JP3076724B2 - テトラヒドロピラン誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、マクロライド類、特に
テトラヒドロピラン誘導体の分野に関するものである。
本発明は、さらに特定すれば、式(Ｉ)
テトラヒドロピラン誘導体の分野に関するものである。
本発明は、さらに特定すれば、式(Ｉ)
【化１４】 [式中、Ｒ1は、式
【化１５】 (式中、Ｒ7は、所望により保護されていてもよいヒドロ
キシ、アシルオキシ、ハロゲン、−ＯＲ10(式中、Ｒ10
は低級アルキルを表す)、所望により保護されていても
よい−Ｏ(ＣＨ2)mＯＨ(式中、mは２〜４の数である)、
または−ＯＣＯＮＨ2を表し、Ｒ7aは水素を表すか、ま
たはＲ7およびＲ7aは一緒になってオキソを表し、Ｒ8は
ヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｒ9はヒドロキシま
たはアシルオキシを表す)で示される基を表し、Ｒ2は、
水素、アシルオキシまたは所望により保護されていても
よいヒドロキシを表し、点線で結ばれた２個の炭素原子
間には単または二重結合が存在し、Ｒ3はメチル、エチ
ル、n−プロピルまたはアリルを表し、Ｒ4は水素または
ヒドロキシを表し、Ｒ4aは水素を表すか、またはＲ4お
よびＲ4aは一緒になってオキソを表し、Ｒ5はヒドロキ
シを表し、Ｒ5aは水素を表すか、またはＲ5およびＲ5a
は一緒になってオキソを表し、Ａは、式−ＣＨ(ＯＲ6)
−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−または−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−
(ただし、その(ＣＨ2)n−部分は炭素原子に結合され、
Ｒ6は低級アルキルを表し、nは１または２の数を表す)
で示される基を表す]で示される化合物の遊離形態およ
び、かかる形態が存在する場合、塩形態に関するもので
あり、以後これらを簡略的に「本発明化合物」と称する。
キシ、アシルオキシ、ハロゲン、−ＯＲ10(式中、Ｒ10
は低級アルキルを表す)、所望により保護されていても
よい−Ｏ(ＣＨ2)mＯＨ(式中、mは２〜４の数である)、
または−ＯＣＯＮＨ2を表し、Ｒ7aは水素を表すか、ま
たはＲ7およびＲ7aは一緒になってオキソを表し、Ｒ8は
ヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｒ9はヒドロキシま
たはアシルオキシを表す)で示される基を表し、Ｒ2は、
水素、アシルオキシまたは所望により保護されていても
よいヒドロキシを表し、点線で結ばれた２個の炭素原子
間には単または二重結合が存在し、Ｒ3はメチル、エチ
ル、n−プロピルまたはアリルを表し、Ｒ4は水素または
ヒドロキシを表し、Ｒ4aは水素を表すか、またはＲ4お
よびＲ4aは一緒になってオキソを表し、Ｒ5はヒドロキ
シを表し、Ｒ5aは水素を表すか、またはＲ5およびＲ5a
は一緒になってオキソを表し、Ａは、式−ＣＨ(ＯＲ6)
−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−または−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−
(ただし、その(ＣＨ2)n−部分は炭素原子に結合され、
Ｒ6は低級アルキルを表し、nは１または２の数を表す)
で示される基を表す]で示される化合物の遊離形態およ
び、かかる形態が存在する場合、塩形態に関するもので
あり、以後これらを簡略的に「本発明化合物」と称する。
【０００２】
【発明の構成】Ｒ2およびＲ7に関し上記式(Ｉ)において
定義された所望により保護されていてもよいヒドロキシ
は、他の意味が与えられている基Ｒ2またはＲ7、例えば
アシルオキシまたは−ＯＣＯＮＨ2を含むものとして理
解すべきではない。
定義された所望により保護されていてもよいヒドロキシ
は、他の意味が与えられている基Ｒ2またはＲ7、例えば
アシルオキシまたは−ＯＣＯＮＨ2を含むものとして理
解すべきではない。
【０００３】さらに、「保護ヒドロキシ」または「保護−
Ｏ(ＣＨ2)mＯＨ」は、本質的に化学合成中に変性からの
保護を付与する基により置換されたＯＨを有する薬理活
性化合物を示すものと理解すべきである。保護基は、好
ましくは慣用的ヒドロキシ保護基、例えばt−ブトキシ
カルボニルまたはトリアルキルシリル、特にt−ブチル
ジメチルシリルである。
Ｏ(ＣＨ2)mＯＨ」は、本質的に化学合成中に変性からの
保護を付与する基により置換されたＯＨを有する薬理活
性化合物を示すものと理解すべきである。保護基は、好
ましくは慣用的ヒドロキシ保護基、例えばt−ブトキシ
カルボニルまたはトリアルキルシリル、特にt−ブチル
ジメチルシリルである。
【０００４】Ｒ1は、好ましくは上記置換シクロヘキシ
ル部分を表す。Ｒ2およびＲ7は、好ましくは所望により
保護されていてもよいヒドロキシ、特にヒドロキシを表
す。Ｒ3は、好ましくはエチルまたはアリル、特にエチ
ルを表す。Ｒ4は好ましくはＲ4aと一緒になってオキソ
を表す。Ｒ5は好ましくはＲ5aと一緒になってオキソを
表す。Ｒ6は好ましくはメチルまたはエチルを表す。Ｒ8
は好ましくはメトキシを表す。Ｒ9は好ましくはヒドロ
キシを表す。Ｒ10は好ましくはメチルを表す。mおよびn
は好ましくは２の数を表す。Ａは、好ましくは式−ＣＨ
＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−で示される基を表す。
ル部分を表す。Ｒ2およびＲ7は、好ましくは所望により
保護されていてもよいヒドロキシ、特にヒドロキシを表
す。Ｒ3は、好ましくはエチルまたはアリル、特にエチ
ルを表す。Ｒ4は好ましくはＲ4aと一緒になってオキソ
を表す。Ｒ5は好ましくはＲ5aと一緒になってオキソを
表す。Ｒ6は好ましくはメチルまたはエチルを表す。Ｒ8
は好ましくはメトキシを表す。Ｒ9は好ましくはヒドロ
キシを表す。Ｒ10は好ましくはメチルを表す。mおよびn
は好ましくは２の数を表す。Ａは、好ましくは式−ＣＨ
＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−で示される基を表す。
【０００５】低級アルキルは、好ましくは１〜４個、特
に１または２個、特に１個の炭素原子(複数も可)を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキルである。ハロゲンは、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または
臭素、特に塩素である。ヒドロキシは好ましくは遊離ヒ
ドロキシ、すなわち非保護である。アシルオキシは、好
ましくはそのアルキルカルボニル部分に全部で２〜５個
の炭素原子を有するホルミルオキシ、ベンゾイルオキシ
またはアルキルカルボニルオキシである。
に１または２個、特に１個の炭素原子(複数も可)を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキルである。ハロゲンは、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または
臭素、特に塩素である。ヒドロキシは好ましくは遊離ヒ
ドロキシ、すなわち非保護である。アシルオキシは、好
ましくはそのアルキルカルボニル部分に全部で２〜５個
の炭素原子を有するホルミルオキシ、ベンゾイルオキシ
またはアルキルカルボニルオキシである。
【０００６】好ましくは、点線により結ばれた２個の炭
素原子間には単結合が存在する。
素原子間には単結合が存在する。
【０００７】式(Ｉ)で示される化合物の好ましいサブグ
ループは、式(Ｉｘ）
ループは、式(Ｉｘ）
【化１６】 （式中、置換基は前記の意味である)で示される化合物
により構成される。
により構成される。
【０００８】本発明化合物は、数個のキラル中心を有す
るため、様々な立体異性体で存在し得る。本発明の工程
変形では、通常上記異性体の混合物が生成される。反応
の条件およびタイプにより、この工程は、好ましくは特
定異性体が生成される方法で進められ得る。本発明は全
ての立体および光学異性体並びにラセミ体を提供する。
異性体は慣用的技術により分割または分離され得る。様
々なキラル炭素原子における好ましい立体化学配置を式
(Ｉｓ）
るため、様々な立体異性体で存在し得る。本発明の工程
変形では、通常上記異性体の混合物が生成される。反応
の条件およびタイプにより、この工程は、好ましくは特
定異性体が生成される方法で進められ得る。本発明は全
ての立体および光学異性体並びにラセミ体を提供する。
異性体は慣用的技術により分割または分離され得る。様
々なキラル炭素原子における好ましい立体化学配置を式
(Ｉｓ）
【化１７】 （式中、置換基は上記の意味である)に示す。
【０００９】Ｒ1が上記置換シクロヘキシル基である(た
だし、Ｒ7およびＲ7aはオキソ以外であり、Ｒ7はハロゲ
ン以外である)場合、好ましい立体化学配置は式
だし、Ｒ7およびＲ7aはオキソ以外であり、Ｒ7はハロゲ
ン以外である)場合、好ましい立体化学配置は式
【化１８】 により示され、Ｒ7がハロゲンである場合、それは好ま
しくはβ−立体配置である。
しくはβ−立体配置である。
【００１０】Ｒ5がヒドロキシである場合、それは好ま
しくはα−立体配置である。
しくはα−立体配置である。
【００１１】基ＡのＯＲ6部分は好ましくはβ立体配置
である。この追加的キラル中心は、式(Ｉa)で示される
化合物を製造するための工程変形a)で生成される。αお
よびβ異性体は常法、例えばクロマトグラフィーで分離
され得る。
である。この追加的キラル中心は、式(Ｉa)で示される
化合物を製造するための工程変形a)で生成される。αお
よびβ異性体は常法、例えばクロマトグラフィーで分離
され得る。
【００１２】式(Ｉ)で示される化合物のさらに別の好ま
しいサブグループは、式(Ｉss)
しいサブグループは、式(Ｉss)
【化１９】 ［式中、Ｒ1sは、式
【化２０】 (式中、Ｒ7sは、所望によりt−ブチルジメチルシリルに
より保護されていてもよいヒドロキシまたは２−ヒドロ
キシエトキシ基を表すか、またはイソプロピルカルボニ
ルオキシまたは塩素を表し、Ｒ7asは水素を表すか、ま
たはＲ7sおよびＲ7asは一緒になってオキソを表す)で示
される基を表し、 Ｒ2sは、水素、イソプロピルカルボニルオキシまたはヒ
ドロキシを表し、点線で結ばれた２個の炭素原子間には
単または二重結合が存在し、 Ｒ3sはエチルまたはアリルを表し、 Ｒ4およびＲ4a、およびＲ5およびＲ5aは上記の意味を有
し、Ａsは、式−ＣＨ(ＯＲ6s)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−また
は−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−(ただし、ＣＨ2基は炭素原
子に結合され、Ｒ6sはメチルまたはエチルを表し、nは
上記の意味を有する)で示される基を表す］で示される
化合物により構成される。
より保護されていてもよいヒドロキシまたは２−ヒドロ
キシエトキシ基を表すか、またはイソプロピルカルボニ
ルオキシまたは塩素を表し、Ｒ7asは水素を表すか、ま
たはＲ7sおよびＲ7asは一緒になってオキソを表す)で示
される基を表し、 Ｒ2sは、水素、イソプロピルカルボニルオキシまたはヒ
ドロキシを表し、点線で結ばれた２個の炭素原子間には
単または二重結合が存在し、 Ｒ3sはエチルまたはアリルを表し、 Ｒ4およびＲ4a、およびＲ5およびＲ5aは上記の意味を有
し、Ａsは、式−ＣＨ(ＯＲ6s)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−また
は−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−(ただし、ＣＨ2基は炭素原
子に結合され、Ｒ6sはメチルまたはエチルを表し、nは
上記の意味を有する)で示される基を表す］で示される
化合物により構成される。
【００１３】式(Ｉ)で示される化合物のさらに別のサブ
グループは、式(Ｉp1)
グループは、式(Ｉp1)
