(5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-2-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶盐酸盐)抑制。SB505124(也称为SB-505124或缩写为SB)为TGF-βI型受体ALK4、ALK5和ALK7的选择性抑制剂(达克斯塔(DaCosta)等人,分子药理学(Mol Pharmacol.)65:744-52(2004))。在特定实施例中,SB505124与主体分子,如环糊精复合。
ii.氯沙坦
另一TGF-β调节剂为氯沙坦(也称为)。氯沙坦,最为人熟知的血管收缩素II受体拮抗剂,也下调TGF-β(郭(Guo)等人,中华内科杂志(Zhonghua Nei Ke Za Zhi),42:403-8(2003))。氯沙坦(2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇)具有以下结构:
氯沙坦在经口投予后经充分吸收且经历显著首过代谢(first-pass metabolism)以产生表示为EXP3174的5-羧酸代谢物。此代谢物为AT1受体处的长效(6到8h)、非竞争性拮抗剂,且有助于氯沙坦的药理学效应。氯沙坦已鉴别为用于包括以下的的多种适应症的治疗剂:高血压,任选地与其它抗高血压药组合;糖尿病性神经病变,任选地与低血糖药剂组合;慢性心力衰竭;且与氢氯噻嗪(HCTZ)组合用于降低中风的风险。钾盐已调配为强度为12.5、25、50和100mg的片剂以及调配为用于悬浮液的2.5mg/ml粉末。氯沙坦与HCTZ(海捷亚(Hyzaar))的组合产物也可用作强度为50mg/12.5mg、100mg/12.5mg和100mg/25mg的片剂。包括氯沙坦和其药用盐和咪唑衍生物的组合物和调配物和其使用方法论述于美国专利第5,138,069号、第5,153,197号、第5,128,355号、第5,155,118号、第5,210,079号和第5,354,867号中。
在一些实施例中,氯沙坦或其药用盐、咪唑衍生物或代谢物负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内,该传递媒剂例如为聚合纳米粒子或纳米脂质体凝胶。优选地,第二活性剂也负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。第二活性剂可为第二免疫调节剂,例如IL-2。在特定实施例中,PLGA纳米粒子或纳米脂质体凝胶负载有氯沙坦和IL-2。在一些实施例中,传递媒剂包括靶向部分,如RGD肽。
将这些药剂负载到纳米粒子上的方法可包括如分别在下文实例3和实例7中所述的那些方法。粒子可PLGA纳米粒子、纳米脂质体凝胶或其它可生物降解聚合物。
在测试不同粒子的抗肿瘤功效和/或活性剂的剂量的示例性分析中,动物在后肢经接种B16F10黑素瘤细胞。肿瘤生长经监视,且大致7天后开始,当肿瘤面积达到0.5mm2时,动物经受一系列癌周注射:5μg纳米粒子,(a)负载有IL-2和氯沙坦;或作为对照,(b)空白粒子(与下文实例中描述的分析类似)。
b.消耗骨髓源性抑制细胞的药剂
骨髓源性抑制细胞(MDSC)可表示引起癌症中的抗原特定性CD8+T细胞耐受性的诱导的抗原呈递细胞的主要群体。因此,在一些实施例中,组合物包括减少MDSC的数目或活性的药剂。可用于消除MDSC的示例性药剂包括(但不限于)分化剂,如全反式视黄酸、化学治疗药物、氨基二膦酸酯、酪氨酸激酶抑制剂(例如舒尼替尼)、环加氧酶2抑制剂,和通过磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非)和合成三萜系化合物(例如2-氰基-3,12-二氧代基齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酸的甲酯(也称为CDDO-Me和甲基巴多索隆(bardoxolone methyl))抑制MDSC功能((纳加拉杰等人,临床癌症研究,16(6):1812-23(2010))。
c.PD-1拮抗剂
在一些实施例中,活性剂为PD-1拮抗剂。T细胞的活化通常取决于T细胞受体(TCR)与经由主要组织相容性复合体(MHC)呈递的抗原肽接触后的抗原特异性信号,而此反应的程度通过从多种共刺激分子传播的正性和负性抗原独立信号控制。后者通常为CD28/B7家族的成员。相反,程序性死亡-1(PD-1)为当在T细胞上诱导时传递阴性免疫反应的CD28受体家族的成员。PD-1与其配体中的一种(B7-H1或B7-DC)之间的接触诱发减少T细胞增殖和/或T细胞反应的强度和/或持续时间的抑制反应。适合的PD-1拮抗剂描述于美国专利第8,114,845号、第8,609,089号和第8,709,416号中,且包括结合到且阻断PD-1的配体以干扰或抑制配体与PD-1受体的结合,或在不经由PD-1受体诱发抑制信号转导的情况下直接结合到且阻断PD-1受体的化合物或药剂。
在一些实施例中,PD-1受体拮抗剂在不触发抑制信号转导的情况下直接结合到PD-1受体以及结合到PD-1受体的配体以减少或抑制配体经由PD-1受体触发信号转导。通过减少结合到PD-1受体且触发抑制信号的转导的配体的数目和/或量,较少细胞通过PD-1信号转导传递的负信号减弱且可实现更稳固免疫反应。
相信PD-1信号传导通过结合到非常接近于通过主要组织相容性复合体(MHC)呈递的肽抗原的PD-1配体(如B7-H1或B7-DC)驱动(参见例如弗里曼(Freeman),美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A),105:10275-10276(2008))。因此,阻止T细胞膜上的PD-1和TCR的共接合的蛋白质、抗体或小分子也是适用的PD-1拮抗剂。
在优选实施例中,PD-1受体拮抗剂通过结合到PD-1的配体或PD-1自身减少或干扰PD-1受体信号转导,尤其当PD-1与TCR的共接合不遵循此类结合,进而不经由PD-1受体触发抑制信号转导时的小分子拮抗剂或抗体。
本发明的方法涵盖的其它PD-1拮抗剂包括结合到PD-1或PD-1的配体的抗体,和其它抗体。
适合的抗PD-1抗体包括(但不限于)以下出版物中描述的那些抗体:
PCT/IL03/00425(哈迪(Hardy)等人,WO/2003/099196)
PCT/JP2006/309606(科尔曼(Korman)等人,WO/2006/121168)
PCT/US2008/008925(李(Li)等人,WO/2009/014708)
PCT/JP03/08420(本庄(Honjo)等人,WO/2004/004771)
PCT/JP04/00549(本庄等人,WO/2004/072286)
PCT/IB2003/006304(柯林斯(Collins)等人,WO/2004/056875)
PCT/US2007/088851(艾哈迈德(Ahmed)等人,WO/2008/083174)
PCT/US2006/026046(科尔曼等人,WO/2007/005874)
PCT/US2008/084923(特莱特(Terrett)等人,WO/2009/073533)
伯杰(Berger)等人,临床癌症研究,14:30443051(2008)。
抗PD-1抗体的一个特定实例为MDX-1106(参见科萨克(Kosak),US20070166281(2007年7月19日公布)第42段),一种人类抗PD-1抗体,优选地以3mg/kg的剂量投予。
示例性抗B7-Hl抗体包括(但不限于)以下公开案中描述的那些抗体:
PCT/US06/022423(WO/2006/133396,2006年12月14日公布)
PCT/US07/088851(WO/2008/083174,2008年7月10日公布)
US 2006/0110383(2006年5月25日公布)
抗B7-Hl抗体的一个特定实例为MDX-1105(WO/2007/005874,2007年1月11日公布)),一种人类抗B7-Hl抗体。
关于抗B7-DC抗体,参见7,411,051、7,052,694、7,390,888和美国公开申请案第2006/0099203号。
抗体可为包括与结合到PD-1的配体的抗体桥接的结合到PD-1受体的抗体的双特异性抗体,如B7-H1。在一些实施例中,PD-1结合部分减少或抑制经由PD-1受体的信号转导。
其它示例性PD-1受体拮抗剂包括(但不限于)B7-DC多肽,包括这些的同源物和变异体,以及前述中的任一种的活性片段,和并有这些中的任一种的融合蛋白。在优选实施例中,融合蛋白包含与抗体,如人IgG的Fc部分偶合的B7-DC的可溶部分,且不并有人类B7-DC的跨膜部分的全部或部分。
PD-1拮抗剂也可为哺乳动物B7-H1的片段,优选地来自小鼠或灵长类动物,优选地人类,其中片段结合到且嵌段PD-1但不导致经由PD-1的抑制信号转导。片段也可为融合蛋白,例如Ig融合蛋白的一部分。
其它适用的多肽PD-1拮抗剂包括结合到PD-1受体的配体的那些。这些包括PD-1受体蛋白质,或其可溶片段,可结合到PD-1配体,如B7-H1或B7-DC,且阻止结合到内源性PD-1受体,进而阻止抑制信号转导。也显示B7-H1结合蛋白质B7.1(布特(Butte)等人,免疫性(Immunity),第27卷,第111-122页,(2007))。此类片段也包括包括增加与天然配体的结合的突变,如A99L突变的PD-1蛋白质的可溶ECD部分(莫尔那(Molnar)等人,美国国家科学院院刊(PNAS),105:10483-10488(2008))。可结合到B7-H1配体且阻止结合到内源性PD-1受体,进而阻止抑制信号转导的B7-1或其可溶片段也适用。
PD-1和B7-H1反义核酸(DNA和RNA两者)以及siRNA分子也可为PD-1拮抗剂。此类反义分子阻止T细胞上的PD-1的表达以及T细胞配体,如B7-H1、PD-L1和/或PD-L2的产生。举例来说,与载剂,如聚乙二亚胺复合的siRNA(例如长度为约21个核苷酸,其对编码PD-1或编码PD-1配体的基因具有特异性,且该等寡核苷酸可易于商业购买)(参见库维略斯-鲁伊兹(Cubillos-Ruiz)等人,临床研究杂志119(8):2231-2244(2009)易于被表达PD-1以及PD-1的配体的细胞吸收且减少这些受体和配体的表达以实现T细胞中的抑制信号转导的减少,进而活化T细胞。
d.CTLA4拮抗剂
适用于在免疫反应中介导T细胞的效应的其它分子也考虑为活性剂。举例来说,在一些实施例中,分子为结合到并非PD-1的免疫反应介导分子的药剂。在优选实施例中,分子为CTLA4的拮抗剂,例如拮抗性抗CTLA4抗体。预期用于本发明的方法的抗CTLA4抗体的实例包括如PCT/US2006/043690(费什科夫(Fischkoff)等人,WO/2007/056539)中所述的抗体。
抗PD-1、抗B7-H1和抗CTLA4抗体的剂量为所属领域中已知的且可在0.1到100mg/kg范围内,其中1到50mg/kg的较短范围为优选的且10到20mg/kg的范围为更优选的。用于人类个体的适当剂量在5与15mg/kg之间,其中10mg/kg抗体(例如人类抗PD-1抗体,如MDX-1106)为最优选的。
适用于本发明的方法的抗CTLA4抗体的特定实例为伊匹单抗(Ipilimumab),也称为MDX-010或MDX-101,一种人类抗CTLA4抗体,优选地以约10mg/kg的剂量投予,和曲美单抗(Tremelimumab),一种人类抗CTLA4抗体,优选地以约15mg/kg的剂量投予。也参见2009年12月在线公布的萨姆马提诺(Sammartino)等人,临床肾脏杂志(Clinical Kidney Journal),3(2):135-137(2010)。
在其它实施例中,拮抗剂为小分子。已显示一系列小有机化合物结合到B7-1配体以防止结合到CTLA4(参见厄布(Erbe)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.),277:7363-7368(2002)。此类小有机物可单独或连同抗CTLA4抗体投予以减少T细胞的抑制信号转导。
3.佐剂和抗原
在一些实施例中,纳米颗粒组合物用作疫苗调配物的一部分或用作佐剂以刺激免疫系统。在一些实施例中,抗原和/或佐剂负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。在一些实施例中,抗原和/或佐剂与负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的活性剂组合投予。抗原和/或佐剂可不含粒子。举例来说,抗原和/或佐剂可为可溶的。
这些抗原还可在投予之后吸收。举例来说,由于NLG可原位吸收肿瘤抗原,NLG可与免疫刺激剂和/或化学治疗剂一起投予,接着在肿瘤细胞死亡时吸收肿瘤抗原。基于肽、蛋白质和DNA的疫苗可用于对各种疾病或病况诱导免疫性。细胞介导的免疫性对于检测和破坏病毒感染细胞为所需的。大部分传统的疫苗(例如基于蛋白质的疫苗)仅可诱导体液免疫性。基于DNA的疫苗代表针对病毒或寄生虫接种疫苗独特方法,因为基于DNA的疫苗可诱导体液和细胞介导的免疫性两者。另外,基于DNA的疫苗潜在地比传统的疫苗安全。DNA疫苗相对更稳定且就制造和储存来说更有成本效益。DNA疫苗由两种主要组分,DNA载剂(或传递媒剂)和编码抗原的DNA组成。DNA载剂保护DNA免于降解,且可便于DNA进入特定组织或细胞且在有效水平下表达。
a.佐剂
可与粒子缔合的免疫佐剂的实例包括(但不限于)TLR配体、C型凝集素受体配体、NOD样受体配体、RLR配体和RAGE配体。TLR配体可包括脂多糖(LPS)和其衍生物,以及脂质A和其衍生物,包括(但不限于)单磷酰脂质A(MPL)、吡喃葡萄糖基脂质A、PET-脂质A和3-O-去酰基-4'-单磷酰脂质A。在一个特定实施例中,免疫佐剂为MPL。在另一实施例中,免疫佐剂为LPS。TLR配体也可包括(但不限于)TLR3配体(例如多聚肌苷酸-多聚胞苷酸(聚(I:C))、TLR7配体(例如咪喹莫特(imiquimod)和雷西莫特(resiquimod))和TLR9配体。
b.抗原
抗原可为肽、蛋白质、多糖、糖、脂质、核酸或其组合。抗原可衍生自病毒、细菌、寄生虫、植物、原虫、真菌、组织或转化细胞,如癌细胞或白血病细胞且可为全细胞或其免疫原性组分,例如其细胞壁组分或分子组分。
适合的抗原为所属领域中已知的且购自商业政府和科学来源。在一个实施例中,抗原为完全不活化或减毒生物。这些生物可为感染性生物,如病毒、寄生虫和细菌。这些生物还可为肿瘤细胞。抗原可为衍生自肿瘤或病毒或细菌来源的纯化或部分纯化多肽。抗原可为通过表达异源表达系统中的编码多肽抗原的DNA产生的重组多肽。抗原可为编码抗原蛋白质的全部或部分的DNA。DNA可呈载体DNA,如质体DNA形式。
抗原可提供为单一抗原或可以组合形式提供。抗原还可提供为多肽或核酸的复杂混合物。
i.病毒抗原
病毒抗原可自任何病毒分离,包括(但不限于)来自以下病毒科中的任一种的病毒:沙粒病毒科(Arenaviridae)、动脉炎病毒属(Arterivirus)、星状病毒科(Astroviridae)、杆状病毒科(Baculoviridae)、杆状DNA病毒属(Badnavirus)、杆菌状核糖核酸病毒科(Barnaviridae)、双股核糖酸病毒科(Birnaviridae)、雀麦花叶病毒科(Bromoviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、毛状病毒组(Capillovirus)、香石竹潜病毒组(Carlavirus)、花椰菜花叶病毒组(Caulimovirus)、环病毒科(Circoviridae)、线性病毒组(Closterovirus)、豇豆花叶病毒科(Comoviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)(例如冠状病毒,如严重急性呼吸道综合症(SARS)病毒)、被脂病毒科(Corticoviridae)、囊状噬菌体科(Cystoviridae)、δ病毒科(Deltavirus)、香石竹病毒组(Dianthovirus)、豌豆耳突花叶病毒(Enamovirus)、丝状病毒科(Filoviridae)(例如马堡病毒(Marburg virus)和伊波拉病毒(Ebola virus)(例如扎伊尔(Zaire)、莱斯顿(Reston)、象牙海岸(Ivory Coast)或苏丹(Sudan)菌株))、黄病毒(Flaviviridae)(例如C型肝炎病毒、登革热病毒1、登革热病毒2、登革热病毒3和登革热病毒4)、肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)(例如人类疱疹病毒1、3、4、5和6和巨细胞病毒)、低毒性病毒科(Hypoviridae)、虹彩病毒科(Iridoviridae)、光滑病毒科(Leviviridae)、脂毛噬菌体科(Lipothrixviridae)、微小噬菌体科(Microviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(例如正粘病毒A和B和C)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)(例如麻疹、流行性腮腺炎和人类呼吸道合胞病毒)、细小病毒科(Parvoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)(例如脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、肝病毒和口蹄疫病毒)、痘病毒科(Poxviridae)(例如牛痘和天花病毒)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)(例如轮状病毒)、逆转录病毒科(Retroviridae)(例如慢病毒,如人类免疫缺陷病毒(HIV)1和HIV 2)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)(例如狂犬病病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒等)、披膜病毒科(Togaviridae)(例如风疹病毒、登革热病毒等)和整体病毒科(Totiviridae)。适合病毒抗原也包括登革热蛋白质M、登革热蛋白质E、登革热D1NS1、登革热D1NS2和登革热D1NS3的全部或部分。
