KR20090035716A - 라파마이신 유사체의 결정형 형태 - Google Patents

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셰크하르 비스와나스
래리 바텔트
로버트 레안나
마이클 라스뮤쎈
마드후프 다온
로져 헨리
토마스 보어하르트
솽 천
제프 장
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Abstract

라파마이신 유사체 조성물은 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 포함한다. 이 결정은 수화물, 탈수화물, 용매화물 또는 탈용매화물일 수 있다. 라파마이신 유사체는 화학식 I의 구조이며, 임의로 이의 프로드럭, 염, 유도체 또는 배합물이다:
화학식 I
Figure 112009011821994-PCT00026
라파마이신 유사체 조성물, 결정형 형태, 조타로리무스, ABT-578수화물, 탈수화물, 용매화물, 탈용매화물.

Description

라파마이신 유사체의 결정형 형태{Crystalline forms of rapamycin analogs}
관련 출원에 대한 참고설명
본 출원은 발명자가 쉐카르 비스워너스(Shekhar Viswanath), 래리 바르텔트(Larry Bartelt), 로버트 레안나(Robert Leanna), 마이클 라스무센(Michael Rasmussen), 매드헙 다온(Madhup Dhaon), 로저 헨리(Rodger Henry), 토마스 보차르트(Thomas Borchardt), 슈앙 첸(Shuang Chen), 및 지오프 창(Geoff Zhang)인, 미국 특허 임시 출원번호 제60/820,317호(출원일: 2006.7.25, 발명의 명칭: "CRYSTALLINE FORMS OF RAPAMYCIN ANALOGS"), 미국 특허 출원번호 제11/781,804호(출원일: 2007.7.23, 발명의 명칭: "CRYSTALLINE FORMS OF RAPAMYCIN ANALOGS") 및 미국 특허 출원번호 제11/781,807호(출원일: 2007.7.23 발명의 명칭: "METHODS OF MANUFACTURING CRYSTALLINE FORMS OF RAPAMYCIN ANALOGS")의 우선권을 주장하는 출원이며, 각 내용은 본 발명에 특별히 참고 인용되고 있다.
발명의 분야
본 발명은 라파마이신 유사체의 결정형 형태 뿐만 아니라 조성물, 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 라파마이신 유사체 조타롤리무스(zotarolimus) (즉, ABT-578)의 결정형 형태에 관한 것이다.
발명의 배경
약제학에서, 약물의 용해성, 안정성, 흡수율 및 생체이용율 간에는 일반적으로 약물의 형태에 따라 조정될 수 있는 교환조건이 있다. 활성 화합물의 일부 형태는 물에 극히 낮은 용해성 또는 불용성이어서, 대부분 1차 간 통과 대사를 겪는다. 이러한 낮은 수용해성 때문에, 활성 화합물의 일부 형태는 흡수율이 불량하다. 이러한 성질에, 고형 활성 화합물의 성질, 예컨대 결정 습성 및 형태가 상당한 영향을 미칠 수 있다. 이와 같이, 활성 성분의 형태의 선택은 약제 및 다른 화학 산물의 성능을 유의적으로 변경시킬 수 있다. 통상적으로, 라파마이신 및 라파마이신 유사체는 약제학적 조성물에서 무정형으로 제조되어 왔다.
결정화법의 개발과 연구에도 불구하고, 결정 및 다른 고형의 설계 능력과 구조 이해에 기초한 결정화에 대한 제어는 여전히 제한적이다. 분자 결정의 핵형성, 성장, 분해 및 형태에 대한 제어는 주로 "혼합과 시도(mix and try)"의 문제다[참조: Weissbuch, I., Lahav, M., and Leiserowitz, L., Molecular Modeling Applications in Crystallization, 166, 1999]. 결정화, 침전, 상 전환 및 이로부터 생성된 고체 형태에는 많은 변수들이 영향을 미치고, 매우 많은 시약과 공정 변수가 존재하기 때문에, 각 고체 형성 및 결정 구조 변형 검사는 극히 지루한 과정이다. 약학 산업에서 결정 구조의 중요함에도 불구하고, 최적 결정 구조 또는 최적 무정형 고체가 활발하게 또는 체계적으로 연구되지는 않았다. 따라서, 결정형 형태와 같은 라파마이신 유사체의 형태의 선택은 특정 이용분야에서의 성능을 유의 적으로 변경시킬 수 있고, 이러한 형태는 계속해서 연구되어야 한다.
따라서, 치료적 처치에 사용될 수 있는 라파마이신 유사체의 결정형 형태는 유익함을 줄 것이다. 또한, 라파마이신 유사체의 결정형 형태에 대한 조성물, 사용 방법 및 제조 방법도 유익함을 줄 것이다.
발명의 개요
본 발명은 라파마이신 유사체의 결정형 형태, 더욱 구체적으로 조타롤리무스(즉, ABT-578)의 결정형 형태를 제조하는 방법, 용도 및 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 포함한다. 라파마이신 유사체의 결정형 형태는 본 명세서에 기술되는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 결정형 형태는 특정 용도에 적당한 결정형 형태가 확인될 수 있도록 제조될 수 있다. 라파마이신 유사체의 구조는 이하에 예시한 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 구조일 수 있다. 또한, 결정형 라파마이신 유사체는 이의 프로드럭, 염, 유도체 또는 이의 배합물일 수 있다.
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일 양태에서, 결정은 용매화물이다. 그 자체로, 결정은 내부에 함유된 유기 용매를 포함할 수 있고, 여기서 용매는 결정의 제조에 사용된 용매이다. 이 유기 용매는 라파마이신 유사체를 제조하는데 사용될 수 있는, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔, 메틸 이소프로필 케톤, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 2-부타논(즉, 메틸 에틸 케톤 또는 MEK), 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 임의의 배합물 등을 포함하는 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 결정은 탈용매화물(desolvate)이다. 그 자체로, 결정은 아세톤 탈용매화물, 톨루엔 탈용매화물, 아세토니트릴 탈용매화물, 에틸 포르메이트 탈용매화물, 이소부틸 아세테이트 탈용매화물, N,N-디메틸 포름아미드 및 이들의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 제조하는 방법을 포함한다. 이 방법은 적어도 하나의 유기 매질과 라파마이신 유사체를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 항온처리하는 단계; 및 상기 유기 매질로부터 결정형 라파마이신 유사체를 회수하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 유기 매질은 혼합물을 형성하는 적어도 1종의 용매로 구성될 수 있다. 그 자체로, 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 제조하는 방법은 용매에 라파마이신 유사체를 용해시키는 단계 및 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 용매를 항온처리하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 당해 방법은 용액에 결정형 라파마이신 유사체의 슬러리를 형성하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 당해 방법은 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 라파마이신 유사체 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 당해 방법은 라파마이신 유사체 용액을 포화시키는 단계를 포함한다. 이것은 과포화된 라파마이신 유사체 용액을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 당해 방법은 결정형 라파마이신 유사체의 형성을 돕기 위하여 반용매(antisolvent)의 사용을 포함한다. 이러한 방법은 라파마이신 유사체 및 용매와 적어도 하나의 반용매를 배합하여 2상(biphasic) 혼합물을 형성시키는 단계, 및 2상 혼합물을 항온처리하여 라파마이신 유사체의 대부분은 상기 용매에 존재하고 소량의 라파마이신 유사체가 상기 반용매에 존재하는 액체-액체 상 분할을 유도 하는 단계를 포함한다. 임의로, 결정이 석출되기 전에 반용매로부터 용매를 분리할 수도 있다.
이상, 일반적 설명과 이하 상세한 설명은 예시적이고 설명적일 뿐이며, 청구되는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 또 다른 장점은 첨부 도면에 모식적으로 예시되는 이하 개시 양태들의 상세한 설명을 검토한 후, 그리고 후속 청구의 범위에서 분명해질 것이다.
상기 장점과 기타 장점, 그리고 본 발명의 특징을 더욱 명료하기 위해, 본 발명의 더욱 구체적인 설명은 첨부 도면에 예시되는 특정 양태들을 참고로 하여 제공될 것이다. 이러한 도면은 본 발명의 전형예를 단지 묘사한 것이어서 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 것은 잘 알 것이다. 본 발명은 첨부되는 도면의 사용을 통해 추가 특이성과 세부사항과 함께 설명되고 기술될 것이다.
도 1은 라파마이신 유사체를 제조하는 방법의 일 양태를 나타낸 개략도이다.
도 2A는 라파마이신 유사체 아세톤 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 2B는 라파마이신 유사체 아세톤 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 3A는 라파마이신 유사체 아세톤 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 3B는 라파마이신 유사체 아세톤 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 4A는 라파마이신 유사체 톨루엔 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 4B는 라파마이신 유사체 톨루엔 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 4C는 도 4B의 라파마이신 유사체 톨루엔 용매화물의 단일 X선 결정 구조의 개략도이다.
도 4D는 도 4B의 라파마이신 유사체 톨루엔 용매화물의 "b" 축을 따라 전개되는 용매 채널을 나타내는 결정 구조의 양태에 대한 개략도이다.
도 4E는 라파마이신 유사체 톨루엔 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 4F는 도 4B의 라파마이신 유사체 톨루엔 용매화물의 탈용매화 동안 분말 X선 회절 패턴의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5A는 라파마이신 유사체 아세토니트릴 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 5B는 라파마이신 유사체 아세토니트릴 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 6A는 라파마이신 유사체 아세토니트릴 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 6B는 라파마이신 유사체 아세토니트릴 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 6C는 라파마이신 유사체 아세토니트릴 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 열중량분석(thermogravimetric analysis)을 예시한 그래프이다.
도 7A는 라파마이신 유사체 에틸 포르메이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 7B는 라파마이신 유사체 에틸 포르메이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 7C는 라파마이신 유사체 에틸 포르메이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 열무게측정분석을 예시한 그래프이다.
도 8은 라파마이신 유사체 에틸 포르메이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 9A는 라파마이신 유사체 이소부틸 아세테이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 9B는 라파마이신 유사체 이소부틸 아세테이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 9C는 라파마이신 유사체 이소부틸 아세테이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 열무게측정분석을 예시한 그래프이다.
도 10A는 라파마이신 유사체 N,N-디메틸 포름아미드 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 10B는 라파마이신 유사체 N,N-디메틸 포름아미드 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 10C는 라파마이신 유사체 N,N-디메틸 포름아미드 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 열무게측정분석을 예시한 그래프이다.
도 11A는 라파마이신 유사체 아니솔 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 11B는 라파마이신 유사체 아니솔 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 11C는 라파마이신 유사체 아니솔 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 열무게측정분석을 예시한 그래프이다.
도 12A는 라파마이신 유사체 에탄올 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 12B는 라파마이신 유사체 에탄올 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 13A는 라파마이신 유사체 메탄올 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 13B는 라파마이신 유사체 메탄올 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 14A는 라파마이신 유사체 에틸 아세테이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 14B는 라파마이신 유사체 에틸 아세테이트 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 15A는 라파마이신 유사체 메틸 이소프로필 케톤 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 15B는 라파마이신 유사체 메틸 이소프로필 케톤 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 16은 라파마이신 유사체 니트로메탄 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 17A는 라파마이신 유사체 이소프로필 아세테이트 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 17B는 라파마이신 유사체 이소프로필 아세테이트 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 18A는 라파마이신 유사체 프로피오니트릴 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 18B는 라파마이신 유사체 프로피오니트릴 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 19A는 라파마이신 유사체 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 19B는 라파마이신 유사체 메틸 에틸 케톤 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 20A는 라파마이신 유사체 테트라하이드로푸란 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 20B는 라파마이신 유사체 테트라하이드로푸란 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 21A는 라파마이신 유사체 1,2-디메톡시에탄 용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
도 21B는 라파마이신 유사체 1,2-디메톡시에탄 탈용매화물의 결정형 형태의 일 양태에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 그래프이다.
일반적으로, 본 발명은 라파마이신 유사체 조타로리무스(즉, ABT-578)와 같은 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 제조하는 방법, 용도, 조성물 및 결정 습성에 관한 것이다. 라파마이신 유사체의 결정형 형태는 본 명세서에 기술되는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 결정형 형태는 특정 용도에 적당한 결정형 형태가 확인될 수 있도록 제조될 수 있다.
1. 결정형 라파마이신 유사체
일 양태에서, 라파마이신 유사체는 하기 화학식 1, 2, 3 또는 이의 배합물의 구조를 가질 수 있다.
화학식 1
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화학식 2
Figure 112009011821994-PCT00005
화학식 3
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화학식 2의 라파마이신 유사체는 조타로리무스 또는 ABT-578로 불릴 수 있다. 또한, 이 약물은 라파마이신 유사체의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 생물활성제의 프로드럭, 예컨대 조타로리무스의 제법은 당업계에 공지되어 있다.
또한, 화학식 1 내지 3의 라파마이신 유사체는 화학식 4로 예시한 다른 유사체와 용액 중 평행 상태로 존재할 수 있다. 화학식 4의 라파마이신 유사체 역시 화학식 2와 3의 대응하는 유사체일 수 있다. 그 자체로, 화학식 4의 라파마이신 유사체(및 화학식 2 및 3에 대한 등가물)도 결정을 형성할 수도 있고, 또는 화학식 1 내지 3의 라파마이신 유사체의 결정에 혼입될 수도 있다.
화학식 4
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일 양태에서, 라파마이신 유사체는 화학식 1 내지 4에 예시한 유사체의 유도체일 수 있다. 유도체는 최소 치환체를 만들어 제조할 수 있으며, 예컨대 치환체를 하이드록시화, 메틸화, 에틸화, 또는 여타 다른 최소 변경을 통해 제조할 수 있다.
일부 경우에, 라파마이신 유사체는 가능하다면 염으로 제조할 수 있으며, 그 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조시네이트, 하이드로바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토틀리에네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))를 비롯한 약리학적으로 허용되는 음이온이 있다.
A. 결정형 형태
본 발명의 다양한 결정형 라파마이신 유사체는 다른 성질을 가질 수 있다. 즉, 이 결정들은 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 특징이 다를 수 있다. 구조적 성질에는 결정형 다형체 형태 및 결정 습성의 설명을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 구조적 성질에는 고체 형태가 수화물, 탈수화물, 용매화물, 탈용매화물, 염, 이들의 배합물 등과 같은 조성을 포함한다.
또한, 결정형 라파마이신 유사체의 물리적 상태는 (1) 결정 매트릭스가 보조부가물(coadduct)을 포함하는지; (2) 형태(예컨대, 결정 습성); 및 (3) 내부 구조(예, 다형체성)에 따라 추가로 분류될 수 있다. 보조부가물에서, 결정 매트릭스는 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 부가물, 예컨대 결정화 용매 또는 물(예, 용매화물 또는 수화물)을 포함할 수 있다. 비화학량론적 용매화물 및 수화물은 내포화합물(inclusion) 또는 포접화합물(clathrate), 즉 결정 격자 매트릭스 내에 용매 또는 물이 불규칙한 간격으로 포획되어 있는 것을 포함한다. 화학량론적 용매화물 또는 수화물은 결정 매트릭스가 특정 부위에 특정 비율로 용매 또는 물을 포함하는 것이다. 즉, 용매 또는 물 분자는 일정한 배열로 존재하는 결정 매트릭스의 일부일 수 있다. 또한, 결정 매트릭스의 물리적 상태는 근본적으로 결정 매트릭스에 존재하는 보조부가물을 제거함으로써 변화할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 또는 수화물로부터 용매 또는 물을 제거하면, 결정 매트릭스 내에는 구멍이 형성되고, 이로써 새로운 물리적 상태를 형성한다. 이러한 물리적 상태는 본 명세서에서 탈수된 수화물(즉, 탈수물) 또는 탈용매화된 용매화물(즉, 탈용매화물)이라 불리기도 한다.
결정 습성은 각 결정의 외관에 대한 설명이다. 예를 들어, 결정은 정육면체형, 정방정계형, 사방정계형, 단사정계형, 삼사정계형, 장사방형 또는 육방정계형일 수 있다.
결정의 내부 구조는 결정형 형태 또는 다형체성을 의미한다. 라파마이신 유사체와 같은 주어진 화합물은 여러 다형체, 즉 상이한 결정형 종으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 주어진 화합물의 다른 다형체는 다른 두 화합물의 결정처럼 구조와 성질이 상이할 수 있다. 다형체 형태에 따라 용해도, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기적 성질, 증기압, 안정성 등이 달라질 수 있다.
라파마이신 유사체와 같은 화합물의 결정형 구조는 약제로서의 효과 및 생체이용율에 영향을 미치는 성질을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 많은 화합물들의 성질은 구조적 변화에 의해 변화될 수 있다. 예를 들어, 동일한 약제학적 화합물의 다른 다형체 또는 결정은 다른 치료 활성을 나타낼 수 있다. 구조-성질 관계의 이해는 약제의 치료 유효성과 같이 라파마이신 유사체의 바람직한 성질을 최대화하려는 노력에 중요할 수 있다.
B. 결정화
결정화 과정은 라파마이신 유사체를 고체 격자 구조로 정렬하는 방법 중 하나이다. 이 과정 동안, 용액, 용융물 또는 기체 상 중의 불규칙하게 조직된 분자는 격자 구조로 규칙적인 위치를 차지한다. 격자의 규칙적인 조직화는 결정의 많은 고유 성질, 예컨대, x선 회절, 한정된 융점 및 예리하고 분명한 결정면 등에 대한 책임이 있다. 침전은 보통 대칭이나 정렬이 없고 습성이나 다형체로서 정의될 수 없는 무정형 물질의 형성을 의미하지만, 침전에 의해 결정을 형성하는 과정을 의미할 수 있다. 결정화 및 침전은 모두 라파마이신 유사체를 완전히 용해하지 못하는 용액의 무능력에 기인하며, 몇 가지 방식으로 조성물의 상태를 변화시킴으로써(예컨대, 파라미터 변경) 유도될 수 있다.
