JP2010500286A - 結晶形態のラパマイシン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「結晶形態のラパマイシン類似体(CRYSTALLINE FORMS OF RAPAMYCIN ANALOGS)」と題された、2006年7月25日出願の米国特許仮出願第60/820,317号明細書、及び「結晶形態のラパマイシン類似体(CRYSTALLINE FORMS OF RAPAMYCIN ANALOGS)」と題された、2007年7月23日出願の米国特許出願第11/781,804号明細書、並びに「結晶形態のラパマイシン類似体を製造する方法(METHODS OF MANUFACTURING CRYSTALLINE FORMS OF RAPAMYCIN ANALOGS)」と題された、2007年7月23日出願の米国特許出願第11/781,807号明細書(発明者として、Shekhar Viswanath、Larry Bartelt、Robert Leanna、Michael Rasmussen、Madhup Dhaon、Rodger Henry、Thomas Borchardt、Shuang Chen、及びGeoff Zhang)の利益を主張し、それらの内容は具体的な参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、結晶形態のラパマイシン類似体並びに組成物、使用、及びその製造方法に関する。より特には、本発明は、結晶形態のラパマイシン類似体ゾタロリムス(すなわち、ABT−578)に関する。
医薬において、通常、薬剤の溶解度、安定性、吸収性、及び生体利用率の間に二律背反が存在し、これは薬剤の形態によって調節され得る。活性化合物の一部の形態は、水への極めて低い溶解度又は不溶性の難点があり、多大な最初の肝臓通過の代謝を受ける。活性化合物の一部の形態は、それらの低い水溶解度のために吸収性不良の難点がある。晶癖及び形態学などの活性化合物の固体形態の特性は、その特性にかなり影響を与え得る。そうであるので、したがって、活性成分の形態の選択は、医薬品及び他の化学製品の性能を著しく変え得る。従来、ラパマイシン及びラパマイシン類似体は、医薬組成物の範囲内の非晶質形態で調製されてきた。
本発明は、結晶形態のラパマイシン類似体を製造するための組成物、使用、及び方法、並びにより特には、結晶形態のゾタロリムス(すなわち、ABT−578)に関する。
一般に、本発明は、ラパマイシン類似体ゾタロリムス(すなわち、ABT−578)などの結晶形態のラパマイシン類似体を製造するための晶癖、組成物、使用、及び方法に関する。結晶形態のラパマイシン類似体は、本明細書に記載される様々な方法によって調製され得る。このような結晶形態は、適切な結晶形態が特定の使用に同定され得るように調製され得る。
本発明の様々な結晶ラパマイシン類似体は、異なる特性を有し得る。すなわち、該結晶は、異なる構造的、物理的、薬理学的、又は化学的特性を有し得る。構造的特性には、限定されないが、結晶多形形態及び晶癖の記述が含まれる。構造的特性にはまた、例えば、固体形態が水和物、脱水和物、溶媒和物、脱溶媒和物、塩、それらの組合せなどであろうとなかろうと、その組成物が含まれる。
結晶化の過程は、固体格子構造においてラパマイシン類似体を秩序付けることの1つである。この過程の間、溶液物、溶融、又は気相中の不規則に組織化された分子は、格子構造において規則的な位置を取る。この格子の規則的な組織化は、X線の回折、明確な融点、及びはっきりした、明確な結晶面を含む多くの結晶の独特の特性の原因となる。沈殿は、通常、対象性又は秩序化を有しない、及び癖によって又は多形として明確化され得ない非晶質物質の形成をいうが、沈殿により結晶を形成する過程ともいい得る。結晶化及び沈殿の両方は、溶液がラパマイシン類似体を完全に溶解することができないことから生じ、何らかの方法で組成物の状態を変える(例えば、パラメータを変える)ことによって誘導され得る。
上記のように、溶媒は結晶化及び得られるラパマイシン類似体結晶に影響を与える。一般に、大部分の結晶化組成物は、成分の1つとして溶媒を含む。溶媒は、極性、粘度、沸点、揮発性、電荷分布、及び分子形状によって結晶の形成に影響し、且つ結晶の形成を制御し得る。溶媒の同定及び濃度は、飽和を制御する1つの方法である。実際、非溶媒(すなわち、アンチソルベント)を初期の亜飽和の溶液に単に添加することによって等温条件下で結晶化させ得る。また、ある臨界量の非溶媒が添加される場合、ラパマイシン類似体の溶解度が過剰になるので、種々の量の非溶媒が添加されるラパマイシン類似体の溶液は、結晶化及び得られる結晶を変化させ得る。非溶媒をさらに添加すると、溶液の過飽和を増大させ、したがって、成長するラパマイシン類似体結晶の成長速度を増大させる。
一実施形態において、本発明には、結晶形態のラパマイシン類似体が含まれる。結晶形態のラパマイシン類似体は、本明細書において記載される様々な方法によって調製され得る。このような結晶形態は、適切な結晶形態が特定の使用に同定され得るように調製され得る。ラパマイシン類似体は、上記に示されるような式1、式2、又は式3の構造を有し得る。また、結晶ラパマイシン類似体は、プロドラッグ、塩、誘導体、又はそれらの組合せであり得る。
結晶ラパマイシン類似体は、本明細書に記載される方法によって調製され得る。そのようなものとして、結晶化を促進するために種々の一般的なパラメータが制御され得る。このような一般的な処理パラメータには、限定されないが、温度調整;時間調整;pH調整;目的化合物の量又は濃度調製;成分の量又は濃度調整;成分同一性(例えば、1種以上のさらなる成分の添加);溶媒除去速度調整;核生成事象の導入;沈殿事象の導入;溶媒の蒸発制御(例えば、圧力値調整又は蒸発表面積調整);及び溶媒組成調整が含まれる。他の結晶化方法には、昇華、蒸気拡散、結晶溶媒和物の脱溶媒和、及び粉砕が含まれる(Guillory,J.K、Polymorphism in Pharmaceutical Solids、186、1999年)。
本発明の結晶ラパマイシン類似体は、任意の医薬組成物、例えば、非晶質ラパマイシン類似体と一緒に通常用いられる組成物に調製され得る。したがって、結晶ラパマイシン類似体は、ポリマー組成物、例えば、ステントコーティングなどに配合され得る。ポリマー組成物には、親水性、疎水性、生分解性、非生分解性、及びそれらの任意の組合せであるポリマーが含まれ得る。ポリマーは、ポリアクリレート、ポリメタアクリレート、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、マレイン酸無水物ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ吉草酸ヒドロキシブチル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、並びに前述の混合物及びコポリマーからなる群から選択され得る。また、ポリマー分散液、例えば、ポリウレタン分散液(BAYHYDROLなど)及びアクリル酸ラテックス分散液も使用することができる。
結晶ラパマイシン類似体は、哺乳動物(特にヒト)に免疫調節活性を有する。免疫抑制剤として、結晶ラパマイシン類似体は、免疫介在疾患[例えば、器官又は組織(例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋、神経、十二指腸、小腸(small−bowel)、膵島細胞など)の移植]による抵抗;骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主疾患;自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など)の治療及び予防に有用である。さらなる使用には、免疫を介した疾患の炎症性過剰増殖性皮膚疾患及び皮膚症状、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎及びさらなる湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球、紅斑性狼瘡、座瘡、及び円形脱毛症;種々の眼疾患(自己免疫及び他)(例えば、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮性異栄養症、角膜白斑、及び眼類天疱瘡)の治療及び予防が含まれる。さらに、喘息(例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、及び塵埃喘息)、特に慢性(chronic or inveterate)喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過反応)、気管支炎、アレルギー性鼻炎などの状態を含む可逆性閉塞性気道疾患は、結晶ラパマイシン類似体の標的となる。粘膜及び血管の炎症、例えば、胃潰瘍、虚血性疾患によって引き起こされる血管損傷、血栓症。さらに、過剰増殖性血管疾患、例えば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞、特に以下の生物学的又は機械的介在血管外傷は、結晶ラパマイシン類似体によって治療又は予防され得るであろう。