病毒抗原可衍生自特定菌株,如乳头瘤病毒、疱疹病毒,即单纯疱疹1和2;肝炎病毒,例如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、δD型肝炎病毒(HDV)、E型肝炎病毒(HEV)和G型肝炎病毒(HGV)、蜱传脑炎病毒;副流感、水痘-带状疱疹、巨细胞病毒、艾伯斯坦-巴尔(Epstein-Barr)、轮状病毒、鼻病毒、腺病毒、柯沙奇病毒(coxsackieviruses)、马脑炎、日本脑炎、黄热病、里夫特裂谷热(Rift Valley fever)和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎。
ii.细菌抗原
细菌抗原可来源于任何细菌,包括(但不限于)放线菌属(Actinomyces)、念珠藻属(Anabaena)、芽孢杆菌(Bacillus)、拟杆菌(Bacteroides)、蛭弧菌属(Bdellovibrio)、博德特菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、曲状杆菌属(Campylobacter)、柄杆菌属(Caulobacter)、衣原体(Chlamydia)、绿色硫黄细菌属(Chlorobium)、红色硫黄细菌属(Chromatium)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌(Corynebacterium)、噬细胞菌属(Cytophaga)、奇球菌(Deinococcus)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、亲盐杆菌(Halobacterium)、螺杆菌(Heliobacter)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、B型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza type B;HIB)、生丝微菌属(Hyphomicrobium)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体病(Leptspirosis)、李氏菌属(Listeria)、脑膜炎双球菌(Meningococcus)A、B和C、甲烷杆菌属(Methanobacterium)、微球菌属(Micrococcus)、分支杆菌(Myobacterium)、霉浆菌(Mycoplasma)、粘球菌(Myxococcus)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、硝化菌(Nitrobacter)、颤藻属(Oscillatoria)、原绿藻(Prochloron)、变形菌属(Proteus)、假单胞菌(Pseudomonas)、红螺菌属(Phodospirillum)、立克次体属(Rickettsia)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、螺菌属(Spirillum)、螺旋体属(Spirochaeta)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、链霉菌(Streptomyces)、硫化叶菌属(Sulfolobus)、热原体(Thermoplasma)、硫杆菌属(Thiobacillus)和密螺旋体属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)和耶尔森氏菌属(Yersinia)。
iii.寄生虫抗原
寄生虫抗原可获自寄生虫,如(但不限于)衍生自以下各项的抗原:新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、星状诺卡菌(Nocardiaasteroides)、立氏立克次体(Rickettsia ricketsii)、伤寒立克次体(Rickettsiatyphi)、肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydial psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydial trachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和曼氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)。这些包括孢子虫抗原、疟原虫抗原,如环子孢子蛋白、子孢子表面蛋白、肝期抗原、顶端膜相关蛋白或裂体性孢子表面蛋白的全部或部分。
iv.过敏原和环境抗原
抗原可为过敏原或环境抗原,如(但不限于)衍生自天然存在的过敏原,如花粉过敏原(树木、草本植物、杂草和草花粉过敏原)、昆虫过敏原(吸入剂、唾液和毒液过敏原)、动物毛发和皮屑过敏原以及食品过敏原的抗原。来自树木、禾草和草本植物的重要花粉过敏原来源于以下分类目:壳斗目(Fagales)、木犀目(Oleales)、松目(Pinales)和悬铃木科(platanaceae),即包括桦木(桦属(Betula))、桤木(赤杨(Alnus))、榛子(榛属(Corylus))、角木(鹅耳枥属(Carpinus))和橄榄(木犀榄属(Olea))、杉木(柳杉和刺柏属(Cryptomeriaand Juniperus))、悬铃木(悬铃木属(Platanus)),禾本目,即包括黑麦草属(Lolium)、梯牧草属(Phleum)、早熟禾属(Poa)、狗牙根属(Cynodon)、鸡脚茅属(Dactylis)、绒毛草属(Holcus)、虉草属(Phalaris)、黑麦属(Secale)和高粱(Sorghum)的禾草,菊目(Asterales)和荨麻目(Urticales),即包括豚草属(Ambrosia)、蒿属(Artemisia)和墙草属(Parietaria)的草本植物。可使用的其它过敏原抗原包括来自以下的过敏原:表皮螨属(Dermatophagoides)和嗜霉螨属(Euroglyphus)的屋尘螨,贮藏螨,例如嗜鳞螨属(Lepidoglyphys)、食甜螨属(Glycyphagus)和食酪螨属(Tyrophagus),来自蟑螂、蠓和跳蚤,例如小蠊属(Blatella)、大蠊属(Periplaneta)、摇蚊属(Chironomus)和栉首蚤属(Ctenocepphalides)的那些,来自哺乳动物,如猫、狗、和马、禽类的那些,毒液过敏原,包括源自针昆虫或咬虫的过敏原,如来自以下分类木的那些:膜翅目昆虫(Hymenoptera),包括蜜蜂(超家族蜜蜂科(Apidae))、胡蜂(超家族胡蜂科(Vespidea))和蚂蚁(超家族蚁科(Formicoidae))。可使用的其它过敏原抗原包括来自真菌的吸入过敏原,如来自交链孢属(Alternaria)和芽枝霉属(Cladosporium)。
v.肿瘤抗原
抗原可为肿瘤抗原,包括肿瘤相关或肿瘤特异性抗原,如(但不限于)α-辅肌动蛋白-4、Bcr-Abl融合蛋白、Casp-8、β-连环蛋白、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-1、2和3、neo-PAP、I级肌球蛋白、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、Bage-1、Gage3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、Mage-A1,2,3,4,6,10,12、Mage-C2、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2和TRP2-Int2、MelanA(MART-I)、gp100(Pmel 17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15(58)、CEA、RAGE、NY-ESO(LAGE)、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、H-Rαs、HER-2/neu、BCR-ABL、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒抗原、EBNA、人类乳突状瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、P-连环蛋白、CDK4、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、PSCA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、α-胎蛋白、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV 18、NB\70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环素C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP和TPS。
4.其它活性剂
可负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内或与纳米颗粒组合物组合投予的其它活性剂包括治疗剂、营养剂、诊断剂和预防剂。活性剂可为小分子活性剂或生物巨分子,如蛋白质、多肽或核酸。适合的小分子活性剂包括有机和有机金属化合物。小分子活性剂可为亲水性、疏水性或两亲性化合物。
示例性诊断剂包括顺磁分子、荧光化合物、磁性分子和放射性核素、x射线显影剂和造影剂。
在某些实施例中,传递媒剂包括一种或多种抗癌剂。代表性抗癌剂包括(但不限于)烷基化剂(如顺铂、卡铂、奥赛力铂(oxaliplatin)、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪(dacarbazine)、洛莫司汀(lomustine)、卡莫司汀(carmustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺)、抗代谢物(如氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨(gemcitabine)、甲胺喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟达拉宾(fludarabine)和氟尿苷)、抗有丝分裂剂(包括紫杉烷,如太平洋紫杉醇和多西他赛(decetaxel)和长春花生物碱,如长春新碱、长春碱、长春瑞宾和长春地辛)、蒽环霉素(包括小红莓、道诺霉素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、艾达霉素(idarubicin)和表柔比星(epirubicin),以及放线菌素,如放线菌素D)、细胞毒性抗生素(包括丝裂霉素、普卡霉素(plicamycin)和博莱霉素(bleomycin))、拓扑异构酶抑制剂(包括喜树碱,如喜树碱、伊立替康(irinotecan)和拓朴替康(topotecan)以及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)的衍生物,如安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷和替尼泊甙(teniposide))、血管内皮生长因子(VEGF)的抗体,如贝伐单抗(bevacizumab)其它抗VEGF化合物;沙立度胺(thalidomide)和其衍生物,如来那度胺(lenalidomide)内皮生长抑素;血管生长抑素;受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,如舒尼替尼(sunitinib)酪氨酸激酶抑制剂,如索拉非尼(sorafenib)埃罗替尼(erlotinib)帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)和拉帕替尼(lapatinib);转型生长因子-α或转型生长因子-β抑制剂,和表皮生长因子受体的抗体,如帕尼单抗(panitumumab)和西妥昔单抗(cetuximab)
在优选实施例中,尤其用于治疗癌症的实施例中,活性剂中的一种或多种可为具有免疫信号传导特性的化学治疗剂。
5.靶向部分
一个或多个靶向部分(在本文中也被称作靶向分子)可负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。优选地,靶向部分显示于传递媒剂的外表面上。
示例性靶向分子包括结合到一个或多个与器官、组织、细胞,或细胞外基质,或特定类型的肿瘤或感染细胞相关的标靶的蛋白质、肽、核酸、脂质、糖或多糖。传递媒剂靶向的特异性程度可经由选择具有适当亲和力和特异性的靶向分子调变。举例来说,抗体极具特异性。这些可为多克隆、单克隆、片段、重组或单链,其中的许多为可商购的或易于使用标准技术获得。通过抗原呈递细胞以及肿瘤靶向分子结合的T细胞特异性分子和抗原可结合到纳米脂质体凝胶表面和/或主体分子。靶向分子可结合到存在于粒子表面上的一个或多个PEG链的末端。
在一些实施例中,靶向部分为特异性地识别仅仅或以较高量存在于恶性细胞(例如肿瘤抗原)上的肿瘤标记的抗体或其抗原结合片段。可用于将纳米粒子导引到相关细胞和组织的适合的靶向分子以及将靶向分子结合到纳米粒子的方法为所属领域中已知的。参见例如罗斯拉赫蒂(Ruoslahti)等人自然评论癌症(Nat.Rev.Cancer),2:83-90(2002)。可用抗原结合分子,如抗体靶向的示例性肿瘤抗原为关于疫苗抗原在上文所述。
靶向分子也可包括神经毡蛋白和内皮靶向分子、整合素、选择素和粘附分子。
在一些实施例中,靶向部分将粒子靶向到抗原呈递细胞(APC),且尤其靶向到称为树突状细胞的APC子类。树突状细胞表达多种可介导内饮作用(endocytosis)的细胞表面受体。将外源性抗原靶向到全身性分布的抗原呈递细胞上的内化表面分子促进粒子吸收且可克服疗法中的主要速率限制步骤。
树突状细胞靶向分子包括识别且结合到树突状细胞表面上显示的表位的单克隆或多克隆抗体或其片段。树突状细胞靶向分子也包括结合到树突状细胞上的细胞表面受体的配体。一种此类受体凝集素DEC-205已在体外使用和用于小鼠以提高体液(基于抗体)和细胞(CD8T细胞)反应2-4个数量级(哈威格(Hawiger)等人,实验医学杂志(J.Exp.Med.),194(6):769-79(2001);博尼法斯(Bonifaz)等人,实验医学杂志,196(12):1627-38(2002);博尼法斯等人,实验医学杂志,199(6):815-24(2004))。在这些实验中,抗原融合到抗DEC205重链且重组抗体分子用于免疫接种。
多种其它细胞内吞受体,包括甘露糖特异性凝集素(甘露糖受体)和IgG Fc受体也已通过此方式靶向,伴以抗原呈递效率的类似增强。可经靶向的其它适合受体包括(但不限于)DC-SIGN、33D1、SIGLEC-H、DCIR、CD11c、热休克蛋白受体和清除剂受体。
可经靶向的其它受体包括Toll样受体(TLR)。TLR识别且结合到病原体相关分子模式(PAMP)。PAMP靶向树突状细胞表面上的TLR和内部的信号,进而潜在地增加DC抗原吸收、成熟和T-细胞刺激容量。结合到粒子表面或经共囊封的PAMP包括未甲基化CpG DNA(细菌)、双链RNA(病毒)、脂多糖(细菌)、肽聚糖(细菌)、脂阿拉伯甘露聚糖(细菌)、酵母聚糖(酵母菌)、支原体脂蛋白(如MALP-2(细菌))、鞭毛蛋白(细菌)聚(肌苷酸-胞苷酸)(细菌)、脂磷壁酸(细菌)或咪唑喹啉(合成物)。
靶向分子可使用所属领域中已知的多种方法共价结合到传递媒剂。在优选实施例中,靶向部分通过PEG化或生物素-抗生物素蛋白桥键连接到传递媒剂。
a.CD40促效剂
在特定实施例中,靶向部分靶向CD40。该部分可为CD40促效剂。细胞表面分子CD40为肿瘤坏死因子受体超家族的成员且通过免疫、造血、血管、上皮和其它细胞,包括大范围的肿瘤细胞广泛地表示旺达黑德(Vonderheide),临床癌症研究(Clin Cancer Res),13(4):1083-1088(2007)。作为癌症疗法的潜在标靶,CD40可经由免疫活化的间接效应和对肿瘤的直接细胞毒性效应介导肿瘤消退,导致CD40促效剂的“买一送一(two-for-one)”作用机制。CD40促效剂为所属领域中已知的且综述于旺达黑德,临床癌症研究,13(4):1083-1088(2007)中。示例性促效剂包括(但不限于)重组CD40L(重组人类三聚物)、CD-870、893(全人源IgG2单抗)、SGN-40(人类化IgG1)和HCD122(全人源IgG1单抗)。已显示可溶促效CD40抗体替代通过T细胞介导的免疫性的鼠类模型中的CD4+淋巴细胞提供的T细胞辅助(卡里尔(Khalil)等人,癌症治疗更新(Update Cancer Ther.),2:61-65(2007))。在优选实施例中,靶向部分为促效抗CD40抗体、CD40配体或其抗原结合片段。