결정화의 중요한 과정 중 몇가지는 핵형성, 성장 동역학, 계면 현상, 응집 및 파괴이다. 핵형성은 상-전이 에너지 장벽이 극복되면 나타나, 과포화 용액으로부터 입자를 형성시킨다. 결정 성장은 존재하는 결정의 표면에 라파마이신 유사체가 침착함으로써 유도되는 결정 입자의 확대이다. 핵형성과 성장의 상대적 속도는 형성되는 결정의 크기 분포를 결정한다. 핵형성과 성장 모두에 대한 열역학적 구동력은 과포화이고, 이는 열역학적 평형과의 편차로서 정의된다. 응집은 2개 이상의 입자(예컨대, 결정)가 함께 점착하여 더 큰 결정형 구조를 형성하는 것에 의한 더 큰 입자의 형성이다.
라파마이신 유사체는 결정형 형태를 형성하는 프로토콜과 조건에 따라서 많은 여러 결정 형태와 크기를 예상할 수 있다. 약학 산업에서는 결정 특징이 특히 중요시되고 있는데(예컨대, 다형체 형태, 결정 크기, 결정 습성 및 결정-크기 분포), 그 이유는 결정 구조와 크기가 제조, 제형 및 약동학, 예컨대 생체이용율에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 주어진 화합물의 결정이 달라질 수 있는 대략적인 4가지 종류는 다음과 같다: 조성; 습성; 다형체 형태; 및 결정 크기.
결정 조성물은 일반적으로 고체-형태가 단일 화합물, 예컨대 순수 라파마이신 유사체인지, 또는 이들 화합물의 혼합물인지를 나타낸다. 예를 들어, 고체-형태는 이의 중성 형태, 예컨대 염기성 질소를 갖는 화합물의 유리 염기 또는 염(예컨대, 염기성 질소 함유 화합물의 염산염)으로서 존재할 수 있다. 결정 조성물은 또한 부가물 분자를 함유하는 결정을 나타낼 수도 있다. 결정화 또는 침전 동안에, 부가물 분자(예컨대, 용매 또는 물)는 결정형 격자 매트릭스 내로 혼입되거나, 표면에 흡착되거나, 또는 결정 격자 내에 포획될 수 있다. 이러한 조성물은 수화물(예컨대, 격자 내에 물 분자가 혼입되어 있는 것) 및 용매화물(예컨대, 용매가 격자 내에 포획되어 있는 것)과 같은 내포물이라 불린다. 결정이 내포물로서 형성되는지는 라파마이신 유사체의 가공 또는 제조의 용이성이나 생체이용율과 같은 성질에 깊은 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 내포물은 동일 화합물의 대응하는 비내포 결정 구조보다 다소 쉽게 용해하거나 또는 다른 기계적 성질 또는 강도를 가질 수 있다.
따라서, 라파마이신 유사체는 특히 결정화 매질의 조성 및 온도에 따라서 다른 외형으로 결정화할 수 있다. 결정면의 형태는 결정 습성이라 한다. 이러한 정보는 결정 습성이 결정의 표면 대 용적 비에 큰 영향을 미치기 때문에 중요하다. 상이한 결정 습성이 동일한 내부 구조와 동일한 단결정 패턴을 가질 수도 있지만, 약제학적 성질은 여전히 상이할 수 있다[참조: Haleblian 1975, J. Pharm. Sci., 64: 1269]. 결정 습성은 주사능, 정제화 행동, 여과, 건조 및 다른 물질(예컨대, 부형제)과의 혼합과 같은 기계적 인자, 및 용해 속도와 같은 비기계적 인자 등의 여러 약제학적 특징에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 동일한 라파마이신 유사체는 하나보다 많은 결정형 종(예컨대, 다른 내부 격자 구조를 가짐)으로 결정화할 수 있고, 또는 하나의 결정형 종에서 다른 결정형 종으로 전환할 수 있다. 이러한 현상은 다형체성이라 알려져 있고, 상이한 종은 다형체로 알려져 있다. 다형체들은 다른 광학적 성질, 융점, 용해도, 화학적 반응성, 용해 속도 및 상이한 생체이용율을 나타낼 수 있다. 동일한 약학 화합물의 다른 다형체가 다른 약동학을 가질 수 있다는 것은 공지되어 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는 대응 다형체보다 더 쉽게 흡수될 수 있다. 극단적으로, 주어진 약제의 하나의 다형체 형태만이 질병 치료에 적합할 수 있다. 하지만, 다른 다형체는 함께 또는 따로 이용될 수 있는 다른 성질을 가질 가능성이 있다. 예를 들어, 용해도가 다른 다형체는 방출 또는 용출 프로필을 사용자에게 맞추기 위해 함께 사용할 수도 있고, 또는 다른 제형 또는 치료제로 사용할 수도 있다. 즉, 새로운 또는 유익한 라파마이신 유사체 다형체의 발견 및 개발은 특히 약학 분야에서 매우 중요하다.
종래의 라파마이신 및 라파마이신 유사체와 같은 무정형 고체는 결정 형상이 없어, 습성 또는 다형체 형태에 따라 특성화될 수 없다. 일반적인 무정형 고체는 유리로서, 원자와 분자가 비균일 배열로 존재한다. 무정형 고체는 보통 급속한 고화의 결과이며, 이러한 고체가 매우 확산성 선(diffuse line)을 제공하거나 또는 어떠한 결정 회절 패턴도 제공하지 않기 때문에 x선 분말 회절에서 쉽게 확인될 수 있다. 무정형 고체는 종종 급속 용해 속도와 같은 바람직한 약제학적 성질을 가질 수 있지만, 물리적 및/또는 화학적 불안정성 때문에 일반적으로 바람직하지 않다. 무정형 고체는 결정형 형태에 비해 고에너지의 구조 상태에 있으며, 이에 따라 보관이나 운송 중에 결정화하기도 한다. 또한, 무정형 고체는 산화에 더욱 민감하다[참조: Pikal et al., 1997, J. Pharm. Sci. 66: 1312]. 무정형 고체는 열역학적으로 바람직한 결정화 과정을 피하기 위한 방식으로 고화시켜 수득할 수 있다. 또한, 기존 결정 구조를 붕괴시켜 제조할 수도 있다.
결정화 및 침전은 용액으로부터 무정형 고체 또는 결정형 고체를 형성시키는 상 변화이다. 결정화는 또한 하나의 결정형 종에서 다른 결정형 종으로의 다형체성 전환도 포함한다. 가장 일반적으로 결정화 유형은 적당한 온도에서 물질이 용매에 용해되어 있는 용액으로부터의 결정화이며, 이후 이 시스템은 과포화에 이어 핵형성 및 결정 성장의 과정으로 진행되어 진다.
C. 결정화 성분
전술한 바와 같이, 용매는 결정화 및 그 결과 수득되는 라파마이신 유사체 결정에 영향을 미친다. 일반적으로, 대부분의 결정화 조성물은 하나의 성분으로서 용매를 함유한다. 용매는 극성, 점도, 비점, 휘발성, 전하 분포 및 분자 모양을 통해 결정의 형성에 영향을 미치고 유도할 수 있다. 용매의 종류와 농도는 포화를 조절하는 1가지 방법이다. 사실, 초기 부분포화된(subsaturated) 용액에 단순히 비용매(즉, 반용매)를 첨가하면 등온 조건 하에서 결정을 형성시킬 수 있다. 또한, 유동적인 양의 비용매가 첨가된 라파마이신 유사체 용액은 약간 임계량의 비용매가 첨가될 때 라파마이신 유사체의 용해성이 초과되기 때문에 결정화 및 그 결과 수득되는 결정을 변화시킬 수 있다. 비용매의 추가의 첨가는 용액의 과포화를 증가시키고, 이에 따라, 성장하는 라파마이신 유사체 결정의 성장 속도를 증가시킨다.
또한, 혼합 용매는 온도에 관계없이 용매 중 하나의 열역학적 활성을 변화시키는 유연성을 추가한다. 즉, 수화물 또는 용매화물은 다양한 용매 조성물 상에서 단지 결정화를 수행하면 주어진 온도에서 생성될 수 있다. 예를 들어, 메탄올이 매우 풍부한 메탄올-수용액으로부터의 결정화는 고체에 혼입된 물이 적은 결정 수화물을 우세하게 할 수 있고(예컨대, 이수화물 대 반수화물), 이에 반해 물이 풍부한 용액은 고체에 혼입된 물이 더 많은 수화물을 우세하게 할 것이다. 각 수화물을 생성하기 위한 정확한 경계는 용매 성분의 농도가 변수일 때 배열 원소를 조사하여 찾는다.
일 양태에서, 일반적으로 약제 제조용으로 약학 산업에서 승인되어 있는 용매는 라파마이신 유사체의 결정화에 사용된다. 이러한 용매의 다양한 혼합물도 사용될 수 있다. 라파마이신 유사체의 용해도는 일부 용매에서는 높지만 다른 용매에서는 낮다. 용액은 저용해성 용매와 고용해성 용매를 결정 형성이 유도될 때까지 혼합할 수 있다. 용매에는 물, 수성 산, 염기, 염, 완충액 또는 이들의 혼합물과 같은 수성계 용매 및 양성자성, 비양성자성, 극성 또는 비극성 유기 용매와 같은 유기 용매가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
결정화 화합물의 특정 이용분야는 추가 필요조건을 요구할 수 있다. 라파마이신 유사체와 같은 약제의 경우에, 용매는 용해도 뿐만 아니라 생체적합성에 근거하여 선택한다. 예를 들어, 라파마이신 유사체가 용매에 용해되는 용이성 및 유사체에 미치는 용매의 유해 효과의 결여는 용매 선택에 있어서 고려할 인자이다. 바람직한 유기 용매는 휘발성이거나 또는 비점이 비교적 낮은 것이거나, 또는 진공하에서 제거될 수 있고 미량은 인체에 투여되어도 되는 것으로, 예컨대 염화메틸렌이 있다. 다른 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 디메틸 설폭사이드, 클로로포름 또는 이들의 혼합물도 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 식약청에서 부류 3 잔류 용매로 등급을 매긴 용매이며, 이는 문헌[Federal Register vol.62, number 85, pp. 24301-24309(May 1997)]에 공개되어 있다. 비경구 투여되거나 또는 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 경우에 라파마이신 유사체의 용매는 더욱 일반적인 증류수, 완충화된 식염수, 젖산염 링거액 또는 일부 다른 약제학적으로 허용되는 담체일 수 있다.
라파마이신 유사체의 제조에 사용될 수 있는 용매의 구체적인 예에는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔, 메틸 이소프로필 케톤, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 2-부타논(즉, 메틸 에틸 케톤 또는 MEK), 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 이들의 임의의 배합물 등이 있다.
라파마이신 유사체의 제조에 사용될 수 있는 반용매의 구체적인 예에는 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, n-옥탄, 이소옥탄, 메틸사이클로헥산, 이들의 임의의 배합물 등이 있다.
라파마이신 유사체의 제조에 사용될 수 있는 용매/반용매계의 구체적인 예에는 아세톤/헵탄이 있다.
또한, 결정화 반응에는 결정형 형태의 생성에 영향을 미치는 다른 물질도 첨가될 수 있다. 이러한 결정화 첨가제는 반응 부산물, 관련 분자, 무작위 선별된 화합물(예컨대, 소분자 라이브러리에 존재하는 것), 또는 약제학적 조성물에서 발견되는 임의의 다양한 다른 첨가제일 수 있다. 이러한 첨가제는 핵형성을 촉진 또는 조절하고, 특정 결정 또는 결정 세트의 성장이나 성장 속도, 및 결정화에 영향을 미치는 임의의 다른 파라미터를 유도하는데 사용될 수 있다. 결정화 첨가제의 영향은 이들의 상대적 농도에 따라 달라질 수 있고, 이에 본 발명은 결정화 첨가제 및 농도의 범위를 평가하는 방법을 제공한다. 결정화 첨가제의 예에는 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 및 다형체 형태에 영향을 미치는 첨가제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
라파마이신 유사체의 제조에 사용될 수 있는 결정화 첨가제의 구체 예는 라파마이신 용매화물, 라파마이신 탈용매화물, 라파마이신 수화물 및 라파마이신 탈수화물을 포함한다.
또 다른 양태에서는 고상 GRAS 화합물 또는 대안적으로 소분자 라이브러리(예, 고상) 등의 다른 물질이 사용될 수도 있다.
결정화 용기에 있는 계면활성제 유사 분자의 존재는 결정 핵형성에 영향을 미치고 선택적으로 특이한 다형체 형태의 성장을 유도할 수 있다. 즉, 계면활성제 유사 분자는 결정화 매질에 직접 첨가하거나 전처리하여 결정화 용기에 도입시킬 수 있다. 계면활성제 분자는 결정화를 유도하는 영향에 따라 특별히 선택할 수도 있고, 또는 무작위로 선별할 수도 있다. 또한, 계면활성제 분자의 효과는 결정화 용기 중의 이의 농도에 따르고, 이에 따라 계면활성제 분자의 농도는 신중하게 조절되어야 한다.
몇몇 경우에, 결정화 반응의 직접 시딩(seeding)은 생성되는 결정 형태의 다양성을 증가시킬 것이다. 일 양태에서는 결정화 반응에 입자가 첨가되기도 한다. 다른 양태에서는 나노미터-크기의 결정(예, 나노입자)이 결정화 반응에 첨가되기도 한다. 이러한 입자는 나노미터 크기이거나 더 큰 것일 수 있다.
II. 결정형 라파마이신 유사체
일 양태에서, 본 발명은 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 포함한다. 라파마이신 유사체의 결정형 형태는 본 명세서에 기술되는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 결정형 형태는 특정 용도에서 적당한 결정형 형태가 확인될 수 있도록 제조될 수 있다. 라파마이신 유사체는 앞에서 예시한 화학식 1, 2 또는 3의 구조를 가진 것일 수 있다. 또한, 결정형 라파마이신 유사체는 프로드럭, 염, 유도체 또는 이의 배합물일 수 있다.
일 양태에서, 결정은 용매화물이다. 그 자체로, 이 결정은 이에 내포된 유기 용매를 포함할 수 있다. 유기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔 및 이의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 결정은 탈용매화물이다. 그 자체로, 결정은 아세톤 탈용매화물, 톨루엔 탈용매화물, 아세토니트릴 탈용매화물, 에틸 포름메이트 탈용매화물, 이소부틸 아세테이트 탈용매화물, N,N-디메틸 포름아미드 및 이들의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.2, 9.1 및/또는 13.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 2A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 5.5, 10.6, 13.3 및/또는 16.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 2B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 10.2, 10.5 및/또는 13.3에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 3A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.3 및/또는 12.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 3B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에 있어서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.4, 5.9, 9.9, 13.8 및/또는 15.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 4A 또는 도 4B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.9, 6.2, 9.1, 9.8, 12.5, 13.6, 16.4, 17.7, 17.9 및/또는 21.8에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 4E에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.2, 5.6, 6.0, 7.3, 10.0 및/또는 21.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 5A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 10.6, 12.8, 13.3, 15.9, 16.7, 21.3 및/또는 21.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 5B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 3.9, 8.7, 9.5, 13.8, 15.7 및/또는 16.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 6A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.2, 10.4, 11.9, 12.5, 15.4, 18.5 및/또는 21.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 6B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.9, 7.7, 9.1, 9.8, 10.0 및/또는 10.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 7A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 5.5, 10.6, 15.9, 16.5 및/또는 19.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 도 7B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.2, 12.5 및/또는 15.4에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 8과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.0, 7.0, 9.1, 10.1, 15.4 및 16.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 9A 및/또는 도 9B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.1, 7.2, 9.0, 9.2, 10.3, 11.5, 15.7 및 16.3에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 10A 및/또는 도 10B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.1, 8.9, 9.4, 10.0, 10.2 및 12.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 11A 및/또는 도 11B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 7.2, 10.5, 15.8, 16.6, 19.1 및/또는 21.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 12A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.3, 9.2, 12.7, 13.8 및/또는 16.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 12B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.4, 6.0, 8.8, 10.0, 12.1, 14.1, 17.6, 18.4 및/또는 19.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 13A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.2, 9.1, 10.5, 12.5, 14.3, 16.5, 18.0, 20.1, 21.8 및/또는 22.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 13B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.4, 10.8, 11.8, 16.9 및/또는 17.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.8, 9.6, 11.7, 13.6, 15.9, 17.4, 20.6 및/또는 23.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 18A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.4, 6.8, 9.3, 13.8 및/또는 16.8에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 18B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.2, 10.5, 13.3, 15.8, 16.5 및/또는 19.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 14A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.6, 7.1, 8.6, 9.1, 12.6, 14.5 및/또는 15.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 14B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.2, 10.5, 10.8, 15.7, 16.5 및/또는 19.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 17A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.5, 6.1, 8.0, 10.5, 12.6, 13.6, 16.6 및/또는 19.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 17B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 10.5, 13.3, 15.8 및/또는 16.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 19A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.3, 8.1, 12.7 및/또는 16.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 19B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.1, 10.2, 16.3, 17.1, 19.2, 20.1 및/또는 20.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 15A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.1, 6.2, 10.2, 12.4, 16.4 및/또는 17.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 15B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 4.6, 5.2, 9.3, 16.5, 17.0 및/또는 18.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 20A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 3.8, 6.0, 9.2, 9.9, 11.8, 12.4 및/또는 13.7에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 20B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 5.3, 10.1, 10.5, 15.8, 16.5, 19.1, 19.6 및/또는 21.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 21A에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 약 6.6, 7.1, 9.2, 14.6 및/또는 15.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 또한, 이 분말 X선 회절 패턴은 도 21B에 도시된 것과 실질적으로 동일하다.
모든 종류의 기구와 관련하여, 장치의 종류와 조작 조건은 데이터에 영향을 미칠 수 있다. 그 자체로, 분말 X선 회절 패턴은 장치와 조건에 따라서 약간 변경될 수 있다. 따라서, 분말 X선 회절 데이터는 0.5 이내, 더욱 바람직하게는 0.2 이내, 가장 바람직하게는 약 0.1 이내까지 정확할 수 있다. 또한, 결정 구조의 특징은 분말 X선 회절 패턴에 따라 적어도 2개 피크, 3개 피크, 4개 피크, 5개 피크, 6개 피크, 7개 피크, 8개 피크, 9개 피크 및/또는 10개 피크를 포함할 수 있다.
