DE69830502T2 - Tetrazol-enthaltende rapamycin analoga mit verkürztem halbwertszeiten - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die immunmodulatorische Wirksamkeit haben und synthetische Intermediate, die nützlich sind für die Herstellung der neuen Verbindungen, und insbesondere Makrolidimmunmodulatoren. Genauer betrifft die Erfindung semisynthetische Analoge von Rapamycin, Mittel für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Behandlungsverfahren, die dieselben verwenden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbindung Cyclosporin (Cyclosporin A) hat seit ihrer Einführung in die Gebiete der Organtransplantation und Immunmodulation breite Anwendung gefunden, und hat eine signifikante Erhöhung der Erfolgsrate für Transplantationsverfahren gebracht. In jüngster Zeit wurden verschiedene Klassen von makrozyklischen Verbindungen mit potenter immunmodulatorischer Wirksamkeit entdeckt. Okuhara et al., in Europäischer Patentanmeldung Nr. 184,162, veröffentlicht am 11. Juni 1986, offenbaren eine Anzahl von makrozyklischen Verbindungen, die aus der Gattung Streptomyces isoliert wurden, einschließlich dem Immunsuppressor FK-506, einem 23-gliedrigen makrozyklischen Lakton, welches aus einem Stamm von S. Tsukubaensis isoliert wurde.
  • Andere verwandte natürliche Produkte, wie zum Beispiel FR-900520 und FR-900523, welche sich von FK-506 in ihren Alkylsubstituenten an C-21 unterscheiden, wurden aus S. Hydroscopicus Yakushimnaensis isoliert. Ein anderes Analog, FR-900525, produziert durch S. Tsukubaensis, unterscheidet sich von FK-506 in dem Ersatz eines Pipecolinsäureanteils durch eine Prolingruppe. Unbefriedigende Nebenwirkungen, die mit Cyclosporin und FK-506 assoziiert sind, wie zum Beispiel Nephrotoxizität, haben zu einer fortdauernden Suche nach immunsupprimierenden Verbindungen mit einer verbesserten Wirksamkeit und Sicherheit geführt, einschließlich einem immunsuppressiven Wirkstoff, der topisch wirksam ist, aber synstemisch unwirksam ist (U.S. Patent Nr. 5,457,111).
  • Rapamycin ist ein makrozyklisches Trienantibiotikum, das durch Streptomyces Hygroscopicus produziert wird, von dem herausgefunden wurde, daß es antifungale Wirksamkeit insbesondere gegen Candida Albicans besitzt, sowohl in vitro als auch in vivo (C. Bezina et al., J. Antibiot. 1975, 28, 721; S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 1975, 28, 727; H. A. Baker et al., J. Antibiot. 1978, 31, 539; U.S. Patent nr. 3,929,992; und U.S. Patent nr. 3,993,749).
  • Figure 00020001
    Rapamycin
  • Es wurde gezeigt, dass Rapamycin alleine (U.S. Patent Nr. 4,885,171) oder in Kombination mit Picibanil (U.S. Patent Nr. 4,401,653) Antitumor-Wirksamkeit besitzt. 1977 wurde auch gezeigt, daß Rapamycin in dem experimentellen allergischen Enzephalomyelitis Modell, einem Modell für Multiple Sklerose, als ein Immunsuppressor wirksam ist; in dem hilfsweisen Arthritismodell, einem Modell für rheumatoide Arthritis; und es wurde gezeigt, daß Rapamycin wirksam die Bildung von IgE-artigen Antikörpern inhibiert (R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1977, 55, 48).
  • Die immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin wurden auch in FASEB, 1989, 3, 2411, offenbart, als seine Fähigkeit, die Überlebenszeit von Organtransplantaten in histoinkompatiblen Nagetieren zu verlängern (R. Morris, Med. Sci. Res., 1989, 17, 877). Die Fähigkeit von Rapamycin, die T-Zellaktivierung zu inhibieren, wurde durch M. Strauch (FASEB, 1989, 3, 3411) offenbart. Diese und andere biologischen Effekte von Rapamycin sind in Transplantation Reviews, 1992, 6, 39–87 besprochen.
  • Monoester- und Diesterderivate von Rapamycin (Veresterung an Positionen 31 und 42) wurden als antifungale Wirkstoffe nützlich gezeigt (U.S. Patent Nr. 4,316,885) und als wasserlösliche Prodrugs von Rapamycin (U.S. Patent Nr. 4,650,803).
  • Die Fermentation und Reinigung von Rapamycin und 30-Demethoxyrapamycin wurden in der Literatur beschrieben (C. Vezina et al. J. Antibiot. (Tokyo), 1975, 28 (10), 721; S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1975, 28 (10), 727; 1983, 36 (4), 351; N. L. Pavia et al., J. Naturaly Products, 1991, 54(1), 167–177).
  • Es wurden vielzählige chemische Modifikationen von Rapamycin versucht. Diese schließen die Herstellung von folgendem ein: Mono- und Di-Esterderivate von Rapamycin (WO 92/05179), 27-Oxime von Rapamycin (EPO 467606); ein 42-Oxo-Analog von Rapamycin (U.S. Patent Nr. 5,023,262); bicyclische Rapamycine (U.S. Patent Nr. 5,120,725); Rapamycindimere (U.S. Patent Nr. 5,120,727); Silylether von Rapamycin (U.S. Patent Nr. 5,120,842); und Arylsulfonate und Sulfamate (U.S. Patent Nr. 5,177,203). WO 95/14023 offenbart Makrolidverbindungen, welche semisynthetische Analoge von Rapamycin mit immunmodulatorischer Aktivität sind.
  • WO 98/09970 bezieht sich auf alkylierte Rapamycinderivate, welche immunsuppressive und/oder Antitumor- und/oder antiinflammatorische Wirksamkeit in vivo besitzen und/oder die Thymocytenproliferation in vitro inhibieren.
  • WO 98/09972 betrifft Rapamycinderivate mit unnatürlicher Stereochemie, welche immunsuppressive und/oder Antitumor- und/oder antiinflammatorische Wirksamkeit in vivo besitzen und/oder die Thymocytenproliferation in vitro inhibieren. Rapamycin wurde jüngst in seiner natürlich vorkommenden enantiomeren Form synthetisiert (K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 4419–4420; S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 7906–7907; S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9345–9346).
  • Es war bekannt, daß Rapamycin, wie FK-506, an FKBP-12 bindet (Siekierka, J. J.; Hung, S. H. Y.; Poe, M.; Lin. C. S.; Sigal, N. H. Nature, 1989, 341, 755–757; Harding, M. W.; Galat, A.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. Nature 1989, 341, 758–760; Dumont, F. J.; Melino. M. R.; Staruch, M. J.; Koprak, S. L.; Fischer, P. A.; Sigal, N. H. J. Immunol. 1990, 144, 1418–1424; Bierer, B. E.; Schreiber, S. L.; Burakoff, S. J. Eur. J. Immunol. 1991, 21, 439–445; Fretz, H.; Albers, M. W.; Galat, A.; Standaert, R. F.; Lane, W. S.; Burakoff, S. J.; Bierer, B. E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1409–1411). In letzter Zeit wurde entdeckt, daß der Rapamycin/FKBP-12 Komplex an wiederum ein anderes Protein bindet, welches sich von Calcineurin unterscheidet, dem Protein, welches der FK-506/FKBP-12 Komplex inhibiert (Brown, E. J., Albers, M. W.; Shin, T. B.; Ichikawa, K.; Keith, C. T.; Lane, W. S.; Schreiber, S. L. Nature 1994, 369, 756–758; Sabatini, D. M.; Erdjument-Bromage, H.; Lui, M.; Tempest, P.; Snyder, S. H. Cell, 1994, 78, 35–43).
  • Obwohl einige dieser modifizierten Verbindungen immunsuppressive Wirksamkeit zeigen, bleibt das Bedürfnis nach makrozyklischen Immunsuppressoren, welche nicht die schwerwiegenden Nebenwirkungen haben, die häufig mit der immunsuppressiven Therapie teilweise aufgrund der ausgedehnten Halbwertszeiten der immunsuppressiven Wirkstoffe einhergehen. Dementsprechend ist es ein Gegenstand dieser Erfindung, neue semisynthetische Makrolide bereitzustellen, welche die gewünschte immunmodulatorische Wirksamkeit besitzen, aber welche aufgrund ihrer verkürzten Halbwertszeiten unerwünschte Nebenwirkungen minimieren könnten.
  • Kurze Beschreibung der Figur
  • 1 zeigt Blutkonzentrationen ± SEM (n = 3) von Tetrazol-enthaltenden Rapamycinanalogen, dosiert in Affen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen offenbart, die durch die folgende Strukturformel
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, synthetische Verfahren bereit zu stellen für die Herstellung von solchen Verbindungen aus Ausgangsmaterialien, die durch Fermentation erhalten werden, ebenso wie chemische Intermediate, die in solchen synthetischen Verfahren nützlich sind.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen bereit zu stellen, die als einen aktiven Wirkstoff mindestens eine der oben genannten Verbindungen enthalten.
  • Wiederum ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheitsstadien bereit zu stellen, einschließlich Restenose, Gewebeabstoßung nach der Transplantation, Immun- und Autoimmundysfunktion, Pilzwachstum und Krebs.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definition von Ausdrücken
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, welche in vivo schnell in die Stammverbindung der obigen Formel umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Diskussion wird in T. Higuchi und V. Stella geliefert, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Band 14 der A.C.S. Symposium Series und in Edward B. Roche, Hrsg., "Bioreversible Carriers in Drug Design," American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, welche beide hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", bezieht sich auf diejenigen Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung und allergische Reaktion, die übereinstimmend sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko Verhältnis und die für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo möglich, der Verbindungen der Erfindung. Insbesondere bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Prodrugs sind Prodrugester der C-31 Hydroxylgruppe der Verbindungen dieser Erfindung.
  • Der Ausdruck "Ester", wie hierin verwendet, bezieht sich auf irgendeine von verschiedenen Ester-bildenden Gruppen, welche unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele für Prodrugestergruppen schließen Acetyl, Ethanoyl, Pivaloyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, methoxymethyl, Indanyl und dergleichen ein, ebenso wie Estergruppen, die von der Kopplung von natürlich oder unnatürlich vorkommenden Aminosäuren an die C-31 Hydroxylgruppe der Verbindungen dieser Erfindung abgeleitet sind.
  • Ausführungsformen
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist es eine Verbindung der Formel
  • Figure 00070001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist es eine Verbindung der Formel
  • Figure 00070002
  • Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata, welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von synthetischen Wegen hergestellt werden. Ein repräsentatives Verfahren ist in Schema 1 gezeigt.
  • Schema 1
    Figure 00080001
  • Figure 00090001
    epimere Mischung (B/C)
  • Wie in Schema 1 gezeigt, lieferte die Umwandlung des C-42 Hydroxyls von Rapamycin in eine Trifluormethansulfonat- oder Fluorsulfonatabgangsgruppe A. Die Verdrängung der Abgangsgruppe mit Tetrazol in der Anwesenheit einer gehinderten, nicht nukleophilen Base, wie zum Beispiel 2,6-Lutidin, oder vorzugsweise Diisopropylethylamin, lieferte die Epimere B und C, welche getrennt wurden und durch Flashsäulenchromatographie gereinigt wurden.
  • Synthetische Verfahren
  • Das Vorhergehende kann besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche die Verfahren veranschaulichen, durch die die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
  • Beispiel 1
  • 42-Epi-(Tetrazolyl)-rapamycin (weniger polares Isomer)
  • Beispiel 1A
  • Eine Lösung von Rapamycin (100 mg, 0,11 mmol) in Dichlormethan (0,6 ml) bei –78°C unter einer Stickstoffatomosphäre wurde nacheinander mit 2,6-Lutidin (53 μl, 0,46 mmol, 4.3 Äquivalente) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (37 μl, 0,22 mmol) behandelt, und danach für 15 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und durch ein Kissen von Silikagel (6 ml) mit Diethylether eluiert. Fraktionen, welche das Triflat enthielten, wurden gepoolt und konzentriert, um die bezeichnete Verbindung als einen bernsteinfarbenen Schaum zu liefern.
  • Beispiel 1B
  • 42-Epi-(Tetrazolyl)-rapamycin (weniger polares Isomer)
  • Eine Lösung von Beispiel 1A in Isopropylacetat (0,3 ml) wurde nacheinander mit Diisopropylethylamin (87 μl, 0,5 mmol) und 1H-Tetrazol (35 mg, 0,5 mmol) behandelt und danach für 18 Stunden gerührt. Diese Mischung wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ether (10 ml) aufgeteilt. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Konzentration der organischen Schichten lieferte einen klebrigen gelben Feststoff, der durch Chromatographie auf Silikagel (3,5 g, 70–230 Maschen) unter Elution mit Hexan (10 ml), Hexan:Ether (4:1(10 ml), 3:1(10 ml), 2:1 (10 ml), 1:1 (10 ml)), Ether (30 ml), Hexan:Aceton (1:1(30 ml)) gereinigt wurde. Eines der Isomere wurde in den Etherfraktionen gesammelt.
    MS (ESI) m/e 966 (M)–;
  • Beispiel 2
  • 42-Epi-(Tetrazolyl)-rapamycin (polareres Isomer)
  • Beispiel 2A
  • 42-Epi-(Tetrazolyl)-rapamycin (polareres Isomer)
  • Sammeln der langsamer wandernden Bande aus der Chromatographiesäule unter Verwendung der Hexan:Aceton (1:1) mobilen Phase in Beispiel 1B, lieferte die bezeichnete Verbindung.
    MS (ESI) m/e 966 (M)–.
  • In vitro Assay der biologischen Wirksamkeit
  • Die immunsupprimierende Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde bestimmt unter Verwendung des humanen gemischten Lymphozytenreaktions-(mixed lymphocyte reaction, MLR) Assays, der von Kino, T. et al. in Transplantation Proceedings, XIX(5): 36–39, Ergänzung 6 (1987) beschrieben wurde. Die Ergebnisse des Assays zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung wirksame Immunmodulatoren bei nanomolaren Konzentrationen sind, wie in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00110001
  • Das pharmakokinetische Verhalten von Beispiel 1 und Beispiel 2 wurde nach einer einzelnen 2,5 mg/kg intravenösen Dosis in Cynomolgus Affen (n = 3 pro Gruppe) charakterisiert. Jede Verbindung wurde hergestellt als 2,5 mg/ml Lösung in einem 20% Ethanol:30% Propylenglykol:2% Cremophor EL:48% Dextrose 5% in Wasser Vehikel. Die 1 ml/kg intravenöse Dosis wurde als ein langsamer Bolus (~1–2 Minuten) in eine Saphena-Vene der Affen verabreicht. Blutproben wurden erhalten aus einer Femoralarterie oder Vene von jedem Tier vor der Dosierung und 0,1 (nur IV), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9, 12, 24 und 30 Stunden nach der Dosierung. Die EDTA konservierten Proben wurden gründlich gemischt und extrahiert für die nachfolgende Analyse.
  • Ein Aliquot von Blut (1,0 ml) wurde mit 20% Methanol in Wasser (0,5 ml), welches einen internen Standard enthielt, hämolysiert. Die hämolysierten Proben wurden mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:1 (v/v), 6,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft mit einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur. Die Proben wurden in Methanol:Wasser (1:1, 150 μl) rekonstituiert. Die Titelverbindungen (50 μl Injektion) wurden von den Kontaminanten abgetrennt unter Verwendung von reverse Phase HPLC mit UV-Detektion. Die Proben wurden während des Durchgangs kühl gehalten (4°C). Alle Proben von jeder Studie wurden als ein einzelner Satz auf der HPLC analysiert.
  • Fläche unter der Kurve (AUC) Messungen von Beispiel 1, Beispiel 2 und den internen Standard, wurden bestimmt unter Verwendung der Sciex MacQuanTM Software. Die Kalibrationskurven wurden abgeleitet vom Peakgebiets-Verhältnis (Stammarzneimittel/interner Standard) der versetzten Blutstandards unter Verwendung von der kleinsten Quadrate linearen Regression des Verhältnisses versus der theoretischen Konzentration. Die Verfahren waren linear für beide Verbindungen über den Bereich der Standardkurve (Korrelation > 0,99) mit einem geschätztem Quantifizierungslimit von 0,1 ng/ml. Die maximale Blutkonzentration (CMAX) und die Zeit, um die maximale Blutkonzentration zu erreichen (TMAX) wurden direkt aus den beobachteten Blutkonzentrations-Zeit-Daten abgelesen. Die Blutkonzentrationsdaten wurden einer multi-exponentiellen Kurveneinpassung unter Verwendung von CSTRIP unterworfen, um Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter zu erhalten. Die geschätzten Parameter wurden weiter definiert unter Verwendung von NONLIN84. Die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis t Stunden (letzter messbarer Blutkonzentrationszeitpunkt) nach der Dosierung (AUC0-t) wurde berechnet unter Verwendung der linearen Trapezregel für die Blut-Zeitprofile. Die restliche Fläche wurde ad infinitum extrapoliert, bestimmt als die finale gemessene Blutkonzentration (Ct) geteilt durch die terminale Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (β), und zu AUC0-t addiert, um die gesamte Fläche unter der Kurve zu erzeugen (AUC0-).
  • Wie in 1 und Tabelle 2 gezeigt, hatten sowohl Beispiel 1 als auch Beispiel 2 eine überraschend im wesentlichen kürzere Endeliminationshalbwertszeit (t1/2) verglichen mit Rapamycin.
  • Tabelle 2
    Figure 00130001
  • Behandlungsverfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich derjenigen, die in den Beispielen angegeben sind, besitzen eine immunmodulatorische Wirksamkeit in Säugetieren (insbesondere Menschen). Als immunsupprimierende Stoffe sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung und die Prävention von immunvermittelten Krankheiten, wie zum Beispiel die Resistenz bei der Transplantation von Organen oder Gewebe, wie zum Beispiel Herz, Nieren, Leber, Knochenmark, Haut, Hornhaut, Lunge, Pankreas, Dünndarm, Gliedern, Muskel, Nerven, Duodenum, Dünndarm, Pankreas-Insel-Zellen; Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktionen, verursacht durch Knochenmarkstransplantation; Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus Erythematosus, Hashimoto's Thyroiditis, Multiple Sklerose, Myasthenia Gravis, Typ I Diabetes, Uveitis, allergische Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis. Weitere Verwendungen schließen die Behandlung und die Prophylaxe von entzündlichen und hyperproliferativen Hautkrankheiten und kutanen Manifestationen von immunologisch-vermittelten Krankheiten, wie zum Beispiel Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und weiter ekzematöse Dermatititiden, seborrhoeische Dermatitis, Lichen Planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis Bullosa, Urticaria, Angiödemen, Vasculitiden, Erytheme, kutane Eosinophilien, Lupus Erythematosus, Akne und Alopecia Areata; verschiedene Augenerkrankungen (autoimmun oder andere), wie zum Beispiel Keratokonjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Hornhautentzündung verbunden mit Behcet's Erkrankung, Keratitis, Herpes-Keratitis, konische Hornhaut, Dystrophia Epithelialis Corneae, Hornhautleukom und okularer Pemphigus. Zusätzlich sind reversible obstruktive Atemwegserkrankungen, welche Krankheitszustände einschließen wie zum Beispiel Asthma (zum Beispiel Bronchialasthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und Staubasthma), besonders chronisches oder hartnäckiges Asthma (zum Beispiel spätes Asthma und Atemwegs-Hyperreaktivität), Bronchitis, allergische Rhinitis, das Ziel der Verbindungen dieser Erfindung. Entzündung der Schleimhaut und Blutgefäße wie zum Beispiel Magengeschwüre, Gefäßschäden verursacht durch ischämische Krankheiten und Thrombose. Desweiteren könnten hyperproliferative Gefäßerkrankungen, wie zum Beispiel glatte Muskelzellhyperplasie der Intima, Restenose und Gefäßverschluß, insbesondere nach biologisch oder mechanisch verursachter Gefäßverletzung, durch die Verbindungen der Erfindung behandelt oder verhindert werden. Andere behandelbare Zustände schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf folgende: ischämische Darmerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, nekrotisierende Enterocolitis, Darmentzündungen/Allergien, wie zum Beispiel Zöliakie, Proktitis (Mastdarmentzündung), eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn und ulzerative Colitis; Nervenkrankheiten, wie zum Beispiel multiple Myositis, Guillain-Barre Syndrom, Menière's Krankheit, Polyneuritis, multiple Neuritis, Mononeuritis und Radikulopathie; endokrine Erkrankungen, wie zum Beispiel Hyperthyroidismus und Basedow's Krankheit; Blutkrankheiten, wie zum Beispiel Erythroblastopenie, aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Agranulozytose, perniziöse Anämie, megaloplastische Anämie und Anerythroplasie; Knochenkrankheiten, wie zum Beispiel Osteoporose; Atemwegserkrankungen, wie zum Beispiel Sarkoidose, Faserlunge und idiopathische interstitiale Pneumonie; Hauterkrankungen, wie zum Beispiel Dermatomyositis, Leukoderma Vulgaris, Ichthyosis Vulgaris, photoallergische Empfindlichkeit und kutanes T-Zell-Lymophom; Kreislauferkrankungen, wie zum Beispiel Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis Syndrom, Polyarteriitis Nodosa und Myokardose; Kollagenerkrankungen, wie zum Beispiel Sklerodermie, Wegener's Granulom und Sjogren's Syndrom; Adipositas; eosinophile Fasciitis; periodontale Erkrankung, wie zum Beispiel Läsionen des Zahnfleischs, des Periodontiums, des Alveolarknochens und der Zahnknochensubstanz; nephrotisches Syndrom, wie zum Beispiel Glomerulonephritis; männliche Alopezie oder Alopecia Senilis durch Verhindern der Epilation oder Bereitstellen von Haarkeimen und/oder Fördern der Haargeneration und des Haarwachstums; Muskeldystrophie; Pyoderma und Sezary's Syndrom; Addison Krankheit; aktive Sauerstoffvermittelte Krankheiten, wie zum Beispiel Organverletzung, wie zum Beispiel Ischämie-Reperfusionsverletzung von Organen (wie zum Beispiel dem Herz, der Leber, den Nieren und des Verdauungstrakts), was nach Konservierung, Transplantation oder ischämischer Krankheit auftritt (zum Beispiel Thrombose und Herzinfarkt); Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Endotoxin-Schock, pseudomembranöse Colitis und Colitis verursacht durch Arzneimittel oder Strahlung; Nierenerkrankungen, wie zum Beispiel akute ischämische Niereninsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz; Lungenerkrankungen, wie zum Beispiel Toxinose bewirkt durch Lungensauerstoff oder Arzneistoffe (zum Beispiel Paracort und Bleomycine), Lungenkrebs und Lungenemphysem; Augenerkrankungen wie zum Beispiel Katarakt, Siderosis, Retinitis, Pigmentosa, senile Makuladegeneration, Linsenvernarbung und alkalische Verätzung der Hornhaut; Dermatitis, wie zum Beispiel Erythema Multiforme, lineare IgA bullöse Dermatitis und Zementdermatitis; und andere wie zum Beispiel Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, Erkrankungen, die durch Umweltverschmutzung verursacht sind (zum Beispiel Luftverschmutzung), Altern, Karzinogenese, Metastasen von Karzinomen und Hypobaropathie; Erkrankungen, die durch Histamin oder Leukotrien-C4 Freisetzung bewirkt werden; Behcet's Erkrankung, wie zum Beispiel Intestinal-, Vasculo- oder Neuro-Behcet's Erkrankung, und auch Behcet-Erkrankungen, welche die Mundhöhle, Haut, Augen, Vulva, die Artikulierung, Nebenhoden, Lunge, Nieren und so weiter betreffen. Desweiteren sind die Verbindungen der Erfindung nützlich für die Behandlung und die Prävention von Lebererkrankungen, wie zum Beispiel immunogenen Erkrankungen (zum Beispiel chronischen Autoimmunlebererkrankungen, wie zum Beispiel autoimmuner Hepatitis, primärer biliärer Leberzirrhose und sclerosierender Cholangitis), teilweise Leberresektion, akute Lebernekrose (z.B., Nekrose bewirkt durch Toxin, virale Hepatitis, Schock oder Anoxie), B-Virus Hepatitis, non-A/non-B Heptatitis, Zirrhose (wie zum Beispiel alkoholische Zirrhose) und Leberversagen, wie zum Beispiel plötzliches Leberversagen, spät einsetzendes Leberversagen und "akuter Schub" Leberversagen (akutes Leberversagen bei chronischen Lebererkrankungen) und sie sind desweiteren nützlich für verschiedene Erkrankungen aufgrund ihrer nützlichen Wirksamkeit wie zum Beispiel der Erhöhung des chemotherapeutischen Effekts bei Cytomegalievirusinfektion, insbesondere HCMV Infektion, ihrer anti-entzündlichen Wirksamkeit bei sklerotisierenden und fibrösen Erkrankungen, wie zum Beispiel Nephrose, Sklerodermie, Lungenfibrose, Arteriosklerose, kongestiver Herzinsuffizienz, Kammerhypertrophie, post-operativen Verwachsungen und Vernarbungen, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Verletzung, assoziiert mit Ischämie und Reperfusion.
  • Zusätzlich besitzen Verbindungen der Erfindung FK-506 antagonistische Eigenschaften. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in der Behandlung von Immundepression oder einer Krankheit, welche Immundepression einschließt, verwendet werden. Beispiele für Krankheiten, die Immundepression einschließen, schließen AIDS, Krebs, Pilzinfektionen, senile Demenz, Trauma (einschließlich Wundheilung, Operation und Schock), chronische bakterielle Infektion und bestimmte Zentralnervensystem-Erkrankungen ein. Die Immundepression, die behandelt werden soll, kann durch eine Überdosis einer immunsuppressiven makrozyklischen Verbindung bewirkt werden, zum Beispiel Derivaten von 12-(2-Cyclohexyl-1-methylvinyl)-13,19,21,27-Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-en, wie zum Beispiel FK-506 oder Rapamycin. Die Überdosis an solchen Medikamenten durch Patienten ist ziemlich üblich nachdem sie realisieren, daß sie vergessen haben ihre Medizin zur vorgeschriebenen Zeit zu nehmen, und es kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, proliferative Erkrankungen zu behandeln, kann demonstriert werden gemäß den Verfahren, die in Bunchman ET und CA Brookshire, Transplantation Preceed. 23 967–968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840–846 (1993); und Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867–1871 (1991) beschrieben sind. Proliferative Erkrankungen schließen folgende ein: glatte Muskelproliferation, systemische Sklerose, Leberzirrhose, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, idiopathische Cardiomyopathie, Lupus Erythematosus, diabetische Retinopathie oder andere Retinopathien, Psoriasis, Scleroderm, Prostatahyperplasie, Herzhyperplasie, Restenose nach arterieller Verletzung oder andere pathologische Stenose von Blutgefäßen. Zusätzlich antagonisieren diese Verbindungen zelluläre Antworten auf verschiedene Wachstumsfaktoren, und besitzen daher antiangiogene Eigenschaften, was sie zu nützlichen Wirkstoffen macht, um das Wachstum von bestimmten Tumoren zu steuern oder umzukehren, ebenso wie fibrotische Krankheiten der Lunge, Leber und Niere.
  • Wässerige flüssige Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere nützlich für die Behandlung und die Prävention von verschiedenen Krankheiten des Auges, wie zum Beispiel Autoimmunerkrankungen (einschließlich zum Beispiel konischer Cornea, Keratitis, Dysophia Epithelialis Corneae, Leukom, Mooren's Geschwür, Sclevitis und Graves'Ophthalmopahtie) und Abstoßung von Hornhauttransplantation.
  • Wenn in den oben genannten oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge von einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz- oder Esterform verwendet werden. Alternativ kann die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung, um Krankheiten zu behandeln, bei einem vernünftigem Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt entschieden werden wird, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen Zusammensetzung, die verwendet wird; dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; dem Zeitpunkt der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; der Arzneistoffe verwendet in Kombination oder zufällig mit der spezifischen verwendeten Verbindung; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder niedrigeren Tier verabreicht werden, kann im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg/kg/Tag liegen. Zum Zwecke der oralen Verabreichung können bevorzugtere Dosen in dem Bereich von ungefähr 0,001 bis ungefähr 3 mg/kg/Tag liegen. Wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosis in mehrfache Dosen geteilt werden für die Zwecke der Verabreichung; folglich können einzelne Dosiszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Die topische Verabreichung kann Dosen einschließen, im Bereich von 0,001 bis 3% mg/kg/Tag, abhängig von der Applikationsstelle.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel, welche oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie zum Beispiel durch Puder, Salben, Tropfen oder transdermale Pflaster), bukkal, oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden können. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet einen nicht toxischen festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe irgendeines Typs. Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, betrifft Arten der Verabreichung, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Pulver für die Rekonstitution in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol), Carboxymethylzellulose und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl), und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann zum Beispiel aufrecht erhalten werden durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie zum Beispiel Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen, und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Das Verhindern der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch den Einschluß von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch den Einschluß von Wirkstoffen, welche die Absorption verzögern, wie zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert, um die Wirkung des Arzneistoffs zu verlängern, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel erzielt.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrizen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis des Arzneistoffs zum Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen hergestellt, welche mit den Körpergeweben kompatibel sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilem injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Glycerol, d) Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate, und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbtionsmitteln, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, und Mischungen davon. In den Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs, können auch als Füllstoffe verwendet werden in weichen, halbharten und hartgefüllten Gelatinekapseln oder flüssiggefüllten Kapseln unter Verwendung von solchen Bindemitteln wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethyleneglycolen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Überzügen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie die aktiven Inhaltsstoffe nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise.
  • Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn geeignet mit einem oder mehreren der oben genannten Bindemittel.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Kastor-, und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe.
  • Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, und Traganth und Mischungen davon.
  • Die topische Verabreichung schließt die Verabreichung an die Haut oder Schleimhaut ein, einschließlich der Oberflächen der Lunge und des Auges. Zusammensetzungen für die topische Verabreichung einschließlich derjenigen für die Inhalation, können als ein trockenes Pulver hergestellt werden, welches unter Druck gesetzt oder nicht unter Druck gesetzt sein kann. In nicht unter Druck gesetzten Pulver-Zusammensetzungen kann der aktive Inhaltsstoff in fein verteilter Form in Beimischung mit einem größeren pharmazeutisch verträglichen inerten Träger verwendet werden, der Partikel mit einer Größe von beispielsweise bis zum 100 Mikrometern im Durchmesser umfaßt. Geeignete inerte Träger schließen Zucker, wie zum Beispiel Lactose ein. Wünschenswerterweise haben mindestens 95 Gewichtsprozent der Partikel des aktiven Inhaltsstoffs eine effektive Partikelgröße in dem Bereich von 0,01 bis 10 Mikrometern. Zusammensetzungen für die topische Verwendung auf der Haut schließen auch Salben, Cremes, Lotionen und Gele ein.
  • Alternativ kann die Zusammensetzung unter Druck gesetzt sein und ein komprimiertes Gas enthalten, wie zum Beispiel Stickstoff oder ein verflüssigtes Gastreibmittel. Das verflüssigte Treibmittelmedium und in der Tat die gesamte Zusammensetzung ist vorzugsweise so, daß sich der aktive Inhaltsstoff zu einem wesentlichen Teil nicht darin auflöst. Die unter Druck gesetzte Zusammensetzung kann auch einen oberflächenaktiven Stoff enthalten. Der oberflächenaktive Stoff kann ein flüssiger oder fester nichtionischer oberflächenaktiver Stoff sein oder ein fester anionischer oberflächenaktiver Stoff. Es wird bevorzugt, den festen anionischen oberflächenaktiven Stoff in der Form eines Natriumsalzes zu verwenden.
  • Eine weitere Form der topischen Verabreichung ist an das Auge, wie zum Beispiel für die Behandlung von immunvermittelten Krankheiten des Auges, wie zum Beispiel Autoimmunkrankheiten, allergischen oder entzündlichen Krankheiten und Hornhauttransplantationen. Die Verbindung der Erfindung wird in einem pharmazeutisch verträglichen ophthalmologischen Vehikel verabreicht, so daß die Verbindung in Kontakt mit der Augenoberfläche gehalten wird, für einen ausreichenden Zeitraum, um es der Verbindung zu erlauben, die Hornhaut und die internen Regionen des Auges zu penetrieren, wie zum Beispiel die vordere Kammer, die hintere Kammer, den Glaskörper, den Humor aquosus, den Humor vitreus, die Cornea, die Iris/Cilien, die Linse, die Aderhaut/Retina und die Lederhaut. Das pharmazeutisch verträgliche ophthalmologische Vehikel kann zum Beispiel eine Salbe, ein pflanzliches Öl oder ein Verkapselungsmaterial sein.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien oder Retentionseinläufe, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig, und deshalb in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, werden Liposome im allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden durch mono- oder multi-lamellar hydrierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch. Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg. Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit einem oder mehreren immunsupprimierenden Wirkstoffen zusammen verabreicht werden. Die immunsupprimierenden Wirkstoffe innerhalb des Umfangs dieser Erfindung schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf IMURAN® Azathioprin-natrium, Brequinarnatrium, SPANIDIN® Gusperimus-trihydrochlorid (auch bekannt als Deoxyspergualin), Mizoribin (auch bekannt als Bredinin), CELLCEPT® Mycophenolat-mofetil, NEORAL® Cyclosporin A (auch vermarktet als unterschiedliche Formulierung von Cyclosporin A unter dem Handelsnamen SANDIMMUNE®), PROGRAF® Tacrolimus (auch bekannt als FK-506), Sirolimus und RAPAMUNE©, Leflunomid (auch bekannt als HWA-486), Glucocorticoide, wie zum Beispiel Prednisolon und seine Derivate, Antikörpertherapien, wie zum Beispiel Orthoklon (OKT3) und Zenapax®, und Antithymocyctglobuline, wie zum Beispiel Thymoglobulin.

Claims (8)

  1. Eine Verbindung, welche die folgende Formel hat
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein C-31 Hydroxylgruppen-Ester davon, worin der Ester gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, Ethanoyl, Pivaloyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalyl, Methoxymethyl, Indanyl und Estergruppen, abgeleitet von der Kopplung von natürlich oder unnatürlich vorkommenden Aminosäuren an die C-31 Hydroxylgruppe.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der folgenden Formel
    Figure 00260002
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der folgenden Formel
    Figure 00270001
  4. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Restenosis in einem Säugetier.
  5. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Immun- oder Autoimmunerkrankungen in einem Säugetier.
  6. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Gewebeabstoßung nach der Transplantation in einem Säugetier.
  7. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Pilzwachstum in einem Säugetier.
  8. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Krebs in einem Säugetier.
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