本発明のラパマイシン類似体及び方法は、本発明の結晶ラパマイシン類似体が調製され得る方法を説明する、ラパマイシン類似体を生成し、結晶形態のラパマイシン類似体を生成する以下の合成スキーム及び方法と関連させてよりよく理解されるであろう。
ラパマイシン(7.5g)をDCM(30g)に溶解した。2,6−ルチジン(1.76g)を添加した。この溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴中で−30℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.89g)を10分でゆっくり添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いで、反応中の消費を決定するためにラパマイシンの存在をアッセイした。1−H−テトラゾール(1.44g)、続けてDIEA(5.29g)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、1:1THF:n−ヘプタン(v/v)に調製されたシリカゲル(270g)カラムに直接負荷した。粗反応混合物を1:1THF:n−ペプタンで精製した。後で溶出する生成物(N−2異性体が最初に、その後N−1異性体が溶出する)を含む画分を収集し、濃縮した。濃縮固体を最小DCMに溶解し、70:30n−ヘプタン:アセトンで充填されたシリカゲルカラム(135g)に負荷した。カラムは70:30n−ヘプタン:アセトンで溶出させ、薄層クロマトグラフィー(TLC)により同定して純生成物を含む画分を濃縮した。
酢酸イソプロピル(0.3mL)中実施例1Aの溶液をジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.5ミリモル)及び1H−テトラゾール(35mg、0.5ミリモル)で順次処理し、その後18時間撹拌した。この混合物を水(10mL)及びエーテル(10mL)間に分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。有機相を濃縮すると粘性の黄色固体を得、これをヘキサン(10mL)、ヘキサン:エーテル(4:1(10mL)、3:1(10mL)、2:1(10mL)、1:1(10mL))、エーテル(30mL)、ヘキサン:アセトン(1:1(30mL))で溶出するシリカゲル(3.5g、70〜230メッシュ)上でクロマトグラフィーにより精製した。異性体の一方を、エーテル画分中に収集した[MS(ESI)m/e966(M)−;図1の式3に対応する42−(2−テトラゾリル)−ラパマイシン(極性の少ない異性体)]。
実施例1Cにおいてヘキサン:アセトン(1:1)移動相を用いるクロマトグラフィーカラムからのより遅い移動バンドの収集により、指定化合物を得た[MS(ESI)m/e966(M)−;図1の式2に対応する42−(1−テトラゾリル)−ラパマイシン(より極性の異性体)]。
実施例1B及び実施例1Cから得られるラパマイシン類似体の免疫抑制活性をラパマイシン及び2つのラパマイシン類似体:40−エピ−N−[2’−ピリドン]−ラパマイシン及び40−エピ−N−[4’−ピリドン]−ラパマイシン(両方が米国特許第5,527,907号明細書に開示される)と比較した。活性を、Kino,TらによってTransplantation Proceedings、XIX(5):36〜39頁、Suppl.6(1987年)に記載されたヒト混合白血球反応(MLR)アッセイを用いて決定した。アッセイの結果は、表1に示されるように、本発明の化合物がナノモル濃度で有効な免疫調節剤であることを証明する。
この実施例の目的は、ステントを含むブタ冠状動脈における新生内膜形成に対するラパマイシン類似体の効果を決定することであった。この実施例は、調合されて、Biocompatibles BiodiviYsio PC Coronaryステントから送達される場合、ラパマイシン類似体A−179578(例えば、ABT−578;図1の式2に対応)がブタ冠状動脈における新生内膜過形成及び管腔サイズに有利に影響を与えることを示す。この所見は、新生内膜過形成を制限することによってヒトに適切に適用される場合、このような組合せが実質的、臨床的に有益であり得ることを示唆する。
この実施例の目的は、ホスホリルコリン側鎖基を含む生体適合性ポリマーでコーティングした316L Electropolished Stainless Steel CouponsからのA−179578(ABT−578)薬剤の放出速度を決定することである。
この実施例の目的は、15mmBiodivYsio薬剤送達ステントからのABT−578の負荷及び放出を決定することであった。ステントを薬剤で負荷させるために、50mg/mlの濃度でエタノール中ABT−578の溶液を調製し、12個のバイアル中に分配した。12個の個々のポリマーコーティングステントを、ステントを垂直位置に保持するように設計された固定具に置き、そのステントを薬剤溶液中に垂直に5分間浸漬した。ステント及び固定具をバイアルから取り出し、ステントを吸収材と接触させることによって、過剰の薬剤溶液を拭き取った。次いで、ステントを上下逆転させて、30分間風乾させた。
この実施例の目的は、新生内膜形成に対する異なる薬剤投与量の安全性及び効果を評価することであった。薬剤は、ABT−578でコーティングされたBiodivYsio
OCステント(15mm)から送達した。ステント内新生内膜形成は、成体ミニチュアブタの冠状動脈において4つの時間間隔で測定した:3日、1カ月、及び3カ月。40頭の動物を各時間間隔で試験した(用量当たり動物10頭)。各動物には、薬剤コーティングステント1個及び対照ステント1個を用いた。対照ステントには薬剤は含まれていなかった。表9はブタ効力試験についての投与計画を示す。
走査電子顕微鏡検査と組み合わせた組織病理学により、移植ステントに対する短期応答に関する情報を得た。応答は対照群と全ての用量群において同様であり、応答には、顕著な壊死のない中膜の圧縮、ステントストラットに大部分局在する血栓及び炎症性細胞の蓄積、並びに内皮回復及び薄い壁性血栓の平滑筋細胞侵入の早期の証拠が関与した。広範囲な血栓又は顕著な壁内出血は存在しなかった。いくつかの試料の外膜は、病巣性又は広汎性の炎症性浸潤のいずれかを示し、時に脈管の脈管(vasa vasora)の閉塞又は鬱血があった。いずれの試料にも中膜壊死の証拠はなかった。
1カ月シリーズの組織形態計測データは、ブタのステントされた冠状動脈での新生内膜形成に対する局所的に溶出されたABT−578の有意な阻害効果を示した。損傷スコアに対して正規化された内膜面積は、対照と比較して用量群3及び4(10及び27μg/mm)について有意に低下し;対照と比較して用量群3及び4の両方について絶対内膜面積及び内膜厚さの低下傾向も存在し、対照と比較して用量群3について組織学的な狭窄%の低下傾向も存在した。
この試験の3カ月期間において、ステント挿入された冠状動脈寸法の任意の組織形態計測パラメータについて用量群間で有意差はなかった。しかし、管腔の断面積及び狭窄面積%という新生内膜形成を記述する2つの主要な変数に弱い低下傾向が存在した。
二相混合物中でラパマイシン類似体を結晶化させることによってラパマイシン類似体結晶を調製した。簡単には、ABT−578を0.23gのアセトン及び0.82gのヘプタンを含むバイアルに添加し、液相を飽和させるために0℃でインキュベートした。ABT−578をアセトン溶液中に溶解させ、ABT−578−アセトンに富む下相及びヘプタンに富む上相を生じたときに、液−液相分離が生じるまでこの混合物をインキュベートした。二相混合物を0℃で10日間インキュベートし、ラパマイシン類似体結晶がバイアルの底部に認められた。図2Aは、粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。