또한, 분말 X선 회절 패턴은 구리-K 알파1(Cu Kα1) 방사선을 이용하여 약 1.54056Å에서 측정할 수 있다. 또한, 분말 X선 회절 패턴도 측정할 수 있다. 또한, Cu Kα1 및 Cu Kα2 방사선은 미분할된 것을 위한 1.54178Å의 파장으로 사용할 수 있다.
단결정 유닛은 포일 필터없이 흑연 단색화장치를 이용하여 측정할 수 있다. 파장은 단결정을 위해 0.71073Å일 수 있다. 또한, 0.71703Å은 미분할 Mo 방사선에 사용하거나, 독점적으로 Kα1에는 0.70930Å을 사용할 수 있다.
일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 치료적 유효량으로 존재한다.
III. 결정형 라파마이신 유사체의 제조
결정형 라파마이신 유사체는 본 명세서에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 그 자체로, 결정화의 촉진을 위해 다양한 일반적인 파라미터가 조절될 수 있다. 이러한 일반적인 처리 파라미터에는 온도의 조정; 시간 조정; pH 조정; 당해 화합물의 양 또는 농도의 조정; 성분의 농도 또는 양의 조정; 성분 아이덴티티(예컨대, 하나 이상의 추가 성분의 첨가); 용매 제거 속도의 조정; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예컨대, 압력 값의 조정 또는 증발성 표면적의 조정); 및 용매 조성물의 조정이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 결정화 방법에는 승화, 증기 확산, 결정형 용매화물의 탈용매화 및 분쇄가 있다(Guillory, J.K., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 186, 1999).
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 결정화를 유도하기 위해 온도를 조정하거나 온도는 순환시켜 수행할 수 있다. 그 자체로, 결정화 방법에는 하나 이상의 반용매를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 하나 이상의 용매에 라파마이신 유사체를 용해하는 단계를 포함한다. 용해도는 일반적으로 조성(예컨대, 성분의 아이덴티티) 및/또는 온도에 의해 조절된다. 온도 조절은 자유롭게 용해성인 상태부터 용해성이 지나치는 상태까지 물질의 용액을 냉각하여 과포화되게 하는 산업용 결정화기(crystallizer)에서 가장 일반적이다. 예를 들어, 결정형 라파마이신 유사체는 온도(T1), 바람직하게는 모든 고체가 용액에 완전히 용해되는 온도까지 가열하여 제조할 수 있다. 이 조성물은 그 다음 저온(T2)으로 냉각된다. 그 후, 고체의 존재를 측정할 수 있다. 제1 결정 또는 침전물이 검출되는 온도를 기록하기 위해, 온도 센서를 사용할 수 있다.
일 양태에서, 다수의 또는 다수 배열의 라파마이신 유사체 조성물은 온도에 관해서는 동시에 개별적으로 처리될 수 있고, 각 시료마다 작은 가열기, 냉각 코일 및 온도 센서가 구비되어 조절된다. 이러한 시도는 각 시료가 동일한 조성물이고 실험이 다수의 온도 프로필을 표본화하여 원하는 고체 형태를 생산하는 프로필을 찾을 수 있도록 설계된 경우에는 유용하다. 일 양태에서, 각 시료의 조성물은 조절되고 조성물의 전체 배열이 하나의 유닛으로서 가열 및 냉각된다.
보통, 결정 핵형성 및 성장기 동안에는 여러 상이한 온도 및/또는 온도 프로필이 검사된다. 온도는 정적 방식 또는 동적 방식으로 조정될 수 있다. 정적 온도는 고정된 항온처리 온도가 결정화 동안 사용되는 것을 의미한다. 또는, 온도 구배가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 온도는 결정화 동안 특정 비율로 저하될 수 있다. 더욱이, 온도는 정적 부재 및 동적 부재를 모두 갖는 방식으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 결정화 시약의 혼합 동안에는 항온(예컨대, 60℃)이 유지된다. 시약의 혼합이 끝난 후에는 조절된 온도 저하가 개시된다(예컨대, 수 분(min)에 걸쳐 60℃에서 약 25℃로).
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 결정화 유도를 위해 조성물을 항온처리하는 시간을 조정하여 수행할 수 있다. 따라서, 여러 라파마이신 유사체 조성물은 결정화의 유도 및 완결을 위해 다양한 시간 길이(예컨대, 5분, 60분, 48시간 등) 동안 항온처리할 수 있다. 상 변화가 시간 의존적일 수 있기 때문에, 라파마이신 유사체의 결정화는 시간의 함수로서 모니터링하는 것이 유리할 수 있다.
많은 사례에서, 시간 조절은 매우 중요한데, 예컨대 결정화하는 최초 고체 형태는 가장 안정한 형태가 아니라, 이후 일정 시간에 걸쳐서 안정한 형태로 변환할 수 있는 준안정 형태일 수 있다. 이 과정은 "에이징(ageing)"이라 부른다. 에이징은 또한 결정 크기 및/또는 습성의 변화와도 관련이 있을 수 있다. 이러한 유형의 에이징 현상은 오스왈드 숙성(Ostwald ripening)이라 부른다. 즉, 결정화 조성물의 여러 시간 기간 동안의 항온처리는 결정화를 유도할 뿐만 아니라 원하는 결정 산물로의 결정화를 촉진하기 위해 사용할 수 있다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 결정화의 유도 또는 촉진을 위해 조성물의 pH를 조정함으로써 수행할 수 있다. 라파마이신 유사체 조성물의 pH는 생성되는 결정의 물리적 상태 및 물성을 결정할 수 있다. pH는 당업계의 기준인 공지된 완충액과 같은 무기 및 유기 산 및 염기를 첨가함으로써 조절할 수 있다. 시료의 pH는 시료 부피에 따라 변형된 표준 pH 측정기로 모니터링할 수 있다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 결정화의 유도 또는 촉진을 위해 조성물 중의 라파마이신 유사체의 농도를 조정하여 수행할 수 있다. 과포화는 결정 핵형성 및 성장 모두의 열역학적 구동력이고, 따라서 결정형 라파마이신 유사체를 제조하는데 있어서 주요 변수이다. 과포화는 더 많은 용질(예컨대, 라파마이신 유사체)이 용액에 현탁되게 되는, 열역학적 용해성 평형으로부터의 이탈이다. 즉, 과포화도는 라파마이신 유사체 및 다른 성분, 예컨대 부가물의 양 또는 농도 및 온도에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 포화도는 준안정 영역에서 조절될 수 있고, 준안정 한계가 초과되었을 때, 핵형성이 유도될 것이다.
라파마이신 유사체 및/또는 다른 성분의 양 또는 농도는 최종 고체 형태의 물리적 상태 및 물성에 크게 영향을 미칠 수 있다. 그 자체로서, 소정 온도에서 핵형성과 성장은 출발 용액의 조성에 따라 다양한 과포화 양에서 일어날 것이다. 핵형성과 성장 속도는 포화 증가에 따라 증가하여, 결정 습성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 빠른 성장은 결정화 열의 방출을 수용해야 한다. 이러한 열 효과는 결정화 동안 덴드라이트(dendrite)의 형성에 책임이 있다. 이 결정의 거시적 형태는 덴드라이트 및 심지어 2차 덴드라이트의 존재에 의해 큰 영향을 받는다.
라파마이신 유사체 및 용매의 상대적 양이 미치는 2차 효과는 최종 고체 형태의 화학 조성이다. 예를 들어, 농축 용액으로부터 형성되는 제1 결정은 희석 용액으로부터 형성되는 결정보다 고온에서 형성된다. 평형 고체 상은 상 다이아그램에서 더 높은 온도에서 유래되는 것이며, 농축 용액은 먼저 수용액으로부터 고온에서 침전되면 반수화물의 결정을 형성할 수 있다. 하지만, 희석 용액으로부터 시작할 때에는 먼저 이수화물이 형성될 수 있다. 이러한 경우에, 라파마이신 유사체/용매 상 다이아그램은 이수화물이 고온에서 반수화물로 분해하는 것이다. 이것은 보통, 일반적으로 관찰되는 용매화물에서 보유하는 사례이다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 결정화를 유도 또는 촉진하는 용매 및/또는 부가물과 같은 조성물 중의 성분의 아이덴티티를 변성시켜 수행할 수 있다. 조성물 중에 성분의 아이덴티티는 결정화의 거의 모든 측면에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 성분의 아이덴티트는 결정 핵형성 및 성장뿐만 아니라 최종 결정의 물리적 상태 및 물성을 촉진 또는 억제할 수 있다. 따라서, 성분은 라파마이신 유사체의 결정형 형태의 형성을 유도, 억제, 방해 또는 역행시키는 물질일 수 있다.
성분은 라파마이신 유사체의 결정, 무정형 고체, 수화물, 용매화물 또는 염 형태의 형성을 유도할 수 있다. 또한, 성분은 형성된 결정의 내부 및 외부 구조, 예컨대 다형체 형태 및 결정 습성에 영향을 미칠 수 있다. 성분의 예에는 부형제, 용매, 염, 산, 염기, 기체; 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 및 아미노산과 같은 작은 분자; 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드와 폴리뉴클레오타이드의 접합체, 단백질, 펩타이드, 펩티도미메틱 및 폴리사카라이드와 같은 거대 분자; 기타 약제; 결정화 첨가제, 예컨대 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 및 다형체 형태에 영향을 미치는 첨가제; 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제; 결정형 또는 무정형 고체-형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제; 고체-형태를 용해하는 첨가제; 결정화 또는 고체 형성을 억제하는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 결정화를 유도 또는 촉진하는 반용매 제거 속도 및/또는 용매 제거 속도를 변화시켜 수행할 수 있다. 용매 제거의 조절은 포화 조절과 얽혀있다. 용매가 제거되면, 라파마이신 유사체 및 휘발성이 적은 성분의 농도는 더 높아진다. 잔류 조성물에 따라서, 포화도는 남은 조성물의 극성 및 점도와 같은 요인에 따라 변화할 것이다. 예를 들어, 용매가 제거되면, 라파마이신 유사체의 농도는 준안정성 한계에 도달하고 핵형성과 결정 성장이 일어날 때까지 상승할 수 있다.
용매 제거 속도는 증발이 일어날 수 있는 표면적, 온도 및 압력에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 용매는 소정의 온도 및 압력에서 증류에 의해 제거할 수 있고, 또는 단지 실온에서 용매를 증발시킴으로써 제거할 수도 있다. 일부 경우에는 용매 흡수제가 사용될 수 있다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체의 결정화는 핵형성 또는 침전 사건을 도입시켜 수행할 수 있다. 일반적으로, 이것은 과포화된 라파마이신 유사체 용액을 초음파 또는 기계적 자극과 같은 일부 에너지 형태로 처리하거나, 또는 추가 성분의 첨가에 의해 과포화를 유도하는 것을 수반한다.
결정 핵형성은 액체, 무정형 상, 기체 또는 다른 결정 고체 상으로부터의 결정 고체 상의 형성이다. 핵형성은 결정화 과정의 특성을 고정시켜 상업적인 결정화 과정을 설계하는데 있어서 가장 중요한 구성요소 중의 하나이다(The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4th ed., at 692)(1993)).
1차 핵형성은 균질 또는 불균질 기전에 의해 일어날 수 있고, 이 기전들은 모두 결정 성분의 순차 배합에 의해 결정 형성을 수반한다. 1차 핵형성은 존재하는 라파마이신 유사체의 결정을 수반하지 않고, 자발적인 결정 형성으로부터 일어난다. 1차 핵형성은 준안정성 한계 이상으로 포화를 증가시킬 때 유도되거나, 또는 핵형성에 의해 포화도가 준안정성 한계 이하일 때 유도될 수 있다. 핵형성 사건은 결정화기의 교반 로터와 결정화 매질의 접촉 및 음향(초음파), 전기 또는 레이저 에너지와 같은 에너지원에 대한 노출과 같은 기계적 자극을 포함한다[참조: Garetz et al., 1996 Physical review Letters 77: 3475]. 또한, 1차 핵형성은 1차 핵형성 촉진제, 예컨대 라파마이신 유사체의 고체 형태 이외의 다른 물질을 첨가함으로써 유도할 수도 있다. 라파마이신 유사체의 표면 에너지를 감소시키는 첨가제는 핵형성을 유도할 수 있다. 고체-액체 표면의 형성 시에 에너지 증가에 의해 핵형성에 대한 장벽이 유발되기 때문에, 표면 에너지의 감소는 핵형성에 유리하다. 따라서, 핵형성은 결정화 챔버의 사전 처리 또는 직접 첨가에 의해 계면활성제 유사 분자를 도입시켜 결정화 매질의 계면 장력을 조정하여 조절할 수 있다. 계면활성제 분자의 핵형성 효과는 이 분자의 농도에 따라 달라지므로, 이 파라미터는 신중하게 조절되어야 한다. 이러한 장력 조정 첨가제는 계면활성제에만 제한되지 않는다. 라파마이신 유사체와 관련된 많은 화합물이 유의적인 표면 활성을 가질 수 있다. 다른 불균질 핵형성 유도 첨가제로는 다양한 물질의 고체 입자, 예컨대 고상 부형제 또는 심지어 라파마이신 유사체의 합성 또는 처리 중에 잔류하는 불순물도 포함한다.
2차 핵형성은 고체 형, 바람직하게는 결정형 라파마이신 유사체에 바람직한 특징을 갖는 결정인 2차 핵형성 촉진제로 결정화 매질을 처리하는 것을 수반한다. 라파마이신 유사체의 바람직한 작은 결정 형태는 2차 핵형성 촉진제로서 사용될 수 있다. 다양한 물리적 상태의 라파마이신 유사체를 복수의 핵형성 씨드로서 직접 시딩하는 것은 다른 조성물에 여러 결정 형태의 형성을 유도하는 수단을 제공한다. 일 양태에서는 라파마이신 유사체 외에 다른 입자가 결정화 조성물에 첨가된다. 다른 양태에서는 라파마이신 유사체의 나노미터 크기의 결정(예, 나노입자)이 샘플에 첨가된다.
라파마이신 유사체의 결정형 형태, 예컨대 ABT-578(즉, 조타롤리무스)은 아세톤, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, N,N-디메틸 포름아미드 및 아니솔을 포함하는 유기 용매에서 발견되었다. 아세토니트릴 용매는 라파마이신 아세토니트릴 용매화물을 결정화하는데 사용될 수 있고, 이 용매화물은 결정으로부터 아세토니트릴을 제거하기 위해 건조하자마자(예컨대, 압력, 온도 및 증기 환경의 적당한 건조 조건), 결정형 탈용매화물(즉, 아세토니트릴 탈용매화된 용매화물)을 형성한다. 결정형 아세토니트릴 탈용매화된 용매화물은 현재 수행되고 있는 무정형 ABT-578에 대한 산화방지제로서 BHT 첨가의 제거를 허용하는 화학적 안정성을 가질 수 있다. 또한, ABT-578의 불순물 프로필은 본 명세서에 기술되는 제조 과정에 결정화 단계를 포함시키면 유의적으로 개선될 수 있다. 도면에 제시된 일부 분말 X선 회절(PXRD) 패턴에서, 약 38과 44에서의 두 피크는 X선 홀더 유래의 피크이다.
결정형 라파마이신 유사체를 제조하는 방법에는 다양한 방법이 있다. 일 양태에서, 결정형 라파마이신 유사체 약물 물질을 제조하는 방법은 라파마이신 유사체를 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다. 다른 양태에 따르면, 결정형 라파마이신 유사체 약물 물질을 제조하는 방법은 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터 라파마이신 유사체를 결정화하는 단계를 포함한다. 물론, 당업자는 본 발명의 양태들에 이용될 수 있고 본 명세서에 열거된 용매들에 제한되지 않는 모든 용매를 잘 알 수 있을 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 제조하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 라파마이신 유사체를 적어도 하나의 유기 매질과 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 항온처리하는 단계; 및 상기 결정형 라파마이신 유사체를 유기 매질로부터 회수하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 유기 매질은 혼합물을 형성하기 위해 적어도 하나의 용매로 구성될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 제조하는 방법은 라파마이신 유사체를 용매에 용해시키는 단계, 및 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 용매를 항온처리하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 이 방법은 용액에 결정형 라파마이신 유사체의 슬러리를 형성시키는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 이 방법은 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 라파마이신 유사체 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 이 방법은 라파마이신 유사체 용액을 포화시키는 단계를 포함한다. 이것은 과포화된 라파마이신 유사체 용액을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 이 방법은 결정형 라파마이신 유사체의 형성을 돕기 위한 반용매의 용도를 포함한다. 이러한 방법은 적어도 하나의 반용매를 라파마이신 유사체 및 용매와 배합하여 2상 혼합물을 형성시키는 단계, 및 이 2상 혼합물을 항온처리하여 라파마이신 유사체의 대부분은 용매에 있고 소량의 라파마이신 유사체가 반용매 중에 있는 액체-액체 상 분할을 유발시키는 단계를 포함한다. 임의로, 용매는 결정이 분리되기 전에 반용매로부터 분리될 수 있다.
일 양태에서, 유기 매질은 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 이소부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, N,N-디메틸 포름아미드 및 이의 배합물이다.
