CN1161360C - 半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物 - Google Patents

半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN1161360C
CN1161360C CNB988094223A CN98809422A CN1161360C CN 1161360 C CN1161360 C CN 1161360C CN B988094223 A CNB988094223 A CN B988094223A CN 98809422 A CN98809422 A CN 98809422A CN 1161360 C CN1161360 C CN 1161360C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
medicine
rapamycin
disease
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB988094223A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1271361A (zh
Inventor
K��W��Ī��ɭ
K·W·莫利森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25470968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1161360(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CN1271361A publication Critical patent/CN1271361A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1161360C publication Critical patent/CN1161360C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

式I化合物或者其可药用盐或前药用于治疗再狭窄以及免疫和自体免疫疾病。还包括了抑制癌症、真菌生长、再狭窄、移植后组织排斥反应及免疫和自体免疫疾病的组合物，以及抑制癌症、真菌生长、再狭窄、移植后组织排斥反应及免疫和自体免疫疾病的方法。该化合物由于缩短了半衰期而使其副作用降至最低。

Description

半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物
技术领域
本发明涉及具有免疫调节活性的新化合物和用于制备这些新化合物的合成中间体，尤其是涉及大环内酯类免疫调节剂。更具体地说，本发明涉及雷帕霉素的半合成类似物，它们的制备方法、含这类化合物的药物组合物以及应用它们的治疗方法。
发明背景
化合物环孢菌素(环孢菌素A)由于其进入器官移植和免疫调节领域而被广泛使用，并导致移植成功率的明显提高。最近发现，几类大环化合物具有有效的免疫调节活性。Okuhara等在1986年6月11日公开的欧洲专利申请184162中公开了多种从链霉菌属分离的大环化合物，包括免疫抑制剂FK-506和23元的大环内酯，后者是从S.tsukubaensis中分离的。
其他有关的天然产物，例如FR-900520和FR-900523是从S.hygroscopicus yakushimnaensis中分离出的C-21位上的烷基取代基不同于FK-506的产物。由S.tsukubaensis产生的另一种类似物FR-90025与FK-506不同，它用脯氨酸基团代替了2-哌啶酸结构部分。环孢菌素和FK-506的令人不满意的副作用，例如肾中毒，致使人们继续研究具有增强功效和安全性的免疫抑制剂化合物，包括局部有效，但全身无效的免疫抑制剂(U.S.Patent No.5457111)。
雷帕霉素是一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，发现它具有体外和体内抗真菌活性，尤其可对抗白色假丝酵母(C.Vezina等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1975，28，721；S.N.Sehgal等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1975，28，727；H.A.Baker等，抗生素杂志(J.Antibiot.)1978，31，539；美国专利3929992和美国专利3993749)。
Figure C9880942200051
雷帕霉素
雷帕霉素单独(美国专利4885171)或与溶链菌合用(美国专利4401653)显示出抗肿瘤活性。在1977年，雷帕霉素在实验性变应性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型；佐剂关节炎模型、类风湿关节炎模型中表现出是一种有效的免疫抑制剂；还表现出可有效地抑制IgE-类抗体的形成(R.Martel等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1977，55，48)。
雷帕霉素的免疫抑制作用还记述于FASEB，1989，3，3411中，这是由于它具有延长组织不相容的啮齿动物的器官移植物的存活时间的能力(R.Morris，药物科学研究(Med.Sci.Res.)，1989，17，877)。雷帕霉素抑制T细胞激活的能力由M.Strauch公开(FASEB，1989，3，3411)。Transplantation Reviews，1992，6，39-87中综述了雷帕霉素的这些及其他生物学作用。
据资料，雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(31位和42位酯化)可用作抗真菌剂(美国专利4316885)和雷帕霉素的水溶性前药(美国专利4650803)。
文献中已记述了雷帕霉素和30-去甲氧基雷帕霉素的发酵和纯化(C.Vezina等，抗生素杂志(J.Antibiot.)(Tokyo)1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等，抗生素杂志(J.Antibiot.)(Tokyo)1975，28(10)，727；1983，36(4)，351；N.L.Pavia等，天然产物杂志(J.Natural Products)，1991，54(1)，167-177)。