ABT−578トルエン溶媒和物の結晶を以下の手順で生成した。300mgのトルエンに100mgの非晶質ABT−578を溶解させことによって透明溶液を調製した。この溶液を22℃で15時間撹拌し、その後結晶性固体の濃厚スラリーを認めた。図4Aは、結晶種として上記調製からの固体を用いて調製したトルエン溶媒和物結晶の粉末X線回折パターンを示す。
非晶質ABT−578でアセトニトリルを22℃で飽和させ、次いで、この飽和溶液を0℃で2時間インキュベートすることによって、ABT−578アセトニトリル脱溶媒和された溶媒和物の結晶を生成した。図5Aはこの結晶の粉末X線回折パターンを示す。次いで、結晶を乾燥させて、アセトニトリル脱溶媒和物を形成することができ、図6Cはこの脱溶媒和物の熱重量分析データを示す。
ギ酸エチル中アセトニトリル溶媒和物の湿ケーキを0℃でスラリー化することによってABT−578ギ酸エチル溶媒和物の結晶を生成した。図7A及び図7Cは、それぞれ、この結晶の粉末X線回折パターン及び熱重量分析を示す。
酢酸イソプロピル中でアセトニトリル溶媒和物の湿ケーキを0℃でスラリー化することによって、ABT−578酢酸イソプロピル溶媒和物の結晶を生成した。
バイアルに380mg非晶質のABT−578を添加し、それに870mgの酢酸イソブチルを入れて溶解を可能にさせることによって、ABT−578の結晶を調製した。これを0℃で16時間インキュベートし、その後結晶スラリーを得た。図9A及び図9Cは、それぞれ、この結晶の粉末X線回折パターン及び熱重量分析を示す。
バイアルに417mgの非晶質ABT−578を添加し、それに315mgのエタノール(アルコール度数200)を入れて溶解を可能にさせることによって、ABT−578エタノール溶媒和物の結晶を調製した。これを15時間後にアセトニトリル脱溶媒和化溶媒和物で結晶種を入れ、0℃でさらに16時間インキュベートし、その後結晶スラリーを得た。
N,N−ジメチルホルムアミド中にアセトニトリル溶媒和物の湿ケーキを0℃でスラリー化することによって、ABT−578のN,N−ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を生成した。図10A及び図10Bは、それぞれ、この結晶の粉末X線回折パターン及び熱重量分析を示す。
アニソール中にアセトニトリル溶媒和物の湿ケーキを0℃でスラリー化することによって、ABT−578アニソール溶媒和物の結晶を生成した。図11A及び図11Cは、それぞれ、この結晶の粉末X線回折パターン及び熱重量分析を示す。
200μLのアセトン中約120mgの非晶質ラパマイシン類似体を周囲温度で溶解し、得られた溶液を、5℃で14時間、又は結晶固体が結晶スラリー中に認められるまでインキュベートすることによって、アセトン溶媒和物の形態の結晶ラパマイシン類似体を調製した。この結晶を粉末X線回折によって分析し、これを図2Bに示す。結晶を周囲温度で平衡化して、その後真空下(水銀約3インチ)、30℃でさらに乾燥させた。次いで、乾燥結晶を粉末X線回折によって分析し、これを図3Bに示す。
約400μLのトルエン中に約220mgの非晶質ラパマイシン類似体を45℃で溶解し、溶液を形成することによって、トルエン溶媒和物の形態の結晶ラパマイシン類似体を調製した。溶液を5℃で約1時間又は結晶固体が認められ得るまでインキュベートした。図4Bは、トルエン溶媒和物の回折パターンである。脱溶媒和されたトルエン溶媒和物の回折パターンを図4Eに示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって、脱溶媒和された結晶を得た。
45℃で200μLのアセトニトリル中に約100mgの非晶質ラパマイシン類似体を溶解させ、約−12℃で約30時間インキュベートし、その後溶液に微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れすることによって、アセトニトリル溶媒和物の形態の結晶ラパマイシン類似体を調製した。結晶種入れ後に−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体が生成した。次いで、結晶を粉末X線回折によって分析することができ、これを図5Bで示す。結晶を周囲温度で平衡化し、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させた。乾燥結晶は粉末X線回折によって分析することができ、これを図6Bに示す。
200μLのギ酸エチル中に約100mgの非晶質ラパマイシン類似体を45℃で溶解させ、約5℃で約14時間、又は結晶が生成するまでインキュベートすることによって、ギ酸エチル溶媒和物の形態の結晶ラパマイシン類似体を調製した。図7Bは、ギ酸エチル溶媒和物の回折パターンである。ギ酸エチル脱溶媒和物の回折パターンを図8で示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって、脱溶媒和された結晶を得た。
約200μLの酢酸イソプロピル中に約100mgの非晶質ラパマイシン類似体を周囲温度で溶解させることによって、酢酸イソプロピル溶媒和物の形態の結晶ラパマイシン類似体を調製した。この溶液を5℃で14時間又は結晶固体が認められるまでインキュベートした。酢酸イソプロピル溶媒和物の回折パターンを図17Aで示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって、脱溶媒和された結晶を得た。図17Bは、脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
バイアルに約400mgの非晶質ラパマイシン類似体を添加し、そのバイアルに約870mgの酢酸イソブチルを入れ、周囲温度で溶解を可能にさせることによって、酢酸イソブチルの溶媒和物の結晶ラパマイシン類似体を調製した。次いで、この溶液を約0℃で約16時間、又は結晶スラリーが得られるまでインキュベートした。次いで、結晶を粉末X線回折によって分析し、これを図9Bで示す。
400μLのエタノール(200アルコール度数)中に約100mgの非晶質ラパマイシン類似体を45℃で溶解させ、約5℃で14時間又は結晶が生成するまでインキュベートすることによって、エタノール溶媒和物の形態の結晶ラパマイシン類似体を調製した。図12Aはこの溶媒和物の回折パターンを示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって、脱溶媒和された結晶を得た。図12Bは、この脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
200μLのメタノール中に93mgの非晶質ABT−578を周囲温度で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後、微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578メタノール溶媒和物の結晶を調製した。−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶種入れ後に結晶固体が生成した。図13A及び図13Bは、それぞれ、この溶媒和物結晶及び脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって、脱溶媒和された結晶を得た。
200μLの酢酸エチル中に103mgの非晶質ABT−578を周囲温度で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578酢酸エチル溶媒和物の結晶を調製した。−12℃でさらにインキュベートすることによって、結晶種を入れた後結晶固体を生成した。図14A及び図14Bは、それぞれ、溶媒和物結晶及び対応する脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって脱溶媒和された結晶を得た。
200μLのメチルイソプロピルケトン中に96mgの非晶質ABT−578を周囲温度で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後に微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578メチルイソプロピルケトン溶媒和物の結晶を調製した。結晶種を入れた後、−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体が生成した。図15A及び図15Bは、それぞれ、溶媒和物結晶及び対応する脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって脱溶媒和された結晶を得た。
