ES2208651T3 - Derivados de tetrahidropirano. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA I EN LA QUE LOS SUSTITUYENTES TIENEN VARIAS SIGNIFICACIONES, EN FORMA LIBRE, DONDE TALES FORMAS EXISTEN, EN FORMA DE SAL.
Description
Derivados de tetrahidropirano.
La presente invención se refiere al campo de los
macrólidos, especialmente a derivados de tetrahidropirano. Más
particularmente se refiere a compuestos de fórmula Ip_{1},
Ip_{2}, Ip_{3} o Ip_{4} donde la fórmula Ip_{1} es
en la
que
R_{2p} y R_{7p} son iguales o diferentes y
representan hidroxi opcionalmente protegido por
terc-butoxicarbonilo o trialquil (con 1 a 4 átomos de
carbono)-sililo;
R_{3} representa metilo, etilo,
n-propilo o alilo;
R_{8} representa hidroxi o metoxi; y
n representa el número 1 ó 2;
la fórmula Ip_{2} es
en la que los substituyentes son como se han
definido
anteriormente;
la fórmula Ip_{4} es
en la
que
R_{2}'_{p} representa hidrógeno o hidroxi
opcionalmente protegido por terc-butoxicarbonilo o
trialquilsililo (con 1 a 4 átomos de carbono) y hay un enlace
sencillo o doble entre los dos átomos de carbono unidos mediante
una línea a puntos;
R_{5} representa hidroxi y R_{5a} representa
hidrógeno,
o R_{5} y R_{5a} conjuntamente representan
oxo; y
R_{3}, R_{7p}, R_{8} y n son como se han
definido anteriormente; y
la fórmula Ip_{5} es
en la
que
A representa un grupo de fórmula
-CH(OR_{6})-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
o -CH=CH-(CH_{2})_{n}-, por lo que la parte
(CH_{2})_{n}- del mismo se une al átomo de carbono, y
R_{6} representa alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; y
R_{2}'_{p}, R_{3}, R_{5}, R_{5a},
R_{7p}, R_{8} y n son como se han definido anteriormente,
en forma libre y, cuando existan tales formas, en
forma de sal, en lo sucesivo denominados para abreviar "los
compuestos de la invención".
R_{2p} y R_{7p} preferiblemente representan
hidroxi. R_{3} preferiblemente representa etilo o alilo,
especialmente etilo. Los compuestos preferidos son los de fórmula
Ip_{2} e Ip_{5}. R_{5}, junto con R_{5a}, representan oxo.
R_{6} preferiblemente representa metilo o etilo. R_{8}
preferiblemente representa metoxi. A preferiblemente representa un
grupo de fórmula -CH=CH-(CH_{2})_{n}-.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es lineal o
ramificado, especialmente de 1 ó 2, particularmente de 1 átomo de
carbono. Hidroxi preferiblemente es hidroxi libre, es decir, no
protegido.
Preferiblemente hay un enlace sencillo entre los
dos átomos de carbono unidos mediante una línea a puntos.
Los compuestos de la invención tienen varios
centros quirales y por lo tanto pueden existir en una diversidad de
estereoisómeros. Las variantes de los procesos de la invención
normalmente dan como resultando una mezcla de tales isómeros.
Dependiendo de las condiciones y del tipo de reacción, el proceso
puede realizarse de tal manera que se produzca preferiblemente un
isómero específico. La invención proporciona todos los
estereoisómeros e isómeros ópticos, así como mezclas racémicas. Los
isómeros pueden resolverse o separarse mediante técnicas
convencionales. En la fórmula Is se muestra la estereoquímica
preferida en diversos átomos de carbono quirales:
La estereoquímica preferida en el resto
ciclohexilo se muestra mediante la fórmula
Cuando R_{5} es hidroxi, preferiblemente está
en la configuración \alpha.
El resto OR_{6} en el grupo A de fórmula
Ip_{5} y el resto -OCH_{3} en el resto pirrolidino o piperidino
en las fórmulas Ip_{1} e Ip_{2}, preferiblemente están en la
configuración \beta. Este centro quiral adicional se crea en la
variante del proceso a) para producir los compuestos de fórmula Ia.
Los isómeros \alpha y \beta pueden separarse de una forma
convencional, por ejemplo, cromatográficamente.
