JP6815992B2 - キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。2015年10月7日に作成された前記ASCIIのコピーは、N2067-7057WO_SL.txtという名称であり、サイズは219,221バイトである。
本発明は、がんバイオマーカーおよびその使用に関する。
B細胞悪性腫瘍を有する多数の患者は、標準的な治療で治癒不可能である。加えて、伝統的な治療選択肢は、多くの場合に重篤な副作用を有しており、がん免疫療法が試みられてはきたものの、いくつかの障害により、臨床的有効性の目標は達成困難である。数百といういわゆる腫瘍抗原が同定されているものの、これらは、一般的に自己由来であるので免疫原性に乏しい。そのうえ、腫瘍は、自らを免疫攻撃の開始および伝播に対し適さないようにするためにいくつかのメカニズムを使用する。
本開示は、がん[例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性リンパ性白血病(ALL)などの血液がん]と臨床的関連性を有する、分析物、分析物プロファイルまたはマーカー(例えば、遺伝子発現プロファイル、フローサイトメトリープロファイルおよび/またはタンパク質発現プロファイル)の同定および使用に関する。一部の態様において、本開示は、キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法[例えば、CD19に結合するCARを発現する細胞(例えば、免疫エフェクター細胞または細胞集団)(本明細書において「CAR19」または「CD19 CAR」発現細胞とも称される)を含む治療]に対する応答を予測する方法としての、転写およびタンパク質レベルでの発現がCLLおよびALLの進行と相関する遺伝子の同定を提供する。ある特定の態様において、CD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャー、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20に挙げたバイオマーカー、CD27バイオマーカー、CD45ROバイオマーカー、PD−1バイオマーカー、LAG−3バイオマーカー、TIM−3バイオマーカー、IL2RAバイオマーカー、IL21バイオマーカー、CD4バイオマーカー、CD8バイオマーカー、TH1+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、TH2+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、メモリーT細胞[例えば、CD8+メモリーT細胞、例えば、ナイーブT細胞(TN)、例えばメモリー幹細胞(TSCM)、例えばセントラルメモリーT細胞(TCM)、例えばエフェクターメモリーT細胞(TEM)]遺伝子セットシグネチャーの1つまたは複数およびその組合せが評価される。これらの遺伝子発現プロファイルは、がん、例えばCLLおよびALLなどの血液がんの診断および/または予後診断に適用され得、がん、例えばCLLまたはALLなどの血液がんを有すると診断された対象において、対象がCAR療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR療法、例えばCTL019療法)に好都合に応答するかどうかを予測するのに特に有用である。既存の予後診断方法に使用される臨床パラメーターまたは生化学マーカーと比較して、本明細書開示の遺伝子の発現プロファイルは、血液がんの進行(例えば、CLLおよびALLの進行)のより頑健なシグネチャーを構成し、好適な治療レジメンの選択のための、より信頼できる非主観的基盤を提供する。
(i)対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたはCAR発現細胞産物サンプル)中の、CD4+T細胞集団またはCD8+T細胞集団における、CD27および/またはCD45RO−(例えばCD27+CD45RO−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性;
(ii)対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたはCAR発現細胞産物サンプル)中の、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若(younger)T細胞(例えば、幼若CD4細胞もしくは幼若CD8細胞またはガンマ/デルタT細胞)もしくは初期メモリーT細胞の1、2、3以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞産物サンプル)中の、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、加齢(older)T細胞(例えば、加齢CD4細胞もしくはCD8細胞)もしくは後期メモリーT細胞の1、2、3以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iv)対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞産物サンプル)中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、1、2つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(immune checkpoint inhibitor)(例えば、PD−1、TIM−3および/またはLAG−3)のレベルまたは活性;
(v)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(vi)CAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの品質)であって、サイトカインが、表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性;
(vii)CAR発現細胞産物サンプルにおける、CAR発現細胞の形質導入効率;あるいは
(viii)対象、例えば、対象からのサンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはCAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)]中の、CD27+PD−1細胞の量、例えば、1×107細胞以上の量
の1、2、3、4、5、6、7以上(全て)の測定値(measure)を含む。
対象を、完全応答者、部分応答者もしくは非応答者または再発者もしくは非再発者として同定すること;
例えば、応答者または非再発者に、CAR発現細胞療法を投与すること;
CAR発現細胞療法の変更された用量を投与すること;
CAR発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過を変更すること;
例えば、非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞療法と組み合わせて追加的な薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤(checkpoint inhibitor)、例えば、本明細書記載のチェックポイント阻害剤を投与すること;
非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞療法を用いた処置の前に、対象における幼若T細胞の数を増加させる治療を投与すること;
CAR発現細胞療法のプロセス、例えば、製造プロセスを改変すること、例えば、非応答者もしくは部分応答者として同定された対象について、例えば、CARをコードする核酸を導入する前に、幼若T細胞を濃縮することまたは形質導入効率を増加させること;
例えば、非応答者または部分応答者または再発者について、代替療法、例えば、特定のがんの種類についての標準治療を投与すること;あるいは
対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたはこれとして同定される場合、例えば、CD25の枯渇またはシクロホスファミド、抗GITR抗体、mTOR阻害剤もしくはこれらの組合せの投与の1つまたは複数によって、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子シグネチャーを減少させること
の1、2、3、4、5、6、7以上(例えば、全て)を実施すること。
(1)対象からサンプルを提供すること、例えば、獲得すること;
(2)サンプル中の、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20に挙げた1つまたは複数のバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1のレベルまたは活性を決定すること(ここで、参照レベルと比較した、決定されたレベルの差、例えば、統計的に有意な差は、CAR発現細胞療法に対する対象の応答性を予測する);ならびに
(3)(所望により)対象を、CAR発現細胞療法に対する完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者として同定すること
を含む。
例えば、参照レベルと比べて、対象からのサンプル中の、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/もしくはIL−6)、図2B、表17、表18、表20における1つもしくは複数のバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーのレベルまたは活性を決定することによって、対象が、CAR発現細胞療法(例えば、CAR19発現療法、例えば、CTL019)に対して応答する可能性が増加しているかまたは再発する可能性が減少しているかどうか決定すること;ならびに
対象にCAR発現細胞療法の治療有効用量を投与すること
を含む、がんを有する対象を処置するための方法を特徴とする。
(1)対象からのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現産物サンプル)中の、本明細書における表、例えば、表17における1つまたは複数のマーカーのレベルまたは活性についての値を獲得することによって、対象が、CAR発現細胞療法に対して再発する可能性が増加しているかどうかを決定すること(ここで、参照レベルと比べた、1つまたは複数のバイオマーカー遺伝子のレベルまたは活性における差、例えば、統計的に有意な差は、CAR発現細胞療法に対して再発する可能性が増加していることを指し示す);ならびに
(2)再発する可能性が増加している対象について、TREG細胞集団を減少させることおよび/またはTREG遺伝子シグネチャーを減少させること;ならびに
(3)対象にCAR発現細胞療法の治療有効用量を投与すること
を含む、がんを有する対象を処置するための方法を特徴とする。
本明細書開示の使用のための方法および組成物のいずれかの一部の態様において、免疫細胞は、消耗した表現型を有する、例えば、少なくとも2つの消耗マーカーを共発現する、例えば、PD−1およびTIM−3を共発現する。他の態様において、免疫細胞は、消耗した表現型を有する、例えば、少なくとも2つの消耗マーカーを共発現する、例えば、PD−1およびLAG−3を共発現する。
(i)参照値、例えば、非応答者のCD27+免疫エフェクター細胞の数と比較して、CD27+免疫エフェクター細胞の大きな数を有すること;
(ii)参照値、例えば、非応答者のCD8+T細胞の数と比較して、CD8+T細胞の大きな数を有すること;
(iii)参照値、例えば、非応答者の1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子を発現している細胞の数と比較して、1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子、例えば、PD−1、LAG−3、TIM−3もしくはKLRG−1または組合せから選択されるチェックポイント性抑制因子を発現する、免疫細胞の少ない数を有すること;あるいは
(iv)参照値、例えば、非応答者の休止TEFF細胞、休止TREG細胞、ナイーブCD4細胞、刺激されていないメモリー細胞または初期メモリーT細胞の数と比較して、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若細胞、ナイーブCD4細胞、刺激されていないメモリー細胞もしくは初期メモリーT細胞の1、2、3、4つ以上(全て)またはこれらの組合せの大きな数を有すること
の1、2、3以上(または全て)を有する。
なお別の面において、本開示は、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法、例えば、CD19 CAR発現細胞療法、例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法に対する対象の応答を予測するためのキットを提供する。キットは、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62Lおよび/またはKLRG1から選択される遺伝子のセットの(例えば、遺伝子の2、3、4、5、10、15以上の)レベルまたは活性を特異的に検出する少なくとも1つの試薬;ならびにキットを使用するための、例えば、CAR発現細胞療法に対する対象の応答を予測するための説明書を含む。一部の態様において、使用のための前記説明書は、検出された発現レベルの1つまたは複数が、参照レベルと異なる、例えば、これよりも大きい場合、対象が、CAR発現細胞療法に正の応答をする可能性がより高いと定める。一部の態様において、使用のための前記説明書は、検出された発現レベルの1つまたは複数が、参照レベル未満である場合、対象が、CAR発現細胞療法に正の応答をする可能性がより高いと定める。一部の態様において、PD−1、LAG−3もしくはTIM−3またはこれらの任意の組合せのレベルまたは活性が、参照値未満である場合、対象は、治療に正の応答をする可能性がより高い。
ある態様において、対象は、ALLを有する。