200μLのニトロメタン中に100mgの非晶質ABT−578を周囲温度で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578ニトロメタン溶媒和物の結晶を調製した。結晶種を入れた後、−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体が生成した。ABT−578のニトロメタン溶媒和物は周囲温度で容易に脱溶媒和し、X線粉末回折パターン分析において半結晶相のように見えた(図16)。
200μLのプロピオニトリル中に108mgの非晶質ABT−578を45℃で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後に、微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578プロピオニトリル溶媒和物の結晶を調製した。結晶種を入れた後、−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体が生成した。図18Aは、溶媒和物結晶のX線粉末回折パターンを示し、結晶の脱溶媒和は半結晶相を生じた。溶媒和物を周囲温度で平衡化させ、その後に真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥することによって脱溶媒和された結晶を得た。図18Bは、脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
200μLのメチルエチルケトン中に94mgの非晶質ABT−578を周囲温度で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後に微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578メチルエチルケトン溶媒和物の結晶を調製した。結晶種を入れた後、−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体が生成した。図19Aは、溶媒和物結晶のX線粉末回折パターンを示し、結晶の脱溶媒和は、半結晶相を生じた。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後、真空(水銀約3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって、脱溶媒和された結晶を得た。図19Bは、脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
周囲温度で200μLのテトラヒドロフラン中に107mgの非晶質ABT−578を溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによって、ABT−578テトラヒドロフラン溶媒和物の結晶を調製した。結晶種を入れた後、−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体を得た。図20Aは、結晶のX線粉末回折パターンを示し、結晶の脱溶媒和は、半結晶相を生じた。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化し、その後真空(水銀3インチ)下、30℃でさらに乾燥させることによって脱溶媒和化結晶を得た。図20Bは、脱溶媒和された溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
200μLの1,2−ジメトキシエタン中に110mgの非晶質ABT−578を周囲温度で溶解させ、−12℃で30時間保存し、その後に微量のトルエン溶媒和物結晶で結晶種を入れることによってABT−578の1,2−ジメトキシエタン溶媒和物の結晶を調製した。結晶種を入れた後、−12℃でさらにインキュベートすることによって結晶固体が生成した。図21Aは、溶媒和物結晶のX線粉末回折パターンを示し、結晶の脱溶媒和は、半結晶相を生じた。溶媒和物結晶を周囲温度で平衡化させ、その後真空(水銀約3インチ)下、30℃で乾燥させることによって脱溶媒和された結晶を得た。図21Bは、脱溶媒和化溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
Claims (167)
- 結晶形態のラパマイシン類似体を含むラパマイシン類似体組成物。
- 結晶が溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。
- ラパマイシン類似体溶媒和物が、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノール、2−ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸n−ブチル、ギ酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アニソール、メチルイソプロピルケトン、ニトロメタン、プロピオニトリル、2−ブタノン(すなわち、メチルエチルケトン又はMEK)、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 結晶が脱溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。
- 結晶が、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノール、2−ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸n−ブチル、ギ酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アニソール、メチルイソプロピルケトン、ニトロメタン、プロピオニトリル、2−ブタノン(すなわち、メチルエチルケトン又はMEK)、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される有機溶媒の脱溶媒和物である、請求項7に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、9.1、及び/又は13.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図2Aにおけるようである、請求項9に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、5.5、10.6、13.3、及び/又は16.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図2Bにおけるようである、請求項11に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.2、10.5、及び/又は13.3にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図3Aにおけるようである、請求項13に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.3及び/又は12.6にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図3Bにおけるようである、請求項15に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.4、5.9、9.9、13.8、及び/又は15.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図4A又は図4Bにおけるようである、請求項17に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、5.6、6.0、7.3、10.0、及び/又は21.