曾尝试了雷帕霉素的多种化学修饰。这些包括雷帕霉素一酯和二酯衍生物(WO92/05179)，雷帕霉素的27-肟(EPO467606)；雷帕霉素的42-氧代类似物(美国专利5023262)；双环雷帕霉素(美国专利5120725)；雷帕霉素二聚物(美国专利5120727)；雷帕霉素的甲硅烷基醚(美国专利5120842)；及其芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(美国专利5177203)。最近合成出了其天然存在的对映体形式的雷帕霉素(K.C.Nicolaou等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1993，115，4419-4420；S.L.Schreiber，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1993，115，7906-7907；S.L.Danishefsky，美国化学会志，1993，115，9345-9346)。
还已知雷帕霉素，如FK-506，与FKBP-12结合
(Siekierka，J.J.；Hung，S.H.Y.；Poe，M.；Lin，C.S.；Sigal，N.H.Nature，1989，341，755-757；Harding，M.W.；Galat，A.；Uehling，D.E.；Schreiber，S.L.Nature 1989，341，758-760；Dumont，F.J.；Melino，M.R.；Staruch，M.J.；Koprak，S.L.；Fischer，P.A.；Sigal，N.H.J.Immunol.1990，144，1418-1424；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.；Burakoff，S.J.Eur.J.Immunol.1991，21，439-445；Fretz，H.；Albers，M.W.；Galat，A.；Standaert，R.F.；Lane，W.S.；Burakoff，S.J.；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.J.Am.Chem.Soc.1991，113，1409-1411).
最近还发现雷帕霉素/FKBP-12复合物与另一种蛋白质结合，该蛋白质不同于钙调磷酸酶(calcineurin)，钙调磷酸酶被FK-506/FKBP-12复合物抑制
(Brown，E.J.；Albers，M.W.；Shin，T.B.；Ichikawa，K.；Keith，C.T.；Lane，W.S.；Schreiber，S.L.Nature 1994，369，756-758；Sabatini，D.M.；Erdjument-Bromage，H.；Lui，M.；Tempest，P.；Snyder，S.H.Cell，1994，78，35-43).
经管这些被修饰的化合物中的一些表现出免疫抑制活性，仍需要不具有经常是与较长的免疫抑制剂半衰期有关的严重副作用的大环类免疫抑制剂。因此，本发明的一个目的是提供具有所需免疫调节活性的、但是由于其半衰期的缩短而使不希望的副作用减至最小的新的半合成大环内酯。
附图概述
附图1显示了施用于猴子后的含四唑的雷帕霉素类似物的血药浓度±SEM(n＝3)。
发明概述
本发明一方面公开了下面的结构式表示的化合物：
Figure C9880942200071
或者其可药用盐或前药。
本发明的另一个目的是提供由发酵获得的原料制备这类化合物的合成方法，以及用于所述合成方法的化学中间体。
本发明的另一个目的是提供含有至少一种上述化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗各种疾病，包括再狭窄、移植后组织排斥反应、免疫和自体免疫障碍、真菌生长和癌症的方法。
发明详述
术语定义
本文采用的术语“前药”是指在体内快速转化为上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解转化。这在下面的文献中给出了详细的讨论：T.Higuchi和V.Stella，“作为新给药系统的前药”，A.C.S.专题论文集系列的第14卷和Edward B.Roche编辑的“药物设计中的可生物逆转载体”，美国药物协会和Pergamon Press，1987，这两篇文献均引入本文以供参考。
本文采用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的那些前药，它们在可靠的医药鉴定范围内，适于与人类和低等哺乳动物的组织接触而不具有过度的毒性、刺激性和变态反应，它们相称于合理的益处/危险性比率并对应用目的产生效果，并且如果可能是两性离子形式的本发明化合物。尤其优选的本发明可药用前药是本发明化合物的C-31羟基的前药酯。
本文采用的术语“前药酯”是指在生理条件下可被水解的任何成酯基团。前药酯基的实例包括乙酰基、乙酰基、新戊酰基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基(phthalidyl)、甲氧基甲基和2，3-二氢化茚基(indanyl)等，以及由天然或非天然存在的氨基酸与本发明化合物的C-31羟基偶联得到的酯基。
                      实施方案
本发明的一种实施方案是下式化合物
本发明的另一种实施方案是下式的化合物
Figure C9880942200091
                    发明化合物的制备
本发明的化合物和方法将通过下列合成路线图得到更好地理解，下列反应路线图说明了可制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可通过多种合成途径制备。代表性的方法如图1所示。
                             图1
Figure C9880942200092
               差向异构体混合物(B/C)
如图1所示，将雷帕霉素的C-42羟基转化为三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯离去基团得到A。在一种受阻的、非亲核性碱，例如2，6-二甲基吡啶，或优选二异丙基乙基胺的存在下用四唑置换离去基团，得到差向异构体B和C，随后通过快速柱层析进行分离和纯化。
                        合成方法
前面的描述可通过下列实施例得到更好地理解，下列实施例旨在说明制备本发明化合物的方法，而非限制本发明的范围，本发明的范围由附录的权利要求书定义。
实施例1
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较低极性的异构体)
实施例1A
在-78℃和氮气氛下，将雷帕霉素(100mg，0.11mmol)的二氯甲烷(0.6ml)溶液顺序用2，6-二甲基吡啶(53μl，0.46mmol，4.3当量)和三氟甲磺酸酐(37μl，0.22mmol)处理，之后搅拌15分钟，再温热到室温并用乙醚(6ml)洗脱通过一硅胶垫层。将含有triflate的组分沉淀并浓缩，得到琥珀色泡沫的目的化合物。
实施例1B
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较低极性的异构体)