b.整合素配体
在另一实施例中,靶向部分为用于整合素生物配体。研究显示整合素在肿瘤细胞的表面上过表达且可因此充当在肿瘤细胞与正常细胞之间进行区分的标记。某些整合素也经由细胞外路径活化TGF-β。在潜伏TGF-β从肿瘤细胞释放之后,其与肿瘤细胞表面上的整合素结合,导致潜伏TGF-β的活化。肿瘤微环境中增加的TGF-β浓度支持免疫抑制且将调节T细胞募集到肿瘤环境。
RGD肽可起双重作用:其不仅为典型整合素靶向配体(罗斯拉赫蒂E.(RuoslahtiE.)等人,细胞和发育生物学年鉴(Annu.Rev.Cell Dev.Biol),12:697-715(1996))而且还充当免疫危险信号,活化APC(阿尔京奇切克(Altincicek)等人,生物化学(Chem.),390,1303-11(2009))。因此,在优选实施例中,RGD肽负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内。
c.识别p53抗原的T细胞受体
在特定实施例中,靶向部分为识别人类MHC情形内的p53抗原的T细胞受体(TCR)。T细胞受体重组蛋白衍生自细菌、真核或酵母细胞,该等细胞包括包含α、β链或γ/δ链的T细胞受体(α/βTCR或γ/δTCR)。举例来说,全长胞外域保守序列衍生自恒河猴TCRα(TCRAR2 5'CCC0GGCCACTTTCAGGAGGAGG-3')(SEQ ID NO:1)和β(TCRBR 5'-GTCCTGTCTGCAC-CATCCTC-3')(SEQ ID NO:2)。
d.IL-15/IL-15Rα
在另一实施例中,靶向部分为IL-15/IL-15Rα复合物。白介素-15(IL-15)为与IL-2共用某些受体亚单位且因此具有一些重叠作用机制的细胞因子。IL-15通过树突状细胞表达且为自然杀手(NK)细胞的增殖和引发提供重要信号。因此,IL-15/IL-15Rα复合物可用于将纳米颗粒组合物靶向到例如自然杀手(NK)细胞。
人类IL-15:MRISKPHLRS ISIQCYLCLL LNSHFLTEAG
IHVFILGCFS AGLPKTEANWVNVISDLKKI EDLIQSMHID
ATLYTESDVH PSCKVTAMKC FLLELQVISLESGDASIHDT
VENLIILANN SLSSNGNVTE SGCKECEELE
EKNIKEFLQSFVHIVQMFIN TS(SEQ ID NO:3)
人类IL-15受体:
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVK
SYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIR
DPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATT
AAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASH
QPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASV
EMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL(SEQ ID NO:4)
C.主体分子
主体分子为与活性剂可逆地缔合以形成复合物的分子或材料。借助于其与活性剂可逆地形成复合物的能力,主体分子可起体内控制复合活性剂的释放的作用。
在一些情况下,主体分子为与活性剂形成包含复合物的分子。当活性剂(即,客体)或活性剂的一部分插入另一分子、分子组或材料(即,主体)的空腔中时形成包含复合物。通常,客体分子与主体分子在不影响主体的构架或结构的情况下缔合。举例来说,在包含复合物的情况下,主体分子中的可用空腔的尺寸和形状由于复合物形成而保持大体上不变。
主体分子可为小分子、寡聚物、聚合物或其组合。示例性主体包括多糖,如直链淀粉、环糊精和其它含有多个醛糖环的环状或螺旋状化合物,例如经由单糖(如葡萄糖、果糖和半乳糖)和双糖(如蔗糖、麦芽糖和乳糖)的1,4和1,6键形成的化合物。其它示例性主体化合物包括穴醚(cryptand)、穴番(cryptophane)、穴状配体(cavitand)、冠醚(crownether)、树枝状聚合物(dendrimer)、离子交换树脂(ion-exchange resin)、杯芳烃(calixarene)、缬氨霉素(valinomycin)、尼日利亚菌素(nigericin)、索烃(catenane)、聚索烃(polycatenane)、空监狱分子(carcerand)、葫芦脲(cucurbituril)和球状配体(spherand)。
在其它实施例中,有机主体化合物或材料包括碳纳米管、富勒烯和/或基于石墨烯的主体材料。碳纳米管(CNT)为具有圆柱形纳米结构的碳的同素异形体。纳米管为富勒烯结构家族的成员,该家族也包括球形巴克球,且纳米管的末端可以巴克球结构的半球封端。其名称源自其具有由一原子厚的碳薄片(称作石墨烯)形成的壁的长、中空结构。这些薄片以特定和离散(“手性”)角度轧制,且轧制角度和半径的组合决定纳米管特性。纳米管可分类为单壁纳米管(SWNT)和多壁纳米管(MWNT)。纳米管和/或富勒烯可充当主体,例如通过将待传递的材料(即,客体)囊封或覆埋在管或富勒烯内。或者,管和/或富勒烯的外部和/或内部可经可复合到待传递的客体的官能基官能化。复合包括(但不限于)离子相互作用、氢键结、凡得瓦尔力(Van der Waals)相互作用和π-π相互作用,如π-堆叠。
石墨烯也是碳的同素异形体。石墨烯的结构为密集堆积于蜂巢式晶格中的sp2键结碳原子的一原子厚的平坦薄片。石墨烯为包括石墨、木炭、碳纳米管和富勒烯的一些碳同素异形体的基本结构元件。待传递的客体可与如关于纳米管和富勒烯在上文所述的石墨烯或官能化石墨烯缔合和/或复合到该石墨烯或官能化石墨烯。
主体材料也可为无机材料,包括(但不限于)无机磷酸盐和二氧化硅。
考虑到待传递的活性剂的标识和所需药物释放曲线,适合的主体分子一般选择为并入纳米脂质体凝胶或纳米粒子中。为了与传递的活性剂形成复合物,主体分子一般选择为关于空间排列(尺寸)和电子学(电荷和极性)两者与活性剂互补。举例来说,在与待传递的活性剂形成包含复合物的主体分子的情况下,主体分子将通常具有经恰当尺寸化的空腔以并入活性剂。另外,主体分子通常具有适当疏水性/亲水性的空腔以促进与活性剂形成复合物。客体-主体相互作用的强度将影响活性剂从纳米脂质体凝胶或纳米粒子的药物释放曲线,其中较强客体-主体相互作用一半产生更延长的药物释放。
一般来说,主体分子分散在形成纳米脂质体凝胶或纳米粒子核心的聚合基质内。在一些情况下,一个或多个主体分子共价偶合到聚合基质。举例来说,主体分子可经一个或多个与聚合物基质反应的侧接反应性官能基官能化。在特定实施例中,主体分子含有一个或多个与聚合物基质反应以交联聚合物基质的侧接反应性官能基。适合的反应性官能基的实例包括甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、乙烯基、环氧化物、硫杂环丙烷、叠氮化物和炔烃。
在某些实施例中,主体分子为环糊精。环糊精为含有6个(α-环糊精)、7个(β-环糊精)、8个(γ-环糊精)或更多个α-(1,4)连接的葡萄糖残基的环状寡糖。在糖苷氧和不可交换氢原子的两个环针对空腔内部时,环糊精的羟基定向于环外部。因此,环糊精具有疏水性内腔以及亲水性外部。在与疏水性活性剂组合后,活性剂(即,客体)插入环糊精(即,主体)的疏水性内部中。
环糊精可经化学改性以使得巨环的一些或所有伯羟基或仲羟基或两者经一个或多个侧接基团官能化。侧接基团可为可与聚合基质反应的反应性官能基,如甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、乙烯基、环氧化物、硫杂环丙烷、叠氮化物、炔烃和其组合。侧接基团也可用以修改环糊精的溶解性。这种类型的示例性基团包括亚磺酰基、磺酰基、磷酸根、酰基和C1-C12烷基,其任选地经一个或多个(例如1、2、3或4个)羟基、羧基、羰基、酰基、氧基和侧氧基取代。改性这些醇残基的方法为所属领域中已知的,且许多环糊精衍生物为可商购的。
适合的环糊精的实例包括α-环糊精;β-环糊精;γ-环糊精;甲基α-环糊精;甲基β-环糊精;甲基γ-环糊精;乙基β-环糊精;丁基α-环糊精;丁基β-环糊精;丁基γ-环糊精;戊基γ-环糊精;羟乙基β-环糊精;羟乙基γ-环糊精;2-羟丙基α-环糊精;2-羟丙基β-环糊精;2-羟丙基γ-环糊精;2-羟丁基β-环糊精;乙酰基α-环糊精;乙酰基β-环糊精;乙酰基γ-环糊精;丙酰基β-环糊精;丁酰基β-环糊精;丁二酰基α-环糊精;丁二酰基β-环糊精;丁二酰基γ-环糊精;苯甲酰基β-环糊精;软脂酰基β-环糊精;甲苯磺酰基β-环糊精;乙酰基甲基β-环糊精;乙酰基丁基β-环糊精;葡糖基α-环糊精;葡糖基β-环糊精;葡糖基γ-环糊精;麦芽糖基α-环糊精;麦芽糖基β-环糊精;麦芽糖基γ-环糊精;α-环糊精羧基甲醚;β-环糊精羧基甲醚;γ-环糊精羧基甲醚;羧基甲基乙基β-环糊精;磷酸酯α-环糊精;磷酸酯β-环糊精;磷酸酯γ-环糊精;3-三甲基铵-2-羟丙基β-环糊精;磺酸基丁基醚β-环糊精;羧甲基α-环糊精;羧甲基β-环糊精;羧甲基γ-环糊精和其组合。
优选的环糊精包括经一个或多个侧接丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基官能化的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。在特定实施例中,主体分子为经多个甲基丙烯酸酯基官能化的β-环糊精。这种类型的示例性主体分子说明于下文,其中R表示C1-C6烷基。
作为另一个实例,主体分子还可为经由离子相互作用暂时与活性剂缔合的材料。举例来说,所属领域中已知用于控制药物释放的常规离子交换树脂可充当主体分子。参见例如陈(Chen)等人“离子交换微球作为抗癌药物小红莓的载剂的评估:体外研究(Evaluation of ion-exchange microspheres as carriers for the anticancer drugdoxorubicin:in vitro studies.)”药学和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)44(3):211-215(1992)和法拉杰(Farag)等人“有机羧酸从离子交换树脂的释放速率(Rate of releaseof organic carboxylic acids from ion exchange resins)”药物科学杂志77(10):872-875(1988)。
以范例的方式,当传递的活性剂为阳离子性物质时,适合的离子交换树脂可包括生理学上可接受的骨架上的磺酸基(或经改性的磺酸基)或任选地经改性的羧酸基。类似地,当活性剂为阴离子性物质时,适合的离子交换树脂可包括基于胺的基团(例如用于强相互作用的三甲胺,或用于较弱相互作用的二甲基乙醇胺)。阳离子聚合物,如聚乙二亚胺(PEI)可充当复合寡核苷酸,如siRNA的主体分子。
在其它情况下,主体分子为树枝状聚合物,如聚(酰胺基胺)(PAMAM)树枝状聚合物。阳离子和阴离子树枝状聚合物可通过与活性剂离子缔合(如上文所述)充当主体材料。另外,中等尺寸树枝状聚合物,如三代和四代PAMAM树枝状聚合物可具有可例如通过核酸的复合容纳活性剂的内部空隙空间。
在一些实施例中,主体分子为结合到环糊精的树枝状聚合物。在一些实施例中,环糊精遮蔽树枝状聚合物的伯胺。适合的树枝状聚合物和环糊精为上文所述。未经修饰的树枝状聚合物(即,第4代PAMAM树枝状聚合物(G4))凭经验在内体破坏方面比与环糊精(CD)结合的树枝状聚合物好(参见下文实例)。不受理论束缚,相信PAMAM树枝状聚合物上的终端胺基提供内体缓冲且通过质子海绵效应破坏内体。因此,增加CD导致内体破坏的减少。如下文实例中所论述,树枝状聚合物和环糊精的不同组合可用于调节细胞中的内体破坏的转染效率和水平。
优选地,一种或多种主体分子的存在量为聚合基质的约0.1%到约40%w/w,更优选地为总调配物的约0.1%到约25%w/w。
III.制造、负载方法和药物组合物
A.制造和负载方法
1.纳米脂质体凝胶
纳米脂质体凝胶为组合脂质体和基于聚合物的粒子的优点用于持续传递核酸、蛋白质和/或小分子的纳米粒子。纳米脂质体凝胶可呈球体、圆盘、杆状或其它具有不同纵横比的几何形状的形式。纳米球可较大,即微米粒子。纳米脂质体凝胶通常由通过远程负载能够囊封药剂的合成或天然聚合物形成且可调谐特性以便于不同释放速率。释放速率通过从0.05到5.0,更优选的0.5到1.5改变聚合物与脂质比率调变。
纳米脂质体凝胶经设计以在形成之前、期间或之后负载有药剂且随后充当用于药剂的控制释放媒剂。纳米脂质体凝胶可负载有大于一种药剂以使得随后实现药剂的多样性的控制释放。
纳米脂质体凝胶在形成期间负载有一种或多种第一药剂且在形成后通过在存在第二药剂的情况下复水纳米脂质体凝胶的方法负载有一种或多种第二药剂。举例来说,纳米脂质体凝胶负载有充当佐剂的分子且纳米脂质体凝胶在形成之后随后并入一种或多种靶抗原,用于佐剂连同抗原的控制释放。
2.聚合纳米粒子
a.乳液方法
在一些实施例中,使用乳液溶剂蒸发方法制备聚合纳米粒子。举例来说,聚合物材料溶解于水不可混溶有机溶剂中且与药物溶液或药物溶液的组合混合。水不可混溶有机溶剂可为(但不限于)以下各项中的一种或多种:氯仿、二氯甲烷和乙酸酰酯。药物可溶解于(但不限于)以下各项中的一种或多种中:丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈和二甲亚砜(DMSO)。水溶液接着添加到所得混合物溶液中以通过乳化作用产生乳液溶液。乳化作用技术可为(但不限于)探针声处理或经由均质机均质化。肽或荧光团或药物可与粒子的聚合基质的表面缔合、囊封在该聚合基质内、经该聚合基质围绕和/或分布在整个该聚合基质中。
b.纳米沉淀法
在另一实施例中,使用纳米沉淀法或微流体装置制备聚合纳米粒子。聚合材料与药物或药物组合在水可混溶的有机溶剂中混合。
所得混合物溶液接着添加到水溶液中以产生纳米粒子溶液。
c.示例性制备方法
粒子可使用多种方法制造自不同聚合物且可根据所属领域中已知的方法基于包括粒子的聚合物组成、负载到粒子中或与粒子缔合的药剂的标准选择。示例性方法提供于下文。
a.溶剂蒸发.在此方法中,聚合物溶解于挥发性有机溶剂,如二氯甲烷中。药物(可溶或以细粒子形式分散)添加到溶液中,且混合物悬浮于含有表面活性剂,如聚(乙烯醇)的水溶液中。搅拌所得乳液直到大部分有机溶剂蒸发,留下固体粒子。用水洗涤所得粒子且在冻干器中干燥过夜。可通过此方法获得具有不同尺寸(0.5-1000微米)和形态的粒子。此方法适用于相对稳定的聚合物,如聚酯和聚苯乙烯。
但是,不稳定聚合物,如聚酸酐可由于水的存在而在制造方法期间降解。对于这些聚合物,以下两种在完全无水的有机溶剂中进行的方法更适用。
b.热熔微囊封装.在此方法中,聚合物首先经熔化且接着与固体粒子混合。混合物悬浮于非可混溶的溶剂(如硅油)中,且在连续搅拌下加热到聚合物的熔点以上5℃。一旦乳液稳定化,使其冷却直到聚合物粒子凝固。通过用石油醚倾析来洗涤所得粒子,得到自由流动粉末。通过此方法获得尺寸在0.5到1000微米之间的粒子。通过此技术制备的球体的外表面通常平滑且致密。此程序用于制备由聚酯和聚酸酐制成的粒子。但是,此方法限于分子量在1,000-50,000之间的聚合物。
c.溶剂去除.此技术主要设计用于聚酸酐。在此方法中,药物分散或溶解于选定聚合物于挥发性有机溶剂(如二氯甲烷)中的溶液中。此混合物通过搅拌悬浮于有机油(如硅油)中以形成乳液。不同于溶剂蒸发,此方法可用于从具有高熔点和不同分子量的聚合物制造粒子。可通过此程序获得在1-300微米之间的范围内的粒子。通过此技术生产的球体的外部形态高度取决于使用的聚合物的类型。
d.喷雾干燥在此方法中,聚合物溶解于有机溶剂中。已知量的活性药物悬浮(不溶药物)或共溶解(可溶药物)于聚合物溶液中。溶液或分散液接着经喷雾干燥。微喷雾干燥器(步琪(Buchi))的典型方法参数为如下:聚合物浓度=0.04g/mL,入口温度=-24℃,出口温度=13-15℃,抽风机设定=15,泵设定=10毫升/分钟,喷淋流率=600Nl/h,且喷嘴直径=0.5mm。获得在1-10微米之间的范围内的微米粒子,其具有取决于使用的聚合物类型的形态。
e.水凝胶粒子.经由传统的离子胶凝技术生产由凝胶型聚合物,如海藻酸盐制成的粒子。聚合物首先溶解于水溶液中,与硫酸钡或一些生物活性剂混合,且接着经由微滴形成装置挤压,所述装置在一些情况下采用氮气流使小滴断开。缓慢搅拌(大致100-170RPM)的离子硬化浴安置于挤压装置以下以抓取成型微液滴。使粒子在浴槽中培育二十分钟到三十分钟以允许发生胶凝的足够时间。粒度通过使用各种尺寸挤压机或改变氮气或聚合物溶液流动速率来控制。壳聚糖粒子可通过在酸性溶液中溶解聚合物且将其与三聚磷酸盐交联制备。羧甲基纤维素(CMC)粒子可通过在酸溶液中溶解聚合物且用铅离子沉淀粒子制备。在带负电聚合物(例如海藻酸盐、CMC)的情况下,不同分子量的带正电配体(例如聚赖氨酸、聚乙二亚胺)可经离子连接。
B.药物组合物
药物组合物可用于通过非经肠(肌肉内、腹膜内、静脉内(IV)或皮下注射)、通过滴注或在以适合于每一投予途径的剂型调配的沉积物投予。
在一些实施例中,组合物以对于将组合物传递到标靶细胞有效的量经全身性地投予,例如通过静脉内或腹膜内投予。其它途径包括滴注或经粘膜。