En un subgrupo del compuesto de fórmula Ip_{5},
A representa un grupo de fórmula -CH=CH-(CH_{2})_{n}-
como se ha definido anteriormente. En un subgrupo adicional, A
representa un grupo de fórmula
-CH(OR_{6})-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
como se ha definido anteriormente, especialmente
-CH(OCH_{3})-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-,
donde n es como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante un proceso que comprende
a) para producir los compuestos de fórmula
Ip_{1} o Ip_{4},
irradiar apropiadamente en presencia de R_{6}OH
compuestos correspondientes de fórmula II
en la que R_{1} representa el resto ciclohexilo
que lleva R_{7p} y R_{8} y los otros substituyentes son como se
han definido anteriormente,
o
b) para producir los compuestos de fórmula
Ip_{2} o Ip_{5},
oxidar apropiadamente compuestos correspondientes
de fórmula Ic
en la que R_{1} representa el resto ciclohexilo
que lleva R_{7p} y R_{8} y los otros substituyentes son como se
han definido anteriormente,
o
c) para producir los compuestos de fórmula
Ip_{4} o Ip_{5}, en las que A representa un grupo de fórmula
-CH=CH-
\hbox{(CH _{2} ) _{n} -} como se ha
definido anteriormente, y los otros substituyentes son como se han
definido anteriormente, eliminar apropiadamente R_{6}OH de los
compuestos correspondientes de fórmula Ie
en la que R_{1} representa el resto ciclohexilo
que lleva R_{7p} y R_{8} como se ha definido anteriormente,
R_{4} representa hidroxi y R_{4a} representa
hidrógeno,
o R_{4} y R_{4a} conjuntamente representan
oxo; y
los otros substituyentes son como se han definido
anteriormente; y
opcionalmente:
- -
- desproteger uno o más grupos hidroxi en compuestos resultantes de fórmula Ip_{1}, Ip_{2}, Ip_{4} o Ip_{5} que tienen grupo(s) hidroxi protegido(s); o
- -
- proteger uno o más grupos hidroxi en compuestos resultantes de fórmula Ip_{1}, Ip_{2}, Ip_{4} o Ip_{5} que tienen grupo(s) hidroxi libre(s); o
- -
- separar las mezclas estereoisoméricas resultantes de compuestos de fórmula I en isómeros individuales; y
recuperar los compuestos de fórmula Ip_{1},
Ip_{2}, Ip_{4} o Ip_{5} en forma libre o, cuando existan
tales formas, en forma de sal.
El proceso de la invención puede realizarse de
una forma convencional.
La variante de proceso a) (irradiación) es una
reacción de oxidación intramolecular iniciada con luz/reducción.
Puede realizarse con luz UV y/o visible, opcionalmente en una
atmósfera de gas inerte, por ejemplo con lámparas ultravioleta que
emitan luz UV monocromática o no monocromática y/o visible, por
ejemplo a temperaturas entre aproximadamente -78º y aproximadamente
100ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0º y aproximadamente
30ºC, preferiblemente empleando luz filtrada a través de un filtro
pirex o de paso largo, por ejemplo una solución acuosa de NaBr y
Pb(NO_{3})_{2} en un alcohol R_{6}OH o en una
mezcla de un alcohol R_{6}OH con un hidrocarburo saturado o
insaturado, un éter, una cetona, un éster o una mezcla de estos
disolventes, por lo que estos disolventes o componentes de los
mismos pueden participar en la reacción o actuar, por ejemplo como
sensibilizadores, y opcionalmente en presencia de un compuesto
adicional, que puede participar en la reacción por ejemplo como un
sensibilizador o como un agente de asistencia de transferencia de
electrones.
La variante de proceso b) (oxidación) puede
realizarse de una forma convencional, por ejemplo haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula Ic con un agente oxidante que
reacciona de forma selectiva con un grupo hidroxi adyacente a un
grupo oxo, tal como Cu(OAc)_{2}, en un disolvente,
por ejemplo un alcohol tal como metanol o un éter cíclico tal como
tetrahidrofurano o agua o en una mezcla de estos disolventes, en
una atmósfera de O_{2} o en presencia de algún otro agente
oxidante, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente 0º y aproximadamente 90ºC.
La variante de proceso c) (eliminación) puede
realizarse por reacción de un compuesto de fórmula Ie por ejemplo
con un ácido tal como HF, HCl o ácido
p-toluenosulfónico, preferiblemente en un
disolvente tal como acetonitrilo, metanol, tetrahidrofurano,
diclorometano o dimetilformamida o agua o en una mezcla de estos
disolventes, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente -30º y aproximadamente 100ºC, o por reacción con una
sal, tal como NH_{4}Cl o NH_{4}Br, preferiblemente en un
disolvente tal como dimetilformamida, preferiblemente a una
temperatura de aproximadamente -30º a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a presión reducida, por lo que la desprotección de
un grupo hidroxi protegido puede realizarse en la misma etapa o en
una etapa separada.
