KR100330800B1 - 라파마이신하이드록시에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

라파마이신하이드록시에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100330800B1
KR100330800B1 KR1019960705839A KR19960705839A KR100330800B1 KR 100330800 B1 KR100330800 B1 KR 100330800B1 KR 1019960705839 A KR1019960705839 A KR 1019960705839A KR 19960705839 A KR19960705839 A KR 19960705839A KR 100330800 B1 KR100330800 B1 KR 100330800B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
alkenyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
KR1019960705839A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970702283A (ko
Inventor
제롤드 스탠리 스코트니키
크리스티나 루이즈 레온
가이 앨런 쉬저
Original Assignee
아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22860462&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100330800(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션 filed Critical 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Publication of KR970702283A publication Critical patent/KR970702283A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100330800B1 publication Critical patent/KR100330800B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Domestic Plumbing Installations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 면역억제제, 항염증제, 항진균제, 항증식제 및 항종양제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CR3R4)fOR10, CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R5와 R6은 함께 X를 형성하거나 -(CR3R4)fOR10으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며,
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나 -(CR3R4)fOR10으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리-(알킬)실릴, 트리-(알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 알콕시메틸, 트리-(알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐알킬이고,
X는 5-(2,2-디-(알킬)[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로-사이클로알킬)[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-알킬)[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로-사이클로알킬)[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-알킬)[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로-사이클로알킬)[1,3]디옥살라닐이며,
b는 0 내지 6이고,
d는 0 내지 6이며,
f는 0 내지 6이다[단, R1및 R2는 둘 다 수소가 아니고, R1또는 R2는 -(CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 사이클로알킬을 하나 이상 포함한다].

Description

라파마이신 하이드록시에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them}
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스로부터 제조되는 마크로사이클릭 트리엔 항생제로서, 시험관내 및 생체내 둘 다에서, 특히 칸디다 알비칸스에 대하여 항진균 활성을 갖는 것으로 알려져 있다[참고: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721(1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727(1975): H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539(1978); 미합중국 특허 제3,929,992호 및 미합중국 특허 제3,993,749호].
단독 라파마이신(미합중국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과 혼합한 라파마이신(미합중국 특허 제4,401,653호)은 항종양 활성을 갖는 것으로 나타나 있다. 문헌[참고: 알 마르텔(R. Martel), Can. J. Physiol. Pharmacol. 55,48(1977)]에, 라파마이신이 실험용 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증 모델; 애쥬번트성(adjuvant) 관절염 모델, 류마티스성 관절염 모델에 효과적이고, IgE-유사 항체 형성을 억제하는데 효과적임이 기술되어 있다.
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참고: FASEB 3, 3411(1981)에 기술되어 있다. 다른 마크로사이클릭 분자들인 사이클로스포린 A와 FK-506도 또한 면역억제제로 효과적이기 때문에 이식거부 반응 예방에 유용한 것으로 알려져 있다[참고: FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256(1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183(1978), 미합중국 특허 제5,100,899호].
라파마이신은 전신성 홍반성 루푸스(미합중국 특허 제5,078,999호), 폐 염증(미합중국 특허 제5,080,899호), 인슐린 의존성 당뇨병[참고: Fifth Inc. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121(Absract),(1990)], 혈관손상에 따른 평활근 세포 증식 및 혈관내막 두께증가[참고: Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11(pt. 2): 197(1992)], 성인성 T-세포 백혈병/림프종(유럽 특허 공개공보 제525,960 A1호) 및 안구 염증(유럽 특허 공개공보 제532,862 A1호)을 예방하거나 치료하는데도 또한 유용한 것으로 알려져 있다.
모노아실화 및 디아실화된 라파마이신 유도체(28번 위치와 43번 위치에서 에스테르화됨)는 항진균제로서 유용한 것으로 알려져 있고(미합중국 특허 제 4,316,885호), 라파마이신의 수용성 아미노아실 프로드럭을 제조하는데 사용되어 왔다(미합중국 특허 제4,650,803호). 최근에, 라파마이신에 대한 번호매기기 규정이 변경되었으며 케미칼 앱스트랙츠(Chemical Abstracts) 명명법에 따르면 상기한에스테르는 31번 위치와 42번 위치에 존재할 것이다.
본 발명은 라파마이신의 하이드록시에스테르, 및 면역억제를 유도하고 이식거부 반응, 이식편 대 피이식체 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 성인성 T-세포 백혈병/림프종, 충실성 종양, 진균성 감염 및 과증식성 혈관 질환을 치료하는데 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 면역억제제, 항염증제, 항진균제, 항증식제 및 항종양제로서 유용한, 하기 화학식 1의 라파마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소이거나
-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
R11은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐 또는 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬이고,
X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
b는 0 내지 6이고,
d는 0 내지 6이며,
f는 0 내지 6이다], 단,
R1과 R2둘다가 수소여서는 않되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상 갖는다.
약제학적으로 허용되는 염들은 상기한 무기 양이온(예: 나트륨 및 칼륨 등) 및 유기 염기(예: 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬 아민, 디알킬 아민 및 트리알킬 아민과 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모노하이드록시알킬 아민, 디하이드록시알킬 아민 및 트리하이드록시알킬 아민 등)로부터 유도되는 것들이다.
용어 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 및 탄소수 2 내지 7의 알키닐은 직쇄 탄소 및 측쇄 탄소 둘 다를 포함한다. 본 발명의 화합물들이 하나 이상의 -(CR3R4)fOR10그룹을 가질 수 있기 때문에, R3, R4, f 및 R10은 동일하거나상이할 수 있다. 유사하게, 동일구조에서 다른 일반 치환체에 대한 설명이 반복될 때, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R1이, X{여기서, X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]디옥사닐이고, X의 알킬 그룹의 탄소수는 1이며, d는 0이다}를 형성하는 R8및 R9를 갖는 화합물의 경우, R1은의 구조를 갖는다. 유사하게, R1이, X{여기서, X는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥사닐이고, X의 사이클로알킬 그룹의 탄소수가 6이며, d는 0이다}를 형성하는 R8및 R9를 갖는 화합물의 경우, R1은의 구조를 갖는다. X를 함유하는 화합물로서, 바람직한 화합물은 X의 알킬 그룹이, 존재할 경우, 메틸이고, X의 사이클로알킬 그룹이, 존재할 경우, 사이클로헥실인 화합물을 포함한다.
R10이 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이 아닌 경우, R10은 알콜 보호 그룹으로 작용할 수 있는 그룹이다. 따라서, 이들 그룹은 유리 하이드록실화 화합물의 중간체이고 그자체로서 생물학적 활성이 있다. R10은 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 및 테트라하이드로피라닐 그룹을 포함한다. 다른 알콜 보호 그룹이 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 또한 본 발명의 일부로서 간주된다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 R2가 수소인 화합물, R2가 수소이고 b는 0이며 d가 0인 화합물, R2가 수소이고 b가 0이며 d가 0이고 R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 -(CR3R4)fOR10이거나 함께 X를 형성하는 화합물이다.
42번 위치 또는 31번, 42번 위치에 화학식 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9의 에스테르 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 보호된 하이드록시 및 폴리하이드록시산, 활성화된 알콕시 또는 폴리알콕시 카복실산을 사용하여 라파마이신을 아실화한 다음, 경우에 따라, 알콜 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다. 카복실레이트 활성화에 대한 다수의 방법이 당해 기술분야에 공지되어 있지만, 바람직한 방법은 카보디이미드, 혼합 무수물 또는 산 염화물을 사용하여 수행한다. 예를 들면, 적절하게 치환된 카복실산은 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 아실화 그룹을 사용하여 혼합 무수물로서 활성화될 수 있다. 적당한 염기 조건 하에서 라파마이신을 혼합 무수물로 처리하면 목적한 화함물이 수득된다. 또한, 아실화 반응은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 디메틸아미노피리딘을 사용하여 성취될 수 있다. 42-에스테르와 31,42-에스테르의 혼합물은 크로마토그레피하여 분리할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 라파마이신 화합물의 제조방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체 또는 동족체를 1개의 아실화제를 사용하여 아실화하는 단계(a) 또는 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체 또는 동족체를 2개의 아실화제를 사용하여 연속적으로 아실화하는 단계(b)를 포함하는 상기한 화학식 1의 화합물을 포함하는 라파마이신의 하이드록시 에스테르의 제조방법을 제공하고, 여기서 아실화제(들)는 하기 화학식 2의 산 또는 이의 반응성 유도체로부터 선택되며, 단 유리 하이드록시 그룹은, 경우에 따라, 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체의 42번 위치를 보호하기 위해 적절한 보호 그룹으로 보호하고, 필요할 경우, 존재하는 보호 그룹을 반응 후에 제거한다.
