SK285408B6 - Analógy rapamycínu obsahujúce tetrazol so skrátenými polčasmi a ich použitie - Google Patents

Analógy rapamycínu obsahujúce tetrazol so skrátenými polčasmi a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285408B6
SK285408B6 SK417-2000A SK4172000A SK285408B6 SK 285408 B6 SK285408 B6 SK 285408B6 SK 4172000 A SK4172000 A SK 4172000A SK 285408 B6 SK285408 B6 SK 285408B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compounds
rapamycin
diseases
compound
agents
Prior art date
Application number
SK417-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4172000A3 (en
Inventor
Karl W. Mollison
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25470968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285408(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK4172000A3 publication Critical patent/SK4172000A3/sk
Publication of SK285408B6 publication Critical patent/SK285408B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Zlúčenina so vzorcom (I) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ je imunomodulačné činidlo a je užitočná pri liečbe restenózy a imunitných a autoimunitných ochorení. Taktiež sú opísané kompozície inhibujúce rakovinu, fungálny rast, restenózu, postransplantačnú rejekciu tkaniva a imunitné a autoimunitné choroby a použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiva na inhibíciu fungálneho rastu, restenózy, postransplantačnej rejekcie tkaniva a imunitnýcha autoimunitných chorôb u cicavcov, s minimálnymivedľajšími účinkami v dôsledku skráteného polčasu.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových chemických zlúčenín s imunomodulačnou aktivitou a syntetických medziproduktov použiteľných pri príprave nových zlúčenín a predovšetkým makrolidových imunomodulátorov. Predovšetkým sa vynález týka semisyntetických analógov rapamycínu, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú takcto zlúčeniny a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina cyklosporín (cyklosporín A) našla od svojho zavedenia do oblasti transplantácie orgánov a imunomodulácie široké použitie a priniesla podstatné zvýšenie úspešnosti transplantačných postupov. Nedávno bolo objavených niekoľko tried makrocyklických zlúčenín, ktoré majú silnú imunomodulačnú aktivitu. Okuhara a kol. v Európskej patentovej prihláške č. 184 162, publikovanej 11. 6. 1986, opisuje rad makrocyklických zlúčenín izolovaných z rodu Streptomyces, zahrnujúcich imunosupresívum FK-506, 23-členný makrocyklický laktón, ktorý bol izolovaný z kmeňa S1, tsukubaensis.
Ďalšie príbuzné prirodzené produkty, ako sú FR-900520 a FR 900523, ktoré sa líšia od FK-506 v alkylovom substituente v polohe C-21, boli izolované z .S', hygroseopieus yakushimnaensis. Ďalší analog, FR-900525 produkovaný 5. tsukubaensis, sa líši od FK-506 v náhrade časti pipekolínovej kyseliny prolinovou skupinou. Neuspokojivé vedľajšie účinky spojené s cyklosporínom a FK-506, ako je nefŕotoxicita, vedú k nepretržitému výskumu imunosupresívnych zlúčenín majúcich zlepšenú účinnosť a bezpečnosť, zahrnujúcich imunosupresívne činidlo, ktoré je účinné topicky, ale neúčinné systémovo (U. S. patent č. 5 457 11 1).
Rapamycín je makrocyklické triénové antibiotikum produkované Streptomyces hygroseopieus, o ktorom sa zistilo, že má antifungálnu účinnosť, predovšetkým proti Candida albicans, tak in vitro, ako in vivo (C. Vezina a kol., J. Antibiol. 1975, 28, 721; S. N. Sehgal a kol., J. Antibiot. 1975, 28, 727; H. A. Baker a kol., J. Antibiot. 1978, 31, 539; U.S. patent č. 3 929 992; a U.S. patent 3 993 749).
Rapamycín
Bolo ukázané, že rapamycín samotný (U.S. patent 4 885 171) alebo v kombinácii s picibanilom (U. S. patent č. 4 401 653) má protirakovinovú účinnosť. V roku 1977 bolo uvedené, že je tiež účinný ako imunosupresor v experimentálnom modeli alergickej encefalomyelitidy, modeli násobnej sklerózy; v modeli adjuvantnej artritídy, modeli reumatickej artritídy; a bolo taktiež ukázané, že je účinný na inhibíciu tvorby protilátok podobných IgE (R. Martel a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol, \9Π, 55, 48).
Imunosupresívne účinky rapamycínu sú tiež opísané v FASEB 1989, 3, 3411, rovnako ako bola opísaná jeho schopnosť predlžovať životnosť transplantovaných orgánov pri histoinkompatibilných hlodavcoch (R. Morris, Med. Sci. Res., 1989, 17, 877). Schopnosť rapamycínu inhibovať aktiváciu T-buniek bola opísaná M. Strauchom (FASEB, 1989, 3, 3411). Prehľad o týchto a iných biolologických účinkoch rapamycínu je uvedený v Transplantation Reviews, 1992, 6, 39 - 87).
O derivátoch monoesterov a diesterov rapamycínu (esterifikácia v polohe 31 a 42) sa uvádza, že sú užitočné ako antifungálne činidlá (U. S. patent č. 4 316 885) a ako vo vode rozpustný prekurzor liečiva rapamycínu (U.S. patent
650 803).
Fermentácia a čistenie rapamycínu a 30-demetoxy rapamycínu sú opísané v literatúre (C. Vezina a kol.Antibiot. (Tokyo), 1975, 28(10), 721; S. N. Sehgal a kol. J. Antibiot. (Tokyo), 1975, 28 (10), 727; 1983, 36(4), 351; N. L. Pavia a kol, J. Natural Products, 1991,54(1), 167 - 177).
Bol skúšaný rad chemických modifikácií rapamycínu. Tieto modifikácie zahrnujú prípravu mono- a diesterových derivátov rapamycínu (WO 92/05179), 27-oxímov rapamycínu (EP 467606); 42-oxo analógov rapamycínu (U.S. patent č. 5 023 262); bicyklických rapamycínov (U.S. patent č. 5 120 725); dimérov rapamycínu (U.S. patent č.
120 727); silyléterov rapamycínu (U.S. patent č. 5 120 842) a arylsulfonátov a sulfamátov (U.S. patent č. 5 177 203). Dokument WO 95/14023 opisuje makrolidové zlúčeniny, ktoré sú polosyntetickými analógmi rapamycínu s imunomodulačnou aktivitou.
Dokument WO 98/09970 sa týka alkylovaných derivátov rapamycínu, ktoré majú imunosupresívny a/alebo protinádorový, a/alebo protizápalový účinok in vivo, a/alebo inhibujú proliferáciu tymocytov in vitro.