La desprotección para la retirada de, por
ejemplo, terc-butildimetilsililo o
terc-butoxicarbonilo, puede realizarse por ejemplo por
tratamiento con ácido fluorhídrico o clorhídrico en un disolvente
tal como acetonitrilo, metanol o una mezcla de metanol y éter.
Dependiendo de las condiciones de reacción elegidas (por ejemplo,
duración o temperatura), la retirada puede realizarse de tal manera
que se eliminen todos o sólo algunos de los grupos protectores. La
desprotección parcial está particularmente indicada cuando un grupo
hidroxi definitivo va a reaccionar en la siguiente reacción.
Para la protección de los grupos hidroxi libres,
dependiendo de las condiciones de reacción elegidas, la reacción
puede realizarse de tal manera que se protejan todos o sólo algunos
grupos hidroxi potencialmente reactivos. Los grupos protectores
adecuados son grupos protectores de hidroxi convencionales tales
como terc-butoxicarbonilo o trialquilsililo, preferiblemente
terc- butildimetilsililo.
La separación de mezclas estereoisoméricas
resultantes puede realizarse, por ejemplo, cromatográficamente.
Las variantes de proceso anteriores de la
invención, por ejemplo a) y b) o a) y c), pueden realizarse también
en una reacción de una etapa sin aislar los intermedios.
Un compuesto de la invención en forma libre puede
convertirse en una forma de sal, cuando existan tales formas, por
ejemplo una forma de sal de adición de ácidos, de una forma
convencional, y viceversa.
Un compuesto de la invención puede aislarse y
purificarse a partir de la mezcla de reacción de una forma
convencional.
En la medida en que su preparación no se describa
específicamente en este documento, por ejemplo en los ejemplos, los
compuestos usados como materiales de partida son conocidos o pueden
obtenerse de una forma convencional a partir de compuestos
conocidos, por ejemplo partiendo de las cepas apropiadas de
Streptomyces tal como Streptomyces tsukubaensis Nº 9993 descrito en,
por ejemplo, Fujisawa, documento EP 184162. Las muestras pueden
obtenerse en Fermentation Research Institute, Tsukuba, Ibaraki 305,
Japón, según las disposiciones del Tratado de Budapest, por ejemplo,
con el número de depósito FERM BP-927. Esta cepa se
ha redepositado el 27 de abril de 1989 con Agricultural Research
Culture Collection International Depository, Peoria, Illinois 61604,
Estados Unidos, según las disposiciones del tratado de Budapest,
con el Nº. de depósito NRRL 18488.
El compuesto de fórmula IIa
puede recuperarse de una forma convencional a
partir de un microorganismo capaz de producirlo, por ejemplo a
partir de una cepa mutante (ATCC 55087) de Streptomyces
hygroscopicus var. ascomycetus, de acuerdo con el procedimiento
descrito en el documento EP 478235. ATCC 55087 se ha redepositado
el 13 de abril de 1994 con American Type Culture Collection,
Rockville, MD 20852, Estados Unidos, con el Nº. de depósito ATCC
55558, según las disposiciones del Tratado de
Budapest.
\newpage
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. No
son limitantes. Todas las temperaturas están en grados Centígrados.
En los espectros de RMN todos los valores de los desplazamientos
químicos están en ppm; las muestras se miden en CDCl_{3}, a menos
que se indique otra cosa. La configuración estereoquímica en los
diversos átomos de carbono es como para FK 506, excepto cuando se
indique. Todos los compuestos están en forma libre. Se usan las
siguientes abreviaturas:
| Ac | = | acetilo |
| ei | = | espuma incolora |
| db | = | doble enlace entre dos átomos de carbono unidos por una línea de puntos |
| desp. | = | desprotección |
| iPr | = | isopropilo |
| m | = | mezcla de estereoisómeros con respecto a la posición indicada |
| p.f. | = | punto de fusión |
| O | = | oxo |
| OtBDMS | = | terc-butildimetilsililoxi |
| sb | = | enlace sencillo entre los dos átomos de carbono unidos por una línea de puntos |
| tBDMS | = | terc-butildimetilsililo |
| B | = |
| FK 506 | = | compuesto de fórmula IIf en la que R_{3} = CH_{2}CH=CH_{2} |
| FR 520 | = | compuesto de fórmula IIf en la que R_{3} = C_{2}H_{5} |
\newpage
| I | = |
en la que
R_{1} representa un grupo de fórmula B o B'
como se ha definido anteriormente y los otros substituyentes son
como se han definido anteriormente.
