HU218919B - Makrolid tetrahidropiránszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Makrolid tetrahidropiránszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218919B
HU218919B HU9401582A HU9401582A HU218919B HU 218919 B HU218919 B HU 218919B HU 9401582 A HU9401582 A HU 9401582A HU 9401582 A HU9401582 A HU 9401582A HU 218919 B HU218919 B HU 218919B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
compounds
group
compound
Prior art date
Application number
HU9401582A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71396A (en
HU9401582D0 (en
Inventor
Murty A.R.C. Bulusu
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939310975A external-priority patent/GB9310975D0/en
Priority claimed from GB939310969A external-priority patent/GB9310969D0/en
Priority claimed from GB939312590A external-priority patent/GB9312590D0/en
Priority claimed from GB939313553A external-priority patent/GB9313553D0/en
Priority claimed from GB939319618A external-priority patent/GB9319618D0/en
Priority claimed from GB939319617A external-priority patent/GB9319617D0/en
Priority claimed from GB939326045A external-priority patent/GB9326045D0/en
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9401582D0 publication Critical patent/HU9401582D0/hu
Publication of HUT71396A publication Critical patent/HUT71396A/hu
Publication of HU218919B publication Critical patent/HU218919B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Color Printing (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű makrolid tetrahidropiránszármazékokra, az előállításukra szolgáló eljárásra és a nevezett makrolideket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R, jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
R7 jelentése halogénatom, adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, 1—7 szénatomos alkil-karbonil-oxicsoport vagy adott esetben tri(l-7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett -O(CH2)mOH általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, 3 vagy 4, és
R7a jelentése hidrogénatom, vagy R7 és R7a együtt oxocsoportot alkot,
Rg jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, és R9 jelentése hidroxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
R3 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és R4a jelentése hidrogénatom, vagy
R4 és R4a együtt oxocsoportot alkot;
Rs jelentése hidroxilcsoport és
R5a jelentése hidrogénatom, vagy r5 és R5a együtt oxocsoportot alkot, és
A jelentése -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- vagy -CH=CH-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyek -(CH2)n- része kapcsolódik a szénatomhoz, és ezekben a csoportokban
R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy - ha léteznek - sóik formájában lehetnek, és ezeket összefoglalva a találmány szerinti vegyületeknek nevezzük.
R, előnyösen egy fenti módon szubsztituált ciklohexilcsoport. R7 előnyösen adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoport, elsősorban hidroxilcsoport. R3 előnyösen etil- vagy allilcsoport, elsősorban etilcsoport. R4 előnyösen az R4a jelképpel együtt oxocsoport. R5 előnyösen az R5a jelképpel együtt oxocsoport. R6 előnyösen metilvagy etilcsoport. R8 előnyösen metoxicsoport. m és n előnyösen 2. Az A csoport jelentése előnyösen egy -CH=CH-(CH2)n- csoport.
A rövid szénláncú alkilcsoportok előnyösen 1 -4, elsősorban 1-2, főképpen 1 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportok. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy bróm-, elsősorban klóratom. A hidroxicsoport előnyösen szabad, vagyis nem védett hidroxicsoport.
A szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között előnyösen egyes kötés van.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös alcsoportját képezik az (lx) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
A találmány szerinti vegyületek több királis központtal rendelkeznek, és így a sztereoizomereknek a keverékeit eredményezik. A reakciókörülményektől és a reakció típusától függően az eljárás irányítható oly mó25 dón, hogy előnyösen egy bizonyos specifikus izomer képződjék. Valamennyi sztereo- és optikai izomer, valamint a racém keverékek a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az izomerek a szokásos eljárásokkal rezolválhatók vagy szétválaszthatok. Az előnyös sztereokémiát különböző királis szénatomokon az (Is) általános képlet szemlélteti, amelyben a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
Ha Rj egy fenti definiciójú szubsztituált ciklohexilcsoport, ahol R7 és R7a jelentése más mint oxocsoport és R7 jelentése más mint halogénatom, akkor az előnyös sztereokémiát a (c) általános képletű csoport mutatja, amelyben R7 halogénatom, előnyösen β-konfigurációban.
Ha R5 hidroxicsoport, akkor előnyösen a-konfigu40 rációjú.
Az (OR6) csoport az A csoportban előnyösen βkonfigurációjú. Ez a további királis központ az (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a) eljárásváltozatban képződik. Az a- és β-izomerek a szoká45 sós eljárásokkal, például kromatográfiásan szétválaszthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös alcsoportját az (Iss) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében
Rlsegy (d) általános képletű vagy az (e) képletű csoport, a (d) csoportban R7s hidroxi- vagy 2-hidroxietoxicsoport, adott esetben terc-butil-dimetil-szililcsoporttal védve; vagy jelentése izopropil-karboniloxi- vagy klórcsoport és R7as hidrogénatom; vagy
R7s és R7as együtt oxocsoportot jelentenek;
R2s hidrogénatom, izopropil-karbonil-oxi- vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
R3s etil- vagy allilcsoport;
R4, R4a, R5 és R5a a fenti jelentésűek; és
HU 218 919 Β
As egy -CHÍORjJ-CH^CH,),,- vagy
-CH=CH-(CH2)n általános képletű csoport, amelyeknél CH2 csoport kapcsolódik a szénatomhoz, R^s metil- vagy etilcsoport, és n a fenti jelentésű.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további alcsoportját az (Ipj) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében R2p és R7p azonosak vagy különbözőek, jelentésük adott esetben védett hidroxicsoport, és a többi szubsztituens a fenti jelentésű.
Az (I) általános képletű vegyületek egy következő alcsoportját az (Ip2) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további alcsoportját az (Ip3) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében
R2p hidrogénatom vagy adott esetben védett hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
R4p hidroxicsoport és R4ap hidrogénatom vagy R4p és R4ap együtt oxocsoportot jelentenek;
R7p halogénatom; és a többi szubsztituens a fenti jelentésű.
Az (I) általános képletű vegyületek egy következő alcsoportját az (Ip4) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
Az (I) általános képletű vegyületek egy következő alcsoportját az (Ip5) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
Az (Ip5) általános képletű vegyületek egy alcsoportjában A jelentése egy fenti definíciójú -CH=CH-(CH2)ncsoport. Egy másik alcsoportban A jelentése egy fentiekben definiált -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- általános képletű, elsősorban egy -CH(OCH3)-CH2-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n a fenti jelentésű.
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) az (la) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek - egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek, egy R6OH általános képletű vegyület jelenlétében UV fénnyel vagy látható fénnyel besugározunk; vagy
b) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek egy megfelelő (Ic) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek, megfelelő módon oxidálunk; vagy
c) az (Id) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek egy megfelelő (le) általános képletű vegyületből, amelynek képletében a szubsztituensek a fenti jelentésűek, az RftOH vegyületet megfelelő módon elimináljuk; vagy
d) az (If) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek - egy megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet megfelelő módon redukálunk; és adott esetben az előállított (I) általános képletű vegyületekben, amelyek védett hidroxicsoportot (-csoportokat) tartalmaznak, egy vagy több hidroxicsoport védőcsoportját eltávolítjuk;
az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy - ahol ilyen forma létezik - sóformában kitermeljük.
A találmány szerinti eljárást hagyományos módszerekkel végezhetjük.
Az a) eljárásváltozat a besugárzás, fénnyel előidézett intramolekuláris oxidációs/redukciós reakció. Ez a reakció kivitelezhető ultraibolya és/vagy látható fénynyel, adott esetben inertgáz-atmoszférában, például monokromatikus vagy nem monokromatikus ultraibolya és/vagy látható fényt kibocsátó ultraibolya-lámpákkal, például körülbelül -78 °C és körülbelül 100 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen megszűrve a fényt pirexen vagy egy szűrőn (long pass filter) megszűrve, ami például egy vizes nátrium-bromid- és ólom-nitrát-oldat, egy R6OH általános képletű alkoholban vagy egy R6OH alkohol és egy telített vagy telítetlen szénhidrogén, egy keton, egy éter vagy egy észter keverékében, emellett ezek az oldószerek vagy komponenseik részt vehetnek a reakcióban, vagy például mint fényérzékenyítő anyagok hatnak, és adott esetben még egy további vegyület jelenlétében, amely például mint fényérzékenyítő anyag vagy mint az elektronátmenetet elősegítő anyag vehet részt a reakcióban.