【化２１】 (式中、Ｒ2pおよびＲ7pは同一または異なり、所望によ
り保護されていてもよいヒドロキシを表し、他の置換基
は前記の意味を有する)で示される化合物により構成さ
れる。
り保護されていてもよいヒドロキシを表し、他の置換基
は前記の意味を有する)で示される化合物により構成さ
れる。
【００１４】式(Ｉ)で示される化合物のさらに別のサブ
グループは、式(Ｉｐ２）
グループは、式(Ｉｐ２）
【化２２】 （式中、置換基は前記の意味を有する)で示される化合
物により構成される。
物により構成される。
【００１５】式(Ｉ)で示される化合物のさらに別のサブ
グループは、式(Ｉp3)
グループは、式(Ｉp3)
【化２３】 (式中、Ｒ2'pは水素または所望により保護されていても
よいヒドロキシを表し、点線で結ばれた２個の炭素原子
間には単または二重結合が存在し、Ｒ4pはヒドロキシを
表し、Ｒ４apは水素を表すか、またはＲ4pおよびＲ4ap
は一緒になってオキソを表し、Ｒ7'pはハロゲンを表
し、そして他の置換基は前記の意味を有する)で示され
る化合物により構成される。
よいヒドロキシを表し、点線で結ばれた２個の炭素原子
間には単または二重結合が存在し、Ｒ4pはヒドロキシを
表し、Ｒ４apは水素を表すか、またはＲ4pおよびＲ4ap
は一緒になってオキソを表し、Ｒ7'pはハロゲンを表
し、そして他の置換基は前記の意味を有する)で示され
る化合物により構成される。
【００１６】式(Ｉ)で示される化合物のさらに別のサブ
グループは、式(Ｉp4)
グループは、式(Ｉp4)
【化２４】 (式中、置換基は前記の意味を有する)で示される化合物
により構成される。
により構成される。
【００１７】式(Ｉ)で示される化合物のさらに別のサブ
グループは、式(Ｉｐ５）
グループは、式(Ｉｐ５）
【化２５】 （式中、置換基は前記の意味を有する)で示される化合
物により構成される。
物により構成される。
【００１８】式(Ｉp5)で示される化合物の一サブグルー
プにおいて、Ａは上記式−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−で示
される基を表す。別のサブグループにおいて、Ａは上記
式−ＣＨ(ＯＲ6)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−、特に−ＣＨ(Ｏ
ＣＨ3)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−(ただし、nは上記の意味で
ある)で示される基を表す。
プにおいて、Ａは上記式−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−で示
される基を表す。別のサブグループにおいて、Ａは上記
式−ＣＨ(ＯＲ6)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−、特に−ＣＨ(Ｏ
ＣＨ3)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−(ただし、nは上記の意味で
ある)で示される基を表す。
【００１９】
【製造法】本発明化合物は、 a)式(Ｉａ）
【化２６】 （式中、置換基は上記の意味である)で示される化合物
を製造するため、Ｒ6ＯＨの存在下、式(II)
を製造するため、Ｒ6ＯＨの存在下、式(II)
【化２７】 (式中、置換基は上記の意味である)の対応する化合物を
適当に照射するか、または b)式(Ｉｂ）
適当に照射するか、または b)式(Ｉｂ）
【化２８】 （式中、置換基は上記の意味を有する)で示される化合
物を製造するため、式(Ｉc)
物を製造するため、式(Ｉc)
【化２９】 (式中、置換基は上記の意味を有する)の対応する化合物
を適当に酸化するか、または c)式(Ｉｄ）
を適当に酸化するか、または c)式(Ｉｄ）
【化３０】 （式中、置換基は上記の意味を有する)で示される化合
物を製造するため、式(Ｉe)
物を製造するため、式(Ｉe)
【化３１】 (式中、置換基は上記の意味を有する)の対応する化合物
からＲ6ＯＨを適当に脱離するか、または d)式(Ｉｆ）
からＲ6ＯＨを適当に脱離するか、または d)式(Ｉｆ）
【化３２】 （式中、置換基は上記の意味を有する)で示される化合
物を製造するため、式(Ｉb)の対応する化合物を適当に
還元し、そして、所望により、適当な反応基を有する式
(Ｉ)の生成した化合物中の反応基を変換、例えば、式
(Ｉ)(ただし、Ｒ7はハロゲンを表す)で示される化合物
を製造する場合、式(Ｉ)(ただし、Ｒ7はヒドロキシを表
す)の対応する化合物をハロゲン化するか、または式
(Ｉ)(ただし、Ｒ2、Ｒ7および／またはＲ9はアシルオキ
シを表す)で示される化合物を製造する場合、式(Ｉ)(た
だし、Ｒ2、Ｒ7および／またはＲ9はヒドロキシを表す)
の対応する化合物をアシル化し、所望により、保護ヒド
ロキシ基(複数も可)を有する式(Ｉ)の生成した化合物中
の１個またはそれ以上のヒドロキシ基(複数も可)を脱保
護するか、または遊離ヒドロキシ基(複数も可)を有する
式(Ｉ)の生成した化合物中の１個またはそれ以上のヒド
ロキシ基(複数も可)を保護し、所望により、式(Ｉ)で示
される化合物の生成した立体異性体混合物を個々の異性
体に分離し、そして式(Ｉ)で示される化合物の遊離形態
または、かかる形態が存在する場合、塩形態を回収する
ことを含む方法により製造され得る。
物を製造するため、式(Ｉb)の対応する化合物を適当に
還元し、そして、所望により、適当な反応基を有する式
(Ｉ)の生成した化合物中の反応基を変換、例えば、式
(Ｉ)(ただし、Ｒ7はハロゲンを表す)で示される化合物
を製造する場合、式(Ｉ)(ただし、Ｒ7はヒドロキシを表
す)の対応する化合物をハロゲン化するか、または式
(Ｉ)(ただし、Ｒ2、Ｒ7および／またはＲ9はアシルオキ
シを表す)で示される化合物を製造する場合、式(Ｉ)(た
だし、Ｒ2、Ｒ7および／またはＲ9はヒドロキシを表す)
の対応する化合物をアシル化し、所望により、保護ヒド
ロキシ基(複数も可)を有する式(Ｉ)の生成した化合物中
の１個またはそれ以上のヒドロキシ基(複数も可)を脱保
護するか、または遊離ヒドロキシ基(複数も可)を有する
式(Ｉ)の生成した化合物中の１個またはそれ以上のヒド
ロキシ基(複数も可)を保護し、所望により、式(Ｉ)で示
される化合物の生成した立体異性体混合物を個々の異性
体に分離し、そして式(Ｉ)で示される化合物の遊離形態
または、かかる形態が存在する場合、塩形態を回収する
ことを含む方法により製造され得る。
【００２０】本発明方法は、常法で行なわれ得る。
【００２１】製造a)法(照射)は、光開始性分子内酸化／
還元反応である。それはＵＶおよび／または可視光線
で、所望により不活性気体雰囲気下、例えば単色性また
は非単色性ＵＶおよび／または可視光線を放射する紫外
線ランプを用い、例えば約−７８°ないし約１００℃、
好ましくは約０°ないし約３０℃間の温度で、好ましく
はパイレックスまたは長波長パスフィルター、例えばア
ルコールＲ6ＯＨまたはアルコールＲ6ＯＨと飽和または
不飽和炭化水素、エーテル、ケトンまたはエステルの混
合物またはこれらの溶媒の混合物にＮaＢrおよびＰb(Ｎ
Ｏ3)2を溶かした水溶液に通した光線を用いて行なわれ
得、この場合、これらの溶媒またはその成分は、上記反
応に関与するか、または例えば感光剤として、所望によ
り反応中例えば感光剤としてまたは電子移動促進剤とし
て反応に関与し得るさらに別の化合物の存在下で作用し
得る。
還元反応である。それはＵＶおよび／または可視光線
で、所望により不活性気体雰囲気下、例えば単色性また
は非単色性ＵＶおよび／または可視光線を放射する紫外
線ランプを用い、例えば約−７８°ないし約１００℃、
好ましくは約０°ないし約３０℃間の温度で、好ましく
はパイレックスまたは長波長パスフィルター、例えばア
ルコールＲ6ＯＨまたはアルコールＲ6ＯＨと飽和または
不飽和炭化水素、エーテル、ケトンまたはエステルの混
合物またはこれらの溶媒の混合物にＮaＢrおよびＰb(Ｎ
Ｏ3)2を溶かした水溶液に通した光線を用いて行なわれ
得、この場合、これらの溶媒またはその成分は、上記反
応に関与するか、または例えば感光剤として、所望によ
り反応中例えば感光剤としてまたは電子移動促進剤とし
て反応に関与し得るさらに別の化合物の存在下で作用し
得る。
【００２２】製造b)法(酸化)は、常法、例えば溶媒中、
例えばアルコール、例えばメタノールまたは環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフランまたは水またはこれらの
溶媒の混合物中、Ｏ2雰囲気下または他の酸化剤の存在
下、好ましくは約０°ないし約９０℃の温度で、式(Ｉ
c)の化合物をオキソ基に近接するヒドロキシ基と選択的
に反応する酸化剤、例えばＣu(ＯＡc)2と反応させるこ
とにより行なわれ得る。
例えばアルコール、例えばメタノールまたは環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフランまたは水またはこれらの
溶媒の混合物中、Ｏ2雰囲気下または他の酸化剤の存在
下、好ましくは約０°ないし約９０℃の温度で、式(Ｉ
c)の化合物をオキソ基に近接するヒドロキシ基と選択的
に反応する酸化剤、例えばＣu(ＯＡc)2と反応させるこ
とにより行なわれ得る。
【００２３】製造c)法(脱離)は、式(Ｉe)の化合物を、
好ましくは溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジメチルホ
ルムアミドまたは水またはこれらの溶媒の混合物中、好
ましくは約−３０°ないし約１００℃の温度で例えば
酸、例えばＨＦ、ＨＣlまたはp−トルエンスルホン酸と
反応させるか、または好ましくは溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド中、好ましくは約−３０°〜約１００℃で
好ましくは低圧下、塩、例えばＮＨ4ＣlまたはＮＨ4Ｂr
と反応させることにより行なわれ得、この場合、保護ヒ
ドロキシ基の脱保護は同じ段階または独立した段階で行
なわれ得る。
好ましくは溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジメチルホ
ルムアミドまたは水またはこれらの溶媒の混合物中、好
ましくは約−３０°ないし約１００℃の温度で例えば
酸、例えばＨＦ、ＨＣlまたはp−トルエンスルホン酸と
反応させるか、または好ましくは溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド中、好ましくは約−３０°〜約１００℃で
好ましくは低圧下、塩、例えばＮＨ4ＣlまたはＮＨ4Ｂr
と反応させることにより行なわれ得、この場合、保護ヒ
ドロキシ基の脱保護は同じ段階または独立した段階で行
なわれ得る。
【００２４】製造d)法(還元)は、例えば好ましくは一溶
媒または溶媒混合物、例えばピリジン／ジメチルホルム
アミド中、好ましくは約−７０°ないし約１００℃の温
度で、式(Ｉb)の化合物を還元剤、例えば硫化水素で処
理することにより行なわれ得る。
媒または溶媒混合物、例えばピリジン／ジメチルホルム
アミド中、好ましくは約−７０°ないし約１００℃の温
度で、式(Ｉb)の化合物を還元剤、例えば硫化水素で処
理することにより行なわれ得る。
【００２５】反応基の変換は、例えば適当な溶媒中、例
えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中塩基の存在下
例えば約０℃ないし７０℃の温度でハロゲン化剤、例え
ばジクロロトリフェニルホスホランと反応させることに
よるハロゲン化、および例えば不活性溶媒、例えばアセ
トニトリルまたはジクロロメタン中、酸結合剤、例えば
４−ジメチルアミノピリジンの存在下アシルクロリドま
たは酸無水物と、またはカルボジイミド、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下酸と反応させること
によるアシル化を目的として行なわれ得る。
えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中塩基の存在下
例えば約０℃ないし７０℃の温度でハロゲン化剤、例え
