DE69302249T2 - Prolinderivat von Rapamycin, seine Herstellung und Verwendung - Google Patents
Prolinderivat von Rapamycin, seine Herstellung und VerwendungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Analogon von Rapamycin, 21-Norrapamycin, und ein Verfahren zur Verwendung von 21-Norrapamycin bei der Induktion einer Immunsuppression und bei der Behandlung oder Prävention von Transplantationsabstoßung, Wirt-gegen-Transplantat-Reaktion, Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, soliden Tumoren, Pilzinfektionen und hyperproliferativen Gefäßstörungen.
- Rapamycin ist ein makrozyklisches Trien-Antibiotikum, das von Streptomyces hygroscopicus produziert wird, und von dem gefunden wurde, daß es Antipilz-Wirksamkeit, insbesondere gegen Candida albicans, sowohl in vitro als auch in vivo aufweist (C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); US-A-3 929 992; und US-A-3 993 749).
- Es wurde gezeigt, daß Rapamycin allein (US-A-4 885 171) oder in Kombination mit Picibanil (US-A-4 401 653) Antitumor- Wirksamkeit aufweist. R. Martel et al. (Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)) offenbarten, daß Rapamycin in einem Versuchsmodell für allergische Encephalomyelitis, einem Modell für Multiple Sklerose, in einem Adjuvans-Arthritis-Modell, einem Modell für rheumatoide Arthritis wirksam ist und die Bildung von IGE-ähnlichen Antikörpern effektiv inhibierte.
- Die Immunsuppressionswirkungen von Rapamycin wurden in FASEB 3, 3411 (1989), geoffenart. Es wurde auch gezeigt, daß Cyclosporin A und FK-506, andere makrozyklische Moleküle, als Immunsuppressiva wirksam und daher bei der Prävention einer Transplantatabstoßung verwendbar sind (FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); und US-A-5 100 899).
- Es wurde gezeigt, daß Rapamycin bei der Prävention oder Behandlung von systemischem Lupus erythematosus (US-A-5 078 999), Lungenentzündung (US-A-5 080 899), insulinabhängigem Diabetes mellitus (Fifth. Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)) sowie glatter Muskelzellproliferation und Intimaverdickung nach einer Gefäßverletzung (Morris, R.J., Heart Lung Transplant 11 (Teil 2): 197 (1992)) wirksam ist.
- Es wurde gezeigt, daß mono- und diacylierte Derivate von Rapamycin (verestert in Stellung 28 und 43) als Antipilz-Mittel nützlich sind (US-A-4 316 885) und zur Herstellung wasserlöslicher Prodrugs von Rapamycin verwendet werden (US-A-4 650 803).
- In letzter Zeit hat sich das Bezifferungsübereinkommen für Rapamycin geändert; gemäß der Chemical Abstracts Nomenklatur liegen die oben beschriebenen Ester in Stellung 31 und 42 vor. Gemäß dem älteren Nomenklatursystem kann 21-Norrapamycin auch als 19-Norrapamycin bezeichnet werden.
- Ein Prolyl-Derivat von Immunomycin ist in der EP-A- 478 235 geoffenbart
- Diese Erfindung sieht eine Verbindung, die als 21-Norrapamycin bezeichnet wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon vor, die bzw. das als Immunsuppressivum, entzündungshemmendes, Antipilz-, Antitumor- und antiproliferatives Mittel verwendbar ist. 21-Norrapamycin hat die folgende chemische Struktur.
- Diese Erfindung betrifft auch im wesentlichen reines 21-Norrapamycin; im wesentlichen rein wird als Reinheit von mehr als 98 % definiert. Die Erfindung betrifft auch 21-Norrapamycin, das frei von Rapamycin ist.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, die von anorganischen Kationen, wie Natrium, Kalium und dgl., und organischen Basen stammen, wie Mono-, Di- und Trialkylaminen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkyl-Gruppe und Mono-, Di- und Trihydroxyalkylaminen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- Gruppe und dgl.
- Diese Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Induktion einer Immunsuppression bei einem diese benötigenden Säuger vor, welche Zusammensetzung einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von 2 l-Norrapamycin umfaßt.