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図5Aにおけるようである、請求項19に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3、及び/又は21.9にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図5Bにおけるようである、請求項21に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約3.9、8.7、9.5、13.8、15.7、及び/又は16.9にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図6Aにおけるようである、請求項23に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5、及び/又は21.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図6Bにおけるようである、請求項25に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.9、7.7、9.1、10.0、及び/又は10.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図7Aにおけるようである、請求項27に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、5.5、10.6、15.9、16.5、及び19.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図7Bにおけるようである、請求項29に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.0、7.0、9.1、10.1、15.4、及び16.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図9A又は図9Bにおけるようである、請求項31に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.1、7.2、9.0、9.2、10.3、11.5、15.7、及び16.3にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図10A又は図10Bにおけるようである、請求項33に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.1、8.9、9.4、10.0、10.2、及び12.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図11A又は図11Bにおけるようである、請求項35に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14.1、17.6、18.4、及び/又は19.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図13Aにおけるようである、請求項37に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、10.5、13.3、15.8、16.5、及び/又は19.1にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図14Aにおけるようである、請求項39に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.4、10.8、11.8、16.9、及び/又は17.9にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図16におけるようである、請求項41に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.1、10.2、16.3、17.1、19.2、20.1、及び/又は20.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図15Aにおけるようである、請求項43に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、7.2、10.5、15.8、16.6、19.1、及び/又は21.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図12Aにおけるようである、請求項45に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、10.5、10.8、15.7、16.5、及び/又は19.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図17Aにあるようである、請求項47に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.8、9.6、11.7、13.6、15.9、17.4、20.6、及び/又は23.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図18Aにおけるようである、請求項49に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.5、13.3、15.8、及び/又は16.6にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図19Aにおけるようである、請求項51に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約4.6、5.2、9.3、16.5、17.0、及び/又は18.6にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図20Aにおけるようである、請求項53に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6、及び/又は21.1にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図21Aにおけるようである、請求項55に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.9、6.2、9.1、9.8、12.5、13.6、16.4、17.7、17.9、及び/又は21.8にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図4Eにおけるようである、請求項57に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.2、9.1、10.5、12.5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8、及び/又は22.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図13Bにおけるようである、請求項59に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5、及び/又は15.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図14Bにおけるようである、請求項61に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.1、6.2、10.2、12.4、16.4、及び/又は17.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図15Bにおけるようである、請求項63に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.2、12.5、及び/又は15.4にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図8におけるようである、請求項65に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.3、9.2、12.7、13.8、及び/又は16.1にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図12Bにおけるようである、請求項67に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6、及び/又は19.