상기 화학식 2에서,
R3내지 R9, b 및 d는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 커플링제, 예를 들면 적절하게 치환된 카보디이미드 커플링제의 존재하에 수행할 수 있다. 상기한 본 발명의 화합물은 또한 화학식 2의 산의 반응성 유도체, 예를 들면 산 무수물, 혼합 산 무수물 또는 산 할로겐화물, 예를 들면 클로라이드를 사용하여 아실화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 31-에스테르-42-하이드록시 화합물은 라파마이신의 42-알콜을 보호 그룹, 예를 들면 3급-부틸 디메틸실릴 그룹으로 보호한 후에 상기한 방법에 따라 31-위치를 에스테르화하여 제조할 수 있다. 라파마이신 42-실릴 에테르의 제조방법은 본원에 참고로 인용된 미합중국 특허 제5,120,842호에 기술되어 있다. 보호 그룹의 제거는 31-에스테르화 화합물을 제공한다. 3급-부틸 디메틸실릴 보호 그룹의 경우, 보호 그룹의 제거는 온화한 산성 조건, 예를 들면 아세트산/물/THF에서 수행될 수 있다. 보호 그룹 제거 방법은 본원에 참고로 인용된 미합중국 특허 제5,118,678호의 실시예 15에 기술되어 있다.
31-위치에서 에스테르화되고 42-위치에서 보호 그룹이 제거되면, 42-위치는 31-알콜과 반응하기 보다는 상이한 아실화제에 의해 에스테르화되어 31-위치와 42-위치에 상이한 에스테르를 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 상기한 바와 같이 제조된 42-에스테르화 화합물은 상이한 아실화제와 반응하여 31-위치와 42-위치에 상이한 에스테르를 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 다른 라파마이신의 하이드록시 에스테르 동족체, 예를 들면 29-디메톡시라파마이신[참고: 미합중국 특허 제4,375,464호, C.A. 명명법에 따라 32-디메톡시라파마이신], 1-, 3- 및/또는 5-위치의 이중결합이 환원되는 라파마이신 유도체[참고: 미합중국 특허 제5,023,262호], 29-데스메틸라파마이신[참고: 미합중국 특허 제5,093,339호, C. A. 명명법에 따라 32-데스메틸라파마이신], 7,29-비스데스메틸라파마이신[참고: 미합중국 특허 5,093,338호, C. A. 명명법에 따라 7,32-데스메틸라파마이신] 및 15-하이드록시라파마이신[참고: 미합중국 특허 제 5,102,876호]을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 면역억제 활성은 백혈구 증식 억제율(LAF)을 측정하기 위한 한가지 시험관내 표준 약리학적 시험법 및 2가지 생체내 표준 약리학적 시험법으로 평가한다. 피부 이식편 시험법은 시험 화합물의 면역억제 활성과 이식거부 반응을 억제하거나 치료하기 위한 시험 화합물의 효능을 측정한다. 애쥬반트성 관절염 표준 약리학적 시험법은 면역 매개된 염증에 대한 시험 화합물의 억제능을 측정한다. 애쥬반트성 관절염 시험법은 류마티스성 관절염에 대한 표준 약리학적 시험법이다. 이러한 표준 약리학적 시험법에 대한 방법이 하기에 제공된다.
코미토겐(comitogen) 유도된 흉선림프구 증식 방법(LAF)은 대표적인 화합물의 면역억제 효과에 대한 시험관내 측정법의 하나로서 사용된다. 간략하게, 표준 BALB/c 마우스의 흉선으로부터 채취한 세포를 PHA 및 IL-1로 72시간 동안 배양시키고, 최종 6시간 동안 삼중수소 티미딘으로 펄스(pulse)시킨다. 세포는 다양한 농도의 라파마이신, 사이클로스포린 A 또는 시험 화합물의 존재 및 부재하에 배양시킨다. 세포를 수집하고 혼입된 방사활성을 측정한다. 림포세포증식 억제는 비약물 처리된 대조군으로부터의 분 당 계수 변화율(%)로서 평가한다. 각각의 화합물의 평가 동안, 라파마이신도 또한 비교 목적으로 평가한다. 각각의 시험 화합물 및 라파마이신에 대한 IC50이 수득된다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 비교물로 평가할 경우, 라파마이신은 0.6 내지 1.5nM 범위의 IC50을 갖는다. 수득된 결과는 0.1μM에서의 IC50및 T-세포 증식 억제율(%)로서 제공된다. 본 발명의 대표적인 화합물에대해서 수득된 결과도 또한 라파마이신과 비교한 비율로서 나타낸다. 양의 비율은 면역억제 활성을 나타낸다. 1 이상의 비율은 시험 화합물이 라파마이신보다 흉선림프구 증식을 훨씬 더 억제한다는 것을 나타낸다. 비율 계산은 하기 수학식 1로 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물은 수컷 BALB/c 공여자로부터 수컷 C3H(H-2K) 수용자로 이식되는 피부 이식편의 생존 기간을 측정하도록 고안된 생체내 시험법으로 또한 평가한다. 당해 방법은 문헌[참고: Billingham R. E.& Medawar P. B., J. Exp. Biol. 28:385-402(1951)]으로부터 채택된다. 간략하게, 공여자로부터의 피부이식편은 수용자의 등에 동종이식편으로서 이식되고 동계이식편은 동일 영역에서 대조군으로서 사용된다. 수용자를 다양한 농도의 시험 화합물로 복강 또는 경구투여하여 처리한다. 처리하지 않은 수용자는 거부반응 대조군으로 작용한다. 이식편은 매일 모니터링하고 이식편이 건조해져서 검게된 가피가 형성될 때까지 관찰사항을 기록한다. 이를 거부 반응일로서 간주한다. 약물 처리 그룹의 평균 생존 기간(일수±S.D.)을 대조군과 비교한다. 하기 표는 수득된 결과를 나타낸다. 결과는 평균 생존 기간(일)으로서 나타낸다. 처리하지 않은(대조군) 피부 이식편은 일반적으로 6 내지 7일 이내에 거부 반응을 일으킨다. 화합물들은 용량을 4mg/kg으로 하여시험한다.
애쥬번트성 관절염 표준 약리학적 시험법은 면역 매개된 염증을 예방하고 류마티스성 관절염을 억제 또는 치료하는 시험 화합물의 효능을 측정한다. 하기에, 사용되는 시험법을 간단하게 기술한다. 래트 그룹(수컷 동종번식하는 위스타 루이스 레트(Wistar Lewis rats))을 시험 화합물로 예비-처리한(항원보다 1시간 먼저)다음, 관절염을 유발하기 위해 프로인트 완전 보조액(FCA)을 사용하여 오른쪽 뒷발에 주사한다. 이후에, 래트에 0 내지 14일 동안 총 7회분을 월요일, 수요일, 금요일에 경구 복용시킨다. 양쪽 뒷발을 16일, 23일 및 30일에 측정한다. 16일로부터 0일 사이의 발 면적(mL)의 차이를 측정하고 대조군으로부터의 변화율(%)을 수득한다. 왼쪽 뒷발(주사하지 않은 발) 염증은 T-세포 매개된 염증에 의해서 유발되며, 이를 상기 표에 기록한다(대조군으로부터의 변화율(%)). 반면에, 오른쪽 뒷발 염증은 비특이성 염증에 의해서 유발된다. 화합물은 5mg/kg의 투여량으로 시험한다. 결과는 16일에 주사하지 않은 발 대 대조군의 변화율(%)로서 나타낸다; 변화율이 음의 값일수록 화합물의 효능은 커진다. 라파마이신이 대조군에 대한 변화율을 -70 내지 -90%로 제공하는 것은 라파마이신 처리한 래트가 대조군 래트보다 면역 유발된 염증을 70 내지 90% 덜 일으킨다는 것을 나타낸다.