Ejemplo 1: Compuesto de fórmula
I
[R_{1} = B; R_{2} = OH; sb; R_{3} =
C_{2}H_{5}; R_{4} = OH (m); R_{5} = OH (\alpha);
R_{4a}, R_{5b} = H; A =
-CH(OR_{6})-CH_{2}-
(CH_{2})_{2}-, donde OR_{6} = OCH_{3} (\beta)]
Variante de proceso
Se agitan 250 mg del compuesto del Ejemplo 1a
(véase a continuación), 10 ml de metanol y 0,15 ml de éter saturado
con HCl seco, en un baño de hielo durante 2 horas. La mezcla se
vierte en una solución acuosa de bicarbonato y se extrae con acetato
de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente
se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo da el
compuesto del título (ei).
Ejemplo 1a: Compuesto de fórmula
I
[R_{1} = B'; resto de substituyentes = como
para el Ejemplo 1; sb]
Variante de proceso
Una solución desgasificada con argón de 3,8 g del
compuesto de fórmula II [R_{1} = B'; R_{2} = OH; sb; R_{3} =
C_{2}H_{5}; R_{5} = OH (\alpha); R_{5a} = H; n = 2] en
1200 ml de metanol se enfría en un baño de hielo y se irradia en un
reactor de tipo pocillo durante 10 horas usando una lámpara Hanau
TQ-150 y empleando un filtro pyrex. Tres de esos
lotes se combinan y se cromatografían mediante HPLC empleando una
columna poligosyl usando ciclohexano/isopropanol (9/1) parea dar el
compuesto del título (ei).
Ejemplo 8: Compuesto de fórmula
I
[R_{1} = B; R_{2} = OH; sb; R_{3} =
C_{2}H_{5}; R_{4}+R_{4a} = R_{5}+R_{5a} = O; A =
CH=CH-(CH_{2})_{2}-]
Variante de proceso
Una mezcla de 5 g del compuesto del ejemplo 9
(véase más adelante), 1,9 g de
Cu(OAc)_{2}\cdotH_{2}O y 500 ml de
tetrahidrofurano se agita a la temperatura de reflujo y en una
atmósfera de O_{2} durante 7 horas. El disolvente se retira al
vacío, el residuo se reparte entre bicarbonato acuoso saturado y
acetato de etilo, la fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}) y
se filtra, el disolvente se retira al vacío y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (pretratado con NaHCO_{3}
acuoso al 2% p/p y secado en una estufa) usando acetato de etilo
para dar el compuesto del título (espuma). La espuma se cristaliza
por disolución en éter dietílico, adición de n-pentano en
pequeñas porciones y raspado de las paredes con una espátula para
iniciar la cristalización (p.f. 169-172ºC).
Ejemplo 9: Compuesto de fórmula
I
[R_{1} = B; R_{2} = OH; sb; R_{3} =
C_{2}H_{5}; R_{4} = OH (m); R_{4a} = H; R_{5}+R_{5a} =
O; A = -CH=CH-(CH_{2})_{2}-]
Variante de proceso
Una mezcla de 50 mg del compuesto del ejemplo 2 y
100 mg de cloruro amónico en 100 ml de dimetilformamida se hace
reaccionar durante 1,5 horas en un evaporador rotatorio al vacío a
78ºC de forma que el disolvente se retire lentamente por
destilación. El disolvente restante se retira a alto vacío y el
residuo se reparte entre salmuera y acetato de etilo. La fase
orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}) y se filtra, el disolvente
se retira al vacío y el residuo se somete a cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice [pretratado con NaHCO_{3} al 2%
p/p y secado en una estufa] usando acetato de etilo para dar el
compuesto del título (espuma). Esta espuma se cristaliza por
disolución en éter dietílico, adición de n-pentano en
pequeñas porciones y raspado de las paredes con una espátula para
iniciar la cristalización (p.f. 119-123ºC).
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula I en forma libre y,
cuando exista en forma de sales, en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, en lo sucesivo denominados para abreviar los
"agentes de la invención", poseen actividad
farmacológica. De esta manera, están indicados para uso como
agentes farmacéuticos. En particular, poseen actividad
antiinflamatoria, inmunosupresora y antiproliferativa.
La actividad antiinflamatoria puede determinarse
por ejemplo en los siguientes métodos de ensayo:
1. Inhibición de la desgranulación de
mastocitos in vitro (el método de ensayo es como
se describe, por ejemplo, en el documento EP 569337):
En este ensayo de desgranulación de mastocitos,
los agentes de la invención presentan inhibición (CI_{50}) a
concentraciones tan bajas como de 50 nM.
2. Dermatitis alérgica de contacto inducida
por oxazolona (ratón) in vivo (el método de
ensayo es como se describe, por ejemplo, en F. M. Dietrich y R.
Hess, Int. Arch. Allergy 38 (1970),
246-259):
Los agentes de la invención provocan en este
ensayo una actividad (inhibición de hinchazón inflamatoria) de más
del 50% después de una sola aplicación tópica en forma de una
solución al 0,01%. La hidrocortisona (1,2%) es inactiva en estas
condiciones en este modelo.