일 양태에서, 용매는 유기 용매이다. 그 자체로서, 유기 용매는 극성 유기 용매일 수 있다. 극성 유기 용매의 예에는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤 또는 이의 배합물이 포함된다. 극성 유기 용매는 아세톤인 것이 바람직하다. 반용매의 예에는 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, n-옥탄, 이소옥탄, 메틸사이클로헥산 또는 이들의 임의의 배합물이 포함된다. 반용매는 헵탄인 것이 바람직하다. 유기 매질은 약제의 제조에 있어서 약제학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 유기 매질은 약학 등급 조성물을 제조하는데 허용되는 약제학적으로 허용되는 용매일 수 있다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체 용액(예, 혼합물, 2상 등)은 약 -20℃ 내지 약 20℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 약 10℃, 더욱 더 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 5℃, 가장 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 형성, 항온처리, 교반, 혼합, 슬러리화, 포화 및/또는 결정화된다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체 용액(예, 혼합물, 2상 등)은 약 10℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게는 약 12℃ 내지 약 32℃, 더욱 더 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃, 가장 바람직하게는 약 22℃의 온도에서 형성, 항온처리, 교반, 혼합, 슬러리화, 포화 및/또는 결정화된다.
일 양태에서, 라파마이신 유사체 용액(예, 혼합물, 2상, 등)은 약 0.1 내지 약 35시간, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 30시간, 더욱 더 바람직하게는 약 5 내지 약 25시간, 더욱 더 바람직하게는 약 10 내지 약 20시간, 가장 바람직하게는 약 15시간 동안 형성, 항온처리, 교반, 혼합, 슬러리화, 포화 및/또는 결정화된다.
일 양태에서, 유기 매질과 배합된 라파마이신 유사체는 결정형 형태이다. 예를 들어, 라파마이신 유사체의 결정형 형태는 아세토니트릴 용매화물, 아세토니트릴 탈용매화된 용매화물(즉, 아세토니트릴 탈용매화물)일 수 있다. 대안적으로, 라파마이신 유사체는 무정형 상태일 수 있다.
일 양태에서, 유기 매질 중의 라파마이신 혼합물은 제2 유기 매질과 배합되고, 추가 처리(예, 항온처리, 교반, 혼합, 슬러리화, 포화 및/또는 결정화)되는 혼합물은 제2 유기 매질을 포함한다. 예를 들어, 제1 유기 매질은 아세토니트릴, 톨루엔, 에탄올, 이소부틸 아세테이트, 아니솔 또는 이들의 배합물일 수 있다. 제2 유기 매질의 예는 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔 및 이들의 배합물일 수 있다.
일 양태에서, 아세토니트릴 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 용해된 라파마이신 유사체, 아세톤 및 헵탄의 2상 혼합물을 약 0℃에서 항온처리함으로써 제조할 수 있다. 따라서, 라파마이신 유사체는 아세톤과 헵탄을 함유하는 바이엘에 액체 상을 포화할 정도로 첨가될 수 있다. 액체-액체 상은 용액에 용해된 라파마이신 유사체가 라파마이신 유사체-아세톤이 풍부한 하부 상(bottom phase)과 헵탄이 풍부한 상부 상(top phase)이 될 때 나타난다. 예를 들어, 2상 혼합물은 약 0℃에서 약 0.1 내지 약 10일 또는 그 이상 동안 바이엘의 바닥에서 결정을 관찰할 수 있을 때까지 항온처리할 수 있다. 그 다음, 결정은 도 2A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다. 이 결정은 주위 온도에서 평형화한 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 약 30℃에서 추가 건조할 수 있다. 건조된 결정은 도 3A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
일 양태에서, 아세톤 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 무정형 라파마이신 유사체를 주위 온도에서 아세톤에 용해시키는 단계 및 수득되는 용액을 약 5℃에서 결정형 고체가 관찰될 때까지 항온처리하는 단계를 통해 제조할 수 있다. 결정은 도 2B에 도시된 X선 분말 회절로 분석될 수 있다. 이 결정을 주위 온도에서 평형화한 뒤, 다시 진공(약 3인치 수은)하에 약 30℃에서 추가 건조하여 평형화할 수 있다. 건조된 결정은 도 3B에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
일 양태에서는 톨루엔 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 톨루엔 용매화물의 결정은 무정형 라파마이신 유사체를 톨루엔에 용해하여 용액을 형성시켜 제조할 수 있다. 이 용액을 약 22℃에서 약 15시간 동안 또는 결정형 고체의 농후한 슬러리를 관찰할 수 있을 때까지 교반할 수 있다. 또한, 결정은 조성물에 시딩하고 결정화를 유도하기 위해 결정형 라파마이신 유사체, 예컨대 아세토니트릴 용매화물을 사용함으로써 제조할 수 있다. 그 다음, 결정은 도 4A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
일 양태에서는 다른 아세토니트릴 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 아세토니트릴 용매화물의 결정은 아세토니트릴을 약 22℃에서 무정형 라파마이신 유사체로 포화시킨 뒤, 약 0℃에서 약 2시간 또는 결정이 형성될 때까지 항온처리하여 생성할 수 있다. 그 다음, 결정은 도 5A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다. 도 6A는 아세토니트릴 용매화물을 건조하여 수득할 수 있는 라파마이신 유사체 아세토니트릴 탈용매화물의 분말 X선 회절 패턴 분석 데이터를 나타낸다.
일 양태에서는 에틸 포르메이트 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 에틸 포르메이트 용매화물의 결정은 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크(wetcake)을 약 0℃에서 에틸포르메이트에 슬러리화하여 생성할 수 있다. 이 결정은 도 7A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
일 양태에서, 이소프로필 아세테이트 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 이소프로필 아세테이트 용매화물의 결정은 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 이소프로필 아세테이트에 약 0℃에서 슬러리화하여 생성할 수 있다.
일 양태에서, 이소프로필 아세테이트 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 이소부틸 아세테이트의 결정은 무정형 라파마이신 유사체를 바이엘에 첨가하고, 이 바이엘에 이소부틸 아세테이트를 충전하여 용해가 가능하게 하여 제조할 수 있다. 이 용액을 그 다음 약 0℃에서 약 16시간 동안 또는 결정형 슬러리가 수득될 때까지 항온처리할 수 있다. 그 다음, 결정은 도 9A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
일 양태에서, 에탄올 용매화물의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 에탄올 용매화물의 결정은 무정형 라파마이신 유사체를 바이엘에 첨가하고, 이 바이엘에 에탄올(200 proof)을 용해가 가능하도록 충전하여 제조할 수 있다. 약 15시간 후 이 용액에 아세토니트릴 탈용매화물을 시딩한 뒤, 결정형 슬러리가 수득될 때까지 추가의 약 16시간 동안 약 0℃에서 항온처리할 수 있다.
일 양태에서, N,N-디메틸 포름아미드 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 N,N-디메틸 포름아미드용매화물의 결정은 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 N,N-디메틸 포름아미드에 약 0℃에서 슬러리화하여 생성할 수 있다. 이 결정은 도 10A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
일 양태에서, 아니솔 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있다. 그 자체로서, 라파마이신 유사체 아니솔 용매화물의 결정은 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 약 0℃에서 아니솔에 슬러리화하여 생성할 수 있다. 이 결정은 도 11A에 도시된 분말 X선 회절로 분석될 수 있다.
IV. 결정형 라파마이신 유사체 조성물
본 발명의 결정형 라파마이신 유사체는 무정형 라파마이신 유사체에 통용되는 조성물과 같은 임의의 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 따라서, 결정형 라파마이신 유사체는 스텐트(stent) 피복 등과 같은 중합체성 조성물로 조제될 수 있다. 중합체성 조성물은 친수성, 소수성, 생분해성, 비생분해성인 중합체 및 이들의 임의의 배합물인 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르복시산, 셀룰로스계 중합체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 말레산 무수물 중합체, 폴리아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리코사미노글리칸, 폴리사카라이드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르 및 이들의 혼합물 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또한, 중합체성 분산액, 예컨대 폴리우레탄 분산액(BAYHYDROL 등) 및 아크릴산 라텍스 분산액도 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 생체분해성 중합체에는 폴리(L-락트산), 폴리(DL-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리글리콜라이드, 폴리(디악사논), 폴리(하이드록시 발레레이트), 폴리오르토에스테르, 공중합체, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리하이드록시(부티레이트-코-발레레이트), 폴리글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트, 폴리무수물, 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르-우레탄, 폴리아미노산, 폴리시아노아크릴레이트, 생체분자, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 히알우론산 및 이들의 임의의 배합물이 포함된다. 생체안정성 중합체도 사용될 수 있으며, 그 예에는 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리카프로락탐, 폴리이미드, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 알콜, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 비닐 단량체와 올레핀의 폴리스티렌 공중합체(예, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 에틸렌 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리에테르, 레이온, 셀룰로스계 화합물(예, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 등), 파릴렌 및 이들의 유도체, 및 이들의 임의의 배합물이 있다.
사용될 수 있는 다른 중합체에는 MPC 서브유닛, 예컨대 폴리(MPCw:LAMx:HPMAy:TSMAz)가 있으며, 여기서 w, x, y 및 z는 중합체를 제조하기 위한 원료에 사용된 단량체의 몰비를 나타내며, MPC는 유닛 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린을 나타내고, LMA는 유닛 라우릴 메타크릴레이트를 나타내며, HPMA는 유닛 2-하이드록시프로필 메타크릴레이트를 나타내고, TSMA는 유닛 3-트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트를 나타낸다.
또한, 결정형 라파마이신 유사체는 임의의 약제학적 조성물로 제조할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하여, 경구, 직장, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소(예컨대, 분말, 연고, 점적제 또는 경피 패치), 협측, 구강 또는 비측 분무로서 또는 혈관계 내에 배치된 스텐트와 같은 국부로 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"란 어구는 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 종류의 제형 보조제를 의미한다. "비경구"란 용어는 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 두개골내, 피하 및 관절내 주사, 주입 및 배치, 예컨대 혈관계 내를 포함하는 투여 방식을 의미한다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 복원되는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이의 적당한 혼합물, 식물성 오일(예, 올리브유), 및 주사성 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 있다. 적당한 유동성은, 예컨대 레시틴과 같은 피복재의 사용, 분산액인 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용 등을 통해 유지시킬 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 첨가하여 확보할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사성 약제 형태의 지속적인 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연 제제의 첨가에 의해 이루어질 수 있다.
일부 경우에는 결정형 라파마이신 유사체의 효과를 지속시키기 위해 피하 또는 근육내 주사로부터 결정형 라파마이신 유사체의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이것은 수용해성이 불량한 결정형 또는 무정형 재료의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이 후, 결정형 라파마이신 유사체의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지고, 결과적으로 결정 크기 및 결정형 형태에 따라 달라질 수 있다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성한다.
주사성 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 본성에 따라서, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 데포 주사성 제형은 체조직과 혼합성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포집(entrapping)시켜 제조하기도 한다.
주사성 제형은 예컨대 세균 정류 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사성 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시켜 멸균할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여량 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립이 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 결정형 라파마이신 유사체는 적어도 하나의 불활성 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충진제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, (c) 글리세롤과 같은 보습제, (d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산라우릴나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여량 형태는 추가로 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 형태의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 이용하는 액체 충진 캡슐 또는 연질, 반고체 또는 경질-충진 젤라틴 캡슐 중의 충전제로도 이용될 수 있다.
고체 투여량 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 약제 조제 분야에 공지된 장용 피복 및 다른 피복과 같은 피복 및 외피로 제조될 수 있다. 이 형태는 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉(embedding) 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 약물을 함유하는 매봉 조성물은 스텐트, 그래프트, 카테터 및 풍선과 같은 의료 장치에 배치될 수 있다. 또한, 결정형 라파마이신 유사체는 경우에 따라, 전술한 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여량 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 결정형 라파마이신 유사체 외에, 액체 투여량 형태는 당해 기술분야에서 통용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에, 현탁화제, 예컨대 에톡시화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트리가칸트, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
국소 투여는 폐 및 눈의 표면을 비롯한 점막 또는 피부로의 투여를 포함한다. 흡입 조성물을 비롯한 국소 투여용 조성물은, 가압 또는 비가압될 수 있는 무수 분말로 제조될 수 있다. 비가압 분말 조성물에서, 미분된 활성 성분은 크기가, 예컨대 직경 100㎛ 이하인 입자를 포함하는 대형 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합물로 사용될 수 있다. 적당한 불활성 담체에는 락토스와 같은 당이 포함된다. 활성 성분 입자의 95중량% 이상이 유효 입자 크기가 약 0.01 내지 약 10㎛ 범위인 것이 바람직하다. 피부에 사용되는 국소용 조성물에는 연고, 크림, 로션 및 젤이 있다.
또는, 조성물은 가압될 수 있고, 질소 또는 액화 가스 추진제와 같은 압축 가스를 포함할 수 있다. 액화 추진제 매질 및 사실상 총 조성물은 여기에 활성 성분이 임의의 실질적인 정도로 용해하지 않는 것이 바람직하다. 가압 조성물은 또한 표면활성제를 포함할 수 있다. 표면활성제는 액체 또는 고체 비이온성 표면활성제 또는 고체 음이온성 표면활성제일 수 있다. 고체 음이온성 표면활성제는 나트륨 염 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
국소 투여의 또 다른 형태는 자가면역 질환, 알러지 또는 염증 병태, 및각막 이식과 같은 눈의 면역 매개 병태의 치료 시와 같은 눈에 대한 투여 형태이다. 결정형 라파마이신 유사체는 약제학적으로 허용되는 안과 비히클 중에서, 그 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역, 예컨대 전방, 후방, 유리체, 안구방수, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막을 투과하기에 충분한 시간 기간 동안 안구 표면과 접촉되어 있도록 전달된다. 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클은 예컨대 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 실온에서 고체이나 체온에서 액체여서 직장 또는 질 강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적당한 비자극성 부형제 또는 담체와 결정형 라파마이신 유사체를 혼합하여 제조할 수 있는 좌약 또는 정체 관장약(retention enemas)이 바람직하다.
또한, 결정형 라파마이신 유사체는 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된, 일층형 또는 다층형 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적 허용되는 대사성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 당해 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p.33 이하 참조].
결정형 라파마이신 유사체는 중합체 화합물로 피복된 스텐트에 적용할 수 있다. 스텐트의 중합체성 피복물에 화합물 또는 약물의 혼입은 중합체-피복된 스텐트를 화합물이나 약물 함유 용액에 충분한 시간 기간(예컨대, 5분) 동안 침지시킨 뒤, 피복된 스텐트를 바람직하게는 충분한 시간 기간(예컨대, 30분) 동안 공기 건조에 의해 건조함으로써 수행할 수 있다. 화합물 또는 약물을 함유하는 중합체-피복된 스텐트는 벌룬 카테터로부터 배치에 의해 관상 혈관으로 전달될 수 있다. 스텐트 외에, 본 발명의 약물을 혈관계로 전달하는데 사용할 수 있는 다른 장치에는 그래프트, 카테터 및 벌룬이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약물 대신에 사용할 수 있는 다른 화합물 또는 약물에는 A-94507 및 SDZ RAD(Everolimus로도 알려짐)가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
결정형 라파마이신 유사체는 다른 약리적 제제와 함께 사용될 수 있다. 재협착증의 예방에 효과적일 수 있는 약리적 제제는 항증식제, 항혈소판제, 항염증제, 항혈전제 및 혈전용해제의 카테고리로 분류될 수 있다. 이 부류들은 더욱 세분화될 수 있다. 예를 들어, 항증식제는 항유사분열제일 수 있다. 항유사분열제는 세포 분열을 억제하거나 영향을 미쳐, 세포 분열에 일반적으로 관련된 과정이 일어나지 않는다. 항유사분열제의 하위 부류 중 하나는 빈카 알칼로이드를 포함한다. 빈카 알칼로이드의 대표적인 예에는 빈크리스틴, 파클리탁셀, 에토포사이드, 노코다졸, 인디루빈 및 안트라사이클린 유도체, 예컨대 다우노루비신, 다우노마이신 및 플리카마이신이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 항유사분열제의 다른 하위 부류는 항유사분열 알킬화제, 예컨대 타우로무스틴, 보푸무스틴 및 포테무스틴, 및 항유사분열 대사산물, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 5-브로모데옥시우리딘, 6-아자시티딘 및 시타라빈을 포함한다. 항유사분열 알킬화제는 DNA, RNA 또는 단백질을 공유 변형시켜 DNA 복제, RNA 전사, RNA 해독, 단백질 합성 또는 이들의 조합을 통해 세포 분열에 영향을 미친다.
항혈소판제는 (1) 표면, 전형적으로 혈전형성 표면에 혈소판의 부착 억제, (2) 혈소판의 응집 억제, (3) 혈소판의 활성화 억제, 또는 (4) 이들의 조합에 의해 작용하는 치료 실체이다. 혈소판의 활성화는 혈소판이 정지기 휴지 상태에서 혈전형성 표면과의 접촉에 의해 유도된 다수의 형태적 변화를 겪는 상태로 변환되는 과정이다. 이러한 변화에는 막 수용체에 결합하는, 위족 형성을 동반한 혈소판 형태의 변화, 및 ADP 및 혈소판 인자 4와 같은 단백질과 소분자의 분비가 포함된다. 혈소판의 부착 억제제로서 작용하는 항혈소판제에는 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban), gpIIbIIIa 또는 ανβ3에 대한 결합을 억제하는 RGD(Arg-Gly-Asp)계 펩타이드, gpIIaIIIb 또는 ανβ3에 대한 결합을 차단하는 항체, 항-P-셀렉틴 항체, 항-E-셀렉틴 항체, 각각의 리간드에 대한 P-셀렉틴 또는 E-셀렉틴 결합을 차단하는 화합물, 사라틴 및 항-폰 빌레브란트 인자 항체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. ADP 매개의 혈소판 응집을 억제하는 제제에는 디사그레긴(disagregin) 및 실로스타졸(cilostazol)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 항염증제도 사용할 수 있다. 이의 예에는 프레드니손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 에스트라디올, 플루티카손, 클로베타솔 및 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 술린닥이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 제제의 다른 예에는 사이토킨 또는 케모킨에 의해 도입된 전염증성 시그널을 억제하기 위해 사이토킨 또는 케모틴의 동족 수용체에 대한 결합을 억제하는 것이 포함된다. 이러한 제제의 대표적인 예에는 항-IL1, 항-IL2, 항-IL3, 항-IL4, 항-IL8, 항-IL15, 항-IL18, 항-GM-CSF 및 항-TNF 항체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
항혈전제는 응고 경로의 임의의 단계에서 중재할 수 있는 화학적 및 생물학적 실체를 포함한다. 구체적인 실체의 예에는 Xa 인자의 활성을 억제하는 소분자가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, FXa 및 트롬빈을 직접 또는 간접으로 모두 억제할 수 있는 헤파린 유사형 제제에는 예컨대 헤파린, 헤파린 설페이트, 저분자량 헤파린, 예컨대 상표명 Clivarin®의 화합물, 및 상표명 Arixtra®의 화합물과 같은 합성 올리고사카라이드가 포함된다. 또한, 직접적인 트롬빈 억제제, 예컨대 멜라가트란, 지멜라가트란, 아르가트로반, 이노가트란 및 트롬빈의 Phe-Pro-Arg 피브리노겐 기질의 결합 부위의 펩타이드유사체(peptidomimetic)가 포함된다. 전달될 수 있는 또 다른 부류의 항혈전제는 VII/VIIa 인자 억제제, 예컨대 항-VII/VIIa 인자 항체, rNAPc2 및 조직 인자 경로 억제제(TFPI)가 있다.