A b) eljárásváltozatot, az oxidációt a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy egy (Ic) általános képletű vegyületet egy olyan oxidálószerrel reagáltatunk, amely egy oxocsoporttal szomszédos hidroxicsoporttal szelektíven reagál, így réz-acetáttal Cu(OAc)2, oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban vagy egy ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban vagy vízben, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében, oxigénatmoszférában, vagy valamely más oxidálószer jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 90 °C közötti hőmérsékleten.
A c) eljárásváltozatot, az eliminálást végezhetjük úgy, hogy egy (le) általános képletű vegyületet egy savval, így hidrogén-fluoriddal, sósavval vagy p-toluolszulfonsavval reagáltatunk, előnyösen oldószerben, így acetonitrilben, metanolban, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, dimetil-formamidban vagy vízben, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében, előnyösen körülbelül -30 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten; vagy a vegyületet egy sóval, például ammóniumkloriddal vagy ammónium-bromiddal reagáltatjuk, előnyösen oldószerben, így dimetil-formamidban, előnyösen körülbelül -30 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kis nyomáson, emellett a védett hidroxicsoport védőcsoportját ugyanebben a műveletben vagy egy külön műveletben távolíthatjuk el.
A d) eljárásváltozatot, a redukciót elvégezhetjük úgy, hogy például egy (Ib) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, így hidrogén-szulfiddal kezelünk,
HU 218 919 Β előnyösen oldószerben vagy oldószerkeverékben, például piridin/dimetil-formamid keverékben, előnyösen körülbelül -70 °C és körülbelül 100 °C hőmérsékleten.
A reaktív csoportok átalakítását elvégezhetjük például halogénezéssel, a vegyületeket halogénezőszerrel, így diklór-trifenil-foszforánnal reagáltatva bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofúránban, például körülbelül 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten; vagy acilezéssel, a vegyületet például inért oldószerben, így acetonitrilben vagy metiléndikloridban egy savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatva, savelvonó szer, így 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, vagy egy savval reagáltatva egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
Egy terc-butil-dimetil-szilil vagy terc-butoxi-karbonil védőcsoport eltávolítását végezhetjük például hidrogén-fluoridos vagy sósavas kezeléssel oldószerben, így acetonitrilben, metanolban vagy metanol és éter keverékében. A választott reakciókörülményektől (például a hőhatás időtartamától) függően a védőcsoport eltávolítását irányíthatjuk oly módon, hogy valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, vagy csak némelyiket. A védőcsoportok részleges eltávolítása főképpen akkor javasolt, ha egy bizonyos hidroxicsoportot a következő reakcióban is reagáltatni kell.
A szabad hidroxicsoport (-csoportok) megvédéséhez - a választott reakciókörülményektől függően - a reakciót úgy irányíthatjuk, hogy valamennyi potenciálisan reaktív hidroxicsoportot megvédjük, vagy csak némelyiket. A megfelelő védőcsoportok a szokás hidroxivédőcsoportok, így a terc-butoxi-karbonilcsoport vagy a trialkil-szilil-csoportok, elsősorban a terc-butil-dimetil-szilil-csoport.
Az előállított sztereoizomer keverékek szétválasztását például kromatográfiásan végezhetjük.
A fenti, találmány szerinti élj árás változatokat, így az a) és b) vagy az a) és c) változatokat elvégezhetjük egyreaktoros műveletben, a köztitermékek izolálása nélkül.
Egy szabad formában lévő találmány szerinti vegyületet sóformájúvá alakíthatunk, ahol ilyen forma létezik, például a hagyományos módon savaddíciós sóformájúvá és viszont.
A találmány szerinti vegyületeket a reakciókeverékből a szokásos eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk.
Amennyiben a vegyületek előállítását nem írjuk le, például a példákban, akkor a kiindulási anyagokként használt vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből hagyományos módon előállíthatok, például a megfelelő Streptomyces törzsekből, így a streptomyces tsukubaensis No. 9993 törzsből kiindulva, amit például az EP 184 162 számú európai szabadalmi leírás ismertetett. Minták beszerezhetők a „Fermentation Research Institute, Tsukuba, Ibaraki 305, Japan” intézettől a Budapest Treaty rendelkezései szerint, például a FERM BP-927 letétbehelyezési számon. Ezt a törzset újra letétbe helyezték 1989. április 27-én az „Agricultural Research Culture Collection International Depositor, Peoria, Illinois 61604, USA” intézetnél a Budapest
Treaty rendelkezései szerint, az NRRL 18488 letétbehelyezési számon.
A (Ha) képletű vegyület a szokásos módon előállítható egy, a vegyületet termelni képes mikroorganizmusból, például a Streptomyces hygroscopicus var. ascomycetus (ATCC 55087) mutáns törzsből, az EP 478 235 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. Az ATCC 55087 törzset újra letétbe helyezték 1994. április 13-án, az „American Type Culture Collection, Rockville, MD 20852, USA” intézetnél, az ATCC 55558 letétbehelyezési számon, a Budapest Treaty rendelkezései szerint.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a példák szemléltetik. A példák nem korlátozó jellegűek. Valamennyi hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. Az MMRspektrumokban a kémiai eltolódási értékeket ppm-ben adjuk meg; a mintákat - ha másképpen nem jelezzük CDCl3-ban mérjük. A sztereokémiái konfiguráció a különböző szénatomokon ugyanaz, mint az FK 506 vegyületnél, kivéve, ha másképpen jelezzük. Valamennyi vegyület szabad formában van.
A példákban, a táblázatokban és a képletekben szereplő rövidítések jelentése a következő:
Ac = acetil cf = színtelen hab db = kettős kötés a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között depr. = védőcsoport-eltávolítás iPr = izopropil m = a jelzett helyzetű sztereoizomerek keveréke
O =oxo
OtBDMS = terc-butil-dimetil-szilil-oxi sb = egyes kötés a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között tBDMS = terc-butil-dimetil-szilil
NMR = magmágnesesrezonancia-spektrum
B = (f) képletű csoport
B’ = (g) képletű csoport
D = (h) képletű csoport
E = (i) képletű csoport
F = (j) képletű csoport
G = (k) képletű csoport
J = (1) képletű csoport
FK 506 = (Hf) általános képletű vegyület, amelyben R3=allilcsoport;
FR 520 = (Ilf) általános képletű vegyület, amelyben R3=etilcsoport.
1. példa (I) általános képletű vegyület [R,=B; R2 = OH; sb; R3 = C2H5; R4=0H(m); R5=0H(a); R,, R5a=H; A=-CH(OR6)-CH2-(CH2)2-, ahol OR^OCHjO (Eljárásváltozat: védőcsoport-eltávolítás)
250 mg 1. a) példa szerinti vegyületet, 10 ml metanolt és 0,15 ml vízmentes sósavgázzal telített étert jégfürdőben 2 órán át keverünk. A keveréket vizes hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton
HU 218 919 Β szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában.
l.a) példa (I) általános képletű vegyület (R!=B’; a. többi szubsztituens az 1. példában megadott; sb).
