CN1099756A - 西氢吡喃衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及游离形式的式I化合物及其盐(如果
这些盐形式存在的话)；它们的各种制备方法(例如通
过照射反应；氧化反应；消除反应；还原反应；转化反
应，例如卤化反应或酰化反应；脱除被保护的羟基的
保护基的反应；游离羟基的保护反应；以及将立体异
构体分离成单一异构体)；以及它们作为药物，尤其是
作为抗炎药剂、抗增殖药剂和免疫抑制剂的应用。
其中各取代基的定义如说明书中所述。
Description
本发明涉及大环内酯类化合物领域，尤其是四氢吡喃衍生物。更具体地讲，本发明涉及游离形式的式Ⅰ化合物及其盐（如果这种形式存在的话）：
其中：
R1代表下式的一个基团，
其中
或者R7代表任选被保护的羟基、酰氧基、卤素、-OR10（其中R10代表低级烷基）、任选被保护的-O（CH2）mOH（其中m为数字2-4）或-OCONH2，并且R7a代表氢;
或者R7和R7a一起代表氧代;
R8代表羟基或甲氧基;和
R9代表羟基或酰氧基;
R2代表氢、酰氧基或任选被保护的羟基，并且在被虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键;
R3代表甲基、乙基、正丙基或烯丙基;
或者R4代表氢或羟基而R4a代表氢;
或者R4和R4a一起代表氧代;
或者R5代表羟基而R5a代表氢;
或者R5和R5a一起代表氧代;和
A代表式-CH（OR6）-CH2-（CH2）n-或-CH＝CH-（CH2）n-中的一个基团，因此其（CH2）n-部分与碳原子相连，R6代表低级烷基，和
n代表数字1或2;
上述化合物及其盐在下文中简称“本发明化合物”。
上面对于式Ⅰ中R2和R7所定义的任选被保护的羟基不应理解为包括另外定义的一个R2或R7基团，例如酰氧基或-OCONH2。
而且还应了解，“被保护的羟基”或“被保护的-O（CH2）mOH”是指具有被可提供必要保护以使其免于在化学合成中降解的基团所取代的OH的药理活性化合物;所述保护基团优选为常规羟基保护基团，例如叔丁氧羰基或三烷基甲硅烷基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基。
R1优选代表如上所定义的取代的环己基。R2和R7优选代表任选被保护的羟基，尤其是羟基。R3优选代表乙基或烯丙基，尤其是乙基。R4优选与R4a一起代表氧代。R5优选与R5m一起代表氧代。R6优选代表甲基或乙基。R8优选代表甲氧基。R9优选代表羟基。R10优选代表甲基。m和n优选代表数字2。A优选代表式-CH＝CH-（CH2）n-基团。
低级烷基优选为具有1-4个，尤其是1或2个，特别是1个碳原子的直链或支链烷基。卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴，尤其是氯。羟基优选为游离羟基，即未被保护的羟基。酰氧基优选为甲酰氧基、苯甲酰氧基或在其烷基羰基部分总共含有2-5个碳原子的烷基羰基氧基。
优选在由虚线连接的两个碳原子间存在一个单键。
优选的一组式Ⅰ化合物由式Ⅰx化合物组成：
其中各取代基的定义如上所述。
本发明化合物具有许多手性中心，因此可以各种立体异构体形式存在。本发明的方法变体一般可产生这些异构体的混合物。取决于反应条件和反应类型的不同，所述方法可以优选产生特定异构体的方式进行。本发明提供了所有立体异构体和光学异构体以及外消旋混合物。所述异构体可以通过常规技术进行拆分或分离。在各种手性碳原子的优选立体化学构型如式Ⅰs所示：
其中各取代基的定义如上所述。
当R1为上述定义的取代的环己基（其中R7和R7a不为氧代，且R7不为卤素）时，则优选的立体化学构型如下式所示：
而当R7为卤素时，其立体化学构型优选为β-构型。
当R5为羟基时，其立体化学构型优选为α-构型。
基团A中的OR5部分优选为β-构型。该附加的手性中心是在用于制备式Ⅰa化合物的方法变体a）中产生的。α和β异构体可以常规方法（例如色谱法）进行分离。
另一优选的一组式Ⅰ化合物由式Ⅰss化合物组成：
其中：
R1s代表下式的一个基团，
其中
或者R7s代表羟基或任选被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-羟基乙氧基，或代表异丙基羰基氧基或氯，且R7aa代表氢。或者R7s和R7aa一起代表氧代;
R2s代表氢、异丙基羰基氧基或羟基，并且在由虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键;
R33代表乙基或烯丙基;
R4和R4a及R5和R5a的定义如上所述;和