혈전(혈괴)의 분해를 돕는 제제로 정의될 수 있는 혈전용해제도, 혈괴를 용해시키는 작용이 혈전의 피브린 매트릭스 내에 포획된 혈소판의 분산을 돕기 때문에 보존제로서 사용될 수 있다. 혈전용해제의 대표적인 예에는 우로키나제 또는 재조합 우로키나제, 프로우로키나제 또는 재조합 프로우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 이의 재조합 형태, 및 스트렙토키나제가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
결정형 라파마이신 유사체와 함께 사용될 수 있는 다른 약물은 세포독성 약물, 예컨대 아폽토시스 유도인자, 예컨대 TFG 및 토포이소머라제 억제제, 예컨대 10-하이드록시캄토테신, 이리노테칸 및 독소루비신이다. 결정형 라파마이신 유사체와 함께 사용될 수 있는 약물의 다른 부류는 세포 탈분화를 억제하는 약물 및 세포정지 약물이다. 결정형 라파마이신 약물과 함께 사용될 수 있는 다른 제제에는 페노피브레이트, 바티미스타트, 엔도텔린-A 수용체의 길항물질, 예컨대 다루센탄 및 ανβ3 인테그린 수용체의 길항물질이 포함된다.
또한, 결정형 라파마이신 유사체는 1종 이상의 면역억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 범위에 속하는 면역억제제에는 IMURAN® 아자티오프린 나트륨, 브레퀴나 나트륨, SPANIDIN® 구스페리무스 트리하이드로클로라이드(데옥시스퍼구알린으로도 알려짐), 미조리빈(브레디닌으로도 알려짐), CELLCEPT® 마이코페놀레이트 모페틸, NEORAL® 사이클로스포린 A(상표명 SANDIMMUNE®으로, 사이클로스포린 A의 다른 제제로도 시판됨), PROGAF® 태크롤리무스(FK-506으로도 알려짐), 시롤리무스 및 RAPAMUNE®, 레플루노마이드(HWA-486으로도 알려짐), 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니솔론 및 이의 유도체, 항체 치료제, 예컨대 오르토클론(OKT3) 및 Zenapax®, 및 항흉선세포 글로불린, 예컨대 티모글로불린이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
V. 결정형 라파마이신 유사체 치료
결정형 라파마이신 유사체는 포유동물(특히, 사람)에서 면역조절 활성을 갖는다. 면역억제제로서, 결정형 라파마이신 유사체는 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장(intestinum tenue), 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장, 췌장-섬세포 등과 같은 기관 또는 조직의 이식 시에 저항; 골수 이식에 의해 유발된 이식편대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 다발경화증, 중증근육무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 알러지성 뇌척수염, 사구체신염 등과 같은 면역 매개 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 또 다른 용도로는 염증성 및 과증식성 피부 질환, 면역학적 매개병의 피부 징후, 예컨대 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 또 다른 피부염, 지루 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 물집표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염(vasculitide), 홍반, 피부 호산구증, 홍반루푸스, 여드름, 및 원형탈모증; 각종 안구 질환(자가면역 및 기타), 예컨대 각막결막염, 봄철결막염, 베세트병(Behcet's disease) 관련 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막, 각막 상피 변성, 각막 백반 및 눈천포창의 치료 및 예방을 포함한다. 또, 천식(예컨대, 기관지 천식, 알러지 천식, 본태성 천식, 외인성 천식 및 먼지 천식), 특히 만성 또는 난치성 천성(예컨대, 후기 천식 및 기도 과반응성), 기관지염, 알러지 비염 등과 같은 병태를 포함하는 가역성 폐쇄 기도 질환도 결정형 라파마이신 유사체가 목표로 한다. 위궤양, 허혈 질환에 의한 혈관 손상 및 혈전증과 같은 점막 및 혈관의 염증도 포함된다. 더욱이, 과증식성 혈관 질환, 예컨대 내막 평활근 세포 증식, 재협착증 및 혈관 폐쇄, 특히 생물학적 또는 기계적 매개의 혈관 손상도 결정형 라파마이신 유사체에 의해 치료 또는 예방될 수 있다.
다른 치료가능한 병태에는 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 장 염증/알러지, 예컨대 복강 질환, 직장염, 호산구성 위창자염, 비만세포증, 크론병 및 궤양결장염; 신경 질환, 예컨대 다발근육염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단신경염 및 신경근병증; 내분비계 질환, 예컨대 갑상선 기능항진증 및 바세도우병; 혈액 질환, 예컨대 진정적혈구계 무형성증, 무형성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈구모세포성 빈혈 및 적혈구세포무형성증; 뼈 질환, 예컨대 골다공증; 호흡계 질환, 예컨대 사르코이드증, 폐섬유증 및 특발성 사이질 폐렴; 피부 질환, 예컨대 피부근육염, 보통 백반, 보통 비늘증, 광알러지 과민, 및 피부 T 세포 림프종; 순환 질환, 예컨대 동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥 증후군, 결정성 다발동맥염 및 심근증; 콜라겐 질환, 예컨대 공피증, 베게너 육아종 및 쇼그렌 증후군; 지방증; 호산구성 근막염; 치주병, 예컨대 잇몸, 치주, 치조골 및 치아골질의 환부; 사구체신염과 같은 신증후군; 탈모를 예방하거나 모아(hair germination) 제공 및/또는 발모 및 모발 성장 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근육퇴행위축; 화농피부증 및 세자리(Sezary) 증후군; 애디슨병; 활성 산소 매개 질환, 예컨대 보관, 이식 또는 허혈 질환(예컨대, 혈전증 및 심근경색) 시에 일어나는 기관(예, 심장, 간, 신장 및 소화관)의 허혈-재관류 손상과 같은 기관 손상; 장 질환, 예컨대 내독소 쇼크, 위막성 결장염 및 약물이나 방사선에 의한 결장염; 허혈성 급성 신부전 및 만성 신부전과 같은 신질환; 폐-산소 또는 약물(예, 파라코트 및 블레오마이신)에 의한 중독증, 폐암 및 폐공기증과 같은 폐 질환; 백내장, 철침착증, 망막염, 색소변성, 노년기 황반 변성, 유리체 흉터형성 및 각막 알칼리 화상과 같은 안구 질환; 다형 홍반, 선상 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염과 같은 피부염; 및 기타 질환, 예컨대 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염(예, 공기 오염)에 의한 질환, 노화, 발암, 암종의 전이 및 고산병; 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의한 질환; 베체트 병, 예컨대 장-, 혈관- 또는 신경-베체트병, 및 구강, 피부, 눈, 음문, 관절, 부고환, 폐, 신장 등에 영향을 미치는 베체트병 등이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
더욱이, 결정형 라파마이신 유사체는 간 질환, 예컨대 면역원성 질환(예, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 경화담관염과 같은 만성 자가면역 간 질환), 부분 간 절제, 급성 간 괴사(예, 독소, 바이러스 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의한 괴사), B형 바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 경화증(예, 알콜 간경화증) 및 간 부전, 예컨대 전격 간 부전, 후기 발병 간 부전 및 "만성의 급성화(acute-on-chronic)" 간 부전(만성 간 질환에서의 급성 간 부전)의 치료 및 예방에 유용하고, 또한 화학치료 효과의 증대 등과 같은 유용한 활성 때문에 사이토메갈로바이러스 감염, 특히 HCMV 감염, 항염증 활성, 경화성 및 섬유성 질환, 예컨대 신장증, 경피증, 폐섬유증, 동맥경화증, 울혈성 심부전, 심실 비대, 수술후 유착 및 흉터형성, 발작, 심근 경색 및 허혈과 재관류와 관련된 손상 등과 같은 다양한 질환에도 유용하다.
또한, 결정형 라파마이신 유사체는 FK-506 길항작용성을 갖는다. 따라서, 결정형 라파마이신 유사체는 면역억제 또는 면역억제를 수반하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 면역억제를 수반하는 장애의 예에는 AIDS, 암, 진균 감염, 노인성 치매, 외상(예, 창상 치유, 수술 및 쇼크), 만성 세균 감염, 및 특정 중추신경계 장애가 포함된다. 치료해야 하는 면역억제는 FK-506 또는 라파마이신과 같은 12-(2-사이클로헥실-1-메틸비닐)-13,19,21,17-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥사코스-18-엔의 유도체 등의 면역억제성 거대고리 화합물의 과용량에 의해 유발되기도 한다. 이러한 처치제를 환자가 과복용하는 것은, 규정된 시간에 그 약제 복용을 잊어버린 것을 깨달을 때 흔한 일이며, 이는 심각한 부작용을 초래할 수 있다.
증식성 질환을 치료하는 결정형 라파마이신 유사체의 능력은 문헌[참조: Bunchman ET and CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968(1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846(1993); and Shichiri, et al., J. Clin.Invest. 87 1867-1871(1991)]에 기술된 방법에 따라 입증할 수 있다. 증식성 질환에는 평활근 증식, 전신 경화증, 간 경변, 성인 호흡곤란증, 특발성 심근병증, 홍반 루푸스, 당뇨 망막병증 또는 다른 망막병증, 건선, 공피증, 전립선 비대, 심장 비대, 동맥 손상 후 재협착증 또는 혈관의 다른 병태적 협착증이 포함된다. 또한, 결정성 라파마이신 유사체는 여러 성장인자에 대한 세포 반응에 길항작용하여 항혈관형성성을 가지며, 이는 특정 종양의 증식뿐만 아니라 폐, 간 및 신장의 섬유성 질환을 제어 또는 폐기시키는 유용한 제제가 되게 한다.
수성 액체 조성물은 자가면역 질환(예컨대, 원추 각막, 결막염, 각막 상피 변성, 각막백반, 무렌 궤양, 공막염 및 그레이브스 안구병증) 및 각막 이식 거부와 같은 눈의 다양한 질환을 치료 및 예방하는데 특히 유용하다.
상기 치료 또는 여타 치료에 사용 시, 하나의 결정형 라파마이신 유사체의 치료적 유효량은 순수 형태로 이용되거나, 또는 다음과 같은 형태가 존재한다면, 즉 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 형태로 이용될 수 있다. 또는, 결정형 라파마이신 유사체는 당해의 화합물과 함께 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형체를 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 결정형 라파마이신 유사체의 "치료적 유효량"이란 어구는 임의의 의료적 치료에 적용할 수 있는 적당한 유익/유해비로, 장애를 치료하는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 하지만, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 올바른 의학적 판단의 범위에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것은 자명한 것이다. 임의의 특정 환자에게 특정한 치료적 유효 용량 수준은 치료받는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 의학분야에 공지된 유사 인자 등을 비롯한 다양한 용인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 화합물의 초기 용량은 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준으로 시작해서, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킨다는 것은 당업자라면 잘 알고 있을 것이다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 결정형 라파마이신 유사체의 1일 총 용량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일 범위일 수 있다. 경구 투여 시, 더욱 바람직한 용량은 약 0.001 내지 약 3mg/kg/일 범위일 수 있다. 스텐트를 통한 국소 전달 시에는 환자가 공급받는 1일 용량은 스텐트의 길이에 따라 달라진다. 예를 들어, 15mm 관상 스텐트는 약 1 내지 약 120㎍ 범위의 약물을 함유할 수 있고, 7시간 내지 7주 범위의 시간 기간에 걸쳐 상기 약물을 전달할 수 있다. 원한다면, 유효 1일 용량은 투여 목적의 다회 용량으로 분할 수 있고; 결과적으로 단독 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 양 또는 이의 준분할량을 함유할 수 있다. 국소 투여는 적용 부위에 따라 약 0.001 내지 약 3% mg/kg/일 범위의 용량을 포함할 수 있다.
실시예 1
본 발명의 라파마이신 유사체 및 방법은 본 발명의 결정형 라파마이신 유사체가 제조될 수 있는 방법을 예시하는 다음과 같은 라파마이신 유사체 및 라파마이신 유사체의 결정형 형태를 생산하는 합성 방식 및 방법과 관련해서 더 상세히 설명될 것이다.
본 발명의 라파마이신 유사체는 다양한 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 대표적인 절차는 도 1에 도시했다. 도 1에 도시된 바와 같이, 라파마이신의 C-42 하이드록시는 트리플루오로메탄설포네이트 또는 플루오로설포네이트 이탈기로 변환 시에 구조 A를 제공했다. 이러한 이탈기를 장애된 비친핵성 염기, 예컨대 2,6-루티딘 또는 바람직하게는 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 테트라졸로 치환 시, 화학식 2 및 화학식 3이 제공되었고, 이는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제했다.
이상의 설명은 이하 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시한 실시예를 참고로 하면 상세하게 이해될 수 있을 것이며, 이는 부속된 청구의 범위에서 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1A
라파마이신(7.5g)을 DCM(30g)에 용해시켰다. 2,6-루티딘(1.76g)을 첨가했다. 이 용액을 아세토니트릴-드라이아이스 욕에서 -30℃로 냉각하고, 10분 후에 트리플산 무수물(2.89g)을 서서히 첨가했다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 반응 중의 소비량을 측정하기 위해 라파마이신의 존재를 분석했다. 1H-테트라졸(1.44g) 및 이어 DIEA(5.29g)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 뒤, 1:1 THF:n-헵탄(v/v)에 준비된 실리카 겔(270g) 컬럼에 직접 적재했다. 조악한 반응 혼합물은 1:1 THF:n-헵탄으로 정제했다. 나중에 용출되는 산물을 함유하는 분획을 수집하여 농축시켰다(N-2 이성질체가 먼저 용출되고 N-1 이성질체가 그 다음 용출된다). 농축된 고체는 최소량의 DCM에 용해시키고, 70:30 n-헵탄:아세톤에 충전된 실리카 겔 컬럼(135g)에 적재했다. 이 컬럼은 70:30 n-헵탄:아세톤으로 용출시키고, 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인된 순수 산물을 함유하는 분획을 농축시켰다.
정제된 산물은 t-BME(9g)에 용해시키고, 10+/-10℃에서 강력한 교반 하에 n-헵탄(36g)에 천천히 첨가했다. 침전된 고체는 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 뒤, n-헵탄으로 세척하고 깔대기에서 질소로 건조했다. 이 고체에 BHT(0.006g)를 첨가했다. 고체를 아세톤(20g)에 용해시키고, 필터를 통해 통과시킨 뒤, 농축했다. 잔류물은 아세톤으로 2회(각각 20g) 처리하고 매번 무수 상태까지 농축했다. 산물은 50℃ 이하에서 18시간 이상 동안 진공하에 건조하여 조타롤리무스 2.5g을 생성했다.
실시예 1B
실시예 1A를 이소프로필 아세테이트(0.3㎖)에 용해한 용액을 디이소프로필에틸아민(87㎕, 0.5mmol) 및 1H-테트라졸(35mg, 0.5mmol)로 연속해서 처리하고, 그 다음 18시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물(10㎖)과 에테르(10㎖) 사이에 분획화시켰다. 유기층은 염수(10㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 유기층의 농축은 점착성 황색 고체를 제공했고, 이것을 헥산(10㎖), 헥산:에테르(4:1(10㎖), 3:1(10㎖), 2:1(10㎖), 1:1(10㎖)), 에테르(30㎖), 헥산:아세톤(1:1(30㎖))으로 용출시키는 실리카 겔(3.5g, 70-230 메쉬) 크로마토그래피로 정제했다. 이성질체 중 하나는 에테르 분획에서 수집되었다(MS(ESI) m/e 966(M)-; 도 1의 화학식 3에 해당하는 42-(2-테트라졸릴)-라파마이신(저 극성 이성질체)).
실시예 1C
실시예 1C에서 헥산:아세톤(1:1) 이동상을 이용한 크로마토그래피 컬럼에서 더 느린 이동 밴드의 수집은 지명된 화합물(MS(ESI) m/e 966(M)-; 도 1의 화학식 2에 해당하는 42-(1-테트라졸릴)-라파마이신(고 극성 이성질체))을 제공했다.
실시예 2
실시예 1B 및 실시예 1C로부터 수득된 라파마이신 유사체의 면역억제 활성은 라파마이신 및 2개의 라파마이신 유사체, 즉 40-에피-N-[2'-피리돈]-라파마이신 및 40-에피-N-[4'-피리돈]-라파마이신(둘 모두 미국 특허 5,527,907에 개시되어 있다)과 비교했다. 문헌[참조: Kino, T. et al. in Transplantation Proceedings, XIX(5): 36-39, Suppl. 6 (1987)]에 기술된 사람 혼합 림프구 반응(MLR) 분석법으로 활성을 측정했다. 분석 결과는 본 발명의 화합물이 표 1에 제시된 나노몰 농도에서 효과적인 면역조절제임을 증명한다.