이러한 표준 약리학적 시험법에서 수득된 결과는 특정 시험 화합물의 제조방법에 따라 제공된다.
이러한 약리학적 시험법의 결과는 본 발명의 화합물이 시험관내 및 생체내 둘 다에서 면역억제 활성을 가짐을 입증한다. LAF 시험법에서 수득된 결과는 T-세포 증식 억제를 나타내므로 본 발명의 화합물의 면역억제 활성을 입증한다. 면역억제제로서의 본 발명의 화합물의 효용은 또한 피부 이식 및 애쥬번트성 관절염 표준 약리학적 시험법에서 수득된 결과에 의해서 입증된다. 또한, 피부 이식 시험법에서 수득된 결과는 이식거부 반응을 치료하거나 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 효능을 입증한다. 애쥬번트성 관절염 표준 시험법에서 수득된 결과는 류마티스성 관절염을 치료하거나 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 효능도 또한 입증한다.
이러한 표준 시험법의 결과를 근거로 하여, 당해 화합물은 이식거부 반응, 예를 들면 신장, 심장, 간, 폐, 뼈골수, 췌장(도세포), 각막, 소장, 피부 동종이식 및 심장 판막 이종이식의 치료 또는 억제, 자가면역 질환, 예를 들면 루푸스, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 중증근무력증 및 다발성 경화증의 치료 및 억제 및 염증성 질환, 예를 들면 건선, 피부염, 습진, 지루성 피부염, 염증성 장 질환, 폐 염증(천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기종, 급성 호흡 곤란 증후군 및 기관지염 등을 포함함)및 안포도막염의 치료 및 억제에 유용하다.
이렇게 하여 수득된 활성 프로필에 의해, 본 발명의 화합물은 또한 항종양 활성, 항균 활성 및 항증식 활성을 갖는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 충실성 종양, 성인성 T-세포 백혈병/림프종, 진균성 감염 및 과증식성 혈관 질환, 예를 들면 재발협착증 및 죽상 경화증을 치료하는데 유용하다. 재발협착증에 사용될 경우, 본 발명의 화합물을 혈관성형 과정 후에 발생하는 재발협착증을 치료하는데 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 혈관성형 과정 전에, 동안에 또는 후에, 또는 전, 중, 후의 임의의 조합동안 투여할 수 있다.
상기한 질환 상태를 치료 또는 억제하기 위해서 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 포유동물에게 경구 투여, 비경구 투여, 비강내 투여, 기관지내 투여, 경피 투여, 국소 투여, 질내 투여 또는 직장 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물이 면역억제제 또는 항염증제로서 사용될 경우, 이들을 하나 이상의 다른 면역조절제와 혼합하여 투여할 수 있을 것으로 기대된다. 다른 면역조절제는 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예: 프레드니손 및 메틸프레드니솔론), 사이클로포스파이드, 라파마이신, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물을 면역억제를 유도하거나 염증상태를 치료하기 위한 상기 다른 약물 또는 제제와 혼합시킴으로써, 목적한 효과를 성취하는데 각각의 제제가 보다 적은 양으로 소요된다. 이러한 혼합 요법의 기준은 치료학적 투여량으로의 라파마이신과 사이클로스포린 A의 혼합물의 사용이 심장 동종이식 생존 기간을 상당히 연장시킴을 나타내는 결과를 밝혀낸 스텝코브스키(Stepkowski)에 의해서 확립되었다[참고: Transplantation Proc. 23:507(1991)].
본 발명의 화합물은 그대로 제형화할 수 있거나, 이를 필요로 하는 포유동물에 대한 약제학적 담체를 사용하여 제형화할 수 있다. 약제학적 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 경구용으로 제형화할 경우, PHOSAL PG-50 중의 0.01% 트윈 80(1,2-프로필렌 글리콜을 함유하는 인지질 농축물, A. Nattermann & Cie. GmbH)이 허용할 수 있는 경구 제형을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
고형 담제는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 또한 작용할 수 있는 1개 이상의 물질을 포함하고, 이는 또한 캡슐화제일 수도 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 상태로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 필요한 압축성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하여 목적한 형태와 크기로 압축시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적절한 고형 담체는, 예를 들면 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액상 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 압축 조성물 제조에 사용된다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일이나 지방에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액상 담체는 기타 적절한 약제학적 첨가제, 예를 들면 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여용 액상 담체의 적절한 예는 물(부분적으로 상기한 첨가제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면 글리콜을 포함함)과 이들의 유도체 및 오일(예: 분별 증류된 코코넛유 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여를 위해서, 담체는 또한 오일상 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액상 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액상 형태 조성물로서 유용하다. 압축 조성물에 대한 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 액체 포말일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액상 약제학적 조성물은, 예를 들면 근육내 주사, 복강내 주사 또는 피하 주사에 의해 사용할 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여할 수 있다. 당해 화합물은 또한 액상 조성물 또는 고형 조성물의 형태로 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장 투여할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기법에 의한 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분적 수성 용액으로 제형화될 수 있고, 이는 이후에 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물과, 피부에 비독성이고 활성 화합물에 불활성이며 약제를 피부를 통해 혈류로 전신 흡수를 위해 운반할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패취의 사용을 통해서 경피 투여할 수 있다. 담체는 다수의 형태, 예를 들면 크림 및 연고제, 페이스트, 젤 및 흡장 장치(occlusive device)를 취할 수 있다. 크림 및 연고제는 수중유형 또는 유중수형 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 석유 또는 활성 성분을 함유하는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트도 또한 적합할 수 있다. 각종 흡장 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류속으로 방출시킬 수 있으며 이의 예로는 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장기에 피복된 반투막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스가 있다. 다른 흡장 장치는 문헌에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 진균으로 감염된 부위에 투여할 수 있는 활성 성분을 0.1 내지 5%, 바람직하게는 2%의 양으로 함유하는 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 제형화함으로써 용액, 크림 또는 로션으로서 사용할 수 있다.
용량은 사용되는 특정 조성물, 투여경로, 나타나는 징후의 중증도 및 치료할 특정 환자에 따라 변한다. 표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과를 기준으로 하여, 활성 화합물의 일일 용량은 0.1㎍/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 25mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg이다. 치료는 화합물의 최적량보다 소량의 용량으로 시작한다. 이후에, 용량을 이러한 상황하에서 최적 효과가 달성될 때까지 증가시키고, 경구 투여, 비경구 투여, 비강 투여 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 담당의사에 의해 치료할 환자 개개인에 대한 경험에 근거해서 결정된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량 형태(예: 정제 또는 캡슐)이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분하고, 단위 용량 형태는 패키징된 조성물, 예를 들면 패키징된 산제, 바이알, 앰풀, 예비 충전된 시린지 또는 액체를 함유하는 샤쉐일 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를 들면 캡슐 또는 정제 그 자체이거나 적당한 갯수의 상기 조성물이 포장된 형태일 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법 및 생물학적 활성을 예시한다.