As代表式-CH（OR6s）-CH2-（CH2）n-或-CH＝CH-（CH2）n-中的一个基团，因此CH2-基团与碳原子连接，R6s代表甲基或乙基，且n的定义如上所述，
另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP1化合物组成：
其中R2P和R7P可相同或不同，并代表任选被保护的羟基，而其它取代基的定义如上所述。
另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP2化合物组成：
其中各取代基的定义如上所述。
另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP3化合物组成：
其中：
R2p代表氢或任选被保护的羟基，并且在由虚线连接的两个碳原子之间存在一个单键或双键;
或者R4P代表羟基而R4ap代表氢;
或者R4P和R4ap一起代表氧代;
R7p代表卤素;和
其它取代基的定义如上所述。
另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP4化合物组成：
其中各取代基的定义如上所述。
另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP5化合物组成：
其中各取代基的定义如上所述。
在一组式ⅠP5化合物中，A代表如上所定义的式-CH＝CH-（CH2）n-基团。在另一组中，A代表如上所定义的式-CH（OR5）-CH2-（CH2）n-基团，尤其是-CH（OCH3）-CH2-（CH2）n-基团（其中n的定义如上所述）。
本发明化合物可以通过下述方法制备，该方法包含：
a）为制备式Ⅰa化合物，
其中各取代基的定义如上所述，在R6OH的存在下适当地照射相应的式Ⅱ化合物，
其中各取代基的定义如上所述，或者
b）为制备式Ⅰb化合物，
其中各取代基的定义如上所述，适当地氧化相应的式Ⅰc化合物，
其中各取代基的定义如上所述，或者
c）为制备式Ⅰd化合物，
其中各取代基的定义如上所述，从相应的式Ⅰe化合物中适当地消除R5OH，
其中各取代基的定义如上所述，或者
d）为制备式Ⅰf化合物，
其中各取代基的定义如上所述，适当地还原相应的式Ⅰb化合物;并且
任选将具有合适反应基的所得式Ⅰ化合物中的反应基进行转化，例如：
-为了制备其中R7代表卤素的式Ⅰ化合物，卤化其中R7代表羟基的相应式Ⅰ化合物，或者
-为了制备其中R2、R7和/或R9代表酰氧基的式Ⅰ化合物，酰化其中R2、R7和/或R9代表羟基的相应式Ⅰ化合物;
任选在所得具有被保护的羟基的式Ⅰ化合物中脱去一个或多个羟基的保护基，或者在所得具有游离羟基的式Ⅰ化合物中保护一个或多个羟基。
任选将所得式Ⅰ化合物的立体异构体混合物分离成单一异构体;和
回收以游离形式存在的式Ⅰ化合物或其盐（如果这种形式存在的话）。
本发明方法也可以常规方式进行。
方法变体a）（照射反应）是一种由光引发的分子内氧化/还原反应。它可以UV和/或可见光，并任选在惰性气氛中进行，例如用发射单色或非单色UV和/或可见光的紫外灯，例如在温度为约-78℃至约100℃，优选约0℃至约30℃，优选使用通过派热克斯耐热玻璃或长的玻璃滤光片过滤了的光，例如NaBr和Pb（NO3）2在醇R5OH或醇R5OH与饱和或不饱和烃、醚、酮或酯或这些溶剂的混合物中的含水溶液，可通过这些溶剂或其组分参与反应或作为（例如）敏化剂，并且任选在可参与反应（例如作为敏化剂或作为电子转移助剂）的其它化合物的存在下进行反应。
方法变体b）（氧化反应）可按常规方式进行，例如在溶剂例如在醇（例如甲醇）或环醚（例如四氢呋喃）或水中或在这些溶剂的混合物中，在O2气氛下或在某些其它氧化剂的存在下，优选在约0℃至约90℃的温度下使式Ⅰc化合物与可选择性地与邻近氧代的羟基反应的氧化剂（例如Cu（OAc）2）反应。
方法变体c）（消除反应）优选在溶剂，例如乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺或水或这些溶剂的混合物中，优选在约-30℃至约100℃的温度下通过使式Ⅰe化合物（例如）与酸（例如HF、HCl或对甲苯磺酸）反应来进行，或者优选在溶剂如二甲基甲酰胺，优选在约-30℃至约100℃的温度下，优选在低压下通过使式Ⅰe化合物与盐（例如NH4Cl或NH4Br）反应来进行，因此被保护的羟基的去保护反应可以在同一步骤或在单独的步骤中进行。
反应变体d）（还原反应）可优选在溶剂或溶剂混合物（例如吡啶/二甲基甲酰胺）中，优选在约-70℃至约100℃的温度下通过将式Ⅰb化合物用还原剂（例如硫化氢）处理来进行。