将实施例1A产物的乙酸异丙酯(0.3ml)溶液顺序用二异丙基乙基胺(87μl，0.5mmol)和1H-四唑(35mg，0.5mmol)处理，之后搅拌18小时。将该混合物分配到水(10ml)和乙醚(10ml)中。有机层用盐水(10ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩得到粘稠的黄色固体，该固体经硅胶(3.5g，70～230目)色谱，用己烷(10ml)、己烷∶乙醚(4∶1(10ml)，3∶1(10ml)，2∶1(10ml)，1∶1(10ml))、乙醚(30ml)和己烷∶丙酮(1∶1(30ml))洗脱纯化。在乙醚馏分中收集一种异构体。MS(ESI)m/e 966(M)-；
实施例2
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较高极性的异构体)
实施例2A
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(较高极性的异构体)
在实施例1B中，用己烷∶丙酮(1∶1)流动相洗脱收集移动较慢的谱带成分。MS(ESI)m/e 966(M)-。
生物活性的体外测定
本发明化合物的免疫抑制活性采用Kino，T.等(Transplantation Proceedings，XIX(5)：36-39，Suppl.6(1987))描述的人混合淋巴细胞反应(MLR)分析测定。分析结果证实了毫微摩尔浓度的本发明的化合物是有效的免疫调节剂(如表1所示)。
             表1
    实施例     人MLRIC50±S.E.M.(nM)
    雷帕霉素     0.91±0.36
    实施例1     1.70±0.48
    实施例2     0.66±0.19
在以2.5mg/kg剂量对弥猴(每组n＝3)单次静脉给药后，确定实施例1和实施例2的药代动力学特征。将这种化合物制备成2.5mg/ml的(20％乙醇∶30％丙二醇∶2％cremophor EL∶48％葡萄糖)5％水溶液。在猴的隐静脉以缓慢的快速浓注(约1～2分钟)方式以1ml/kg剂量静脉给药。在给药前及给药后0.1(仅静脉)、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、9、12、24和30小时后从各动物的股动脉或静脉取血样。将EDTA防腐的样品充分混合并取出用于随后的分析。
用含内标的20％甲醇水溶液(0.5ml)使等分血样(1.0ml)发生溶血。将发生了溶血的样品用乙酸乙酯和己烷(1∶1(v/v)，6.0ml)萃取。在氮气流和室温下，将有机相蒸发至干。样品再分配于甲醇∶水(1∶1，150μl)中。在紫外检测下，用反相HPLC从污染物中分离出标题化合物(50μl注射量)。在整个操作过程中，使样品保持低温(4℃)。在HPLC上将各研究的所有样品作为一批样品进行分析。
用Sciex MacQuanTM软件测定实施例1、实施例2和内标的曲线下面积(AUC)。从尖峰标准血样的峰面积比率(母体药物/内标)，用最小二乘方线性回归该比率与理论浓度得到校准曲线。该方法测定的两种化合物在标准曲线范围内均是线性的(相关系数＞0.99)，估计的浓度限为0.1ng/ml。最大血药浓度(CMAX)和达到最大血药浓度的时间(TMAX)可从观测的血药浓度-时间数据直接读取。运用评估药代动力学参数的CSTRIP，认为血药浓度数据与多指数曲线相一致。该评估的参数还可用NONLIN84确定。用血药浓度-时间曲线的线性梯形规则，计算给药后0至t小时(最后可测量血药浓度的时间点)的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)。将如最终测定的血药浓度(Ct)除以最终消除率常数(β)确定的外推至无尽的残余面积加到AUC0-t中，得到曲线下总面积(AUC0-)。
如附图1和表2所示，与雷帕霉素相比，实施例1和实施例2的最终消除半衰期(t1/2)都出人意料地明显缩短。
                  表2
    化合物     AUCng·hr/ml     t1/2(小时)
    雷帕霉素     6.87     16.7
    实施例1     2.35     5.0
    实施例2     2.38     6.9
治疗方法
本发明的化合物，包括但不限于实施例中具体说明的那些，在哺乳动物(尤其是人)中具有免疫调节活性。作为免疫抑制剂，本发明的化合物用于治疗和预防免疫介导的疾病，例如器官或组织移植的排斥反应，如心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenus)、四肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)和胰岛细胞等的移植反应；由骨髓移植产生的移植物抗宿主病；自体免疫疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、眼色素层炎、变态反应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎等。其他用途包括治疗和预防炎性和过度增殖性皮肤病以及免疫介导的疾病的皮肤表征，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和湿疹性皮炎，脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮和斑秃；各种眼病(自体免疫性及其他)，例如角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏眼色素层炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑和眼天疱疮。另外，可逆障碍性呼吸道疾病，包括哮喘(如支气管哮喘、变应性哮喘、内因性气喘、外因性哮喘和尘埃性气喘)，尤其是慢性和顽固性哮喘(如晚期哮喘和呼吸道过度反应)、支气管炎、变应性鼻炎等均是本发明化合物的针对适应症。粘膜和血管的炎症，例如胃溃疡、局部缺血和血栓形成造成的血管损伤。再有，本发明的化合物可治疗或预防过度增殖性血管病，例如内平滑肌细胞增殖、再狭窄和血管闭合，尤其是生物性或机械性血管损伤。