Figure 112009011821994-PCT00008
실시예 1B 및 실시예 1C의 라파마이신 유사체의 약동학 행동은 키노몰구스 원숭이(그룹 당 n=3)에서 단독 2.5mg/kg 정맥내 용량 후 특성화되었다. 각 화합물은 물 비히클 중의 20% 에탄올: 30% 프로필렌 글리콜: 2% 크레모포르 EL: 48% 덱스트로스 5%에 용해시킨 2.5mg/ml 용액으로서 제조했다. 1ml/kg 정맥내 용량은 원숭이의 대복재 정맥에 서방형 볼러스(약 1 내지 2분)로서 투여했다. 혈액 시료는 용량 투여 전과 용량투여 후 0.1시간(IV인 경우만), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 9, 12, 24 및 30시간 후에 각 동물의 대퇴 동맥 또는 정맥에서 수득했다. EDTA 보존 샘플은 충분히 혼합하고 이후 분석을 위해 추출했다.
혈액 일정량(1.0㎖)은 내부 표준물을 함유하는 20% 메탄올-수용액(0.5㎖)으로 용혈시켰다. 용혈된 샘플은 에틸아세테이트와 헥산 혼합물(1:1(v/v), 6.0㎖)로 추출했다. 유기 층은 실온에서 질소 스트림으로 무수 상태로 증발시켰다. 시료는 메탄올:물(1:1, 150㎕)에 복원시켰다. 표제 화합물(50㎕ 주입)은 UV 검출 하의 역상 HPLC를 이용하여 불순물로부터 분리했다. 분리 중에 시료는 냉각(4℃)을 유지시켰다. 각 연구의 모든 시료는 HPLC의 단일 배취로서 분석되었다.
실시예 1B, 실시예 1C의 라파마이신 유사체 및 내부 표준물의 곡선 아래 면적(AUC) 측정은 Sciex MacQuan™ 소프트웨어를 이용하여 수행했다. 보정 곡선은 약물 첨가된(spiked) 혈액 표준물의 피크 면적비(모 약물/내부 표준물)로부터, 이 면적비 대 이론적 농도의 최소 제곱 선형 회귀법을 이용하여 도출했다. 이 방법은 예상 정량 한계가 0.1ng/ml인 표준 곡선(상관관계 > 0.99)의 범위에서 두 화합물에 대해 선형이었다. 관찰된 혈액 농도-시간 데이터로부터, 최대 혈액 농도(CMAX)와 최대 혈액 농도에 도달하는 시간(TMAX)을 직접 판독했다. 혈액 농도 데이터는 CSTRIP를 이용한 다지수 곡선 맞춤법에 제출하여 약동학적 파라미터의 추정값을 수득한다. 추정된 파라미터는 다시 NONLIN84를 이용하여 추가 정의되었다. 용량투여 후 0시간부터 t 시간(측정할 수 있는 최종 혈액 농도 시간점)까지의 혈액 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC0-t)은 혈액-시간 프로필의 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 계산했다. 측정된 최종 혈액 농도(Ct)를 말기 제거율 상수(β)로 나누어 측정한 무한대까지 잔류 면적을 추정하고, AUC0-t에 첨가하여 곡선 아래의 총 면적(AUC0-t)을 수득했다.
도 2와 표 1에 제시한 바와 같이, 실시예 1B 및 실시예 1C의 라파마이신 유사체는 모두 라파마이신과 비교했을 때 놀라울 정도로 훨씬 짧은 말기 제거 반감기(t1/2)를 나타냈다. 즉, 본 발명의 화합물들만이 충분한 효능(표 1) 및 더욱 짧은 말기 반감기(표 2)를 제공한다.
Figure 112009011821994-PCT00009
실시예 3
본 실시예의 목적은 스텐트를 함유하는 돼지 관상 동맥에서 신생혈관내막 형성에 미치는 라파마이신 유사체의 효과를 측정하는 것이다. 본 실시예는 라파마이신 유사체 A-179578(예, ABT-578; 도 1의 화학식 2에 대응)이 조제해서 생체화합성 BiodiviYsio PC 관상 스텐트로부터 전달했을 때 돼지 관상 동맥의 신생혈관내막 증식 및 내강 크기에 유리한 영향을 미친다는 것을 예증한다. 이러한 발견은 이러한 조합이 사람에게 적당히 적용되면 신생혈관내막 증식을 제한하여 상당한 임상적 유익이 될 수 있음을 암시한다.
본 실시예에서 제시하는 연구는 돼지 관상 스텐트 모델에서 라파마이신 유사체 A-179578의 신생혈관내막 증식 감소 능력을 평가하기 위해 설계했다. 이 모델에서 A-179578의 효능은 경피적 혈관재형성 후 스텐트에서 관상 재협착을 제한 및 치료하는 임상 잠재성을 암시할 것이다. 이 모델은 사람 검체에서 신생혈관내막 증식을 제한하고자 하는 다른 조사들과 비슷한 결과를 산출할 것으로 보이기 때문에 가축용 돼지를 사용했다.
당해 실시예에서는 어린 농장 돼지에 배치된 관상 스텐트로부터 용출되는 A-179578을 검사했고, 이 결과를 대조용 스텐트와 비교했다. 대조용 스텐트는 약물 없이 중합체 피복된 것이다. 이것은, 중합체 자체가 신생혈관내막 증식을 실질적인 정도로 자극하지 않아야 하기 때문에 중요하다. 용출 약물이 사라질 때, 중합체에 대한 면역 반응은 예상컨대, 재협착 과정이 멈추지 않고 대신에 지연되는 후기 "캐치업(catch-up) 현상"을 나타낼 수 있다. 이 현상은 이후에 사람 검체에서 재협착증이 될 것이다.
스텐트는 각 돼지에서 2개의 혈관에 이식했다. 본 모델에 사용된 돼지는 보통 2 내지 4월령이고 체중이 30 내지 40kg인 것이다. 따라서, 1.1-1.2의 "정상" 스텐트:동맥 비를 육안으로 평가하여 각 돼지에게 2개의 관상 스텐트를 이식했다.
이 절차의 수행일부터 시작해서, 돼지에게 경구 아스프린(325mg, 매일)을 제공하고, 나머지 과정 동안에도 계속 제공했다. 전신 마취는 근육내 주사 이후 정맥내 케타민(30mg/kg) 및 자일라진(3mg/kg)을 이용하여 달성했다. 유도 시기의 추가 약제로는 근육내 투여된 아트로핀(1mg) 및 플로실린(1g)을 포함했다. 스텐팅 절차 동안에는 10,000 유닛의 헤파린 동맥내 볼러스를 투여했다.
동맥 접근은 우측 외경 동맥에 혈관절개 후, 8F 쉬스(sheath)를 배치하여 수득했다. 시술 후, 동물은 콜레스테롤 또는 다른 특별한 보충 없이 정상 식이로 유지시켰다.
BiodivYsio 스텐트는 공칭 혈관 표적 크기가 3.0mm인 것을 사용했다. 스텐트를 배치하기 위하여 돼지당 2개의 관상 동맥을 무작위로 지정했다. 스텐트는 약물 용출 스텐트(중합체 + 약물 스텐트) 또는 중합체만 피복된 스텐트(중합체 단독 스텐트)였다. 스텐트는 표준 가이드 카테터와 와이어를 이용하여 전달했다. 스텐트 벌룬은 30초 미만 동안 적당한 크기로 팽창시켰다.
각 돼지에게 하나의 중합체 단독 스텐트와 하나의 중합체 + 약물 스텐트를 다른 관상 동맥에 배치하여, 각 돼지마다 하나의 약물용 스텐트와 하나의 대조용 스텐트를 보유하게 했다. 총 20마리 돼지의 표본 크기는 0.95의 출력과 베타 0.02에서 신생혈관내막 두께 0.2mm와 표준 편차 0.15mm의 추정된 차이를 검출하기 위해 선택했다.
조직병리학적 검사와 정량을 위해 28일째 동물을 안락사시켰다. 관류 펌프 시스템으로부터 심장을 분리한 후, 근위 관상 동맥에 접근하기 위해 좌심방이를 제거했다. 상해가 있는 관상 동맥 분절은 박리하여 심장외막을 제거했다. 환부를 함유하는 분절을 분리하여, 어느 한쪽 말단에서 관련이 없는 혈관을 함유하기에 충분한 조직이 되게 했다. 길이가 각각 대략 2.5cm인 상기 분절은 표준 플라스틱 매립 기술을 이용하여 매립 및 처리했다. 이어서, 조직을 헤마톡실린-에오신 및 탄성-반 기슨(elastic-van Gieson) 기술로 염색했다.
저출력 및 고출력 광학 현미경은 조정된 분석 소프트웨어를 이용하는 컴퓨터에 연결된 디지털 검경 시스템과 조정된 십자선을 이용하여 현미경적 관찰 면에서 길이를 측정하는데 사용했다.
혈관 상해의 병도 및 신생혈관내막 반응은 조정된 디지털 검경법으로 측정했다. 내측 탄력층의 완전성의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다. 스텐트가 설치된 혈관에서 조직병리학적 상해 점수는 신생혈관내막 두께와 근연성이 있는 것으로 확인된 바 있다. 이 점수는 상해의 깊이와 관련이 있고, 다음과 같다: 0은 내측 탄력층은 본래 상태이고, 내피는 보통 벗겨져 있고, 중간막은 보통 압축되어 있으나, 찢어지지 않은 상태이고; 1은 내측 탄력층이 찢어져 있고, 중간막은 보통 압축되어 있으나, 찢어지지 않은 상태이며; 2는 내측 탄력층이 찢어져 있고, 중간막은 육안상 찢어져 있고, 외측 탄력층은 본래 상태이나 압축되어 있는 상태이고; 3은 외측 탄력층이 찢어져 있고, 보통 중간막의 큰 열창이 외측 탄력층까지 전개되어 있고, 때로 코일 와이어가 외막에 존재하기도 하는 상태이다.
이러한 상해의 정량적 측정은 각 스텐트 구역의 모든 스텐트 와이어마다 평가했다. 또한, 각 스텐트 와이어 부위에서 신생혈관내막 두께를 측정하기 위해 조정된 디지털 이미지를 사용했다. 또한, 내강 면적, 내측 탄력층이 포함된 면적, 및 외측 탄력층 내의 면적도 측정했다. 신생혈관내막 두께는 평균을 내기보다는 소정 구역의 각 지주(strut)마다 측정하여 그 구역의 신생혈관내막 두께를 측정했다. 중간 스텐트 분절은 측정, 분석 및 비교를 위해 사용했다. 또한, 근위 및 원위 분절에 대해서도 데이터를 기록했다(이 리포트의 데이터 구역에도 첨부했다). 본 연구의 데이터 분석 방법은 치료/대조군을 따라 가변적인 동맥 상해를 고려할 필요가 없었는데, 그 이유는 가벼운 상해 내지 중간 상해가 치료 차이를 검출하는데 충분하게 민감하기 때문이다. 중합체 단독 스텐트(대조군)와 중합체 + 약물 스텐트(처리군)를 따라 변수를 비교하기 위해 대립 t 검정을 수행했다. 계획된 시점 전이 본 연구에서 죽은 동물은 없었다.
표 3은 사용된 돼지와 동맥을 나타낸 것이다. 표 3에서, LCX는 좌측 관상 동맥의 회선지를 의미하고, LAD는 좌전하행 관상 동맥을 의미하며, RCA는 우측 관상 동맥을 의미한다.
Figure 112009011821994-PCT00010
Figure 112009011821994-PCT00011
표 4는 근위, 중간 및 원위 분절을 비롯하여 각 스텐트의 평균 상해 및 신생혈관내막 두께의 모든 데이터에 대한 결과를 정리한 것이다. 또한, 표 4는 내측 탄력층(IEL) 및 외측 탄력층(EEL)에 의해 측정된 내강 크기, 협착율 및 동맥 크기도 제시한다.
Figure 112009011821994-PCT00012
검사군(중합체+약물 스텐트) 또는 대조군(중합체 단독 스텐트)에서 근위, 중간 또는 원위 분절을 따라 신생혈관내막 면적 또는 두께의 통계적으로 유의적인 차이는 없었다. 이러한 관찰은 종래 연구와 상당히 일치하는 것으로서, 검사 장치(중합체+약물 스텐트) 대 대조 장치(중합체 단독 스텐트)의 통계적 비교를 위해 중간 분절만을 사용해도 되게 한다.
표 5는 검사군과 대조군에서의 통계적 t-검정 비교 결과를 제시한 것이다. 신생혈관내막 두께, 신생혈관내막 면적, 내강 크기 및 내강 협착율은 통계적으로 유의적인 차이가 있었고, 약물을 용출하는 스텐트가 유리한 것이 분명했다. 이에 반해, 평균 상해 점수, 외측 탄력층 또는 내측 탄력층 면적은 검사군(중합체 + 약물 스텐트)과 대조군(중합체 단독 스텐트) 사이에 통계적으로 유의적인 차이는 없었다.
스텐트가 설치된 분절에 근위 및 원위인 대조 동맥도 관찰하고 정량 분석했다. 이 혈관들은 모든 사례에서 대조군(중합체 단독 스텐트) 및 검사군(중합체 + 약물 스텐트) 모두가 상해가 없는 정상인 것으로 나타났다. 표 6의 데이터는 대조군의 스텐트와 검사군의 스텐트 사이에 통계적으로 유의적인 크기 차이가 없음을 나타낸다.
Figure 112009011821994-PCT00014
이 데이터는 통계적 유의적인 차이가 존재하고, 이러한 차이가 A-179578을 용출하는 스텐트에게 유리하다는 것을 암시한다. 본 발명의 스텐트는 더욱 작은 신생혈관내막 면적, 더욱 작은 신생혈관내막 두께 및 더욱 큰 내강 면적을 제공했다. 신생혈관내막 또는 상해 파라미터는 검사군(중합체 + 약물 스텐트) 및 대조군(중합체 단독 스텐트) 내에서 유의적인 차이가 없었다. 대조군의 동맥 크기(스텐트 포함)도 검사군에 비해 큰 차이가 없었다. 이러한 후자 발견은 약물을 함유하는 중합체-피복의 동맥 재형성 특징에 큰 차이가 없음을 암시한다.
중합체 + 약물 스텐트 및 중합체 단독 스텐트에서는 기껏해야 가벼운 염증이 발견되었다. 이 발견은 중합체가 약물이 적재되지 않은 경우에도 만족스러운 생체화합성을 나타낸다는 것을 암시한다. 다른 연구에서는, 약물이 중합체에서 완전히 사라졌을 때, 중합체 자체가 신생혈관내막을 유발하기에 충분한 염증을 발생시킨다는 보여준다. 이러한 현상은 임상 후기 재협착증의 후기 "캐치-업" 현상의 원인일 수 있다. 본 실시예의 중합체는 관상 동맥에서 염증을 유발하지 않았기 때문에, 약물이 고갈된 후의 중합체와 관련된 이전 문제는 일어날 것 같지 않다.
결론적으로, 중합체와 함께 화합물 A-179578을 함유하는 스텐트는 관상 동맥에 배치되었을 때 돼지 모델의 신생혈관내막 증식의 감소를 나타냈다.
실시예 4
본 실시예의 목적은 포스포릴콜린 측기를 함유하는 생체화합성
중합체로 피복된 316L 전기연마된 스테인리스 강 쿠폰으로부터 A-179578(ABT-578)의 방출 속도를 측정하기 위한 것이다.
HPLC 바이엘의 뚜껑에서 고무 격막을 바이엘에서 분리하여, "테플론" 면이 위를 향하도록 유리 바이엘에 첨가했다. 이러한 격막은 검사 샘플의 지지체로서 작용했다. 검사 샘플은 사전에 포스포릴콜린 측기(PC 중합체)를 함유하는 생체화합성 중합체로 피복해 둔 316L 스테인리스강 쿠폰이었다. 관상 스텐트는 보통 316L 스테인리스 강으로 만들며, 약물 적재를 위한 저장 부위를 제공하기 위해 PC 중합체로 피복될 수 있다. 모의 스텐트로 제공된 피복된 쿠폰은 격막 위에 배치했다. 유리 해밀턴 주사기를 이용하여, 각 쿠폰의 표면에 A-179578과 에탄올의 용액(10㎕)을 적용했다. 이 용액은 100% 에탄올(3.0㎖)에 용해된 A-179578(30.6mg)을 함유했다. 각 적용 사이에 주사기는 에탄올로 세척했다. 유리 바이엘에 대한 캡은 바이엘 위에 느슨하게 놓아서, 적당한 환기가 이루어지게 했다. 쿠폰은 최소 1.5시간 동안 건조시켰다. 이러한 방식으로 12개의 쿠폰을 적재하여, 6개는 장치 위에 적재된 약물의 평균량을 측정하는데 사용하고, 다른 6개는 장치로부터 약물을 방출하는데 필요한 시간을 측정하는데 사용했다.
쿠폰 위에 적재된 ABT-578의 총 양을 측정하기 위해, 쿠폰을 바이엘로부터 꺼내어 50/50 아세토니트릴/0.01M 인산염 완충액(pH 6.0, 5.0㎖)에 넣었다. 쿠폰을 1시간 동안 5210 Branson 초음파 파쇄기 위에 두었다. 그 다음, 쿠폰을 용액에서 꺼내고, 용액을 HPLC로 분석했다.
방출 시간 연구는 각 쿠폰을 pH 6.0인 0.01M 인산염 완충액의 새로운 일정량(10.0㎖)에 침지시킨 후, 5분, 15분, 30분 및 60분의 시간마다 꺼내어 수행했다. 나머지 시점 120분, 180분, 240분, 300분, 360분에서는 5.0ml 용량의 완충액을 사용했다. 약물 방출기 동안 혼합을 촉진하기 위해 샘플을 저속으로 설정된 Eberbach 진탕기 위에 두었다. 최종 샘플의 검사를 완료한 후 모든 용액의 일정량을 HPLC로 분석했다.
HPLC 분석은 다음과 같이 세팅된 휴렛 패커드 시리즈 1100 기구로 수행했다: 주사 용량 100㎕; 포착 시간 40분; 유속 1.0ml/분; 컬럼 온도 40℃; 파장 278nm; 이동상 65% 아세토니트릴/35% H2O; 및 컬럼 YMC ODS-A S5㎛, 4.6x250mm(Part No. A12052546WT).