反应基的转化反应可以如下进行，例如：对于卤化反应，在碱存在下在合适的溶剂中（例如在甲苯或四氢呋喃中）在约0℃至70℃的温度下通过与卤化剂（如三苯基二氯正磷）反应来完成;对于酰化反应，例如在惰性溶剂（例如乙腈或二氯甲烷）中，通过与酰氯或酸酐在酸结合剂（例如4-二甲基氨基吡啶）存在下反应或与酸在酸结合剂（例如4-二甲基氨基吡啶）存在下反应或与酸在碳化二亚胺（例如二环己基碳化二亚胺）的存在下反应来完成。
用于除去（例如）叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁氧基羰基的去保护反应可以（例如）通过在溶剂（例如乙腈、甲醇或甲醇和醚的混合物）中用氢氟酸或盐酸处理来实现。根据所选择的反应条件（例如反应时间或温度）的不同，该去保护反应可以消除所有保护基团或只消除某些保护基团的方式进行。当某一羟基要在随后的反应中进行反应时，特别指出要用部分去保护反应。
对于游离羟基的保护反应来讲，根据所选择的反应条件的不同，所述反应可以保护所有的或只保护某些潜在的反应羟基的方式进行。适宜的保护基为常规的羟基保护基基团，例如叔丁氧羰基或三烷基甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
所得立体异构体混合物的分离可以用（例如）色谱法进行。
上述本发明的方法变体，例如a）和b）或a）和c）也可以用不需分离各中间体的一锅煮反应进行。
以游离形式存在的本发明化合物可用常规方法转化为盐形式（如果这种形式存在的话），例如酸加成盐形式，反之亦然。
本发明化合物可用常规方法从反应混合物中分离出并纯化。
本文并未具体描述用作起始物质的各化合物的制备，例如在各实施例中，用作起始物质的化合物是已知的或可用常规方法由已知化合物得到，例如由适合的链霉菌菌株，例如描述于（例如）Fujisawa EP184162中的Streptomyces tsukubaensis No.9993得到。根据布达佩斯条约的各条款，菌样可由Fermentation Research Institute，Tsukuba，Ibaraki 305，Japan得到，其保藏号为No.FERM BP-927。根据布达佩斯条约的各条款，该菌株在1989年4月27日又重新保藏在Agricultural Research Culture Collection International Depository，Peoria， Illinois 61604，USA，保藏号为No.NRRL 18488。
式Ⅱa化合物可用常规方法由可制备它的微生物得到，
例如用描述于EP478235中的方法用Streptomyces hygroscopicus var.ascomycetus的变异菌株（ATCC55087）来制备。根据布达佩斯条约的各条款，已将ATCC55087于1994年4月13日保藏于American Type Culture Collection，Rockville，MD20852，USA，保藏号为ATCC55558。
下列实施例说明了本发明。它们不是限制性的。所有温度均为摄氏温度。在NMR光谱中，所有化学位移值均以ppm表示;样品是在CDCl3中测量的（除非另外指出）。在各种碳原子上的立体化学构型均对应于FK506，除非另外指出。所有化合物均以游离形式存在。
使用了下列缩写：
Ac ＝乙酰基
cf ＝无色泡沫体
db ＝在由虚线连接的两个碳原子间的双键
depr ＝去保护反应
iPr ＝异丙基
m ＝在所标出位置的立体异构体的混合物
m.p. ＝熔点
O ＝氧代
OtBDMS ＝叔丁基二甲基甲硅烷氧基
sb ＝在由虚线连接的两个碳原子间的单键
tBDMS ＝叔丁基二甲基甲硅烷基
FK506＝式Ⅱf化合物，其中R3＝CH2CH＝CH2
FR520＝式Ⅱf化合物，其中R3＝C2H5
实施例1：式Ⅰ化合物
[R1＝B;R2＝OH;sb;R3＝C2H5;R4＝OH（m）;R5＝OH（α）;R4a，R5a＝H;
A＝-CH（OR6）-CH2-（CH2）2-其中OR6＝OCH3（β）]
[方法变体：去保护反应]
将250mg实施例1a化合物（参见下文）、10ml甲醇和用干燥HCl饱和的0.15ml乙醚在冰浴中搅拌2小时。将该混合物倾入碳酸氢盐水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥，并蒸发溶剂。用硅胶色谱法纯化残余物得到标题化合物（cf）。
实施例1a：式Ⅰ化合物
[R1＝B′;其它取代基如实施例1中所定义;sb]
[方法变体：a）（照射反应）]
在冰浴中将用氢气脱气了的3.8g式Ⅱ化合物[R1＝B′;R2＝OH;sb;R3＝C2H5;R5＝OH（α）;R5a＝H;n＝2]在1200ml甲醇中的溶液冷却，并在井式反应器中用Hanau TQ-150灯并使用派热克斯耐热玻璃滤光片照射10小时。合并如此制得的三批产物，并用polygosyl柱使用环己烷/异丙醇（9/1）作洗脱剂进行HPLC色谱法纯化，得到标题化合物（cf）。