ある態様において、対象は、B細胞ALLを有する。
(i)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞産物サンプル)中の、例えば、CD4+T細胞集団またはCD8+T細胞集団におけるCD27および/またはCD45RO−(例えば、CD27+CD45RO−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性;
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞産物サンプル)中の、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若T細胞(例えば、幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞)、初期メモリーT細胞の1、2、3以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞産物サンプル)中の、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、加齢T細胞(例えば、加齢CD4もしくはCD8細胞)もしくは後期メモリーT細胞の1、2、3以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたCAR発現細胞産物サンプル)中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、1、2つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、PD−1、TIM−3および/またはLAG−3)のレベルまたは活性;
(v)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(vi)CAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)中のサイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの質)であって、サイトカインが、表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性;
(vii)製造されたCAR発現細胞産物サンプルにおけるCAR発現細胞の形質導入効率;あるいは
(viii)対象、例えば、対象からのサンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはCAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)]中の、CD27+PD−1−細胞の量、例えば、1×107細胞以上の量
の1、2、3、4、5、6、7以上(全て)の測定値を含む、応答者または再発者の状態の値を獲得し、応答者の状態の値の決定に応じて:
対象を完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者として同定すること;
CAR発現細胞療法を投与することを推奨すること;
CAR発現細胞療法の投薬の選択または変更を推奨すること;
CAR発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過の選択または変更を推奨すること;
例えば、非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞療法と組み合わせて追加的な薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書記載のチェックポイント阻害剤を投与することを推奨すること;
CAR発現細胞療法を用いた処置の前に、非応答者または部分応答者に、対象におけるナイーブT細胞の数を増加させる治療を投与することを推奨すること;
CAR発現細胞療法の製造プロセスを改変することを推奨する、例えば、非応答者または部分応答者として同定された対象について、例えば、CARをコードする核酸を導入する前にナイーブT細胞を濃縮すること;
患者に注入する前に、CAR発現細胞産物を改変することを推奨すること;
臨床有効性を達成するために、CAR発現細胞の注入用量を調整することを推奨すること;
例えば、非応答者または部分応答者または再発者について、代替療法を投与することを推奨すること;
例えば、非応答者または部分応答者について、代替療法、例えば、特定のがんの種類についての標準治療の選択を推奨すること、あるいは
対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたはこれとして同定される場合、例えば、CD25の枯渇、シクロホスファミド、抗GITR抗体、mTOR阻害剤の投与またはこれらの組合せによって、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子シグネチャーを減少させることを推奨すること
の1、2、3、4、5、6、7以上(例えば、全て)を実施するように構成されている。
別の面において、本発明は、CAR発現細胞産物、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)の効力を評価する方法を特徴とする。方法は:
(i)CAR発現細胞産物中の、例えば、CD4+T細胞集団またはCD8+T細胞集団におけるCD27および/またはCD45RO−(例えば、CD27+CD45RO−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性;
(ii)CAR発現細胞産物中の、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若T細胞(例えば、幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞)もしくは初期メモリーT細胞またはこれらの組合せの1、2、3つ以上の(例えば、全ての)レベルまたは活性;
(iii)CAR発現細胞産物中の、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、加齢T細胞(例えば、加齢CD4もしくはCD8細胞)もしくは後期メモリーT細胞またはこれらの組合せの1、2、3つ以上の(例えば、全ての)レベルまたは活性;
(iv)CAR発現細胞産物中の免疫細胞消耗マーカー、例えば、1、2つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、PD−1、TIM−3および/またはLAG−3)のレベルまたは活性;
(v)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(vi)CAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)中のサイトカインのレベルまたは活性であって、サイトカインが、表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性;
(vii)産物におけるCAR発現細胞の形質導入効率;
(viii)対象、例えば、対象からのサンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはCAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)]中の、CD27+PD−1−細胞の量、例えば、1×107細胞以上の量;あるいは
(ix)TREG細胞またはTREG細胞集団のレベルまたは活性
の1、2、3、4、5、6、7、8つ以上(例えば、全て)についての値を獲得することを含み、ここで、
(i)、(ii)、(vi)、(vii)、(viii)またはこれらの任意の組合せにおける増加は、CAR発現細胞産物の効力の増加を指し示し、かつ
ここで、(iii)、(iv)、(ix)またはこれらの任意の組合せにおける増加は、CAR発現細胞産物の効力の減少を指し示す。
(1)CAR発現細胞(例えば、CAR発現免疫エフェクター細胞の集団)を含むサンプルを獲得すること;
(2)CAR発現細胞をインビトロで活性化すること;ならびに
(3)(i)CAR発現細胞産物中の、例えば、CD4+T細胞集団またはCD8+T細胞集団における、CD27および/またはCD45RO−(例えば、CD27+CD45RO−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性;
(ii)CAR発現細胞産物中の、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若T細胞(例えば、幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞)もしくは初期メモリーT細胞の1、2、3以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)CAR発現細胞産物中の、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、加齢T細胞(例えば、加齢CD4もしくはCD8細胞)もしくは後期メモリーT細胞の1、2、3以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iv)CAR発現細胞産物中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、1、2つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、PD−1、TIM−3および/またはLAG−3)のレベルまたは活性;
(v)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(vi)CAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)中のサイトカインのレベルまたは活性であって、サイトカインが、表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性;
(vii)産物におけるCAR発現細胞の形質導入効率;
(viii)対象、例えば、対象からのサンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはCAR発現細胞産物サンプル、例えば、CAR19発現細胞産物サンプル(例えば、CTL019)]中の、CD27+PD−1−細胞の量、例えば、1×107細胞以上の量;あるいは
(ix)TREG細胞またはTREG細胞集団のレベルまたは活性
の1、2、3、4、5、6、7、8つ以上(例えば、全て)を決定することによって、活性化したCAR発現細胞の効力を評価すること
を含み、ここで、(i)、(ii)、(vi)、(vii)、(viii)またはこれらの任意の組合せにおける増加は、CAR発現細胞産物の効力の増加を指し示し、
(iii)、(iv)、(ix)またはこれらの任意の組合せにおける増加は、CAR発現細胞産物の効力の減少を指し示す。
製造された産物サンプル、例えば、対象の血液から得られた、例えば、遺伝子工学操作されたT細胞、例えば、製造されたCAR発現細胞産物、例えば、CD19 CAR発現細胞産物、例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞産物、例えば、CTL019を提供すること;
(i)CAR発現細胞産物から分泌されたサイトカインの発現プロファイル[例えば、表14、表15または表16(例えば、CCL20、IL−6および/もしくはIL−17a)の]を獲得すること;ならびに/または
(ii)産物におけるCAR発現細胞の形質導入効率の測定値を獲得すること;
決定されたサイトカインのレベルもしくは形質導入効率(もしくは両方)に基づき、CAR発現細胞産物を投与に好適であるものとして同定すること;および
適宜、対象に投与するためのCAR発現細胞産物を選択すること
によって、CAR発現細胞産物を製造することを含む。
a. 免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の集団を提供すること;および
b. 集団から制御性T細胞を除去することによって、制御性T細胞枯渇細胞の集団を提供すること
を含み、ここで、工程a)およびb)は、CARをコードする核酸を集団に導入する前に実施される。
特に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
がん(例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性リンパ芽球性白血病(ALL)などの血液がん)を有する対象における治療に対する応答を予測するバイオマーカーが、本明細書に提供される。
ある態様において、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1および/またはCD19 CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)遺伝子シグネチャーにおける1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20以上の遺伝子を、本開示の方法と共に使用して、疾患進行の値を獲得することができる。疾患進行の値は、例えば、がん(例えば、ALLおよびCLLなどの血液がん)の処置における治療の有効性を評価することに使用することができる。ある態様において、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62Lおよび/もしくはKLRG1ならびに/またはCD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーにおける、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20以上の遺伝子を使用して、対象を、CAR発現細胞療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法、例えば、CTL019など)に対する完全応答者、部分応答者または非応答者として分類する。ある態様において、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62Lおよび/もしくはKLRG1、ならびに/またはCD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーにおける1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20以上の遺伝子は、CAR発現細胞療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法、例えば、CTL019など)に対する対象の応答性を予測するために使用される。