- 21-Norrapamycin wurde durch Fermentation einer Kultur von Streptomyces hygroscopicus, NRRL 5491, hergestellt, die von der Culture. Collection am National Center for Agricultural Utilization Research, USDA, ARS, Peoria, IL, erhalten werden kann. NRRL 5491 kann auch von der American Type Gulture Collection, Rockville, MD, unter ATCC 29253 erhalten werden.
- 21-Norrapamycin kann duch aerobe Fermentation von NRRL 5491 unter Verwendung von Standard-Fermentations-, -Isolations- und -Reinigungstechniken erhalten werden. Verfahren zur Herstellung von Impfgut der ersten Stufe und Fermentation von NRRL 5491 sind in der US-A-3 929 992 und der GB-A-1 436 447 beschrieben, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Eine spezifische Ausführungsform für die Fermentation von NRRL 5491 und Isolierung und Reinigung von 21-Norrapamycin ist in Beispiel 1 vorgesehen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 21-Norrapamycin wurde unter Verwendung von Vorläufer-verstärkter Fermentation erzielt (Pavia, N.L., J. Nat. Prod. 51: 167 (1991)). NRRL 5491 wurde in einem definierten Medium fermentiert, in dem die Konzentration von Lysin begrenzt war, und die Konzentration von Prolin ergänzt wurde, wodurch der Organismus gezwungen wurde, Prolin anstelle von Lysin in das Makrolid einzuschließen. Lysin ist ein Vorläufer der Pipecolinsäure-Gruppe, die im Rapamycin- Makrolid eingeschlossen ist. Das zur Herstellung von 21-Norrapamycin eingesetzte Verfahren unter Verwendung von Vorläufer-verstärker Fermentation ist in Beispiel 2 beschrieben.
- Demgemäß sieht diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 21-Norrapamycin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon vor, welches das Kultivieren von Streptomyces hygroscopicus NRRL 5491, eines Mutanten hievon, eines Polyploids des Mutanten oder einer Variation hievon oder von Variationen hievon, die 21-Norrapamycin erzeugen können, unter Verwendung aerober Fermentation und das Isolieren von 21-Norrapamycin aus der Fermentationsmischung und, wenn gewünscht, das Überführen in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon umfaßt.
- Die Immunsuppressionswirksamkeit von 21-Norrapamycin wurde in einem pharmakologischen in vitro-Standard-Testverfahren nachgewiesen, bei dem die Fähigkeit von 21-Norrapamycin zur Inhibierung der Lymphozytenproliferation (LAF) gemessen wurde. Für Vergleichszwecke wurde auch Rapamycin untersucht. Die verwendeten Verfahren und erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend beschrieben.
- Das comitogen-induzierte Thymozytenproliferationsverfahren (LAF) wurde als in vitro-Maß der Immunsuppressionswirkungen repräsentativer Verbindungen verwendet. Kurz gesagt werden Zellen der Thymusdrüse normaler BALB/c-Mäuse 72 Stunden lang mit PHA und IL-1 kultiviert und mit trituertem Thymidin während der letzten sechs Stunden gepulst. Die Zellen werden mit und ohne verschiedene Konzentration von Rapamycin oder Testverbindung kultiviert. Die Zellen werden geerntet, und die eingeschlossene Radioaktivität wird bestimmt. Die Inhibierung der Lymphoproliferation wird als perzentuelle Änderung der Zählungen pro Minute aus nicht mit Arzneimittel behandelten Kontrollen ermittelt. In zwei Messungen wurden IC&sub5;&sub0;-Werte von 33,2 und 32,0 nM für 21-Norrapamycin und 7,8 und 7,5 nM für Rapamycin erhalten. Bei Dosen von 1 µM und 0,1 µM inhibierte 21-Norrapamycin die Prohferation um 96 % bzw. 90 %. Bei denselben Konzentrationen inhibierte Rapamycin die Proliferation um 97 % bzw. 96 %.
- Die Ergebnisse dieses pharmakologischen Standard-Testverfahrens zeigen die Immunsuppressionswirksamkeit von 21-Norrapamycin aufgrund seiner Fähigkeit zur Unterdrückung der T-Zellproliferation als Reaktion auf die Mitogenstimulation.
- Da 21-Norrapamycin eine ähnliche Struktur aufweist wie Rapamycin und ein ähnliches Wirksamkeitsprofil hat wie Rapamycin, wird angenommen, daß 21-Norrapamycin auch Antitumor-, Antipilz-, entzündungshemmende und antiproliferative Wirksamkeiten bei glatten Muskelzellen aufweist.