3. Dermatitis alérgica de contacto inducida
por DNFB (cerdo) in vivo (el método de ensayo es
como se describe por ejemplo en el documento EP 315 978):
Dos aplicaciones tópicas de una formulación al
0,13% de los agentes de la invención producen una inhibición de la
reacción inflamatoria de hasta un 50%.
La actividad inmunosupresora y antiproliferativa
pueden determinarse por ejemplo en los siguientes métodos de
ensayo:
4. Inhibición de la respuesta proliferativa de
linfocitos a la estimulación alógena en la reacción de linfocitos
mixta (MLR) in vitro [el método de ensayo es como
se describe por ejemplo en T. Meo, "The MLR in the Mouse",
Immunological Methods, L. Lefkovits y B. Pernis, Eds,
Academic Press, N. Y. (1979), 227-239]:
Los agentes de la invención suprimen en este
ensayo la proliferación de linfocitos (CI_{50}) a concentraciones
tan bajas como de 1 nM.
5. Inhibición de la proliferación de
queratinocitos humanos in vitro (el método de
ensayo se describe por ejemplo en el documento EP 539 326):
Los agentes de la invención son activos en este
ensayo a concentraciones tan bajas como de 7 \muM, dando como
resultado una inhibición de aproximadamente el 50%.
6. Ensayo de unión a
macrofilina-12 in vitro [el método
de ensayo es como se describe en K. Baumann et al., Tetrahedron
Letters 34 (1993), 2295-2298]:
Los agentes de la invención se unen a macrofilina
con una afinidad (IC_{50}) comparable a la de rapamicina y a la
de FK 506.
7. Ensayo del gen indicador de
IL-2 in vitro [el método de ensayo
es como se describe en G. Baumann y col., Transpl. Proc.
24/Supl. 2 (1993), 43-48]:
Los agentes de la invención provocan en este
ensayo una IC_{50} a una concentración tan baja como de 0,2
nM.
El compuesto del Ejemplo 8
("5,6-deshidro-ascomicina"),
que también puede designarse mediante el nombre químico completo
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,
27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22,3,1,0,^{4,9}]octacosa-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraona [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,
3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R] es el agente preferido para las indicaciones anteriores. Por ejemplo, se ha determinado que en el ensayo 3 anterior este compuesto en forma de una preparación al 0,13% tiene una mejor actividad que una preparación correspondiente de dexametasona al 0,13%. Por lo tanto, se indica que para los usos anteriores este compuesto puede administrarse a mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, mediante modos de administración similares a dosis similares o menores que las empleadas convencionalmente con dexametasona.
27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22,3,1,0,^{4,9}]octacosa-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraona [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,
3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R] es el agente preferido para las indicaciones anteriores. Por ejemplo, se ha determinado que en el ensayo 3 anterior este compuesto en forma de una preparación al 0,13% tiene una mejor actividad que una preparación correspondiente de dexametasona al 0,13%. Por lo tanto, se indica que para los usos anteriores este compuesto puede administrarse a mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, mediante modos de administración similares a dosis similares o menores que las empleadas convencionalmente con dexametasona.
Los agentes de la invención, particularmente el
compuesto del ejemplo 8, muestran menor atrofia en la piel después
de la aplicación tópica si se comparan con corticoesteroides
tópicos potentes y también tienen menos efectos secundarios
sistémicos si se comparan con FK 506, como se demuestra por ejemplo
evaluando la toxicidad en ratas después de la administración
subcutánea.
Por lo tanto, los agentes de la invención están
indicados como agentes antiinflamatorios y como agentes
inmunosupresores y antiproliferativos para uso tópico y sistémico en
la prevención y tratamiento de afecciones inflamatorias e
hiperproliferativas y de afecciones que requieren inmunosupresión
tales como:
- a)
- el tratamiento de enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y además dermatosis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, Penfigus, Pemfigoide buloso, Epidermolisis bulosa, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritomatoso y acné;
- b)
- la prevención y tratamiento de enfermedades alérgicas tales como asma extrínseca, rinitis, conjuntivitis, eccema atópico, urticaria/angioedema, alergia a alimentos/fármacos y anafilaxis;
- c)
- la prevención y tratamiento de
- -
- resistencia en situaciones de transplantes de órganos y tejidos, por ejemplo de corazón, riñón, hígado, médula ósea y piel,
- -
- enfermedades de injerto contra huésped, tales como después de injertos de médula ósea y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus sistémico eritomatoso, tiroidismo de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I y uvetitis,
- -
- manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente; y
- d)
- alopecia areata.