(Eljárásváltozat: a), besugárzás)
3,8 g (II) általános képletű vegyület [Rj=B’;
R2=OH; sb; R3=C2H5; R5=OH(a); R5a=H; n=2] leteket: 1200 ml metanollal készített és argonnal gázmentesített oldatát jégfiirdőben lehűtjük és reaktorban (well-type reactor) 10 órán át besugározzuk, Hanau TQ-150 lámpát használva és pirexszűrőt alkalmazva. Három gyártási adagot egyesítünk, és nagynyomású folyadékkro5 matográfiával kromatografáljuk polygosyloszlopon, ciklohexán/izopropil-alkohol 9:1 arányú keverékét használva. így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában.
Az 1 .a) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő táblázat szerinti (I) általános képletű vegyü-
A példa száma R. r2 r3 r4 R4a r5 R5a A sb vagy db Konfiguráció Eljá- rás- válto- zat Jellem- zők
OR, r4 R5
2. B OH c2h5 OH H O -CH (OCH3) (CH2)3- sb β m - a) cf; NMR
3. B OH c2h5 OH H O -CH (OC2Hj) (CH2)3- sb β m - a) cf; NMR
4. B OH ch2ch=ch2 OH H O -CH (OCH3) (CH2)3- sb β m - a) cf; NMR
5. B OH c2h5 OH H O -CH (OCH3) (CH2)2- sb β m - a) cf; NMR
6. B OH c2h5 OH H O CH (OCHj) (CH2)2- sb α m - a) cf; NMR
7. D OH c2h5 OH H O -CH (OCH3) (CH2)3- sb β m - a) cf; NMR
8. példa (I) általános képletű vegyület [Rj=B; R2=OH; sb; R3=C2H3; R4+R4a=R5+R5a=O; A=-CH=CH-(CH2)2-] (Eljárásváltozat: b), oxidáció) g 9. példa szerinti vegyület, 1,9 g réz-acetát (Cu)OAc)2 H2O) és 500 ml tetrahidrofurán elegyét a visszafolyatás hőmérsékletén oxigénatmoszférában keverjük 7 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot megosztjuk telített vizes hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldattal előkezelt és szárítószekrényben szárított szilikagélen kromatografáljuk etil-acetáttal. így hab alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A habot kristályosítjuk úgy, hogy dietil-éterben feloldjuk, kis részletekben pentánt adunk hozzá, és az edény falát spatulával megkaparva a kristályosodást megindítjuk. Olvadáspont: 169-172 °C.
9. példa (I) általános képletű vegyület [Ri=B; R2=0H; sb; R3=C2H5; R4=OH(m); R4a=H; R5+R5a=O; A=-CH=CH-(CH2)2-] (Élj árás változat: c), eliminálás) mg 2. példa szerinti vegyület és 100 mg ammónium-klorid keverékét 100 ml dimetil-formamid40 bán, rotációs bepárlóban, vákuumban, 78 °C-on reagáltatjuk 1,5 órán át úgy, hogy az oldószer lassan ledesztilláljon. A maradék oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk sóoldat és etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, megszűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldattal előkezelt és szárítószekrényben szárított szilikagélen flash-kromatografáljuk, etil-acetátot használva. így hab alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A habot kristályosítjuk úgy, hogy dietiléterben feloldjuk, kis részletekben pentánt adunk hozzá, és az edény falát spatulával megkapaijuk, s így megindítjuk a kristályosodást. A termék olvadáspontja
119-123 °C.
A 8. és 9. példában leírt módon állítjuk elő a következő táblázat szerinti (I) általános képletű vegyületeket is.
HU 218 919 Β
Jellemzők cf;NMR cf; NMR cf; NMR tó tó o tó tó o cf;NMR cf;NMR cf;NMR tó Q cf; NMR cf; NMR cf; NMR cf;NMR cf; NMR cf; NMR cf; NMR cf; NMR tó ü cf; NMR tó ΦΓ u cf; NMR cf; NMR cf; NMR cf; NMR cf;NMR tó tó O
r—·*,
•3 ed N o o Q o o o o ü o o o Q
‘Λ i.’™' O x X X X X x X1 x X 'o' 'θ’ 'o' 'q' X
ω ‘tÖ
> X X X X X X X X X X X X
CO. CO.
tó 3 Ö 1 1 1 1 a 1 a 1 1 1 1 1 1 a 1 1 1 1 1 1 1 1 1
'Ο
Ο
Ml P? 1 1 i 1 1 1 1 1 1 £ E E E 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1
©
c
04 O B co. Ö co. co. CO. a CO. a CO. i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ! 1 CQ. 1 1 1 1
X
Ό
51 X X X x X X x x x x x x X X X X X» X X £ X X X X X X
e Vi (Λ Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi V) Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi Ό Ό Ό
X)
U5
i frt /—S 1 m 1 tós 1 «η ! m /—s 1 P4 1 1 m /—s 1 m z—·\ 1 ΓΜ 1 rq 1 Γ-Ι E tó 1 CM 1 'tS 1 1^ 1 1 rq 1 rq 1 1 rq 1 rq L 1 rq
se g se g se g se* g se u se g se g se g se g SC g se g se4 U se g sT cg se u cc g cc u. X g se* g X g X g X g_ X u X g X g
/—s 1 1
< -CH (OCH; se u o, se u 1 cc u o se u 1 se rq u g cc u 1 -CH (0CH3 se u g x u 1 se u g se o 1 cc u o 's_Z se u 1 x' u o <_✓ cc u 1 1 se u II CC u 1 -CH=CH- -CH=CH -CH=CH -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH -CH=CH- se u II se u 1 1 X o II X u 1 X υ II X u i X υ II X u 1 X u g X u 1 -CH=CH- -CH=CH- -CH (OCH; -CH=CH-
a β se se CC O O X se O O O O O O SC O o o o o O O O O
o tó tó
izi se se se se se cc
a o o o o o o
0? X CC SC se
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
’t cc SC se se
K o o o o
Γ4 CJ
cc se se
u u u
x cc' cc II E x cc cc cc se II E cc se rq cc rq II E CG cc1 cq se X x1 rq X rq X X rq X X X
u u u u u u u u u u υ o u υ (J (J u u u υ u u u u u u
cc cc1 se1
u u u
>-> t-
tó tó
rq cc cc se cc cc se se se se se te se se cc cc CC se n n X X X X X X X
a o o o o o o o o o o o o o o o u u o o o o o
o o
a « 03 03 03 00 00 00 CŰ OQ 00 03 00 Q tí 03 03 CQ 03 tó χ CQ Q Q o >—1 OQ
\ Ida ima
© tó CM co vS \d tó OO © tó CO vi 80 s 00 o< © tó ÍN Λ rí X u CM
*O S CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM co fO CO
{ •L· W5 CO
HU 218 919 Β
33. példa (I) általános képletű vegyület [Rj=B; R2 = OH; sb; R3 = C2H5; R4 = R4a = H; R5+R5a=O; A=-CH=CH-(CH2)2-] (Eljárásváltozat: d), redukció)
200 mg 8. példa szerinti vegyület, 0,3 ml piridin és
4,8 ml dimetil-formamid keverékén 10 percig hidrogén-szulfíd-gázt vezetünk át. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd még 10 percig hidrogén-szulfid-gázt vezetünk át rajta. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A keveréket toluollal hígítjuk, és az oldószereket nagy vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etilacetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2%-os vizes hidrogén-karbonát-oldattal előkezelt szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetátot használva. így kapjuk a cím szerinti vegyületet hab alakjában.
!H-MMR-spektrumok
Példák
1. 5,83 (t, J=2,6 Hz); 5,29 (br, d, J=4,l Hz); 4,32 (d, J=8,5 Hz); 3,70 (dd, J=l,2 és 9,5 Hz); 3,13 (s).
10. (Főkomponens): 5,63 (br, d); 3,84 (dd).
11. (Főkomponens): 5,69 (br, t); 4,61 (dd, J=2,0, 5,5); 3,21 (s).
17. 4,96 (t, J=2,8 Hz); 4,19 (dd, J=3,7 és 8,6 Hz); 3,92 (m); 3,63 (d, J=9,6 Hz); 3,33 (s).