실시예 1
(테트라하이드로피란-2-일옥시)아세트산에 의한 라파마이신 42-에스테르
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.55mL, 3.51mmol)를 질소하에 0℃에서 시린지를 통해 THF 10mL 중의 글리콜산 THP-에테르(0.562g, 3.51mmol)와 트리에틸아민(0.49mL, 3.51mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하면, 백색 침전물이 형성된다. 백색 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 여액은 질소 스트림으로 농축시키고 수욕에서 가온시킨다. 잔류물을 벤젠 10mL에 용해시킨 다음, 라파마이신(2.92g, 3.19mmol)과 DMAP(0.429g, 3.51mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 냉각 1N HCl(aq), 포화된 NaHCO3(aq) 및 염수를 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜서 오일상 황색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(65% EtOAc-헥산으로 2회)하여 표제 화합물(1.114g, 33%)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 2
하이드록시아세트산에 의한 라파마이신 42-에스테르
P-톨루엔설폰산(10mg)을 0℃에서 CH3OH 10mL 중의 실시예 1의 생성물 용액(306mg, 0.29mmol)에 가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 포화된 NaHCO3용액을 사용하여 급냉시킨다. 수성상을 EtOAc를 사용하여 3회 추출하고, 혼합된 유기상을 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜서 백색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그레피로 정제(EtOAc로 2회)하여 표제 화합물(145mg, 51%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 1.80nM
LAF 비: 0.83
애쥬번트성 관절염에서의 대조군에 대한 변화율: -88%
실시예 3
2,2-디메틸-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르
질소하에 0℃에서 무수 THF 5mL 중의 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피온산 THP-에테르(0.319g, 1.58mmol)와 트리에틸아민(0.22mL, 1.58mmol)의 용액에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.25mL, 1.58mmol)를 시린지를 통해서 적가한다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시킨다. 백색 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 여액은 질소 스트림으로 농축시키고 수욕에서 가온시킨다. 잔류물을 벤젠 5mL에 용해시킨 다음, 라파마이신(1.31g, 1.43mmol)과 DMAP(0.193g, 1.58mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl(aq), 포화된NaHCO3(aq), H2O 및 염수를 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜서 오일상 황색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(60% EtOAc-헥산으로 1회, 55% EtOAc-헥산으로 1회)하여 표제 화합물(0.356g, 23%)을 백색 고체로서 수득한다.
21.6, 18.7.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 7.10nM
LAF 비: 0.34
실시예 4
3-하이드록시-2,2-디메틸프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르
p-톨루엔설폰산(10mg)을 0℃에서 CH3OH 10mL 중의 실시예 3의 생성물 용액(250mg, 0.23mmol)에 가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 포화된 NaHCO3용액을 사용하여 급냉시킨다. 수성상을 EtOAc를 사용하여 3회 추출하고, 혼합된 유기상을 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜서 백색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피로 정제(75% EtOAc-헥산으로 2회)하여 표제 화합물(103mg, 45%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 0.80nM
LAF 비: 1.25
피부 이식 생존 기간: 10.7±0.5일
실시예 5와 실시예 6
2,2-디메틸[1,3]디옥살란-4-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르(실시예 5)
2,2-디메틸[1,3]디옥살란-4-카복실산에 의한 라파마이신 31,42-디에스테르(실시예 6)
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.56mL, 3.61mmol)를 질소하에 0℃에서 시린지를 통해 THF 10mL 중의 2,3-디하이드록시프로피온산 이소프로필리덴 케탈(0.527g, 3.61mmol)과 트리에틸아민(0.50mL, 3.61mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 백색 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 여액은 질소 스트림으로 농축시키고 수욕에서 가온시킨다. 잔류물을 벤젠 15mL와 라파마이신(3.00g, 3.28mmol)에 용해시킨 다음, DMAP(0.441g, 3.61mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 냉각 1N HCl(aq), 포화된 NaHCO3(aq) 및 염수를 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜서 황색 포말(foam)을 수득한다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(농도 구배 용출: 50-60- 75-100% EtOAc-헥산, 65% EtOAc-헥산으로 4회)하여 표제 화합물을 수득한다. 보다 저극성인 31,42-디에스테르(0.415g)가 먼저 용출되고 보다 극성인 42-모노에스테르(0.601g, 16%)가 2차로 용출되어 백색 고체로서 단리된다.
실시예 5
실시예 6
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
실시예 5
LAF IC50: 1.20nM
LAF 비: 0.74
실시예 6
LAF IC50: 1.30nM
LAF 비: 0.5
실시예 7
2,3-디하이드록시프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르
THF 10mL 중의 실시예 5의 생성물 용액(351mg, 0.34mmol)과 1N HCl 10mL를 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화된 NaHCO3용액과 염수로 세정시키고 MgSO4를 사용하여 건조시키고 여과시키고 농축시켜 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(EtOAc로 1회, 10% MeOH-CH2Cl2로 1회, 5% MeOH-EtOAc로 1회)하여 표제 화합물(78mg, 23%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 1.4nM
LAF 비: 0.40
실시예 8
2,2-디메틸[1,3]디옥산-5-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.98mL, 6.27mmol)를 질소하에 0℃에서 시린지를 통해 THF 20mL 중의 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로피온산 이소프로필리덴 케탈(1.000g, 6.24mmol)과 트리에틸아민(0.9mL, 6.46mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하면, 백색 침전물이 형성된다. 백색 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 여액은 질소 스트림으로 농축시키고 수욕에서 가온시킨다. 잔류물을 벤젠 20mL에 용해시킨 다음, 라파마이신(5.70g, 6.24mmol)과 DMAP(0.762g, 6.24mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H2O 및 염수를 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고농축시켜서 황색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(75% EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(4.17g, 63%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 0.76nM
LAF 비: 0.45
실시예 9
3-하이드록시-2-하이드록시메틸프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르
THF 50mL 중의 실시예 8의 생성물 용액(3.30g, 3.12mmol)과 1N HCl 25mL를 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 포화된 NaHCO3용액을 사용하여 희석시키고 EtOAc(3회)로 추출시킨다. 혼합된 유기상을 포화된 NaCl(aq)로 세정하고 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜서 황색 포말을 수득한다. 섬광 크로마토그래피로 정제(EtOAc로 1회, 5% EtOH-EtOAc 2회)하여 표제 화합물(1.68g, 53%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 0.84nM
LAF 비: 0.57
실시예 10
2,2,5-트리메틸[1,3]디옥산-5-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르
질소하에 0℃에서 무수 THF 20mL 중의 2,2-비스(하이드록시메틸)프로피온산이소프로필리덴 케탈(1.041g, 5.98mmol)(Bruice, J. Am. Chem. Soc. 89:3568(1967)에 기술되어 있는 방법에 따라서 제조됨)과 트리에틸아민(0.83mL, 5.98mmol)의 용액에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.93mL, 5.98mmol)를 가하여 생성된 백색 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 플라스크와 필터 케이크를 무수 THF 10mL를 사용하여 추가로 세정한다. 여액은 회전증발에 의해 농축시켜서 백색 고체를 수득한다. 잔류물을 무수 벤젠 20mL에 용해시킨 다음, 라파마이신(5.47g, 5.98mmol)과 DMAP(0.731g, 5.98mmol)를 가한다. 혼합물을실온에서 밤새 교반한 후에, EtOAc로 희석시키고 H2O 및 포화된 NaCl(aq)을 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜서 황색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(60% EtOAc-헥산으로 5회)하여 표제 화합물(2.2g, 34%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 4.90nM
LAF 비: 0.41
피부 이식 생존 기간: 11.0±1.3일
실시예 11
2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르
THF 50mL 중의 실시예 10의 생성물 용액(2.8g, 2.65mmol)과 1N HCl 25mL를 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 3회 추출한다. 혼합된 유기상을 포화된 NaHCO3용액과 포화된 NaCl 용액으로 세정시키고 MgSO4를 사용하여 건조시키고 여과하고 증발시켜서 오일상 황색 고체를 수득한다. 섬광크로마토그래피로 정제(EtOAc로 3회)하여 표제 화합물(1.6g, 59%)을 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 0.80 및 1.80nM
LAF 비: 1.00 및 0.44
피부 이식 생존 기간: 11.4±1.5 및 12.0±1.1일
애쥬번트성 관졀염에서의 대조군에 대한 변화율: -88%
실시예 12
2,2-디메틸-5-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)[1,3]디옥산-5-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.14mL, 0.86mmol)를 질소하에 0℃에서 시린지를 통해 THF 2mL 중의 2,2-비스(하이드록시메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시)프로피온산 이소프로필리덴 케탈(0.250g, 0.86mmol)과 트리에틸아민(0.12mL, 0.86mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하면 백색 침전물이 형성된다. 백색 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 여액은 질소 스트림으로 농축시키고 수욕에서 가온시킨다. 잔류물을 벤젠 2mL에 용해시킨 다음, 라파마이신(0.786g, 0.86mmol)과 DMAP(0.105g, 0.86mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H2O 및 염수를 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜서 황색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(농도 구배 용출: 40-60-80-100% EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(0.559g, 54%)을 백색 고체로서 수득한다.