ばジクロロトリフェニルホスホランと反応させることに
よるハロゲン化、および例えば不活性溶媒、例えばアセ
トニトリルまたはジクロロメタン中、酸結合剤、例えば
４−ジメチルアミノピリジンの存在下アシルクロリドま
たは酸無水物と、またはカルボジイミド、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下酸と反応させること
によるアシル化を目的として行なわれ得る。
【００２６】例えばt−ブチルジメチルシリルまたはt−
ブトキシカルボニルを除去するための脱保護は、例えば
溶媒、例えばアセトニトリル、メタノールまたはメタノ
ールおよびエーテルの混合物中フッ化水素酸または塩酸
で処理することにより行なわれ得る。選択された反応条
件(例、持続時間または温度)によって、この除去は全部
または数個のみの保護基が脱離される形で進められ得
る。部分的脱保護は、限定的ヒドロキシ基が後続反応で
反応に付される場合に特に適している。
ブトキシカルボニルを除去するための脱保護は、例えば
溶媒、例えばアセトニトリル、メタノールまたはメタノ
ールおよびエーテルの混合物中フッ化水素酸または塩酸
で処理することにより行なわれ得る。選択された反応条
件(例、持続時間または温度)によって、この除去は全部
または数個のみの保護基が脱離される形で進められ得
る。部分的脱保護は、限定的ヒドロキシ基が後続反応で
反応に付される場合に特に適している。
【００２７】遊離ヒドロキシ基(複数も可)を保護する場
合、選択された反応条件によって、反応は、全部または
数個のみの潜在的反応性ヒドロキシ基が保護される形で
進められ得る。適当な保護基は、慣用的ヒドロキシ保護
基、例えばt−ブトキシカルボニルまたはトリアルキル
シリル、好ましくはt−ブチルジメチルシリルである。
合、選択された反応条件によって、反応は、全部または
数個のみの潜在的反応性ヒドロキシ基が保護される形で
進められ得る。適当な保護基は、慣用的ヒドロキシ保護
基、例えばt−ブトキシカルボニルまたはトリアルキル
シリル、好ましくはt−ブチルジメチルシリルである。
【００２８】生成した立体異性体混合物の分離は、例え
ばクロマトグラフィーにより行なわれ得る。
ばクロマトグラフィーにより行なわれ得る。
【００２９】本発明の上記製造法、例えばa)およびb)ま
たはa)およびc)は、中間体を分離せずにワンポット反応
でも行なわれ得る。
たはa)およびc)は、中間体を分離せずにワンポット反応
でも行なわれ得る。
【００３０】遊離形態の本発明化合物は、常法で塩形
態、(前記形態が存在する場合)例えば酸付加塩形態に変
換され得、逆もまた同様である。
態、(前記形態が存在する場合)例えば酸付加塩形態に変
換され得、逆もまた同様である。
【００３１】本発明化合物は、常法で反応混合物から単
離および精製され得る。
離および精製され得る。
【００３２】本明細書中、例えば実施例中で製法につい
て特記されていない場合、出発物質として使用されてい
る化合物は、公知であるか、または既知化合物から例え
ば適当なストレプトマイセス(Ｓtreptomyces)株、例え
ば藤沢のＥＰ１８４１６２に記載された例えばストレプ
トマイセス・ツクバエンシス(Ｓtreptomyces tsukubaen
sis)９９９３番から出発して慣用的方法で得られる。標
本は、ブダペスト条約の規定下、例えば寄託番号ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−９２７として日本国３０５茨城県筑波の微生
物工業技術研究所から入手できる。この株は、ブダペス
ト条約の規定下アメリカ合衆国イリノイ６１６０４ペオ
リアのアグリカルチュラル・リサーチ・カルチャー・コ
レクション・インターナショナル・デポジトリーに寄託
番号ＮＲＲＬ１８４８８として１９８９年４月２７日付
けで再寄託されたものである。
て特記されていない場合、出発物質として使用されてい
る化合物は、公知であるか、または既知化合物から例え
ば適当なストレプトマイセス(Ｓtreptomyces)株、例え
ば藤沢のＥＰ１８４１６２に記載された例えばストレプ
トマイセス・ツクバエンシス(Ｓtreptomyces tsukubaen
sis)９９９３番から出発して慣用的方法で得られる。標
本は、ブダペスト条約の規定下、例えば寄託番号ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−９２７として日本国３０５茨城県筑波の微生
物工業技術研究所から入手できる。この株は、ブダペス
ト条約の規定下アメリカ合衆国イリノイ６１６０４ペオ
リアのアグリカルチュラル・リサーチ・カルチャー・コ
レクション・インターナショナル・デポジトリーに寄託
番号ＮＲＲＬ１８４８８として１９８９年４月２７日付
けで再寄託されたものである。
【００３３】式（ＩＩａ）
【化３３】 で示される化合物は、ＥＰ４７８２３５記載の方法に従
いそれを製造し得る微生物から、例えばストレプトマイ
セス・ハイグロスコピクス・バリエータス・アスコマイ
セツス（Ｓtreptomyces hygroscopicus var．ascomycet
us)の突然変異株(ＡＴＣＣ５５０８７)から慣用的方法
で採取され得る。ＡＴＣＣ５５０８７は、ブダペスト条
約の規定下寄託番号ＡＴＣＣ５５５５８として１９９４
年４月１３日付けでアメリカ合衆国メリーランド２０８
５２、ロックビルのアメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクションに再寄託されたものである。
いそれを製造し得る微生物から、例えばストレプトマイ
セス・ハイグロスコピクス・バリエータス・アスコマイ
セツス（Ｓtreptomyces hygroscopicus var．ascomycet
us)の突然変異株(ＡＴＣＣ５５０８７)から慣用的方法
で採取され得る。ＡＴＣＣ５５０８７は、ブダペスト条
約の規定下寄託番号ＡＴＣＣ５５５５８として１９９４
年４月１３日付けでアメリカ合衆国メリーランド２０８
５２、ロックビルのアメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクションに再寄託されたものである。
【００３４】以下、実施例により本発明を説明する。そ
れらは限定的ではない。温度は全て摂氏である。ＮＭＲ
スペクトルにおいて、化学シフト値は全てppmで示して
いる。別に指示しない場合、試料はＣＤＣl3中で測定さ
れている。指示された場合を除き、様々な炭素原子にお
ける立体化学的配置はＦＫ５０６に関するものである。
化合物は全て遊離形態である。下記省略形を使用する。 Ａc＝アセチル、cf＝無色泡状物、db＝点線で結ばれた
２個の炭素原子間の二重結合、depr.＝脱保護、iＰr＝
イソプロピル、m＝示された位置に関する立体異性体の
混合物、m.p.＝融点、Ｏ＝オキソ、ＯtＢＤＭＳ＝t−ブ
チルジメチルシリルオキシ、sb＝点線で結ばれた２個の
炭素原子間の単結合、tＢＤＭＳ＝t−ブチルジメチルシ
リル。
れらは限定的ではない。温度は全て摂氏である。ＮＭＲ
スペクトルにおいて、化学シフト値は全てppmで示して
いる。別に指示しない場合、試料はＣＤＣl3中で測定さ
れている。指示された場合を除き、様々な炭素原子にお
ける立体化学的配置はＦＫ５０６に関するものである。
化合物は全て遊離形態である。下記省略形を使用する。 Ａc＝アセチル、cf＝無色泡状物、db＝点線で結ばれた
２個の炭素原子間の二重結合、depr.＝脱保護、iＰr＝
イソプロピル、m＝示された位置に関する立体異性体の
混合物、m.p.＝融点、Ｏ＝オキソ、ＯtＢＤＭＳ＝t−ブ
チルジメチルシリルオキシ、sb＝点線で結ばれた２個の
炭素原子間の単結合、tＢＤＭＳ＝t−ブチルジメチルシ
リル。
【００３５】Ｂ＝
【化３４】 Ｂ'＝
【化３５】 Ｄ＝
【化３６】 Ｅ＝
【化３７】 Ｆ＝
【化３８】 Ｇ＝
【化３９】 Ｈ＝
【化４０】
【化４１】 ＦＫ５０６＝式(IIf)(ただし、Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)
で示される化合物、ＦＲ５２０＝式(IIf)(ただし、Ｒ3
＝Ｃ2Ｈ5)で示される化合物。
で示される化合物、ＦＲ５２０＝式(IIf)(ただし、Ｒ3
＝Ｃ2Ｈ5)で示される化合物。
【００３６】
実施例１ 式(Ｉ)で示される化合物。 [Ｒ1＝Ｂ、Ｒ2＝ＯＨ、sb、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ4＝ＯＨ
(m)、Ｒ5＝ＯＨ(α)、Ｒ4a,Ｒ5a＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ(ＯＲ
6)−ＣＨ2−(ＣＨ2)2−(ただし、ＯＲ6＝ＯＣＨ3(β))] [製造法:脱保護]実施例１a(下記参照)の化合物２５０m
g、メタノール１０mlおよび乾燥ＨＣlで飽和させたエー
テル０.１５mlを、２時間氷浴中で撹はんする。混合物
を重炭酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機
相をＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を濃縮する。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィーに付すことにより、標記化
合物(参照)が得られる。
(m)、Ｒ5＝ＯＨ(α)、Ｒ4a,Ｒ5a＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ(ＯＲ
6)−ＣＨ2−(ＣＨ2)2−(ただし、ＯＲ6＝ＯＣＨ3(β))] [製造法:脱保護]実施例１a(下記参照)の化合物２５０m
g、メタノール１０mlおよび乾燥ＨＣlで飽和させたエー
テル０.１５mlを、２時間氷浴中で撹はんする。混合物
を重炭酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機
相をＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を濃縮する。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィーに付すことにより、標記化
合物(参照)が得られる。
【００３７】実施例１a 式(Ｉ)で示される化合物。 [Ｒ1＝Ｂ'、他の置換基＝実施例１の場合と同じ、sb] [製造法:a)(照射)]メタノール１２００mlに式(II)[Ｒ1
＝Ｂ'、Ｒ2＝ＯＨ、sb、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ5＝ＯＨ(α)、
Ｒ5a＝Ｈ、n＝２]の化合物３.８gを溶かしたアルゴン脱
気溶液を、氷浴中で冷却し、ハナウＴＱ−１５０ランプ
およびパイレックス・フィルターを用いて１０時間ウェ
ル型反応器中で照射する。３つの前記ロットを合わせ、
シクロヘキサン／イソプロパノール(９／１)使用のポリ
ゴシルカラムを用いるＨＰＬＣによるクロマトグラフィ
ーに付すと、標記化合物(参照)が得られる。
＝Ｂ'、Ｒ2＝ＯＨ、sb、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ5＝ＯＨ(α)、
Ｒ5a＝Ｈ、n＝２]の化合物３.８gを溶かしたアルゴン脱
気溶液を、氷浴中で冷却し、ハナウＴＱ−１５０ランプ
およびパイレックス・フィルターを用いて１０時間ウェ
ル型反応器中で照射する。３つの前記ロットを合わせ、
シクロヘキサン／イソプロパノール(９／１)使用のポリ
ゴシルカラムを用いるＨＰＬＣによるクロマトグラフィ
ーに付すと、標記化合物(参照)が得られる。
【００３８】実施例１aの記載と同様にして、式(Ｉ)で
示される下記化合物が得られる。
示される下記化合物が得られる。
【表１】
【００３９】実施例８ 式(Ｉ)で示される化合物。 [Ｒ1＝Ｂ、Ｒ2＝ＯＨ、sb、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ4＋Ｒ4a＝
Ｒ5＋Ｒ5a＝Ｏ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)2−] [製造法b)(酸化)]実施例９の化合物(下記参照)５g、１.