本明細書開示の方法およびキットのいずれかについて、処置される対象または値が得られる元となる対象は、任意の処置段階でがんを有する対象またはこれを有するリスクがある対象である。例示的ながんとしては、これらに限定されないが、B細胞急性リンパ性白血病(B−ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞前骨髄球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症が挙げられる。ある態様において、がんは血液がんである。ある態様において、がんはALLである。別の態様において、がんはCLLである。ある態様において、がんは、CD19の発現に関連する。
CTL019バイオマーカーの分析
CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法、例えば、CTL019など)に対する対象の応答およびがんの疾患進行(例えば、CLLおよびALLなどの血液がん)と対比した遺伝子産物の発現および/または活性のレベルの解析は、新規なCD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーの同定に繋がった。例えば、本発明は、CD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーを構成する、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1からの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100以上の遺伝子の発現レベルを評価するための方法を提供する。
(1)対象からのサンプルを獲得すること;
(2)サンプル中の、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1に挙げた1つまたは複数の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15以上の)マーカーのレベルを決定すること;ならびに
(3)決定された1つまたは複数のマーカーのレベルを参照レベルを比較すること
(ここで、参照レベルと比べた、決定されたレベルにおける差、例えば統計的に有意な差は、CAR発現細胞療法に対する対象の応答性を予測する);ならびに
(4)対象をCAR発現細胞療法に対する完全応答者、部分応答者または非応答者として同定すること
を含む方法またはこのためのアッセイを提供する。
(1)対象からのサンプルを獲得すること;
(2)サンプルの遺伝子シグネチャーを決定すること;および
(3)決定された遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること
を含む方法またはこのためのアッセイを提供し;
ここで、決定された遺伝子シグネチャー中のマーカーの1つまたは複数の発現レベルにおける、例えば、予め決定された値と比較した、差、例えば、統計的に有意な差は、CAR発現細胞療法に対する対象の応答性を予測する。
処置の前に得られたサンプル中の、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1に挙げた1つまたは複数のマーカーのレベルを決定すること
を含む方法またはこのためのアッセイを提供し;
ここで、予め決定された値と比較した、サンプル中の1つまたは複数のマーカーの発現レベルにおける統計的に有意な差は、CAR発現細胞に対する応答性の増加を指し示す。
以下:
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20に挙げたバイオマーカー、CD27バイオマーカー、CD45ROバイオマーカー、PD−1バイオマーカー、LAG−3バイオマーカー、TIM−3バイオマーカー、IL2RAバイオマーカー、IL21バイオマーカー、CD4バイオマーカー、CD8バイオマーカー、TH1+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、TH2+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、メモリーT細胞[例えば、CD8+メモリーT細胞、例えば、ナイーブT細胞(TN)、例えばメモリー幹細胞(TSCM)、例えば、セントラルメモリーT細胞(TCM)、例えば、エフェクターメモリーT細胞(TEM)]遺伝子セットシグネチャーおよびCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1つまたは複数の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50以上の)
の1つまたは複数の測定値を含む、対象についての応答者の状態の値を獲得することによって対象を評価すること
を含む方法を提供する。
以下:
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20に挙げたバイオマーカー、CD27バイオマーカー、CD45ROバイオマーカー、PD−1バイオマーカー、LAG−3バイオマーカー、TIM−3バイオマーカー、IL2RAバイオマーカー、IL21バイオマーカー、CD4バイオマーカー、CD8バイオマーカー、TH1+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、TH2+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、メモリーT細胞[例えば、CD8+メモリーT細胞、例えば、ナイーブT細胞(TN)、例えば、メモリー幹細胞(TSCM)、例えば、セントラルメモリーT細胞(TCM)、例えば、エフェクターメモリーT細胞(TEM)]遺伝子セットシグネチャーおよびCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1つまたは複数の測定値を含む、対象についての応答者の状態の値を獲得することによって、対象におけるCAR療法の有効性を評価またはモニタリングすること
を含む方法を提供する。
参照レベルに比べて、対象からのサンプル中の表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20におけるマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1の1つまたは複数の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50以上の)レベルを比較することによって、対象が、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法、例えば、CTL019など)に応答する可能性が増加しているかどうかを決定すること(ここで、参照レベルと比べた、1つまたは複数のマーカー遺伝子の発現レベルにおける統計的に有意な差は、応答の可能性が増加していることを指し示す);ならびに
対象にCAR発現細胞療法の治療有効用量を投与すること
を含む方法を提供する。
対象からのサンプルを得ること;
サンプル中の、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1における1つまたは複数のレベルを決定すること;
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1における1つまたは複数のマーカーの決定されたレベルを参照レベルと比較すること;ならびに
対象が、参照レベルと比べた、サンプル中の、表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1における1つまたは複数のマーカーの決定されたレベルに統計的に有意な差を有するものとして同定される場合、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法、例えば、CTL019など)の治療有効用量を投与すること
を含む方法を提供する。
以下:
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20に挙げたバイオマーカー、CD27バイオマーカー、CD45ROバイオマーカー、PD−1バイオマーカー、LAG−3バイオマーカー、TIM−3バイオマーカー、IL2RAバイオマーカー、IL21バイオマーカー、CD4バイオマーカー、CD8バイオマーカー、TH1+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、TH2+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、メモリーT細胞[例えば、CD8+メモリーT細胞、例えば、ナイーブT細胞(TN)、例えば、メモリー幹細胞(TSCM)、例えば、セントラルメモリーT細胞(TCM)、例えば、エフェクターメモリーT細胞(TEM)]遺伝子セットシグネチャーおよびCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの1つまたは複数の測定値を含む、対象についての応答者の状態の値を獲得すること、
応答者の状態の決定に応じて:
対象を完全応答者、部分応答者または非応答者として同定すること;
CAR発現細胞療法(例えば、本明細書記載のCD19 CAR発現細胞療法、例えば、CTL019など)を投与すること;
CAR発現細胞療法の投薬を選択または変更すること;
CAR発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過を選択または変更すること;
例えば、非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞療法と組み合わせた追加的な薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書記載のチェックポイント阻害剤を投与すること;
非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞療法を用いた処置の前に、対象におけるナイーブT細胞の数を増加させる治療を投与すること;
CAR発現細胞療法の製造プロセスを改変すること、例えば、非応答者もしくは部分応答者として同定された対象について、CARをコードする核酸を導入する前に、例えば、ナイーブT細胞を濃縮すること;または例えば、非応答者もしくは部分応答者について、代替療法を選択すること;あるいは
代替療法、例えば、本明細書記載の代替療法、例えば、がんについての標準治療を選択することによって対象におけるがんを処置すること
の1、2、3、4つ以上を実施すること
を含む方法を提供する。
の1、2、3、4つ以上を実施すること
を含む方法を提供する。
対象からの生物学的サンプルを提供する工程;
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1に挙げた、1つまたは複数の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20以上の)遺伝子の発現レベルを決定して、サンプルについての遺伝子発現パターンを得る工程;ならびに
得られた遺伝子発現パターンに基づき、対象に予後診断を提供する工程
を含む方法を提供する。
バイオマーカーの発現レベルもアッセイすることができる。本明細書に記載されているマーカーの発現は、転写された分子またはタンパク質の発現を検出するための様々な公知の方法のいずれかによって評価することができる。かかる方法の非限定例は、分泌された細胞−表面、細胞質もしくは核のタンパク質の検出のための免疫学的な方法、タンパク質の精製方法、タンパク質の機能もしくは活性アッセイ、核酸ハイブリダイゼーション方法、核酸逆転写方法および核酸増幅方法を含む。
本開示の1つの面は、本明細書に記載されている1つまたは複数のマーカーまたはかかるポリペプチドの一部分に対応するポリペプチドをコードする核酸を含む、本明細書に記載されている1つまたは複数のマーカーに対応する単離された核酸分子に関連する。核酸分子は、本明細書に特定されているゲノム領域内に存在する核酸分子を含む。単離された核酸分子はまた、本明細書に記載されているマーカーに対応するポリペプチドをコードする核酸分子およびかかる核酸分子の断片、例えば核酸分子の増幅または突然変異のためのPCRプライマーとして使用するのに適したものを含む、本明細書に記載されているマーカーに対応する核酸分子を確認するためにハイブリダイゼーションプローブとして使用するのに充分な核酸分子も含む。核酸分子はDNA分子(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)およびRNA分子(例えば、mRNA)およびヌクレオチドアナログを使用して生成されるDNAまたはRNAのアナログであることができる。核酸分子は一本鎖または二本鎖であることができ、一定の態様において核酸分子は二本鎖DNAである。
本明細書に記載されているバイオマーカーを測定する方法は、限定されることはないが、ウェスタンブロット、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫沈降、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、燐光、免疫組織学的分析、液体クロマトグラフィー質量分光分析(LC−MS)、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間(MALDI−TOF)質量分光分析、マイクロサイトメトリー、マイクロアレイ、顕微鏡、蛍光活性化セルソーティング(FACS)、磁気活性化セルソーティング(MACS)、フローサイトメトリー、レーザー走査型サイトメトリー、血液分析器および限定されることはないがDNA結合、リガンド結合または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含むタンパク質の性質に基づくアッセイを含む。