Dokument WO 98/09972 sa týka derivátov rapamycínu s neprirodzenou stereochémiou, ktoré majú imunosupresívny a/alebo protinádorový, a/alebo protizápalový účinok in vivo, a/alebo inhibujú proliferáciu tymocytov in vitro.
Rapamycín bol nedávno pripravený vo svojej v prírode sa vyskytujúcej enantiomémej forme (K. C. Nicolau a kol. J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 4419 - 4420; S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 7906 - 7907; S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9345 - 9346.
Je známe, že sa rapamycín, podobne ako FK-506, viaže k FKBP-12 (Siekierka, J. J.; Hung, S. H. Y; Poe, M.; Lin, C. S.; Sigal, N. H. Náture, 1989, 341, 755 - 757; Harding, M. W.; Galat, A; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. Náture 1989, 341, 758 - 760; Dumont, F. J.; Melino, M. R.; Staruch, M. J.; Koprak, S. L. ; Fischer, P. A. ; Sigal, N. H., J. Immunol. 1990, 144, 1418 - 1424; Bierer, B. E.; Schreiber, S. L.; Burakoff, S. J. Eur. J. Immunol. 1991, 21, 439 - 445; Frctz, H.; Albers, M. W.; Galat, A; Standaert, R.F.; Lane, W. S.; Burakoff, S. J.; Bierer, B. E..; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1409 - 1411). Nedávno bolo objavené, že komplex rapamycín/FKBP-12 sa viaže ešte k ďalšiemu proteínu, ktorý je odlišný od calcineurínu, proteínu, ktorý komplex FK-506/FKBP-12 inhibuje (Brown, E. J.; Albers, M. W.; Shin, T. B.; Ichikawa, K.; Keith, C. T.; Lane, W. S.; Schreiber, S. L. Náture 1994, 369, 756 - 758; Sabatini, D. M.; Erdjument-Bromage, H.; Lui, M.; Tempest, P.; Snyder, S. H. Celí, 1994, 78, 35 - 43).
Aj keď niektoré z týchto modifikovaných zlúčenín majú imunosupresívny účinok, zostáva potreba makro cyklických imunosupresív, ktoré nemajú vážne vedľajšie účinky často spojované s imunosupresívnou terapiou, spôsobené čiastočne predĺženými polčasmi imunosupresív. Podľa toho, jeden predmet predkladaného vynálezu spočíva v poskytovaní nových semisyntetických makrolidov, ktoré majú žiadaný imunomodulačný účinok, ale ktoré minimalizujú vedľajšie účinky spôsobené ich skráteným polčasom.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte predkladaného vynálezu sú opísané zlúčeniny reprezentované štruktúrnym vzorcom:
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, alebo prekurzor liečiva.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie syntetického postupu prípravy takých zlúčenín z východiskových materiálov získaných fermentáciou a tiež chemických medziproduktov použiteľných v tomto syntetickom postupe.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich ako aktívnu zložku aspoň jednu z uvedených zlúčenín.
Ešte ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie spôsobu liečby skupiny chorobných stavov, zahrnujúcich restenózu, odmietnutie transplantátu po transplantácii, imunitnú a autoimunitnú dysfunkciu, rast húb a rakovinu.
Výraz „prekurzor liečiva“ ako sa tu používa, sa týka zlúčenín, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo na materskú zlúčeninu uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobná diskusia je uvedená v T. Higuchi a V. Stella, „Prodrugs as Novel Dclivery Systems“, zväzok 14 A. C. S. Symposium šerieš, a v Edward B. Roche, ed., „Bioreversible Carriers in Drug Design“, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obidva materiály uvedené tu ako odkaz.
Výraz „farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva“ ako sa tu používa, sa týka tých prekurzorov liečiv zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú, v rozsahu platného medicínskeho posudzovania, vhodné na používanie pri kontakte s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov bez zvýšenej toxicity, iritácie, alergických reakcií a podobne, sú sumeriteľné s rozumným pomerom prospech/riziko a účinné pre zamýšľané použitie rovnako, kde to prichádza do úvahy, tak isto ako „zwitteriónové“ formy zlúčenín podľa vynálezu. Predovšetkým výhodné farmaceutický prijateľné prekurzory liečiva podľa vynálezu sú prekurzory liečiva na báze esterov C-31 hydroxylovä skupiny zlúčeniny podľa vynálezu.
Výraz „estery prekurzorov liečiv“, ako sa tu používa, sa týka ktorejkoľvek z rozličných ester tvoriacich skupín, ktoré sú hydrolyzované pri fyziologických podmienkach.
Príklady skupín esterov prekurzorov liečiv zahrnujú acetyl, etanoyl, pivaloyl, pivaloyloxymetyl, acetoxymetyl, ftalidyl, metoxymetyl, indanyl a pod. a tak isto esterové skupiny získané väzbou aminokyselín vyskytujúcich sa alebo nevyskytujúcich sa v prírode na C-31 hydroxylovú skupinu zlúčenín podľa vynálezu.
Prvým uskutočnením vynálezu je zlúčenina vzorca
Ďalším uskutočnením vynálezu je zlúčenina vzorca
Zlúčeniny a postupy podľa predkladaného vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi syntetickými schémami, ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu pripravené.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené skupinou syntetických ciest. Reprezentatívny postup je ukázaný v schéme 1.
Schéma 1
Ako je ukázané v schéme 1, konverzia C-42 hydroxylovej skupiny rapamycinu na trifluórmetánsulfonátovú alebo fluórsulfonátovú skupinu poskytuje A. Nahradenie odchádzajúcej skupiny s tetrazolom v prítomnosti bránenej, nenukleofilnej bázy, ako je 2,6-lutidín alebo výhodne diizopropyletylamín poskytuje epiméry B a C, ktoré sa oddelia a čistia rýchlou chromatografiou.
Predchádzajúce údaje môžu byť lepšie pochopené odkazmi na nasledujúce príklady, ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu pripravené. Tieto príklady majú len ilustratívny význam a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu ako je definovaný v priložených nárokoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok ukazuje koncentrácie v krvi ± SEM (n=3) rapamycínových analógov obsahujúcich tetrazol, dávkovaných opici.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
42-Epi-(tetrazolyl)-rapamycin (menej polárny izomér)
Príklad 1A
Roztok rapamycinu (100 mg, 0,1 1 mmol) v dichlórmetáne (0,6 ml) sa pri -78 °C spracuje pod atmosférou dusíka 2,6-lutidínom (53 μΐ, 0,46 mmol, 4,3 ekv.) a anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny (37 μΐ, 0,22 mmol) a potom sa mieša 15 minút, ohreje sa na teplotu miestnosti a eluuje sa cez vrstvu silikagélu (6 ml) dietyléterom. Frakcia obsahujúca triflát sa spojí a koncentráciou sa získa menovaná zlúčenina ako jantárová pena.