９gのＣu(ＯＡc)2・Ｈ2Ｏおよび５００mlのテトラヒド
ロフランから成る混合物を、７時間Ｏ2−雰囲気下還流
温度で撹はんする。溶媒を真空除去し、残留物を飽和重
炭酸水溶液および酢酸エチル間に分配し、有機相を分離
し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を真空除去し、残
留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲル(２重量％ＮaＨ
ＣＯ3水溶液で前処理し、オーブンで乾燥)クロマトグラ
フィーに付すと、標記化合物(泡状物)が得られる。泡状
物はジエチルエーテルに溶かし、n−ペンタンを少量ず
つ加えると結晶化し、スパーテルで壁をこすると結晶化
が始まる(m.p.１６９−１７２°)。
Ｒ5＋Ｒ5a＝Ｏ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)2−] [製造法b)(酸化)]実施例９の化合物(下記参照)５g、１.
９gのＣu(ＯＡc)2・Ｈ2Ｏおよび５００mlのテトラヒド
ロフランから成る混合物を、７時間Ｏ2−雰囲気下還流
温度で撹はんする。溶媒を真空除去し、残留物を飽和重
炭酸水溶液および酢酸エチル間に分配し、有機相を分離
し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を真空除去し、残
留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲル(２重量％ＮaＨ
ＣＯ3水溶液で前処理し、オーブンで乾燥)クロマトグラ
フィーに付すと、標記化合物(泡状物)が得られる。泡状
物はジエチルエーテルに溶かし、n−ペンタンを少量ず
つ加えると結晶化し、スパーテルで壁をこすると結晶化
が始まる(m.p.１６９−１７２°)。
【００４０】実施例９ 式(Ｉ)で示される化合物。 [Ｒ1＝Ｂ、Ｒ2＝ＯＨ、sb、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ4＝ＯＨ
(m)、Ｒ4a＝Ｈ、Ｒ5＋Ｒ5a＝Ｏ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−
(ＣＨ2)2−] [製造法c)(脱離)]１００mlのジメチルホルムアミドに実
施例２の化合物５０mgおよび１００mgの塩化アンモニウ
ムを含む混合物を、７８°で真空下ロータリーエバポレ
ーター中で１.５時間反応させることにより、溶媒はゆ
っくりと留去する。残っている溶媒を高度真空下除去
し、残留物を食塩水および酢酸エチル間に分配する。有
機相を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を真空
除去し、残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲル(２
重量％ＮaＨＣＯ3水溶液で前処理し、オーブンで乾燥)
によるフラッシュ・クロマトグラフィーにかけると、標
記化合物(泡状物)が得られる。泡状物はジエチルエーテ
ルに溶かし、n−ペンタンを少量ずつ加えると結晶化
し、スパーテルで壁をこすると結晶化が始まる(m.p.１
１９−１２３°)。
(m)、Ｒ4a＝Ｈ、Ｒ5＋Ｒ5a＝Ｏ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−
(ＣＨ2)2−] [製造法c)(脱離)]１００mlのジメチルホルムアミドに実
施例２の化合物５０mgおよび１００mgの塩化アンモニウ
ムを含む混合物を、７８°で真空下ロータリーエバポレ
ーター中で１.５時間反応させることにより、溶媒はゆ
っくりと留去する。残っている溶媒を高度真空下除去
し、残留物を食塩水および酢酸エチル間に分配する。有
機相を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、ろ過し、溶媒を真空
除去し、残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲル(２
重量％ＮaＨＣＯ3水溶液で前処理し、オーブンで乾燥)
によるフラッシュ・クロマトグラフィーにかけると、標
記化合物(泡状物)が得られる。泡状物はジエチルエーテ
ルに溶かし、n−ペンタンを少量ずつ加えると結晶化
し、スパーテルで壁をこすると結晶化が始まる(m.p.１
１９−１２３°)。
【００４１】実施例８および９の記載と同様にして、式
(Ｉ)で示される下記化合物が得られる。
(Ｉ)で示される下記化合物が得られる。
【表２】
【００４２】実施例３３ 式(Ｉ)で示される化合物。 [Ｒ1＝Ｂ、Ｒ2＝ＯＨ、sb、Ｒ3＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ4＝Ｒ4a＝
Ｈ、Ｒ5＋Ｒ5a＝Ｏ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)2−] [製造法d)(還元)]実施例８の化合物２００mg、ピリジン
０.３mlおよびジメチルホルムアミド４.８mlから成る混
合物にＨ2Ｓ気体を１０分間通す。反応混合物を室温で
２４時間撹はんする。Ｈ2Ｓ気体を再び１０分間混合物
に通す。混合物をさらに２日間室温で撹はんする。混合
物をトルエンで希釈し、溶媒を高度真空下除去する。残
留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液間
に分配する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し。ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を真空下除去する。残留物を、酢酸
エチルを用いるシリカゲル(２％重炭酸水溶液で前処理)
フラッシュ・クロマトグラフィーにかけると、標記化合
物(泡状物)が得られる。
Ｈ、Ｒ5＋Ｒ5a＝Ｏ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)2−] [製造法d)(還元)]実施例８の化合物２００mg、ピリジン
０.３mlおよびジメチルホルムアミド４.８mlから成る混
合物にＨ2Ｓ気体を１０分間通す。反応混合物を室温で
２４時間撹はんする。Ｈ2Ｓ気体を再び１０分間混合物
に通す。混合物をさらに２日間室温で撹はんする。混合
物をトルエンで希釈し、溶媒を高度真空下除去する。残
留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液間
に分配する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し。ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を真空下除去する。残留物を、酢酸
エチルを用いるシリカゲル(２％重炭酸水溶液で前処理)
フラッシュ・クロマトグラフィーにかけると、標記化合
物(泡状物)が得られる。
【００４３】スペクトル:1 Ｈ-ＮＭＲ−スペクトル 実施例 １ ５.８３(t、Ｊ＝２.６Ｈz)、５.２９(br、d、Ｊ＝
４.１Ｈz)、４.３２(d、Ｊ＝８.５Ｈz)、３.７０(dd、
Ｊ＝１.２および９.５Ｈz)、３.１３(s)。 １０ (主成分):５.６３(br、d)、３.８４(dd)。 １１ (主成分):５.６９(br、t)、４.６１(dd、Ｊ＝２.
０、５.５)、３.２１(s)。 １７ ４.９６(t、Ｊ＝２.８Ｈz)、４.１９(dd、Ｊ＝
３.７および８.６Ｈz)、３.９２(m)、３.６３(d、Ｊ＝
９.６Ｈz)、３.３３(s)。 １８ (異性体の約２:１混合物)主異性体:５.６９(t、
Ｊ＝２.７Ｈz)、５.２１(d、Ｊ＝９.０Ｈz)、５.１０
(d、Ｊ＝１.６Ｈz)、４.９２(d、Ｊ＝１０.１Ｈz)、４.
４６(dd、Ｊ＝５.３および１.８Ｈz)。 ２７ (異性体の約１:１混合物):７.１１(d、Ｊ＝８.
４)、６.８９(d、Ｊ＝８.４)、３.０３−２.９６(m)、
２.５４−２.４６(m)、１.１６−１.１２(m)。 ２８ (異性体の約１:１混合物):７.１０(d、Ｊ＝８.
６)、６.８９(d、Ｊ＝８.４)、４.７１−４.６４(m)、
３.９０(dd、Ｊ＝９.５、３.０)、２.５７−２.４８
(m)、１.１８−１.１２(m)。 ３０ ６.８６(d、Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１３(d、Ｊ＝８.
５Ｈz)。 ３２a (異性体の約０.５:０.７混合物):７.１２(d、Ｊ
＝８.５)、６.８２(d、Ｊ＝８.６)、３.７９−３.５９
(幾つかの多重線)、３.３８(s)、３.３０(s)、０.９０
(広い１本線)。 ３２b (異性体の混合物):７.０５(d、Ｊ＝８.５)、６.
４３(d、Ｊ＝８.４)、５.６７(s)、５.６２(s)、３.９
０−３.８５(m)。 ３２c (異性体の混合物):７.０９(d、Ｊ＝８.７)、６.