18. (Az izomerek körülbelül 2:1 keveréke) főizomer: 5,69 (t, J=2,7 Hz); 5,21 (d, J=9,0 Hz); 5,10 (d, J= 1,6 Hz); 4,92 (d, J=10,1 Hz); 4,46 (dd, J=5,3 és
1,8 Hz).
27. (Az izomerek körülbelül 1:1 keveréke): 7,11 (d, J=8,4); 6,89 (d, J=8,4); 3,03-2,96 (m); 2,54-2,46 (m); 1,16-1,12 (m).
28. (Az izomerek körülbelül 1:1 keveréke): 7,10 (d, J=8,6); 6,89 (d, J=8,4); 4,71-4,64 (m); 3,90 (dd, J=9,5; 3,0); 2,57-2,48 (m); 1,18-1,12 (m).
30. 6,86 (d, J=8,6 Hz); 7,13 (d, J=8,5 Hz).
32a. (Az izomerek körülbelül 0,5:0,7 keveréke):
7,12 (d, J=8,5); 6,82 (d, J=8,6); 3,79-3,59 (több multiplett); 3,38 (s); 3,30 (s); 0,90 (széles szingulett).
32b. (Izomerek keveréke): 7,05 (d, J=8,5); 6,43 (d, J=8,4); 5,67 (s); 5,62 (s); 3,90-3,85 (m).
32c. (Izomerek keveréke): 7,09 (d, J=8,7); 6,52 (d, J=8,5); 5,69 (s); 5,64 (s); 3,07-3,0 (m).
I}C-NMR-spektrumok la. 173,8,170,6,136,7,130,4,129,3,125,5, 97,3, 84,3,
80,1.
2. (Főkomponens): 214,0, 173,3, 170,7, 139,7, 131,1, 129,7,123,9,97,0. 80,5, 75,2, 52,1.
3. (Főkomponens): 214,0, 173,1, 170,3, 139,7, 132,6,
130.1, 123,9, 96,9, 84,2, 78,2, 76,9, 75,3, 74,9, 73,52, 73,46, 72,5, 71,1, 63,7, 52,2.
4. (Főkomponens): 213,2, 173,3, 170,7, 139,9, 135,7,
131.2, 129,7, 123,3, 116,5, 97,0, 84,2, 80,5, 77,7,
75.2, 52,1.
5. (Főkomponens): 213,1, 173,2, 169,2, 140,2, 131,9, 130,0,122,8,99,6, 88,3, 84,2,78,5,77,0, 74,1, 73,5,
71.6, 71,2, 69,3, 59,7, 54,2
6. (Főkomponens): 213,0, 173,0, 170,6, 140,0, 132,3,
130.3.123.6.99.2, 88,4, 84,1,79,0,77,3,74,2, 73,5,
72,2,71,2,69,9, 59,8, 55,8, 54,0.
7. (Főizomer).: 214,1, 173,4, 170,7, 139,7, 123,9, 97,0, 67,3.
8. (Főkomponens): 213,9, 190,8, 167,7, 162,9, 139,5, 131,9,129,8,123,9,123,2,109,7,98,9,53,0.
9. (Főkomponens): 212,9, 171,2, 168,8, 140,3, 132,4,
130.3.125.4.123.1.106.7, 99,5.
12. 195,2, 169,5, 167,5, 136,5, 130,6, 129,0, 125,3,
96.5, 84,3, 79,5, 78,2, 53,8,49,4.
13. (Főkomponens): 213,6, 195,7, 169,0, 167,3, 138,8, 132,2,130,3,123,5,97,0, 84,2, 63,8,54,5.
14. (Főkomponens): 212,9, 195,4, 169,1, 167,3, 139,0,
135.5, 131,2, 129,9, 123,1, 116,7, 96,9, 84,3, 79,4.
15. 214,5, 188,1, 168,6, 164,4, 140,2, 132,3, 129,5,
122.8, 98,7, 88,8, 84,2, 78,0, 76,1, 73,5, 71,7, 69,2, 59,0, 57,0, 56,6, 56,3, 55,6, 55,3.
16. 213,6, 188,0, 168,1, 163,9; 139,9, 131,6, 130,0,
123.1, 99,1, 88,6, 84,2, 78,4, 76,1, 73,6, 71,4, 69,1, 59,0, 55,0.
19. 169,8, 169,0, 138,0, 131,7, 128,3, 127,7, 123,4, 109,0,98,4, 55,4.
20. (Főkomponens): 211,9, 171,2, 168,9, 140,4, 135,5,
132.4.130.4.125.3.122.4.116.5.106.7, 99,5, 84,1, 178,7,69,0.
21. 213,4,. 170,0, 169,0, 140,3, 132,1, 130,6, 130,4,
122.9, 109,3, 100,0; 84,1, 78,9, 74,1, 73,5, 71,4,
70.5, 69,4, 59,0.
22. (Főizomer): 212,7, 171,5, 168,9, 140,1 132,1,
131.7.125.4.123.1.106.6, 99,7,67,1.
23. (Az izomerek körülbelül 2:3 keveréke): 214,2,
213.3, 168,2, 167,6, 162,9, 139,6, 138,9, 132,1,
131.8, 129,8, 129,2, 123,9, 123,23, 123,16, 121,9,
112.1.109.8, 98,9,97,5.
24. (Főkomponens): 213,0; 194,5 vagy 190,9, 167,7,
162,9, 139,6, 135,4, 131,9, 129,8, 123,9, 122,6,
116.7.109.7.98.9.84.2.
25. 213,7, 187,0, 167,7, 159,0, 140,3, 132,0, 130,4,
129.4, 122,8, 113,2, 99,2; 84,2, 79,0, 76,5. 73,58,
73.55.71.5, 69,1, 59,0, 57,7, 56,5, 56,2,55,4
26. (Főkomponens): 195,7, 168,0, 162,8, 135,4, 131,4, 128,3,127,9,123,0,109,5, 99,6,52,6.
29. (Az izomerek körülbelül 45:40 keveréke): 201,4,
199.4, 194,9, 188,8, 168,4, 167,5, 163,3, 163,1,
148.1, 145,3, 139,1, 138,2, 133,9, 131,4, 129,9,
129.6, 129,5, 127,7, 124,0, 123,7, 123,5, 121,8,
110,9,110,2,99,0, 98,1.
31. 213,8, 195,4,169,2,167,4,138,7,123,8, 96,9, 83,4,
79.4, 78,3, 74,7, 73,6, 72,6, 71,5, 67,4.
32. 213,9, 190,8, 167,7, -163, 139,5, 123,9, 123,2,
109.7, ~9, 67,3.
33. 214,8, 170,9, 168,1, 140,9, 132,6, 129,2, 123,7,
122.3.107.3.98.5, 84,2,77,4,76,9, 74,2,73,6, 70,9,
69.4, 37,4.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában és - ahol sóforma létezik - gyógyszerészetileg el7
HU 218 919 Β fogadható só formájában, röviden a találmány szerinti vegyületek (szerek, hatóanyagok) farmakológiás hatásúak. így javalltak gyógyszerekként való felhasználásra. A vegyületek főképpen gyulladásgátló, immunszupresszív és buqánzásgátló hatással rendelkeznek.
A vegyületek gyulladásgátló hatását a következő kísérleti módszerekkel határozhatjuk meg.
1. Hízósejtek degranulációjának (szemcsevesztésének) gátlása in vitro (a kísérleti módszert például az EP 569 337 számú európai szabadalmi leírás ismertette).
A találmány szerinti vegyületek 50 nM koncentrációban gátolják a hízósejtek szemcsevesztését (IC50).
2. Oxazolonnal előidézett allergiás kontakt (érintkező) bőrgyulladás (egérben) in vivő vizsgálata [a kísérleti módszert például F. M. Dietrich és R. Hess ismertette: Int. Arch. Allergy 38, 246-259 (1970)].