Príklad 1B
42-Epi-(tetrazolyl)-rapamycín (menej polárny izomér)
Roztok zlúčeniny z príkladu 1A v izopropylacetáte (0,3 ml) sa postupne spracuje diizopropyletylamínom (87 μΙ, 0,5 mmol) a 1 H-tetrazolom (35 mg, 0,5 mmol) a potom sa mieša 18 hodín. Táto zmes sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a éter (10 ml). Organické fázy sa premyjú soľankou (10 ml) a sušia sa (Na2SO4). Koncentráciou organických fáz sa získa lepivá žltá pevná látka, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagély (3,5 g, 70 až 230 mesh), eluovaním s hexánom (10 ml), zmesou hexánu a éteru (4 : 1 (10 ml), 3 : 1 (10 ml), 2 : 1 (10 ml), 1:1(10 ml)), éterom (30 ml), zmesou hexánu a acetónu (I : 1 (30 ml)). Jeden z izomérov sa zozbiera v éterových frakciách. MS (ESI) m/e 966 (M)’.
Príklad 2
42-Epi-(tetrazolyl)-rapamycin (polárnej ší izomér)
Príklad 2A 42-Epi-(tetrazolyl)-rapamycín (polárnej ši izomér)
Zobratím pomalšie postupujúceho pásu z chromatografickej kolóny s použitím mobilnej fázy zmesi hexánu a acetónu (1 : 1) v príklade 1B sa získa menovaná zlúčenina. MS (ESI) m/e 966 (M)'.
In vitro skúška biologickej aktivity
Imunosupresívna aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa určí použitím reakcie ľudského zmesového lymfocytu (MLR), ktorú opísali Kino, T. a kol. v Transpantation Proceedings, XIX (5): 36 - 39, dodatok 6 (1987). Výsledky skúšky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými imunomodulátormi pri nanomolámych koncentráciách, ako je ukázané v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príklad Ľudský MLR IC5o±S.E.M. (nM)
Rapamycin 0,91 ±0,36
Príklad 1 1,70 ±0,48
Príklad 2 0,66 ±0,19
Farmakokinetické vlastnosti zlúčenín z príkladu laz príkladu 2 boli charakterizované po jednorazovej 2,5 mg/kg intravenóznej dávky opici druhu cynomolgus (n = 3 na skupinu). Každá zlúčenina sa pripravila ako roztok obsahujúci 2,5 mg/ml v zmesovom rozpúšťadle so zložením 20 % etanolu, 30 % propylénglykolu, 2 % kremofóru EL a 48 % dextrózy ako 5 % roztok vo vodnom vehikulu. Do safenóznej cievy opíc sa dávkoval 1 ml/kg intravenóznej dávky ako pomalý bolus (cca 1 až 2 minúty). Vzorky krvi sa získali z femorálnej artérie alebo cievy každého zvieraťa pred dávkou a 0,1 (len IV), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9, 12, 24 a 30 hodín po dávkovaní. Vzorky konzervované EDTA sa dôkladne zmiešali a extrahovali sa pre následnú analýzu.
Podiel krvi (1,0 ml) sa hemolyzoval s 20 % metanolom vo vode (0,5 ml) obsahujúcej vnútorný štandard. Hemolyzované vzorky sa extrahovali zmesou etylacetátu a hexánu (1 : 1 (objem /objem.), 6,0 ml). Organická vrstva sa odparila do sucha pri teplote miestnosti a v prúde dusíka. Vzorky sa zriedili v zmesi metanolu a vody (1 : 1, 150 μΐ). Zlúčenina uvedená v názve (50 μΐ injekcia) sa oddelila od nečistôt s použitím HPLC s reverznou fázou s použitím UV detekcie. Vzorky sa udržiavali počas celého pokusu chladné (4 °C). Všetky vzorky z každej štúdie sa analyzovali ako jedna dávka HPLC.
Plochy pod krivkou (AUC) merané v príklade 1, príklade 2 a vnútorného štandardu boli stanovené s použitím softvéru Sciex MacQuan™. Kalibračné krivky boli odvodené od pomeru plôch píkov (materské liečivo/vnútomý štandard) spracovaných krvných štandardov použitím lineárnej regresie metódy najmenších štvorcov proti teoretickej koncentrácii. Metódy boli lineárne pre obidve zlúčeniny v rozsahu štandardnej krivky (korelácia > 0,99) s predbežne odhadnutým kvantitatívnym limitom 0,1 ng/ml. Maximálna koncentrácia v krvi (Cmax) a čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi (Tmax) sa odpočítali priamo z nájdených dát koncentrácie v krvi-čas. Dáta koncentrácie v krvi sa zaniesli do vhodnej multiexponcnciálnej krivky s použitím CSTRIP na získanie farmakokinetických parametrov. Predbežne odhadnuté parametre boli ďalej definované s použitím NONLIN84. Plocha pod krivkou koncentrácie v krvi-čas od 0 do t hodín (posledný časový bod, kedy bolo uskutočnené meranie koncentrácie v krvi) (AUC0.t) sa počítal s použitím lineárneho lichobežníkového pravidla pre profil koncentrácie v krvi-čas. Zvyšková plocha extrapolovaná na nekonečno, určená ako koncová zmeraná koncentrácia v krvi (Ct) vydelená koncovou eliminačnou rýchlostnou konštantou (β) sa pripočítala k AUC0.t, čím sa získala celková plocha pod krivkou (AUC0.,).
Ako vyplýva z obrázku 1 a z tabuľky 2, obidve zlúčeniny príkladu 1 a príkladu 2 majú v porovnaní s rapamycínom prekvapivo podstatne kratší koncový eliminačný polčas (t1Z2).