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20にリストされている1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50以上)の遺伝子、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1ならびにCD19CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーの発現レベルを特異的に検出する1組の試薬;ならびに
前記キットを使用するための説明書
を含み、
ここで、前記使用のための説明書は、検出された発現レベルの1つまたは複数が参照レベルよりも大きければ、その対象がCAR発現細胞療法に対してむしろ正に応答するといえることを提供する。
本明細書に記載されている方法は、CARを発現する細胞に対する応答者の状態を評価するのに使用することができる。ある態様において、細胞は、抗原結合ドメイン(例えば、腫瘍抗原に特異的に結合する抗体または抗体断片)、膜貫通ドインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、同時刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)を含むCAR分子を発現する。ある態様において、抗原結合ドメインは、本明細書に記載されている腫瘍抗原のいずれかを標的とするかまたは特異的に結合する当技術分野で公知の任意の抗体またはその断片、例えばscFvを含む。例えば、腫瘍抗原はBCMA(TNFRSF17としても知られている。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー17またはB細胞成熟抗原ともいう)、CD33、CLL−1(C型レクチン様ドメインファミリー1またはCLECL1ともいう)またはクローディン−6(CLDN6)である。抗体またはその断片は、マウス科、ヒト化または全ヒト抗体またはその断片、例えばscFvであることができる。
ある面において、本発明のCARは、抗原結合ドメインともいわれる標的−特異的な結合エレメントを含む。部分の選択は、標的細胞の表面を規定するリガンドの種類および数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとして働くリガンドを認識するように選択され得る。従って、本発明のCARで抗原結合ドメインに対するリガンドとして働き得る細胞表面マーカーの例は、ウイルス、細菌および寄生虫感染、自己免疫疾患およびがん細胞に関連するものを含む。
マウスCD19CARコンストラクトは参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2012/079000号に記載されており、マウスCD19CARおよびscFvコンストラクトのアミノ酸配列を下記表2に示す。
ある態様において、多重特異的な抗体分子は二重特異的な抗体分子である。二重特異的抗体は2つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異的抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列および第2のエピトープに対して結合特異性を有する第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。ある態様において、第1および第2のエピトープは同一の抗原、例えば同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある態様において、第1および第2のエピトープは重複している。ある態様において、第1および第2のエピトープは重複しない。ある態様において、第1および第2のエピトープは、異なる抗原、例えば異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第2のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体および第2のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体またはその断片および第2のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体またはその断片を含む。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するscFvまたはその断片および第2のエピトープに対して結合特異性を有するscFvまたはその断片を含む。
ある面において、本発明の抗体および抗体断片(例えば、CD19抗体および断片)は、T細胞受容体(「TCR」)鎖、例えばTCRアルファまたはTCRベータ鎖の1つまたは複数の定常ドメインに移植してキメラTCRを作り出すことができる。理論に縛られることはないが、キメラTCRは抗原結合の際にTCR複合体を介してシグナルを送ると考えられる。例えば、本明細書に開示されているscFvは、TCR鎖、例えばTCRアルファ鎖および/またはTCRベータ鎖の定常ドメイン、例えば、細胞外定常ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの少なくとも一部分に移植することができる。別の例として、抗体断片、例えば本明細書に記載されているVLはTCRアルファ鎖の定常ドメインに移植することができ、抗体断片、例えば本明細書に記載されているVHドメインはTCRベータ鎖の定常ドメインに移植することができる(または、代わりに、VLドメインをTCRベータ鎖の定常ドメインに移植してもよく、VHドメインをTCRアルファ鎖に移植してもよい)。もう1つ別の例として、抗体または抗体断片のCDRを、TCRアルファおよび/またはベータ鎖に移植してキメラTCRを作り出してもよい。例えば、本明細書に開示されているLCDRをTCRアルファ鎖の可変ドメインに移植することができ、本明細書に開示されているHCDRをTCRベータ鎖の可変ドメインに移植することができまたはその逆でもよい。かかるキメラTCRは、例えば、当技術分野で公知の方法(例えば、Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7: 1369-1377; Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11: 487-496; Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365-74)により生成することができる。
複数の態様において、抗原結合ドメインは非抗体足場、例えば、フィブロネクチン、アンキリン、ドメイン抗体、リポカリン、小モジュール免疫医薬品、マキシボディー、プロテインAまたはアフィリンを含む。非抗体足場は細胞上の標的抗原に結合する能力を有する。複数の態様において、抗原結合ドメインは細胞上に発現された天然に存在するタンパク質のポリペプチドまたはその断片である。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは非抗体足場を含む。得られるポリペプチドが標的細胞上の標的抗原に特異的に結合する少なくとも1つの結合領域を含む限り、様々な非抗体足場を使用することができる。
複数の態様において、本明細書に記載されているCARは、抗原結合ドメインを含むことができる細胞外の配列、例えば細胞外認識要素に融合した膜貫通ドメインを含む。ある態様において、膜貫通ドメインは、CAR中のドメインの1つに生来伴うものである。ある態様において、膜貫通ドメインは、CAR中のドメインの1つに生来伴わないものである。
CARの細胞質ドメインまたは領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、CARが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1つの活性化を担う。
一次シグナル伝達ドメインはTCR複合体の一次活性化を刺激的または抑制的のいずれかで調節する。刺激的に働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフまたはITAMとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
CARの細胞内シグナル伝達ドメインはCD3−ゼータシグナル伝達ドメイン自体を含むことができるかまたは本発明のCARとの関連で有用な他の任意の望ましい細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わせることができる。例えば、CARの細胞内シグナル伝達ドメインはCD3ゼータ鎖部分および同時刺激シグナル伝達ドメインを含むことができる。同時刺激シグナル伝達ドメインとは、同時刺激分子の細胞内ドメインを含むCARの一部分を意味する。ある態様において、細胞内ドメインは、CD3−ゼータのシグナル伝達ドメインおよびCD28のシグナル伝達ドメインを含むように設計される。ある面において、細胞内ドメインは、CD3−ゼータのシグナル伝達ドメインおよびICOSのシグナル伝達ドメインを含むように設計される。
ある面において、本明細書に記載されているCAR発現細胞は、さらに、第2のCAR、例えば、例えば同じ標的または異なる標的(例えば、本明細書に記載されているがん関連抗原以外の標的または本明細書に記載されている異なるがん関連抗原、例えば、CD19、CD33、CLL−1、CD34、FLT3または葉酸受容体ベータ)に対する異なる抗原結合ドメインを含む第2のCARを含むことができる。ある態様において、第2のCARはがん関連抗原と同一のがん細胞型で発現される標的に対する抗原結合ドメインを含む。ある態様において、CAR発現細胞は、第1の抗原を標的とし、同時刺激シグナル伝達ドメインを有するが一次シグナル伝達ドメインをもたない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第1のCAR、ならびに第2の異なる抗原を標的とし、一次シグナル伝達ドメインを有するが同時刺激シグナル伝達ドメインをもたない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第2のCARを含む。理論に縛られることは望まないが、同時刺激シグナル伝達ドメイン、例えば、4−1BB、CD28、ICOS、CD27またはOX−40を第1のCAR上に、また一次シグナル伝達ドメイン、例えば、CD3ゼータを第2のCAR上に配置することにより、CAR活性を両方の標的が発現される細胞に限定することができる。ある態様において、CAR発現細胞は、本明細書に記載されている標的抗原に結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび同時刺激ドメインを含む第1のがん関連抗原CAR、ならびに異なる標的抗原(例えば、第1の標的抗原と同一のがん細胞型上に発現する抗原)を標的とし、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第2のCARを含む。別の態様において、CAR発現細胞は、本明細書に記載されている標的抗原に結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第1のCAR、ならびに第1の標的抗原以外の抗原(例えば、第1の標的抗原と同一のがん細胞型上に発現する抗原)を標的とし、その抗原に対する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび同時刺激シグナル伝達ドメインを含む第2のCARを含む。
本明細書に記載されているCARは細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばT細胞上に発現される。例えば、本明細書に記載されているCARの核酸コンストラクトはT細胞に形質導入される。複数の態様において、本明細書に記載されているCARを発現する細胞はインビトロで転写されたRNA CAR T細胞である。
増殖および遺伝子改変または他の改変に先立って、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばT細胞またはNK細胞の起源を対象から入手することができる。対象の例はヒト、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびこれらのトランスジェニック種を含む。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸膜滲出、脾臓組織および腫瘍を含む多くの起源から入手することができる。いくつかの態様において、このセクションに記載されているようにして得られた細胞を本明細書に記載されているアッセイにかけ、例えば、1つまたは複数のバイオマーカーをアッセイする。
本明細書に記載されている複数の態様において、免疫エフェクター細胞は同種異系の免疫エフェクター細胞、例えばT細胞であることができる。例えば、細胞は同種異系のT細胞、例えば、機能性のT細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現を欠損している同種異系のT細胞であることができる。
いくつかの態様において、TCR発現および/またはHLA発現は、TCRおよび/またはHLAコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAおよび/または本明細書に記載されている抑制分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)を細胞、例えば、T細胞で使用して抑制することができる。