- Insbesondere ist 21-Norrapamycin bei der Behandlung oder Prävention von Transplantationsabstoßungen verwendbar, wie Nieren-, Herz-, Leber-, Lunge-, Knochenmarks-, Pankreas- (Inselzellen-), Hornhaut-, Dünndarm- und Haut-Allotransplantaten, und Herzklappen-Xenotransplantaten; Auto immunerkrankungen, wie Lupus, rheumatoider Arthritis, Diabetes mellitus, Myasthenia gravis und Multipler Sklerose; und entzündlichen Erkrankungen, wie Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, Seborrhoe, entzündlichen Darmerkrankungen und Augenuveitis; soliden Tumoren; Pilzinfektionen; entzündlichen Lungenerkrankungen, wie Asthma, chronischer obtruktiver Lungenerkrankung, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom und Bronchitis; und Krankheitszuständen, die eine intimale glatte Muskelzellproliferation involvieren, wie Restenose nach biologisch oder mechanisch induzierter Gefäßverletzung.
- 21-Norrapamycin kann auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verwendet werden, wie Azathioprin, Kortikosteroiden, wie Prednison und Methylprednisolon, Cyclophosphamid, Rapamycin, Cyclosporin A, OKT-3 und ATG. Durch die Kombination von 21-Norrapamycin mit derartigen anderen Arzneimitteln oder Mitteln zur Induktion einer Immunsuppression kann die Toxizität der letzteren insofern reduziert werden, als geringere Mengen derartiger Mittel zur Induktion einer Immunsuppression erforderlich sind. Die Basis für eine derartige Kombinationstherapie wurde von Stepkowski geschaffen, dessen Ergebnisse zeigten, daß die Verwendung einer Kombination von Rapamycin und Cyclosporin A in subtherapeutischen Dosen die Überlebenszeit eines Herz-Allotransplantats signifikant verlängerte (Transplantation Proc. 23: 507 (1991)).
- 21-Norrapamycin kann rein oder mit einem pharmazeutischen Träger formuliert werden. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
- Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zur gewünschten Form und Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 % des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Gellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
- Flüssige Träger werden bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und Druckzusammensetzungen verwendet. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger gelöst oder suspendiert sein, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Solubilisatoren, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (teilweise enthaltend Additive, wie oben, z.B. Cellulose-Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glykole) und ihre Derivate, und Öle (Z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger sind in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendbar. Der flüssige Träger für Druckzusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
- Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindung kann auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
- 21-Norrapamycin kann rektal in Form eines herkömmlichen Suppositoriums verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation kann 21-Norrapamycin in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, die dann in Form eines Aerosols verwendet werden kann. 21-Norrapamycin kann auch transdermal unter Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, das die aktive Verbindung und einen Träger enthält, der inert gegenüber der aktiven Verbindung ist, für die Haut nicht-toxisch ist und die Abgabe des Mittels für eine systemische Absorption in den Blutstrom über die Haut ermöglicht. Der Träger kann verschiedene Formen haben, wie Cremen und Salben, Pasten, Gele und okklusive Vorrichtungen. Die Cremen und Salben können viskose flüssige oder halbfeste Emulsionen entweder vom Öl-in-Wasseroder Wasser-in-Öl-Typ sein. Pasten, die aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum, enthaltend den aktiven Bestandteil, bestehen&sub1; können auch geeignet sein. Verschiedenste okklusive Vorrichtungen können zur Freisetzung des aktiven Bestandteils in den Blutstrom verwendet werden, wie eine semipermeable Membran, die ein den aktiven Bestandteil mit oder ohne Träger enthaltendes Reservoir bedeckt, oder eine den aktiven Bestandteil enthaltende Matrix. Andere okklusive Vorrichtungen sind in der Literatur bekannt.
- Vorzugsweise liegt die pharmazeutische zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche die geeigneten Mengen des aktiven Bestandteils enthalten; die Einheitsdosierungsformen können paketierte Zusammensetzungen sein, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, die Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl irgendeiner derartigen Zusammensetzung in Packungsform sein. Die bei der Behandlung zu verwendende Dosierung muß subjektiv vom behandelnden Arzt bestimmt werden.