Los agentes puede administrarse sistémica o
tópicamente. Para el uso en las indicaciones anteriores, la dosis
apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, el
agente particular empleado, el huésped, el modo de administración y
la naturaleza y gravedad de la afección a tratar. Sin embargo, en
general, se indica que se obtendrán resultados beneficiosos
sistémicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,15
mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal del animal. Una
dosis diaria indicada en los mamíferos superiores está en el
intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg,
administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas de
hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Para el uso tópico
se obtienen resultados satisfactorios con administración local a
una concentración de substancia activa de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 3% varias veces al día, por ejemplo, 3 veces al
día. Los ejemplos de formas galénicas indicadas son lociones,
geles, cremas, nebulizaciones y soluciones.
Los agentes de la invención pueden administrarse
por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por
ejemplo por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o
cápsulas, o por vía tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles,
cremas, nebulizaciones, soluciones oftálmicas o nasales o aerosoles
para tratamiento local de la piel y membranas mucosas, por ejemplo,
el ojo, tracto respiratorio, vagina y las cavidades oral y
nasal.
Las composiciones farmacéuticas por ejemplo para
aplicación tópica que comprenden un agente de la invención junto
con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable
pueden fabricarse de una forma convencional en mezcla con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de
dosificación unitarias contienen, por ejemplo, de aproximadamente
2,5 mg a aproximadamente 50 mg de substancia activa.
La administración tópica es por ejemplo en la
piel. Una forma más de administración tópica es en el ojo, para el
tratamiento de afecciones del ojo mediadas por el sistema inmune,
tales como: enfermedades autoinmunes, por ejemplo uvetitis,
queratoplastia y queratitis crónica; afecciones alérgicas, por
ejemplo conjuntivitis vernal; afecciones inflamatorias y
transplantes de córnea, mediante la administración tópica en la
superficie del ojo de un agente de la invención en un vehículo
oftálmico farmacéuticamente aceptable.
El vehículo oftálmico es tal que el agente se
mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de
tiempo suficiente para permitir que el agente activo penetre en la
córnea y en las regiones internas del ojo, por ejemplo en la cámara
anterior, cámara posterior, cuerpo vítreo, humor acuoso, humor
vítreo, córnea, iris/ciliar, cristalino, coroides/retina y
esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable
puede ser por ejemplo una pomada, aceite vegetal o material de
encapsulación.
Otra forma de tratamiento tópico es la aplicación
de los agentes de la invención al epitelio bronquial y alveolar
mediante inhalación de por ejemplo aerosol o polvo en, por ejemplo,
pacientes asmáticos.
Los agentes de la invención inhiben la
infiltración de células inflamatorias inducida por antígenos en las
vías respiratorias después de la administración tópica en las vías
respiratorias mediante la vía pulmonar. De esta manera, están
indicados para uso en el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias o pulmonares, tales como el asma. Esta actividad puede
demostrarse en métodos de ensayo convencionales, por ejemplo
midiendo la influencia sobre la eosinofilia pulmonar inducida por
alérgenos (in vivo), como se describe por ejemplo en el
documento EP 577544.
Por consiguiente, los agentes de la invención
están indicados para uso en el tratamiento de enfermedades o
afecciones sensibles a o que requieren terapia tópica de las vías
respiratorias o los pulmones, en particular una enfermedad
inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Están
especialmente indicados para uso en el tratamiento de enfermedades o
afecciones de las vías respiratorias o de los pulmones asociadas
con o caracterizadas por la infiltración de células inflamatorias u
otros sucesos inflamatorios acompañados de células inflamatorias,
por ejemplo eosinofilia y/o neutrofilia, acumulación, más
especialmente en el tratamiento de asma. También están indicados
para uso en el tratamiento de bronquitis o para el tratamiento de
obstrucción crónica o aguda de las vías respiratorias asociada con
ella, de neumoconiosis y de trastornos de las vías respiratorias
relacionados con eosinofilia.
Para los fines anteriores, los agentes de la
invención pueden emplearse en cualquier forma de dosificación
apropiada para la administración tópica en el sitio deseado, por
ejemplo, por vía pulmonar mediante inhalación a partir de un
dispositivo dosificador apropiado, por ejemplo en cualquier forma
finamente dispersada o finamente dispersable adecuada para la
administración en las vías respiratorias o en los pulmones, por
ejemplo en forma de partículas secas finamente divididas o en
dispersión o solución en cualquier medio de vehículo sólido o
líquido apropiado (por ejemplo, administrable por vía pulmonar).