상기 실험의 결과는 하기 표 7에 제시된 방출 데이터를 나타냈다.
Figure 112009011821994-PCT00015
실시예 5
본 실시예의 목적은 15mm BiodivYsio 약물 전달 스텐트로부터 ABT-578의 적재 및 방출을 측정하는 것이다. 스텐트에 약물을 적재하기 위해, 에탄올에 50mg/ml의 농도로 ABT-578을 용해시킨 용액을 제조하고 12개의 바이엘에 분배했다. 12개의 각 중합체-피복된 스텐트는 이 스텐트를 수직 위치로 유지하도록 설계된 고정구에 배치하고, 스텐트를 약물 용액에 5분 동안 수직으로 침지시켰다. 스텐트와 고정구는 바이엘로부터 꺼내고 스텐트를 흡수재와 접촉시켜 과량의 약물 용액을 제거했다. 그 다음, 스텐트를 뒤집힌 수직 위치로 공기 중에서 30분 동안 건조시켰다.
스텐트를 고정구에서 분리하고, 각 스텐트를 50/50 아세토니트릴/인산염 완충액(pH 5.1, 2.0㎖)에 넣고 1시간 동안 초음파 처리했다. 용액에서 스텐트를 꺼내고, 용액을 약물의 농도에 대해 분석하여, 스텐트 상의 최초 약물의 양을 계산했다. 이 방법은 각각 스텐트 피복으로부터 적어도 95%의 약물을 제거하는 것을 보여주었다. 평균적으로 스텐트는 약물 60㎍ ± 20㎍을 함유했다.
약물 적재된 스텐트를 고정구에 두고, 0.01M 인산염 완충액(pH = 6.0, 1.9㎖)이 담긴 각 바이엘에 넣었다. 이 샘플을 저속으로 설정된 Eberbach 진탕기 위에 놓고 앞뒤로 진탕시켰다. 완충액에 약물 포화가 이루어지는 것을 피하기 위해, 스텐트를 다음과 같은 시점, 즉 15분, 30분, 45분, 60분, 120분, 135분, 150분, 165분, 180분, 240분, 390분에 새로운 완충액 바이엘로 주기적으로 이전시켰다. 용해 완충액 바이엘은 조사된 약물 방출 기간의 말기에 약물 농도에 대해 HPLC로 분석했다. 시간의 함수로서 약물의 누적 방출량 %로 나타낸 데이터는 이하 표 형식으로 나타냈다.
Figure 112009011821994-PCT00016
실시예 6
본 실시예의 목적은 신생혈관내막 형성에 미치는 여러 약물 투여량의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 것이다. 약물은 ABT-578이 피복된 BiodivYsio OC 스텐트(15mm)로부터 전달했다. 스텐트내 신생혈관내막 형성은 4회 간격; 3일, 1개월 및 3개월에 성숙한 모형 돼지의 관상 동맥에서 측정했다. 40마리의 동물이 각 시간 간격마다(용량당 10마리씩) 조사되었다. 각 동물에게 하나의 약물-피복된 스텐트와 하나의 대조용 스텐트를 공급했다. 대조용 스텐트는 약물을 함유하지 않는 것이다. 표 9는 돼지 효능 연구의 용량투여 계획표를 나타낸다.
Figure 112009011821994-PCT00017
잠재적인 국부 조직 독성은 모든 시간 간격마다 스텐트가 설치된 영역, 인접 관상 분절, 혈관주위 조직 및 보조 심근에서 조직병리학적 변화를 조사하여 평가했다. 사망률, 혈관조영용 임플란트 및 재조사 데이터, 조직형태계측 데이터 및 스텐트 부위 조직병리학을 조사했다.
3일군:
주사 전자 현미경을 이용한 조직병리학은 이식된 스텐트에 대한 단기 반응에 관한 정보를 제공했다. 이 반응은 대조군과 모든 용량군에서 유사했고, 반응으로서 현저한 괴사 없이 혈관 중간막의 압축, 스텐트 지주에 대부분 위치한 혈전 및 염증 세포의 축적 및 얇은 벽재 혈전증의 평활근 세포 침범 및 내피세포 회복의 조기 증거를 포함했다. 광범위한 혈전 또는 현저한 벽내 출혈은 없었다. 일부 샘플에서 외막은 초점 또는 확산 염증성 침윤물을 보여주었고, 때로 맥관벽혈관의 막힘 또는 울혈은 있었다. 어떠한 샘플에서도 중간막 괴사의 증거는 없었다.
주사전자현미경은 모든 용량군에서 관상 스텐트의 이식 3일 후에 내강 표면의 유사한 외관을 나타냈다. 스텐트의 표면은 박층이 조직에 분명하게 매립되어 있었다. 내피는 지주 사이와 심지어 지주 위에서도 무손상 상태였고; 내피 유사세포의 융합성 또는 거의 융합성 층이 내강 표면을 덮고 있었다. 스텐트 위 및 지주간 공간의 무손상 잔여 내피세포에는 유착성 혈소판, 혈소판 미세혈전 및 백혈구가 산재되어 있었다. 스텐트 유도 손상이 더욱 심한 동맥에서는 더욱 실질적인 벽재 혈전이 있었으나, 스텐트 지주 상의 내피세포 회복의 정도는 ABT-578의 투여량에도 불구하고 지연되는 모습을 보이지 않았다.
1개월군:
1개월군의 조직형태계측 데이터는 돼지의 스텐트 설치된 관상 동맥에서 국부적으로 용출된 ABT-578이 신생혈관내막 형성에 유의적인 억제 효과를 나타냈다. 손상 점수로 규정화된 혈관내막 면적은 대조군에 비해 용량군 3과 4(10 및 27㎍/mm)에서 크게 감소했고; 용량군 3과 4의 절대 혈관내막 면적과 혈관내막 두께도 대조군에 비해 감소하는 경향이 있었고, 용량군 3의 조직학적 협착율%도 대조군에 비해 감소하는 경향이 있었다.
대조용 스텐트는 1개월째 유카탄 모형 돼지의 관상 동맥에 이식된 스텐트의 전형적인 형태를 나타냈다. 혈관 중간막은 스텐트 지주의 윤곽 하부에 괴사 없이 박막화 또는 압축되어 있었고; 때로 염증성 침윤물만 있었으며, 신생혈관내막은 크기가 비교적 얇거나 보통 얇은 정도의 범위였고, 풍부한 세포외 기질 중에 방추형 및 별형 세포로 구성되어 있었고, 스텐트 지주의 윤곽 주위에 섬유소성 물질의 작은 병소가 단지 드물게 존재했다. 약물-피복된 스텐트는 모든 용량에서 임의의 실질적인 괴사 없이 혈관 중간막에 유사한 압축을 보였고; 대조 장치와 같이 염증은 거의 존재하지 않았다. 신생혈관내막은 용량군 3과 4에서 현저하게 더 얇았고, 일부 경우에는 몇개의 세포 층으로만 구성되어 있었다. 모든 용량군에서, 상당수의 샘플에서는 심부 신생혈관내막에서 중간 크기의 섬유소성 침착물 및 농축 혈전이 관찰되었다. 이들은 보통 스텐트 지주와 관련이 있었지만, 때로는 지주 윤곽 사이에도 확장되어 있었다. 하지만, 내강 표면에 혈전이 노출되는 경우는 전혀 없었는데, 그 이유는 침전물이 섬유세포 조직 내에 싸여있고, 내강 주위 내피유사 세포의 편평층으로 덮혀 있기 때문이다.
주사전자현미경 관찰 결과, 내피 또는 내피유사세포의 융합성 층이 스텐트가 설치된 표면 전체를 덮고 있었고, 혈액 요소들의 접착성으로 인해 약물-피복된 스텐트와 대조용 스텐트 사이에 차이가 없었고, 백혈구는 모든 군에서 거의 동일한 수로 존재하는 것으로 확인되었다. 이러한 발견은 ABT-578이 신생혈관내막 형성 저하 및 지속적인 벽재 혈전증과 관련이 있지만, 스텐트 손상에 대한 반응에서 충분한 혈관벽 치유는 스텐트가 이식된 후 1개월 내에 일어났음을 입증한다. 이러한 혈관벽 치유는 내강 표면이 혈소판 부착 및 혈전 형성에 비반응성이 되고, 백혈구 유착에 최소 반응성이 되게 했다. 또한, 최고 용량(27㎍/mm)에서도 중간막 괴사 또는 스텐트 침착이상(malapposition)이 전혀 없었는 바, 혈관벽 독성의 증거는 전혀 없었다.
3개월군:
3개월간의 연구에서 스텐트 설치된 관상 동맥 치수의 모든 조직형태계측 파라미터는 용량군 간에 유의적인 차이가 없었다. 하지만, 신생혈관내막 형성을 나타내는 2개의 기본 변수, 즉 횡단면 면적 및 내강의 협착 면적%은 약한 감소 경향을 나타냈다.
이식 후 3개월째 돼지 관상 동맥 샘플에 존재하는 대조용 스텐트의 조직병리학적 외관은 1개월군의 대조용 스텐트의 외관 및 3개월 기간까지의 모든 군의 외관과 유사했다. 모든 샘플은 신생혈관내막에 대부분 방추형 평활근 유사 세포를 갖는 섬유세포성 신생혈관내막 형성 및 융합성 편평 내강 주위 세포층을 보여주었다. 신생혈관내막에서 벽내 출혈이나 지속적인 섬유소성 침착물은 전혀 없었으나, 일부 샘플, 특히 신생혈관내막이 더 두꺼운 샘플은 이전 혈전 축적 및 신생혈관내막에 혈관신생 형태의 후속 조직화의 증거를 보여주었다. 때로, 샘플은 혈관 중간막 구조의 파괴와 관련된, 스텐트 지주에 국재적인 중간 내지 심한 염증 반응의 증거를 보여주었다. 이것은 종종 더 두꺼운 신생혈관내막과 관련된 경우가 가장 많았다. 하지만, 이러한 샘플의 수는 거의 없었고, 약물-피복된 스텐트군에서 뿐만 아니라 대조군에서도 발견되었다. 이러한 샘플들은 이식된 스텐트에 대한 동물 특이적인 보편적 반응이거나, 스텐트의 오염 증거이거나, 또는 이 두 요인의 약간의 조합을 나타내는 것으로 추정되고, 보통 돼지 관상 동맥에 이식된 스텐트 이식물 연구에서 약 10 내지 15%의 빈도로 발견된다. 혈관 중간막 괴사 또는 스텐트로부터 중간막 분리의 증거는 모든 샘플에서 전혀 없었다. 대다수의 3개월 이식물의 외막은 1개월 이식물보다 다소 더 큰 혈관신생을 갖는 것으로 나타났지만, 이것은 대조 스텐트군 또는 검사 스텐트군과 관련된 것으로 보이지 않았다. 주사 전자현미경 검사는 대조군 및 모든 용량군에서 유착성이 적은 혈액 세포를 갖는 융합성 내피세포를 입증했다.
ABT-578로 피복된 스텐트는 돼지 관상 동맥에서 스텐트내 신생혈관내막 형성을 감소시켰고, 1개월 째에는 생물학적 약물 효과의 분명한 증거(재흡수되지 않는 혈전/신생혈관내막의 피브린 침착물)를 제공했다. ABT-578로 피복된 스텐트에서는 3개월의 긴 시간 간격에서도 지속적인 억제 효과를 나타내기 위한 약한 경향이 있었다. 조사된 모든 시간 간격에서 약 27㎍/mm 스텐트 길이의 최고 용량을 비롯한 모든 용량군과 관련하여, 중간막 괴사 또는 스텐트 침착이상 형태의 국부 관상 동맥 벽 독성은 전혀 없었다. 모든 스텐트는 조직에 잘 포함되어 있었고, 1개월 간격 및 3개월 간격에서도 섬유세포 신생혈관내막 혼입 및 내피 도포 형태의 안정한 치유 반응의 증거가 있었다. 이러한 동물에 스텐트가 이식된 후 3개월째에 지속적인 억제 효과의 경향은 놀라운 것이며 이식된 스텐트로 인한 임상 재협착증을 예방하는데 있어서 잠재적으로 지속적인 효과의 증거를 제공한다.
실시예 7
라파마이신 유사체 결정은 이 유사체를 2상 혼합물에서 결정화시켜 제조했다. 간단히 설명하면, ABT-578을 0.23g 아세톤과 0.82g 헵탄 함유 바이엘에 첨가하고 0℃에서 항온처리하여 액체상을 포화시켰다. 이 혼합물의 항온처리는 ABT-578이아세톤 용액에 용해되어 ABT-578-아세톤 풍부한 하부상과 헵탄 풍부한 상부상을 제공하여 액체-액체 상 분할이 일어날 때까지 지속했다. 이러한 2상 혼합물은 바이엘의 바닥에서 라파마이신 유사체 결정이 관찰되는 10일 동안 0℃에서 항온처리했다. 도 2A는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 보여준다.
아세톤 용매화물은 표 10에 제시된 적당한 결정학적 정도에 대해 분석했다. 용매 분자가 c-축을 따라 ABT-578 분자를 분리하는 것으로 측정되었다. 용매 분자는 상당히 불규칙했으나, ABT-578당 2개의 물 분자와 4개의 아세톤이 존재하는 것처럼 나타난다. ABT-578 분자는 a- 및 b- 축을 따라 반데르발스 상호작용을 통해 상호작용한다.
Figure 112009011821994-PCT00018
실시예 8
ABT-578 톨루엔 용매화물의 결정은 다음과 같은 절차에 따라 생성했다. 톨루엔 300mg에 무정형 ABT-578 100mg을 용해시켜 투명 용액을 제조했다. 이 용액을 농후한 결정형 고체 슬러리가 관찰될 때까지 22℃에서 15시간 동안 교반했다. 도 4A는 상기 제법 유래의 고체를 씨드로서 사용하여 제조한 톨루엔 용매화물 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
실시예 9
ABT-578 아세토니트릴 탈용매화된 용매화물의 결정은 22℃에서 아세토니트릴을 무정형 ABT-578로 포화시킨 뒤, 포화된 용액을 0℃에서 2시간 동안 항온처리하여 생성했다. 도 5A는 이 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다. 결정은 그 다음 건조하여 아세토니트릴 탈용매화물을 형성할 수 있고, 도 6C는 이 탈용매화물의 열중량측정 분석 데이터를 나타낸다.
실시예 10
ABT-578 에틸 포르메이트 용매화물의 결정은 에틸 포르메이트 중의 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 0℃에서 슬러리화하여 생성했다. 도 7A 및 도 7C는 각각 이 결정의 분말 X선 회절 패턴 및 열중량측정 분석을 나타낸다.
실시예 11
ABT-578 이소프로필 아세테이트 용매화물의 결정은 이소프로필 아세테이트 중의 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 슬러리화하여 생성했다.
실시예 12
바이엘에 무정형 ABT-578 380mg을 첨가하고, 용해할 수 있도록 이소부틸 아세테이트 870mg을 충전하여 ABT-578의 결정을 제조했다. 이것을 0℃에서 16시간 동안 항온처리하면, 이 때 결정형 슬러리가 수득되었다. 도 9A 및 9C는 각각 결정의 분말 X선 회절 패턴과 열중량측정 분석을 나타낸다.
실시예 13
ABT-578 에탄올 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 417mg을 바이엘에 첨가하고 이것이 용해될 수 있게 에탄올 200 프루프(proof) 315mg을 충전하여 제조했다. 여기에 약 15시간 후 아세토니트릴 탈용매화된 용매화물을 씨드하고 추가 16시간 동안 0℃에서 항온처리하면, 이 때 결정형 슬러리가 수득되었다.
실시예 14
N,N-디메틸 포름아미드에서 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 0℃에서 슬러리화하여 ABT-578 N,N-디메틸 포름아미드 용매화물의 결정을 생성했다. 도 10A 및 10B는 각각 이 결정의 분말 X선 회절 패턴 및 열중량측정 분석을 나타낸다.
실시예 15
아니솔에서 아세토니트릴 용매화물의 습윤 케이크를 0℃에서 슬러리화하여 ABT-578 아니솔 용매화물의 결정을 생성했다. 도 11A 및 11C는 각각 이 결정의 분말 X선 회절 패턴과 열중량측정 분석을 나타낸다.
실시예 16
아세톤 200㎕에 약 120mg의 무정형 라파마이신 유사체를 용해시키고, 수득되는 용액을 5℃에서 14시간 동안 항온처리하거나 또는 결정형 슬러리에서 결정형 고체가 관찰될 때까지 항온처리하여 아세톤 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체를 제조했다. 이 결정은 분말 X선 회절로 분석했고, 도 2B에 제시한 바와 같다. 이 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 후, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조했다. 건조된 결정을 그 다음 분말 X선 회절로 분석했고, 이것은 도 3B에 제시했다.
실시예 17
톨루엔 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 45℃에서 약 400㎕의 톨루엔에 무정형 라파마이신 유사체 약 220mg을 용해하여 용액으로 제조했다. 이 용액을 5℃에서 약 1시간 동안 또는 결정형 고체를 관찰할 수 있을 때까지 항온처리했다. 도 4B는 톨루엔 용매화물의 회절 패턴이다. 탈용매화된 톨루엔 용매화물의 회절 패턴은 도 4E에 도시했다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 후, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다.
가열 시에 톨루엔의 상실은 3 단계로 설명할 수 있다. 톨루엔의 제1 단계 상실은 90℃ 이하의 온도에서이다. 제2 단계는 90℃ 내지 130℃의 온도에서이며, 마지막 단계는 용융 후 >150℃에서이다. 따라서, 건조하여 수득한 결정형 탈용매화된 톨루엔 용매화물은 부분 탈용매화된 산물이다. 톨루엔 용매화물의 X선 단결정 구조를 측정했다. 결정학적 정보는 표 11에 정리했다.