- Außerdem kann 21-Norrapamycin als Lösung, Creme oder Lotion verwendet werden, durch die Formulierung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die 0,1 bis 5 %, vorzugsweise 2 %, aktive Verbindung enthalten, welche auf die affizierte Region aufgebracht werden können.
- Die Dosierungsanforderungen variieren mit den bestimmten verwendeten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, dem Schweregrad der vorliegenden Symptome und dem bestimmten behandelten Patienten. Auf der Basis der in den pharmakologischen Standard- Testverfahren erhaltenen Ergebnisse sind voraussichtliche intravenöse Tagesdosen von 21-Norrapamycin 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,005 und 20 mg/kg und bevorzugter zwischen 0,01 und 2 mg/kg. Voraussichtliche orale Tagesdosen von 21-Norrapamycin sind 0,005 bis 300 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,01 bis 200 mg/kg und bevorzugter zwischen 0,05 und 40 mg/kg.
- Die Behandlung wird allgemein mit geringen Dosierungen initiiert, die kleiner sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung erhöht, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird; genaue Dosierungen für orale, parenterale, intranasale, intrabronchiale, transdermale oder rektale Verabreichung werden vom behandelnden Arzt auf der Basis der Erfahrungen mit der behandelten Einzelperson bestimmt. Allgemein wird 21-Norrapamycin am zweckmäßigsten in einer Konzentration verabreicht, die zu allgemein wirksamen Ergebnissen führt, ohne irgendwelche schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von 21-Norrapamycin sowohl durch herkömmliche Mittel als auch durch Vorläufer-verstärkte Fermentation.
- Streptomyces hygroskopicus NRRL 5491 wurde auf Hafermehl- Tomatenpasten-Schrägagarröhrchen (T.G. Pridham et al., Antibiotic Annual 1956-1957, Medical Encyclopedia Inc., New york, S. 947) und in Roux-Flaschen, enthaltend dasselbe Medium, gezüchtet und gehalten. Nach 7 Tagen Inkubation bei 28ºC wurde ein gutes Wachstum erhalten. Sporen von einer Roux-Flasche wurden abgewaschen und in 50 ml sterilem destillierten Wasser suspendiert. Diese Suspension wurde zur Beimpfung des Impfguts der ersten Stufe verwendet.
- Impfgut der ersten Stufe: 500 ml Erlenmeyer-Kolben wurden mit 100 ml des folgenden Mediums gefüllt: Sojabohnenmehl (Archer-Daniels, Midland, Mich. "Special X") Glucose (Cerelose) Ammoniumsul fat Calciumcarbonat
- Die Kolben wurden 35 min lang bei 121ºC sterilisiert und auf 25ºC abgekühlt. Die Kolben wurden mit 4 ml 4 % Sporensuspension, wie oben beschrieben, beimpft und auf einem Kreiselschüttler (2 Zoll Hub) 24 h lang bei 240 UpM bei 25ºC geschüttelt.
- Impfgut der zweiten Stufe: 24 1 Flachbodenkolben, enthaltend 3,2 1 des oben beschriebenen Impfmediums bei pH 7,1 bis 7,3, wurden durch 35 min Autklavieren bei 121ºC sterilisiert, geschüttelt, um das unlösliche Material zu resuspendieren und weitere 45 min lang erneut sterilisiert. Die Kolben wurden auf 25 ºC abgekühlt und mit 64 ml Impfgut der ersten Stufe beimpft, auf einem hin und her gehenden Schüttler (4 Zoll Hub) gegeben, der auf 65 UpM eingestellt war, und 18 h lang bei 25ºC inkubiert.
- Produktionsstufe: Die Produktionsstufe wurde in 250 1 New Brunswick-Fermentern, Modell F-250, ausgestattet mit automatischem Schaumverhüter-Zusatzsystem und pH-Aufzeichnungs/Einstellvorrichtung, durchgeführt. Die Fermenter wurden mit 160 1 eines wässerigen Produktionsmediums beladen, bestehend aus den folgenden Bestandteilen: Sojabohnenmehl (Archer-Daniels, Midland, Mich. "Special X") Glucose (Cerelose) Ammoniumsul fat Kaliumphosphat (monobasisch) Schaumverhüter ("DF-143-PX" Mazer Chemicals, Inc. Gurnee, III.)