其他可治疗的疾病包括，但不限于局部缺血性肠病、炎性肠病、引起坏死的小肠结肠炎、炎性/变应性小肠炎，如腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病和结肠溃疡；神经病，例如多发性肌炎、格-巴二代综合征、梅尼埃尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病；内分泌疾病，例如甲状腺机能亢进和巴塞多氏病；血液病，例如纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、自发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血和红细胞发生不能；骨疾病，例如骨质疏松；呼吸疾病，例如肉样瘤病、纤维化肺和自发性间质性肺炎；皮肤病，例如皮肤肌炎、普通白斑、普通鳞癣、光变应性过敏和皮肤T淋巴细胞瘤；循环系统病，例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合症、结节性多动脉炎和(非炎性)心肌病；胶原病，例如硬皮病、Wegener肉芽肿和干燥综合症；肥胖症；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周病，例如牙龈、牙周组织、牙槽骨和牙骨质的损伤；肾病综合症，如肾小球性肾炎；通过防止脱发或提供生发和/或促进生发和毛发生长治疗的男性斑秃或早衰性斑秃；肌营养不良；脓皮病和Sezary综合症；阿狄森氏病；活性氧介导的疾病，例如器官损伤，如器官(心脏、肝脏、肾脏和消化道)的局部缺血再灌注损伤，它们发生在保藏、移植或局部缺血症(例如血栓形成和心肌梗塞)后；肠疾病，例如内毒素性休克、伪膜性结肠炎和由药物或辐射引起的结肠炎；肾病，例如局部缺血性急性肾功能不全和慢性肾功能不全；肺病，例如由肺部氧或药物(例如paracort和博莱霉素)引起的毒素病；肺癌和肺气肿；眼病，例如白内障、铁质沉着病、视网膜炎、色素沉着(pigmentosa)、老年性视网膜黄斑变性、vitreal瘢痕形成和角膜碱烧伤；皮肤病，例如各种形式的红斑、线性IgA疱疮皮炎(ballous dermatitis)和水泥皮炎；以及其他例如牙龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染(如空气污染)引起的疾病、衰老、癌症、癌症转移和高空病；由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病；贝切特氏病，例如小肠、血管或神经贝切特氏病以及影响口腔、皮肤、眼睛、外阴、循环、附睾、肺、肾等等的贝切特氏病。此外，本发明的化合物还可用于治疗和预防肝病，例如致免疫性疾病(如慢性自体免疫肝病，例如自体免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变和硬化性胆管炎)、部分肝切除术和急性肝坏死(如，由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起的坏死)、乙型病毒肝炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬化(如，酒精性肝硬化)和肝脏衰竭，如暴发性肝脏衰竭、迟发性(late-onset)肝脏衰竭和“慢性急发作”肝脏衰竭(慢性肝病发作急性肝脏衰竭)，另外还由于它们可增强化疗效果，因此可用于各种疾病，如巨细胞病毒感染，特别是HCMV感染、抗炎活性、硬化和纤维化疾病，如肾变病、硬皮病、肺纤维化、动脉硬化、充血性心力衰竭、心室肥大、术后粘连和瘢痕形成、中风、心肌梗塞以及与局部缺血和再灌注有关的损伤等。
另外，本发明的化合物还具有FK-506拮抗性质。因此本发明的化合物可用于治疗免疫抑制或免疫抑制相关疾病。免疫抑制相关疾病的实例包括艾滋病、癌症、真菌感染、老年性痴呆、创伤(包括伤口愈合、手术和休克)、慢性细菌感染和某些中枢神经系统疾病。被治疗的免疫抑制可由过量服用免疫抑制性大环化合物，如12-(2-环己基-1-甲基乙烯基)-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯，如FK-506或雷帕霉素衍生物引起。患者过量服用这类药物是非常常见的，因为他们以为他们在规定时间忘记服用了药物，这常导致严重的副作用。
本发明的化合物治疗增殖性疾病的能力可按照下述文献中描述的方法得到证实：Bunchman ET和CA Brookshire，移植进展(Tranplantation Proceed.)23，967-968(1991)；Yamagishi等，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)191，840-846(1993)；和Shichiri等，J.Clin.Invest.87，1867-1871(1991)。增殖性疾病包括平滑肌增殖、系统性硬化、肝硬化、成人呼吸道窘迫综合症、自发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜病变或其他视网膜病、牛皮癣、硬皮病、前列腺增生、心脏增生、动脉损伤后再狭窄或其他血管病理性狭窄。此外，这些化合物拮抗细胞对数种生长因子的反应，因此具有抗血管生成特性，成为控制或逆转某些肿瘤生长，以及肺、肝脏和肾脏的纤维化疾病的有用药物。
本发明的含水液体组合物尤其可用于治疗和预防各种眼科疾病，例如自体免疫疾病(包括，例如圆锥形角膜、角膜炎、视觉障碍性上皮角膜、角膜白斑、莫伦氏溃疡、sclevitis和Graves眼病)和角膜移植排斥反应。
当用于上述或其他治疗时，治疗有效量的本发明化合物可以纯净化合物形式或者以其可药用盐、酯或前药形式(当这些形式存在时)的使用。或者，化合物可以含有效化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物形式施用。本发明化合物的“治疗有效量”是指应用于任何医学治疗时，以合理的有效/危险比率的足以治疗疾病的量。应该理解，化合物和组合物的每日用量总和应由诊治医师确定在可靠的医疗鉴定范围内。对特定患者的特定治疗有效剂量将取决于各种因素，包括所医治的疾病、疾病的严重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和使用的特定化合物的排泄率；治疗时间；与所用特定化合物组合使用或共同使用的药物，以及医疗人员所熟知的其他因素。例如，本领域普通技术人员都知道，以低于获得所需疗效的剂量开始给药，然后逐渐增加剂量直至获得所需疗效是很好的。
本发明化合物施用于人或低等动物的每日总剂量可以在约0.01～约10mg/kg/日。对于口服给药，更优选的剂量为约0.001～约3mg/kg/日。如果需要，有效每日剂量可分为多次给药；所以，单次给药的组合物可含有这些剂量或者之和达每日剂量的小份剂量。局部给药涉及的剂量范围在0.001～3mg/kg/日，这取决于应用部位。
药物组合物
本发明的药物组合物含有本发明的化合物和可药用赋形剂，它可以口服、经直肠、非胃肠、脑池内、阴道内、腹腔内给药或局部给药(以粉末、软膏、滴剂或透皮贴剂形式)，经颊给药，或者呈口腔或鼻喷雾剂形式。术语“可药用载体”是指无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、胶囊材料或任何类型的配制助剂。术语“非胃肠”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
本发明的非胃肠注射药物组合物包括可药用无菌的水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在临用前重新配制为无菌注射液或分散体的无菌粉末。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和它们的适当混合物，植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。可通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需的粒径和使用表面活性剂使组合物保持适当的流动性。