５２(d、Ｊ＝８.５)、５.６９(s)、５.６４(s)、３.０
７−３.０(m)。
４.１Ｈz)、４.３２(d、Ｊ＝８.５Ｈz)、３.７０(dd、
Ｊ＝１.２および９.５Ｈz)、３.１３(s)。 １０ (主成分):５.６３(br、d)、３.８４(dd)。 １１ (主成分):５.６９(br、t)、４.６１(dd、Ｊ＝２.
０、５.５)、３.２１(s)。 １７ ４.９６(t、Ｊ＝２.８Ｈz)、４.１９(dd、Ｊ＝
３.７および８.６Ｈz)、３.９２(m)、３.６３(d、Ｊ＝
９.６Ｈz)、３.３３(s)。 １８ (異性体の約２:１混合物)主異性体:５.６９(t、
Ｊ＝２.７Ｈz)、５.２１(d、Ｊ＝９.０Ｈz)、５.１０
(d、Ｊ＝１.６Ｈz)、４.９２(d、Ｊ＝１０.１Ｈz)、４.
４６(dd、Ｊ＝５.３および１.８Ｈz)。 ２７ (異性体の約１:１混合物):７.１１(d、Ｊ＝８.
４)、６.８９(d、Ｊ＝８.４)、３.０３−２.９６(m)、
２.５４−２.４６(m)、１.１６−１.１２(m)。 ２８ (異性体の約１:１混合物):７.１０(d、Ｊ＝８.
６)、６.８９(d、Ｊ＝８.４)、４.７１−４.６４(m)、
３.９０(dd、Ｊ＝９.５、３.０)、２.５７−２.４８
(m)、１.１８−１.１２(m)。 ３０ ６.８６(d、Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１３(d、Ｊ＝８.
５Ｈz)。 ３２a (異性体の約０.５:０.７混合物):７.１２(d、Ｊ
＝８.５)、６.８２(d、Ｊ＝８.６)、３.７９−３.５９
(幾つかの多重線)、３.３８(s)、３.３０(s)、０.９０
(広い１本線)。 ３２b (異性体の混合物):７.０５(d、Ｊ＝８.５)、６.
４３(d、Ｊ＝８.４)、５.６７(s)、５.６２(s)、３.９
０−３.８５(m)。 ３２c (異性体の混合物):７.０９(d、Ｊ＝８.７)、６.
５２(d、Ｊ＝８.５)、５.６９(s)、５.６４(s)、３.０
７−３.０(m)。
【００４４】13Ｃ-ＮＭＲ−スペクトル １a １７３.８、１７０.６、１３６.７、１３０.４、
１２９.３、１２５.５、９７.３、８４.３、８０.１。 ２ (主成分):２１４.０、１７３.３、１７０.７、１３
９.７、１３１.１、１２９.７、１２３.９、９７.０、
８０.５、７５.２、５２.１。 ３ (主成分):２１４.０、１７３.１、１７０.３、１３
９.７、１３２.６、１３０.１、１２３.９、９６.９、
８４.２、７８.２、７６.９、７５.３、７４.９、７３.
５２、７３.４６、７２.５、７１.１、６３.７、５２.
２。 ４ (主成分):２１３.２、１７３.３、１７０.７、１３
９.９、１３５.７、１３１.２、１２９.７、１２３.
３、１１６.５、９７.０、８４.２、８０.５、７７.
７、７５.２、５２.１。 ５ (主成分):２１３.１、１７３.２、１６９.２、１４
０.２、１３１.９、１３０.０、１２２.８、９９.６、
８８.３、８４.２、７８.５、７７.０、７４.１、７３.
５、７１.６、７１.２、６９.３、５９.７、５４.２。 ６ (主成分):２１３.０、１７３.０、１７０.６、１４
０.０、１３２.３、１３０.３、１２３.６、９９.２、
８８.４、８４.１、７９.０、７７.３、７４.２、７３.
５、７２.２、７１.２、６９.９、５９.８、５５.８、
５４.０。 ７ (主異性体):２１４.１、１７３.４、１７０.７、１
３９.７、１２３.９、９７.０、６７.３。 ８ (主成分):２１３.９、１９０.８、１６７.７、１６
２.９、１３９.５、１３１.９、１２９.８、１２３.
９、１２３.２、１０９.７、９８.９、５３.０。
１２９.３、１２５.５、９７.３、８４.３、８０.１。 ２ (主成分):２１４.０、１７３.３、１７０.７、１３
９.７、１３１.１、１２９.７、１２３.９、９７.０、
８０.５、７５.２、５２.１。 ３ (主成分):２１４.０、１７３.１、１７０.３、１３
９.７、１３２.６、１３０.１、１２３.９、９６.９、
８４.２、７８.２、７６.９、７５.３、７４.９、７３.
５２、７３.４６、７２.５、７１.１、６３.７、５２.
２。 ４ (主成分):２１３.２、１７３.３、１７０.７、１３
９.９、１３５.７、１３１.２、１２９.７、１２３.
３、１１６.５、９７.０、８４.２、８０.５、７７.
７、７５.２、５２.１。 ５ (主成分):２１３.１、１７３.２、１６９.２、１４
０.２、１３１.９、１３０.０、１２２.８、９９.６、
８８.３、８４.２、７８.５、７７.０、７４.１、７３.
５、７１.６、７１.２、６９.３、５９.７、５４.２。 ６ (主成分):２１３.０、１７３.０、１７０.６、１４
０.０、１３２.３、１３０.３、１２３.６、９９.２、
８８.４、８４.１、７９.０、７７.３、７４.２、７３.
５、７２.２、７１.２、６９.９、５９.８、５５.８、
５４.０。 ７ (主異性体):２１４.１、１７３.４、１７０.７、１
３９.７、１２３.９、９７.０、６７.３。 ８ (主成分):２１３.９、１９０.８、１６７.７、１６
２.９、１３９.５、１３１.９、１２９.８、１２３.
９、１２３.２、１０９.７、９８.９、５３.０。
【００４５】９ (主成分):２１２.９、１７１.２、１
６８.８、１４０.３、１３２.４、１３０.３、１２５.
４、１２３.１、１０６.７、９９.５。 １２ １９５.２、１６９.５、１６７.５、１３６.５、
１３０.６、１２９.０、１２５.３、９６.５、８４.
３、７９.５、７８.２、５３.８、４９.４。 １３ (主成分):２１３.６、１９５.７、１６９.０、１
６７.３、１３８.８、１３２.２、１３０.３、１２３.
５、９７.０、８４.２、６３.８、５４.５。 １４ (主成分):２１２.９、１９５.４、１６９.１、１
６７.３、１３９.０、１３５.５、１３１.２、１２９.
９、１２３.１、１１６.７、９６.９、８４.３、７９.
４。 １５ ２１４.５、１８８.１、１６８.６、１６４.４、
１４０.２、１３２.３、１２９.５、１２２.８、９８.
７、８８.８、８４.２、７８.０、７６.１、７３.５、
７１.７、６９.２、５９.０、５７.０、５６.６、５６.
３、５５.６、５５.３。 １６ ２１３.６、１８８.０、１６８.１、１６３.９、
１３９.９、１３１.６、１３０.０、１２３.１、９９.
１、８８.６、８４.２、７８.４、７６.１、７３.６、
７１.４、６９.１、５９.０、５５.０。
６８.８、１４０.３、１３２.４、１３０.３、１２５.
４、１２３.１、１０６.７、９９.５。 １２ １９５.２、１６９.５、１６７.５、１３６.５、
１３０.６、１２９.０、１２５.３、９６.５、８４.
３、７９.５、７８.２、５３.８、４９.４。 １３ (主成分):２１３.６、１９５.７、１６９.０、１
６７.３、１３８.８、１３２.２、１３０.３、１２３.
５、９７.０、８４.２、６３.８、５４.５。 １４ (主成分):２１２.９、１９５.４、１６９.１、１
６７.３、１３９.０、１３５.５、１３１.２、１２９.
９、１２３.１、１１６.７、９６.９、８４.３、７９.
４。 １５ ２１４.５、１８８.１、１６８.６、１６４.４、
１４０.２、１３２.３、１２９.５、１２２.８、９８.
７、８８.８、８４.２、７８.０、７６.１、７３.５、
７１.７、６９.２、５９.０、５７.０、５６.６、５６.
３、５５.６、５５.３。 １６ ２１３.６、１８８.０、１６８.１、１６３.９、
１３９.９、１３１.６、１３０.０、１２３.１、９９.
１、８８.６、８４.２、７８.４、７６.１、７３.６、
７１.４、６９.１、５９.０、５５.０。
【００４６】１９ １６９.８、１６９.０、１３８.
０、１３１.７、１２８.３、１２７.７、１２３.４、１
０９.０、９８.４、５５.４。 ２０ (主成分):２１１.９、１７１.２、１６８.９、１
４０.４、１３５.５、１３２.４、１３０.４、１２５.
３、１２２.４、１１６.５、１０６.７、９９.５、８
４.１、７８.７、６９.０。 ２１ ２１３.４、１７０.０、１６９.０、１４０.３、
１３２.１、１３０.６、１３０.４、１２２.９、１０
９.３、１００.０、８４.１、７８.９、７４.１、７３.
５、７１.４、７０.５、６９.４、５９.０。 ２２ (主異性体):２１２.７、１７１.５、１６８.９、
１４０.１、１３２.１、１３１.７、１２５.４、１２
３.１、１０６.６、９９.７、６７.１。 ２３ (異性体の約２:３混合物):２１４.２、２１３.
３、１６８.２、１６７.６、１６２.９、１３９.６、１
３８.９、１３２.１、１３１.８、１２９.８、１２９.
２、１２３.９、１２３.２３、１２３.１６、１２１.
９、１１２.１、１０９.８、９８.９、９７.５。
０、１３１.７、１２８.３、１２７.７、１２３.４、１
０９.０、９８.４、５５.４。 ２０ (主成分):２１１.９、１７１.２、１６８.９、１
４０.４、１３５.５、１３２.４、１３０.４、１２５.
３、１２２.４、１１６.５、１０６.７、９９.５、８
４.１、７８.７、６９.０。 ２１ ２１３.４、１７０.０、１６９.０、１４０.３、
１３２.１、１３０.６、１３０.４、１２２.９、１０
９.３、１００.０、８４.１、７８.９、７４.１、７３.
５、７１.４、７０.５、６９.４、５９.０。 ２２ (主異性体):２１２.７、１７１.５、１６８.９、
１４０.１、１３２.１、１３１.７、１２５.４、１２
３.１、１０６.６、９９.７、６７.１。 ２３ (異性体の約２:３混合物):２１４.２、２１３.
３、１６８.２、１６７.６、１６２.９、１３９.６、１
３８.９、１３２.１、１３１.８、１２９.８、１２９.
２、１２３.９、１２３.２３、１２３.１６、１２１.