Tabuľka 2
Zlúčenina AUC ng.h/ml t|/2 (hodiny)
Rapamycín 6,87 16,7
Príklad 1 2,35 5,0
Príklad 2 2,38 6,9
Spôsoby liečby
Zlúčeniny podľa vynálezu, zahrnujúce, nie však s obmedzením na tie, ktoré sú uvedené v príkladoch, majú imunomodulačnú aktivitu u cicavcov (predovšetkým ľudí). Ako imunosupresíva sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné na liečbu a prevenciu ochorení spôsobených imunitnou reakciou, ako je rezistencia pri transplantácii orgánov alebo tkanív, ako srdce, obličky, pečeň, kostné drene, koža, očné rohovky, pľúc, pankreasu, tenkého čreva, končatín, svalov, nervov, dvanástnika, buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu a pod.; odmietnutie transplantovanej kostnej drene darca príjemcom; k liečbe autoimúnnych ochorení, ako je reumatoidná artritída, systemický lupus erytematodes, Hashimotova tyreoiditis, roztrúsená skleróza, myastenia gravis, diabetes I. typu, uveitis (vnútroočný zápal’), alergická encefalomyelitída, glomerulonefritída a pod. Ďalšie použitie zahrnuje liečbu a profylaxiu zápalových a hyperproliferativnych kožných ochorení a kožných prejavov imunologický podmienených ochorení, ako je lupienka (psoriáza), atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a iné ekzémové dermatitídy, seborrhoická dermatitída, lichen planus, pemhigus, bulózny pemphigus, epidermolysis bullosa, koprivka, angioedémy, vasculitídy, erytémy, kožné prejavy eozinofílie, lupus erytematodes, akné a alopecia areata; rôzne očné ochorenia (autoimúnne alebo iné), ako je keratokonjuktivitída, jarná konjuktivitída, uveitis sprevádzajúci Behcetovu chorobu, keratitis, herpetická keratitis, keratokonus rohovky, distrofia epitelialis comeae, komeálny leukóm a očná lokalizácia pemphigu. Ďalej reverzibilné obštruktívne ochorenia dýchacích ciest, zahrnujúce postihnutie ako astmu (napríklad bronchiálna astma, alergická astma, astma podmienená vnútornými alebo vonkajšími faktormi a astma spôsobená prachom), predovšetkým chronická alebo zanedbaná astma (u starších osôb alebo pri precitlivenosti dýchacích ciest), zápal priedušiek, alergická nádcha a pod. sú oblasti liečby zlúčenín podľa vynálezu. Zápaly slizníc a ciev ako gastroduodenálne vredy, cievne poruchy spôsobené ischemickými stavmi a trombózami. Ďalej, hyperproliferačné cievne ochorenia ako je hyperplázia hladkého svalstva intimy, restenózy a cievne uzávery, predovšetkým po biologicky alebo mechanicky podmienenom poškodení ciev, môžu byť liečené alebo preventívne ošetrované s použitím zlúčenín podľa vynálezu. Iné na liečbu vhodné patologické stavy, ktoré môžu byť ošetrené, zahrnujú, nie však s obmedzením, ischemické ochorenie čriev, zápalové ochorenie čriev, nekrotizujúcu enterokolitídu, črevné zápalové alergické ochorenie, ako je coeliakie, proktitída, eozinofilná gastroenteritída, mastocystóza, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída; nervové ochorenia, ako mnohonásobná myositída, syndróm Guillain-Barre, Menierova choroba, polyneuritída, mnohonásobná neuritída, lokálna neuritída a radikulopatia; endokrinné ochorenie, ako hypertyreóza a Basedowova choroba; krvné ochorenie, ako aplazia červených krviniek, aplastická anémia, hypoplastická anémia, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimúnna hemolytická anémia, agranulocytóza, pemiciózna anémia, megaloblastická anémia alebo anerytroplazia; kostné ochorenie, ako je osteoporóza; ochorenie pľúc, ako je sarkoidóza, fibróza pľúc a iodiopatická intersticiálna pneumónia; kožné ochorenia, ako dermatomyositis, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, fotoalergická senzitivita a kožný lymfóm z T buniek, ochorenie obehu, ako je artérioskleróza, ateroskleróza, aortitis, polyartritis nodosa a myocardosis; kolagenózy, ako je sklerodermia, Wegenerov granulóm a Sjogrenov syndróm; adiposis; eozinofilná fasciitída; ochorenie periodontu, ako sú lézie gingivy, periodoncia, alveolárnych výbežkov a dentinu; nefrotický syndróm pri glomerulonefritíde; známky mužskej a stareckej alopecie preventívnym účinkom proti vypadávaniu vlasov a podporou rastu a hustnutie vlasov; svalová dystrofia; pyodermia a Sezaryho syndróm; Addisonova choroba; ochorenie pri aktívnej oxygenácii, ako napríklad ischémia orgánov určených na transplantáciu vzniknutá zlou reperfúziou týchto orgánov (napríklad srdca, pečene, obličky a tráviaceho traktu), čo sa objavuje pri uchovávaní pred transplantáciou alebo pri ischemickej chorobe (napríklad trombóza alebo srdcový infarkt); črevné ochorenie ako je endotoxínový šok, pseudomembranózna kolitída a kolitída spôsobená liekmi alebo ožiarením; renálne ochorenie ako akútna a chronická renálna insuficiencia; pľúcne ochorenie, ako toxinóza spôsobená pľúcnym kyslíkom alebo liekmi (napríklad paracort a bleomycín), karcinóm pľúc a pľúcny emfyzém; očné ochorenie, ako katarakta, sideróza, retinitis, pigmentóza, senilná makuláma degenerácia, zákal sklovca a popálenie rohovky alkáliami; dermatitis, ako erytéma multiforme, lineárna bulózna IGA dermatitída a tmelová dermatitída; a iné choroby, ako je gingivitis, periodontitis, sepsis, pankreatitis, ochorenia spôsobené znečisteným ovzduším (napríklad prašným vzduchom), starnutím, karcinogény, metastázy karcinómu a ochorenia vzniknuté znížením atmosférického tlaku; choroby vyvolané uvoľnením histamínu alebo Leukotriénu-C4; Behcetova choroba s prejavmi črevného, cievneho alebo nervového postihnutia a tiež Behcetov syndróm, postihujúci ústnu dutinu, kožu, oči, vulvu, kĺby, nadsemenníky, pľúca, obličky atď. Ďalej, zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu a prevenciu pečeňového ochorenia, ako sú imunogénne choroby (napríklad chronické autoimúnne pečeňové poškodenie, primárna biliáma cirhóza a sklerotizujúci cholangitis), čiastočná resekcia pečene, akútna pečeňová nekróza (napríklad nekróza spôsobená toxínmi, vírusová hepatitis, šok alebo anoxia), vírusová hepatitída B, non-A/nonH hepatitis, cirhóza (napríklad cirhóza spôsobená alkoholom) a pečeňové zlyhanie, ako je fulminantné pečeňové zlyhanie, pečeňové zlyhanie s neskoršou manifestáciou a pečeňové zlyhanie „akútny na podklade chronického“ (akútne pečeňové zlyhanie nadväzujúce na chronické pečeňové choroby) a navyše sú užitočné na rôzne choroby s ohľadom na svoj blahodarný vplyv na posilnenie účinku chemoterapeutík, cytomegalovírusovú infekciu, predovšetkým na HCMV infekciu, protizápalové pôsobenie, na sklerotizujúce a fibrotické choroby, ako je nefróza, sklerodermia, pľúcna fibróza, artérioskleróza, kongestívna srdcová chyba, hypertrofia srdcových komôr, pooperačná adhézia a jazvy, krvácanie do mozgu, infarkt myokardu a poškodenie srdca v spojení s ischémiou a poruchou krvného prítoku a pod.