- Die Fermenter wurden 30 min lang bei 121ºC sterilisiert, abgekühlt, und der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 5,8 bis 6,2 eingestellt. Dann wurden sie mit einem Kolben (2 %) des Impfguts der zweiten Stufe beimpft, und die Fermentation wurde bei 25ºC unter Belüftung bei 0,25 V/V/min und Rühren bei 200 UpM fortschreiten gelassen.
- Der pH der Fermentationsbrühe begann nach 30 bis 35 h zu fallen und wurde bis zum Ende der Fermentation durch automatischen bedarfsgesteuerten Zusatz von Ammoniumhydroid bei 6, reguliert. Nach etwa 48 h Propagation fiel die Glucose-Konzentration in der Brühe auf etwa 0,5 %, und der kontinuierliche Zusatz von 40 % Glucose-Lösung wurde bei einer Rate von 3,75 % Fermentationsmischung V/Tag begonnen und bis zum Ende der Fermentation fortgesetzt. Ein Titer von etwa 60 µg, bestimmt durch mikrobiologischen Test auf Agar-Platten, bekeimt mit Candida albicans, wurde in 4 bis 5 Tagen erreicht. Die Fermentation wurde an diesem Punkt angehalten.
- Extraktion und Isolierung von 21-Norrapamycin wurde durch das folgende Verfahren durchgeführt:
- Die Myzel-Wachstumsbrühe wurde mit Aceton extrahiert und im Vakuum eingedampft, bis nur der wässerige Teil zurückblieb. Der wässerige Teil wurde 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden kombiniert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Methylenchlorid-Volumen gelöst und auf einen kleinen Silikagel- Stopfen aufgebracht. Das Silikagel wurde mit einem Stufengradienten von 50/50 (V/V) Hexan/Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat Flash-eluiert. Eine abschließende Spülung des Stopfens wurde mit Aceton durchgeführt. Aliguote Mengen jeder Fraktion wurden unter Stickstoff eingedampft und für eine analytische HPLC in Acetonitril erneut gelöst. Die Proben wurden auf eine Nova Pak C18 15 cm x 3,9 mm Säule (Waters) aufgebracht, unter Verwendung von Dioxan/Wasser (60/40) als mobile Phase mit einer Durchflußrate von 1,0 ml/min. UV-Detektion bei 280 nm wurde zur Messung der Retentionszeiten verwendet. 21-Norrapamycin hatte eine Retentionszeit von 7,3 min unter den obigen HPLC-Bedingungen.
- Die 21-Norrapamycin enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und durch präparative Chromatographie unter Verwendung einer Dynamax 1 Zoll i.d. C18-Säule gereinigt. Eine isokratische mobile Phase von Acetonitril/Wasser (70/30, V/V) wurde als Eluierungsmittel bei einer Durchflußrate von 15 ml/min verwendet. Die UV-Detektion erfolgte bei 280 nm. Die Fraktionen wurden durch analytische HPLC, wie oben beschrieben, auf ihre Reinheit überprüft und die 21-Norrapamycin enthaltenden Fraktionen kombiniert und eingedampft, wobei reines 21-Norrapamycin erhalten wurde.
- Das Negativionen-FAB-Massenspektrum zeigte eine Mischung von m/z = 899 und 898 und ein Fragmention bei m/z = 576 (C-21 bis C-1/C-1 bis C-29 Teil des Makrozyklus). Es wurde auch ein Fragment bei m/z = 590 festgestellt, das vom C-32-C-36-C-1-C-23 Teil des Moleküls stammt.
- ¹H-NMR-Spektrum (mit Tonerde neutralisiertes CDCl&sub3;, enthaltend TMS als internen Bezug, 400 MHz): zugeteilte Resonanzen schließen ein: Methyl-Resonanzen bei δ 3,38 ppm (C-41 OCH&sub3;), 3,36 ppm (C-32 OCH&sub3;), 3,11 ppm (C-7 OCH&sub3;), 1,75 ppm (C-30 Vinyl CH&sub3;), 1,64 ppm (C-6 Vinyl CH&sub3;), 1,09 ppm (C-28 sek. CH&sub3;), 1,03 ppm (C-36 sek. CH&sub3;), 1,01 ppm (C-34 sek. CH&sub3;), 0,93 ppm (C-12 sek. CH&sub3;) und 0,89 ppm (C-37 sek. CH&sub3;). H-22 Proton wurde bei 5,44 ppm festgestellt.