在某些实施例中,组合物经局部投予,例如通过直接注射到待处理的位点。在一些实施例中,组合物经注射或另外直接投予到一个或多个肿瘤或患病的组织。通常,局部注射造成大于可通过全身性投予实现的增加的局部组合物浓度。在一些实施例中,组合物通过使用导管或注射器局部传递到适当细胞。将此类组合物局部传递到细胞的其它方法包括使用输注泵或将组合物并入聚合植入物中,该等植入物可实现组合物持续释放到植入物的最接近区域。
组合物可直接(如通过使其与细胞接触)或间接(如经由任何生物方法的作用)提供到细胞。举例来说,组合物可调配于生理学上可接受的载剂或媒剂中,且注射到细胞周围的组织或流体中。组合物可通过简单扩散、内饮作用或通过任何主动或被动输送机制穿过细胞膜。
所选择的剂量取决于所希望的治疗效果、投予途径和所希望的治疗持续时间。一般来说,纳米颗粒组合物可在每次投予约0001mg/kg到100mg/kg范围内投予(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述)。投予途径也可为决定剂量的考虑因素。举例来说,在特定实施例中,纳米颗粒组合物通过静脉内或诠释途径在0.01mg/kg到100mg/公斤范围内投予(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述),或对于皮下途径(例如局部注射到肿瘤或肿瘤微环境中或与其邻接)在0.0001mg/kg到1mg/kg范围内投予(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述)。更示例性的剂量描述于下文。
1.用于肠胃外投予的调配物
在优选实施例中,组合物通过非经肠注射在水溶液中投予。调配物可呈悬浮液或乳液形式。一般来说,提供包括有效量的一种或多种活性剂的药物组合物,活性剂任选地包括药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载剂。此类组合物可包括稀释剂,如无菌水、各种缓冲含量、pH和离子强度的缓冲生理盐水(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐);和任选的添加剂,如清洁剂和溶解剂(例如20、80,也称为聚山梨醇酯20或80)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)和防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇)。非水性溶剂或媒剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油和玉米油)、明胶以及可注射有机酯(例如油酸乙酯)。调配物可经冻干且在即将使用之前再悬浮。调配物可通过例如细菌截留过滤器过滤、通过将灭菌剂并入到组合物中、通过照射组合物或通过加热组合物加以灭菌。
2.用于局部、经粘膜和经口投予的调配物
组合物可局部或通过滴注施用。局部投予可包括施用到肺、鼻、口腔(舌下、颊内)、阴道或直肠粘膜。可通过用经粘膜输送元件调配壳层使这些投予方法有效。组合物可在吸入时传递到肺且在以气溶胶或空气动力学直径小于约5微米的喷雾干燥粒子形式传递时横越肺上皮层到达血流。
可使用大范围的经设计以经肺传递治疗产品的机械装置,包括(但不限于)喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器,其全部为所属领域的技术人员熟悉的。
投予到粘膜的调配物将通常为经喷雾干燥的药物粒子,其可并入片剂、凝胶、胶囊、悬浮液或乳液中。标准药物赋形剂购自任何调配者。
经口调配物可呈口嚼锭、胶条、片剂、胶囊或口含锭形式。经口调配物可包括赋形剂或可带来肠溶保护或增强的传递通过胃肠道,包括肠上皮和粘膜的对粒子的其它修饰(参见萨姆斯坦(Samstein)等人生物材料(Biomaterials.)29(6):703-8(2008)。
还可制备经皮调配物。这些将通常为软膏、乳液、喷雾剂或贴片,其全部可使用标准技术制备。经皮调配物可包括渗透增强剂。化学增强剂和包括电穿孔和微针的物理方法可与此方法结合操作。
IV.治疗方法
A.刺激或增强免疫反应的方法
纳米颗粒组合物可以有效量向有需要的个体投予以诱导、增强或增加个体的免疫反应。通常,免疫反应为免疫刺激反应。举例来说,组合物可以有效增加细胞(T细胞驱动)免疫反应、体液(B细胞驱动)免疫反应、T细胞活性和/或T细胞增殖;减少T细胞抑制信号;增强细胞因子的产生;刺激T细胞分化或效应功能;促进T细胞存活;或其任何组合的量投予。
在一些实施例中,组合物可减少或抑制免疫抑制反应。举例来说,组合物可以消耗Treg;阻断Treg分化、运输和/或效应功能;提高效应细胞抑制阈值;或其任何组合的有效量投予。
传递媒剂尤其适用于同步或有序传递两种或更多种活性剂到相同靶细胞。举例来说,将大于两种活性剂共负载到相同传递媒剂之中或之上可增加两种药剂将传递到相同靶细胞的可能性。使用者可控制传递媒剂表面上呈递和其中囊封的活性剂。因此,使用者可确定每一活性剂如何以及何时呈递到靶细胞(即,呈递到细胞外部上的受体、在内饮作用后呈递到细胞内等)。
共传递也允许同时靶向两个不同路径。举例来说,纳米颗粒组合物可诱导或增加免疫刺激反应且同时降低或减少免疫抑制反应。通常,此类组合物包括至少两种活性剂,其中的第一种增加免疫刺激反应且其中的第二种降低免疫抑制反应。示例性组合物包括促炎性细胞因子,如IL-2和TGF-β抑制剂,如SB505124或氯沙坦。在另一实施例中,粒子包括靶向部分,例如肿瘤靶向部分,如RGD肽。
在另一实施例中,活性剂中的每一种负载到分离粒子,该等粒子共同或分开地向个体传递,例如当两种药剂不需要作用于相同细胞或定位于相同微环境中时。
本文所公开的纳米颗粒组合物也可经设计以模仿功能性APC和T-辅助细胞,该等细胞可在癌症患者中被消耗和/或无效。人体中的免疫性包含两种进化反应-先天性和适应性的。将触发分子(外来分子或通常不呈递到免疫系统的基于“自身”的分子)呈递到APC对于两种反应均为重要的。统称为“危险信号”的这些分子尤其经由APC向免疫系统警示疾病或可能导致疾病的情况的存在。纳米粒子可用于促进危险信号传导且甚至用于模仿活化APC,充当人工APC(aAPC's)。在一些特定实施例中,粒子经设计以模拟树突状细胞,或充当人工树突状细胞。在特定实施例中,粒子在其表面上呈递IL-15/IL-15Rα复合物。
纳米粒子组合物的活性或有效性可相比于对照。适合的对照为所属领域中已知的。举例来说,对照可为治疗之前的个体。组合物的活性或有效性可为治疗之后的个体的病况或症状的改变。
对照也可为具有用呈可溶形式或在不同传递媒剂中的相同活性剂同时治疗的相同病况或症状的个体。在一些实施例中,相比于呈可溶形式或在不同传递媒剂中投予相同活性剂,使用较少活性剂,较不频繁地投予活性剂或其组合。举例来说,在一些实施例中,相比于呈可溶形式投予的活性剂,少10、25、50、75、100、500、1,000、5,000或10,000倍的活性剂用于纳米颗粒组合物中。
通常,公开的纳米颗粒组合物显示改进的活性、有效性或功效。举例来说,媒剂传递的活性剂的治疗效能可超过不存在传递媒剂的情况下的药剂的治疗效能。公开的传递媒剂的改进的治疗效能可由于药剂对靶细胞的亲合力的增加、两种或更多种治疗剂的同时高局部浓度、免疫系统的同时的抑制要素衰减和刺激要素增强、免疫系统的刺激要素的选择性靶向、疾病细胞的直接靶向或其任何组合。
B.待治疗的疾病
纳米颗粒组合物可以有效预防、延迟、治疗疾病或病症或其一种或多种症状或减轻严重程度的量预防性或治疗性地向有需要的个体投予。公开的组合物提供用药物治疗和控制许多疾病的可能性,该等药物的全身性半衰期和生物分布重要且可在以可溶形式或另外不存在传递媒剂投予时较不有效或无效。
疾病病症可例如为癌症或感染。
1.癌症
公开的组合物可用于治疗良性或恶性癌症,和其肿瘤。治疗可直接靶向和杀死癌细胞、通过增加针对癌细胞的免疫反应间接靶向癌细胞;或其组合。
在成熟动物中,通常在大部分器官和组织中在细胞更新与细胞死亡之间维持平衡。身体中不同类型的成熟细胞具有给定寿命;当这些细胞死亡,新细胞通过不同类型的干细胞的增殖和分化生成。在正常情况下,如此调节新细胞的产生以致任何特定类型的细胞数目保持恒定。尽管偶尔产生不再响应于正常生长-控制机制的细胞。这些细胞产生可扩展到相当大的尺寸,产生肿瘤或赘瘤的细胞克隆体。不能够无限生长且不广泛地侵入健康周围组织的肿瘤为良性的。持续生长且渐进地变得具侵袭性的肿瘤为恶性的。术语癌症尤其是指恶性肿瘤。除不受控生长以外,恶性肿瘤展现癌转移。在此过程中,小丛集的癌细胞从肿瘤逐出,侵入血管或淋巴管,且载运到其它组织,其在该等组织中继续增殖。以此方式,一个位点处的原发肿瘤可在另一位点处引起继发肿瘤。
公开的组合物可延迟或抑制个体中的肿瘤的生长、减少肿瘤的生长或尺寸或将其完全消除、抑制或减少肿瘤的癌转移和/或抑制或减少与肿瘤发展或生长相关的症状。举例来说,在一些实施例中,组合物随时间推移减少个体中的肿瘤负荷或减缓或阻止肿瘤生长。
可治疗的恶性肿瘤根据衍生肿瘤的组织的胚胎起源在本文中分类。癌瘤为由内胚层或外胚层组织,如皮肤或内脏和腺体的上皮层产生的肿瘤。较不频繁地产生的肉瘤衍生自中胚层结缔组织,如骨骼、脂肪和软骨。白血病和淋巴瘤为骨髓的造血细胞的恶性肿瘤。白血病以单细胞形式增殖,而淋巴瘤倾向于以肿瘤块形式生长。恶性肿瘤可在身体的许多器官或组织处出现以产生癌症。
可用提供的组合物和方法治疗的癌症的类型包括(但不限于)血管癌,如多发性骨髓瘤,以及实体癌,包括骨骼、膀胱、大脑、乳房、子宫颈、结肠、直肠、食道、肾、肝、肺、鼻咽、胰脏、前列腺、皮肤、胃和子宫的腺癌和肉瘤。在一些实施例中,公开的组合物用于同时治疗多种癌症类型。组合物也可用于治疗多个位置的癌转移或肿瘤。
投予不限于治疗存在的肿瘤或感染性疾病,也可用于预防个体中的此类疾病或降低罹患此类疾病的风险,即预防性用途。预防性疫苗接种的潜在候选者包括具有罹患癌症的高风险,即具有某些类型的癌症的个人或家族病史的个体。
2.感染
组合物可用于在罹患感染,例如病毒感染、细菌感染、真菌感染或原虫感染的个体中刺激免疫反应。因此,一个实施例提供一种通过投予有效量的纳米颗粒组合物以增加针对感染的免疫反应来治疗感染的方法。
可治疗的代表性感染包括(但不限于)有微生物引起的感染,该等微生物包括(但不限于)放线菌属(Actinomyces)、念珠藻属(Anabaena)、芽孢杆菌(Bacillus)、拟杆菌(Bacteroides)、蛭弧菌属(Bdellovibrio)、博德特菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、曲状杆菌属(Campylobacter)、柄杆菌属(Caulobacter)、衣原体(Chlamydia)、绿色硫黄细菌属(Chlorobium)、红色硫黄细菌属(Chromatium)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌(Corynebacterium)、噬细胞菌属(Cytophaga)、奇球菌(Deinococcus)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、亲盐杆菌(Halobacterium)、螺杆菌(Heliobacter)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、B型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzatype B;HIB)、生丝微菌属(Hyphomicrobium)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体病(Leptspirosis)、李氏菌属(Listeria)、脑膜炎双球菌(Meningococcus)A、B和C、甲烷杆菌属(Methanobacterium)、微球菌属(Micrococcus)、分支杆菌(Myobacterium)、霉浆菌(Mycoplasma)、粘球菌(Myxococcus)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、硝化菌(Nitrobacter)、颤藻属(Oscillatoria)、原绿藻(Prochloron)、变形菌属(Proteus)、假单胞菌(Pseudomonas)、红螺菌属(Phodospirillum)、立克次体属(Rickettsia)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、螺菌属(Spirillum)、螺旋体属(Spirochaeta)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、链霉菌(Streptomyces)、硫化叶菌属(Sulfolobus)、热原体(Thermoplasma)、硫杆菌属(Thiobacillus)和密螺旋体属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、星状诺卡菌(Nocardia asteroides)、立氏立克次体(Rickettsia ricketsii)、伤寒立克次体(Rickettsia typhi)、肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydial psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydial trachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和曼氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)。
C.示例性疾病治疗策略
活性剂的特定组合也公开于本文中且例示于下文实例中。
1.促炎性细胞因子和TGF-β抑制剂
一种示例性疾病治疗策略包括向有需要的个体投予包括促炎性细胞因子和TGF-β抑制剂的纳米颗粒组合物。两种药剂可负载到相同粒子之中或之上,或负载到分开的粒子之中或之上且经共投予。在优选实施例中,促炎性细胞因子和TGF-β抑制剂负载到相同传递媒剂之中或之上,例如纳米脂质体凝胶或聚合纳米粒子,如PLGA。促炎性细胞因子可为IL-2或IFNγ且TGF-β抑制剂可为SB505124或氯沙坦。在特定实施例中,纳米脂质体凝胶或PLGA纳米粒子与重组IL-2和氯沙坦共负载。在其它实施例中,传递媒剂用靶向部分,如RGD修饰。
制造含有促炎性细胞因子和/或TGF-β抑制剂的纳米颗粒组合物的方法更详细地论述于下文实例中。举例来说,已在小鼠中测试0.5mg到5mg的剂量。这些活性剂的优选的剂量范围为通过静脉内或腹膜内注射或输注途径的0.01mg/kg到100mg/kg粒子或纳米脂质体凝胶(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述);或通过皮下途径的0.0001mg/kg到1mg/kg(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述)。已确定5mg负载有IL-2和氯沙坦的纳米脂质体凝胶通常含有约50ng IL-2和约200μg氯沙坦。
2.促炎性细胞因子和靶向部分
另一示例性疾病治疗策略包括向有需要的个体投予包括靶向部分和促炎性细胞因子的纳米颗粒组合物。如上文所论述,靶向分子可例如为RGD。在其它实施例中,靶向部分为T细胞受体(TCR)或抗CD40促效剂。优选的促炎性细胞因子为IL-2或IFNγ。
在特定实施例中,靶向部分为识别人类MHC情形内的p53抗原的T细胞受体(TCR)。
在另一实施例中,靶向部分为CD40促效剂,例如抗CD40抗体或其抗原结合片段。适合的CD40促效剂为所属领域中已知和上文所述的。
因此,公开一种传递媒剂,如纳米脂质体凝胶或纳米粒子,如负载有IL-2且修饰有识别人类MHC情形内的p53抗原的T细胞受体(TCR)的PLGA纳米粒子。还公开一种传递媒剂,如纳米脂质体凝胶或纳米粒子,如负载有IL-2且修饰有CD40促效剂的PLGA纳米粒子。还公开一种纳米脂质体凝胶或纳米粒子,如负载有IFNγ且修饰有识别人类MHC情形内的p53抗原的T细胞受体(TCR)或CD40促效剂的PLGA纳米粒子。
这些活性剂的优选的剂量为约10mg/kg到100mg/kg的范围(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述)。
3.IL-15/IL-15α
在一些实施例中,纳米颗粒组合物经设计以模拟APC,如树突状细胞。白介素-15(IL-15)为与IL-2共用某些受体亚单位且因此具有一些重叠作用机制的细胞因子。IL-15通过树突状细胞表达且为自然杀手(NK)细胞的增殖和引发提供重要信号。IL-15紧密地结合到不被IL-2共用的受体亚单位,称作IL-15Rα。IL-15Rα能够独立于其它亚单位结合IL-15。相信此特性允许IL-15通过一个细胞产生、通过另一细胞内吞,且接着呈递到第三细胞。可制备显示于传递媒剂上的IL-15/IL-15Rα的可溶复合物,该等复合物可在其中如同人工树突状细胞地起作用。
相信传递媒剂表面上的IL-15/IL-15Rα复合物的多价呈递促进粒子与NK细胞的粘着。实际上,纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物比单独的IL-15或可溶IL-15/IL-15Rα复合物更有效地扩增NK细胞(参见下文实例)。当用纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物刺激时,这些NK细胞也展示较高水平的干扰素-γ分泌,甚至在不促进显著水平的细胞分裂的纳米粒子浓度下也如此。纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物也促进CD8+T细胞的扩增。