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
LAF IC50: 7.20nM
LAF 비: 0.05
실시예 13 및 실시예 14
3-메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운데칸 3-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르(실시예 13)
3-메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운데칸 3-카복실산에 의한 라파마이신 31,42-디에스테르(실시예 14)
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.16mL, 1.0mmol)를 질소하에 0℃에서시린지를 통해 THF 2.5mL 중의 2,3-디하이드록시프로피온산 사이클로헥실리덴 케탈(0.214g, 1.0mmol)과 트리에틸아민(0.14mL, 1.0mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 백색 침전물을 진공 여과시켜 제거하고 여액은 질소 스트림으로 농축시키고 수욕에서 가온시킨다. 잔류물을 벤젠 3mL 및 라파마이신(0.457g, 0.5mmol)에 유해시킨 다음, DMAP(0.061g, 0.5mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 냉각 1N HCl(aq), 포화된 NaHCO3(aq) 및 염수를 사용하여 세정하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜서 황색 포말을 수득한다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(45 내지 50% EtOAc-헥산)하여 표제 화합물을 수득한다. 31,42-디에스테르(0.168g, 26%)가 먼저 용출되고 보다 극성인 42-모노에스테르(0.301g, 52%)가 2차로 용출되어 백색 고체로서 단리된다.
실시예 13
실시예 14
표준 약리학적 시험법으로 수득된 결과:
실시예 13
LAF IC50: 0.6nM
LAF 비: 2.00
실시예 14
LAF: 0.1μM에서 T-세포 증식이 43% 억제됨

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로수소이거나
    -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)f0R10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나,R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)f0R10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지7의알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
    R11은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐 또는 탄소수 7 내지10의페닐알킬이고,
    X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
    b는 0 내지 6이고,
    d는 0 내지 6이며,
    f는 0 내지 6이다], 단,
    R1과 R2둘다가 수소여서는 않되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상갖는다.
  2. 제1항에서 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, b가 0이고 d가 0인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 -(CR3R4)fOR10이거나, 이들이 함께 X를 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, (테트라하이드로피란-2-일옥시)아세트산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 하이드록시아세트산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 3-하이드록시-2,2-디메틸프로피온산에 의한라파마이신42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸[1,3]디옥살란-4-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸[1,3]디옥살란-4-카복실산에 의한 라파마이신 31,42-디에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 2,3-디하이드록시프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸[1,3]디옥산-5-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, 2,2,5-트리메틸[1,3]디옥산-5-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸-5-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)[1,3]-디옥산-5-카복실산에 의한 라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, 3-메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸 3-카복실산에 의한라파마이신 42-에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, 3-메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸 3-카복실산에 의한 라파마이신 31,42-디에스테르인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 항거부반응 유효량의화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염과 약제학적 담체를 포함하는, 이식 거부반응 또는 이식편 대 피이식체 질환을치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로수소이거나
    -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며,
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지7의알콕시메틸, 트리-(탄소수1 내지6의알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
    R11은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐 또는 탄소수 7 내지10의페닐알킬이고,
    X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-4-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
    b는 0 내지 6이고,
    d는 0 내지 6이며,
    f는 0 내지6이다], 단,
    R1과 R2둘다가 수소여서는 않되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상갖는다.
  20. 항진균 유효량의화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염과 약제학적 담체를 포함하는, 진균성 감염을치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로수소이거나
    -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며,
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지7의알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
    R11은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐 또는 탄소수 7 내지10의페닐알킬이고,
    X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
    b는 0 내지 6이고,
    d는 0 내지 6이며,
    f는 0 내지6이다], 단,
    R1과 R2둘다가 수소여서는 않되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상갖는다.
  21. 항관절염 유효량의화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염과 약제학적 담체를 포함하는, 류마티스성 관절염을치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로수소이거나
    -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며,
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지7의알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
    R11은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐 또는 탄소수 7 내지10의페닐알킬이고,
    X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
    b는 0 내지 6이고,
    d는 0 내지 6이며,
    f는 0 내지6이다], 단,
    R1과 R2둘다가 수소여서는 안되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상갖는다.
  22. 항증식 유효량의화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염과 약제학적 담체를 포함하는, 재발협착증을치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로수소이거나
    -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나,R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며,
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지7의알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
    R11은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐 또는 탄소수 7 내지10의페닐알킬이고,
    X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
    b는 0 내지 6이고,
    d는 0 내지 6이며,
    f는 0 내지6이다], 단,
    R1과 R2둘다가 수소여서는 않되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상갖는다.
  23. 항염증 유효량의화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염과 약제학적 담체를 포함하는,폐염증을치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로수소이거나
    -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9이고[여기서,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리플루오로메틸 또는 -F이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R5와 R6은 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이며, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F 또는 -CO2R11이거나, R8과 R9는 함께 X를 형성하거나, -(CR3R4)fOR10으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴, 트리-(탄소수 1 내지6의알킬)실릴에틸, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지7의알콕시메틸, 트리-(탄소수 1 내지 6의 알킬)실릴에톡시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피라닐이며,
    R11은 수소, 탄소수 1 내지6의알킬, 탄소수 2 내지7의알케닐, 탄소수 2 내지7의알키닐 또는 탄소수 7 내지10의페닐알킬이고,
    X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥사닐, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지6의알킬))[1,3]디옥살라닐 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지8의사이클로알킬))[1,3]디옥살라닐이며,
    b는 0 내지 6이고,
    d는 0 내지 6이며,
    f는 0 내지6이다], 단,
    R1과 R2둘다가 수소여서는 않되고, R1또는 R2가 -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9인 경우 당해 라디칼은 (CR3R4)fOR10, X, 또는 -(CR3R4)fOR10로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬을 하나 이상갖는다.
  24. 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체 또는 동족체를 1개의 아실화제로아실화시키거나또는 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체 또는 동족체를 2개의 아실화제로연속적으로 아실화시킴을포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 포함하는 라파마이신의 하이드록시 에스테르의 제조방법[여기서, 아실화제(들)는 하기 화학식 2의 산 또는 이의 반응성 유도체로부터 선택되며, 단 유리 하이드록시 그룹은 라파마이신 또는 이의 작용성 유도체의 42번 위치를 보호하기 위해 적절한 보호 그룹으로보호될 수 있으며, 존재하는 보호그룹은 반응 후에 제거될 수 있다].
    화학식 1
    화학식 2
    HO-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9
    상기 화학식 1 및 2에서,
    R1내지 R9, b 및 d는 제1항에서 정의한 바와 같다.
KR1019960705839A 1994-04-18 1995-04-14 라파마이신하이드록시에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 KR100330800B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/229,261 US5362718A (en) 1994-04-18 1994-04-18 Rapamycin hydroxyesters
US08/229,261 1994-04-18
PCT/US1995/004603 WO1995028406A1 (en) 1994-04-18 1995-04-14 Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970702283A KR970702283A (ko) 1997-05-13
KR100330800B1 true KR100330800B1 (ko) 2002-11-20

Family

ID=22860462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960705839A KR100330800B1 (ko) 1994-04-18 1995-04-14 라파마이신하이드록시에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5362718A (ko)
EP (3) EP0763039B3 (ko)
JP (1) JP3725901B2 (ko)
KR (1) KR100330800B1 (ko)
CN (1) CN1059905C (ko)
AT (3) ATE537176T1 (ko)
BR (1) BR9507323A (ko)
CA (1) CA2187024C (ko)
CY (2) CY2378B1 (ko)
CZ (1) CZ284567B6 (ko)
DE (3) DE69535363T2 (ko)
DK (2) DK1266899T3 (ko)
ES (3) ES2191704T7 (ko)
FR (1) FR08C0018I2 (ko)
HK (2) HK1048816B (ko)
HU (1) HU225915B1 (ko)
IL (1) IL113179A (ko)
LU (1) LU91438I2 (ko)
LV (1) LV13038B (ko)
MX (1) MX9604694A (ko)
NL (1) NL300348I2 (ko)
NZ (1) NZ283988A (ko)
PL (1) PL183178B1 (ko)
PT (2) PT763039E (ko)
RU (1) RU2134267C1 (ko)
SI (2) SI0763039T1 (ko)
SK (1) SK281787B6 (ko)
TW (1) TW275631B (ko)
WO (1) WO1995028406A1 (ko)
ZA (1) ZA953090B (ko)

Families Citing this family (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6281015B1 (en) 1994-12-16 2001-08-28 Children's Medical Center Corp. Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells
US6187757B1 (en) 1995-06-07 2001-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Regulation of biological events using novel compounds
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US8790391B2 (en) 1997-04-18 2014-07-29 Cordis Corporation Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6984635B1 (en) * 1998-02-13 2006-01-10 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Dimerizing agents, their production and use
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
TWI256395B (en) * 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1318837B1 (en) 2000-08-11 2004-10-06 Wyeth Method of treating estrogen receptor positive carcinoma
DE60136200D1 (de) 2000-09-19 2008-11-27 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US20060222756A1 (en) * 2000-09-29 2006-10-05 Cordis Corporation Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon
MXPA03002871A (es) 2000-09-29 2004-12-06 Johnson & Johnson Dispositivos medicos recubiertos.