Ďalej, zlúčeniny podľa vynálezu majú antagonistické vlastnosti proti FK-506. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tak môžu byť využité na liečbu imonodepresie alebo porúch zahrnujúcich imunodepresiu. Príklady chorôb zahrnujúcich imunodepresiu zahrnujú AIDS, karcinóm, fungálnu infekciu, senilnú demenciu, traumu (vrátane hojenia rán, chirurgického zákroku a šoku), chronickú bakteriálnu infekciu a niektoré choroby centrálneho nervového systému. Imunodepresia môže byť spôsobená predávkovaním imunosupresivnej makrocyklickej zlúčeniny, napríklad derivátov 12-(2-cyklohexyl-l-metylvinyl)-13,- 19,21,27tetrametyl-1 l,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9] oktakos18-énu ako je FK-506 alebo rapamycín. Predávkovanie týchto liekov pacientmi je dosť časté, pretože chorí zabúdajú brať svoje dávky podľa predpisu a môžu si tak privodiť vážne neželané účinky.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečbe proliferatívnych ochorení môže byť demonštrovaná metódami opísanými Bunchmanom ET a CA Brookshireom, Transplantation Proceed. 23 967 - 968 (1991); Yamagishi a kol., Biochem, Biophys. Res. Comm. 191, 840 - 846 (1993); a Shichiri a kol., J. Clin. Invest. 87 1867 - 1871 (1991). Proliferatívne ochorenia zahrnujú proliferáciu hladkého svalstva, systemickú sklerózu, cirhózu pečene, syndróm respiračnej úzkosti dospelých, idiopatickú kardiomyopatiu, lupus erytematodes, diabetickú retinopatiu alebo iné retinopatie, psoriázu, sklerodermiu, hypertrofiu prostaty, srdcovú hypertrofiu, restenózu po prekonanej tepnovej poruche alebo iných patologických stenózach ciev. Tieto zlúčeniny navyše antagonizujú bunkové odpovede na niektoré rastové faktory a preto majú antiangiogénne vlastnosti, čo z nich robí účinné látky pri obmedzení alebo zastavení rastu niektorých nádorov i fíbrotických procesov pľúc, pečene a obličiek.
Vodné roztoky týchto zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú predovšetkým užitočné na liečbu a prevenciu rôznych ochorení očí, ako sú autoimúnne choroby (vrátane keratokonusu rohovky, keratitídy, dystrofie epitelu, leukómu, Moorenova vredu, sklevitídy a Gravesovcj oftalmopatie) a rejekcie (odhojenia) transplantácie rohovky.
Pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu použijú na uvedené alebo iné ošetrenia, terapeuticky účinné množstvo jednej zo zlúčenín podľa vynálezu môže byť použité v čistej forme, alebo kde taká forma existuje, vo forme farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzora liečiva. Alternatívne, zlúčenina môže byť podaná ako farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu, ktorá je predmetom záujmu, v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Pod „terapeuticky účinným množstvom“ zlúčeniny podľa vynálezu sa mieni dostatočné množstvo zlúčeniny na ošetrovanie chorôb pri rozumnej miere pomeru prospech/riziko, ktorý sa vzťahuje na akékoľvek medicínske ošetrovanie. Ale rozumie sa, že celkové denné použitie zlúčenín a kompozícií podľa predkladaného vynálezu rozhodne ošetrujúci lekár v rámci platného medicínskeho posudzovania. Špecifická terapeuticky účinná úroveň dávky pre každého jednotlivého pacienta bude závisieť od rozličných faktorov vrátane ochorenia, ktoré je liečené a závažnosti ochorení; od účinnosti aplikovanej konkrétnej zlúčeniny; od použitej špecifickej kompozície; od veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravia, od pohlavia a výživy pacienta; od času podávania, cesty podania, spôsobu aplikácie a rýchlosti uvoľňovania konkrétne použitej zlúčeniny; od trvania liečenia; od liečiv užívaných v kombinácii alebo v koincidencii s určitou použitou zlúčeninou a podobných faktorov, ktoré sú v medicínskej praxi všeobecne známe. Napríklad na základe znalosti odborníka je možné začať dávkovať zlúčeninu v množstve, ktoré je menšie než množstvo potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a postupne dávku zvyšovať, dokiaľ sa nedosiahne požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu podávaných ľuďom alebo nižším živočíchom môže byť v množstvách okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg/deň. Na účely orálneho podania výhodnejšie dávky sú od okolo 0,001 do okolo 3 mg/kg/deň. Ak je to žiaduce, účinná denná dávka môže byť rozdelená do niekoľkých dávok; preto teda, jednotlivá dávka kompozície môže obsahovať také množstvo ich subdávok, aby sa dosiahla denná dávka. Pri topickom podaní sa môžu podávať dávky v rozsahu 0,001 až 3 mg/kg/deň, v závislosti od miesta podania.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient, ktoré môžu byť podané orálne, rektálne, parenterálne, intracistemálnc, intravaginálne, intraperitoneálne, topicky (ako prášky, masti, kvapky alebo transdermálne náplasti), bukálne alebo ako orálny alebo nazálny sprej. Výrazom „farmaceutický prijateľný nosič“ jc tu mienené netoxické tuhé, polotuhé alebo kvapalné plnivo, riedidlo, enkapsulačný materiál alebo pomocná formulačná prísada akéhokoľvek typu. Výraz „parenterálny“, ako sa tu používa, sa týka spôsobu podania, ktorý zahrnuje intravenóznu, intramuskulámu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, subkutánnu a intraartikulámu injekciu a infúzie.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu pre parenterálne injekcie zahrnujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a taktiež sterilné prášky na rozriedenie do sterilných injektovateľných roztokov alebo disperzií, ktoré sa vykoná tesne pred použitím. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riedidiel alebo rozpúšťadiel, alebo vehikulov zahrnujú vodu, etanol, polyoly (ako je glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol a pod.), karboxymetylcelulózu a jej zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej) a injektovateľné organické estery, ako je etyloleát. Riadna fluidita sa môže udržať použitím povlakových materiálov, ako je lecitín, udržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať adjuvanty, ako sú konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Prevencia pred pôsobením mikroorganizmov sa môže dosiahnuť zahrnutím rôznych antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, ako je napríklad parabén, chlórbutanol, fcnolsorbová kyselina a pod. Môže byť tiež žiaduce zahrnúť izotonické činidlá, ako sú cukry, chlorid sodný a pod. Predĺžená absorpcia injektovateľných farmaceutických foriem sa môže dosiahnuť zahrnutím činidiel, ktoré zdržujú absorpciu, ako je monostearát hlinitý a želatína.