这些组合物还可含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。对微生物的防腐作用可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来保证，例如加入对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸苯酯等。也可根据需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过加入延迟吸收的物质，如一硬脂酸铝和明胶延缓注射药物的吸收。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减慢从皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶形物的悬浮液来实现。药物的吸收率取决于其溶解速率，溶解速率又取决于结晶的大小和晶形。另外，非胃肠给药的药物延迟吸收可通过将药物溶于或悬浮于油性载体中实现。
缓释型注射剂可通过形成药物在生物可降解聚合物(如聚乙交酯-丙交酯)基质中的微囊来制备。药物释放率的控制取决于药物与聚合物的比例和使用的特定聚合物的性质。其他生物可降级的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。缓释型注射剂还可通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
注射剂可通过，例如滤过细菌截留过滤器，或者在无菌固体组合物的情况下，可在临用前将灭菌剂溶于或分散在无菌水或其他无菌注射介质中进行灭菌。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型中可含有缓冲剂。
类似的固体组合物也可被用作软、半固体或硬填充明胶胶囊或液体填充胶囊的填料，胶囊中的赋形剂可使用，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
制备的固体片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可有包衣和涂层，如肠溶衣和制药领域熟知的其他包衣。它们还可任选地含有不透明剂，或者它们是仅在或优选在某些肠道部位释放(优选以延迟方式)活性成分的组合物。可使用的包埋成分实例包括聚合物和蜡。
活性化合物可以是微囊形式的，如果需要，其中可含有一种或多种上述的赋形剂。
口服的液体剂型包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物成分外，液体制剂还可含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性成分外，悬浮液可含有悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminu metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及它们的混合物。
局部给药包括对皮肤或粘膜，包括肺和眼表面给药。局部给药的组合物，包括吸入组合物，它们可制成加压或不加压的干粉。在不加压的干粉组合物中，细粉形式的活性成分可与包括颗粒直径大至100微米的粒径较大的可药用惰性载体混合。适宜的惰性载体包括糖类，如乳糖。理想的是，至少95％重量的活性成分颗粒的有效粒径在0.01～10微米范围内。用于皮肤的局部组合物包括软膏、霜剂、洗剂和凝胶。
或者，组合物可被加压，并含有压缩气体，如氮气或液化气抛射剂。液化的抛射剂加到组合物中是优选的，这样活性成分根本不溶于其中。加压的组合物可含有表面活性剂。表面活性剂可以是液体或固体的非离子表面活性剂，也可以是固体的阴离子表面活性剂。优选使用钠盐形式的阴离子表面活性剂。
另一种局部给药的形式是对眼给药，如用于治疗免疫介导的眼病，如自体免疫疾病、变应性或炎性疾病和角膜移植。本发明的化合物在可药用的眼科用载体中被释放，这样化合物将与眼表面接触足够长的时间，以使化合物渗透到角膜和眼内区域，如前房、后房、玻璃体、眼房水、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。可药用的眼科用载体可以是，例如软膏、植物油或包囊材料。
直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂或留置灌肠剂，它们可通过将本发明的化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体，如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，所述赋形剂或载体在室温下是固态的，但在体温下是液态的，因此可在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
本发明的化合物还可以脂质体形式给药。如本领域所知，脂质体通常由磷脂或其他类脂物质得到。脂质体可通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶体形成。任何无毒的、生理可接受的和可代谢的类脂形成的脂质体均可使用。除含有本发明的化合物外，本发明的脂质体组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见Prescott编辑的“细胞生物学方法(Methods in CellBiology)”，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33et seq。
本发明的化合物还可与一种或多种免疫抑制剂联合给药。本发明范围内的免疫抑制剂包括，但不限于IMURAN硫唑嘌呤、布喹那、SPANIDIN三盐酸胍立莫司(还称为deoxyspergualin)、咪唑立宾(还称为布雷青霉素)、CELLCEPT霉酚酸莫非替克(mofetil)、NEORAL环孢菌素A(注册商标SANDIMMUNE下售不同制剂形式的环孢菌素A)、PROGRAF他克莫司(还称为FK-506)、西罗莫司和RAPAMUNE、来氟米特(还称为HWA-486)、糖皮质激素，如泼尼松龙和其衍生物，抗体治疗剂，如orthoclone(OKT3)和Zenapax，以及抗胸腺细胞球蛋白素，如胸腺球蛋白(thymoglobulins)。
应该清楚前述的详细说明和实施例仅仅是说明性的，而不应理解为是对本发明范围的限制，本发明的范围仅受附录的权利要求书及其等同方案的限制。对所公开方案进行各种改变和修饰对本领域专业人员来说是显而易见的。在不背离或超出本发明的精神和范围下，可进行包括，但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、本发明的制剂和/或使用方法的改变和修饰。