「CRISPR」または「TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR」または「TCRおよび/またはHLAを抑制するCRISPR」とは、本明細書で使用されるとき、1組のクラスター化した規則的空間配置の短パリンドローム反復配列またはかかる1組の反復配列を含む系を意味する。「Cas」とは、本明細書で使用されるとき、CRISPR関連タンパク質を指す。「CRISPR/Cas」系とは、CRISPRおよびCasから誘導される系を意味し、これはTCRおよび/またはHLA遺伝子をサイレントにするかまたは突然変異させるためにおよび/または本明細書に記載されている抑制分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)を細胞、例えば、T細胞中に使用することができる。
「TALEN」または「HLAおよび/またはTCRに対するTALEN」または「HLAおよび/またはTCRを抑制するTALEN」とは転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼを意味し、HLAおよび/またはTCR遺伝子を編集するためにおよび/または本明細書に記載されている抑制分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)を細胞、例えば、T細胞中に使用することができる人工のヌクレアーゼである。
「ZFN」または「ジンクフィンガーヌクレアーゼ」または「HLAおよび/またはTCRに対するZFN」または「HLAおよび/またはTCRを抑制するZFN」とはジンクフィンガーヌクレアーゼ、すなわち、HLAおよび/またはTCR遺伝子および/または本明細書に記載されている抑制分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)を編集するために、細胞、例えば、T細胞中に使用することができる人工のヌクレアーゼを意味しする。
いかなる特定の理論にも縛られることは望まないが、いくつかの態様において、治療用T細胞はT細胞で短縮されるテロマーのために患者内で短期間の持続性を有し、従って、テロメラーゼ遺伝子によるトランスフェクションはT細胞のテロマーを長くすることができ、患者におけるT細胞の持続性を改良することができる。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)参照。従って、ある態様において、免疫エフェクター細胞、例えばT細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えばテロメラーゼの触媒サブユニット、例えばTERT、例えばhTERTを異所的に発現する。いくつかの面において、本開示は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸に細胞を接触させることを含む、CAR発現細胞を生産する方法を提供する。細胞は、CARをコードするコンストラクトとの接触の前、同時または後に核酸と接触させることができる。
T細胞のような免疫エフェクター細胞は、一般に、例えば米国特許第6,352,694号;同第6,534,055号;同第6,905,680号;同第6,692,964号;同第5,858,358号;同第6,887,466号;同第6,905,681号;同第7,144,575号;同第7,067,318号;同第7,172,869号;同第7,232,566号;同第7,175,843号;同第5,883,223号;同第6,905,874号;同第6,797,514号;同第よ6,867,041号;および米国特許出願公開第20060121005号に記載されている方法を使用して活性化し増殖させることができる。いくつかの態様において、免疫エフェクター細胞は、活性化の前、中もしくは後にまたは増殖の前、中もしくは後に本明細書に記載されているようにアッセイにかけられる(例えば、1つまたは複数のバイオマーカーがアッセイされる)。
CARリガンドを提供する(適宜、CARリガンドを標識してもよい、例えば、タグ、ビーズ、放射性または蛍光標識を含むCARリガンド);
CAR発現細胞を獲得する(例えば、CAR発現細胞を含有するサンプルを獲得する、例えばサンプルまたは臨床サンプルを製造する);
CAR発現細胞をCARリガンドと、結合が起こる条件下で接触させることにより、存在するCAR発現細胞のレベル(例えば、量)を検出する
ことを含む。CAR発現細胞とCARリガンドの結合はFACS、ELISAなどのような標準的な技術を使用して検出することができる。
CAR発現細胞(例えば、第1のCAR発現細胞または一時的に発現するCAR細胞)を提供する;
前記CAR発現細胞をCARリガンド(例えば、本明細書に記載されているCARリガンド)と、免疫細胞の拡大および/または増殖が起こる条件下で接触させることにより、活性化および/または増殖した細胞集団を生産する
ことを含む。
1)抗原結合ドメイン、例えば、本明細書に記載されている抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第1の同時刺激ドメイン、例えば、ICOSドメイン
を含むCAR(CARCD4+)を含むCD4+T細胞:ならびに
2)抗原結合ドメイン、例えば、本明細書に記載されている抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第2の同時刺激ドメイン、例えば、4−1BBドメイン、CD28ドメインまたはICOSドメイン以外の別の同時刺激ドメイン;
を含むCAR(CARCD8+)を含むCD8+T細胞
を投与することを含み、ここでCARCD4+およびCARCD8+はお互いに異なる。
3)抗原結合ドメイン、例えば、本明細書に記載されている抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むCAR(第2のCARCD8+)を含む第2のCD8+T細胞
を投与することを含んでもよく、ここで、第2のCARCD8+は、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、CARCD8+には存在しない同時刺激シグナル伝達ドメインを含み、適宜ICOSシグナル伝達ドメインを含まなくてもよい。
本明細書には、インビトロで転写されたRNA CARを生産する方法が開示されている。RNA CARおよびそれを使用する方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2015年3月13日に出願された国際公開第2015/142675号のパラグラフ553−570に記載されている。
いくつかの面において、非ウイルス法を使用して、本明細書に記載されているCARをコードする核酸を細胞もしくは組織または対象に送達することができる。適切な非ウイルス送達法はトランスポゾン(例えば、Sleeping Beauty、piggyBacおよびpT2をベースとするトランスポゾン)を含む。代表的な非ウイルス送達法およびそれを使用する方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2015年3月13日に出願された国際公開第2015/142675号のパラグラフ571−579に記載されている。
ある面において、本発明に従うCAR発現細胞を製造する方法が本明細書に(例えば、「細胞の起源」および「細胞の活性化および増殖」に)開示されている。
CAR発現細胞(例えば、T細胞またはNK細胞のような複数のCAR発現免疫エフェクター細胞)(例えば、例えばCTL019のような本明細書に記載されているCD19CAR発現細胞)の調製物を提供し;
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1にリストされている1つまたは複数の遺伝子のレベルの値を獲得して(例えば、発現のレベルを決定して)、サンプルの遺伝子発現パターンを取得し;
(所望により)取得された遺伝子発現パターンを遺伝子発現の歴史的な記録のものと比較してもよく;
取得されたものと歴史的な遺伝子発現との差を決定し;
決定された差を品質管理記録に記録する
ことを含む。
CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)調製物(例えば、例えばCTL019のような本明細書に記載されているCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞))を提供する;
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LおよびKLRG1にリストされている1つまたは複数の遺伝子の発現のレベルを決定して、サンプルの遺伝子発現パターン(例えば、遺伝子シグネチャー)を取得する;
例えば、CTL019のような本明細書に記載されているCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)に対する患者の応答と遺伝子シグネチャーとを相関させる;
患者への注入に先立って、遺伝子シグネチャーと患者の応答との相関関係に基づいてCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)調製物を最適化する
ステップを含む。
がんを有する対象から血液サンプル、例えば、T細胞サンプルを提供し;
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62LまたはKLRG1にリストされている1つまたは複数の遺伝子の発現のレベルを決定して、サンプルに対する遺伝子発現パターンを取得し;
取得された遺伝子発現パターンを参照値、例えば、遺伝子発現の歴史的な記録と比較し;
取得されたものと参照値との差を決定し;
決定された差を品質管理記録に記録する
ことを含む方法が提供される。
1つまたは複数のCARコンストラクトをコードする核酸分子は本明細書に記載されている免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞)に導入することができる。ある面において、核酸分子はメッセンジャーRNA転写物として提供される。ある面において、核酸分子はDNAコンストラクトとして提供される。
ある面において、本開示は、本明細書に記載されている腫瘍抗原の発現に関連する疾患を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、免疫エフェクター細胞を本明細書に記載されている方法によってアッセイし、例えば、1つまたは複数のバイオマーカーをアッセイし、細胞を本明細書に記載されている治療の一部として対象に投与する。例えば、免疫エフェクター細胞を本明細書に記載されている併用療法の一部として投与することができる。
ある面において、本開示は、がん、例えば、CD19発現に関連するがんを、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法で治療する方法を提供する。代表的ながんは、限定されることはないが、例えば、限定されることはないが、例えば、B−細胞急性リンパ性白血病(「B−ALL」)、T−細胞急性リンパ性白血病(「T−ALL」)、急性リンパ性白血病(ALL)を含む1つまたは複数の急性白血病;限定されることはないが、例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)を含む1つまたは複数の慢性白血病を含む。追加のがんまたはCD19の発現に関連する血液学的状態は、限定されることはないが、例えば、B細胞前骨髄球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、小細胞型−または大細胞型−濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖症状、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞性腫瘍、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ならびに、骨髄性血液細胞の無効な生産(または異形成)によりまとめた多様な血液学的状態の集まりである「前白血病」、などを含む。さらに、CD19発現に関連する疾患は、限定されることはないが、例えば、CD19の発現に関連する、変則的および/または非古典的がん、悪性腫瘍、前がん状態または増殖性疾患を含む。
別の態様において、本開示は、ALLを治療する方法を提供する。
もう1つ別の態様において、本開示は、B−細胞ALLを治療する方法を提供する。
血液がん状態は、血液、骨髄およびリンパ系に影響を及ぼす白血病および悪性リンパ球増殖症状のような種類のがんである。
上記および本明細書に記載されているいかなるがん療法も、1つまたは複数の追加の療法と組み合わせて、本明細書に記載されているがんの症状を治療および/または低減するために投与することができるということが理解される。医薬組成物は1つまたは複数の他の追加の療法または治療剤と同時に、その前にまたはその後に投与することができる。1つの態様において、本明細書に記載されているCAR発現細胞は他の公知の作用物質および療法と組み合わせて使用できる。本明細書で使用されるとき、「組み合わせて」投与するとは、対象の障害による苦悩の過程で2つ(以上)の異なる治療が対象に送達されること、例えば、対象が障害と診断された後、その障害が治癒されるかもしくは排除される前または他の理由で治療が中止される前に、2つ以上の治療が送達されることを意味する。いくつかの態様において、1つの治療の送達は第2の送達が始まるときにも起こり、その結果投与期間が重複する。これは本明細書中で「同時」または「同時送達」ということがある。他の態様において、1つの治療の送達は他の治療の送達が始まる前に終わる。いずれかの場合のいくつかの態様において、治療は、組み合わせた投与のため、より有効である。例えば、第2の治療が第1の治療の不在下で投与された場合に見られるよりも、第2の治療がより有効であり、例えば、より少ない第2の治療で同等の効果が見られまたはより大きな程度に第2の治療が症状を低減するまたは類似の状況が第1の治療で見られる。いくつかの態様において、送達は、症状または障害に関連する他のパラメーターの低減が、他の治療の不在下で送達される1つの治療で観察されるよりも大きくなるようなものである。2つの治療の効果は部分的に相加的、全体に相加的または相加的を超えるものであることができる。送達は、第2の治療が送達されたときに、送達された第1の治療の効果がまだ検出可能であるようなものであることができる。