US20070276474A1 (en) * 2000-09-29 2007-11-29 Llanos Gerard H Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) * 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
US6821731B2 (en) 2000-11-28 2004-11-23 Wyeth Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis of prostate cancer
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
ES2728739T3 (es) 2001-02-19 2019-10-28 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
CN1309421C (zh) * 2001-04-06 2007-04-11 惠氏公司 诸如雷帕霉素和吉西他滨或氟尿嘧啶的抗肿瘤联合
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
ZA200603888B (en) * 2001-06-01 2007-05-30 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
DE60206512T2 (de) 2001-08-22 2006-06-22 Wyeth Rapamycin 29-enole
US6680330B2 (en) 2001-08-22 2004-01-20 Wyeth Rapamycin dialdehydes
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP2407473A3 (en) 2002-02-01 2012-03-21 ARIAD Pharmaceuticals, Inc Method for producing phosphorus-containing compounds
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
US7217796B2 (en) * 2002-05-24 2007-05-15 Schering Corporation Neutralizing human anti-IGFR antibody
CA2486853A1 (en) 2002-05-27 2003-12-04 Novartis Ag Bis-aromatic alkanols
AU2003247483A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-31 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
ES2296063T3 (es) 2002-07-16 2008-04-16 Biotica Technology Limited Produccion de poliquetidos y otros productos naturales.
CA2493878C (en) 2002-07-30 2013-07-23 Wyeth Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
RU2005106855A (ru) * 2002-08-12 2005-10-10 Дзе Риджентс оф дзе Юниверсити оф Мичиган (US) Диагностика и лечение заболеваний, вызываемых дефектами каскада реакций, обусловливающих туберозный склероз
MXPA05002828A (es) * 2002-09-17 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones orales.
EP1539270A1 (en) * 2002-09-18 2005-06-15 Medtronic Vascular, Inc. Controllable drug releasing gradient coatings for medical devices
US20060046979A1 (en) 2002-09-24 2006-03-02 Foster Carolyn A Organic compounds
WO2004060283A2 (en) 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
WO2004069159A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
US20040258662A1 (en) * 2003-04-22 2004-12-23 Wyeth Antineoplastic agents
US20040213757A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Wyeth Holdings Corporation Water soluble wortmannin derivatives
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TW200500065A (en) * 2003-05-21 2005-01-01 Wyeth Corp Antiarthritic combinations
CA2526120A1 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site
US20050136035A1 (en) * 2003-06-03 2005-06-23 Derek Ko Cell specific replication-competent viral vectors comprising a self processing peptide cleavage site
WO2005010010A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Wyeth Cci-779 isomer c
CN1829514A (zh) * 2003-07-25 2006-09-06 惠氏公司 Cci－779冻干制剂
KR20060057605A (ko) * 2003-08-07 2006-05-26 와이어쓰 Ｃｃｉ-779의 위치선택적 합성 방법
JP2007504226A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ワイス 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物
AR046194A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
PE20050928A1 (es) * 2003-11-21 2005-11-08 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti-igfr1
MXPA06007829A (es) * 2004-01-08 2006-09-01 Wyeth Corp Composicion farmaceutica directamente comprimible para la administracion oral de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico.
AR047988A1 (es) * 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
US7202256B2 (en) 2004-04-14 2007-04-10 Wyeth Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779
ATE410431T1 (de) * 2004-04-14 2008-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper
SG152234A1 (en) * 2004-04-14 2009-05-29 Wyeth Corp Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives
BRPI0510277A (pt) * 2004-04-27 2007-10-30 Wyeth Corp método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2573656A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Cell Genesys, Inc. Aav vector compositions and methods for enhanced expression of immunoglobulins using the same
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
AU2005292647A1 (en) * 2004-08-10 2006-04-13 Wyeth CCI-779 derivatives and methods of making same
GB0417852D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Biotica Tech Ltd Production of polyketides and other natural products
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
AU2005294382A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
US20080221660A1 (en) * 2004-10-28 2008-09-11 Medtronic Vascular, Inc. Platelet Gel for Treatment of Aneurysms
RU2007112787A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 Вайет (Us) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ
US8021849B2 (en) * 2004-11-05 2011-09-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
KR20070107030A (ko) * 2005-02-09 2007-11-06 와이어쓰 Ｃｃｉ-７７９ 다형체 및 그의 용도
MX2007009812A (es) * 2005-02-15 2007-10-23 Wyeth Corp Formulaciones en tableta de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico oralmente biodisponibles.
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
CA2599582A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Wyeth Purification of rapamycin
AU2006218916A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Wyeth Recovery of CCI-779 from mother liquors
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1896018A2 (en) 2005-03-11 2008-03-12 Biotica Technology Limited Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
JP5289935B2 (ja) * 2005-03-16 2013-09-11 エンドサイト，インコーポレイテッド プテロイン酸およびその結合体の合成と精製
US20060233810A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Yaolin Wang Methods and compositions for treating or preventing cancer
US7189582B2 (en) * 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
US20070004767A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Gutmann David H Methods for treating neurofibromatosis 1
CA2615452C (en) 2005-07-15 2015-03-31 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
US7632509B2 (en) * 2005-07-19 2009-12-15 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Methods to express recombinant proteins from lentiviral vectors
RS54088B1 (en) 2005-07-25 2015-10-30 Emergent Products Development Seattle Llc B-CELL REDUCTION BY USING CD37-SPECIFIC AND CD20-SPECIFIC BINDING MOLECULES
ES2468240T3 (es) 2005-08-19 2014-06-16 Endocyte, Inc. Conjugados de ligando de múltiples fármacos
WO2007024501A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore
ES2611307T3 (es) 2005-08-30 2017-05-08 University Of Miami Inmunomodulación de agonistas, antagonistas e inmunotoxinas del receptor del factor de necrosis tumoral 25 (TNFR25)
WO2007056118A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
WO2007056175A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth 41-methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester
RU2008121240A (ru) * 2005-12-07 2010-01-20 Вайет (Us) Способ получения очищенного кристаллического cci-779
CA2630645A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Wyeth Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate
WO2007067566A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Wyeth Methods for preparing crystalline rapamycin and for measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry
LT1983984T (lt) * 2006-02-02 2018-06-11 Novartis Ag Tuberozinės sklerozės gydymas
US20070203169A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
US7605257B2 (en) * 2006-03-07 2009-10-20 Wyeth Processes for preparing water-soluble polyethylene glycol conjugates of macrolide immunosuppressants
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
US20070292922A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Cell Genesys, Inc. Regulated expression of recombinant proteins from adeno-associated viral vectors
CA2650590C (en) 2006-04-26 2018-04-03 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US8241619B2 (en) 2006-05-15 2012-08-14 Medtronic Vascular, Inc. Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices
GB0609962D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0609963D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
WO2008053362A2 (en) * 2006-06-30 2008-05-08 Interface Biologics, Inc. Bioresponsive polymers
US20080207671A1 (en) * 2006-07-31 2008-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
WO2008016633A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Combination therapy
RU2010104916A (ru) * 2006-08-16 2011-08-20 Михаил В. Благосклонный (US) Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
CN104906087A (zh) 2006-09-13 2015-09-16 万能医药公司 大环内酯化合物及它们的使用方法
TW200824713A (en) * 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779
US20080097591A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US8067055B2 (en) 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US7691402B2 (en) * 2006-11-06 2010-04-06 Medtronic Vascular, Inc. Block biodegradable copolymers for medical devices
EP2099443A4 (en) * 2006-11-10 2010-05-05 Syndax Pharmaceuticals Inc ASSOCIATION OF ERA + LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