Para la administración en forma de partículas secas, los agentes de
la invención pueden, por ejemplo, emplearse tal cual, es decir, en
forma micronizada sin ningún material aditivo, en dilución con otro
vehículo o diluyente sólido inerte finamente dividido apropiado, en
forma de partículas recubiertas o en cualquier otra forma apropiada
como se conoce en la técnica para la administración pulmonar de
sólidos finamente divididos.
La administración pulmonar puede realizarse
usando cualquier sistema apropiado conocido en la técnica para
liberar una substancia fármaco en forma líquida o seca por
inhalación, por ejemplo un atomizador, nebulizador, inhalador de
polvo seco o dispositivo similar. Preferiblemente, se empleará un
dispositivo de liberación controlada, es decir, capaz de liberar una
cantidad predeterminada de agente de la invención en cada
actuación. Tales dispositivos son conocidos en la técnica.
Los diluyentes o vehículos farmacéuticamente
aceptables para la administración pulmonar tópica incluyen, por
ejemplo, preparaciones de polvo seco del ingrediente activo (es
decir, el agente de la invención) en forma substancialmente pura,
por ejemplo como se emplea en la técnica para liberar de un
dispositivo de inhalación de polvo seco. Los medios o dispositivos
que permiten o facilitan la administración tópica incluyen, en
particular, dispositivos de inhalación así como los recipientes y
similares a partir de los que puede liberarse el ingrediente activo
en una forma adecuada para la aplicación tópica. Las realizaciones
preferidas serán tales que permitan la administración tópica en las
vías respiratorias o en los pulmones, por ejemplo por
inhalación.
Las dosis de los agentes de la invención
empleadas para tratar enfermedades o afecciones de las vías
respiratorias y de los pulmones, por ejemplo para el uso en el
tratamiento de enfermedad inflamatorias u obstructivas de las vías
respiratorias, por ejemplo asma, por ejemplo por inhalación, son
del orden de 0,1 mg a 10 mg por día, por ejemplo de aproximadamente
0,5 mg a aproximadamente 5 mg, preferiblemente de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 3 mg al día. Las dosis convenientemente se
administrarán a partir de un sistema de liberación controlada en
unas serie de 1 a 5 pulverizaciones en cada administración,
realizándose la administración de una a cuatro veces al día. De esta
manera, las dosis de cada administración serán convenientemente del
orden de aproximadamente 0,0025 mg a aproximadamente 10 mg, más
adecuadamente de aproximadamente 0,125 mg a aproximadamente 5 mg,
por ejemplo administradas con un dispositivo de liberación
controlada, por ejemplo capaz de liberar de aproximadamente 0,25 mg
a aproximadamente 3 mg de agente por actuación.
Aunque la actividad antiinflamatoria,
inmunosupresora y antiproliferativa es la actividad principal de
los agentes de la invención, también poseen algún grado de actividad
en el aumento de la sensibilidad a, o en el aumento de la eficacia
de, la terapia de fármacos quimioterapéuticos. Por ejemplo, esta
actividad puede determinarse de acuerdo con los procedimientos de
ensayo descritos en el documento EP 360760.
Por lo tanto, los agentes de la invención también
están indicados para uso en la inversión de la resistencia a
fármacos quimioterapéuticos de diversos tipos, por ejemplo
adquirida o innata, o en el aumento de sensibilidad a la terapia de
fármacos administrada, por ejemplo por medio de la reducción de los
niveles de dosificación quimioterapéuticos habituales, por ejemplo
en el caso de terapia de fármacos anti-neoplásticos
o citostáticos, como un medio de la reducción de la toxicidad total
del fármaco y, más especialmente, como un medio de la inversión o
reducción de la resistencia, incluyendo tanto resistencia inherente
como adquirida, a la quimioterapia.
De esta manera, la invención también se refiere
al uso de un agente de la invención para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende la mezcla con al menos un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y un proceso para
la preparación de una composición farmacéutica que comprende
mezclar un agente de la invención junto con al menos un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, se proporciona una
composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en
asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula Ip_{1}, Ip_{2},
Ip_{3} o Ip_{4} donde
la fórmula Ip_{1} es:
en la
que
R_{2p} y R_{7p} son iguales o diferentes y
representan hidroxi opcionalmente protegido por
terc-butoxicarbonilo o trialquil (con 1 a 4 átomos de
carbono)-sililo;
R_{3} representa metilo, etilo,
n-propilo o alilo;
R_{8} representa hidroxi o metoxi; y
n representa el número 1 ó 2;
la fórmula Ip_{2} es
en la que los substituyentes son como se han
definido en esta
reivindicación;
la fórmula Ip_{4} es:
en la
que
R_{2}'_{p} representa hidrógeno o hidroxi
opcionalmente protegido por terc-butoxicarbonilo o
trialquilsililo (con 1 a 4 átomos de carbono) y hay un enlace
sencillo o doble entre los dos átomos de carbono unidos mediante
una línea a puntos;
R_{5} representa hidroxi y R_{5a} representa
hidrógeno,
o R_{5} y R_{5a} conjuntamente representan
oxo; y
R_{3}, R_{7p}, R_{8} y n son como se han
definido en esta reivindicación; y
la fórmula Ip_{5} es:
en la
que
A representa un grupo de fórmula
-CH(OR_{6})-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-
o -CH=CH-(CH_{2})_{n}-, por lo que la parte
(CH_{2})_{n}- del mismo se une al átomo de carbono, y
R_{6} representa alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; y
R_{2}'_{p}, R_{3}, R_{5}, R_{5a},
R_{7p}, R_{8} y n son como se han definido en esta
reivindicación,
en forma libre y, cuando existan tales formas, en
forma de sal.