实施例8：式Ⅰ化合物
[R1＝B;R2＝OH;sb;R3＝C2H5;R4+R4a＝R5+R5a＝O;A＝-CH＝CH-（CH2）2-]
[方法变体b）（氧化反应）]
在O2气氛中将5g实施例9化合物（参见下文）、1.9gCu（OAc）2·H2O和500ml四氢呋喃的混合物在回流温度下搅拌7小时，在真空下除去溶剂，将残余物分配于饱和的碳酸氢盐水溶液和乙酸乙酯中，分出有机相，干燥（MgSO4），过滤，在真空下除去溶剂，残余物用硅胶（用2% w/w NaHCO3水溶液预处理，并在烘箱中干燥）进行色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（泡沫体）。该泡沫体的结晶是通过将其溶于乙醚中，分小批量加入正戊烷，并用刮铲刮反应器内壁以诱发结晶的方式进行的（m.p.169°～172°）。
实施例9：式Ⅰ化合物
[R1＝B;R2＝OH;sb;R3＝C2H5;R4＝OH（m）;R4a＝H;R5+R5a＝O;A＝-CH＝CH-（CH2）2-]
[方法变体c）（消除反应）]
在78℃在真空下并在旋转蒸发仪中使50mg实施例2化合物和100mg氯化铵在100ml二甲基甲酰胺中的混合物反应1.5小时，以使溶剂缓慢地蒸馏出。在高真空下除去剩余溶剂，并将残余物分配在盐水和乙酸乙酯中，分出有机相，干燥（MgSO4），过滤，在真空下除去溶剂，将残余物在硅胶（用2% w/w NaHCO3预处理，并在烘箱中干燥）上进行快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（泡沫体）。该泡沫体的结晶是通过将其溶于乙醚中，分小批量加入正戊烷，并用刮铲刮反应器的内壁以诱发结晶的方式来进行（m.p.119°～123°）。
实施例33：式Ⅰ化合物
[R1＝B;R2＝OH;sb;R3＝C2H5;R4＝R4a＝H;R5+R5a＝O;A＝-CH＝CH-（CH2）2-]
[方法变体d）（还原反应）]
向200mg实施例8化合物、0.3ml吡啶和4.8ml二甲基甲酰胺的混合物中通入10分钟H2S气体。将反应混合物在室温下搅拌24小时，再向混合物中通入10分钟H2S气体。再将混合物在室温下搅拌2天时间。反应混合物用甲苯稀释，在高真空下除去溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。分出有机相，用盐水洗，用MgSO4干燥，在真空下除去溶剂。残余物用硅胶（用2%碳酸氢盐水溶液预处理）进行快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（泡沫体）。
实施例 光谱
1H-NMR-光谱
1 5.83（t，J＝2.6Hz）;5.29（br，d，J＝4.1Hz）;4.32（d，J＝8.5Hz）;3.70（dd，J＝1.2和9.5Hz）;3.13（s）.
10 （主要成分）：5.63（br.d）;3.84（dd）.
11 （主要成分）：5.69（br，t）;4.61（dd，J＝2.0，5.5）;3.21（s）.
17 4.96（t，J＝2.8Hz）;4.19（dd，J＝3.7和8.6Hz）;3.92（m）;3.63（d，J＝9.6Hz）;3.33（s）.
18 （约2∶1异构体混合物）主要异构体：5.69（t，J＝2.7Hz）;5.21（d，J＝9.0Hz）;5.10（d，J＝1.6Hz）;4.92（d，J＝10.1Hz）;4.46（dd，J＝5.3和1.8Hz）.
27 （约1∶1异构体混合物）：7.11（d，J＝8.4）;6.89（d，J＝8.4）;3.03-2.96（m）;2.54-2.46（m）;1.16-1.12（m）.
28 （约1∶1异构体混合物）：7.10（d，J＝8.6）;6.89（d，J＝8.4）;4.71-4.64（m）;3.90（dd，J＝9.5，3.0）;2.57-2.48（m）;1.18-1.12（m）.
30 6.86（d，J＝8.6 Hz）;7.13（d，J＝8.5Hz）.
32a （约0.5∶0.7异构体混合物）：7.12（d，J＝8.5）;6.82（d，J＝8.6）;3.79-3.59（几组多重峰）;3.38（s）;3.30（s）;0.90（宽单峰）.
32b （异构体混合物）：7.05（d，J＝8.5）;6.43（d，J＝8.4）;5.67（s）;5.62（s）;3.90-3.85（m）。
32c （异构体混合物）：7.09（d，J＝8.7）;6.52（d，J＝8.5）;5.69（s）;5.64（s）;3.07-3.0（m）.