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図17Bにおけるようである、請求項69に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.4、6.8、9.3、13.8、及び/又は16.8にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図18Bにおけるようである、請求項71に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.3、8.1、12.7、及び/又は16.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図19Bにおけるようである、請求項73に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4、及び/又は13.7にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図20Bにおけるようである、請求項75に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.6、7.1、9.2、14.6、及び/又は15.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図21Bにおけるようである、請求項77に記載の組成物。
- 結晶ラパマイシン類似体が治療有効量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 結晶形態のラパマイシン類似体を調製する方法であって、
ラパマイシン類似体を少なくとも1種の有機媒体と混合して混合物を形成する段階;
ラパマイシン類似体が結晶化するまで混合物をインキュベートする段階;及び
有機媒体から結晶ラパマイシン類似体を回収する段階
を含む方法。 - さらに、前記有機媒体が、混合物を形成するための少なくとも1種の有機溶媒を含み;
ラパマイシン類似体を有機溶媒中に溶解させ;
ラパマイシン類似体が結晶化するまで溶媒をインキュベートする、請求項80に記載の方法。 - 少なくとも1種のアンチソルベントをラパマイシン類似体及び溶媒と混合して二相混合物を形成する段階;及び
二相混合物をインキュベートして溶媒中に存在する大多数のラパマイシン類似体とアンチソルベント中に存在する少数のラパマイシン類似体とに分割された液−液相を生じさせる段階
をさらに含む、請求項81に記載の方法。 - 有機溶媒をアンチソルベントから分離する段階をさらに含む、請求項82に記載の方法。
- 有機溶媒が極性有機溶媒である、請求項81に記載の方法。
- 有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノール、2−ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸n−ブチル、ギ酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アニソール、メチルイソプロピルケトン、ニトロメタン、プロピオニトリル、2−ブタノン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、又はそれらの任意の組合せの少なくとも1種を含む、請求項81に記載の方法。
- アンチソルベントが、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、n−オクタン、イソ−オクタン、メチルシクロヘキサン、又はそれらの任意の組合せの少なくとも1種を含む、請求項82に記載の方法。
- インキュベートする段階が、約−10℃から約10℃の温度で行われる、請求項80に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体のスラリーを形成する段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- ラパマイシン類似体が結晶化するまで前記混合物を撹拌する段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 混合物を飽和させる段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 有機媒体と混合されたラパマイシン類似体が結晶形態である、請求項80に記載の方法。
- 混合物を第2の有機媒体と混合する段階をさらに含み、ここで、インキュベートされている混合物には第2の有機媒体が含まれる、請求項80に記載の方法。
- 有機媒体と混合されたラパマイシン類似体が非晶質形態である、請求項80に記載の方法。
- 有機媒体が、医薬品グレード組成物を調製するのに許容される医薬的に許容される溶媒である、請求項80に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、9.1、及び/又は13.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図2Aにおけるようである、請求項95に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、5.5、10.6、13.3、及び/又は16.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図2Bにおけるようである、請求項97に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.2、10.5、及び/又は13.3にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図3Aにおけるようである、請求項99に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.3及び/又は12.6にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図3Bにおけるようである、請求項102に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.4、5.9、9.9、13.8、及び/又は15.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図4A又は図4Bにおけるようである、請求項103に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、5.6、6.0、7.3、10.0、及び/又は21.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図5Aにおけるようである、請求項105に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.6、12.8、13.3、15.9、16.7、21.3、及び/又は21.9にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図5Bにおけるようである、請求項107に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約3.9、8.7、9.5、13.8、15.7、及び/又は16.9にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図6Aにおけるようである、請求項109に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.2、10.4、11.9、12.5、15.4、18.5、及び/又は21.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図6Bにおけるようである、請求項111に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.9、7.7、9.1、10.0、及び/又は10.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図7Aにおけるようである、請求項113に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、5.5、10.6、15.9、16.5、及び/又は19.