JP5456321B2 (ja) 2006-11-27 2014-03-26 テルモ株式会社 Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US7753962B2 (en) * 2007-01-30 2010-07-13 Medtronic Vascular, Inc. Textured medical devices
US20080188461A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
US7815927B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-19 Medtronic Vascular, Inc. Terpolymers for controlled release of bioactive agents from implantable medical devices
US7811600B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-12 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide donating medical devices and methods of making same
CN101678124A (zh) 2007-03-14 2010-03-24 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
TW200845960A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Wyeth Corp Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US9433516B2 (en) 2007-04-17 2016-09-06 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US20080306581A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Medtronic Vascular, Inc. Streamlined Stents
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
EP3569251A1 (en) 2007-06-25 2019-11-20 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US8852620B2 (en) 2007-07-20 2014-10-07 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients
US8273828B2 (en) * 2007-07-24 2012-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation
US20090043378A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Medtronic Vascular, Inc. Biocompatible Polymer System for Extended Drug Release
US20090076060A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched temsirolimus
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
JP5599712B2 (ja) 2007-10-05 2014-10-01 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド オリゴフッ素化架橋ポリマーおよびそれの使用
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
US20110104228A1 (en) 2007-10-19 2011-05-05 Interface Biologics, Inc Self-eliminating coatings
US20090131367A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
WO2009089549A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
US20090222088A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Medtronic Vascular, Inc. Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US20090232868A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20090232863A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers
US20090240323A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Medtronic Vascular, Inc. Controlled Degradation of Magnesium Stents
US8685995B2 (en) 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
NZ588671A (en) 2008-04-11 2012-11-30 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
US20110098241A1 (en) * 2008-04-14 2011-04-28 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
US9789233B2 (en) 2008-04-17 2017-10-17 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
US20090269480A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic Vascular, Inc. Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents
US20090297576A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Medtronic Vascular, Inc. Local Delivery of PAR-1 Antagonists to Treat Vascular Complications
US20090299464A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Medtronic Vascular, Inc. Reducing Bioabsorbtion Time of Polymer Coated Implantable Medical Devices Using Polymer Blends
EP2915532B1 (en) 2008-06-17 2016-10-19 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
US20110152380A1 (en) 2008-06-20 2011-06-23 Kovarik John M Paediatric Compositions For Treating Multiple Sclerosis
WO2011009096A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CA2946195A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN101676291B (zh) * 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2352459A4 (en) * 2008-10-03 2013-09-25 Elixir Medical Corp MACROCYCLIC LACTONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US20100092534A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Medtronic Vascular, Inc. Combination Local Delivery Using a Stent
US20100092535A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Medtronic Vascular, Inc. Nanoporous Drug Delivery System
CN102292078A (zh) 2008-11-11 2011-12-21 得克萨斯大学体系董事会 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制
US20100131051A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Medtronic Vascular, Inc. Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s)
US20100131001A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Medtronic Vascular, Inc. Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment
US20100152832A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
KR20170062554A (ko) 2008-12-18 2017-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
US8158187B2 (en) * 2008-12-19 2012-04-17 Medtronic Vascular, Inc. Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices
US20100198338A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation Hydrogen Sulfide Donating Polymers
EP2393827B1 (en) 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
US20100227799A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Medtronic Vascular, Inc. Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization
CA2757276C (en) 2009-04-01 2017-06-06 Micell Technologies, Inc. Coated stents
US8236341B2 (en) * 2009-04-02 2012-08-07 Medtronic Vascular, Inc. Poly(tetrafluoroethylene) polymer with nitric oxide donating surface
US20100256728A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-07 Medtronic Vascular, Inc. Semi-Permiable Biodegradable Stent Graft and Uses Thereof
US8709465B2 (en) * 2009-04-13 2014-04-29 Medtronic Vascular, Inc. Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release
CN102481361B (zh) 2009-04-16 2014-10-22 默沙东公司 用于治疗癌症的组合物和方法
WO2010132233A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination antineoplastic therapy
JP2013501057A (ja) 2009-08-03 2013-01-10 ユニバーシティー・オブ・マイアミ 制御性ｔ細胞のｉｎｖｉｖｏにおける増殖
US8754207B2 (en) 2009-09-25 2014-06-17 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of rapamycin derivatives
AU2010310786B2 (en) 2009-10-23 2014-03-27 Eli Lilly And Company AKT inhibitors
WO2011053938A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cancer
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2015161139A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
EP2513225A4 (en) 2009-12-18 2015-08-12 Interface Biologics Inc LOCAL ACTIVE INGREDIENT RELIEF FROM SELF-ORDINATED COATINGS
US8182830B2 (en) * 2010-01-05 2012-05-22 Medtronic Vascular, Inc. Hydrogen sulfide generating polymers
EP2528906A2 (en) * 2010-01-28 2012-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd Process for the preparation of temsirolimus and its intermediates
WO2011097103A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
WO2011133655A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
EP2563391B1 (en) 2010-04-27 2020-08-26 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
WO2011151704A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of rapamycin esters
US20130172853A1 (en) 2010-07-16 2013-07-04 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9321782B2 (en) 2010-08-04 2016-04-26 Meril Life Sciences Pvt. Ltd. Process for preparation of novel 42-O-(heteroalkoxyalkyl) rapamicin compounds with anti-proliferative properties
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
JP2014503500A (ja) 2010-11-18 2014-02-13 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション 低酸素状態に基づく酸素感受性薬剤による治療に適した被験体の事前選択
US20120128665A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
ES2423798T3 (es) 2010-11-19 2013-09-24 Universitätsklinikum Freiburg Hidrogeles de PEG disolubles sensibles a estímulos biofuncionalizados
CN102020662B (zh) * 2011-01-07 2013-02-13 天津市炜杰科技有限公司 一种驮瑞塞尔制备方法
KR102024948B1 (ko) 2011-02-18 2019-11-04 노파르티스 파르마 아게 mTOR/JAK 저해제 병용 요법
CA2828829A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Sandoz Ag Regioselective acylation of rapamycin at the c-42 position
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013012689A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN102424829B (zh) * 2011-10-26 2013-10-16 苏州汉酶生物技术有限公司 一种酶催化合成坦西莫司的方法
US9642918B2 (en) 2011-12-16 2017-05-09 Pfizer Inc. Combination of inotuzumab ozogamicin and torisel for the treatment of cancer
GB201122305D0 (en) 2011-12-23 2012-02-01 Biotica Tech Ltd Novel compound
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
CN102796115B (zh) * 2012-05-25 2015-07-15 上海现代制药股份有限公司 一种坦西莫司的制备方法
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
WO2014059295A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
AU2013331440A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
WO2014110258A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Podack Eckhard R Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein
JP6450690B2 (ja) 2013-02-15 2019-01-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア キメラ抗原受容体及びその使用方法
JP6330024B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-23 マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
WO2014182635A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Baldwin Megan E Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