ある態様において、本明細書に記載されているCAR発現細胞は、キナーゼ阻害剤、例えば、CDK4阻害剤、BTK阻害剤、MNK阻害剤、mTOR阻害剤、ITK阻害剤、等と組み合わせた治療計画に使用され得る。ある態様において、対象は完全応答者であり、対象は、キナーゼ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているキナーゼ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載されているCAR発現細胞の投与を含む治療計画が、例えば、本明細書に記載されている用量または投薬スケジュールで投与される。ある態様において、対象は部分応答者または非応答者であり、対象は、キナーゼ阻害剤、例えば、本明細書に記載されているキナーゼ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載されているCAR発現細胞の投与を含む治療計画が、例えば、本明細書に記載されている用量または投薬スケジュールで投与される。
R1は、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1−C6であり;
R2は、水素またはハロゲンであり;
R3は、水素またはハロゲンであり;
R4は、水素であり;
R5は、水素またはハロゲンであり;
あるいは、R4およびR5は、互いに結合し、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−;−CH2−CH=CH−;または−CH2−CH2−CH2−を表し;
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルまたはハロゲンを表し;
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1−C6アルコキシにより置換されていてもよいC1−C6アルキルを表し;あるいはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、3−6員の飽和炭素環式環を形成してもよく;
R12は、水素またはハロゲンもしくはC1−C6アルコキシにより置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
あるいは、R12およびR8、R9、R、R’、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員のアザ環式環を形成してもよく、この環はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシにより置換されていてもよく;
nは、0または1であり;
R13は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシもしくはN,N−ジ−C1−C6アルキルアミノにより置換されていてもよいC2−C6アルケニル;C1−C6アルキルもしくはC1−C6アルコキシにより置換されていてもよいC2−C6アルキニル;またはC1−C6アルキルにより置換されていてもよいC2−C6アルキレニルオキシドである。〕
本明細書に記載されている方法は低免疫増強用量のmTOR阻害剤、例えば、RAD001のようなラパログを含むアロステリックなmTOR阻害剤を使用することができる。低免疫増強用量のmTOR阻害剤(例えば、免疫系を完全に抑制するには不充分であるが、免疫機能を改良するには充分である用量)の投与は対象における免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはCAR発現細胞の性能を最適化することができる。mTOR阻害を測定する方法、用量、治療計画および適切な医薬組成物は参照により本明細書に組み込まれる2014年11月13日に出願された米国特許出願公開第2015/0140036号に記載されている。
i)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の数の減少;
ii)PD−1陰性免疫エフェクター細胞の数の増大;
iii)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比の増大;
iv)ナイーブT細胞の数の増大;
v)例えば、メモリーT細胞、例えば、メモリーT細胞前駆体上の次のマーカー:CD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2の1つまたは複数の発現の増大;
vi)例えば、メモリーT細胞、例えば、メモリーT細胞前駆体上のKLRG1の発現の減少;または
vii)次の特性:増大したCD62L高、増大したCD127高、増大したCD27+、減少したKLRG1および増大したBCL2のいずれか1つまたは組合せを有するメモリーT細胞前駆体、例えば、細胞の数の増大;
ここで、以上のいずれか、例えば、i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)またはvii)は、例えば、処置されてない対象と比較して、例えば、少なくとも一時的に起こる。
ある態様において、対象にCAR発現細胞の活性を増強する作用物質を投与することができる。例えば、ある態様において、作用物質は、チェックポイント分子を阻害する作用物質であることができる。チェックポイント分子、例えば、プログラム死1(PD1)は、いくつかの態様において、CAR発現細胞の免疫エフェクター応答を開始させる能力を減少させることができる。抑制分子、例えば、チェックポイント分子の例は、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFR(例えば、TGFRベータ)を含む。複数の態様において、本明細書に記載されているCAR発現細胞は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2013/019615号に記載されているスイッチ同時刺激受容体を含む。
ある態様において、本明細書に記載されているCAR分子はナチュラル・キラー細胞受容体(NKR)の1つまたは複数の構成成分を含むことによりNKR−CARを形成する。NKR構成成分は次のナチュラル・キラー細胞受容体のいずれかの膜貫通ドメイン、ヒンジドメインまたは細胞質ドメインであることができる:キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えば、KIR2DL1、KIR2DL2/L3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、DIR2DS5、KIR3DL1/S1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR2DP1およびKIR3DP1;天然の細胞毒性受容体(NCR)、例えば、NKp30、NKp44、NKp46;シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーの免疫細胞受容体、例えば、CD48、CD229、2B4、CD84、NTB−A、CRACC、BLAMEおよびCD2F−10;Fc受容体(FcR)、例えば、CD16およびCD64;ならびにLy49受容体、例えば、LY49A、LY49C。本明細書に記載されているNKR−CAR分子はアダプター分子または細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、DAP12と相互作用し得る。NKR構成成分を含むCAR分子の代表的な構造および配列は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2014/145252号に記載されている。
いくつかの態様において、CAR発現細胞はスプリットCARを使用する。スプリットCAR手法は参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2014/055442号および国際公開第2014/055657号により詳細に記載されている。簡潔にいうと、スプリットCARシステムは第1の抗原結合ドメインおよび同時刺激ドメインを有する第1のCARを発現する細胞(例えば、41BB)を含み、この細胞はまた第2の抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを有する第2のCAR(例えば、CD3ゼータ)も発現する。細胞が第1の抗原と出会うと、同時刺激ドメインが活性化され、細胞が増殖する。細胞が第2の抗原と出会うと、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞殺戮活性が始まる。こうして、CAR発現細胞は両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。
CAR活性を調節することができる多くの方法がある。いくつかの態様において、CAR活性を制御することができる調節可能なCAR(RCAR)が、CAR療法の安全性および効能を最適化するために望ましい。CAR活性を調節することができる多くの方法がある。例えば、例えば二量体化ドメインに融合したカスパーゼを使用した誘導性のアポトーシス(例えば、Di Stasa et al., N Engl. J. Med. 2011 Nov. 3; 365(18):1673-1683参照)を、本発明のCAR療法に安全性スイッチとして使用することができる。ある態様において、本発明のCARを発現する細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)はさらに誘導性のアポトーシススイッチを含み、ここでヒトカスパーゼ(例えば、カスパーゼ9)または改変バージョンが条件付き二量体化を可能にするヒトFKBタンパク質の改変体に融合される。ラパログのような小さい分子(例えば、AP1903、AP20187)の存在下で、誘導性のカスパーゼ(例えば、カスパーゼ9)が活性化され、本発明のCARを発現する細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の迅速なアポトーシスおよび死に通じる。カスパーゼに基づく誘導性のアポトーシススイッチの例(またはかかるスイッチの 1つまたは複数の面)は、例えば、すべて参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2004040047号;米国特許出願公開第20110286980号;米国特許出願公開第20140255360号;国際公開第1997031899号;国際公開第2014151960号;国際公開第2014164348号;国際公開第2014197638号;国際公開第2014197638号に記載されている。
複数の態様において、本明細書に記載されているCAR発現細胞はさらにケモカイン受容体分子を含む。T細胞でのケモカイン受容体CCR2bまたはCXCR2のトランスジェニック発現は黒色腫および神経芽細胞腫を含むCCL2またはCXCL1を分泌する充実性腫瘍へのトラフィッキングを増強する(Craddock et al., J Immunother. 2010 Oct; 33(8):780-8およびKershaw et al., Hum Gene Ther. 2002 Nov 1; 13(16):1971-80)。こうして、理論に縛られることは望まないが、腫瘍、例えば、充実性腫瘍により分泌されるケモカインを認識するCAR発現細胞で発現されるケモカイン受容体は、CAR発現細胞の腫瘍への帰巣性を改良し、CAR発現細胞の腫瘍への浸潤を促進し、そしてCAR発現細胞の抗腫瘍効能を増強することができると考えられる。ケモカイン受容体分子は天然に存在するかまたは組換えのケモカイン受容体またはそのケモカイン結合性断片を含むことができる。本明細書に記載されているCAR発現細胞での発現に適したケモカイン受容体分子は、CXCケモカイン受容体(例えば、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6またはCXCR7)、CCケモカイン受容体(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10またはCCR11)、CX3Cケモカイン受容体(例えば、CX3CR1)、XCケモカイン受容体(例えば、XCR1)またはこれらのケモカイン結合性断片を含む。ある態様において、本明細書に記載されているCARと共に発現されるケモカイン受容体分子は、腫瘍により分泌されるケモカインに基づいて選択される。ある態様において、本明細書に記載されているCAR発現細胞はさらに、CCR2b受容体またはCXCR2受容体を含み、例えば、発現する。ある態様において、本明細書に記載されているCARおよびケモカイン受容体分子は同一のベクター上にあるかまたは2つの異なるベクター上にある。本明細書に記載されているCARおよびケモカイン受容体分子が同一のベクター上にある複数の態様において、CARおよびケモカイン受容体分子は各々2つの異なるプロモーターの制御下にあるかまたは同一のプロモーターの制御下にある。
いくつかの態様において、CAR発現細胞はスプリットCARを使用する。スプリットCAR手法は国際公開第2014/055442号および国際公開第2014/055657号により詳細に記載されている。簡潔にいうと、スプリットCARシステムは、第1の抗原結合ドメインおよび同時刺激ドメインを有する第1のCARを発現する細胞(例えば、41BB)を含み、この細胞は第2の抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第2のCARも発現する。細胞が第1の抗原に出会うと、同時刺激ドメインが活性化され、細胞は増殖する。細胞が第2の抗原に出会うと、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞殺戮活性が始まる。このように、CAR発現細胞は両方の抗原の存在下でのみ十分に活性化される。