13C-NMR-光谱
1a 173.8，170.6，136.7，130.4，129.3，125.5，97.3，84.3，80.1.
2 （主要成分）：214.0，173.3，170.7，139.7，131.1，129.7，123.9，97.0，80.5，75.2，52.1.
3 （主要成分）：214.0，173.1，170.3，139.7，132.6，130.1，123.9，96.9，84.2，78.2，76.9，75.3，74.9，73.52，73.46，72.5，71.1，63.7，52.2.
4 （主要成分）：213.2，173.3，170.7，139.9，135.7，131.2，129.7，123.3，116.5，97.0，84.2，80.5，77.7，75.2，52，1.
5 （主要成分）：213.1，173.2，169.2，140.2，131.9，130.0，122.8，99.6，88.3，84.2，78.5，77.0，74.1，73.5，71.6，71.2，69.3，59.7，54.2.
6 （主要成分）：213.0，173.0，170.6，140.0，132.3，130.3，123.6，99.2，88.4，84.1，79.0，77.3，74.2，73.5，72.2，71.2，69.9，59.8，55.8，54.0.
7 （主要异构体）：214.1，173.4，170.7，139.7，123.9，97.0，67.3.
8 （主要成分）：213.9，190.8，167.7，162.9，139.5，131.9，129.8，123.9，123.2，109.7，98.9，53.0.
9 （主要成分）：212.9，171.2，168.8，140.3，132.4，130.3，125.4，123.1，106.7，99.5.
12 195.2，169.5，167.5，136.5，130.6，129.0，125.3，96.5，84.3，79.5，78.2，53.8，49.4
13 （主要成分）：213.6，195.7，169.0，167.3，138.8，132.2，130.3，123.5，97.0，84.2，63.8，54.5.
14 （主要成分）：212.9，195.4，169.1，167.3，139.0，135.5，131.2，129.9，123.1，116.7，96.9，84.3，79.4.
15 214.5，188.1，168.6，164.4，140.2，132.3，129.5，122.8，98.7，88.8，84.2，78.0，76.1，73.5，71.7，69.2，59.0，57.0，56.6，56.3，55.6，55.3.
16 213.6，188.0，168.1，163.9，139.9，131.6，130.0，123.1，99.1，88.6，84.2，78.4，76.1，73.6，71.4，69.1，59.0，55.0.
19 169.8，169.0，138.0，131.7，128.3，127.7，123.4，109.0，98.4，55.4
20 （主要成分）：211.9，171.2，168.9，140.4，135.5，132.4，130.4，125.3，122.4，116.5，106.7，99.5，84.1，78.7，69.0.
21 213.4，170.0，169.0，140.3，132.1，130.6，130.4，122.9，109.3，100.0，84.1，78.9，74.1，73.5，71.4，70.5，69.4，59.0.
22 （主要异构体）：212.7，171.5，168.9，140.1，132.1，131.7，125.4，123.1，106.6，99.7，67.1
23 （约2∶3异构体混合物）：214.2，213.3，168.2，167.6，162.9，139.6，138.9，132.1，131.8，129.8，129.2，123.9，123.23，123.16，121.9，112.1，109.8，98.9，97.5
24 （主要成分）：213.0，194.5 or 190.9，167.7，162.9，139.6，135.4，131.9，129.8，123.9，122.6，116.7，109.7，98.9，84.2.
25 213.7，187.0，167.7，159.0，140.3，132.0，130.4，129.4，122.8，113.2，99.2，84.2，79.0，76.5，73.58，73.55，71.5，69.1，59.0，57.7，56.5，56.2，55.4
26 （主要成分）：195.7，168.0，162.8，135.4，131.4，128.3，127.9，123.0，109.5，99.6，52.6
29 （约45∶40异构体混合物）：201.4，199.4，194.9，188.8，168.4，167.5，163.3，163.1，148.1，145.3，139.1，138.2，133.9，131.4，129.9，129.6，129.5，127.7，124.0，123.7，123.5，121.8，110.9，110.2，99.0，98.1
31 213.8，195.4，169.2，167.4，138.7，123.8，96.9，83.4，79.4，78.3，74.7，73.6，72.6，71.5，67.4