因此,在一些实施例中,纳米脂质体凝胶或纳米粒子(如PLGA纳米粒子)修饰有IL-15/IL-15Rα复合物。纳米脂质体凝胶或纳米粒子可另外负载有一种或多种附加活性剂。一种或多种附加药剂可为抗癌剂或免疫调节剂,例如IL-2或TGF-β抑制剂,如氯沙坦。在一些实施例中,纳米脂质体凝胶或纳米粒子另外负载有一种或多种抗原或佐剂,例如肿瘤抗原。
这些活性剂的优选剂量为约1mg/kg到50mg/kg,或约1mg/kg到5mg/kg;或约10mg/kg到50mg/kg;或1-5mg/kg到10-50mg/kg的范围(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如下文较详细论述)。
D.佐剂策略和组合疗法
在一些实施例中,纳米颗粒组合物用作佐剂且与不负载到公开的纳米颗粒组合物之上或之中的附加活性剂组合共投予。佐剂和组合疗法可包括在相同掺和物中与粒子一起,或在分开的掺合物中投予附加活性剂。
在优选实施例中,一种或多种活性剂(如TGF-β抑制剂和/或促炎性细胞因子)负载到纳米脂质体凝胶或另一传递媒剂之中或之上以形成纳米颗粒组合物且与一种或多种呈游离或可溶形式或甚至为独立剂量单元的一部分的附加活性剂组合投予。
在一些实施例中,药物组合物包括两种、三种或更多种活性剂,其中的一些负载到粒子之中或之上且其中的一些不是这样。
不同活性剂可具有相同或不同作用机制。在一些实施例中,组合导致治疗疾病或病症的相加效应。在一些实施例中,组合导致治疗疾病或病症的大于相加效应。举例来说,在特定实施例中,纳米颗粒组合物增加或改进免疫刺激或免疫增强疗法或化学治疗剂。
纳米颗粒组合物和一种或多种附加游离或可溶活性剂可作为治疗方案的一部分向个体投予。治疗方案通常是指疾病的治疗或实现所需生理改变或疾病症状的改变,如免疫系统对抗原或免疫原的增加或减少的反应,如参与此类反应的一种或多种细胞或细胞类型的数目或活性的增加或减少的方法,其中该治疗或方法包括向动物,如哺乳动物,尤其人类投予足够量的该方案的两种或更多种化学药剂或组分以有效地治疗疾病或产生该生理改变或疾病症状的改变,其中化学药剂或组分经共同投予,如作为相同组合物的一部分,或同时或在不同时间分开且独立地投予(即,每一药剂或组分的投予通过有限时段与药剂或组分中的一种或多种分开)。优选地,投予一种或多种药剂或组分实现大于单独或分开投予时的药剂或组分中的任一种的结果。优选地,活性剂中的一种或多种在纳米颗粒组合物中。
纳米颗粒组合物和/或附加活性剂可关于有限时段在每天基础上共同或分开投予,如至多3天,或至多5天,或至多7天,或至多10天,或至多15天,或至多20天,或至多25天全部由本发明明确涵盖。在一些实施例中,每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天投予纳米颗粒组合物和/或附加活性剂。在一些实施例中,投予频率为每周一次,或每两周一次,或每四周一次,或每周两次。在一些实施例中,单次投予为有效的。在一些实施例中,需要两次或更多次投予。
纳米颗粒组合物的所有此类投予可在投予附加活性剂之前或之后发生。或者,投予一种或多种剂量的活性剂可与投予纳米颗粒组合物暂时交错以形成均一或非均一疗程,借此投予一种或多种剂量的活性剂,接着投予一种或多种剂量的纳米颗粒组合物,接着投予一种或多种剂量的附加活性剂;或反之亦然,全部根据研究人员或投予药剂的临床医师所选择或希望的任何方案。
在一些实施例中,在投予附加活性剂之前或之后至少1、2、3、5、10、15、20、24或30小时投予纳米颗粒组合物。在其它实施例中,在投予纳米颗粒组合物之前或之后至少1、2、3、5、10、15、20、24或30小时投予附加活性剂。
在示例性策略中,向有需要的个体投予包括促炎性细胞因子和/或TGF-β抑制剂以及一种或多种附加免疫反应刺激或增强剂的纳米颗粒组合物。促炎性细胞因子和/或TGF-β抑制剂可负载到相同粒子之中或之上,或负载到独立粒子之中或之上且经共投予。在一些实施例中,仅包括促炎性细胞因子,或包括TGF-β抑制剂的纳米脂质体凝胶或粒子在不存在另一者的情况下向个体投予。在优选实施例中,促炎性细胞因子和TGF-β抑制剂负载到相同传递媒剂之中或之上,例如纳米脂质体凝胶或聚合纳米粒子,如PLGA。促炎性细胞因子可为IL-2或IFNγ且TGF-β抑制剂可为SB505124或氯沙坦。在特定实施例中,纳米脂质体凝胶或PLGA纳米粒子与重组IL-2和氯沙坦共负载。
一种或多种附加免疫反应刺激或增强剂可为减少个体的免疫抑制反应的药剂。示例性药剂更详细地论述于以上且包括例如PD-1拮抗剂和CTLA4拮抗剂。在优选实施例中,PD-1拮抗剂为拮抗性抗PD 1抗体且CTLA4拮抗剂为拮抗性抗CTLA4抗体。
在优选实施例中,一种或多种附加免疫反应刺激或增强剂不负载到纳米脂质体凝胶或其它微粒传递媒剂之中或之上。一种或多种附加免疫反应刺激或增强剂可以游离或可溶形式,或以另一常规剂型向个体投予。
在示例性优选实施例中,氯沙坦和/或IL-2负载到纳米脂质体凝胶或纳米粒子之中或之上,该等纳米粒子为如PLGA纳米粒子,与抗PD-1、抗CTLA4或其组合组合地向个体投予。
不受理论束缚,相信当一种或多种免疫反应刺激剂,如拮抗性抗PD-1和/或拮抗性抗CTLA4与纳米脂质体凝胶或粒子(负载有促炎性细胞因子,如IL-2和/或TGF-β抑制剂,如氯沙坦或与其缔合)组合共投予时,(1)免疫反应刺激剂可在较低剂量下投予;(2)免疫反应刺激剂将对个体展现减少的副作用或毒性;(3)免疫反应刺激剂将展现增强的效能,和/或(4)当相比于投予无负载纳米脂质体凝胶或粒子的免疫反应刺激剂;或在不存在免疫反应刺激剂的情况下投予负载纳米脂质体凝胶或粒子时,通过与负载纳米脂质体凝胶或粒子组合的免疫反应刺激剂实现的结果将对个体具有大于相加效应。
在另一示例性策略中,向有需要的个体投予包括促炎性细胞因子和/或TGF-β抑制剂以及一种或多种化学治疗剂的纳米颗粒组合物。促炎性细胞因子和/或TGF-β抑制剂可负载到相同粒子之中或之上,或负载到独立粒子之中或之上且经共投予。在一些实施例中,仅包括促炎性细胞因子或包括TGF-β抑制剂的纳米脂质体凝胶或粒子在不存在另一者的情况下向个体投予。在优选实施例中,促炎性细胞因子和TGF-β抑制剂负载到相同传递媒剂之中或之上,例如纳米脂质体凝胶或聚合纳米粒子,如PLGA。促炎性细胞因子可为IL-2或IFNγ且TGF-β抑制剂可为SB505124或氯沙坦。在特定实施例中,纳米脂质体凝胶或PLGA纳米粒子与重组IL-2和氯沙坦共负载。
在优选实施例中,一种或多种化学治疗剂不负载到纳米脂质体凝胶或其它微粒传递媒剂知中或之上。一种或多种化学治疗剂可以游离或可溶形式,或以另一常规剂型向个体投予。示例性化学治疗剂为上文所述。在特定实施例中,化学治疗剂为小红莓。
在示例性优选实施例中,氯沙坦和/或IL-2负载到纳米脂质体凝胶或纳米粒子之中或之上,该等纳米粒子为如与小红莓组合向个体投予的PLGA纳米粒子。
如关于免疫反应刺激剂在上文所论述,同样相信当一种或多种化学治疗剂,如小红莓与纳米脂质体凝胶或粒子(负载有促炎性细胞因子,如IL-2和/或TGF-β抑制剂,如氯沙坦或与其缔合)组合共投予时,(1)化学治疗剂可在较低剂量下投予;(2)化学治疗剂将对个体展现减少的副作用或毒性;(3)化学治疗剂将展现增强的效能,和/或(4)当相比于投予无负载纳米脂质体凝胶或粒子的化学治疗剂;或在不存在化学治疗剂的情况下投予负载纳米脂质体凝胶或粒子时,通过与负载纳米脂质体凝胶或粒子组合的化学治疗剂实现的结果将对个体具有大于相加效应。
组合疗法和治疗方案可用于诱导、增加或增强有需要的个体的免疫反应(例如增加或诱导T细胞反应,如T细胞增殖或活化)。示例性个体包括如上文更详细描述的患有癌症或感染性疾病的个体。免疫反应(例如增加或诱导的T细胞反应)可针对癌症或疾病抗原。免疫反应可有效治疗癌症或感染。在一些实施例中,免疫反应是针对癌细胞或疾病感染的细胞且可减少癌症或疾病的一种或多种症状(例如肿瘤负荷、肿瘤进展、疾病进展等)。
包括促炎性细胞因子和/或TGF-β抑制剂的纳米颗粒组合物的优选的剂量为上文所述。在其它特定实施例,如本文描述的佐剂组合物和方法中,纳米颗粒组合物在约0.1mg/kg到100mg/kg,或约0.1mg/kg到1mg/kg;或约10mg/kg到100mg/kg;或0.1-1mg/kg到10-100mg/kg范围内投予(例如每天;或每周2、3、4、5或更多次;或每个月2、3、4、5或更多次等,如上文更详细论述)。
实例
实例1:运输纳米粒子到脾脏且呈递到树突状细胞
材料和方法
根据先前描述的方案制造和表征纳米粒子(卢克(Look)等人,临床研究杂志(J.Clinical Investigation),123(4):1741-9(2013),希拉利(Shirali)等人,美国移植杂志(Am.J.Transplant),11(12):2582-92(2011))。PLGA粒子,荧光探针(香豆素6)与PLGA一起溶解于乙酸乙酯中,且使用超声发生器探针用聚(乙烯醇)和抗生物素蛋白-β棕榈酸酯乳化。PLGA粒子随后经硬化,洗涤且接着冻干。生物素标记的聚(乙二醇)在用于实验中之前以每毫克粒子1.33微克的比率添加到PLGA粒子。
生物分布研究:制备粒子(每只动物2mg)且接着腹膜内注射到小鼠中。收获器官,称重且用IVIS成像系统成像以获得定量荧光测量。对于组织学分析,脾脏在OCT包埋介质中速冻且接着在低温切片机上切片到带电载玻片上。切片固定于冰冷的丙酮中10分钟,且随后用抗体染色。组织切片在尼康(Nikon)TE-2000显微镜上成像。
结果
通过抗原的纳米粒子运输到APC为针对那些抗原动员基于细胞的免疫反应的第一个重要步骤。实验经设计以追踪体内的纳米粒子积聚。由PLGA制成的纳米粒子负载有荧光剂香豆素-6且注射到小鼠中。结果呈现于图1A-1D中。图1A显示在用负载有荧光剂香豆素-6的纳米粒子对小鼠静脉内注射后3小时,这些纳米粒子广泛地散播于多种组织中;但是,到6小时(图1B),荧光纳米粒子在脾脏中严重浓集。大量的免疫细胞浓集于某些组织,尤其是脾脏中。图1C到图1D显示香豆素-6纳米粒子在脾脏(1C)以及淋巴结(1D)(参与免疫刺激的另一重要位点)中与抗原呈递细胞群体,尤其是树突状细胞和巨噬细胞显著地缔合。
实例2:促进IL-2的抗肿瘤效应的纳米粒子
材料和方法
用从1:2:0.1摩尔比的胆固醇:磷脂酰胆碱:1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000]的脂质混合物挤压的脂质体制得纳米凝胶。
脂质体经冻干,接着用丙烯酸化乳酸-聚(乙二醇)-乳酸、复合于非甲基化β-环糊精中的荧光探针(若丹明(Rhodamine)B)和艳佳固(Irgacure)2959的混合物复水。粒子在UV光下固化,冲洗,离心且远程加载100μg/ml的人类IL-2(普罗金(Proleukin))。纳米凝胶使用磺酸基-N-羟基丁二酰亚胺/1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳化二亚胺盐酸盐(sNHS/EDC)经抗生物素蛋白官能化。以每毫克纳米粒子10μg TCR的浓度添加生物素标记T细胞受体。(卢克等人,临床研究杂志,123(4):1741-9(2013),乔希(Joshi)等人,控制释放杂志(J.Control Release),161(1):25-37(2012),达尼耶(Danhier)等人,控制释放杂志,161(2):505-22(2012),埃拉曼奇利(Elamanchili)等人,疫苗(Vaccine),22(19):2406-12(2004),希拉利等人,美国移植杂志,11(12):2582-92(2011))。
结果
免疫缺陷(裸)小鼠经皮下异种移植105个表达p53抗原的人类A37C515N黑素瘤细胞的细胞。在图2中指定的时间(箭头),小鼠经静脉内注射与识别人类MHC情形内的此p53抗原的T细胞受体(TCR)偶合且负载有细胞因子IL-2的纳米粒子,或注射可溶p53特异性scTCR/IL-2融合蛋白(阿尔托生物科学(Altor Biosciences),佛罗里达州蜜拉马(Miramar,FL))。图2显示相比于PBS处理的对照小鼠的肿瘤,用嵌合蛋白质处理的小鼠的平均肿瘤体积减小大致40%。但是,在研究时段结束时,纳米粒子处理的小鼠的平均肿瘤体积减小大致70%,尽管相比于TCR/IL-2嵌合蛋白质中的相对IL-2浓度,纳米粒子中负载的IL-2的量低大致1000倍。IL-2和/或TCR相对于可溶融合蛋白增加的对纳米粒子的亲合力可解释纳米粒子制备的优良抗肿瘤效能。
实例3:纳米粒子上与抗CD40组合的IL-2或IFNγ显示抗癌活性。
材料和方法
如实例1中所述制备PLGA纳米粒子。IFNγ(100μg/ml)负载有100mg PLGA。以每1mg/ml如实例1中所述的经抗生物素蛋白表面修饰的聚合物np添加抗CD40生物素(10μg/ml)。
结果
由活化T细胞产生和分泌的IL-2可在纳米粒子上与其它免疫促进剂组合以引发抗肿瘤效应。一种此类试剂为CD40的促效抗体。(霍尼彻奇(Honeychurch),J.,格伦尼(Glennie),MJ,约翰逊(Johnson),PW,伊力奇(Illidge),TM.:与照射组合的抗CD40单克隆抗体疗法导致对B细胞淋巴瘤的CD8T细胞依赖性免疫性(Anti-CD40monoclonal antibodytherapy in combination with irradiation results in a CD8T-cell-dependentimmunity to B-cell lymphoma).血液(Blood)2003;102:1449-1457)。CD40为APC上发现的共刺激蛋白质且需要其活化。当CD40结合到CD40L(CD154)(一种主要表达于活化T细胞上且为分子的TNF超家族的成员的蛋白质)时发生此类活化。促效抗CD40促进CD40L在活化APC中的功能,且因此携有促效抗CD40和IL-2的组合的纳米粒子可提供T辅助细胞的一些功能方面。
TNF超家族的一些成员的均三聚化在活化期间发生,暗示原子价和高亲合力相互作用在信号传导期间的作用。实际上,可能需要如将在质膜上预期的高阶寡聚物以达成有效反应(格雷尔(Grell)等人,细胞(Cell),83:793-802(1995),田中(Tanaka)等人,自然医学(Nat.Med.),4:31-36(1998),施奈德(Schneider)等人,实验医学杂志,187:1205-121(1998))。
因此,设计实验以确定呈现抗CD40的纳米粒子是否以与标靶的较高亲合力相互作用,和是否能够重述无法用可溶单体或CD40抗体复合物实现的有效信号传导的生理要求。
动物在后肢接种B16F10黑素瘤细胞。监测肿瘤生长且在大致7天后,当肿瘤面积达到0.5mm2时,动物用5μg PLGA纳米粒子(a)经抗CD40表面修饰;(b)经抗CD40表面修饰且负载有IL-2;或作为对照,(c)空白纳米粒子(澄清表面且空)或(d)缓冲生理盐水(1×PBS)作癌周处理。相比于PBS处理,未负载PLGA纳米粒子对肿瘤生长不具有效应(图3)。纳米粒子上单独的IL-2具有极小或不具有抗肿瘤特性。纳米粒子上的促效抗CD40在实验期期间显示显著抗癌效应,指示此抗体本身的表面呈递可具有治疗效用(图3)。在含有促效抗CD40和IL-2的纳米粒子的情况下看到最强力反应(图3)。
实例4:纳米粒子上的IL-15活化NK细胞。
材料和方法
平均分子量为80kDa的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)50/50获自加利福尼亚州库比蒂诺市的杜蕾克特公司(Durect Corporation,Cupertino,CA)且用于纳米粒子制造。使用水包油乳液技术,或用于亲水性密封剂的水包油包水双重乳液技术形成纳米粒子。乳液在600W超声波处理器(声能学和材料公司(Sonics&Materials Inc),康涅狄格州纽敦(Newtown,CT))探针超声发生器上经声处理3次,每次10秒,且使其在0.2%聚(乙烯醇)溶液中硬化1.5-3小时。纳米粒子经如先前所述的抗生物素蛋白-棕榈酸酯结合物表面改性。粒子用dH2O洗涤,冻干,且在-20℃下储存。
人类IL-15:IL-15Rα异质二聚体为来自弗雷德里克(马里兰州弗雷德里克(Frederick,MD))的国家癌症研究所(National Cancer Institute)的慷慨馈赠。IL-15异质二聚体以1:10摩尔比与NHS-LC-LC-生物素(赛默科技公司(Thermo Scientific),伊利诺伊州罗克福德(Rockford,IL))反应,接着在PBS中渗析48h以去除过量未反应的生物素。将生物素标记的IL-15异质二聚物以指定浓度添加到纳米粒子,且在室温下在转盘振荡器上培育15min。
结果
白介素-15(IL-15)为与IL-2共用某些受体亚单位且因此具有一些重叠作用机制的细胞因子。IL-15通过树突状细胞表达且为自然杀手(NK)细胞的增殖和引发提供重要信号。IL-15紧密地结合到不被IL-2共用的受体亚单位,称作IL-15Rα。IL-15Rα能够独立于其它亚单位结合IL-15。表明此特性允许IL-15通过一个细胞产生、通过第二细胞内吞,且接着呈递到第三细胞。由于可制备IL-15/IL-15Rα的可溶复合物,有可能评估IL-15/IL-15Rα复合物的潜在抗癌活性。IL-15/IL-15Rα的此类复合物也可负载到纳米粒子上且在一些方面用作人工树突状细胞(图4)。