医薬組成物は、本明細書に記載されているCAR発現細胞、例えば、複数のCAR発現細胞を、1つまたは複数の医薬としてまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含み得る。かかる組成物は、中性の緩衝化された生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などのようなバッファー;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールのような炭水化物;タンパク質;ポリペプチドまたはグリシンのようなアミノ酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンのようなキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および保存料を含み得る。組成物は、例えば、静脈内投与用に製剤化することができる。
いくつかの態様において、1つまたは複数の本明細書に開示されているCAR発現細胞は、バイオポリマー足場、例えば、バイオポリマーインプラントを介して対象に投与または送達することができる。バイオポリマー足場は本明細書に記載されているCAR発現細胞の送達、増殖および/または分散を支持または増強することができる。バイオポリマー足場は天然に存在するかまたは合成であることができる生体適合性の(例えば、炎症または免疫応答を実質的に誘発しない)および/または生物分解性のポリマーを含む。代表的なバイオポリマーは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2015年3月13日に出願された国際公開第2015/142675号のパラグラフ1004−1006に記載されている。
潜在的ながん応答者の状態インジケーター(例えば、本明細書に記載されている、例えば完全応答者、部分応答者、非応答者のようなALLおよびCLL応答者の状態インジケーター)について戻される情報を活用するために様々なコンピューターシステムを特別に構成することができる。いくつかの態様において、コンピューターシステムは、ALLおよびCLLのようながん(例えば血液がん)のための様々なバイオマーカーおよび/またはインジケーターに関連する信頼レベルに関する情報を判定し提示することができる。例えば、コンピューターシステムは、対象に対して行った試験が完全応答者、部分応答者または非応答者の遺伝子シグネチャーを示すかどうかを、対象応答者分類に関連する信頼の程度と共に評価することができる。さらなる例において、システムは、予測された応答者分類に関連する信頼の程度を増大することに関して表示および/または推奨を提供することができる。例えば、システムは、現存するデータと独立および/または相加的と同定される別の特性について対象に対して行われたあらゆる試験および試験されたがんのバイオマーカーおよび/またはインジケーターを評価するように構成することができる。ある態様において、システムは、現存するデータと独立および/または相加的と同定されるもう1つ別の特性について対象に対して行われたあらゆる試験および試験されたバイオマーカーおよび/またはがんインジケーター(例えば、CLLおよびALLのような血液がん)を評価するように構成することができる。システムは、追加のバイオマーカーおよび/またはインジケーター(例えば、遺伝子シグネチャー)が、例えば、応答者分類の変化に関連する信頼をいつ増大するのか判定することができる。従って、システムは任意の同定された特性の試験を推奨することができる。
CD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の遺伝子セットシグネチャーの測定値、ならびに以下:
表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表15、表16(例えば、CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6)、表17、表18、表20、CD27バイオマーカー、CD45ROバイオマーカー、PD−1バイオマーカー、LAG−3バイオマーカー、TIM−3バイオマーカー、IL2RAバイオマーカー、IL21バイオマーカー、CD4バイオマーカー、CD8バイオマーカー、TH1+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャー、TH2+ヘルパーT細胞遺伝子セットシグネチャーおよびメモリーT細胞(例えば、CD8+メモリーT細胞、例えば、ナイーブT細胞(TN)、例えばメモリー幹細胞(TSCM)、例えばセントラルメモリーT細胞(TCM)、例えばエフェクターメモリーT細胞(TEM))遺伝子セットシグネチャーにリストされているバイオマーカー
の1つまたは複数の組合せを含む応答者の状態の値を獲得し、応答者の状態の値の決定に応じて:
対象を完全応答者、部分応答者または非応答者と同定すること;
CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、例えば、CTL019のような本明細書に記載されているCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法)を推奨すること;
CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法の投薬の選択または変更または代わりの療法、例えば、特定のがんのための標準的な治療を推奨すること;
の1、2、3、4つ以上を実行するように構成されている、システムを提供する。
本実施例は、本発明に従って使用される慢性リンパ性白血病(CLL)および急性リンパ性白血病(ALL)におけるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019療法)に対する患者の応答を予測する新規な転写遺伝子シグネチャーの同定を説明する。
特に、本実施例は、再注入に先立ってアフェレーシスおよび製造されたCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物サンプル(例えば、CTL019)における選択された遺伝子のmRNA発現レベルに基づく新規な転写遺伝子シグネチャーを説明する。
特に、本実施例は、本発明に従って使用されるCLLおよびALLにおけるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する患者の応答を予測する新規な転写遺伝子シグネチャーを発見するための不偏の特徴選択の方法を説明する。
次に、様々なデータ分析手法:1)不偏の特徴選択;2)遺伝子セット分析;および3)目的の選択された遺伝子の差次的発現分析を使用して新規な遺伝子シグネチャーを発見した。遺伝子セット分析(2)および差次的発現分析(3)は実施例2でさらに詳細に論じる。
特定の理論に縛られることは望まないが、これらのデータは、アフェレーシスまたはCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物(例えば、CTL019)におけるT細胞の分化状態が対象の応答(すなわち、CR、PRまたはNR)と相関することを示す。CRからのT細胞に対する転写遺伝子シグネチャーはより非刺激/未分化状態にある。さらに、メモリーT細胞サブセットはCR対NRで異なって富化され、CRはナイーブT細胞(TN)およびTメモリー幹細胞(TSCM)に類似性を示す。ナイーブT細胞(TN)からメモリーT細胞サブセット段階を経てエフェクターメモリーT細胞(TEM)へと進行する様子を示す代表的な概略図を図3に示す。
本実施例は、本発明に従って使用されるCLLおよびALLにおけるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する患者の応答を予測する新規な転写遺伝子シグネチャーの同定を説明する。
特に、本実施例は、本発明に従って使用される新規な転写遺伝子シグネチャーを発見するための遺伝子セット分析の方法を説明する。
とりわけ、本実施例は、CD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する患者の応答を予測する、遺伝子セット分析に基づく新規な転写遺伝子シグネチャーについて説明する。遺伝子セット分析は、実施例1に記載されている遺伝子セットに対して、また3つの追加のデータセットからの遺伝子セットを用いて実施された。図2Aは、全ゲノムCTL019RNAseq解析で分析されたサンプルの数を比較する代表的なヒストグラムを示す。p=産物;a=アフェレーシス。遺伝子セットは、(1)Szaboらによる遺伝子セットに基づく追加の実験(本明細書に記載されている);(2)AbbasらによりGENOME RESEARCH 2005に公表された遺伝子セット;および(3)GattinoniらによりNATURE MEDICINE 2011に公表された遺伝子セットから調達された。これらの遺伝子セットの各々については以下にさらに詳細に説明する。
実施例1で説明した製造産物研究における患者のサブセットについて、全ゲノムRNAseqも、アフェレーシスで採取したT細胞に対して実施した。上記遺伝子セットを、これら14のアフェレーシス処理したサンプル(2つのCR、3つのPRおよび9つのNR)において評価した。有意に変化しており、CTL019療法に対する患者の応答を予測することが見出された遺伝子セットを表5にまとめて示す。
図6は、アフェレーシスおよび産物サンプルの免疫表現型検査を示す例示的な概略図を示す。
CAR発現細胞療法に対して異なる応答を有するCLL患者からのCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)(例えば、製造された産物)を、フローサイトメトリーにより分析して、CD4+およびCD8+T細胞のパーセンテージを決定した。CD19CAR発現細胞は:CAR発現細胞療法に応答する患者(CR)(n=5);CAR発現細胞療法に部分的に応答する患者(n=8)、CAR発現細胞療法に応答しなかった患者(NR)(n=19);および未定、例えば、1つの群に割り当てられなかった患者(NA)(n=3)に由来した。細胞を、CD4、CD8、CAR19分子および免疫チェックポイント分子PD−1、LAG3およびTIM3、ならびにフルオレセインにコンジュゲートされた二次抗体を特異的に認識する抗体を用いて、当技術分野で公知のフローサイトメトリー解析のための標準的な方法に従って標識した。各マーカー、例えば、CD4+、CD8+、等の発現をフローサイトメトリー解析ソフトウェアにより決定し、亜集団(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞またはCAR19を発現するT細胞)を免疫チェックポイント分子PD−1、LAG3およびTIM3の発現についてさらに解析した。
表面マーカー発現を決定するために使用されたフローサイトメトリープロファイル分析の一例を図8Aおよび8Bに示す。CD4+を発現する細胞を、フローサイトメトリーを使用して決定し、さらにCAR19およびPD−1発現について分析した。ここで、プロファイルのx−軸はCAR19発現を示し(左上(Q5)および左下(Q8)象限はCAR19−陰性CD4+細胞を示し、右上(Q6)および右下(Q7)象限はCAR19を発現するCD4+細胞を示す)、y−軸はPD−1発現を示す(左下(Q8)および右下(Q7)象限はPD−1陰性CD4+細胞を示し、左上(Q5)および右上(Q6)象限はPD−1を発現するCD4+細胞を示す)。CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)応答者からのCD4+集団において、CD4+細胞全体の44.7%がPD−1を発現し、CAR19を発現する細胞の約22.3%がPD−1陽性であったが、CAR19を発現する細胞の27.2%がPD−1陰性であった(図8A)。対照的に、非応答者からのCD4+集団においては、CAR19を発現する細胞全体に有意な減少があり(CRにおける49.5%と比較して15.3%)、CAR19を発現する細胞の14.7%がPD−1陽性であるが、たった0.64%のみがPD−1陰性であった(図8B)。図8Aと図8Bのプロファイル間の比較は、非応答者からのCD4+細胞のずっと高いパーセンテージがCAR発現細胞応答者(約44.7%)と比較してPD−1(約92.9%)を発現することを示す。
さらなる解析を実施して、CAR療法に対して異なる応答を有する患者に由来するPD−1、LAG3およびTIM3を発現する細胞の分布を決定した。CD4+集団におけるPD−1、LAG3およびTIM3発現に対する例示的な細胞プロファイル解析を図9および図10に示す。細胞集団を最初にCAR19+発現について解析した。次に、CAR19+集団をPD−1およびLAG3発現(図9)またはPD−1およびTIM−3発現(図10)について解析した。CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)応答者からのLAG3+集団において、CAR19+細胞全体の36.1%がPD−1を発現し、LAG3発現細胞の約7.3%がPD−1陽性であったが、LAG3発現細胞の5.9%がPD−1陰性であった(図9)。対照的に、非応答者からのCAR19+集団においては、LAG3発現細胞全体で有意な増大があり(CRの13.2%と比較して約69.7%)、LAG3発現細胞の67.3%がCAR19+陽性であったが、2.41%のみがPD−1陰性であった(図9)。図9のCRおよびNRフローサイトメトリープロファイルの比較は、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)応答者(約7.3%)と比較してずっと高いパーセンテージの非応答者からのLAG3+細胞がPD−1(約67.3%)を発現することを示す。
次に、CAR19+集団をPD−1およびTIM−3発現について解析した(図10)。CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)応答者からのTIM+集団において、CAR19+細胞全体の28.5%がPD−1を発現した(図10)。対照的に、非応答者からのCAR19+集団においては、TIM3+/PD1+細胞に有意な増大があり、CAR19+を発現する細胞の83.3%がTIM3+/PD1+であった(図10)。