32 213.9，190.8，167.7，-163，139.5，123.9，123.2，109.7，-99，67.3
33 214.8，170.9，168.1，140.9，132.6，129.2，123.7，122.3，107.3，98.5，84.2，77.4，76.9，74.2，73.6，70.9，69.4，37.4
游离形式的式Ⅰ化合物及其可药用盐（如果这些盐形式存在的话）（上述化合物及其盐在下文中简称本发明药剂）具有药理活性。因此它们可用作药物。具体地讲，它们具有抗炎、免疫抑制和抗增殖活性。
抗炎活性可以（例如）用下列试验方法测定：
1.体外肥大细胞脱粒的抑制[该试验方法被描述于例如EP 569337中]：
在该试验中，以50nM低浓度存在的本发明药剂抑制肥大细胞的脱粒（ⅠC50）。
2.体内噁唑酮诱发的（小鼠）变应性接触性皮炎[该试验方法被描述于例如F.M.Dietrich和R.Hess，Int.Arch.Allergy 38（1970），246-259中]：
在该试验中，以0.01%溶液进行单次局部给药的本发明药剂具有最多达50%的活性（炎性肿胀的抑制作用）。在这些条件下在此模型中氢化可的（1.2%）没有活性。
3.体内DNFB诱发的（猪）变应性接触性皮炎[该试验方法描述于例如EP315978中]：
两次局部给药0.13%本发明药剂的制剂导致最多达50%的炎性反应抑制。
免疫抑制和抗增殖活性可以（例如）用下列试验方法测定：
4.体外混合淋巴细胞反应（MLR）中抑制对同种异基因刺激的淋巴细胞的增殖反应[该试验方法被描述于例如T.Meo，"The MLR in the Mouse"，Immunological Methods，L.Lefkovits and B.Pernis Eds，Academic Press，N.Y.（1979），227-239]：
在该试验中，以1nM低浓度存在的本发明药剂抑制淋巴细胞增殖（IC50）。
5.体外人角质化细胞增殖的抑制[该试验方法被描述于例如EP539326中]：
在该试验中，以7μM低浓度存在的本发明药剂具有活性，导致约50%的抑制作用。
6.体外macrophilin-12结合分析[该试验方法被描述于K.Baumann等人，Tetrahedron Letters34（1993），2295-2298]：
本发明药剂与macrophilin的结合的亲和力（ⅠC50）相当于雷怕霉素及FK506的亲和力。
7.体外IL-2报导基因（reporter gene）分析[该试验方法被描述于G.Baumann等人，Transpl.Proc.24/Suppl，2（1993），43-48]：
在该试验中，本发明药剂在0.2nM低浓度下具有IC50。
实施例8化合物（“5，6-脱氢-子囊环霉素”），其化学全称也叫作“[1R，5Z，9S，12S-[1E（1R，3R，4R）]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R]-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0.4.9]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，是用于上述适应证的优选药剂。例如这已在上述试验3中进行了测定。以0.13%制剂形式存在的该化合物具有比地塞米松相应的0.13%制剂更好的活性。因此指出，对于上述用途，通过类似的给药模型以类似于或低于地塞米松的常用剂量，可将该化合物对较大的哺乳动物（例如人）给药。
与局部给药有效的皮质甾类相比，本发明药剂特别是实施例8化合物在局部给药后显示更少的皮肤萎缩，并且与FK506相比，也具有更小的全身性副作用，这可（例如）通过评估皮下给药的大鼠的毒性来证明。
因此，本发明药剂可在预防和治疗炎症和过度增殖症状以及需要免疫抑制的症状中用作局部和全身性使用的抗炎药剂和用作免疫抑制剂及抗增殖药剂，例如：
a）治疗炎性疾病和过度增殖性皮肤疾病，例如：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮肤病、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大泡性表皮松解、脉管炎（vasculitides）、红斑、皮性嗜曙红细胞增多、红斑狼疮及痤疮;
b）预防和治疗过敏性疾病，例如外源性气喘、鼻炎、结膜炎、特应性湿疹、荨麻疹/血管性水肿、食物/药物变应性和过敏症;
c）预防和治疗
-在（例如）心脏、肾、肝、骨髓和皮肤等器官或组织移植术情形中的排异性，
-移植物抗宿主病，例如下列的骨髓移植物和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、慢性甲状腺炎（Hashimoto′s thyroidis）、多发性硬化，重症肌无力、糖尿病Ⅰ型和眼色素层炎，
-免疫介导性疾病的皮肤表现;和
d）斑形脱发。
所述药剂可进行全身性给药或局部给药。当用于上述适应证时，适合的剂量当然要取决于（例如）所用的具体药剂、宿主、给药方式及所在治疗的症状的性质和严重性。但是，一般指出，以日剂量为约0.15mg/kg至约1.5mg/kg动物体重进行全身性给药可得到有益的结果。在较大哺乳动物中所指示的日剂量为约10mg至约100mg，适宜以（例如）分开的剂量至最高达每天四次或以缓释的方式进行给药。对于局部给药来讲，以活性物质的浓度约为0.1%至约3%每天局部给药几次（例如每天三次）可得到令人满意的结果。所指示的盖化制剂形式的实例为洗剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂和溶液剂。