Figure 112009011821994-PCT00019
ABT-578 톨루엔화물은 P 21 키랄 스페이스 그룹에서 결정화하고, 각 단위 셀에 2개의 ABT-578 분자가 있다. 도 4C는 ABT-578 톨루엔 용매화물의 X선 단결정 구조를 나타내며, 이것은 몰리브덴-k 알파 방사선(0.070930)의 사용으로 수득했다. 이 구조로부터 알 수 있듯이, 결정의 각 비대칭 단위에는 3개의 톨루엔 분자와 1개의 조타롤리무스 분자가 있다. 따라서, 톨루엔 용매화물은 3톨루엔화물이다. 3개의 톨루엔 분자(T a , T b 및 T c ) 중에서 T a 및 T b 는 ABT-578 분자와 짧은 접촉 상태이다(즉, C-H…π 및 C=O…H-C=C 상호작용). T c 는 약한 반데르발스 상호작용을 통해서만 주위 분자와 상호작용한다. 흥미로운 것은, 톨루엔 용매화물 결정 구조에서 도 4D에 도시된 바와 같이 b 축을 용매 채널이 존재한다는 점이다. 이 채널에서 톨루엔 분자 T a 와 T c 는 더욱 노출되어 결정으로부터 비교적 쉽게 제거될 것으로 예상된다. 한편, 톨루엔 분자 T b 는 ABT-578 분자로 둘러싸인 공동 내에 절반이 포획되어 있다. 따라서, 이러한 3개의 다른 톨루엔 분자 중에서 T b 는 강하게 결합해 있고, T a 는 보통 세기로 결합해 있고 T c 는 느슨하게 ABT-578 분자에 결합해 있다. 이것은, 톨루엔 용매화물이 건조/가열 시에 톨루엔의 단계적 상실을 나타내고, 결정으로부터 톨루엔을 완전히 제거하기는 어렵다는 사실을 설명한다. 또한, 도 4F에 도시된 바와 같은 톨루엔 용매화물의 탈용매화 시에 PXRD 패턴 변화로 입증되듯이, 건조 시에 a 축을 따라 결정 격자의 수축을 설명한다.
실시예 18
아세토니트릴 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 45℃에서 약 100mg의 무정형 라파마이신 유사체를 200㎕의 아세토니트릴에 용해시키고, 약 -12℃에서 약 30시간 동안 항온처리한 후, 이 용액에 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 아세토니트릴 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체를 제조했다. 씨딩 후, 다시 -12℃에서 항온처리하여 결정형 고체를 수득했다. 이 결정을 그 다음 분말 X선 회절로 분석할 수 있고, 그 결과는 도 5B에 도시했다. 이 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조했다. 건조된 결정은 분말 X선 회절로 분석할 수 있고, 그 결과는 도 6B에 도시했다.
실시예 19
에틸 포르메이트 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 45℃에서 약 100mg의 무정형 라파마이신 유사체를 200㎕의 에틸 포르메이트에 용해시키고, 약 5℃에서 약 14시간 동안 또는 결정이 형성될 때까지 항온처리하여 제조했다. 도 7B는 에틸 포르메이트 용매화물의 회절 패턴이다. 에틸 포르메이트 탈용매화물 회절 패턴은 도 8에 도시했다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다.
실시예 20
이소프로필 아세테이트 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 주위 온도에서 약 100mg의 무정형 라파마이신 유사체를 200㎕의 이소프로필 아세테이트에 용해하여 제조했다. 이 용액을 5℃에서 14시간 동안 또는 결정형 고체가 관찰될 때까지 항온처리했다. 이소프로필 아세테이트 용매화물 회절 패턴은 도 17A에 제시했다. 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 탈용매화된 결정을 수득했다. 도 17B는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
실시예 21
이소부틸 아세테이트 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 무정형 라파마이신 유사체 약 400mg을 바이엘에 첨가하고, 주위 온도에서 용해할 수 있도록 바이엘에 이소부틸 아세테이트 약 870mg을 충전하여 제조했다. 이 용액을 그 다음 약 0℃에서 약 16시간 동안 또는 결정형 슬러리가 수득될 때까지 항온처리했따. 결정은 분말 X선 회절로 분석했고, 결과는 도 9B에 제시했다.
실시예 22
에탄올 용매화물 형태의 결정형 라파마이신 유사체는 45℃에서 무정형 라파마이신 유사체 약 100mg을 에탄올(200 proof) 400㎕에 용해시키고 약 5℃에서 14시간 동안 또는 결정이 형성될 때까지 항온처리하여 제조했다. 도 12A는 용매화물의 회절 패턴이다. 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화한 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 탈용매화된 결정을 수득했다. 도 12B는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
실시예 23
ABT-578 메탄올 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 93mg을 메탄올 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 13A 및 13B는 각각 용매화물 결정 및 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다.
실시예 24
ABT-578 에틸 아세테이트 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 103mg을 에틸 아세테이트 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 14A 및 14B는 각각 용매화물 결정 및 대응하는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다.
실시예 25
ABT-578 메틸 이소프로필 케톤 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 96mg을 메틸 이소프로필 케톤 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 15A 및 15B는 각각 용매화물 결정 및 대응하는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다.
실시예 26
ABT-578 니트로메탄 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 100mg을 니트로메탄 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. ABT-578의 니트로메탄 용매화물은 주위 온도에서 쉽게 탈용매화했고, X선 분말 회절 패턴 분석에서 반결정형 상으로 나타났다(도 16).
실시예 27
ABT-578 프로피오니트릴 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 108mg을 프로피오니트릴 200㎕에 45℃에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 18A는 용매화물 결정의 분말 회절 패턴을 도시한 것이며, 이 결정의 탈용매화는 반경정형 상을 생성했다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다. 도 18B는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
실시예 28
ABT-578 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 94mg을 메틸 에틸 케톤 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 19A는 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이고, 이 결정의 탈용매화는 반결정형 상을 생성했다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다. 도 19B는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
실시예 29
ABT-578 테트라하이드로푸란 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 107mg을 테트라하이드로푸란 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 20A는 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이며, 결정의 탈용매화는 반결정형 상을 생성했다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다. 도 20B는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
실시예 30
ABT-578 1,2-디메톡시에탄 용매화물의 결정은 무정형 ABT-578 110mg을 1,2-디메톡시에탄 200㎕에 주위 온도에서 용해시키고 -12℃에서 30시간 동안 보관한 후, 미량의 톨루엔 용매화물 결정을 씨딩하여 제조했다. 씨딩 후 -12℃에서 추가 항온처리하여 결정형 고체를 형성시켰다. 도 21A는 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이며, 결정의 탈용매화는 반결정형 상을 생성했다. 탈용매화된 결정은 용매화물 결정을 주위 온도에서 평형화시킨 뒤, 진공(약 3인치 수은)하에 30℃에서 추가 건조하여 수득했다. 도 21B는 탈용매화된 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
이상 본 발명은 실시 중에 예상한 특정 양태 또는 변형의 다양한 표현으로 설명, 개시, 예시 및 제시했지만, 본 발명의 범위는 이들로 제한되도록 의도되거나, 간주되지 않아야 하고, 본 명세서의 교시에 의해 암시될 수 있는 다른 변형 또는 양태들도 특히 후속되는 청구의 범위와 범주에 속하는 한, 특별하게 권리 보호되어야 한다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 공보는 특정 참고문헌으로 인용된 것이다.

Claims (167)

  1. 결정형 형태의 라파마이신 유사체를 포함하는 라파마이신 유사체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 하기 화학식 1의 구조이고, 임의로 이의 프로드럭, 염, 유도체 또는 배합물인 조성물.
    화학식 1
    Figure 112009011821994-PCT00020
  3. 제2항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 하기 화학식 2의 구조인 조성물.
    화학식 2
    Figure 112009011821994-PCT00021
  4. 제2항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 하기 화학식 3의 구조인 조성물.
    화학식 3
    Figure 112009011821994-PCT00022
  5. 제1항에 있어서, 상기 결정이 용매화물인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체 용매화물이 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄 올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔, 메틸 이소프로필 케톤, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 2-부타논(즉, 메틸 에틸 케톤 또는 MEK), 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정이 탈용매화물(desolvate)인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 결정이 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔, 메틸 이소프로필 케톤, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 2-부타논(즉, 메틸 에틸 케톤 또는 MEK), 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 이들의 임의의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 용매의 탈용매화물인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 9.1 및/또는 13.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 2A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 5.5, 10.6, 13.3 및/또는 16.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 2B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.2, 10.5 및/또는 13.3에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 3A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.3 및/또는 12.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 3B에 도시된 것과 실질적으 로 동일한 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.4, 5.9, 9.9, 13.8 및/또는 15.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 4A 또는 도 4B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 5.6, 6.0, 7.3, 10.0 및/또는 21.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 5A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.6, 12.8, 13.3, 15.9, 16.7, 21.3 및/또는 21.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 5B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 3.9, 8.7, 9.5, 13.8, 15.7 및/또는 16.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 6A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.2, 10.4, 11.9, 12.5, 15.4, 18.5 및/또는 21.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 6B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.9, 7.7, 9.1, 10.0 및/또는 10.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 7A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 5.5, 10.6, 15.9, 16.5 및/또는 19.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 7B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.0, 7.0, 9.1, 10.1, 15.4 및 16.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 9A 또는 도 9B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.1, 7.2, 9.0, 9.2, 10.3, 11.5, 15.7 및 16.3에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 10A 또는 도 10B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.1, 8.9, 9.4, 10.0, 10.2 및 12.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 11A 또는 도 11B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.4, 6.0, 8.8, 10.0, 12.1, 14.1, 17.6, 18.4 및/또는 19.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 13A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 10.5, 13.3, 15.8, 16.5 및/또는 19.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 14A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.4, 10.8, 11.8, 16.9 및/또는 17.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.1, 10.2, 16.3, 17.1, 19.2, 20.1 및/또는 20.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 15A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 7.2, 10.5, 15.8, 16.6, 19.1 및/또는 21.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 12A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 10.5, 10.8, 15.7, 16.5 및/또는 19.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 17A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.8, 9.6, 11.7, 13.6, 15.9, 17.4, 20.6 및/또는 23.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 18A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  51. 제1항에 있어서, 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.5, 13.3, 15.8 및/또는 16.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 19A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 4.6, 5.2, 9.3, 16.5, 17.0 및/또는 18.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 20A에 도시된 것과 실질적 으로 동일한 조성물.
  55. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.1, 10.5, 15.8, 16.5, 19.1, 19.6 및/또는 21.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 21A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.9, 6.2, 9.1, 9.8, 12.5, 13.6, 16.4, 17.7, 17.9 및/또는 21.8에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 4E에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.2, 9.1, 10.5, 12.5, 14.3, 16.5, 18.0, 20.1, 21.8 및/또는 22.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 13B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  61. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.6, 7.1, 8.6, 9.1, 12.6, 14.5 및/또는 15.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 14B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  63. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.1, 6.2, 10.2, 12.4, 16.4 및/또는 17.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 15B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  65. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.2, 12.5 및/또는 15.4에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  67. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.3, 9.2, 12.7, 13.8 및/또는 16.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 12B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  69. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.5, 6.1, 8.0, 10.5, 12.6, 13.6, 16.6 및/또는 19.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 17B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  71. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.4, 6.8, 9.3, 13.8 및/또는 16.8에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 18B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  73. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.3, 8.1, 12.7 및/또는 16.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 19B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  75. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 3.8, 6.0, 9.2, 9.9, 11.8, 12.4 및/또는 13.7에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 20B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  77. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.6, 7.1, 9.2, 14.6 및/또는 15.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 21B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 조성물.
  79. 제1항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 치료적 유효량으로 존재하는 조성물.
  80. 라파마이신 유사체를 적어도 하나의 유기 매질과 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 혼합물을 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 항온처리하는 단계 및
    결정형 라파마이신 유사체를 유기 매질로부터 회수하는 단계를 포함하는, 라파마이신 유사체의 결정형 형태의 제조방법.
  81. 제80항에 있어서,
    상기 유기 매질이 적어도 하나의 유기 매질로 구성되어 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 유기 용매에 라파마이신 유사체를 용해시키는 단계 및
    라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 용매를 항온처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  82. 제81항에 있어서,
    상기 라파마이신 유사체 및 용매와 적어도 하나의 반용매(antisolvent)를 배합하여 2상(biphasic) 혼합물을 형성하는 단계 및
    상기 2상 혼합물을 항온처리하여, 라파마이신 유사체의 대부분은 상기 용매에 존재하고 소량의 라파마이신 유사체가 상기 반용매에 존재하는 액체-액체 상 분할을 유도하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 반용매로부터 유기 용매를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  84. 제81항에 있어서, 상기 유기 용매가 극성 유기 용매인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 상기 유기 용매가 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 아니솔, 메틸 이소프로필 케톤, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 2-부타논, 메틸 에틸 케톤, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 이들의 임의의 배합물 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  86. 제82항에 있어서, 상기 반용매가 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, n-옥탄, 이소-옥탄, 메틸사이클로헥산 또는 이의 임의의 배합물 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  87. 제80항에 있어서, 상기 항온처리가 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행되는 방법.
  88. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체의 슬러리를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  89. 제80항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 결정화할 때까지 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  90. 제80항에 있어서, 상기 혼합물을 포화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  91. 제80항에 있어서, 상기 유기 매질과 배합된 라파마이신 유사체가 결정형 형태인 방법.
  92. 제80항에 있어서, 상기 혼합물을 제2 유기 매질과 배합하는 단계를 추가로 포함하고, 항온처리되는 혼합물이 제2 유기 매질을 포함하는 방법.
  93. 제80항에 있어서, 상기 유기 매질과 배합된 라파마이신 유사체가 무정형 형태인 방법.
  94. 제80항에 있어서, 상기 유기 매질이 약학 등급의 조성물을 제조하는데 허용되는 약제학적으로 허용되는 용매인 방법.
  95. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 9.1 및/또는 13.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 2A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  97. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 5.5, 10.6, 13.3 및/또는 16.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 2B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  99. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.2, 10.5 및/또는 13.3에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 3A에 도시된 것과 실질적으 로 동일한 방법.
  101. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.3 및/또는 12.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  102. 제102항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 3B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  103. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.4, 5.9, 9.9, 13.8 및/또는 15.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 4A 또는 도 4B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  105. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 5.6, 6.0, 7.3, 10.0 및/또는 21.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 5A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  107. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.6, 12.8, 13.3, 15.9, 16.7, 21.3 및/또는 21.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 5B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  109. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 3.9, 8.7, 9.5, 13.8, 15.7 및/또는 16.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 6A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  111. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.2, 10.4, 11.9, 12.5, 15.4, 18.5 및/또는 21.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 6B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  113. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.9, 7.7, 9.1, 10.0 및/또는 10.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 7A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  115. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 5.5, 10.6, 15.9, 16.5 및/또는 19.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 7B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  117. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.0, 7.0, 9.1, 10.1, 15.4 및 16.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 9A 또는 도 9B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  119. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.1, 7.2, 9.0, 9.2, 10.3, 11.5, 15.7 및 16.3에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 10A 또는 도 10B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  121. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.1, 8.9, 9.4, 10.0, 10.2 및 12.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  122. 제121항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 11A 또는 도 11B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  123. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.4, 6.0, 8.8, 10.0, 12.1, 14.1, 17.6, 18.4 및/또는 19.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴 을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 13A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  125. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 10.5, 13.3, 15.8, 16.5 및/또는 19.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 14A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  127. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.4, 10.8, 11.8, 16.9 및/또는 17.9에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  129. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.1, 10.2, 16.3, 17.1, 19.2, 20.1 및/또는 20.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 15A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  131. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 7.2, 10.5, 15.8, 16.6, 19.1 및/또는 21.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 12A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  133. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.2, 10.5, 10.8, 15.7, 16.5 및/또는 19.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  134. 제133항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 17A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  135. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.8, 9.6, 11.7, 13.6, 15.9, 17.4, 20.6 및/또는 23.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 18A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  137. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.5, 13.3, 15.8 및/또는 16.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  138. 제137항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 19A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  139. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 4.6, 5.2, 9.3, 16.5, 17.0 및/또는 18.6에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  140. 제139항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 20A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  141. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.3, 10.1, 10.5, 15.8, 16.5, 19.1, 19.6 및/또는 21.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  142. 제141항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 21A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  143. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.9, 6.2, 9.1, 9.8, 12.5, 13.6, 16.4, 17.7, 17.9 및/또는 21.8에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  144. 제143항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 4E에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  145. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.2, 9.1, 10.5, 12.5, 14.3, 16.5, 18.0, 20.1, 21.8 및/또는 22.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  146. 제145항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 13B에 도시된 것과 실질적 으로 동일한 방법.
  147. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.6, 7.1, 8.6, 9.1, 12.6, 14.5 및/또는 15.0에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 14B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  149. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.1, 6.2, 10.2, 12.4, 16.4 및/또는 17.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  150. 제149항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 15B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  151. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.2, 12.5 및/또는 15.4에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  152. 제151항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  153. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.3, 9.2, 12.7, 13.8 및/또는 16.1에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  154. 제153항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 12B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  155. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 5.5, 6.1, 8.0, 10.5, 12.6, 13.6, 16.6 및/또는 19.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 17B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  157. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.4, 6.8, 9.3, 13.8 및/또는 16.8에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  158. 제157항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 18B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  159. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.3, 8.1, 12.7 및/또는 16.5에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  160. 제159항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 19B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  161. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 3.8, 6.0, 9.2, 9.9, 11.8, 12.4 및/또는 13.7에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  162. 제161항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 20B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  163. 제80항에 있어서, 상기 결정형 라파마이신 유사체가 약 6.6, 7.1, 9.2, 14.6 및/또는 15.2에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖도록 특성화하는 단계를 추 가로 포함하는 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴이 도 21B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 방법.
  165. 제80항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 하기 화학식 1의 구조인 방법.
    화학식 1
    Figure 112009011821994-PCT00023
  166. 제80항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 하기 화학식 2의 구조인 방법.
    화학식 2
    Figure 112009011821994-PCT00024
  167. 제80항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 하기 화학식 3의 구조인 방법.
    화학식 3
    Figure 112009011821994-PCT00025
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