实验经设计以测试IL-15/IL-15Rα复合物修饰的纳米粒子调节免疫反应的能力。结果指示纳米粒子表面上的IL-15/IL-15Rα复合物的多价呈递促进纳米粒子与NK细胞的粘着。纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物比单独夫人IL-15或可溶IL-15/IL-15Rα复合物更有效地扩增NK细胞(图5A)。当用纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物刺激时,这些NK细胞也展示较高水平的干扰素-γ,甚至在不促进显著水平的细胞分裂的纳米粒子浓度下也如此(分别地图5C和图5B)。结果也显示纳米粒子上的IL-15/L-15α复合物促进CD8+T细胞的扩增。
实例5:纳米粒子上的IL-15显示抗肿瘤活性。
材料和方法
如在实例4中所述使用IL-15/IL15R粒子。B16-OVA细胞(美国标准菌库(ATCC))在DMEM(吉毕科(Gibco))中培养且以每毫升2×106个细胞悬浮于1×PBS(保持于冰上)中,紧接着进行注射。对于皮下肿瘤研究,雌性6-8周大C57BL/6小鼠用AErrane(异氟醚;巴克斯特(Baxter))镇静且对右后肋刮毛,随后皮下注射50μL细胞悬浮液。监视肿瘤且当平均肿瘤面积达到约5.5mm2时开始处理(B16注射之后8-10天;小鼠经重新布置以跨组正规化肿瘤尺寸)。小鼠用异氟醚镇静以投予纳米脂质体凝胶,其在瘤内进行。每一剂量由2mg IL-15/IL-15R NP组成。观测者对于肿瘤面积和存活研究盲性的。小鼠在任何一个肿瘤尺寸>15mm时、在展现任何疾病迹象时或在处理后一周用二氧化碳安乐死以用于FACS分析研究。每组五只小鼠在不同时间点经安乐死且获取肿瘤并且称重。
结果
考虑到纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物促进强力NK细胞反应的能力,实验经设计以测定这些复合物在癌症模型中的有效性。在此实例中,选择转移性B16疾病模型,因为已知IL-15/IL-15Rα复合物在针对这些肿瘤的免疫反应中起作用。使用衍生黑素瘤细胞系B16.OVA,其细胞携有卵白蛋白表面抗原(OVA)。这提供评估经由纳米粒子的肿瘤靶向的效应的额外机会。
纳米粒子修饰有IL-15/IL-15Rα复合物且另外负载有不含内毒素的卵白蛋白。105个B16.OVA黑素瘤细胞注射到C57BL/6小鼠中且在此后的第1、2和7天,5只小鼠的组用磷酸盐缓冲盐水(PBS)、未负载PLGA纳米粒子、1μg整体复合物的IL-15/IL-15Rα或相同量的负载于具有或不具有囊封卵白蛋白的纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物注射。图6示出结果。所有用PBS或未负载纳米粒子处理的小鼠在小于50天内死亡。用在溶液中或负载到纳米粒子上的IL-15/IL-15Rα复合物处理的小鼠存活较长时间段。最有效处理为负载有IL-15/IL-15Rα复合物加上卵白蛋白的纳米粒子,表明将纳米粒子靶向到肿瘤可改进IL-15/IL-15Rα复合物的抗肿瘤效应(图6)。
实例6:用RGD肽靶向TGF-β抑制剂SB505124显示抗肿瘤活性
材料和方法
RGD/SB纳米粒子的合成和表征
酸封端的PLGA和胺封端的PEG的结合为如下。酸封端的PLGA(500mg)和10倍过量的NHS和DCC溶解于10mL无水DCM中。在室温下搅拌四小时之后,反应溶液过滤通过PTFE过滤器以去除沉淀。经由冷乙醚中的沉淀获得NHS活化的PLGA。在真空中干燥之后,NHS活化的PLGA以NH2-PEG-COOH的等效摩尔比溶解于无水DCM中,且在室温下搅拌溶液。结合物沉淀于冷乙醚中且于真空中干燥,产率在90%以上。RGD肽使用NHS和EDC与PLGA-PEG-COOH的羧酸基团结合。使用此嵌段共聚物,TGF-β抑制剂药物使用透析方法囊封到纳米粒子中。确切地说,药物和聚合物溶解于DMSO中,且溶液转移到透析膜(MWCO 100,000)中。透析针对去离子水进行24小时。在其之后,粒子水溶液经离心和声处理以浓缩粒子。
纳米粒子的尺寸或ID通过使用泽塔斯则(Zetasizer)(马尔文(Malvern))的动态光散射(DLS)测定。样品浓度维持于0.5mg/mL。SB囊封的量衍生自通过将10mLSB纳米粒子溶解到990mL DMSO中的其吸收率测量值,该溶解将SB释放到DMSO溶液中。吸收率接着测量于300nm处。使用SB吸收率的预测量校准曲线,根据其滴定浓度计算囊封SB浓度。根据不同方案测定SB释放曲线。一毫升PBS-SB纳米粒子在适度振荡下制备于艾本德管(Eppendorftube)中。在每一时间点,管经离心以将纳米粒子制成离心块,且收集上清液。将上清液100倍稀释到DMSO中,且在300nm下测量其吸收率。
结果
研究显示整合素在肿瘤细胞的表面上过表达且可充当在肿瘤细胞与正常细胞之间进行区分的标记。整合素也经由细胞外路径活化TGF-β。在潜伏TGF-β从肿瘤细胞释放之后,其与肿瘤细胞表面上的整合素结合,导致潜伏TGF-β的活化。因此,肿瘤微环境中增加的TGF-β浓度支持通过募集调节T细胞的免疫抑制(当世(Massayo)等人,欧洲临床医学肿瘤学杂志(Eur J Clin Med Oncol),(4):27-32(2013)。高TGF-β分子可通过TGF-β抑制剂,如SB505124(2-(5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-2-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶盐酸盐)抑制。SB-505124为转型生长因子-βI型受体ALK4、ALK5和ALK7的选择性抑制剂(达克斯塔等人,分子药理学65:744-52(2004)),也称为SB505124(也缩写为SB)。
在此实例中,SB505124直接负载到如上文所述的PLGA-PEG纳米粒子中。
RGD肽可起双重作用:其不仅为典型整合素靶向配体(罗斯拉赫蒂等人,细胞和发育生物学年鉴,12:697-715(1996))而且充当免疫危险信号,活化APC(阿尔京奇切克等人,生物化学,(390),1303-11(2009))。
在此实例中,PLGA纳米粒子负载有SB505124和RGD肽。这些纳米粒子促进强力抗肿瘤效应,以多种方式显著地涉及TGF-β和其活化和功能的调变(图7);两种药剂也调变免疫系统的要素以使得局部环境从抑制向刺激移动。RGD肽凭借其作为免疫危险信号的角色可活化APC,且经由其与整合素的相互作用,其可阻断潜伏TGF-β与整合素之间的结合。SB505124可抑制TGF-β活化。因此,潜伏TGF-β经最低限度地活化且Treg介导的肿瘤免疫逃避得以阻止。
图8和图9A-9C概述测定SB505124和/或RGD对B16f10黑素瘤细胞的效应的研究。处理在用肿瘤细胞对小鼠接种之后10天起始(图8)。RGD(100nM)和/或SB505124(100nM)投予于溶液中或负载到纳米粒子上,实现延迟的清除(每组7只小鼠)。在一组实验中,动物经给予四次每周一次的癌周注射且经5周的时段追踪体积和存活率。
如图9A和9B中所示,可溶SB505124和RGD(如果存在)具有适度的抗肿瘤效应。当SB505124负载到纳米粒子上且投予到小鼠时,情况同样如此。尽管携有RGD的纳米粒子似乎具有抗肿瘤效应,纳米粒子上的SB505124和RGD的组合具有优良得多、统计显著的抗肿瘤效应。经由纳米粒子投予的增加功效的至少一部分可归因于减少的清除率,如当具有或不具有RGD的香豆素囊封的纳米粒子癌周注射到4只小鼠的组中且经96h时段扫描时所说明。荧光强度指示大于游离RGD至少4倍的纳米粒子结合的RGD的半衰期(图9C)。
实例7:用RGD肽靶向TGF-β抑制剂SB505124显示抗肿瘤活性
材料和方法
材料为如上文所述。对于体内研究,小鼠容纳于置于正压密封架中的高压灭菌微隔离器笼子中且根据来自耶鲁大学机构动物照护与使用委员会(Yale UniversityInstitutional Animal Care and Use Committee)的批准方案维持。小鼠随机分配到各自5-7只动物的实验和对照组。如上文所述地培养B16F10黑素瘤细胞。通过在小鼠的右后肋中皮下植入5×106个B16F10-Ova或B16F10细胞起始黑素瘤异种移植。在10天之后,每只小鼠用不同药物调配物处理。所有调配物直接注射到肿瘤中。对于多个剂量研究,每周注射调配物一次。肿瘤抑制活性通过肿瘤体积测定,其使用以下方程式计算:V=(w)2×(l)/2,其中(w)和(l)为通过卡尺测量的肿瘤的宽度和长度。
对于肿瘤生物分布研究,小鼠通过瘤内注射用香豆素6囊封的RGD纳米粒子处理。无RGD的香豆素6囊封的纳米粒子用作对照。使用体内分子成像仪器(锐珂分子成像(Carestream molecular imaging)),小鼠经扫描以测量注射之后的不同时间点处的肿瘤中的香豆素6的荧光强度。在每一时间点在包涵每一肿瘤区域的关注区域(ROI)中分析每一小鼠的香豆素6强度。
结果
B16F10黑素瘤肿瘤细胞(500,000个细胞)在第0天注射到C57BL/6小鼠的尾静脉中。在第5天,小鼠用溶液中的SB505124和RGD或用负载到纳米粒子上的一种或两种药剂静脉内注射。十天后,杀死小鼠,收集肺部且计数肿瘤结节。图10A说明投予纳米粒子结合的SB505124和RGD导致相对于在溶液中投予两种药剂的结节数目的显著减少;含有单独的任一药剂的纳米粒子引起中等反应。
为了测定这些药剂经较长时间段对转移性肿瘤的效应,在第0天经由尾静脉静脉内注射500,000个B16f10黑素瘤细胞。再次,荷瘤小鼠在此状况下在第5、12、19和26天用在溶液中或负载到纳米粒子上的SB505124和RGD注射。图10B说明用纳米粒子结合的SB505124和RGD处理导致相比于接收溶液中的药剂的小鼠显著延长的存活时间。
存在多种纳米粒子结合的SB505124和RGD可在转移性肿瘤模型中引发有效抑制性作用的机制。一种互控机制涉及转移过程。累积的证据指示癌细胞的子部分干细胞(CSC)排他性地能够肿瘤形成和更新(克拉克(Clarke)等人,癌症研究(Cancer Res.),66:9339-9344(2006);达勒尔巴(Dalerba)等人,医学年鉴(Annu.Rev.Med.),58:267-284(2007))。一般认为实体肿瘤中的CSC为驱动肿瘤维持的功能上均一的癌细胞群体。在上皮肿瘤中,这些CSC维持肿瘤的上皮特征,但不具有迁移能力并且因此无法产生癌转移。仅小的亚群具有迁移和起始癌转移形成的潜力。此特性与TGF-β的表达相关,其可通过诱发上皮-间质转化(EMT)在癌转移中起重要作用。因此,由大部分癌细胞分泌的TGF-β可以旁分泌方式起诱导形成具有转移潜力的癌细胞的作用。
实验经设计以测定肿瘤微环境中的TGF-β的抑制是否可阻止产生间质细胞且因此减小转移肿瘤负荷。
为了测试通过TGF-β抑制的细胞迁移的潜在减少,使用刮擦分析(图10C)和球形形成分析(图10D)。在前一情况下,细胞平铺于孔中且在t=0处用吸管端刮擦一片区域。在24小时之后,我们比较在存在(1)TGF-β,(2)SB505124的混合物,或(3)在表面上携有RGD且负载有SB505124的PLGA纳米粒子的情况下的刮擦区域中的细胞迁移。癌细胞迁移的减少标绘为伤口面积比(24小时之后的无细胞面积/0小时处的无细胞面积)(图10C)。类似效应观测于体外球形形成分析中,其中我们观测到协同靶向RGD和SB505124促进增强的球形形成的减少(图10D)。这些研究展示RGD和SB505124的共同局部旁分泌传递强有力地抑制癌细胞迁移且支持RGD的基于纳米粒子的靶向通过促进肿瘤微环境中的保留另外加强TGF-β抑制剂的抗转移效应的概念。
实例8:与RGD肽组合的TGF-β抑制剂氯沙坦的抗肿瘤效应
材料和方法
材料如上文实例6中所述。此处,使用相同浓度的氯沙坦代替SB505124。
结果
也与氯沙坦组合测试RGD肽的效应。氯沙坦,最为人熟知的血管收缩素II受体拮抗剂,也下调TGF-β(郭(Guo)等人,中华内科杂志(Zhonghua Nei Ke Za Zhi),42:403-8(2003))。图11A到图11C表明当C57BL/6小鼠经注射B16F10黑素瘤细胞,接着注射(1)空纳米粒子,(2)可溶氯沙坦加上可溶RGD,(3)负载有氯沙坦的纳米粒子,或(4)负载有氯沙坦加上RGD的纳米粒子时,负载有氯沙坦加上RGD的纳米粒子比其它处理中的任一种在减少肿瘤生长和延长荷瘤小鼠的存活中更有效得多。
实例9:囊封IL-12的纳米粒子刺激抗原特异性CD4+T细胞
材料和方法
制造修饰有抗生物素蛋白和囊封IL-12的PLGA纳米粒子的方法与实例3相同。以每100mg PLGA 100μg/ml的浓度使用IL-12。我们使用对卵白蛋白肽具有特异性的生物素标记肽/MHC II。
结果
促进产生更耐久的细胞毒性T细胞反应的一种方法为经由CD4+T细胞辅助。先前已显示CD4+T细胞救援消耗的细胞毒性T细胞且在体内完全恢复其功能(奥贝特(Aubert)等人,美国国家科学院院刊,108:21182-21187(2011))。CD4+T细胞辅助可以与树突状细胞和细胞毒性T细胞两者的CD40-CD40L相互作用的形式提供,因此以间接和直接方式引发CD8+抗肿瘤反应(尼斯贝特(Nesbeth)等人,免疫学杂志(Journal of immunology),184:5654-5662(2010),谢弗-韦弗(Shafer-Weaver)等人,癌症研究(Cancer Research),69:6256-626(2009))。除此以外,CD4+T细胞也可活化自然杀手细胞和巨噬细胞以促进癌细胞生长的抑制(科尔泰(Corthay),免疫性(Immunity),22,371-383(2005))。珀勒兹-德兹(Perez-Diez),A.,血液(Blood),109:5346-5354(2007).布劳穆勒(Braumuller)等人,自然(Nature),494:361-365(2012))。此外,CD4+T细胞也可导引朝向具有下调的MHC-I的肿瘤细胞的杀死,因此避免经由与可在某些实体肿瘤上上调的MHC-II分子的相互作用破坏细胞毒性T细胞。也已显示肿瘤特异性CD4+T细胞的转移已在转移性黑素瘤模型中产生临床上耐久的反应(亨德尔(Hunder)等人,新英格兰医药杂志(The New England journal ofmedicine),358,2698-2703(2008),卡恩(Kahn),免疫学杂志(Journal of immunology),146:3235-3241(1991))。更重要的是,转移的CD4+T细胞促进针对非同源肿瘤抗原的T细胞反应。
CD4+T细胞的分化中的一个驱动因素为细胞因子环境,且IL-12在促进Thl CD4+T细胞的分化中起作用。实验经设计以测试囊封IL-12且呈递MHC-II肽复合物的粒子或靶向多克隆CD4T细胞的配体是否将促进Thl CD4 T细胞从未处理群体的分化。IL-12可有效囊封到PLGA和纳米脂质体凝胶纳米粒子中。用IL-12囊封纳米粒子处理的CD4+T细胞比用空纳米粒子培育的细胞分泌显著更多的IFNγ(图12)。通过这些细胞分泌的IL-4的含量低于分析的检测极限,指示这些为Thl CD4+T细胞。另外,相比于起始未处理群体和用空纳米粒子处理的细胞,纳米粒子囊封IL-12促进CD44、CD25和CD27表达的上调。
我们的IL-12囊封纳米粒子的表面上的MHC-II Ova呈递复合物的含量经滴定且将后续CD4T细胞反应相比于暴露于空纳米粒子的细胞。使用cell trace indo violet,确定较大百分比的用纳米粒子囊封IL-12培育的CD4+OT-II细胞已增殖。另外,如通过这些细胞表达较高含量的CD25和CD44且分泌显著较高含量的干扰素γ指示,这些细胞比CD4+T细胞更高度活化(图13A)。总之,CD4靶向纳米粒子中的IL-12的囊封促进CD4+T细胞的反应性和活化。
实例10:纳米脂质体凝胶的抗肿瘤效应的免疫机制
为了测试使用纳米粒子扩增可展现抗肿瘤效应的肿瘤抗原特异性T细胞群体的能力,产生在HLA-A2的情形下含有黑素瘤抗原MART-1的纳米粒子且呈递到自人类pBLs分离的CD8+T细胞(图13A到图13B)。如图13A中所示,这些纳米粒子在28天培养期间在扩增T细胞群体中极有效,在培养21天之后具有大致150倍的最大增加。扩增比通过将T细胞培养物暴露于可溶IL-2加上MART-1抗原或IL-2加上已经MART抗原脉冲的树突状细胞所获得的扩增显著得多(图13A)。从培养的第14天和之后,用MART负载的纳米粒子处理的培养物中的大部分T细胞当暴露于MART时形成四聚物(图13B),指示扩增的T细胞群体实际上大部分为抗原特异性的。
实例11:氯沙坦/IL-2纳米脂质体凝胶为增强抗PD1和抗CTLA4疗法的效能的佐剂
材料和方法
对于体内研究,小鼠容纳于置于正压密封架中的高压灭菌微隔离器笼子中且根据批准方案维持。小鼠随机分配到各自6-8只动物的实验和对照组。如下培养B16F10黑素瘤细胞:B16F10黑素瘤细胞培养于具有10%FBS的DMEM培养基中。在达到汇合之后,细胞使用胰蛋白酶-EDTA剥离,且2×105个细胞经静脉内注射(尾静脉静脉内注射B16F10(200,000个细胞/50微升)(戈尔里克塔(Goreliketal),AtoMed.,7(10):1118-22(2001))。
在7-10天后起始处理,其中每一剂量由经由尾静脉注射静脉内投予的5mg纳米脂质体凝胶组成。以表中示出的剂量排程腹膜内投予抗CTLA4和抗PD 1。
·体内物质-癌转移模型
-C57BL/6小鼠(第1-10组)
·处理
-静脉内(第10组)
·排程
-剂量x(重复数目)