本发明药剂可以通过任何常规途径给药，特别是经肠道给药（例如口服，例如采用片剂或胶囊剂的形式），或局部给药（例如采用洗剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、眼用或鼻用溶液剂或气雾剂的形式），用于皮肤和粘膜（例如眼、呼吸道、阴道、口腔和鼻腔）的局部治疗。
包含一种本发明药剂以及至少一种可药用载体或稀释剂的（例如用于局部给药）药物组合物可以用常规方式制备，即将其与可药用载体或稀释剂混合。单位剂型含有（例如）约2.5mg至约50mg活性物质。
局部给药是指（例如）对皮肤给药。局部给药的其它形式为对眼给药，以用于下列免疫介导的症状的治疗，例如：自体免疫疾病，例如眼色素层炎、角膜移植术和慢性角膜炎;过敏性症状，例如春季结膜炎;炎症和角膜移植物，并以可药用眼用载体的形式对眼表面局部给药本发明药剂。
眼用载体是这样一种物质，它能使所述药剂与眼表面保持足够时间的接触，以使该药剂透过眼的角膜和内部区域，例如：前房、后房、玻璃体、水状液、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜及巩膜。可药用眼用载体可以为（例如）软膏、植物油或胶囊化物质。
另一种局部治疗形式是将本发明药剂通过吸入例如气雾剂或粉剂施用到（例如）散光患者的支气管上皮和牙槽上皮。
本发明药剂在通过肺途径对气道局部给药后，可抑制由抗原诱导的炎性细胞渗入到气道中。因此指出，它们可用于治疗气道或肺疾病（例如气喘）。这种活性可以用标准试验方法来证明，例如通过测量它们对变应原诱导的肺嗜曙红细胞增多的影响（体内）（描述于例如EP577544中）来证明。
因此，本发明药剂可用于治疗应答或需要气道或肺的局部疗法的疾病或症状，特别是炎性疾病或阻塞性气道疾病。它们尤其可用于治疗与气道或肺有关的疾病或症状、或其特征为炎性细胞渗入或伴随炎性细胞的其它炎性情况的疾病或症状（例如嗜曙红细胞和/或中性白细胞累积），特别尤其用于治疗气喘。它们也可用于治疗支气管炎或用于治疗与其有关的慢性或急性气道阻塞、尘肺和与嗜曙红细胞相关的气道疾病。
为了上述目的，本发明药剂可以任何适于局部给药的剂型对所需部位给药，例如通过从适合的配药装置吸入的肺途径，例如以能够对气道或肺给药的任何适宜的精细分散的或可精细分散的形式，例如以精细分离的干燥颗粒形式或以在任何适合的（即可经肺给药的）固体或液体载体介质中的分散体或溶液的形式给药。对于以干燥颗粒形式给药来说，本发明药剂本身可以（例如）以下列形式使用，即以没有任何添加物质的微粒化形式、以用其它适合的精细分离的惰性固体载体或稀释剂稀释的形式、以包衣的颗粒形式或以用于精细分离的固体的经肺给药的本领域已知的任何其它适合形式。
经肺给药也可以用本领域已知的用于以干燥的或液体形式通过吸入法（例如喷雾器、喷洒器、干粉吸入器等装置）给药药物的任何适合体系来进行。优选使用计量的给药装置，即在每次开动时能够给药预定量的本发明药剂。这些装置是本领域中已知的。
可用于肺局部给药的可药用稀释剂或载体包括（例如）以基本上纯的形式存在的活性成分（即本发明药剂）的干燥粉剂，例如在本领域中用于通过干粉吸入装置给药。能够或促进局部给药的工具或装置包括，特别是吸入装置以及容器等，借助这些装置，可以将活性成分以可局部给药的形式给药。优选的实施方案是在气道或肺中能够进行局部给药，例如通过吸入法。
用于治疗气道或肺的疾病或症状，例如通过吸入法用于治疗炎性或阻塞性气道疾病（例如气喘）的本发明药剂的剂量为每天0.1mg至10mg，例如约0.5mg至约5mg，优选约1mg～约3mg/天。这些剂量适宜通过一种计量的给药体系，以每次给药1～5股，每天给药1～4次的方式进行。因此，每次给药剂量适合为约0.0025mg至约10mg，更适宜为约0.125mg至约5mg，并（例如）以每次开动可给药约0.25mg至约3mg药剂的计量的给药装置给药。
尽管抗炎和免疫抑制以及抗增殖活性是本发明药剂的主要活性，但是它们还具有在某种程度上增加对药物的化学疗法的敏感性或增加药物的化学疗法的效力的活性。这种活性可以（例如）用描述于EP360760中的试验方法进行测定。
因此，本发明药剂也可用于逆转各种类型（例如获得性的或先天的）对药物化学疗法的抵抗力，或用于增加对给药的药物疗法的敏感性，例如作为减少常规化学治疗的剂量水平的手段，例如在抗肿瘤或抑制细胞生长的药物疗法中，用作降低总体药物毒性的手段，并且更尤其地，作为逆转或降低对化学疗法的抵抗力（包括先天的和获得性抵抗力）的手段。
因此，本发明也涉及本发明药剂作为药物，特别是作为抗炎药剂、免疫抑制剂及抗增殖药剂的应用;用作药物的本发明药剂;本发明药剂在制备药物组合物中的应用（包含将本发明药剂与至少一种可药用载体或稀释剂混合）;用于制备药物组合物的方法（它包含将本发明药剂与至少一种可药用载体或稀释剂一起混合）。本发明进一步提供了包含本发明药剂及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。本发明还提供了治疗炎症和过度增殖症以及需要免疫抑制的症状的方法，它包含对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的本发明药剂。