９、１１２.１、１０９.８、９８.９、９７.５。
【００４７】２４ (主成分):２１３.０、１９４.５ま
たは１９０.９、１６７.７、１６２.９、１３９.６、１
３５.４、１３１.９、１２９.８、１２３.９、１２２.
６、１１６.７、１０９.７、９８.９、８４.２。 ２５ ２１３.７、１８７.０、１６７.７、１５９.０、
１４０.３、１３２.０、１３０.４、１２９.４、１２
２.８、１１３.２、９９.２、８４.２、７９.０、７６.
５、７３.５８、７３.５５、７１.５、６９.１、５９.
０、５７.７、５６.５、５６.２、５５.４。 ２６ (主成分):１９５.７、１６８.０、１６２.８、１
３５.４、１３１.４、１２８.３、１２７.９、１２３.
０、１０９.５、９９.６、５２.６。 ２９ (異性体の約４５:４０混合物):２０１.４、１９
９.４、１９４.９、１８８.８、１６８.４、１６７.
５、１６３.３、１６３.１、１４８.１、１４５.３、１
３９.１、１３８.２、１３３.９、１３１.４、１２９.
９、１２９.６、１２９.５、１２７.７、１２４.０、１
２３.７、１２３.５、１２１.８、１１０.９、１１０.
２、９９.０、９８.１。
たは１９０.９、１６７.７、１６２.９、１３９.６、１
３５.４、１３１.９、１２９.８、１２３.９、１２２.
６、１１６.７、１０９.７、９８.９、８４.２。 ２５ ２１３.７、１８７.０、１６７.７、１５９.０、
１４０.３、１３２.０、１３０.４、１２９.４、１２
２.８、１１３.２、９９.２、８４.２、７９.０、７６.
５、７３.５８、７３.５５、７１.５、６９.１、５９.
０、５７.７、５６.５、５６.２、５５.４。 ２６ (主成分):１９５.７、１６８.０、１６２.８、１
３５.４、１３１.４、１２８.３、１２７.９、１２３.
０、１０９.５、９９.６、５２.６。 ２９ (異性体の約４５:４０混合物):２０１.４、１９
９.４、１９４.９、１８８.８、１６８.４、１６７.
５、１６３.３、１６３.１、１４８.１、１４５.３、１
３９.１、１３８.２、１３３.９、１３１.４、１２９.
９、１２９.６、１２９.５、１２７.７、１２４.０、１
２３.７、１２３.５、１２１.８、１１０.９、１１０.
２、９９.０、９８.１。
【００４８】３１ ２１３.８、１９５.４、１６９.
２、１６７.４、１３８.７、１２３.８、９６.９、８
３.４、７９.４、７８.３、７４.７、７３.６、７２.
６、７１.５、６７.４。 ３２ ２１３.９、１９０.８、１６７.７、〜１６３、
１３９.５、１２３.９、１２３.２、１０９.７、〜９
９、６７.３。 ３３ ２１４.８、１７０.９、１６８.１、１４０.９、
１３２.６、１２９.２、１２３.７、１２２.３、１０
７.３、９８.５、８４.２、７７.４、７６.９、７４.
２、７３.６、７０.９、６９.４、３７.４。
２、１６７.４、１３８.７、１２３.８、９６.９、８
３.４、７９.４、７８.３、７４.７、７３.６、７２.
６、７１.５、６７.４。 ３２ ２１３.９、１９０.８、１６７.７、〜１６３、
１３９.５、１２３.９、１２３.２、１０９.７、〜９
９、６７.３。 ３３ ２１４.８、１７０.９、１６８.１、１４０.９、
１３２.６、１２９.２、１２３.７、１２２.３、１０
７.３、９８.５、８４.２、７７.４、７６.９、７４.
２、７３.６、７０.９、６９.４、３７.４。
【００４９】式(Ｉ)で示される化合物の遊離形態およ
び、塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩形態
(以後、略して「本発明薬剤」と称す)は薬理活性を有す
る。すなわち、それらは医薬としての使用に適してい
る。特に、それらは抗炎症性、並びに免疫抑制および抗
増殖活性を有する。
び、塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩形態
(以後、略して「本発明薬剤」と称す)は薬理活性を有す
る。すなわち、それらは医薬としての使用に適してい
る。特に、それらは抗炎症性、並びに免疫抑制および抗
増殖活性を有する。
【００５０】抗炎症活性は、例えば下記試験方法で測定
され得る。 １．インビトロでの肥満細胞脱か粒現象の阻害(この試
験方法は例えばＥＰ５６９３３７に記載されている)。
本発明薬剤は、この試験において５０ナノモル程度の低
濃度で肥満細胞の脱か粒現象を阻止する(ＩＣ50)。 ２．インビボでのオキサゾロン誘発アレルギー性接触皮
膚炎(マウス)(この試験方法は、例えばＦ.Ｍ．ディート
リッヒおよびＲ．ヘス、「インターナショナル・アーカ
イブス・オブ・アラージー」(Ｉnt．Ａrch．Ａllergy)３
８(１９７０)、２４６−２５９頁に記載されている通り
である)。本発明薬剤は、この試験において０.０１％溶
液として単一局所適用されると５０％以下の割合で活性
(炎症性腫張の阻止)を誘導する。ヒドロコルチゾン(１.
２％)は、このモデルにおいてこれらの条件下では不活
性である。 ３．インビボでのＤＮＦＢ−誘発アレルギー性接触皮膚
炎(ブタ)(この試験方法は例えばＥＰ３１５９７８に記
載されている通りである)。本発明薬剤の０.１３％製剤
を２箇所局所適用すると、５０％以下の割合で炎症反応
が阻止される。
され得る。 １．インビトロでの肥満細胞脱か粒現象の阻害(この試
験方法は例えばＥＰ５６９３３７に記載されている)。
本発明薬剤は、この試験において５０ナノモル程度の低
濃度で肥満細胞の脱か粒現象を阻止する(ＩＣ50)。 ２．インビボでのオキサゾロン誘発アレルギー性接触皮
膚炎(マウス)(この試験方法は、例えばＦ.Ｍ．ディート
リッヒおよびＲ．ヘス、「インターナショナル・アーカ
イブス・オブ・アラージー」(Ｉnt．Ａrch．Ａllergy)３
８(１９７０)、２４６−２５９頁に記載されている通り
である)。本発明薬剤は、この試験において０.０１％溶
液として単一局所適用されると５０％以下の割合で活性
(炎症性腫張の阻止)を誘導する。ヒドロコルチゾン(１.
２％)は、このモデルにおいてこれらの条件下では不活
性である。 ３．インビボでのＤＮＦＢ−誘発アレルギー性接触皮膚
炎(ブタ)(この試験方法は例えばＥＰ３１５９７８に記
載されている通りである)。本発明薬剤の０.１３％製剤
を２箇所局所適用すると、５０％以下の割合で炎症反応
が阻止される。
【００５１】免疫抑制および抗増殖活性は、例えば下記
試験方法で測定され得る。 ４．インビトロ混合リンパ球反応(ＭＬＲ)におけるアロ
ゲン(allogen)刺激に対するリンパ球の増殖応答の阻止
[この試験方法は、例えばＴ．メオ、『マウスにおける
ＭＬＲ』、「イムノロジカル・メソッズ」(Ｉmmunologica
l Ｍethods)、Ｌ．レフコビッツおよびＢ．ペルニス
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク(１９７９)、
２２７−２３９頁に記載されている通りである]。本発
明薬剤は、この試験において１ナノモル程度の低濃度で
リンパ球増殖を抑制する(ＩＣ50)。 ５．インビトロでのひとケラチン生成細胞増殖の阻止
(この試験方法は例えばＥＰ５３９３２６に記載されて
いる)。本発明薬剤はこの試験において７マイクロモル
程度の低濃度で活性を示し、約５０％が阻止される。
試験方法で測定され得る。 ４．インビトロ混合リンパ球反応(ＭＬＲ)におけるアロ
ゲン(allogen)刺激に対するリンパ球の増殖応答の阻止
[この試験方法は、例えばＴ．メオ、『マウスにおける
ＭＬＲ』、「イムノロジカル・メソッズ」(Ｉmmunologica
l Ｍethods)、Ｌ．レフコビッツおよびＢ．ペルニス
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク(１９７９)、
２２７−２３９頁に記載されている通りである]。本発
明薬剤は、この試験において１ナノモル程度の低濃度で
リンパ球増殖を抑制する(ＩＣ50)。 ５．インビトロでのひとケラチン生成細胞増殖の阻止
(この試験方法は例えばＥＰ５３９３２６に記載されて
いる)。本発明薬剤はこの試験において７マイクロモル
程度の低濃度で活性を示し、約５０％が阻止される。
【００５２】６．インビトロでのマクロフィリン−１２
結合性検定[この試験方法は、Ｋ．バウマン等、「テトラ
ヘドロン・レターズ」(Ｔetrahedron Ｌetters)、３４
(１９９３)、２２９５−２２９８頁に記載されている通
りである]。本発明薬剤は、ラパマイシンおよびＦＫ５
０６の場合と同等の親和力でマクロフィリンに結合する
(ＩＣ50)。 ７．インビトロＩＬ−２リポーター遺伝子検定[この試
験方法は、Ｇ．バウマン等、「トランスプランテーショ
ン・プロシーディングス」(Ｔranspl．Ｐroc.)、２４／
補遺、２(１９９３)、４３−４８頁に記載されている通
りである]。本発明薬剤は、この試験において０.２ナノ
モル程度の低濃度でＩＣ50を誘導する。
結合性検定[この試験方法は、Ｋ．バウマン等、「テトラ
ヘドロン・レターズ」(Ｔetrahedron Ｌetters)、３４
(１９９３)、２２９５−２２９８頁に記載されている通
りである]。本発明薬剤は、ラパマイシンおよびＦＫ５
０６の場合と同等の親和力でマクロフィリンに結合する
(ＩＣ50)。 ７．インビトロＩＬ−２リポーター遺伝子検定[この試
験方法は、Ｇ．バウマン等、「トランスプランテーショ
ン・プロシーディングス」(Ｔranspl．Ｐroc.)、２４／
補遺、２(１９９３)、４３−４８頁に記載されている通
りである]。本発明薬剤は、この試験において０.２ナノ
モル程度の低濃度でＩＣ50を誘導する。
【００５３】実施例８の化合物(「５,６−デヒドロ−ア
スコマイシン」)は、１７−エチル−１,１４−ジヒドロ
キシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
ロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメト
キシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０.4'9]
オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テト
ラオン[１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ(１Ｒ,３Ｒ,４
Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２
４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ]という正規の化学名でも呼ばれ
得、上記適応症に対して好ましい薬剤である。例えば、
上記試験３においてこの化合物の０.１３％製剤形態が
対応するデクサメタゾンの０.１３％製剤よりも優れた
活性を有することが測定された。従って、上記用途の場
合、この化合物は、デクサメタゾンを慣用的に使用する
場合と同様またはそれより低用量で同様の投与方法によ
り大型ほ乳類、例えばヒトに投与され得ることが示され
ている。
スコマイシン」)は、１７−エチル−１,１４−ジヒドロ
キシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
ロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメト
キシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８
−ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０.4'9]
オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テト
ラオン[１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ(１Ｒ,３Ｒ,４
Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２
４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ]という正規の化学名でも呼ばれ
得、上記適応症に対して好ましい薬剤である。例えば、
上記試験３においてこの化合物の０.１３％製剤形態が
対応するデクサメタゾンの０.１３％製剤よりも優れた
活性を有することが測定された。従って、上記用途の場
合、この化合物は、デクサメタゾンを慣用的に使用する
場合と同様またはそれより低用量で同様の投与方法によ
り大型ほ乳類、例えばヒトに投与され得ることが示され
ている。
【００５４】本発明薬剤、特に実施例８の化合物は、例
えば皮下投与後のラットにおける毒性評価により示され
ているところによると、強力な局所用コルチコステロイ
ドの場合と比べて局所適用後の皮膚萎縮が少なく、また
ＦＫ５０６の場合と比べて全身的副作用も低い。
えば皮下投与後のラットにおける毒性評価により示され