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図7Bにおけるようである、請求項115に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.0、7.0、9.1、10.1、15.4、及び16.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図9A又は図9Bにおけるようである、請求項117に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.1、7.2、9.0、9.2、10.3、11.5、15.7、及び16.3にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図10A又は図10Bにおけるようである、請求項119に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.1、8.9、9.4、10.0、10.2、及び12.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図11A又は図11Bにおけるようである、請求項121に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.4、6.0、8.8、10.0、12.1、14.1、17.6、18.4、及び/又は19.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図13Aにおけるようである、請求項123に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、10.5、13.3、15.8、16.5、及び/又は19.1にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図14Aにおけるようである、請求項125に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.4、10.8、11.8、16.9、及び/又は17.9にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図16におけるようである、請求項127に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.1、10.2、16.3、17.1、19.2、20.1、及び/又は20.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図15Aにおけるようである、請求項129に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、7.2、10.5、15.8、16.6、19.1、及び/又は21.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図12Aにおけるようである、請求項131に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.2、10.5、10.8、15.7、16.5、及び/又は19.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図17Aにおけるようである、請求項133に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5,8、9.6、11.7、13.6、15.9、17.4、20.6、及び/又は23.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図18Aにおけるようである、請求項135に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.5、13.3、15.8、及び/又は16.6にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図19Aにおけるようである、請求項137に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約4.6、5.2、9.3、16.5、17.0、及び/又は18.6にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図20Aにおけるようである、請求項139に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.3、10.1、10.5、15.8、16.5、19.1、19.6、及び/又は21.1にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図21Aにおけるようである、請求項141に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.9、6.2、9.1、9.8、12.5、13.6、16.4、17.7、17.9、及び/又は21.8にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図4Eにおけるようである、請求項143に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.2、9.1、10.5、12.5、14.3、16.5、18.0、20.1、21.8、及び/又は22.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図13Bにおけるようである、請求項145に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.6、7.1、8.6、9.1、12.6、14.5、及び/又は15.0にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図14Bにおけるようである、請求項147に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.1、6.2、10.2、12.4、16.4、及び/又は17.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図15Bにおけるようである、請求項149に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.2、12.5、及び/又は15.4にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図8におけるようである、請求項151に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.3、9.2、12.7、13.8、及び/又は16.1にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図12Bにおけるようである、請求項153に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約5.5、6.1、8.0、10.5、12.6、13.6、16.6、及び/又は19.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図17Bにおけるようである、請求項155に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.4、6.8、9.3、13.8、及び/又は16.8にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図18Bにおけるようである、請求項157に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.3、8.1、12.7、及び/又は16.5にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図19Bにおけるようである、請求項159に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約3.8、6.0、9.2、9.9、11.8、12.4、及び/又は13.7にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図20Bにおけるようである、請求項161に記載の方法。