V niektorých prípadoch, aby sa dosiahol predĺžený účinok liečiva, je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo sub kutánnej alebo intramuskulámej injekcie. Toto sa môže dosiahnuť použitím kvapalnej suspenzie alebo kryštalického, alebo amorfného materiálu s malou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí od jeho rýchlosti rozpúšťania, ktorá zase môže závisieť od veľkosti kryštálu a kryštalickej formy. Alternatívne, oneskorená absorpcia parenterálne podanej liečivej formy sa dosiahne rozpúšťaním alebo suspendovaním liečiva v oleji alebo vehikulu.
Injektovateľné depotné formy sa pripravia formovaním mikroenkapsulačných matríc liečiva do biodegradovateľných polymérov ako je polylaktid-polyglykolid. Rýchlosť uvoľňovania liečiva môže byť kontrolovaná pomerom liečiva k polyméru a povahou zvláštneho použitého polyméru. Príklady biodegradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné formulácie sa pripravia zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter, ktorý zadržuje baktérie, alebo včlenením sterilizačných činidiel vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispcrgované v sterilnej vode alebo inom sterilnom médiu tesne pred použitím.
Tuhé formy dávok na orálne podávanie predstavujú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takých tuhých dávkových formách je účinná zlúčenina zmiešaná s najmenej jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom ako sú citrát sodný alebo dikalcium fosfát a/alebo a) plnivá alebo nastavovadlá ako škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, b) spojivá ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidinón, sacharóza a živica, c) zvlhčovadlá ako glycerol, d) rozmelňovacie látky ako agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, algínová kyselina, určité silikáty a uhličitan sodný, e) rozpúšťanie spomaľujúce činidlá ako parafín, f) urýchľovače absorpcie ako kvartéme amóniové soli, g) zvlhčovadlá ako napríklad etylalkohol a glycerol monostearát, h) absorbenty ako kaolín a bentonitová zemina, i) lubrikanty ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy obsahovať tiež pufrovacie činidlá.
Tuhé kompozície podobného typu môžu byť tiež aplikované ako plnivá v mäkkých i tvrdých plnených kapsulách s použitím excipientov, ako je laktóza alebo mliečny cukor, tak isto ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a im podobne.
Pevné formy dávok, tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené poťahované a so šupkami ako sú stráviteľné poťahovania a iné poťahovanie tabliet bežne používané v praxi farmaceutickej formulácie. Môžu prípadne obsahovať znepriehľadňujúce látky a môžu mať tiež také zloženie, že uvoľňujú aktívne ingredienci(e) len alebo prednostne v určitej časti tráviaceho traktu, prípadne s oneskorovaným účinkom. Príklady obaľovaných kompozícií, ktoré môžu byť používané, obsahujú polyméme substancie a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikroenkapsulovanej forme, ak je to žiaduce, s jedným alebo viacerými uvedenými excipientmi.
Kvapalné formy dávok na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné formy dávok obsahovať v odbore používané inertné riedidlá ako napríklad vodu alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulzifikátory ako etylalkohol, izopropylalkohol, uhličitan etylnatý, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butyléngly-kol, dimetylformamid, oleje (zvlášť potom olej bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín so sorbitolom a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel môžu orálne kompozície tiež obsahovať adjuvanty, ako zvlhčovacie činidlá, emulzifikačné a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovacie a parfemačné činidlá.
Suspenzie môžu okrem aktívnych zlúčenín obsahovať suspenzačné činidlá, ako napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant a ich zmesi.
Topické podanie zahrnuje podanie kožou alebo sliznicou, vrátane povrchu pľúc a očí. Kompozície pre topické podanie zahrnujúce kompozície na inhaláciu sa môžu pripraviť ako suchý prášok, ktorý môže alebo nemusí byť natlakovaný. V prípade práškových kompozícií, ktoré nie sú natlakované, môže byť aktívna zložka v jemne rozdelenej forme použitá v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom väčšia veľkosť častíc, zahrnujúce častice, majúce napríklad veľkosť do 100 mikrometrov v priemere. Vhodné inertné nosiče zahrnujú cukry ako je laktóza. Je žiaduce, aby aspoň 95 % hmotnostných častíc aktívnej zložky malo účinnú veľkosť častíc v rozsahu 0,01 až 10 mikrometrov. Kompozície na topické použitie na koži tiež zahrnujú masti, krémy, pleťové vody a gély.
Alternatívne, kompozícia môže byť natlakovaná a obsahuje stlačený plyn ako je dusík alebo skvapalnené plynné hnacie činidlo. Toto skvapalnené hnacie médium a skutočne celková kompozícia je výhodne taká, že aktívna zložka sa v ňom nerozpustí v žiadnej podstatnej miere. Táto natlakovaná kompozícia tiež môže obsahovať povrchovo aktívne činidlo. Povrchovo aktívne činidlo môže byť kvapalné alebo pevné neiónové povrchovo aktívne činidlo alebo môže byť pevné aniónové povrchovo aktívne činidlo. Je výhodné použiť pevné aniónové povrchovo aktívne činidlo vo forme sodnej soli.
Ďalšia forma topického podania je do očí, pokiaľ ide o liečbu imunosprostredkovaných stavov očí, ako sú autoimúnne choroby, alergické alebo zápalové stavy a transplantáty rohovky. Zlúčenina podľa vynálezu je rozširovaná vo farmaceutický prijateľnom vehikulu, tak, že zlúčenina je udržiavaná v kontakte s očným povrchom po dostatočnú časovú periódu, aby bolo zlúčenine umožnené prenikať rohovkou a vnútornou oblasťou oka, ako napríklad predná komora očná, zadná komora očná, sklovec, komorový mok, sklovcový mok, rohovka, dúhovka/mihalnicové teliesko v oku, šošovky, cievnatka/sietnica a očné bielko. Farmaceutický prijateľným oftalmickým vehikulom môže napríklad byť masť, rastlinný olej alebo enkapsulačný materiál.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podania sú najlepšie čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s vhodnými neiritujúcimi excipientmi alebo nosičmi ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk pre čapíky, ktoré sú tuhé pri teplote okolia, ale kvapalné pri telesnej teplote, a teda sa topia v dutine rekta alebo vagíny a uvoľňujú účinnú látku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané vo forme lipozómov. Ako je známe zo stavu techniky, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo od ostatných substancií. Lipozómy sú formované mono- alebo multilamelámymi hydratovanými kvapalnými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže sa použiť akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid, ktorý je schopný tvoriť lipozómy. Predkladaná kompozícia v lipozóme môže obsahovať, okrem zlúčeniny podľa vynálezu, stabilizátory, konzervačné činidlá, excipienty a pod. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), tak prirodzené, ako syntetické. Spôsoby na formovanie lipozómov sú známe v stave techniky. Pozri napríklad, Prescott, Ed., Mcthods in Celí Biology, zväzok XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976) str. 33 a nasledujúce.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané spoločne s jedným alebo viacerými imunosupresívnymi činidlami. Imunosupresívne činidlá v rámci rozsahu tohto vynálezu zahrnujú, nie však s obmedzením, JMURAN® azatioprin sodný, brequinar sodný, SPANDIN ® guesperimus trihydrochlorid (tiež známy ako deoxyspergualín), mizoribín (tiež známy ako bredinín), CELLECEPT® mycofenolát mofetil, NEORAL® Cylosporin A (tiež označovaný ako odlišná formulácia Cyclosporinu A pod obchodným označením SANDIMMUNE®), PROGRAF® tacrolimus (tiež známy ako FK-506), sirolimus a RAPAMUNE®, leflunomid (tiež známy ako HWA-486), glukokortikoidy, ako prednizolón a jeho deriváty, liečba protilátkou, ako je ortocolón (OKT3) a Zenepax® a antitymyocytové globulíny, ako tymoglobulíny.