A találmány szerinti vegyületek ebben a kísérletben 50%-ig terjedő hatást fejtenek ki (meggátolják a gyulladásos duzzadást) 0,01%-os oldat egyszeri helyi alkalmazásával. A hidrokortizon (1,2%) ebben a modellben azonos körülmények között nem hatásos.
3. DNFB-vel előidézett allergiás kontakt bőrgyulladás (sertésben) in vivő vizsgálva (a kísérleti eljárást az EP 315 978 számú európai szabadalmi leírás ismertette).
A találmány szerinti vegyületek 0,13%-os készítményének két helyi alkalmazása a gyulladásos reakciót 50%-ig gátolja.
Az immunszupresszív és burjánzásgátló hatást a következő kísérleti eljárásokkal vizsgáljuk.
4. A limfociták (nyiroksejtek) buqánzási reakciójának gátlása allogén stimulálásra a vegyes limfocitareakcióban in vitro [a kísérleti eljárást ismertette például T. Meo: „The mixed lymphocyte reaction in the Mous”, Immunological Methods, L. Lefkovits and B. Pemis, Eds, Academic Press, N. Y. (1979) 227-239],
A találmány szerinti vegyületek ebben a kísérletben 1 nM koncentrációban elnyomják a limfociták burjánzását (IC50).
5. Humán keratinociták burjánzásának gátlása in vitro (a kísérleti eljárást például az EP 539 326 számú európai szabadalmi leírás ismertette).
A találmány szerinti vegyületek ebben a tesztben 7 μΜ koncentrációban hatásosak, körülbelül 50%-os inhibitorhatást eredményezve.
6. Makrofilin-12 kötési vizsgálat in vitro [a kísérleti eljárást K. Baumann és munkatársai ismertették: Tetrahedron Letters 34,2295-2298 (1993)].
A találmány szerinti vegyületek a rapamicinhez és az Fk 506 vegyülethez hasonló affinitással kötődnek a makrofilinhez (IC50).
7. IL-2 riporter gén vizsgálata in vitro [a kísérleti eljárást G. Baumann és munkatársai ismertették: Transpl. Proc. 24 [Suppl. 2, 43-48 (1993)].
A találmány szerinti vegyületek ebben a tesztben 0,2 nM koncentrációban IC50-értéket mutatnak.
A 8. példa szerinti vegyület, az 5,6-dehidroascomicin, amelynek teljes kémiai neve 17-etil-l,14-dihidroxi- 12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-aza-triciklo[22.3.1.04>9]oktakoza-5,18-dién2,3,10,16-tetraon [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)], 13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R), az előnyös szer a fenti javallatoknál. Megállapítottuk például, hogy a fenti 3. tesztben ez a vegyület 0,13%-os készítmény formájában jobb hatású, mint a dexametazon megfelelő 0,13%-os készítménye. Ezért javallt, hogy a fenti alkalmazásokra ezt a vegyületet nagyobb emlősöknek, például embereknek hasonló módon adjuk be, hasonló vagy kisebb dózisokban, mint a hagyományosan alkalmazott dexametazont.
A találmány szerinti vegyületek, főképpen a 8. példa szerinti vegyület helyi alkalmazása után kevésbé mutatkozik bőratrófia, a hatásos helyi alkalmazású kortikoszteroidokhoz hasonlítva, és kevésbé mutatnak szisztémás mellékhatásokat, mint az FK 506 vegyület, amit például szubkután beadás után a toxicitás kiértékelése mutat meg patkányokban.
A találmány szerinti vegyületek ezért javalltak mint gyulladásgátló szerek, mint immunszupresszív szerek és mint a burjánzást gátló szerek helyi és szisztémás alkalmazásra, gyulladásos és tulburjánzásos állapotok megelőzésére és kezelésére, és olyan állapotok megelőzésére és kezelésére, amelyek immunszupressziót tesznek szükségessé, ilyenek például a következő esetek:
a) gyulladásos és tulburjánzásos bőrbetegségek kezelése, mint amilyen a psoriasis (pikkelysömör), atópiás bőrgyulladás, kontakt bőrgyulladás és egyéb ekcémás bőrbetegségek, seborrhoeás bőrgyulladás, lichen planus, pemphigus, bullous Pemphigoid, epidermolysis bullosa, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus és akne;
b) allergiás betegségek megelőzése és kezelése, ilyenek az exogén asztma, nátha, kötőhártya-gyulladás, atópiás ekcéma, csalánkiütés/érödéma, élelmiszer/gyógyszer allergia és az allergiás sokk;
c) a következő betegségek megelőzése és kezelése:
- rezisztencia szerv- vagy szövetátültetések eseteiben, mint amilyenek a szív-, vese-, máj-, csontvelő- és bőrátültetések;
- a „graft versus hőst” betegségek, így a csontvelőátültetését követően, és az autoimmun-betegségek, így a rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, Hashimoto’s thyroidis, szklerózis multiplex, súlyos izomgyengeség, 1. típusú diabetes és uveagyulladás;
- az immunológiásan közvetített rendellenességek bőrmegnyilvánulásai; és
d) a foltos kopaszodás.
A találmány szerinti vegyületek szisztémásán és helyileg alkalmazhatók. A fenti javallatoknál alkalmazva a megfelelő dózis függ természetesen például az alkalmazott speciális szertől, a pácienstől, a beadás módjától és a kezelt állapot jellegétől és súlyosságától. Általában azonban jótékony hatás érhető el szisztémásán, körülbelül 0,15 mg-1,5 mg/kg állati testtömeg napi dózisok8
HU 218 919 Β kai. A javasolt napi dózis nagyobb emlősökben körülbelül 10-100 mg, célszerűen például osztott dózisokban, négyszer naponta vagy késleltetett formában beadva. Helyi alkalmazásnál kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 0,1-3% hatóanyag-koncentrációval naponta többször, például háromszor, helyi kezeléssel. A javasolt galenusi formák a borogatóvizek, gélek, krémek, spray-k és oldatok.
A találmány szerinti vegyületek bármely megfelelő módon beadhatók, elsősorban enterálisan, például orálisan, tabletták vagy kapszulák formájában; vagy helyileg, például borogatóvizek, gélek, krémek, spray-k, szemészeti és az orr kezelésére szolgáló oldatok vagy aeroszolok formájában, a bőr és a nyálkahártyák, például a szem, a légutak, a vagina, a száj- és az orrüregek helyi kezelésére.
A gyógyszerkészítményeket például helyi alkalmazásra, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal, a szokásos eljárásokkal előállíthatjuk, a hatóanyagot a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval keverve. Az egységdózisformák például körülbelül 2,5-50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Helyi alkalmazást például a bőrön végzünk. A helyi alkalmazás további formája a szem, a szem immum-közvetítésű állapotainak a kezelése, ilyen állapotok például az autoimmunbetegségek, például az üveggyulladás, szaruhártya-átültetés, krónikus szaruhártya-gyulladás; allergiás állapotok, például a tavaszi kötőhártya-gyulladás, gyulladásos állapotok és szaruhártyaátültetés, ilyenkor a szem felületén végzünk helyi kezelést egy találmány szerinti vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható szemészeti vivőanyagban.
A szemészeti vivőanyag olyan szer, amely a szem felületével elég hosszú ideig marad érintkezésben ahhoz, hogy a szer áthatoljon a szaruhártyán, és behatoljon a szem belső régióiba, például az elülső kamrába, a hátsó kamrába, az üvegtestbe, a csamokvízbe, a szaruhártyába, a szivárványhártyába/sugárizomba, a lencsébe, az érhártyába/ideghártyába és az ínhártyába. A gyógyszerészetileg elfogadható szemészeti vivőanyagok például a kenőcsök, növényi olajok vagy kapszulázóanyagok.
A helyi kezelés egy másik formája a találmány szerinti vegyületek alkalmazása bronchiális és alveoláris epithelia esetében inhalálással, például aeroszolok vagy porok inhalálásával, például asztmás betegeknél.