Claims (6)
1、游离形式的式Ⅰ化合物及其盐(如果这种形式存在的话)：
其中：
R1代表下式的一个基团，
其中
或者R7代表任选被保护的羟基、酰氧基、卤素、-OR10(其中R10代表低级烷基)、任选被保护的-O(CH2)mOH(其中m为数字2-4)或-OCONH2，并且R7a代表氢；
或者R7和R7a一起代表氧代；
R8代表羟基或甲氧基；和
R9代表羟基或酰氧基；
R2代表氢、酰氧基或任选被保护的羟基，并且在被虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键；
R3代表甲基、乙基、正丙基或烯丙基；
或者R4代表氢或羟基而R4a代表氢；
或者R4和R4a一起代表氧代；
或者R5代表羟基而R5a代表氢；
或者R5和R5a一起代表氧代；和
A代表式-CH(OR6)-CH2-(CH2)n-或-CH=CH-(CH2)n-中的一个基团，因此其(CH2)n-部分与碳原子相连，
R6代表低级烷基，和
n代表数字1或2；
2、根据权利要求1的式Ⅰs化合物：
其中各基团的定义如权利要求1中所述。
3、根据权利要求1的式Ⅰss化合物：
其中：
Rls代表下式的一个基团，
其中
或者R7S代表羟基或任选被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-羟基乙氧基，或代表异丙基羰基氧基或氯，且R7aa代表氢。或者R7S和R7aa一起代表氧代;
R2S代表氢、异丙基羰基氧基或羟基，并且在由虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键;
R3S代表乙基或烯丙基;
R4和R4a及R5和R5a的定义如权利要求1所述;和
As代表式-CH（OR6s）-CH2-（CH2）n-或-CN＝CH-（CH2）n-中的一个基团，因此CH2-基团与碳原子连接，R6S代表低级烷基，且n的定义如权利要求1所述。
4、游离形式的式Ⅰ化合物及其盐（如果这种形式存在的话），其中
R1代表式B基团;
R2代表羟基，并且在由虚线连接的两个碳原子之间存在一个单键;
R3代表乙基;
R4代表α-或β-构型的羟基;
R5代表α-构型的羟基;
R4a和R5a代表氢;和
A为基团-CH（OR5）-CH2-（CH2）2-，其中OR5代表β-构型的甲氧基;
并且在各种其它不对称取代的碳原子上的立体化学构型均对应于FK506;
即式Ⅰ化合物为以游离形式或其盐形式（如果这种形式存在的话）存在的[1R，5Z，9S，12S-[1E（1R，3R，4R）]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R]-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0.4.9]-二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮。
5、根据权利要求1的化合物的制备方法，该方法包含：
a）为制备式Ⅰa化合物，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，在R5OH的存在下适当地照射相应的式Ⅱ化合物，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，或者
b）为制备式Ⅰb化合物，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，适当地氧化相应的式Ⅰc化合物，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，或者
c）为制备式Ⅰd化合物，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，从相应的式Ⅰe化合物中适当地消除R5OH，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，或者
d）为制备式Ⅰf化合物，
其中各取代基的定义如权利要求1中所述，适当地还原相应的式Ⅰb化合物;并且
任选将具有合适反应基的所得式Ⅰ化合物中的反应基进行转化，
例如：
-为了制备其中R7代表卤素的式Ⅰ化合物，卤化其中R7代表羟基的相应式Ⅰ化合物，或者
-为了制备其中R2、R7和/或R9代表酰氧基的式Ⅰ化合物，酰化其中R2、R7和/或R9代表羟基的相应式Ⅰ化合物;
任选在所得具有被保护的羟基的式Ⅰ化合物中脱去一个或多个羟基的保护基，或者在所得具有游离羟基的式Ⅰ化合物中保护一个或多个羟基。
任选将所得式Ⅰ化合物的立体异构体混合物分离成单一异构体;和
回收以游离形式存在的式Ⅰ化合物或其盐（如果这种形式存在的话）。
6、一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1的游离形式的化合物或其可药用盐（如果这种形式存在的话）以及至少一种可药用载体或稀释剂。
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