US10272606B2 (en) 2013-05-15 2019-04-30 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
CN103421023B (zh) * 2013-07-30 2015-09-23 福建省微生物研究所 一种替西罗莫司的合成工艺
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
EP3068435A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Novartis AG Mtor inhibitors for enhancing the immune response
EP2878312A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Reversible PEGylation of nanocarriers
RU2714902C2 (ru) 2013-12-19 2020-02-20 Новартис Аг Химерные рецепторы антигена против мезотелина человека и их применение
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CA3206208A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
EP3094314B1 (en) 2014-01-16 2021-06-23 MUSC Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
WO2015142661A1 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
KR20240042250A (ko) 2014-04-07 2024-04-01 노파르티스 아게 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
CA2950589A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
CN107109419B (zh) 2014-07-21 2020-12-22 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN104086564B (zh) * 2014-07-30 2019-02-05 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度坦罗莫司的制备方法
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
SG11201700770PA (en) 2014-08-19 2017-03-30 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
EP3193902A4 (en) 2014-09-11 2018-03-28 The Regents of The University of California mTORC1 INHIBITORS
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
EP2997977A1 (en) 2014-09-19 2016-03-23 Fundación de la Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe Specific mtor inhibitors in the treatment of x-linked adrenoleukodystrophy
JP6815992B2 (ja) 2014-10-08 2021-01-20 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用
US20190054117A1 (en) 2014-12-19 2019-02-21 Novartis Ag Dimerization switches and uses thereof
US10377818B2 (en) 2015-01-30 2019-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating glioma
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
US11896614B2 (en) 2015-04-17 2024-02-13 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
AU2016263176A1 (en) 2015-05-20 2017-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
US10392607B2 (en) 2015-06-03 2019-08-27 The Regents Of The University Of California Cas9 variants and methods of use thereof
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
AU2016352806A1 (en) 2015-11-11 2018-05-10 Novartis Ag Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof
US10765665B2 (en) 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
WO2020047527A2 (en) 2018-09-02 2020-03-05 F1 Bioventures, Llc Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
CN109996549A (zh) 2016-09-22 2019-07-09 墨卡托医疗系统公司 使用坦罗莫司治疗再狭窄
CN117866991A (zh) 2016-10-07 2024-04-12 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的嵌合抗原受体
WO2018096402A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
JP2020507632A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. ラパマイシン類似体
CA3054064A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 F1 Oncology, Inc. Methods and compositions for transducing and expanding lymphocytes and regulating the activity thereof
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
ES2871499T3 (es) 2017-05-15 2021-10-29 Bard Inc C R Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia
CN108948045A (zh) * 2017-05-20 2018-12-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种替西罗莫司的制备方法
KR20200008166A (ko) 2017-05-26 2020-01-23 머케이터 메드시스템즈, 인크. 재협착의 치료를 위한 조합 요법
EP3644997A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
WO2019012024A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / -
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
CN110382019B (zh) 2018-03-14 2020-08-25 墨卡托医疗系统公司 用于局部药物递送的医疗器械和医疗方法
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN112368289B (zh) 2018-05-01 2024-02-20 锐新医药公司 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物
CR20200578A (es) 2018-05-01 2021-02-22 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
WO2019222843A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Interface Biologics, Inc. Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall
JP2022510573A (ja) 2018-07-23 2022-01-27 エンクリアー セラピーズ， インク． 神経障害の治療方法
EP3826650A4 (en) 2018-07-23 2022-07-27 Enclear Therapies, Inc. METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
US20220047567A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
EP3632460A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
CN113164576A (zh) 2018-10-05 2021-07-23 圣安娜儿童癌症研究中心 嵌合抗原受体(car)组
EP3632461A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
KR20210072797A (ko) 2018-10-05 2021-06-17 세인트 안나 킨더크렙스포르슝 키메라 항원 수용체(car) 그룹
EP3880266A1 (en) 2018-11-14 2021-09-22 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020209828A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
AU2020271894A1 (en) 2019-04-11 2021-12-02 Enclear Therapies, Inc. Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor
CN113372359A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种坦西莫司的制备方法
WO2022098642A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Rdiscovery, LLC Therapies for treatment of cancer and phagocytosis-deficiency related diseases
CA3223081A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Samir Mitragotri Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024008799A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4375464A (en) * 1981-11-19 1983-03-01 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Antibiotic AY24,668 and process of preparation
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5130307A (en) * 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
IL101353A0 (en) * 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
FI921595A (fi) 1991-04-17 1992-10-18 American Home Prod Rapamycinkarbamater
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5091389A (en) * 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
ATE135583T1 (de) 1991-06-18 1996-04-15 American Home Prod Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen
ZA924953B (en) 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5169851A (en) * 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent

Also Published As

Publication number Publication date
CY2008012I2 (el) 2009-11-04
ATE537176T1 (de) 2011-12-15
EP1266899A3 (en) 2003-05-28
CA2187024A1 (en) 1995-10-26
AU2247495A (en) 1995-11-10
ES2375730T3 (es) 2012-03-05
CA2187024C (en) 2004-08-10
DE69529897T3 (de) 2017-08-17
CN1149296A (zh) 1997-05-07
PT1266899E (pt) 2007-02-28
PT763039E (pt) 2003-06-30
DE69529897T2 (de) 2003-11-06
EP0763039B3 (en) 2017-04-05
ES2191704T7 (es) 2017-07-10
CY2378B1 (en) 2004-06-04
SI1266899T1 (sl) 2007-04-30
HUT77410A (hu) 1998-04-28
DK0763039T3 (da) 2003-05-05
SI0763039T1 (en) 2003-08-31
CZ284567B6 (cs) 1999-01-13
ES2191704T3 (es) 2003-09-16
SK281787B6 (sk) 2001-07-10
JPH09512018A (ja) 1997-12-02
HU9602893D0 (en) 1996-12-30
IL113179A (en) 1998-06-15
EP1266899B1 (en) 2007-01-03
PL316948A1 (en) 1997-02-17
USRE44768E1 (en) 2014-02-18
NL300348I1 (nl) 2008-07-01
HK1048816A1 (en) 2003-04-17
HK1011352A1 (en) 1999-07-09
DE122008000023I1 (de) 2008-08-14
ATE350384T1 (de) 2007-01-15
IL113179A0 (en) 1995-06-29
FR08C0018I1 (ko) 2008-07-18
BR9507323A (pt) 1997-09-30
ATE234307T1 (de) 2003-03-15
NZ283988A (en) 1998-07-28
EP1760083B1 (en) 2011-12-14
SK133096A3 (en) 1997-04-09
DK1266899T3 (da) 2007-01-29
JP3725901B2 (ja) 2005-12-14
LV13038B (en) 2003-10-20
WO1995028406A1 (en) 1995-10-26
DE69535363T2 (de) 2007-04-19
KR970702283A (ko) 1997-05-13
FR08C0018I2 (ko) 2009-10-30
DE69529897D1 (de) 2003-04-17
HK1048816B (zh) 2007-04-04
HU225915B1 (en) 2007-12-28
AU679854B2 (en) 1997-07-10
PL183178B1 (pl) 2002-05-31
CN1059905C (zh) 2000-12-27
ES2277975T3 (es) 2007-08-01
US5362718A (en) 1994-11-08
EP0763039A1 (en) 1997-03-19
LU91438I2 (fr) 2008-07-15
CY2008012I1 (el) 2009-11-04
EP1266899A2 (en) 2002-12-18
MX9604694A (es) 1998-01-31
EP1760083A1 (en) 2007-03-07
DE69535363D1 (de) 2007-02-15
RU2134267C1 (ru) 1999-08-10
TW275631B (ko) 1996-05-11
NL300348I2 (nl) 2008-09-01
ZA953090B (en) 1996-10-14
CZ305296A3 (en) 1997-08-13
EP0763039B1 (en) 2003-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100330800B1 (ko) 라파마이신하이드록시에스테르,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US5488054A (en) Carbamates of Rapamycin
KR100330799B1 (ko) C-22환안정화된라파마이신유도체및이를함유하는약제학적조성물
US5373014A (en) Rapamycin oximes
US5233036A (en) Rapamycin alkoxyesters
US5389639A (en) Amino alkanoic esters of rapamycin
US5521194A (en) Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5391730A (en) Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5378696A (en) Rapamycin esters
MXPA96004694A (en) Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
CA2115295A1 (en) Macrocyclic immunomodulators
JP3076724B2 (ja) テトラヒドロピラン誘導体
EP0593227B1 (en) Carbamates of rapamycin
JPH08501084A (ja) ２７−ヒドロキシラパマイシンおよびその誘導体
AU679854C (en) Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130227

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140227

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150227

Year of fee payment: 14