Je treba brať do úvahy, že predchádzajúci opis a nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je definovaný len priloženými nárokmi a ich ekvivalentmi. Odborník môže vykonať rad zmien a modifikácií predkladaného vynálezu, tiež zmeny a modifikácie, zahrnujúce, nie však s obmedzením, chemické štruktúry, substituenty, deriváty, medziprodukty, syntézy, formulácie a/alebo metódy použitia vynálezu môžu byť uskutočnené bez toho, aby došlo k odchýlke od zmyslu a rozsahu vynálezu.
2. Analóg rapamycínu podľa nároku 1 vzorca
4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibíciu restenózy u cicavca.
5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibíciu imunitných alebo autoimunitných ochorení u cicavca.
6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibíciu rejekcie transplantátu po transplantácii tkaniva u cicavca.
7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibíciu fungálneho rastu u cicavca.
8. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na inhibíciu rakoviny u cicavca.

Claims (1)

1 výkres
1. Analóg rapamycínu so vzorcom alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo jeho ester C-31 hydroxylovej skupiny, kde ester je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z acetylu, etanoylu, pivaloylu, pivaloyloxymetylu, acetoxymetylu, ftalidylu, metoxymetylu, indanylu a esterových skupín získaných väzbou aminokyselín vyskytujúcich sa alebo nevyskytujúcich sa v prírode na C-31 hydroxylovú skupinu.
SK417-2000A 1997-09-26 1998-09-24 Analógy rapamycínu obsahujúce tetrazol so skrátenými polčasmi a ich použitie SK285408B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93814497A 1997-09-26 1997-09-26
PCT/US1998/020111 WO1999015530A1 (en) 1997-09-26 1998-09-24 Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4172000A3 SK4172000A3 (en) 2000-08-14
SK285408B6 true SK285408B6 (sk) 2007-01-04

Family

ID=25470968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK417-2000A SK285408B6 (sk) 1997-09-26 1998-09-24 Analógy rapamycínu obsahujúce tetrazol so skrátenými polčasmi a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1015459B9 (sk)
JP (1) JP3790424B2 (sk)
KR (3) KR100803639B1 (sk)
CN (1) CN1161360C (sk)
AR (1) AR015940A1 (sk)
AT (1) ATE297398T1 (sk)
AU (1) AU745576B2 (sk)
BG (1) BG64955B1 (sk)
BR (1) BR9812305A (sk)
CA (1) CA2303934C (sk)
CO (1) CO5070656A1 (sk)
CZ (1) CZ299365B6 (sk)
DE (1) DE69830502T2 (sk)
DK (1) DK1015459T3 (sk)
ES (1) ES2244087T3 (sk)
HK (1) HK1030771A1 (sk)
HU (1) HU228368B1 (sk)
IL (2) IL134607A0 (sk)
NO (1) NO325813B1 (sk)
NZ (2) NZ502896A (sk)
PL (1) PL191212B1 (sk)
PT (1) PT1015459E (sk)
SI (1) SI1015459T1 (sk)
SK (1) SK285408B6 (sk)
TR (1) TR200000778T2 (sk)
TW (1) TW557297B (sk)
WO (1) WO1999015530A1 (sk)
ZA (1) ZA988750B (sk)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US7960405B2 (en) 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1482975B1 (en) * 2002-01-29 2006-12-13 Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. Prevention of tissue adhesion
US20030176455A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Wyeth Method of inhibiting cell death
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
WO2003099192A2 (en) 2002-05-27 2003-12-04 Novartis Ag Bis-aromatic alkanols
AU2003218077B2 (en) * 2002-09-06 2009-10-08 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
EP2251007A3 (en) 2002-09-24 2011-03-23 Novartis AG Sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonists for use in the treatment of demyelinating diseases
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CN101048152A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 惠氏公司 mTOR抑制剂在治疗子宫平滑肌瘤中的应用
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
US20090062909A1 (en) 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
JP5756588B2 (ja) 2005-07-15 2015-07-29 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド 制御されたモルホロジーの薬剤粉末を含むポリマーコーティング
PT2298815E (pt) 2005-07-25 2015-07-16 Emergent Product Dev Seattle Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20
BRPI0617057A2 (pt) 2005-08-30 2011-07-12 Univ Miami anticorpo isolado, toxina especìfica para receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25), método para ativar o receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25), método para inibir a sinalização do receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25) numa célula, vacina antitumoral, método para imunizar um paciente contra tumor, método para tratar cáncer num paciente, método para tratar e/ou prevenir inflamação intestinal, composição terapêutica para a facilitação de um transplante de órgão, método para transplantar um tecido de um doador para um hospedeiro, método para inibir a expressão clonal de uma população de células t cd8 cognatas, método para tratar e/ou prevenir inflamação pulmonar, antagonista de tnfr25 isolado, composição e vetor de expressão
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
PL2019657T3 (pl) 2006-04-26 2015-10-30 Micell Technologies Inc Powłoki zawierające wiele leków
US7820812B2 (en) 2006-07-25 2010-10-26 Abbott Laboratories Methods of manufacturing crystalline forms of rapamycin analogs
US7812032B2 (en) * 2006-07-25 2010-10-12 Abbott Laboratories Crystalline forms of rapamycin analogs
EP2051984A1 (en) * 2006-07-25 2009-04-29 Abbott Laboratories Crystalline forms of rapamycin analogs
EP2111184B1 (en) 2007-01-08 2018-07-25 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
CA2719924C (en) 2008-04-11 2017-10-03 Philip Tan Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
MX2010011485A (es) 2008-04-17 2011-03-01 Micell Technologies Inc Stents que contienen capas bioadsorbibles.