2. Un compuesto de Fórmula Ip_{1} o Ip_{4},
como se define en la reivindicación 1, donde
el resto ciclohexilo que lleva R_{7p} y R_{8}
representan un grupo de fórmula B
R_{2p} y R_{2'p} representan hidroxilo y hay
un enlace doble entre los dos átomos de carbono unidos por una
línea de puntos,
R_{3} representa etilo,
R_{5} representa hidroxi en la configuración
\alpha y R_{5a} representa hidrógeno, y la configuración
estereoquímica en los otros átomos de carbono substituidos
asimétricamente es como para FK506,
en forma libre o, si existen tales formas, en
forma de sal.
3. El compuesto de fórmula Ip_{5} como se ha
definido en la reivindicación 1, que es
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22,3,1,
0,^{4,9}]octacosa-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraona [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S, 24R,25S,
27R]
0,^{4,9}]octacosa-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraona [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S, 24R,25S,
27R]
en forma libre o, si tales formas existen, en
forma de sal.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un agente farmacéutico, en
particular, como un agente antiinflamatorio o como un agente
inmunosupresor y antiproliferativo en el tratamiento de afecciones
inflamatorias o hiperproliferativas o de afecciones que requieren
inmunosupresión.
5. Un proceso para la preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
a) para producir un compuesto de fórmula Ip_{1}
o Ip_{4}como se ha definido en la reivindicación 1,
irradiar apropiadamente en presencia de
R_{6}OH, donde R_{6} es como se ha definido en la
reivindicación 1, un compuesto correspondiente de fórmula II
en la que R_{1} representa el resto ciclohexilo
que lleva R_{7p} y R_{8} como se ha definido en la
reivindicación 1 y los otros substituyentes son como se han definido
en la reivindicación 1,
o
\newpage
b) para producir un compuesto de fórmula Ip_{2}
o Ip_{5} como se ha definido en la reivindicación 1,
oxidar apropiadamente un compuesto
correspondiente de fórmula Ic
en la que R_{1} representa el resto ciclohexilo
que lleva R_{7p} y R_{8} como se ha definido en la
reivindicación 1 y los otros substituyentes son como se han definido
en la reivindicación 1,
o
c) para producir un compuesto de fórmula Ip_{4}
o Ip_{5}, en las que A representa un grupo de fórmula
\hbox{-CH=CH-(CH _{2} ) _{n} -} como se ha
definido en la reivindicación 1, y los otros substituyentes son
como se han definido en la reivindicación 1,eliminar apropiadamente R_{6}OH, donde R_{6}
es como se ha definido en la reivindicación 1, de un compuesto
correspondiente de fórmula Ie
en la
que
R_{1} representa el resto ciclohexilo que lleva
R_{7p} y R_{8} como se ha definido en la reivindicación 1,
R_{4} representa hidroxi y R_{4a} representa
hidrógeno,
o R_{4} y R_{4a} conjuntamente representan
oxo; y
los otros substituyentes son como se han definido
en la reivindicación 1; y
opcionalmente:
\newpage
- -
- desproteger uno o más grupos hidroxi en un compuesto resultante de fórmula Ip_{1}, Ip_{2}, Ip_{4} o Ip_{5} que tiene grupo(s) hidroxi protegido(s); o
- -
- proteger uno o más grupos hidroxi en un compuesto resultante de fórmula Ip_{1}, Ip_{2}, Ip_{4} o Ip_{5} que tiene grupo(s) hidroxi libre(s); o
- -
- separar una mezcla estereoisomérica resultante de compuestos en isómeros individuales; y
recuperar el compuesto de fórmula Ip_{1},
Ip_{2}, Ip_{4} o Ip_{5} en forma libre o, cuando existan
tales formas, en forma de sal.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 en forma libre o, cuando tales formas existan, en forma de sal
farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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