Claims (8)

1、下式的化合物或者其可药用盐或前药，
所述前药是该化合物C-31羟基与在生理条件下可被水解的成酯基团所成的酯，成酯基团选自乙酰基、新戊酰基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、甲氧基甲基和2，3-二氢化茚基；或者由天然或非天然存在的氨基酸与上述化合物的C-31羟基偶联得到的酯。
2、权利要求1的化合物，它是下式的化合物。
Figure C988094220002C2
3、权利要求1的化合物，它是下式的化合物。
4、权利要求1的化合物在制备抑制哺乳动物再狭窄的药物中的应用。
5、权利要求1的化合物在制备抑制哺乳动物免疫或自体免疫疾病的药物中的应用。
6、权利要求1的化合物在制备抑制哺乳动物移植后组织移植排斥反应的药物中的应用。
7、权利要求1的化合物在制备抑制哺乳动物真菌生长药物中的应用。
8、权利要求1的化合物在制备抑制哺乳动物癌症的药物中的应用。
CNB988094223A 1997-09-26 1998-09-24 半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物 Expired - Lifetime CN1161360C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93814497A 1997-09-26 1997-09-26
US08/938144 1997-09-26
US08/938,144 1997-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1271361A CN1271361A (zh) 2000-10-25
CN1161360C true CN1161360C (zh) 2004-08-11