ているところによると、強力な局所用コルチコステロイ
ドの場合と比べて局所適用後の皮膚萎縮が少なく、また
ＦＫ５０６の場合と比べて全身的副作用も低い。
【００５５】従って、本発明薬剤は、炎症および過増殖
症状並びに免疫抑制を必要とする症状の阻止および処
置、例えば a)炎症性および過増殖性皮膚疾患、例えば乾せん、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびさらに別の湿疹性皮膚
病、脂漏性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類天ぼ
うそう、表皮水ほう症、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加
症、エリテマトーデスおよびアクネの処置、 b)アレルギー疾患、外因性ぜん息、鼻炎、結膜炎、アト
ピー性湿疹、じん麻疹／血管浮腫、食物／薬物アレルギ
ーおよびアナフィラキシーの阻止および処置、 c)例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚などの臓器
または組織移植状況における抵抗、例えば骨髄移植後の
抗宿主移植片病、並びに自己免疫疾患、例えばリウマチ
様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬
化症、重症筋無力症、糖尿病Ｉ型およびブドウ膜炎、免
疫介在疾患の皮膚徴候の阻止および処置、並びに d)円形脱毛における局所および全身用抗炎症剤並びに免
疫抑制および抗増殖剤として適している。
症状並びに免疫抑制を必要とする症状の阻止および処
置、例えば a)炎症性および過増殖性皮膚疾患、例えば乾せん、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびさらに別の湿疹性皮膚
病、脂漏性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類天ぼ
うそう、表皮水ほう症、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加
症、エリテマトーデスおよびアクネの処置、 b)アレルギー疾患、外因性ぜん息、鼻炎、結膜炎、アト
ピー性湿疹、じん麻疹／血管浮腫、食物／薬物アレルギ
ーおよびアナフィラキシーの阻止および処置、 c)例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚などの臓器
または組織移植状況における抵抗、例えば骨髄移植後の
抗宿主移植片病、並びに自己免疫疾患、例えばリウマチ
様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬
化症、重症筋無力症、糖尿病Ｉ型およびブドウ膜炎、免
疫介在疾患の皮膚徴候の阻止および処置、並びに d)円形脱毛における局所および全身用抗炎症剤並びに免
疫抑制および抗増殖剤として適している。
【００５６】本発明薬剤は全身または局所投与され得
る。上記適応症で使用する場合、適当な用量は、勿論、
例えば使用される特定薬剤、宿主、投与方法並びに処置
されている症状の性質および重症度により異なる。しか
しながら、一般に、動物体重１kg当たり約０.１５mg〜
約１.５mgの一日用量で全身的に有利な結果が得られる
ことが示されている。大型ほ乳類における指示一日用量
は約１０mg〜約１００mgの範囲であり、好都合には例え
ば一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与され
る。局所用途の場合、一日数回、例えば一日３回有効成
分約０.１％〜約３％の濃度で局所投与すると、満足す
べき結果が得られる。好適な製剤形態の例は、ローショ
ン、ゲル、クリーム、スプレーおよび溶液である。
る。上記適応症で使用する場合、適当な用量は、勿論、
例えば使用される特定薬剤、宿主、投与方法並びに処置
されている症状の性質および重症度により異なる。しか
しながら、一般に、動物体重１kg当たり約０.１５mg〜
約１.５mgの一日用量で全身的に有利な結果が得られる
ことが示されている。大型ほ乳類における指示一日用量
は約１０mg〜約１００mgの範囲であり、好都合には例え
ば一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与され
る。局所用途の場合、一日数回、例えば一日３回有効成
分約０.１％〜約３％の濃度で局所投与すると、満足す
べき結果が得られる。好適な製剤形態の例は、ローショ
ン、ゲル、クリーム、スプレーおよび溶液である。
【００５７】本発明薬剤は、慣用的経路により、特に経
腸的、例えば経口的に例えば錠剤またはカプセル形態
で、または局所的に、例えば皮膚および粘膜、例えば
目、呼吸器系、ちつ、口部および鼻腔の局所処置用ロー
ション、ゲル、クリーム、スプレー、眼用もしくは鼻用
溶液またはエアゾール形態で投与され得る。
腸的、例えば経口的に例えば錠剤またはカプセル形態
で、または局所的に、例えば皮膚および粘膜、例えば
目、呼吸器系、ちつ、口部および鼻腔の局所処置用ロー
ション、ゲル、クリーム、スプレー、眼用もしくは鼻用
溶液またはエアゾール形態で投与され得る。
【００５８】例えば本発明薬剤を少なくとも１種の医薬
的に許容し得る担体または希釈剤と共に含む局所適用の
医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と
混合することにより常法で製造され得る。単位用量形態
は、例えば約２.５mg〜約５０mgの有効成分を含む。
的に許容し得る担体または希釈剤と共に含む局所適用の
医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と
混合することにより常法で製造され得る。単位用量形態
は、例えば約２.５mg〜約５０mgの有効成分を含む。
【００５９】局所投与は、例えば皮膚に対して行なわれ
る。局所投与のさらに別の形態は目に対するもので、目
の免疫介在症状、例えば自己免疫疾患、例えばブドウ膜
炎、角膜移植および慢性角膜炎、アレルギー症状、例え
ば春季結膜炎、炎症状態および角膜移植体の処置を目的
とし、本発明薬剤は医薬的に許容し得る眼用賦形剤を用
いて目の表面に局所投与される。
る。局所投与のさらに別の形態は目に対するもので、目
の免疫介在症状、例えば自己免疫疾患、例えばブドウ膜
炎、角膜移植および慢性角膜炎、アレルギー症状、例え
ば春季結膜炎、炎症状態および角膜移植体の処置を目的
とし、本発明薬剤は医薬的に許容し得る眼用賦形剤を用
いて目の表面に局所投与される。
【００６０】眼用賦形剤とは、薬剤を充分な期間目の表
面と接触させた状態に維持することにより、薬剤を目の
角膜および内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、
房水、硝子液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／
網膜およびきょう膜に浸透させ得るものである。医薬的
に許容し得る眼用賦形剤は、例えば軟膏、植物油または
封入材であり得る。
面と接触させた状態に維持することにより、薬剤を目の
角膜および内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、
房水、硝子液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／
網膜およびきょう膜に浸透させ得るものである。医薬的
に許容し得る眼用賦形剤は、例えば軟膏、植物油または
封入材であり得る。
【００６１】局所処置の別の形態は、例えばぜん息患者
における例えばエアゾールまたは散剤の吸入による気管
支および肺胞上皮への本発明薬剤の適用である。
における例えばエアゾールまたは散剤の吸入による気管
支および肺胞上皮への本発明薬剤の適用である。
【００６２】本発明薬剤は、肺経路により気道へ局所投
与されると気道中への抗原誘発炎症性細胞浸潤を阻止す
る。すなわち、それらは気道または肺疾患、例えばぜん
息の処置での使用に適している。この活性は、例えばＥ
Ｐ５７７５４４に記載されたところによると、例えばア
レルゲン誘発性肺好酸球増加症(インビボ)に対する影響
の測定による標準試験方法で立証され得る。
与されると気道中への抗原誘発炎症性細胞浸潤を阻止す
る。すなわち、それらは気道または肺疾患、例えばぜん
息の処置での使用に適している。この活性は、例えばＥ
Ｐ５７７５４４に記載されたところによると、例えばア
レルゲン誘発性肺好酸球増加症(インビボ)に対する影響
の測定による標準試験方法で立証され得る。
【００６３】従って、本発明薬剤は、気道または肺の局
所治療に反応するか、またはこれを必要とする病気また
は症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置におけ
る使用に適している。それらは、特に炎症細胞浸潤また
は炎症細胞、例えば好酸球および／または好中球蓄積を
伴う他の炎症性事象を伴うかまたはこれを特徴とする気
道または肺の病気または症状の処置、さらに特定すれば
ぜん息の処置における使用に適している。それらはま
た、気管支炎の処置またはそれに伴う慢性もしくは急性
気道閉塞、塵肺および気道の好酸球関連疾患の処置にお
ける使用に適している。
所治療に反応するか、またはこれを必要とする病気また
は症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置におけ
る使用に適している。それらは、特に炎症細胞浸潤また
は炎症細胞、例えば好酸球および／または好中球蓄積を
伴う他の炎症性事象を伴うかまたはこれを特徴とする気
道または肺の病気または症状の処置、さらに特定すれば
ぜん息の処置における使用に適している。それらはま
た、気管支炎の処置またはそれに伴う慢性もしくは急性
気道閉塞、塵肺および気道の好酸球関連疾患の処置にお
ける使用に適している。
【００６４】上記用途の場合、本発明薬剤は、例えば適
当なディスペンサー装置からの吸入による肺経路を通し
た目的部位への局所投与に適当な用量形態、例えば気道
または肺へ投与され得る適当な微細分散状または微細分
散可能な形態、例えば微細分割乾燥粒子形態または適当
な(すなわち肺投与可能な)固体または液体担体媒質を用
いた分散液または溶液形態で使用され得る。乾燥粒子形
態で投与する場合、本発明薬剤は、例えばそれ自体とし
て、すなわち添加物質を一切含まない微粉形態、他の適
当な微細分割不活性固体担体または希釈剤との希釈液、
被覆粒子形態または微細分割固体の肺投与用として当業
界で知られている他の適当な形態で使用され得る。
当なディスペンサー装置からの吸入による肺経路を通し
た目的部位への局所投与に適当な用量形態、例えば気道
または肺へ投与され得る適当な微細分散状または微細分
散可能な形態、例えば微細分割乾燥粒子形態または適当
な(すなわち肺投与可能な)固体または液体担体媒質を用
いた分散液または溶液形態で使用され得る。乾燥粒子形
態で投与する場合、本発明薬剤は、例えばそれ自体とし
て、すなわち添加物質を一切含まない微粉形態、他の適
当な微細分割不活性固体担体または希釈剤との希釈液、
被覆粒子形態または微細分割固体の肺投与用として当業
界で知られている他の適当な形態で使用され得る。
【００６５】肺投与は、乾燥または液体形態の薬剤物質
送達に関して当業界で周知の適当なシステム、例えばア
トマイザー、ネブライザー、乾燥粉末吸入器などの装置
を用いて行なわれ得る。好ましくは、計量式デリバリー
装置、すなわち各発動作用時に予め定められた量の本発
明薬剤を送達し得る装置が使用される。前記装置は当業
界では公知である。
送達に関して当業界で周知の適当なシステム、例えばア
トマイザー、ネブライザー、乾燥粉末吸入器などの装置
を用いて行なわれ得る。好ましくは、計量式デリバリー
装置、すなわち各発動作用時に予め定められた量の本発
明薬剤を送達し得る装置が使用される。前記装置は当業
界では公知である。
【００６６】肺局所投与に許容され得、医薬的に許容さ
れ得る希釈剤または担体には、例えば乾燥粉末吸入装置
からのデリバリー用に当業界で使用されている、例えば
実施的に純粋な形態をした有効成分(すなわち本発明薬
剤)の乾燥粉末製剤がある。局所投与を可能または容易
にする手段または装置には、特に、有効成分が局所適用
を可能にする形態で送達され得る吸入装置および容器な
どがある。好ましい具体例は、例えば吸入による気道ま
たは肺内での局所投与を可能にするものである。
れ得る希釈剤または担体には、例えば乾燥粉末吸入装置
からのデリバリー用に当業界で使用されている、例えば
実施的に純粋な形態をした有効成分(すなわち本発明薬
剤)の乾燥粉末製剤がある。局所投与を可能または容易
にする手段または装置には、特に、有効成分が局所適用
を可能にする形態で送達され得る吸入装置および容器な
どがある。好ましい具体例は、例えば吸入による気道ま
たは肺内での局所投与を可能にするものである。