A találmány szerinti vegyületek meggátolják az antigének által előidézett gyulladásos sejtbeszűrődést a légutakba a légutak helyi kezelésével, pulmonális úton. így a vegyületek javalltak a légutak vagy a tüdő betegségeinek, így asztmának a kezelésére. A hatás szabványos tesztekkel igazolható, például a hatás mérésével az allergén által előidézett pulmonális eosinophiliára (in vivő), amint azt az EP 577 544 számú európai szabadalmi leírás ismertette.
A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően javalltak olyan betegségek vagy állapotok kezelésére, amelyek a légutak vagy a tüdő helyi kezelésére reagálnak vagy ezt igénylik, ilyenek elsősorban a gyulladásos vagy eltömődéssel járó légúti megbetegedések.
A találmány szerinti vegyületek elsősorban javalltak a légutak vagy a tüdő olyan betegségeinek vagy állapotainak a kezelésében való felhasználásra, amelyeket gyulladásos sejtbeszűrődés vagy más gyulladásos folyamat jellemez, vagy ilyenekkel kapcsolatosak, amit gyulladásos sejt, például eozinofil és/vagy neutrofil sejtek felgyülemlése kísér. A vegyületek kiváltképpen alkalmasak asztma kezelésére. A vegyületek javalltak továbbá bronchitis vagy a légutak ezzel kapcsolatos krónikus vagy akut eltömődésének a kezelésére, továbbá pneumoconiosis (porbelélegzéses tüdőbetegség) és a légutak eosinophiliával kapcsolatos rendellenességeinek kezelésére.
A fenti célokra a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók bármely, helyi kezelésre megfelelő dózisformában, a kívánt helyen, például pulmonális úton inhalálva egy megfelelő elosztókészülékből, például bármely megfelelő finom eloszlású vagy finoman diszpergálható formában, amely képes azt a légutakba vagy a tüdőbe juttatni. A szer lehet például finom eloszlású száraz szemcsés formában vagy diszperzió vagy oldat formájában, bármely megfelelő (vagyis pulmonálisan beadható) szilárd vagy folyékony vivőanyagban. Száraz szemcsés formában való beadáshoz a találmány szerinti szerek alkalmazhatók magukban, vagyis mikronizált formában, adalékanyagok nélkül, más megfelelő finom eloszlású inért szilárd hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve, bevonattal ellátott szemcsés formában vagy bármely más megfelelő formában, amint az a finom eloszlású szilárd anyagok pulmonális alkalmazásánál ismeretes.
A pulmonális alkalmazás kivitelezhető bármely megfelelő rendszert használva, amely a szakterületen ismert száraz vagy folyékony formájú gyógyszerek beadására inhalálással ismert, ilyenek például egy atomizáló, aeroszolköd-képző, szárazpor-inhalátor vagy hasonló készülékek. Előnyösen adagolókészüléket használunk, vagyis olyan készüléket, amely minden működtetésre a találmány szerinti szer előre megállapított menynyiségét tudja szolgáltatni. Ezek a készülékek a szakterületen ismertek.
A gyógyszerészetileg elfogadható hígítók vagy hordozóanyagok a helyi pulmonális alkalmazáshoz például a hatóanyag száraz porkészítményei lényegileg tiszta formában, amit például a szakterületen egy szárazpor-inhaláló készülékből való adagolásra használnak. Az eszközök és készülékek, amelyek lehetővé teszik és megkönnyítik a helyi alkalmazást, elsősorban az inhalálókészülékek, valamint tartóeszközök (konténerek) és hasonlók, amelyekből a hatóanyag helyi alkalmazásra megfelelő formában adagolható. Előnyös kiviteli formák azok, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag bejuttatását a légutakba vagy a tüdőkbe, például inhalálással.
A találmány szerinti szerek dózisai a légutak vagy a tüdők betegségeinek vagy állapotainak a kezelésére, például gyulladásos vagy eltömődéssel járó légúti betegségek, például asztma kezelésében való felhasználásra például inhalálással, 0,1-10 mg/nap, például körülbelül 0,5-5 mg/nap, előnyösen körülbelül 1-3 mg/nap. A dózisokat célszerűen adagolórendszerből adjuk be, min9
HU 218 919 Β den alkalommal 1-5 löketből álló sorozatot, a beadást naponta 1-4-szer végezve. A dózis minden egyes beadásnál célszerűen körülbelül 0,0025-10 mg, előnyösebben körülbelül 0,125-5 mg, például egy adagolókészülékből beadva, amely például minden működtetésre körülbelül 0,25-3 mg szert szolgáltathat.
A találmány szerinti szereknek a fő hatásai ugyan a gyulladásgátló, az immunszupresszív és a burjánzásgátló hatás, de bizonyos fokban hatásosak még az érzékenység növelésében egy kemoterápiás gyógyszerterápia iránt, vagy hatásosak az ilyen terápia hatásosságának fokozásában. A szerek hatása meghatározható például az EP 360 760 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett kísérleti eljárásokkal.
A találmány szerinti vegyületek így javalltak különböző típusú, például szerzett vagy öröklött kemoterápiás gyógyszer-rezisztencia visszafordításában való felhasználásra vagy az érzékenység növelésére az alkalmazott gyógyszerterápia iránt, például csökkentve a szabályos kemoterápiás dózisszinteket, például daganatok elleni vagy citosztatikus gyógyszerterápiánál; vagy csökkentve a teljes gyógyszertoxicitást; és főképpen visszafordítva vagy csökkentve a rezisztenciát, beleértve mind az öröklött, mind a szerzett rezisztenciát a kemoterápia iránt.
A találmány tárgyát képezi egy találmány szerinti szer felhasználása gyógyszerkészítmények előállításához, a szert legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve; és az eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy találmány szerinti hatóanyagot legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve tartalmaznak. A találmány tárgyát képezik továbbá a gyógyszerkészítmények, amelyek egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyulladásos és túlburjánzásos állapotoknál és immunszupressziót igénylő állapotok kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek egy találmány szerinti hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét beadjuk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű makrolid tetrahidropiránszármazékok - a képletben
    R, jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
    R7 jelentése halogénatom, adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport vagy adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett -O(CH2)mOH általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, 3 vagy 4, és
    R7a jelentése hidrogénatom, vagy R7 és R7a együtt oxocsoportot alkot,
    R8 jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, és R9 jelentése hidroxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-oxi vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
    R3 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport és Kijelentése hidrogénatom, vagy
    R4 és R4a együtt oxocsoportot alkot;
    R5 jelentése hidroxilcsoport és
    R5a jelentése hidrogénatom, vagy
    R5 és R5a együtt oxocsoportot alkot, és
    A jelentése -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- vagy -CH=CH- (CH2)n- általános képletű csoport, amelyek - (CH2)n- része kapcsolódik a szénatomhoz, és ezekben a csoportokban
    R6 jelentése szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2 szabad formában vagy - ha léteznek - sóik formájában.
  2. 2. Az 1. igénypont körébe tartozó (Ix) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, Rj, Rsa, R7, R8 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  3. 3. Az 1. igénypont körébe tartozó (Is) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rb R2, R3, R4, R4a, R5, R5a és A az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  4. 4. Az 1. igénypont körébe tartozó (Iss) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R,s jelentése (e) képletű vagy (d) általános képletű csoport, és az utóbbiban
    R7s jelentése adott esetben terc-butil-dimetil-szililcsoportttal védett hidroxi- vagy 2-hidroxi-etoxicsoport, vagy klóratom, vagy izopropil-karbonil-oxi-csoport és
    R7as jelentése hidrogénatom, vagy R7s és R7as együtt oxocsoportot képez;
    R2s jelentése hidrogénatom, izopropil-karbonil-oxivagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
    R3s jelentése etil- vagy allilcsoport;
    R4, R4a, R5 és R5a az 1. igénypontban megadott jelentésűek, és
    As jelentése -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- vagy -CH=CH-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyek -(CH2)n- része kapcsolódik a szénatomhoz, és ezekben a csoportokban
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2.