Family

ID=25470968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988094223A Expired - Lifetime CN1161360C (zh) 1997-09-26 1998-09-24 半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1015459B9 (zh)
JP (1) JP3790424B2 (zh)
KR (3) KR100833812B1 (zh)
CN (1) CN1161360C (zh)
AR (1) AR015940A1 (zh)
AT (1) ATE297398T1 (zh)
AU (1) AU745576B2 (zh)
BG (1) BG64955B1 (zh)
BR (1) BR9812305A (zh)
CA (1) CA2303934C (zh)
CO (1) CO5070656A1 (zh)
CZ (1) CZ299365B6 (zh)
DE (1) DE69830502T2 (zh)
DK (1) DK1015459T3 (zh)
ES (1) ES2244087T3 (zh)
HK (1) HK1030771A1 (zh)
HU (1) HU228368B1 (zh)
IL (2) IL134607A0 (zh)
NO (1) NO325813B1 (zh)
NZ (2) NZ514778A (zh)
PL (1) PL191212B1 (zh)
PT (1) PT1015459E (zh)
SI (1) SI1015459T1 (zh)
SK (1) SK285408B6 (zh)
TR (1) TR200000778T2 (zh)
TW (1) TW557297B (zh)
WO (1) WO1999015530A1 (zh)
ZA (1) ZA988750B (zh)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US7960405B2 (en) 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
WO2003063904A2 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Tissue adhesion formation control
US20030176455A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Wyeth Method of inhibiting cell death
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
NZ536558A (en) 2002-05-27 2006-07-28 Novartis Ag Bis-aromatic alkanols
KR101012605B1 (ko) * 2002-09-06 2011-02-10 아보트 러보러터리즈 수화 억제제를 포함하는 의료용 장치
JP4509028B2 (ja) 2002-09-24 2010-07-21 ノバルティス アーゲー 有機化合物
JP4944613B2 (ja) 2003-05-19 2012-06-06 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
AU2005302004A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Wyeth Use of an mTOR inhibitor in treatment of uterine leiomyoma
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
PL1909973T3 (pl) 2005-07-15 2019-01-31 Micell Technologies, Inc. Polimerowe powłoki zawierające proszek leku o kontrolowanej morfologii
SI2298815T1 (sl) 2005-07-25 2015-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Zmanjšanje števila celic b z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na cd37 in cd20
US20070128184A1 (en) 2005-08-30 2007-06-07 Eckhard Podack Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (TNFR25) agonists, antagonists and immunotoxins
CA2626326C (en) 2005-11-04 2021-02-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
US8852625B2 (en) 2006-04-26 2014-10-07 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
KR20090035716A (ko) 2006-07-25 2009-04-10 아보트 러보러터리즈 라파마이신 유사체의 결정형 형태
US7812032B2 (en) 2006-07-25 2010-10-12 Abbott Laboratories Crystalline forms of rapamycin analogs
US7820812B2 (en) 2006-07-25 2010-10-26 Abbott Laboratories Methods of manufacturing crystalline forms of rapamycin analogs
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US9737642B2 (en) 2007-01-08 2017-08-22 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
WO2009126944A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
AU2009251504B2 (en) 2008-04-17 2013-09-05 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
SG10201406263SA (en) 2008-06-20 2015-02-27 Novartis Ag Paediatric compositions for treating multiple sclerosis
US9510856B2 (en) 2008-07-17 2016-12-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP2011528275A (ja) 2008-07-17 2011-11-17 ミセル テクノロジーズ，インク． 薬物送達医療デバイス
WO2010071794A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
CA2747558A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
IL294514A (en) 2008-12-18 2022-09-01 Novartis Ag 1-[4-[1[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid mipomarate salt
CN102481195B (zh) 2009-04-01 2015-03-25 米歇尔技术公司 涂覆支架
EP2419058B1 (en) 2009-04-17 2018-02-28 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US9499627B2 (en) 2009-08-03 2016-11-22 University Of Miami Method for in vivo expansion of T regulatory cells
AU2010313152A1 (en) 2009-10-30 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP2531140B1 (en) 2010-02-02 2017-11-01 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
EA020528B1 (ru) 2010-02-11 2014-11-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Макроциклы в качестве ингибиторов фактора xia
WO2011133655A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
CA2795544A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
CN102234288B (zh) * 2010-05-06 2014-07-02 上海医药工业研究院 唑他莫司的制备方法
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
PL2675451T3 (pl) 2011-02-18 2016-05-31 Novartis Pharma Ag Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
RS56168B1 (sr) 2011-10-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
LT2906551T (lt) 2012-10-12 2018-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Faktoriaus xia kristalinės formos
CN104854112A (zh) * 2012-11-30 2015-08-19 杭州归创生物医药有限公司 雷帕霉素类似物及其制备方法
KR102565827B1 (ko) 2013-01-09 2023-08-11 유니버시티 오브 마이애미 TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법
JP6330024B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-23 マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN105377318A (zh) 2013-05-15 2016-03-02 脉胜医疗技术公司 可生物吸收的生物医学植入物
JP2016537345A (ja) 2013-11-13 2016-12-01 ノバルティス アーゲー 免疫応答を増強するためのｍＴＯＲ阻害剤
EP3083964B1 (en) 2013-12-19 2022-01-26 Novartis AG Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
EP3087101A4 (en) 2013-12-20 2017-12-06 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
CN103739616B (zh) * 2013-12-27 2015-12-30 福建省微生物研究所 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用
CA2935167C (en) 2014-01-16 2022-02-22 Musc Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
EP3392249B1 (en) 2014-01-31 2021-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with heterocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
EP3811970A1 (en) 2014-03-15 2021-04-28 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
US10300070B2 (en) 2014-03-27 2019-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
KR102487608B1 (ko) 2014-04-07 2023-01-12 노파르티스 아게 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
US10456445B2 (en) 2014-06-02 2019-10-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
TWI719942B (zh) 2014-07-21 2021-03-01 瑞士商諾華公司 使用ｃｄ３３嵌合抗原受體治療癌症
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
CN112410363A (zh) 2014-08-19 2021-02-26 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
EP3189047B1 (en) 2014-09-04 2018-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
ES2891332T3 (es) 2014-09-17 2022-01-27 Novartis Ag Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3204777A1 (en) 2014-10-08 2017-08-16 Novartis AG Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
ES2948133T3 (es) 2015-04-17 2023-08-31 Novartis Ag Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico
US20180298068A1 (en) 2015-04-23 2018-10-18 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3297629A1 (en) 2015-05-20 2018-03-28 Novartis AG Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
KR20180080230A (ko) 2015-11-11 2018-07-11 노파르티스 아게 미오스타틴 길항제의 용도, 이들을 함유하는 조합물 및 그의 용도
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
EP3523331A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Novartis AG Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
AU2017363970A1 (en) 2016-11-23 2019-06-20 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN113164557A (zh) 2018-07-23 2021-07-23 因柯利尔疗法公司 治疗神经性病症的方法
AU2019310039A1 (en) 2018-07-23 2021-02-18 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
WO2020210634A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Enclear Therapies, Inc. Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor
JP2023550544A (ja) 2020-11-03 2023-12-01 アールディスカバリー エルエルシー がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患の処置のための療法
WO2023288046A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
CN116082362A (zh) * 2023-01-04 2023-05-09 山东大学 一种可用于合成靶向抗肿瘤药物的氨甲酰美登醇及其合成方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4105761B2 (ja) * 1993-11-19 2008-06-25 アボット・ラボラトリーズ ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2001500126A (ja) * 1996-09-09 2001-01-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アルキル化ラパマイシン誘導体
AU4246197A (en) * 1996-09-09 1998-03-26 American Home Products Corporation Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries

Also Published As

Publication number Publication date
KR100833812B1 (ko) 2008-05-30
AU9581998A (en) 1999-04-12
EP1015459B9 (en) 2005-10-12
SK4172000A3 (en) 2000-08-14
TR200000778T2 (tr) 2000-07-21
DE69830502T2 (de) 2006-05-11
HUP0004556A2 (hu) 2001-10-28
DK1015459T3 (da) 2005-10-10
KR20010024298A (ko) 2001-03-26
PL339455A1 (en) 2000-12-18
IL134607A0 (en) 2001-04-30
BG104316A (en) 2000-12-29
CN1271361A (zh) 2000-10-25
PL191212B1 (pl) 2006-03-31
HU228368B1 (en) 2013-03-28
JP2001517671A (ja) 2001-10-09
SI1015459T1 (en) 2005-10-31
CA2303934C (en) 2010-01-26
AR015940A1 (es) 2001-05-30
AU745576B2 (en) 2002-03-21
ATE297398T1 (de) 2005-06-15
HK1030771A1 (en) 2001-05-18
CZ20001014A3 (cs) 2000-07-12
CZ299365B6 (cs) 2008-07-02
NO20001438D0 (no) 2000-03-20
SK285408B6 (sk) 2007-01-04
TW557297B (en) 2003-10-11
CO5070656A1 (es) 2001-08-28
EP1015459A1 (en) 2000-07-05
BG64955B1 (bg) 2006-10-31
WO1999015530A1 (en) 1999-04-01
EP1015459B1 (en) 2005-06-08
JP3790424B2 (ja) 2006-06-28
NO325813B1 (no) 2008-07-21
PT1015459E (pt) 2005-09-30
BR9812305A (pt) 2000-09-05
KR20070086925A (ko) 2007-08-27
KR100700319B1 (ko) 2007-03-29
KR20060071092A (ko) 2006-06-26
NO20001438L (no) 2000-05-26
ES2244087T3 (es) 2005-12-01
NZ514778A (en) 2005-01-28
KR100803639B1 (ko) 2008-02-19
NZ502896A (en) 2001-12-21
DE69830502D1 (de) 2005-07-14
IL134607A (en) 2006-04-10
HUP0004556A3 (en) 2001-12-28
ZA988750B (en) 1999-04-01
CA2303934A1 (en) 1999-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1161360C (zh) 半衰期缩短的包含四唑的雷帕霉素类似物
US6329386B1 (en) Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US20070203168A1 (en) Isomers of rapamycin and 42-Epi-rapamycin, methods of making and using the same
US7622477B2 (en) Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
US7678901B2 (en) Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US20070203171A1 (en) Combination of rapamycin and its tetrazole isomers and epimers, methods of making and using the same
EP1826212A1 (en) Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
EP0689546A1 (en) Macrocyclic carbamate immunomodulators
US20070225313A1 (en) Epimers and isomers of tetrazole containing rapamycin analogs, methods of making and using the same
CN1229381C (zh) 大环内酯类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ABBOTT PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: ABBOTT LAB

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Illinois State

Patentee after: Abbott GmbH. & Co. Kg

Address before: Illinois State

Patentee before: ABBOTT LABORATORIES

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040811

CX01 Expiry of patent term