- Streptomyces hygroskopicus NRRL 5491 wurde gezüchtet und gehalten und die Sporensuspension hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 7 bis 15 Tage Inkubation waren für Sporenwachstum und -reifung ausreichend. Dann wurden die Sporen im Minimalvolumen von sterilem Wasser abgeschabt, das notwendig ist, um ein hochviskoses Impfgut zu erhalten. Ungefähr 5 ml dieser Sporensuspension wurden zum Beimpfen von 500 ml des folgenden Mediums verwendet, dem Prolin und Lysin zugesetzt wurden, um eine verstärkte Produktion von 21-Norrapamycin zu erhalten. Glycerin L-Glutamat L-Leucin Hefe-Extrakt
- Der pH der Medien wurde auf 6,0 eingestellt, und Prolin und Lysin wurden dem Medium in variierenden Konzentrationen zugesetzt, wie in nachstehender Tabelle gezeigt. Die beimpften Kolben wurden bei 25ºC auf einem Drehschüttler bei 200 UpM (2 Zoll Hub) inkubiert. Nach 7 Tagen Inkubation wurde das Myzel durch Zentrifugieren der Brühen bei 1300 x g während 12 min gewonnen. Die Myzel-Platten wurden 3 x mit 3 Volumina Aceton unter heftigem Rühen extrahiert. HPLC-Analyse und Reinigung wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die folgende Tabelle zeigt die Ausbeuten an 21-Norrapamycin und Rapamycin, die durch das Variieren der Konzentrationen von Prolin und Lysin erhalten wurden. AUSBEUTE AN 21-NORRAPAMYCIN, ERZEUGT DURCH VORLÄUFER-VERSTÄRKTE FERMENTATION Prolin Lysin 21 -Norrapamycin Rapamycin
Claims (11)
1. Verbindung, 21-Norrapamycin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche frei von Rapamycin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Reinheit von mehr
als 98 % aufweist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche 21-Norrapamycin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
5. 21-Norrapamycin oder ein pharmazeutisches Salz hievon zur
Verwendung als Pharmazeutikum.
6. 21-Norrapamycin nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der
Induktion einer Immunsuppresion bei einem Säuger.
7. 21-Norrapamycin nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der
Behandlung oder Prävention von Transplantationsabstoßungen,
Wirtgegen-Transplantat-Reaktionen, Autoirnmunerkrankungen,
entzündlichen Erkrankungen, festen Tumoren, Pilzinfektionen,
entzündlichen Lungenerkrankungen und Krankheitszuständen, die eine
intimale glatte Muskelzellproliferation involvieren.
8. 21-Norrapamycin nach Anspruch 7, wobei das transplantierte
Organ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nieren, Herz,
Leber, Lunge, Knochenmark, Pankreas (Inselzellen), Kornea,
Dünndarm, Haut und Herzklappen.
9. 21-Norrapamycin oder ein pharmazeutisches Salz nach
Anspruch 7, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Lupus, rheumatoider Arthritis, Diabetes
mellitus, Myasthenia gravis und Multipler Sklerose; die
entzündliche Erkrankung Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, Seborrhoe,
entzündliche Darmerkrankung und Augenuveitis ist, und die
entzündliche Lungenerkrankung ausgewählt ist aus Asthma,
chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Emphysem, akutem
Atemnotsyndrom und Bronchitis.
10. 21-Norrapamycin oder ein pharmazeutisches Salz nach
Anspruch 7, wobei der Krankheitszustand, der eine intimale glatte
Muskelzellproliferation involviert, Restenose ist.
11. Verfahren zur Herstellung von 21-Norrapamycin oder eines
pharmazeutisch annehmbares Salzes hievon, welches das
Kultivieren von Streptomyces hygroscopicus NRRL 5491, eines Mutanten
hievon, eines Polyploids des Mutanten oder einer Variation
hievon oder von Variationen hievon, die 21-Norrapamycin erzeugen
können, unter Verwendung aerober Fermentation und das Isolieren
von 21-Norrapamycin aus der Fermentationsmischung und, wenn
gewünscht, das Überführen in ein pharmazeutisch annehmbares Salz
hievon umfaßt.
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