【００６７】気道または肺の疾患または症状の処置に使
用される、例えば吸入による、例えば炎症性または閉塞
性気道疾患、例えばぜん息の処置に使用される本発明薬
剤の用量は、１日０.１mg〜１０mg、例えば１日約０.５
mg〜約５mg、好ましくは約１mg〜約３mgの範囲である。
用量は、好適には計量式デリバリーシステムから各投与
時に１〜５吹き連続で投与され、この投与は１日１〜４
回行なわれる。すなわち、各投与での用量は、好都合に
は約０.００２５mg〜約１０mg、さらに好適には約０.１
２５mg〜約５mgの範囲であり、例えば１発動作用当たり
約０.２５mg〜約３mgの薬剤を送達し得る例えば計量式
デリバリー装置により投与される。
用される、例えば吸入による、例えば炎症性または閉塞
性気道疾患、例えばぜん息の処置に使用される本発明薬
剤の用量は、１日０.１mg〜１０mg、例えば１日約０.５
mg〜約５mg、好ましくは約１mg〜約３mgの範囲である。
用量は、好適には計量式デリバリーシステムから各投与
時に１〜５吹き連続で投与され、この投与は１日１〜４
回行なわれる。すなわち、各投与での用量は、好都合に
は約０.００２５mg〜約１０mg、さらに好適には約０.１
２５mg〜約５mgの範囲であり、例えば１発動作用当たり
約０.２５mg〜約３mgの薬剤を送達し得る例えば計量式
デリバリー装置により投与される。
【００６８】抗炎症並びに免疫抑制および抗増殖活性は
本発明薬剤の主活性であり、それらはまた化学療法的薬
物治療に対する感受性を高めたりその効果を高める場合
にもある程度の活性を示す。この活性は、例えばＥＰ３
６０７６０記載の試験方法に従い測定され得る。
本発明薬剤の主活性であり、それらはまた化学療法的薬
物治療に対する感受性を高めたりその効果を高める場合
にもある程度の活性を示す。この活性は、例えばＥＰ３
６０７６０記載の試験方法に従い測定され得る。
【００６９】従って、本発明薬剤はまた、様々なタイ
プ、例えば後天的または先天的な化学治療薬剤耐性を打
ち消す場合、または薬剤投与療法に対する感受性を高め
る場合、例えば抗新生物または細胞増殖抑制薬剤治療の
場合における、例えば規定の化学治療用量レベルを低減
化する手段として、全体的薬剤毒性を減少させる手段と
して、さらに特定すれば化学療法に対する固有および後
天的の両耐性を含む耐性を打ち消すかまたは低減化する
手段として使用するのに適している。
プ、例えば後天的または先天的な化学治療薬剤耐性を打
ち消す場合、または薬剤投与療法に対する感受性を高め
る場合、例えば抗新生物または細胞増殖抑制薬剤治療の
場合における、例えば規定の化学治療用量レベルを低減
化する手段として、全体的薬剤毒性を減少させる手段と
して、さらに特定すれば化学療法に対する固有および後
天的の両耐性を含む耐性を打ち消すかまたは低減化する
手段として使用するのに適している。
【００７０】すなわち、本発明はまた、医薬として、特
に抗炎症剤並びに免疫抑制または抗増殖剤としての本発
明薬剤の用途、医薬として用いられる本発明薬剤、少な
くとも１種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と混
合することを含む医薬組成物製造における本発明薬剤の
用途、並びに本発明薬剤を少なくとも１種の医薬的に許
容し得る担体または希釈剤と一緒に混合することを含む
医薬組成物の製造方法に関するものである。さらに本発
明は、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または
希釈剤と共に本発明薬剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、炎症並びに過剰増殖症状および免疫抑
制を必要とする症状の処置方法であって、上記処置を必
要とする患者に本発明薬剤の治療有効量を投与すること
を含む方法を提供する。
に抗炎症剤並びに免疫抑制または抗増殖剤としての本発
明薬剤の用途、医薬として用いられる本発明薬剤、少な
くとも１種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と混
合することを含む医薬組成物製造における本発明薬剤の
用途、並びに本発明薬剤を少なくとも１種の医薬的に許
容し得る担体または希釈剤と一緒に混合することを含む
医薬組成物の製造方法に関するものである。さらに本発
明は、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または
希釈剤と共に本発明薬剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、炎症並びに過剰増殖症状および免疫抑
制を必要とする症状の処置方法であって、上記処置を必
要とする患者に本発明薬剤の治療有効量を投与すること
を含む方法を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 (31)優先権主張番号 ９３１３５５３ (32)優先日 平成５年７月１日(1993．7．1) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１９６１７ (32)優先日 平成５年９月23日(1993．9．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１９６１８ (32)優先日 平成５年９月23日(1993．9．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３２６０４５ (32)優先日 平成５年12月21日(1993．12．21) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/18 A61K 31/407 A61K 31/436 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 遊離形または塩形の式(Ｉ) 【化１】 [式中、 Ｒ1は、式 【化２】 (式中、 Ｒ7は、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、
アシルオキシ、ハロゲン、−ＯＲ10(式中、Ｒ10は低級
アルキルを表す)、所望により保護されていてもよい−
Ｏ(ＣＨ2)mＯＨ(式中、mは２〜４の数である)、または
−ＯＣＯＮＨ2を表し、Ｒ7aは水素を表すか、または Ｒ7およびＲ7aは一緒になってオキソを表し、 Ｒ8はヒドロキシまたはメトキシを表し、 Ｒ9はヒドロキシまたはアシルオキシを表す) で示される基を表し、Ｒ2は、水素、アシルオキシまた
は所望により保護されていてもよいヒドロキシを表し、
点線で結ばれた２個の炭素原子間には単または二重結合
が存在し、 Ｒ3はメチル、エチル、n−プロピルまたはアリルを表
し、 Ｒ4は水素またはヒドロキシを表し、Ｒ4aは水素を表す
か、 またはＲ4およびＲ4aは一緒になってオキソを表し、 Ｒ5はヒドロキシを表し、Ｒ5aは水素を表すか、 またはＲ5およびＲ5aは一緒になってオキソを表し、 Ａは、式−ＣＨ(ＯＲ6)−ＣＨ2−(ＣＨ2)n−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n−(ただし、その(ＣＨ2)n−部分は
炭素原子に結合され、Ｒ6は低級アルキルを表し、nは１
または２の数を表す)で示される基を表す]で示される化
合物。 - 【請求項２】 式（I）において、Ｒ1が式Ｂ 【化６】 で示される基を表し、Ｒ2がヒドロキシを表し、点線で
結ばれた２個の炭素原子間には単結合が存在し、Ｒ3が
エチルを表し、Ｒ4がα−またはβ−立体配置のヒドロ
キシを表し、Ｒ5がα−立体配置のヒドロキシを表し、
Ｒ4aおよびＲ5aが水素を表し、Ａが基−ＣＨ(ＯＲ6)−
ＣＨ2−(ＣＨ2)2−(ただし、ＯＲ6はβ−立体配置のメ
トキシを表す)であり、様々な他の不斉置換炭素原子に
おける立体化学的配置がＦＫ５０６の場合と同様である
化合物、すなわち１７−エチル−１,１４−ジヒドロキ
シ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロ
ヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキ
シ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−
ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０.4'9]−
オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テト
ラオン[１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ(１Ｒ,３Ｒ,４
Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２
４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ]である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式(Ｉb) 【化９】 (式中、置換基は請求項１記載の意味を有する)で示され
る化合物を製造する方法であって、式(Ｉc) 【化１０】 (式中、置換基は請求項１記載の意味を有する)で示され
る化合物を酸化することを特徴とする方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を、少なくとも１
種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と共に含んで
成る、抗炎症、免疫抑制または抗増殖用医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB939310969A GB9310969D0 (en) | 1993-05-27 | 1993-05-27 | Organic compounds |
| GB9310969 | 1993-05-27 | ||
| GB9310975 | 1993-05-27 | ||
| GB939310975A GB9310975D0 (en) | 1993-05-27 | 1993-05-27 | Organic compounds |
| GB9312590 | 1993-06-18 | ||
| GB939312590A GB9312590D0 (en) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Organic compounds |
| GB9313553 | 1993-07-01 | ||
| GB939313553A GB9313553D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-07-01 | Organic compounds |
| GB9319617 | 1993-09-23 | ||
| GB939319617A GB9319617D0 (en) | 1993-09-23 | 1993-09-23 | Organic compounds |
| GB9319618 | 1993-09-23 | ||
| GB939319618A GB9319618D0 (en) | 1993-09-23 | 1993-09-23 | Organic compounds |
| GB9326045 | 1993-12-21 | ||
| GB939326045A GB9326045D0 (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Organic compounds |
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|---|---|
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ID=27562893
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06112552A Expired - Fee Related JP3076724B2 (ja) | 1993-05-27 | 1994-05-26 | テトラヒドロピラン誘導体 |
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| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| EP2319493A3 (en) | 2002-07-23 | 2011-07-27 | Novartis AG | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
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