CN102076335A (zh) 2008-06-20 2011-05-25 诺瓦提斯公司 用于治疗多发性硬化的儿科组合物
WO2011009096A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
AU2009270849B2 (en) 2008-07-17 2013-11-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN102256942B (zh) 2008-12-18 2013-07-24 诺瓦提斯公司 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的多晶型物
EP2379499B1 (en) 2008-12-18 2014-04-09 Novartis AG Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid
KR20110096584A (ko) 2008-12-18 2011-08-30 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
JP2012522589A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ミシェル テクノロジーズ，インコーポレイテッド 被覆ステント
WO2010121187A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Micell Techologies, Inc. Stents having controlled elution
ES2586837T3 (es) 2009-08-03 2016-10-19 University Of Miami Método para la expansión in vivo de linfocitos T reguladores
EA201290255A1 (ru) 2009-10-30 2013-04-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Способы и композиции для лечения рака
US11369498B2 (en) 2010-02-02 2022-06-28 MT Acquisition Holdings LLC Stent and stent delivery system with improved deliverability
WO2011100401A1 (en) 2010-02-11 2011-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
CA2797110C (en) 2010-04-22 2020-07-21 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
RU2585489C2 (ru) 2010-04-27 2016-05-27 Рош Гликарт Аг КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АФУКОЗИЛИРОВАННЫМ АНТИТЕЛОМ CD20 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
CN102234288B (zh) * 2010-05-06 2014-07-02 上海医药工业研究院 唑他莫司的制备方法
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
HUE034857T2 (en) 2011-10-14 2018-03-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds are inhibitors of factor XIA
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
EP2906551B1 (en) 2012-10-12 2018-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
CA2863243A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd. Rafamycin analogs and methods for making same
WO2014110258A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Podack Eckhard R Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein
CN105307597A (zh) 2013-03-12 2016-02-03 脉胜医疗技术公司 可生物吸收的生物医学植入物
JP6479763B2 (ja) 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換アゾール含有のテトラヒドロイソキノリン
WO2014186532A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
AU2014348657A1 (en) 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
US10640569B2 (en) 2013-12-19 2020-05-05 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
EP3087101B1 (en) 2013-12-20 2024-06-05 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
CN103739616B (zh) * 2013-12-27 2015-12-30 福建省微生物研究所 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用
US10428331B2 (en) 2014-01-16 2019-10-01 Musc Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
NO2760821T3 (sk) 2014-01-31 2018-03-10
CN106132962B (zh) 2014-01-31 2018-09-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的具有芳族p2’基团的大环化合物
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
US20170081411A1 (en) 2014-03-15 2017-03-23 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
IL280215B (en) 2014-04-07 2022-07-01 Novartis Ag Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19
JP2017518307A (ja) 2014-06-02 2017-07-06 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 免疫調節のための方法および組成物
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
JP6831777B2 (ja) 2014-07-21 2021-02-17 ノバルティス アーゲー Ｃｄ３３キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
CN107108744B (zh) 2014-08-19 2020-09-25 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
ES2714283T3 (es) 2014-09-04 2019-05-28 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa
CA2961636A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Boris ENGELS Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
CN106973568B (zh) 2014-10-08 2021-07-23 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
ES2948133T3 (es) 2015-04-17 2023-08-31 Novartis Ag Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
US11357851B2 (en) 2015-11-11 2022-06-14 Novartis Ag Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
CA3044355A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CA3107352A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
CA3107349A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
JP2022526671A (ja) 2019-04-11 2022-05-25 エンクリアー セラピーズ， インク． 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム
EP4240356A1 (en) 2020-11-03 2023-09-13 RDiscovery, LLC Therapies for treatment of cancer and phagocytosis-deficiency related diseases
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
CN116082362B (zh) * 2023-01-04 2024-05-10 山东大学 一种可用于合成靶向抗肿瘤药物的氨甲酰美登醇及其合成方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014023A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
AU4246197A (en) * 1996-09-09 1998-03-26 American Home Products Corporation Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
CN1235608A (zh) * 1996-09-09 1999-11-17 美国家用产品公司 烷基化的雷帕霉素衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
BG64955B1 (bg) 2006-10-31
DE69830502D1 (de) 2005-07-14
BR9812305A (pt) 2000-09-05
KR20060071092A (ko) 2006-06-26
EP1015459B1 (en) 2005-06-08
SI1015459T1 (en) 2005-10-31
PL191212B1 (pl) 2006-03-31
CA2303934A1 (en) 1999-04-01
ZA988750B (en) 1999-04-01
TR200000778T2 (tr) 2000-07-21
KR20010024298A (ko) 2001-03-26
HK1030771A1 (en) 2001-05-18
PT1015459E (pt) 2005-09-30
AU745576B2 (en) 2002-03-21
AR015940A1 (es) 2001-05-30
HU228368B1 (en) 2013-03-28
SK4172000A3 (en) 2000-08-14
HUP0004556A2 (hu) 2001-10-28
DK1015459T3 (da) 2005-10-10
HUP0004556A3 (en) 2001-12-28
ES2244087T3 (es) 2005-12-01
CO5070656A1 (es) 2001-08-28
WO1999015530A1 (en) 1999-04-01
DE69830502T2 (de) 2006-05-11
CZ299365B6 (cs) 2008-07-02
PL339455A1 (en) 2000-12-18
KR100803639B1 (ko) 2008-02-19
NO325813B1 (no) 2008-07-21
CA2303934C (en) 2010-01-26
CZ20001014A3 (cs) 2000-07-12
CN1161360C (zh) 2004-08-11
KR100700319B1 (ko) 2007-03-29
NO20001438L (no) 2000-05-26
EP1015459A1 (en) 2000-07-05
NO20001438D0 (no) 2000-03-20
EP1015459B9 (en) 2005-10-12
ATE297398T1 (de) 2005-06-15
KR100833812B1 (ko) 2008-05-30
JP2001517671A (ja) 2001-10-09
AU9581998A (en) 1999-04-12
JP3790424B2 (ja) 2006-06-28
BG104316A (en) 2000-12-29
CN1271361A (zh) 2000-10-25
KR20070086925A (ko) 2007-08-27
IL134607A0 (en) 2001-04-30
IL134607A (en) 2006-04-10
NZ514778A (en) 2005-01-28
TW557297B (en) 2003-10-11
NZ502896A (en) 2001-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6015815A (en) Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
EP1015459B9 (en) Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US7622477B2 (en) Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
EP1832592A2 (en) 15-C Isomers of rapamycin and of 42-EPI rapamycin, preparation and use thereof
US7678901B2 (en) Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
EP1829881A1 (en) Combination of rapamycin and its tetrazole isomers and epimers, methods of making and using the same
EP1826212A1 (en) Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
US20070225313A1 (en) Epimers and isomers of tetrazole containing rapamycin analogs, methods of making and using the same
MXPA00002976A (en) Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180924