·在此实例和表1、图14和与此相关的描述中的“IMM1”是指负载有IL-2和氯沙坦两者的纳米脂质体凝胶(“NLG”)。纳米脂质体凝胶与上文实例中描述的纳米脂质体凝胶具有相同聚合物和脂质组成。在此实例和表1、图14和与此相关的描述中的“PD1”是指拮抗剂抗PD-1抗体。
·在此实例和表1、图14和与此相关的描述中的“Yervoy”是指拮抗剂抗CTLA4抗体。
表1:第1-12组的治疗方案
-*杀死3只小鼠用于肺代谢当量计数、肝脏重量,采血用于TCR测序和CBC,固定肺组织和染色用于肿瘤和T细胞。
-**杀死2只小鼠用于肺代谢当量计数、肝脏重量,采血用于TCR测序和CBC,固定肺组织和染色用于肿瘤和T细胞。
-在第7和10天腹膜内给予mAb。
-除在第14天杀死用于血液、肿瘤和组织分析的亚群以外,第1-4组也具有存活部分。
-第5-12组全部在第14天杀死用于血液、肿瘤和组织分析。
结果
图14中所说明的来自实验的数据表明两个要点。(1)频率和剂量可对于单独的纳米脂质体凝胶中的IMM1(氯沙坦-IL2)的治疗功能重要。举例来说,在最高剂量下投予三次的IMM-1降低的转移病变数目大于以相同频率投予的10倍减少的剂量。(2)也显示抗PD 1和抗CTLA4比与IMM1相加更大地起作用和/或IMM-1辅佐或促进那些抗体的治疗反应。举例来说,相比于投予两种药剂,以低10倍剂量投予两次的IMM1和单独的抗PD1具有较高肺代谢当量计数(治疗大于相加效应)。相同情况适用于抗CTLA4(Yervoy)。
Claims (20)
1.一种纳米颗粒组合物,其包含:
(a)传递媒剂,其中所述传递媒剂选自由以下 组成的群组:包含聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶、可生物降解聚合纳米粒子和脂质体;以及
(b)负载到所述传递媒剂中、连接到所述传递媒剂表面和/或封闭在所述传递媒剂内的IL-2和氯沙坦。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为包含由非可交联聚合物形成的聚合核心的纳米脂质体凝胶。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为包含由一种或多种可交联聚合物形成的聚合核心的纳米脂质体凝胶,所述聚合物任选地通过一种或多种光可聚合基团交联。
4.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为包含由嵌段共聚物形成的聚合核心的纳米脂质体凝胶,所述嵌段共聚物包括一个或多个选自聚乙二醇、聚丙1,2-二醇、聚(环氧丙烷)和/或聚丙1,3-二醇片段的聚(环氧烷)片段;和/或一个或多个选自聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和/或聚(交酯-共-乙交酯)片段的脂族聚酯片段;以及任选的一种或多种光可聚合基。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒组合物,其中所述嵌段共聚物为三嵌段共聚物,所述三嵌段共聚物包含中心聚(环氧烷)片段、与所述中心聚(环氧烷)片段的任一末端连接的邻接酯族聚酯片段,和任选的一个或多个光可聚合基团。
6.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为包含聚合物基质核心及脂质体壳层的纳米脂质体凝胶,所述聚合物基质核心包含分散在所述聚合基质内或共价结合到所述聚合基质的一个或多个主体分子。
7.根据权利要求6所述的纳米颗粒组合物,其中所述主体分子选自由以下组成的群组:多糖、环糊精、穴醚、穴番、穴状配体、冠醚、树枝状聚合物、索烃、聚索烃、空监狱分子、球状配体、碳纳米管、富勒烯、无机磷酸盐和二氧化硅。
8.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为的纳米脂质体凝胶,所述纳米脂质体凝胶包含含有一个或多个主体分子的聚合物核心及脂质体壳层;其中所述IL-2和氯沙坦各自分散在所述聚合物核心内、分散在所述脂质体壳层内和/或连接到所述脂质体壳层。
9.根据权利要求8所述的纳米颗粒组合物,其中所述氯沙坦与主体分子缔合以及所述IL-2分散在所述聚合物核心内。
10.根据权利要求6到9中任一权利要求所述的纳米颗粒组合物,其中所述主体分子包含环糊精,所述环糊精为非官能化或经一个或多个与所述聚合物基质核心反应的反应性官能基和/或一个或多个修改所述环糊精的溶解性的反应性官能基官能化。
11.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为包含脂质体壳层的纳米脂质体凝胶,所述脂质壳层由磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的混合物组成。
12.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂为聚合纳米粒子,所述聚合纳米粒子由选自以下的一种或多种聚合物形成:羟基酸的聚合物,和羟基酸与聚乙二醇、聚酸酐、聚(原酸酯)、聚氨基甲酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)以及聚(交酯-共-己内酯)的共聚物。
13.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其中所述传递媒剂修饰有靶向部分,所述靶向部分选自由以下组成的群组:RGD肽、CD40促效剂、CD40抗体或其片段、T细胞受体、IL-15/IL-15Rα复合物和靶向到抗原呈递细胞的部分。
14.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物,其进一步包含至少一种额外活性剂,其中所述额外活性剂为免疫调节剂或化学治疗剂,其中所述至少一种额外活性剂不负载到所述传递媒剂中、不连接到所述传递媒剂表面和/或不封闭在所述传递媒剂内。
15.根据权利要求14所述的纳米颗粒组合物,其中所述免疫调节剂为免疫反应刺激剂;阻断免疫抑制的药剂;或靶向肿瘤检查点阻断的药剂或共刺激分子。
16.根据权利要求15所述的纳米颗粒组合物,其中所述免疫反应刺激剂为PD-1拮抗剂、CTLA4拮抗剂或其组合;和/或其中所述化学治疗剂为小红莓。
17.IL-2和氯沙坦在制备根据权利要求1到12中任一权利要求所述的纳米颗粒组合物中的应用,其中所述纳米颗粒组合物用于增加或增强免疫反应刺激剂的免疫刺激或免疫增强作用或化学治疗剂的作用的方法,所述方法包括向有需要的个体投予有效量的所述纳米颗粒组合物与免疫应答刺激剂或化学治疗剂的组合,以增加所述免疫应答刺激剂或所述化学治疗剂的免疫刺激或免疫增强作用,其中将所述纳米颗粒组合物与所述免疫应答刺激剂或所述化学治疗剂共同或分开给予所述个体。
18.根据权利要求17所述的应用,其中所述免疫反应刺激剂和所述化学治疗剂在同时或在不同时间分开且独立地投予。
19.根据权利要求17或18所述的应用,其中所述免疫反应刺激剂为PD-1拮抗剂、CTLA4拮抗剂,和/或其中所述化学治疗剂为小红莓。
20.IL-2和氯沙坦在制备根据权利要求1到12中任一权利要求所述的纳米颗粒组合物中的应用,其中所述纳米颗粒组合物用于治疗癌症的方法,其中所述方法包括向患有癌症的个体投予有效量的纳米颗粒组合物以减轻所述癌症的一种或多种症状。
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WO2015108912A1 (en) * | 2014-01-16 | 2015-07-23 | MUSC Foundation for Research and Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
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WO2016123573A1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy |
WO2016149378A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Pdx Pharmaceuticals, Llc | Cross-linked polymer modified nanoparticles |
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EP3297608B1 (en) * | 2015-05-22 | 2022-07-13 | Aphios Corporation | Combination hiv therapeutic |
IL255944B (en) * | 2015-05-27 | 2022-07-01 | Univ Northwestern | Carbohydrate-modified particles and particle compositions for immune response modulation |
CN107708672A (zh) * | 2015-06-15 | 2018-02-16 | 华盛顿大学 | 用于延长血液和淋巴组织中的药物水平的多药脂质纳米颗粒组合物和相关方法 |
WO2017024182A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Duke University | Genetically encoded intrinsically disordered stealth polymers for delivery and methods of using same |
US11752213B2 (en) | 2015-12-21 | 2023-09-12 | Duke University | Surfaces having reduced non-specific binding and antigenicity |
EP3411475A4 (en) | 2016-02-06 | 2019-09-11 | President and Fellows of Harvard College | REGENERATION OF THE HEMATOPOIETIC NICHE TO RECONSTITUTE IMMUNITY |
WO2017144543A1 (en) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Onxeo | Combination therapies comprising immuno-oncology agents and belinostat |
CA3016313C (en) | 2016-03-01 | 2024-04-16 | North Carolina State University | Enhanced cancer immunotherapy by microneedle patch-assisted delivery |
US11467156B2 (en) | 2016-06-01 | 2022-10-11 | Duke University | Nonfouling biosensors |
AU2017283480A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-01-24 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
AU2017295704B2 (en) | 2016-07-13 | 2023-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same |
US11155584B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-10-26 | Duke University | Unstructured non-repetitive polypeptides having LCST behavior |
US11648200B2 (en) | 2017-01-12 | 2023-05-16 | Duke University | Genetically encoded lipid-polypeptide hybrid biomaterials that exhibit temperature triggered hierarchical self-assembly |
WO2018170414A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Children's Medical Center Corporation | Non-viral, non-cationic nanoparticles and uses thereof |
US11260132B2 (en) | 2017-03-16 | 2022-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Engineered liposomes as cancer-targeted therapeutics |
WO2018209270A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas) |
US11554097B2 (en) | 2017-05-15 | 2023-01-17 | Duke University | Recombinant production of hybrid lipid-biopolymer materials that self-assemble and encapsulate agents |
WO2019006374A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Duke University | ORDER AND DISORDER AS A DESIGN PRINCIPLE FOR STIMULI-SENSITIVE BIOPOLYMER NETWORKS |
KR20210032924A (ko) | 2017-09-05 | 2021-03-25 | 토크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 치료용 단백질 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
GB201804634D0 (en) * | 2018-03-22 | 2018-05-09 | Aqdot Ltd | Emulsion stabiliser |
AU2019265632A1 (en) * | 2018-05-09 | 2021-01-07 | Yale University | Particles for spatiotemporal release of agents |
KR20210044212A (ko) * | 2018-07-12 | 2021-04-22 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | 면역 반응을 조절할 수 있는 금속 함유 제형의 조성물 및 방법 |
WO2020028806A1 (en) | 2018-08-02 | 2020-02-06 | Duke University | Dual agonist fusion proteins |
WO2020061419A1 (en) * | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Targeting moiety-drug grafted immune cell compositions and methods of use |
EP3860613A4 (en) * | 2018-10-01 | 2022-07-06 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | INJECTABLE HYDROGELE FOR CONTROLLED RELEASE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS |
US20210387020A1 (en) * | 2018-10-19 | 2021-12-16 | University Of Rochester | Immune modulators in combination with radiation treatment for advanced pancreatic cancer |
RU2706427C1 (ru) * | 2018-12-27 | 2019-11-19 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Способ лечения онкологических заболеваний с помощью инъекций лекарственного препарата |
US20220096539A1 (en) * | 2019-01-18 | 2022-03-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Salt nanoparticles and compositions and methods of use thereof |