  5. 5. Az 1. igénypont körébe tartozó (Ipj) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2p jelentése hidroxicsoport és R7p jelentése adott esetben tri-(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, R3, R8 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek, vagy (Ip2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2p jelentése hidroxicsoport és R7P jelentése adott esetben tri(l-7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, R3, R8 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek, vagy
    HU 218 919 Β (Ip3) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2p' jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van,
    R4P jelentése hidroxicsoport és R4ap jelentése hidrogénatom, vagy
    R^ és R4ap együtt oxocsoportot képez,
    R7p' jelentése halogénatom, és
    R3, R5, R5a, Rg és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek, vagy (Ip4) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2p', R3, R5, R5a, R7p, R8 és n ebben az igénypontban, illetve az 1. igénypontban megadott jelentésűek, vagy (Ip5) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2p', R3, R5, R5a, R7p és Rg és A ebben az igénypontban, illetve az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R, jelentése (f) képletű csoport,
    R2 jelentése hidroxicsoport, és a szaggatott vonal a két szénatom között egyes kötés,
    R3 jelentése etilcsoport,
    ICt jelentése a- vagy β-konfigurációjú hidroxicsoport, R5 jelentése α-konfigurációjú hidroxicsoport,
    R4a és R5a jelentése hidrogénatom, és
    A jelentése -CH(OR6)-CH2-(CH2)2- általános képletű csoport, amelyben -OR6 β-konfigurációjú metoxicsoport, és a különböző többi aszimmetrikusan szubsztituált szénatom szterokémiai konfigurációja megegyezik az olyan (Ilf) általános képletű vegyületével, amelynek képletében R3 -CH2CH=CH2, szabad formában vagy - ha léteznek - sói formájában.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi3-metoxi-ciklohexil)-l-metil-vinil]-23,25-dimetoxi13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-aza-triciklo[22.3.1.0.4’9]oktakoza-5,18-dién-2,3,10,16-tetraon [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E, 21S,23S,24R,25S,27R] szabad formában vagy - ha léteznek - sói formájában.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként elsősorban gyulladásgátló vagy immunszupresszáns és antiproliferatív szerként való alkalmazásra.
  9. 9. Eljárás (I) általános képletű makrolid tetrahidropiránszármazék előállítására - a képletben
    Rj jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
    R7 jelentése halogénatom, adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, 1 -7 szénatomos alkil-karbonil-oxicsoport vagy adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)-szilil-csoporttal védett -O(CH2)mOH általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, 3 vagy 4, és
    R7a jelentése hidrogénatom, vagy R7 és R7a együtt oxocsoportot alkot,
    Rg jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, és R9 jelentése hidroxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-oxi vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
    R3 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoport;
    Kj jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport és R4a jelentése hidrogénatom, vagy
    R4 és R4a együtt oxocsoportot alkot;
    R5 jelentése hidroxilcsoport és
    R5a jelentése hidrogénatom, vagy
    R5 és R5a együtt oxocsoportot alkot, és
    A jelentése -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- vagy -CH=CH-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyek - (CH2)n- része kapcsolódik a szénatomhoz, és ezekben a csoportokban
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2 szabad formában vagy - ha léteznek - sóik formájában, azzal jellemezve, hogy
    a) (la) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - RgOH általános képletű vegyület - Rg a fenti jelentésű - jelenlétében UV fénnyel vagy látható fénnyel besugárzunk, vagy
    b) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására
    - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek egy (Ic) általános képletű vegyületet - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - oxidálunk, vagy
    c) (Id) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - egy (le) általános képletű vegyületről - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - RgOH általános képletű vegyületet - a képletben Rg a fenti jelentésű - hasítunk le, vagy
    d) (If) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - egy (Ib) általános képletű vegyületet - a képletben a jelképek a fent megadott jelentésűek - redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben a jelen lévő hidroxi védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és az (I) általános képletű vegyületet szabad alakban vagy
    - ha létezik - sója alakjában elkülönítjük.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás (Ip4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    R2p' jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van,
    R7p jelentése adott esetben tri(l—7 szénatomos alkil)szililcsoporttal védett hidroxicsoport,
    R3, R5, R5a, Rg és n a 9. igénypontban megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás (Ip5) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    R2p'jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van,
    HU 218 919 Β
    R7p jelentése adott esetben tri(l-7 szénatomos alkil)szililcsoporttal védett hidroxicsoport,
    R3, R5, R5a, R8 és A a 9. igénypontban megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
    Rj jelentése (f) képletű csoport,
    R2 jelentése hidroxicsoport, és a szaggatott vonal a két szénatom között egyes kötés,
    R3 jelentése etilcsoport,
    R4 jelentése a- vagy β-konfigurációjú hidroxicsoport, R5 jelentése α-konfigurációjú hidroxicsoport,
    R,a és R5a jelentése hidrogénatom, és A jelentése -CH (OR6)-CH2- (CH2)2- általános képletű csoport, amelyben -OR6 β-konfigurációjú metoxicsoport, és a különböző többi aszimmetrikusan szubsztituált szénatom szterokémiai konfigurációja megegyezik az olyan (Hí) általános képletű vegyületével, amelynek képletében R3 -CH2CH=CH2 szabad formában vagy - ha léteznek - sói formájában, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  13. 13. A 9. igénypont szerinti eljárás 17-etil-l,14-dihidroxil 2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil)-1 -metilvinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-aza-triciklo[22.3.1,0.4’9]oktakoza-5,18-dién2,3,10,16-tetraon [1R,5Z,9S,12S[1E(1R,3R,4R)], 13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R] szabad formában vagy - ha léteznek - sói formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  14. 14. A 9. igénypont szerinti eljárás (Ipj) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2p jelentése hidroxicsoport és R7p jelentése adott esetben tri(l—7 szénatomos alkilj-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, R3, R8 és n a 9. igénypontban megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  15. 15. A 9. igénypont szerinti eljárás (Ip2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2p jelentése hidroxicsoport és R7p jelentése adott esetben tri(l—7 szénatomos alkilj-szilil-csoporttal védett hidroxicsoport, R3, R8 és n a 9. igénypontban megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  16. 16. A 9. igénypont szerinti eljárás (Ip3) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2p' jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van,
    Rjp jelentése hidroxicsoport és R4ap jelentése hidrogénatom, vagy
    R4p és R4ap együtt oxocsoportot képez,
    R7p' jelentése halogénatom, és
    R3, R5, R5a, R8 és n a 9. igénypontban megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  17. 17. A 9. igénypont szerinti eljárás (Ix) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, R5, R5a, R7, R8 és n a 9. igénypontban megadott jelentésűek, vagy (Is) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj, R2, R3, R4, R4a, R5, Rja és A a 9. igénypontban megadott jelentésűek, vagy (Iss) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Rjs jelentése (e) képletű vagy (d) általános képletű csoport, és az utóbbiban
    R7s jelentése adott esetben terc-butil-dimetil-szililcsoportttal védett hidroxi- vagy 2-hidroxi-etoxicsoport, vagy klóratom, vagy izopropil-karbonil-oxi-csoport, és
    R7as jelentése hidrogénatom, vagy R7s és R7as együtt oxocsoportot képez;
    R2s jelentése hidrogénatom, izopropil-karbonil-oxivagy hidroxicsoport, és a szaggatott vonallal kapcsolódó két szénatom között egyes vagy kettős kötés van;
    R3s jelentése etil- vagy allilcsoport;
    R4, R4a, R5 és R5a a 9. igénypontban megadott jelentésűek, és
    As jelentése -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- vagy -CH = CH- (CH2)2- általános képletű csoport, amelyek - (CH2)n- része kapcsolódik a szénatomhoz, és ezekben a csoportokban
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy - ha létezik gyógyszerészetileg elfogadható só formájában tartalmazza.