- 結晶ラパマイシン類似体が、約6.6、7.1、9.2、14.6、及び/又は15.2にピークを有する粉末X線回折パターンを有することを特徴づけする段階をさらに含む、請求項80に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが、実質的に図21Bにおけるようである、請求項163に記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016521751A (ja) * | 2013-06-12 | 2016-07-25 | サーモディクス,インコーポレイティド | 結晶性マクロライド微粒子を調製するための溶剤法、組成物、および微粒子を含む物品 |
JP2016530975A (ja) * | 2013-09-18 | 2016-10-06 | イノラ ゲーエムベーハ | バルーンカテーテルに対する長時間作用型リムス製剤 |
JP2021506467A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-02-22 | シャンハイ マイクロポート メディカル (グループ) シーオー., エルティーディー. | 装薬式埋め込み医療デバイスおよびその準備方法 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7820812B2 (en) | 2006-07-25 | 2010-10-26 | Abbott Laboratories | Methods of manufacturing crystalline forms of rapamycin analogs |
US7812032B2 (en) | 2006-07-25 | 2010-10-12 | Abbott Laboratories | Crystalline forms of rapamycin analogs |
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US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
CN102282457A (zh) * | 2009-01-21 | 2011-12-14 | 拜康有限公司 | 确定西罗莫司稳定性的方法和制备其稳定形式的工艺 |
ES2550634T3 (es) | 2009-07-10 | 2015-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco |
WO2011008393A2 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
WO2013022458A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
US9439892B2 (en) | 2013-05-16 | 2016-09-13 | Surmodics, Inc. | Macrolide particulates, methods for preparation, and medical devices associated therewith |
WO2017173121A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Surmodics, Inc. | Drug-containing particulate composition with cationic agent, associated medical devices, and methods for treatment |
US11123459B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-09-21 | Surmodics, Inc. | Hydrophobic active agent particle coatings and methods for treatment |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001517671A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-09 | アボット・ラボラトリーズ | 半減期の短いテトラゾル含有ラパマイシン類似体 |
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2006023627A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Wyeth | Rapamycin polymorph ii and uses thereof |
WO2006060616A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for producing crystalline macrolides |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527907A (en) | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US6015815A (en) * | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
-
2007
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2009
- 2009-01-25 IL IL196706A patent/IL196706A0/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001517671A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-09 | アボット・ラボラトリーズ | 半減期の短いテトラゾル含有ラパマイシン類似体 |
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2006023627A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Wyeth | Rapamycin polymorph ii and uses thereof |
WO2006060616A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for producing crystalline macrolides |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012051788; 固形製剤の製造技術 普及版 第1刷, 2003, 巻頭頁、pp.9-14 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016521751A (ja) * | 2013-06-12 | 2016-07-25 | サーモディクス,インコーポレイティド | 結晶性マクロライド微粒子を調製するための溶剤法、組成物、および微粒子を含む物品 |
JP2016530975A (ja) * | 2013-09-18 | 2016-10-06 | イノラ ゲーエムベーハ | バルーンカテーテルに対する長時間作用型リムス製剤 |
JP2019080968A (ja) * | 2013-09-18 | 2019-05-30 | イノラ ゲーエムベーハ | バルーンカテーテルに対する長時間作用型リムス製剤 |
JP2021506467A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-02-22 | シャンハイ マイクロポート メディカル (グループ) シーオー., エルティーディー. | 装薬式埋め込み医療デバイスおよびその準備方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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