US20200383932A1 (en) * | 2019-06-05 | 2020-12-10 | The Florida International University Board Of Trustees | Biotherapy for viral infections using biopolymer based micro/nanogels |
EP3996750A4 (en) | 2019-07-12 | 2024-01-03 | Univ Oregon Health & Science | THERAPEUTIC CONSTRUCTS FOR SIMULTANEOUS ADMINISTRATION OF MITOTIC HIBITOR AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR |
WO2021011496A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Oregon Health & Science University | Immunotherapeutic constructs and methods of their use |
US20220249389A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-08-11 | Oregon Health & Science University | Immunotherapeutic constructs and methods of their use |
US11512314B2 (en) | 2019-07-12 | 2022-11-29 | Duke University | Amphiphilic polynucleotides |
US20220331415A1 (en) * | 2019-09-18 | 2022-10-20 | The Regents Of The University Of California | Immunoactive microparticles and uses thereof |
RU2712212C1 (ru) * | 2019-10-28 | 2020-01-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Способ лечения онкологических заболеваний с помощью инъекций лекарственного препарата |
WO2021113638A1 (en) * | 2019-12-05 | 2021-06-10 | West Virginia University | Protein-loaded plga nanospheres |
WO2021137611A1 (ko) * | 2019-12-30 | 2021-07-08 | (주)테라베스트 | 나노 구조체가 부착된 면역세포 |
AU2021232573A1 (en) * | 2020-03-04 | 2022-09-08 | Duke University | Protein nanoparticle design and application |
EP4149550A1 (en) * | 2020-05-15 | 2023-03-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Toll-like receptor (tlr) agonist nanoparticles and uses thereof |
US20230310504A1 (en) * | 2020-07-01 | 2023-10-05 | Cello Therapeutics, Inc. | Platelet membrane coated nanoparticles and uses thereof |
CN112451504B (zh) * | 2020-11-09 | 2022-10-18 | 四川大学华西医院 | 一种载EBV-LMP2 mRNA的核-壳纳米粒的制备方法及应用 |
US11672875B2 (en) | 2021-03-17 | 2023-06-13 | Saint Louis University | Nanoparticle-alginate gels for X-ray imaging of the vasculature |
WO2022225737A1 (en) * | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Purdue Research Foundation | Immunofunctional carrier, methods of uses, and composition matters as an antitumor immunotherapy |
WO2022225203A1 (ko) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | 서울대학교산학협력단 | 대식세포의 활성 조절용 조성물 |
WO2023113550A1 (ko) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 주식회사 포투가바이오 | 수지상세포 모방 기능성 나노구조체 및 이의 제조방법 |
WO2023113545A1 (ko) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 주식회사 포투가바이오 | αPD-1를 포함하는 수지상 세포 모방 기능성 나노구조체 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5138069A (en) | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
US5210079A (en) | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
US5354867A (en) | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
WO1995015746A1 (en) | 1993-12-10 | 1995-06-15 | The School Of Pharmacy | Liposome delivery systems |
US7411051B2 (en) | 1997-03-07 | 2008-08-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to HDPPA04 polypeptide |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
PT2206517T (pt) | 2002-07-03 | 2023-11-07 | Tasuku Honjo | Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1 |
US7052694B2 (en) | 2002-07-16 | 2006-05-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Dendritic cell potentiation |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
US7785578B2 (en) | 2002-10-11 | 2010-08-31 | Aciont, Inc. | Non-invasive ocular drug delivery |
ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
US20060099203A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Pease Larry R | B7-DC binding antibody |
JP2008512350A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | イェール ユニバーシティ | 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質 |
US20070166281A1 (en) | 2004-08-21 | 2007-07-19 | Kosak Kenneth M | Chloroquine coupled antibodies and other proteins with methods for their synthesis |
DK2439273T3 (da) | 2005-05-09 | 2019-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika |
MX2007014474A (es) * | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Univ Connecticut | Composiciones y metodos para inmunomodulacion en un organismo. |
NZ601439A (en) | 2005-06-08 | 2012-11-30 | Brigham & Womens Hospital | Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1) pathway |
US20070014845A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-18 | Yuanpeng Zhang | Liposomal delivery vehicle for hydrophobic drugs |
CA3201163A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
DE102005039579B4 (de) | 2005-08-19 | 2022-06-30 | Magforce Ag | Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen |
US20070243184A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-10-18 | Steven Fischkoff | Prophylaxis and treatment of enterocolitis associated with anti-ctla-4 antibody therapy |
US8658608B2 (en) | 2005-11-23 | 2014-02-25 | Yale University | Modified triple-helix forming oligonucleotides for targeted mutagenesis |
CN101341516A (zh) | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 用于图像数据运动补偿的方法 |
JP2008053276A (ja) | 2006-08-22 | 2008-03-06 | Nec Electronics Corp | 半導体装置の製造方法 |
SI2079760T1 (sl) | 2006-12-27 | 2016-11-30 | Emory University | Sestavki in metode za zdravljenje okužb |
US20090004213A1 (en) | 2007-03-26 | 2009-01-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Combination therapy using active immunotherapy |
AU2008240155B2 (en) * | 2007-04-13 | 2012-09-20 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Formulation of active agent loaded activated PLGA nanoparticles for targeted cancer nano-therapeutics |
WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
CN101820913A (zh) | 2007-08-09 | 2010-09-01 | 第一三共株式会社 | 在表达含死亡结构域的受体的细胞中诱导细胞凋亡的免疫脂质体 |
WO2009073533A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Medarex, Inc. | Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
US8277812B2 (en) * | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US9283184B2 (en) * | 2008-11-24 | 2016-03-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for localized agent delivery |
WO2010083337A2 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | The Regents Of The University Of Califorinia | Composite nanostructures and methods for making and using them |
WO2011050710A1 (zh) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 具有磺丁基醚环糊精盐内水相的脂质体 |
US20110262406A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Yale University | Compositions and methods for targeted inactivation of hiv cell surface receptors |
US20110293690A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Tyco Healthcare Group Lp | Biodegradable Polymer Encapsulated Microsphere Particulate Film and Method of Making Thereof |
AU2011279024A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-02-21 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
RU2018102375A (ru) | 2010-11-18 | 2019-02-21 | Зе Дженерал Хоспитал Корпорейшен | Новые композиции и применения антигипертензивных средств для терапии рака |
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"Combination delivery of TGF-β inhibitor and IL-2 by nanoscale liposomal polymeric gels enhances tumour immunotherapy";Park J.,et al;《Nature Materials》;20120715;第11卷(第10期);摘要,第896页左栏第2段,第897页图1及图1说明 |
"Losartan Slows Pancreatic Tumor Progression and Extends Survival of SPARC-Null Mice by Abrogating Aberrant TGFβ Activation";Arnold S.A.,et al.;《Plos One》;20120214;第7卷(第2期);摘要 |
Cytokine immunotherapy of cancer with controlled release biodegradable microspheres in a human tumor xenograft/SCID mouse model;Egilmez N. K.,et al.;《Cancer Immunol Immunother》;19981231;第46卷;第21-24页 |
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