HU9401582A 1993-05-27 1994-05-25 Makrolid tetrahidropiránszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218919B (hu)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310975A GB9310975D0 (en) 1993-05-27 1993-05-27 Organic compounds
GB939310969A GB9310969D0 (en) 1993-05-27 1993-05-27 Organic compounds
GB939312590A GB9312590D0 (en) 1993-06-18 1993-06-18 Organic compounds
GB939313553A GB9313553D0 (en) 1993-07-01 1993-07-01 Organic compounds
GB939319618A GB9319618D0 (en) 1993-09-23 1993-09-23 Organic compounds
GB939319617A GB9319617D0 (en) 1993-09-23 1993-09-23 Organic compounds
GB939326045A GB9326045D0 (en) 1993-12-21 1993-12-21 Organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401582D0 HU9401582D0 (en) 1994-08-29
HUT71396A HUT71396A (en) 1995-11-28
HU218919B true HU218919B (hu) 2000-12-28

Family

ID=27562893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401582A HU218919B (hu) 1993-05-27 1994-05-25 Makrolid tetrahidropiránszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5493019A (hu)
EP (1) EP0626385B1 (hu)
JP (1) JP3076724B2 (hu)
CN (1) CN1048495C (hu)
AT (1) ATE252105T1 (hu)
AU (1) AU682499B2 (hu)
CA (1) CA2124260C (hu)
CY (1) CY2523B1 (hu)
CZ (1) CZ286157B6 (hu)
DE (1) DE69433234T2 (hu)
DK (1) DK0626385T3 (hu)
ES (1) ES2208651T3 (hu)
FI (1) FI107159B (hu)
HK (1) HK1011684A1 (hu)
HU (1) HU218919B (hu)
IL (1) IL109775A (hu)
MY (1) MY110603A (hu)
NO (1) NO308302B1 (hu)
NZ (1) NZ260596A (hu)
PH (1) PH30420A (hu)
PT (1) PT626385E (hu)
RU (1) RU2130460C1 (hu)
SI (1) SI0626385T1 (hu)
SK (1) SK281541B6 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1147766T3 (da) 1994-10-26 2005-08-29 Novartis Ag Farmaceutiske sammensætninger
JP2001520170A (ja) 1997-10-16 2001-10-30 ボード・オヴ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム Ｎｆ−ａｔ３機能に関連した心肥大動物モデルと治療法
ATE464900T1 (de) 1998-03-26 2010-05-15 Astellas Pharma Inc Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6121257A (en) * 1999-03-31 2000-09-19 Abbott Laboratories Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
WO2004009056A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Novartis Ag Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent
JP2007516951A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 アステラス製薬株式会社 気道閉塞症の治療または予防のためのマクロライドの使用
GT200500282A (es) 2004-10-12 2006-05-04 Heteroatomos conteniendo compuestos triciclicos.
EP1688161A1 (en) * 2004-11-02 2006-08-09 Switch Biotech Aktiengesellschaft Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis
BR112012000750B1 (pt) * 2009-07-15 2021-05-25 Cti Biopharma Corp. sal citrato cristalino, composição farmacêutica compreendendo o referido sal e uso do mesmo
US10143682B2 (en) 2014-10-28 2018-12-04 Koushi Yamaguchi Medicine for improving state of pregnancy, and use thereof
WO2020032252A1 (ja) 2018-08-10 2020-02-13 晃史 山口 母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬
JPWO2020129348A1 (ja) 2018-12-18 2021-11-04 晃史 山口 不妊・不育症または妊娠状態を改善するための薬剤
EP3914599A4 (en) * 2019-01-23 2022-10-19 The Johns Hopkins University NON-IMMUNOSUPPRESSIVE ANALOGS OF FK506 AND ASSOCIATED USE
US20230094227A1 (en) * 2020-12-24 2023-03-30 Seoul National University R&Db Foundation Novel fk506 derivative and composition comprising same for promoting hair growth

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0078235A3 (de) * 1981-10-23 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag Dihalogenierte Steroide
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
DK175235B1 (da) * 1987-11-09 2004-07-19 Novartis Ag Ny anvendelse af azatricycloderivater og farmaceutiske præparater med indhold deraf
EP0385936A1 (de) * 1989-02-27 1990-09-05 Ciba-Geigy Ag Peptidlacton und derivate davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel zur Ausführung des Verfahrens
JPH05505798A (ja) * 1990-03-13 1993-08-26 フアイソンズ・ピーエルシー 免疫抑制マクロ環状化合物
CA2051872A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 Kevin M. Byrne Directed biosynthesis process for prolyl-immunomycin
GB2249787A (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Lactone compounds
WO1992013862A1 (en) * 1991-02-05 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lactone compounds
JP3036923B2 (ja) * 1991-10-28 2000-04-24 理化学研究所 デプシペプチドａ、ｂその製造方法、並びに抗ウイルス剤及び抗菌剤
HUT66531A (en) * 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06340672A (ja) 1994-12-13
PH30420A (en) 1997-05-09
HUT71396A (en) 1995-11-28
RU2130460C1 (ru) 1999-05-20
SK281541B6 (sk) 2001-04-09
NO308302B1 (no) 2000-08-28
US5493019A (en) 1996-02-20
CZ129594A3 (en) 1995-01-18
FI107159B (fi) 2001-06-15
DE69433234T2 (de) 2004-08-05
NZ260596A (en) 1995-10-26
DK0626385T3 (da) 2004-02-16
NO941936L (no) 1994-11-28
EP0626385A1 (en) 1994-11-30
IL109775A0 (en) 1994-08-26
CA2124260C (en) 2007-04-17
EP0626385B1 (en) 2003-10-15
SI0626385T1 (en) 2004-02-29
NO941936D0 (no) 1994-05-25
HK1011684A1 (en) 1999-07-16
FI942444A0 (fi) 1994-05-25
CZ286157B6 (cs) 2000-01-12
FI942444A (fi) 1994-11-28
CN1048495C (zh) 2000-01-19
HU9401582D0 (en) 1994-08-29
JP3076724B2 (ja) 2000-08-14
CA2124260A1 (en) 1994-11-28
PT626385E (pt) 2004-03-31
SK61194A3 (en) 1995-02-08
IL109775A (en) 1999-07-14
AU6331794A (en) 1994-12-01
CN1099756A (zh) 1995-03-08
ES2208651T3 (es) 2004-06-16
DE69433234D1 (de) 2003-11-20
AU682499B2 (en) 1997-10-09
MY110603A (en) 1998-08-29
ATE252105T1 (de) 2003-11-15
CY2523B1 (en) 2006-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218919B (hu) Makrolid tetrahidropiránszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2116674C (en) Imidazolidyl macrolides
US5284840A (en) Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5147877A (en) Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1994021635A1 (en) Macrocyclic immunomodulators
HU225915B1 (en) Rapamycin hydroxyalkylesters, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP0638082A1 (en) Macrocyclic immunomodulators
EP0445975A1 (en) New hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
GB2267707A (en) Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
EP0629203A1 (en) Desosamino derivatives of macrolides as immunosuppressants and antifungal agents
HU211135A9 (en) Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5384316A (en) 4,16-diazatetracyclo[23.3.1.1.Hu 14,17=b . 0 Hu 4,9 triaconta-16,19-diene-2,3,10-trione derivatives
IL98691A (en) Tricyclic macrolides containing the preparation of the atoms and the pharmaceutical preparations containing them
US5880280A (en) Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US6121257A (en) Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
US5877184A (en) Macrolides having immunosuppressive activity
KR100317009B1 (ko) 테트라하이드로피란유도체
JPH05239064A (ja) 半合成免疫抑制マクロライド
PL176409B1 (pl) Pochodne tetrahydropiranu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
EP0455427A1 (en) Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees