TW557297B - Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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557297 A? B? ' ---—-- --- —--------------- - 五、發明説明（1 ) — 〜 本發明係關於具有免疫調節活性之新穎化學化合物，與 可用以製備該新穎化合物之合成中間物，且特定言之，係 關於大環内酯免疫調節劑。更特定言之，本發明係關於雷 帕徵素之半合成類似物，其製法，含有此種化合物之醫^ 組合物，及使用相同化合物治療之方法。 發明背景 頃發現該化合物環胞素（環胞素A )具有廣泛用途，因爲自 從在器官移植與免疫調節作用方面將其引進後，已經使移 植程序之成功率明顯增加。最近，已經發現幾種具有有效 免疫调郎活性之大5哀内g旨化合物。Qkuhara等人在歐洲專利 申請書第184,162號（1986年6月11日公告）中揭示許多自鏈 黴菌屬離析之大環化合物，其包括該免疫抑制劑F κ _ 5〇6( —種自索庫巴恩氏（tsukubaensis)鏈黴菌株離析之23_ 員大環内酉旨。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 已經自亞庫西馬内氏（yakushimnaensis )吸水鏈黴菌離析 出其它相關性質之產物，例如FR-900520與FR-900523，其 與FK-506不同點爲其於C-21處之燒基。由索庫巴恩氏 (tsukubaensis)鏈黴菌產生之另一種類似物（FR-900525 )與 FK-506不同點爲以脯胺酸取代六氫吡啶羧酸部份。由於與 環胞素及F K _ 506有關之不能令人滿意之副作用（例如，腎 毒性）使然，所以必需繼續找尋具有改良效力與安全性之免 疫抑制劑化合物，其包括局部性有效，但全身性無效之免 疫抑制劑（美國專利第5,457,1 1 1號）。 ____ -4- ^紙張尺度適用中國國家標净r^CNS) A4規格（21〇χ 297公^" ' 557297 A7 R7 五、發明説明（2 ) · 运帕撤素是一種自吸水鏈徽菌製成之大環三晞抗生素， 頃發現f在活體外,與活體内皆具有抗黴菌活性，尤其抗白 色念珠菌屬（Candi4a albicans 5 ( C. Vezina 等人.，厂八11^1^〇丈· 1975，28, 721 : S. N. Sehgal 等人.，J. Antibiot. 1975，28, 727 ; Η·A. Baker 等人·，J. Antibiot. · 1978, 3 1,539 ;美國專 利第3,929，"2號：及美國專利第3，"3,749號）。 雷帕黴素 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇 已經證明雷帕黴素單獨（美國專利第4,885,171號）或與 p1Cibanil组合，具有抗腫瘤活性。在丨977年時，已經證明 雷帕黴素可作爲在實驗過敏性腦脊髓聽式（即多發性=化 模式：佐劑關節炎模式（即風濕性關節炎模式）中之免 制劑：並顯示能夠有效抑制似IgE抗體之形成（r Μ㈣等 人，Can· J· Physiol. Pharmacol·, 1977, 55 48)。 在FASEB0989, 3,341 1 )中亦已經揭示雷帕黴♦之芦 制效果，其具有延長组織不相容性齧齒動物中之器官：植

557297 Λ7 B? 五、發明説明（ 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物之活存時間之能力（R· Morris, Med Sci Res , 1989, 17 877)。雷帕黴素抑制τ -細胞活化作用之能力係由μ. Strauch (FASEB，1989, 3, 341 1 )揭示。雷帕黴素之這些與其 它生物效果可查看 Transplantation Reviews，1992，6，39-87 〇 已經證明雷帕黴素（於第3 1與4 2位置處進行酯化反應）之 單酯與二酯衍生物可作爲抗黴菌劑（美國專利第4,3 16,885 號）以及雷帕黴素之水溶性前體藥物（美國專利第4,65〇,8〇3 號）。 雷帕黴素與3 0 _去甲氧基雷帕黴素之發酵與純化在下列文 獻中有描述：C. Vezina 等人，J· Antibiot.(東京），1975，28 (10), 721 : S· N· Sehgal 等人，J. Antibiot·(東京），1975, 28 (10)，727 : 1983, 36(4), 351 ; N. L. Pavia 等人，J. Natural Products, 1991，54(1), 167-177 〇 已經嚐試對雷帕黴素做許多化學修飾。這些包括製備雷 帕黴素之單一與二酯衍生物（WO 92/05 179 );雷帕黴素之 2 7 -肟（EPO 467606 ):雷帕黴素之4 2 -酮基類似物（美國專 利第5,023,262號）：雙環雷帕黴素（美國專利第5,120,725 號）；雷帕黴素二聚物（美國專利第5,120,727號）；雷帕黴素 之矽烷基醚（美國專利第5.120,842號）：與芳基磺酸鹽及胺 基磺酸鹽（美國專利第5,177,203號）。最，雷帕黴素係以其 自然存在之鏡像異構性型式合成（K. C. Nicolaou等人，J. Am. Chem. Soc. 1993, 1 15, 4419-4420 ； S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc. 1993，115, 7906-7907 ; S. J· Danishefsky， -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱， 讀 背 面·· 夯-i· 事： 項 再 填 寫 本 頁 訂 if 衫7297 A7 B7 五、發明説明（4 ) J. Am. Chem. Soc. 1993, 1 15, 9345-9346” 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知雷帕黴素（例如，FK-506)可以與FKBP-12結合 (Siekierka, J.J. ； Hung, S. Η. Υ. ； Poe, Μ. ； Lin, C. S.； Sigal，N. H. Nature，1989, 341，755-757 ; Harding, M. W.； Galat, A. ; Uehling, D. E. ； Schreiber, S. L. Nature 1989, 341, 758-760 ; Dumont, F. J. ； Melino, M. R. ； Staruch, M. J. ; Koprak，S. L. : Fischer, P. A. : Sigal, N. H. J. Immunol. 1990，144，1418-1424 : Bierer，B. E. : Schreiber，S. L.; Burakoff，S. J. Eur. J. Immunol. 1991, 21，439-445 ; Frez， H. : Albers, M.W. Galat, A. ； Standaert, R.F. ； Lane, W. S. : Burakoff, S. J. : Bierer，B.E. : Schreiber，S.L. J. Am· Chem. Soc. 1991, 113，1409-141 1 )。最近已發現該雷帕黴素 /FKBP-12複合物可以與又另一種蛋白質（其與該FK-506 / FKBP_ 12複合物抑制之蛋白質（鈣調神經磷酸脂酮）不同） 結合（Brown，E.J. : Albers, M. W· : Shin，T.B. ; Ichikawa， : Keith, C.T. ^ Lane, W.S. · Schreiber, S.L. Nature 1994, 369，756-758 : Sabatini, D.M. ; Erdjument-Bromage，H.; Lui，M. ; Tempest, P. : Snyder, S.H. Cell，1994, 78，35-43) 〇 雖然部份這些經修飾之化合物顯示免疫抑制活性，但 是，仍需要不具通常與免疫抑制劑治療法有關之嚴重副作 用（部份起因於該免疫抑制劑之延長半衰期）之大環免疫抑 制劑。因此，本發明之一項目的爲提供具有所欲免疫調節 活性之新穎半合成大環内酯，且發現由於其縮短半衰期可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 557297 五、發明説明( 5 A7 B7 以使非所欲之副作，用減至最低。 股m . ' 曹 圖1减矿無子服用含四唆雷_徽素類似物後之血液濃度士 SENIORS)。 ， · 本發明-万面係揭示如下列結構式之化合物

0 ，ch3 此種化合物之半合成法，以及在此種合成法中 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 作爲 本發明另一項目的爲提供經由發酵獲得之起始物 k種化 中間物

本發明進一步目的爲提供含有至少一種上述化合物 活性成份之醫藥組合物。 P 本發明又另一項目的爲提供一種治療各種病症（其包括 狹窄，移植後組織排斥，免疫與自體免疫機能障礙，= 生長，及癌）之方法。 <、菌 -8- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 557297 A7 B7 6

、CH3 五、發明説明（ 發明詳述 ♦ 具體實例. 本發明之一項，具體實例爲下式化合4勿 本發明另一項具體實例爲下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

、ch3 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 557297 A? B7 五、發明説明（7 ) . · ’ 本發明化合物之製法 可參考以下合成流程圖（其係説明本發明化合物之製法） > 更瞭解本發明之化合物與方法。 可以經由各種合成法製備本發明化合物。代表性之程序 如流程圖1中所示。 _ ' 流程圖1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A

-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

557297 Λ7 B? 五 、發明説明（ 14 經 濟 部 t 央 標 率 局 消 費 合 作 社 印 製 質性肺炎：皮膚病，例如， 〕 ^ ^ ^ ^ 皮肌犬，咢常性白斑病，尋當 随魚鱗癬，光過敏性及皮膚τ細胞 ， 如，動脈硬化，動脈粥瘤 、 …循衣病，例 ^ ^ ’王動脈炎症候群，牡節料 夕動脈炎及心肌變性病：膠原病，例如，硬皮病，； 氏（Wegener’s)肉芽腫及謝格連 w，'、内 、 運氏（SJ〇gren，s)症候群：肥脉 病；嗜伊紅細胞筋膜炎：齒 胖 膜，齒槽骨及齒骨質之損 貝又相¥，腎病症候群，例如，血普祕 性腎炎；預防除毛法或提供生^ '捉^生文法及/或促進生髮與頭髮 :斤產生心雄型…髮：肌營養不良；膿皮病 a(Sezary，s)症候群：阿狄孫氏（Addis〇n,s)病；活性氧媒 介病’如0受傷，例如，當保存，移植或局部缺血病(例 如’栓塞及心梗篆形成)時所發生之器官(例如心臟， 臟，腎臟及消化管)局部缺血_再灌流損傷；腸病，例如 由藥物或輻射引起之内毒素_休克，假膜性結腸炎及社 炎：腎病，例如’局部缺血急性腎官能不足及慢性腎官 不足··肺病，例如，由肺_氧或藥物（例如，佩故 (parac〇rt)與博菜黴素）引起之毒素病，肺症及肺氣腫： 疾，例如内障，鐵質沿著病，視網膜炎，， 人斑變性，玻璃體結疤及角膜鹼燒傷：皮膚《，例如， 形紅斑，線形IgA大疱性皮膚炎及水泥皮膚炎：及其它， 例如，齒齦炎，齒周膜炎，敗血病，胰炎，由環境冷染（例 如，空氣；了染），老化致癌作用，癌之轉移及低氣壓病引 之疾病：組織胺或白三烯素、-C4釋放所引起之病；貝 特氏（Behcet’s)病，例如，腸-，脈管-或神經-貝西特 請 閱. 讀 背 項 再 填 寫 本 頁 肝 訂 腸 能 克 眼 老 多 起 切 氏 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 557297

五、 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 症，以及影響口腔， 肺，腎臟等等之貝西特胃、’眼睛’女陰’關節，副睪， 治療並預防肝病，例如，竭。而且’本發明化合物可用K 免疫肝病，例如自體產生免疫的疾病（例如，慢性自® 膽管炎)，局部肝切V又肝原發性膽肝硬變及硬化七 毒性肝炎，休克或二，二:(例如，由毒素，# A/^_B肝炎，肝硬絲) B碼母肝炎，非 例如，暴發性肝查谓β久 又欠）反时获竭， 肝畏竭，虼發性肝衰竭及”急慢性（acutes eh_1C)”肝衰竭(慢性肝病產生之急性肝衰竭），且再者 因為其具有有用之活性所以可用以治療並預防各種疾病， $如，化學治療作用之增力口，巨細胞病毒感染（尤其HCM\ 感染），抗發炎活性，硬化性及纖維變性病，例如，腎變 病，硬皮病，肺纖維變性，動脈硬化，充血性心臟衰竭， 心罜肥大，手術後黏連物與結疤，與局部缺血及再灌流有 關連之中風，心肌梗塞及損害，及諸如此類。 此外，本發明化合物具有？〖_506拮抗性質。因此，可以 使用本發明化合物以治療免疫抑鬱症或包含免疫抑鬱症之 病症。包含免疫抑鬱症之病症實例包括aids，癌，眞菌感 染’老人癡呆症，外傷（其包括創傷疾癒，外科及休克）， 慢性細菌感染，及某些中樞神經系統病症。欲被治療之免 疫抑鬱症可能由溫度劑量之免疫抑制大環化合物[(例如 12-€2-環己基-1-甲基乙烯基）-13，：19,21，27-四甲基_ 1 1，2 8 ·二噚-4 -吖三環[2 2 · 3 .〗· 0 4 ·9 ]廿八 1 8 -烯（例如， FK-506或雷帕黴素）]所引起。當患者發覺他們已經忘記在 01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 __ 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公楚） 557297 Λ7 ____ R7 五、發明説明（16 ) 規定時間内服藥時，此種藥物之劑量過度反而很普遍，且 會導致嚴重副作用。 可以根據 Bunchman ET 與 CA Brookshire 在 Transplantation

Proceed· 11 967-968 (1991) : Yamagishi，等人在 Biochem. Biophys. Res· Comm. 121 840-846 (1993);及 Shichiri，等人 在J. Clin· Invest, ϋ 1867-1871 (1991 )中所描述之方法證明 本發明化合物治療增生性疾病之能力。增生性疾病包括平 滑肌增生，全身性硬化，肝硬變，成人呼吸痛苦症候群， 自發性心肌病，紅斑性狼瘡，糖尿病性視網膜病或其它視 網膜病，牛皮癬，硬皮病，前列腺炎肥大，心臟肥大，動 脈損傷後之再狹窄或血管之其它病理學上之狹窄。此外， 這些化合物可拮抗細胞對於一些生長因子之反應，因此具 有抗血管原的性質，使其成爲能夠控制或逆轉某些腫瘤之 生長，以及肺，肝臟，及腎臟之纖維變性病之有用藥劑。 本發明之水性液體組合物尤其可用以治療並預防各種眼 疾’例如自體免疫病（其包括，例如，圓錐形角膜，角膜 炎，視覺障礙上皮細胞角膜，白斑病，穆倫氏（M〇〇ren，s) m瘍，sclevitis及格雷武司氏（Graves，）眼病）及角膜移植之 排斥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用在上述或其它治療法中時，可以以純型式或當此 種型式存在時，以醫藥上可接受之鹽，酯或前體藥物型式 使用治療上有效量之本發明化合物之一。或者，可以供應 該化合物作含有相關化合物與一或多種醫藥上可接受之賦 形劑組合之醫藥組合物。該片語”治療上有效量，，之本發明 ___ _ 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦]----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /zv / 五、發明説明（17 化合物係意指以可適用於 比，'卷任一種醫療法之合理利益/危險 匕>口療病症心足量化合物。炊 _ , . . n 與組合物之總曰常使用旦“、而，可知本發明之化合物 範圍内決定。適合任何：：：負責醫生在正常之醫學判斷 取決於夂種因务 寺朱心者艾特定治療上有效劑量係 性' 所：用：卜包括欲被治療之病症與該病症之嚴重 •者之特2化合物〈活性；所使用之特定組合物；該 : 7，睹重，-般身體狀況，性別及日常飲食；服

=，服藥方式：所使用特定化合物之排泄率二療時 間：與所使用之特定仆入4“人 干口縻T 醫學技蓺中廣或同時使用之藥物：及在 很、主林: 人知之類似因素。例如’熟諳本技藝的人 Γ二t!:所欲治療效果還低之劑量，供應該化合 =、後逐漸増加劑量，直到達到所欲效果爲止。 ，〜者或低等動物之本發明化合物之總日常劑量範 園：約〇.01至約1〇毫克/公斤/曰數。就口服而言，更佳 (劑量範圍馬約〇·_至約3毫克/公斤/日&。若需要 則，可以知有效日常劑量分成多劑量以便用藥；因此，單 :劑量組合物可含有此種數量或其約數以组成該每曰劑 里。局▲邵用藥可包含之劑量範圍，根據塗敷位置，爲〇術 至3%¾克/公斤/曰數。 醫藥組合物 〆本發月之醫藥組合物含有本發明之化合物與醫藥上可接 f之載劑或賦形劑，其可以口服，直腸投藥，胃腸外投 藥腦池内投藥，陰道内投藥，腹膜内投藥，局部用藥（例 如，經由散劑，軟膏，滴劑或皮膚貼劑），口腔内投藥，或 20 表紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規袼（210X297公潑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

557297 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 或鼻賣别。㊉片語”醫藥上可接受之載劑”係意指非毒 欧固體，+固體或液體填料，稀釋劑，包膠物質或任何種 ::之調配物輔助劑。如文中使用之該名詞"胃腸外”係指用 :〈万式’其包括靜脈内，肌内，腹膜内❻，皮下的及 節内注射及注入。 、用於胃腸外注射之本發明醫藥組合物含有醫藥上可接受 之無菌水或非水溶液，分散液，懸浮液或乳液，以及就二 使用前可再製成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適 合〈水性與非水性载劑，稀釋劑，溶劑或賦色劑實例包括 水’乙醇’多元醇(例如，甘油，丙二醇，聚乙二醇，及嗜 如此類），羧甲基纖維素及其適合之混合物，蔬菜油(例 如，橄檀油），及可注射有機醋（例如，油酸乙酿）。例如， 經=使用塗膜物質（例如’卵缚脂），經由維持例如分散液 所需之粒子大小及經由使用表面活化劑可以維持適當流動 性0 這些組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑，潤濕劑，乳化 劑：及分散劑。可以經由包含抗細菌劑與抗眞菌劑(例如， 對羥基苯甲酸酯，氣丁醇，酚山梨酸，及諸如此類）以防止 微生物作用。較佳亦可包含等滲壓劑，例如，糖，氣化 鈉，及諸如此類）。可以經由包含會延緩吸收作用之^劑 (例如，單硬脂酸鋁及明膠）以延長該可注射醫藥刑 收作用。 土八 < 及 在部份情況中，爲了延長該藥物之藥效，較佳使皮下或 肌内注射之藥物之吸收作用緩慢下來。此可以經由使用^ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

557297 A7 B? 五、發明説明（19 有不良水溶性之結晶性或無定形液態懸浮液達成。且該藥 物之吸收速率係取決於其溶解速率，而該溶解速率則=決 於結晶大小與結晶型式。或者，經由使該藥物溶解或懸浮 在油賦形劑中以延緩非經腸給藥之吸收作用。 ^ 可經由在生物可分解聚合物（例如，聚交酿·聚乙交醋）中 形成該藥物之微膠囊基質以製成可注射儲存物型式 μ藥物對聚合物之比率及所使用特殊聚合物之性質，可以 控制該藥物之釋放率。其它生物可分解聚合物之實例包括 聚(原酸酯)及聚(酸酐）。亦▼經由將該藥物捕獲在 組織可相容之脂質體或微乳液中以製成儲存可注射：調： 物。 可以經由，例如，細菌阻滞濾器過濾，或併入呈無菌固 體組合物（其可以在使料，溶解或分散在無菌 菌可注射介質中）型式之殺菌劑 - 化。 _剞使碌可注射調配物無菌 口服用之固體劑型包括膠囊，錠 ,^ U，丸劑，散劑，及顆 粒。在此種固體劑型中，該活性化合物與至少_種惰性、 醫藥上可接受之賦形劑或載劑(例如檸檬酸納或嶙’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•I 及/或下述添加物混合：a)填料或 鬥） ^ 、 、 -成形劑’例如，殿粉， 乳糖’蔗糖’葡萄糖，甘露糖，及酸〗w士入、 次’ b)結合劑，例如 幾甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚 ^ 汆乙烯吡咯，蔗糖，及阿 拉伯胗，c )保濕劑，例如，甘油， )为衣劑’例如，搶 脂，碳酸躬，馬铃著或木薯殺粉，藻酸，某些珍酸鹽，及 竣酸納，e)溶液阻滞劑，例如石冑，〇吸收加速劑，例 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 557297 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 如、，第四銨化合物，g)潤濕劑，例如，鯨蠟醇及單硬脂酸 甘油酩，h )吸收劑，例如，高嶺土與膨潤土，黏土，及土） 潤β釗，例如，滑土，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二 ^ ’月桂基硫酸鈉，及其混合物。就膠囊，錠劑及丸劑而 言’該劑型亦可含有緩衝劑。 吓可以使用類似種類之固體組合物作爲軟，半固體與填 之膠囊或使用此種賦形劑（例如，乳糖或牛乳糖以及 回刀子里聚乙二醇及諸如此類）之填液體膠囊中之填料。 可以製成具有塗膜與殼（例如，在醫藥調配技藝中廣爲人 知之腸塗膜與其它塗膜）之固體劑型之錠劑，糖衣錠，膠 囊，丸劑，及顆粒。其可視需要含有遮光劑，且亦可以具 有視需要以遲緩方式，㈣只#放該活性成份（群）在某些 部份腸道中之組合物。可以使用之包埋組合物㈣包括聚 合物質與蠟。 該活性化合物亦可以呈微膠囊型式，若適合，則具有— 或多種上述賦形劑。 口服用之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液，溶液，懸 浮液，糖漿或酏劑。除了該活性化合物外，該液體劑型可 含有在該技藝中習用之惰性稀釋劑，例如，水或其它溶 劑，增溶劑及乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，醋 酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，丨，3 •丁二醇，曰 二'基甲驢胺，油（尤其，棉子，花生，玉米，胚橄 欖，箆麻，及芝麻油），甘油，四氫呋喃醇，聚乙二醇與山 梨糖醇酐之脂肪酸酯，及其混合物。 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

557297 五 、發明説明（21 除了惰性稀釋劑外，該口服組合物亦包括佐劑，例如潤 供劑，礼化與懸浮劑，香化劑，調味劑，及香味劑。 一除了孩活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如，乙 2基化異硬脂醇，聚氧化乙烯山梨糖醇與山梨糖醇酐酯， 微結晶性纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂，黃蓍膠， 及其混合物。 、 ^ 局邵用藥包括對皮膚或黏膜（其包括肺與眼睛之表面）投 藥。局邵用藥之組合物（其包括此等供吸入用者）可以被製 成如乾燥散劑，該乾燥散劑可以經加壓或未經加壓。在未 經=壓之散劑組合物中，該呈微細緻型式之活性成份可以 和含有大小爲例如，直徑至高1〇〇微米之粒子之大醫藥上 可接雙（惰性載劑-起使用。適合之惰性載劑包括糖，例 如乳糖。較佳是，孩活性成份之至少9 5重量〇/。粒子且有 範圍爲〇.〇1至10微米之有效粒子大小。供局部使用在皮膚 上之組合物亦包括軟霄，乳膏，洗劑，及凝膠。 或者1組合物可以經加壓，且含有已壓縮氣體，例 如，氮乳或液化氣體推進劑。該液化推進劑介質以及全部 、、’且口物確實較佳爲該活性成份不致大量溶解於其中者。該 加壓組合物亦可含有表面活化劑。該表面活化劑可以是液 體或固體非離子表面活化劑或可以是固體陰離子表面活化 劑。較佳使用呈鈉鹽型式之固體陰離予表面活化劑。 局邵用樂之另一種型式係針對眼睛，例如，治療眼睛之 免疫媒介病症，例如，自體免疫病，過敏或發炎病症，及 角膜移植物。本發明化合物係在醫藥上可接受之眼賦形劑 24- 本紙張尺舰财@ (2i〇xl^j

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 557297 A? __— —_B7 五、發明説明（22 ) 〜—^ — 中遞送，致使该化合物能夠以足夠時間維持與該眼睛表面 接觸以便穿透眼睛之角膜與内部區域，例如，前房，後 房，破璃狀體，眼前房水，眼後房水，角膜，虹膜/睫狀 體，晶狀體，脈絡膜/視網膜及鞏膜。該醫藥上可接受之 眼賦形劑可以是，例如，軟膏，蔬菜油或包膠物質。 直腸或陰道投藥之組合物較佳爲栓劑或保留灌腸劑，其 可以經由使本發明化合物與於室溫下係固體，但於體溫下 係液體且因此可以溶解在直腸或陰遒腔内並釋放出該活效 化合物之適合非剌激賦形劑或載劑（例如、椰子油，聚乙二 醇或栓劑蠟）混合而製成。 本發明化合物亦可以以脂質體之型式投予。如本技藝所 知’爿曰貝體通$係衍生自嶙脂或其它脂質物質。脂質體係 由分散在水性介質中之單或多-層狀水合液體結晶形成。可 以使用任一種也夠形成脂質體之非毒性，生理上可接受且 可代謝脂質。除了本發明化合物外，呈脂質體型式之本發 明組合物可含有安定劑，防腐劑，賦形劑，及諸如此類。 較佳之脂質爲磷脂與磷脂基膽鹼（卵磷脂），兩者可爲天然 性及合成性。形成脂質體之方法在本技藝廣爲人知。具，'' 例如，Prescott, Ed., Methods in cell Rin1npy XiV 册，

Academic Press，New York，Ν·Υ· (1976)，第 33 頁及下頁。 本發明化合物亦可以與一或多種免疫抑制劑一起投予。 屬於本發明範圍内之免疫抑制劑包括（但不限於）IMUll AN硫唑嘌呤鈉’布雷奎拿（breqUinar)鈉，SPANIDIN⑧嚷 斯波雷莫（gusperimus)三鹽酸鹽[亦稱爲去氧斯波誇休 -25- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公f ) ~ ~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

557297 A7 B7 五、發明説明（23 ) (deoxyspergualin)]，布雷青黴素[亦稱爲布雷丁林 (bredinin)]，CELLCEPT® 黴酚酸莫非提爾（mofetil)， NEORAL®環胞素A (亦以品名SANDIMMUNE®環胞素A之不 同調配物上市），PROGRAF®特克力莫斯（tacrolimus )(亦稱 爲 FK-506)，西羅莫斯（sirolimus)與 RAPAMUNE®，雷氟納 米德（leflunomide)(亦稱爲HWA-486)，糖皮質激素，例 如，去氫皮質脂醇及其衍生物，抗體治療劑，例如，正常 細胞素（0KT3 )與Zenapax®，及抗胸肌細胞球蛋白，例如， 胸腺球蛋白。 已知以上詳細説明與附加實例僅爲例證説明，並不用來 限制本發明範圍（其只由附加申請專利範圍及其同等物定 義）。熟悉本技藝者很容易暸解該揭示具體實例有各種改變 與修飾。只要不違背本發明之精神與範圍，可以有下述改 變與修飾：其包括對本發明用途之化學結構，取代基，衍 生物，中間物，合成物，調配物及/或方法並未限制。 ----!!#! 9 * . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐）

I、 8 LP 申請曰期 ms ' 案 號 87114877 類 別 hi (以上各欄由本局填註） 公告Af 中文說明書修正頁(88年η月）557297 經濟部皙总^^^;:2:工消骨合作社印製 集4專利説明書 -、新型名稱 中 文 一種具有免疫調節活性之雷帕黴素類似物及其醫藥組 合物 英 文 RAPAMYCIN ANALOGS HAVING IMMUNOMODULATORY-- ACTIVITY, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME 姓 名 卡爾W.摩里森 ^發明， 一、 人 創作 國 籍 美國 住、居所 美國伊利諾州阿靈頓高地市北哈法道4020號 姓 名 (名稱） 美商亞培公司 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國伊利諾州亞培公園市亞培公園路I 〇〇號 代表人 姓 名 查理士•姆·布魯克 -1 - I β 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 裝 557297

如流程圖1中所示，雷帕黴素之C-42羥基轉化成三氟甲 基續酸根或氟磺酸根脫離基可產生A。在受遮蔽，非親柱 鹼（例如，2，6 -二甲基吡啶，或，較佳，二異丙基乙胺）^ 在下’以四π坐取代該脫離基，產生差向立體異構物b與c , 其經由柱式色層分析法分離並純化。 合成法 經由參考下述實例（其係說明本發明化合物之製法，且如 附加申叫專利乾圍之定義’並無意限制本發明之範圍）可更 瞭解本發明化合物之製法。 實例1

基）-雷帕黴紊f較低極性 實例1 A 在氮氣氣圍下’於-78 °C下以2,6 -二甲基p比咬（53微升， 0·46毫莫耳’ 4·3當量）及三氟甲基磺酸酐（37微升，〇.22毫 -------11 - 桃料料(CNS) Α4規格_ X 297公釐） 557297 第8Ή H877號專利申請案 中文說明書修正頁(90年9月） A7

莫耳）連續處理雷帕黴素（1〇〇毫克，〇11毫莫耳）之二氯甲 烷（0.6¾升）落液，接著攪摔15分鐘，溫熱至室溫，然後經 由矽膠墊（6¾升）以二乙醚洗提。匯集並濃縮該含三氟甲烷 磺酸鹽溶離部份以產生如琥珀泡沫之指定化合物。

實例1 B iUpi _ 雷帕黴棄（較低極性異槿物） 以二異丙基乙胺（87微升，0.5毫莫耳）及1H·四唑（35亳 克’ 〇_5耄莫耳）連續處理實例1 a之醋酸異丙酯（0·3亳升）溶 液’然後攪掉1 8小時。將該混合物分配於水（丨〇亳升）與鍵 (1 0 *升）中。該有機物經鹽水（丨〇毫升）洗滌，並經乾燥 (NadO4)。該有機物經濃縮產生黏狀黃色固體，其以己烷 (10毫升），己烷：醚[4 : 1(1〇毫升），3 : 1(1〇毫升），2 : 1(10毫升），1 : 1(1〇毫升）]，醚（3〇毫升），己烷：丙酮 [1 : 1 (30毫升）]洗提，在矽膠（3 5克，7〇-23〇篩目）上經 色層分析法純化。該異構物之一係收集於醚溶離部份中。 MS (ESI) m/e 966(M)'； 實例2 生UP1·(四吃Al-雷帕徽棄具極性之

實例2A (四味雷帕黴素卜更具極性之物） 使用實例1 B中之己烷··丙酮（厂：丨）流動相收集該柱式色 色分析法之較慢移動帶以提供該指定化合物。 MS (ESI) m/e 966(M)-。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 557297 五 第87114877號專利申請案 中文說明書修正頁(90年9月） 、發明説明（1Q ) 生物活性之活體外分析 丨修正丨補充 n(bn 使用由 Kino，T.等人在 Transplantation Proceedings，XIX (5) : 36-39，增刊.6( 1987)中所描述之人之經混合淋巴細胞 反應（M L R)分析測定本發明化合物之免疫抑制劑活性。分 析結果證明本發明化合物於毫微莫耳濃度時，為有效免疫 調節劑，如表1所述。 表1 實例 人MLR IC50土SJE.M.(毫微米） 雷帕黴素 0.91 ±0.36 實例1 1.70±0,48 實例2 0.66±0.19 裝 訂 根據對西諾馬嘉斯（cynomolgus)猴投予2.5毫克/公斤之 靜脈内單一劑量（每群n = 3 )，記述實例1與實例2之藥物動 力性質。將各化合物製成如2 0 %乙醇：3 0 °/〇丙二醇：2 %克 雷莫福（〇^111(^11〇1：)£[:48%右旋糖5%在水載劑中之2.5毫 克/毫升溶液。在該猴子之隱靜脈内以緩釋型（〜1 - 2分鐘） 丸劑投予1毫升/公斤之靜脈内劑量。在用藥前與用藥後 0.1(僅以靜脈注射），0.25，0.5，—1，1.5，2，4，6，9， 12，24，及30小時，自各動物之股動脈或靜脈獲得血液試 樣。將該經EDTA保存之試樣澈底混合，然後萃取以便後繼 之分析。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

線 557297

77號專利申請案 書修正頁(88年12月） Α7 Β7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 以在水（0.5毫升）中20%甲醇使含有内標準物之一整份血 液（1.0毫升）引起溶血。該已引起溶血之試樣經醋酸乙酯與 己規（1 : 1 (v/v)，6.0毫升）之混合物萃取。於室溫下以氮 氣流使該有機層蒸發至乾燥。試樣在甲醇··水（丨：1，/ 5 0微升）中經重組。使用具有uv偵測作用之逆相HPLC使 該標題化合物（5 0微升注射物）與污染物分離。在操作過程 中使試樣保持冰冷狀態（4 °C )。在該HPLC上以單一批之型 式分析各次研究之全部試樣。 使用SciexMacQuanTM軟體測定實例1，實例2及該内標準 物之曲線測量下之區域（AUC)。使用線性回歸率最低平方 對理論濃度自該經針刺的血液標準物之尖辛區域比（母體藥 品/内標準物）導出校準曲線。該方法對於在具有〇1毫微 秒/毫升估計定量限制之標準曲線（相互關係> 〇 99 )範圍内 之兩種化合物為線型。可以直接自已經過觀測之血液濃度· 時間#料辨識最南血液濃度（c MAX)與達到最高血液濃度之 時間（Tmax)。使用CSTRIP使該血液濃度資料適合多指類 曲線擬合法以獲得藥物動力參數之預測值。使用n〇nun S4進一步定義該估計參數。使用該血液-時間剖面圖之線型 梯形規則計算服藥（AUCG_t)後〇至t小時（最後可測量之血液 濃度時間點）之該血液濃度-時間曲線下之區域。殘留區外 延至無限（其由最終測定之血液濃度除以最終消除率常 數（/5 )，並加至AUC〇-t測定）以產生該曲線下之總區域 AUC〇/)。 如圖1與表2中所示，當與雷帕黴素比較時，實例i與實 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇Χ297公着） --- -------^0-裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 557297 號專利申請案 年g 書修正頁(88年12月）補見 A7 B7 五、發明説明（12) 例2兼具令人驚奇的實質上較短之最終消除半衰期（ti/2)。 表2 化合物 AUC 毫微克·小時/毫升 tl/2 (小時） 雷帕黴素 6.87 16.7 實例1 2.35 5.0 實例2 2.38 6.9 -----— 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 治療法 本發明化合物（其包括，但不限於此等在各實例中指定者） 在哺乳動物（尤其人）中具有免疫調節活性。作為免疫抑制 劑’本發明化合物可用治療並預防免疫·媒介的病症，例 如，器官或組織（例如，心臟，腎臟，肝，骨髓，皮膚，角 膜，肺，胰，小腸，肢，肌肉，神經，十二指腸，小腸， 胰島細胞，及諸如此類）移植引起之抵抗性；由骨體移植產 生之移植物對宿主病症；自體免疫病症，例如，風濕性關 節炎，全身紅斑性狼瘡，慢性甲狀腺炎，多發性硬化，重 症肌無力，第I型糖尿病，葡萄膜炎，過敏性腦脊髓病，血 管球性腎炎，及諸如此類。其它用途包括治療與預防發炎 與過度增生之皮膚病及免疫學上媒介之疾病之皮膚現象， 例如，牛皮癬，異位皮膚炎，接觸皮膚炎與其它濕疹性皮 膚炎，皮脂漏皮膚炎，扁平苔蘚，天疱瘡，天疱瘡樣的犬 癌，大泡性表皮鬆解，蓴麻療，血管水腫，血管炎，紅 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims (1)

1. 5年片第8鸣8级 中文 . 傘專利申請案 J範圍修正本(S8年12月） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 六、申請專利範圍 公告衣 1. 一種具有下式之化合物 ,

   或其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式

   3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 557297 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 一種用於抑制哺乳動物再狹窄之醫藥組合物，其包括申 請專利範圍第1項之化合物及藥理上可接受之載體。 5. —種用於抑制哺乳動物免疫或自體免疫病之醫藥組合 物，其包括申請專利範圍第1項之化合物及藥理上可接 受之載體。 6. —種用於抑制哺乳動物移植後組織之移植物排斥之醫藥 組合物，其包括申請專利範圍第1項之化合物及藥理上 可接受之載體。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 7. —種用於抑制哺乳動物真菌生長之醫藥組合物，其包括 申請專利範圍第1項之化合物及藥理上可接受之載體。 8. —種用於抑制哺乳動物癌症之醫藥組合物，其包括申請 專利範圍第1項之化合物及藥理上可接受之載體。 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）