フローサイトメトリーを使用してCD4+およびCD8+を発現する細胞を決定し、さらにCD27+発現について解析した。上記した方法および解析を使用して、CD4+集団およびCD8+集団のCD27発現(CD27+)細胞のパーセンテージを各々の応答群の各々の患者について決定した。完全応答者(CR)および部分応答者(PR)は、非応答者(NR)と比較して、CD4+(図11A)およびCD8+(図11B)集団の両方でより大きいパーセンテージのCD27+細胞を有することが示され;平均のCD27パーセンテージの増大はCD4+およびCD8+集団の両方に対して統計的に有意であった。部分応答者(PR)は、CD4+(図11A)集団において、完全応答者(CR)より高いパーセンテージのCD27+細胞を示した。完全応答者(CR)は、CD8+(図11B)集団において、部分応答者(PR)より高いパーセンテージのCD27+細胞を示した。ある態様において、CAR産物のCD27レベルは患者の応答と相関する。ある態様において、CRのCD8+細胞はPRおよびNRと比較してより高いパーセンテージのCD27+細胞を示す。
図13は、より幼若T細胞表現型とCTL019療法に対する応答との相関関係を示す例示的なマルチカラーフローサイトメトリー解析の結果を示す。これらのデータは、CD8+T細胞におけるCD27+CD45RO−のパーセンテージが、どのCLL患者がCTL019に対して完全な応答を示すか予測することを示している。
図14は、CTL019療法に先立つヒト患者におけるアフェレーシスの例示的な解析を示す。例示的な結果は、患者1000−00045ではT細胞がほとんど認められなかったが、T細胞の27%がCD8+CD27+CD45RO−であったことを示す。
図15は、CTL019療法に対する患者の応答(患者1000−00045)の例示的な結果を示す。CD8+CD27+CD45RO−T細胞はCTL019療法に対する患者の応答の正の予測因子であった。これらの例示的な結果は、アフェレーシスにおける良好な予後の表現型が、高いパーセンテージのCD8+CD27+CD45RO−T細胞(若齢表現型)であることを示す。CTL019産物における不良な予後の表現型は、高いパーセンテージのPD1+CAR+およびLAG3+またはTIM3+T細胞(枯渇した表現型)である。
既に記載した仕事を35のCLL対象サンプルの研究に拡大した。この群の35の対象は先の研究での21のCLL対象を含み、全部で5のCR、9のPRおよび21のNRを含んでいた。この研究では、製造されたCD19CAR発現細胞産物サンプルを採取し、対照ビーズと共に一晩培養した。mRNAの発現レベルに基づく新規な遺伝子シグネチャーは予測された患者の応答を確認した。CR対NRの比較(N=185)に対する遺伝子リストを表18にまとめて示す。
予後のフローサイトメトリーに基づくアッセイが、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法、例えば、例えばCTL019療法のような本明細書に記載されているCD19CAR発現細胞療法について、がんを担持する対象(例えば、ALLおよびCLLのような血液がんを担持する患者)をスクリーニングするために開発される。いくつかの態様において、対象は臨床試験に参加している。
サンプル(例えば、血液サンプル)が患者から単離され、実施例1および2に記載されている1つまたは複数の細胞表面または分泌されたバイオマーカーをスクリーニングする蛍光フローサイトメトリーに基づくアッセイを実施する。例えば、細胞表面に発現された場合はフローサイトメトリーによりまたは分泌された場合はELISAにより測定され、その発現値がCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法、例えば、例えばCTL019療法のような本明細書に記載されているCD19CAR発現細胞療法に対する患者の応答を予測するマーカーの例示的なリストは、限定されることはないが、表8にリストされている遺伝子を含む。
生物学的な理解に基づいて、不偏の特徴選択、遺伝子セットおよび目的の選択された遺伝子からの遺伝子の組合せを使用して、完全応答者を部分応答者および非応答者からさらに区別する。ある態様において、不偏の特徴選択、遺伝子セットおよび目的の選択された遺伝子からの遺伝子の組合せを使用して、再発者を非再発者からさらに区別する。ある態様において、すべての遺伝子に基づいて分類指標を作ってクラスメンバーシップを予測する。ある態様において、クラスメンバーシップの予測はNR、PRおよびCRをさらに区別する。ある態様において、クラスメンバーシップの予測は再発者を非再発者からさらに区別する。代わりにまたは加えて、所定の有意な特徴のサブセットを使用する分類指標が作られる。有意な特徴は、限定されることはないが、富化されたメタ遺伝子、メタ遺伝子の有意に異なって発現する遺伝子のサブセットおよびこれらの組合せを含む。
本実施例は、本発明に従って使用される、慢性リンパ性白血病(CLL)および急性リンパ性白血病(ALL)におけるCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法、例えば、CTL019療法)に対する患者の応答を予測する例示的なサイトカイン発現シグネチャーの同定を説明する。
特に、本実施例は、インビトロでの活性化後分泌されるサイトカインプロファイルに基づいて製造されるCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)細胞産物の効力を予測する新規なサイトカイン発現シグネチャーを説明する。
ある態様において、本明細書に記載されている新規なサイトカイン発現シグネチャーは、製造されるCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物の標的腫瘍細胞を殺す効力を予測する。
ある態様において、本明細書に記載されている新規なサイトカイン発現シグネチャーは、CLLにおいてCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えばCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法、例えば、CTL019CAR発現細胞療法)に対する患者の応答と相関して患者に注入する前にCAR発現細胞産物を改良する。
慢性リンパ性白血病(CLL)においてCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法に対する患者の応答を予測する、再注入前の製造されるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物サンプルのサイトカインタンパク質発現レベルに基づく新規なサイトカイン発現シグネチャーが同定された。同定されたシグネチャーは、21のCLL対象サンプルから調製された製造された産物サンプルのサイトカインタンパク質発現研究で発見された。CLL対象サンプル(全部で21)は次のように階層化された:CTL019療法に対する完全応答者(CR)であった6人の患者、部分応答者(PR)であった5人の患者および10人の非応答者(NR)に由来するCTL019製造産物。製造産物において応答者を非応答者から区別するいくつかのサイトカイン発現シグネチャーが13のサイトカインのLuminex(登録商標)パネルを使用して発見された。
21人のCLL患者からのCTL019製造産物の効力を腫瘍細胞殺戮アッセイで評価した。簡潔にいうと、製造されたCTL019産物を、CD19を発現するK562(K562−19細胞)によりインビトロで「活性化した」。特定の理論に縛られることは望まないが、CD19を発現するK562細胞(例えば、K562−19細胞)はCLL患者における白血病のCD19を発現するB−細胞を模倣する。CTL019細胞を工学操作して、細胞表面上にCD19抗原を発現する細胞を確認し殺すようにし、K562−19細胞のCTL019に媒介される殺戮は、腫瘍細胞のCTL019に媒介される殺戮効力を評価するための代用品として役立つ。
Luminex(登録商標)アッセイから得られたサイトカイン発現データを対数正規化し、バイクラスタリング解析に付した(完全連結法を使用して階層的クラスタリングを実行した)。刺激されたCTL019産物およびCLL患者でのサイトカイン発現のバイクラスタリング解析により、4つの主要なクラスターが得られ(カットオフ間隔≦1.0、図17に示す4つのクラスターが得られた)、CR/PRおよびNRの明確に区別可能なサブグループが同定された。刺激されたCTL019産物およびCLL患者におけるサイトカイン発現のバイクラスタリングの例示的なヒートマップを図17に示す。驚くべきことに、2つのクラスター(クラスター1およびクラスター3)はほとんどがCRおよびPRから構成されるが、他の2つのクラスター(クラスター2およびクラスター4)は主にNRを含有していた。平均して、サイトカイン発現レベルはNRよりCR/PRで高かった(図17)。
IL17aとCCL20サイトカイン発現との相関関係解析を行い、臨床応答との関連を散布図分析により評価した。図19Aは、IL17A(y−軸)およびCCL20(x−軸)発現の、相関係数0.928および対応するp値1.36e−09の対数正規化された相関関係を示す例示的な散布図を示す。破線はNRをCRs/PRから分離する分類境界を表す。図19Aの各々の点はCLL患者を表し、クロスハッチ付き(NR)、黒(PR)および白(CR)は臨床応答を表す。図19Aの分類境界は、IL−17aおよびCCL20の組合せがほとんどすべてのNRをCR/PRから分離し、次にPRがCRと別にクラスターを形成することを示す。特に、これらのデータは、表16に挙げた1つまたは複数のサイトカインのCAR+細胞発現が臨床応答を予測することを示す。
ある態様において、本明細書に記載されているサイトカインシグネチャーは、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物の効力を規定する。ある態様において、本明細書に記載されているサイトカインシグネチャーは血液がん(例えば、CLLまたはALL)におけるCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物に対する応答のマーカーである。
ある態様において、本明細書に記載されているサイトカインシグネチャーはCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物に対する対象の応答を予測する。
ある態様において、表16に記載されているサイトカインシグネチャーはCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物に対する対象の応答を予測する。
ある態様において、IL−17aおよびCCL−20の発現レベルはCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物に対する対象の応答を予測する。
本実施例は、特に、本発明に従って使用される、B細胞急性リンパ性白血病(B−ALL)においてCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019療法)に対する患者の再発を予測する新規な転写遺伝子シグネチャーの同定を説明する。
特に、本実施例は、CD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)治療(例えば、CTL019)(アフェレーシスまたは骨髄)に先立つ患者におけるまたは再注入に先立つ製造されたCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物サンプル(例えば、CTL019)内における、選択された遺伝子のmRNA発現レベルに基づく新規な遺伝子シグネチャーを説明する。ある態様において、本実施例は、B−ALLにおけるCTL019療法に対する再発者をB−ALLにおけるCTL019療法に対する非再発者から区別する新規な遺伝子シグネチャーを説明する。
本実施例は、本発明に従って使用される、B−ALLにおけるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する対象の再発を予測する新規な遺伝子シグネチャーを発見するための不偏の特徴選択の方法を説明する。
本実施例はまた、本発明に従って使用される新規な遺伝子シグネチャーを発見するための遺伝子セット分析の方法も説明する。
その後、様々なデータ分析手法:1)不偏の特徴選択;2)遺伝子セット分析;および3)目的の選択された遺伝子の差次的発現分析を使用して新規な遺伝子シグネチャーが発見された。
特定の理論に縛られることは望まないが、これらのデータは、CD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物(例えば、CTL019)におけるT細胞の分化状態が、対象の応答(すなわち、CR、PRまたはNR)と相関しており、B−ALLにおけるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019療法)に対する対象の再発を予測することを示す。実施例1に記載したように、完全応答者の遺伝子シグネチャーはむしろ休止しているTREGおよびTEFF細胞に近い。特に、再発者(例えば、CTL019療法に再発する完全応答者)に対する遺伝子シグネチャーは休止時のTREG対TEFF細胞において上方調節された遺伝子を含有する。特定の理論に縛られることは望まないが、これらのデータは、B−ALLにおけるCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する再発者が、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する非再発者と比較して、より高いレベルのTREGを有することを示している。図21は、TREGが再発者(R)対非再発者で異なって富化されることを示す例示的な結果を示し、例えば、再発者は完全応答者(CR)(例えば、非再発者)と比較して高レベルのTREG遺伝子を発現する。各々の遺伝子の配列を開示する例示的な刊行物または配列番号も表17に示されており、各々の刊行物は全ての核酸およびタンパク質配列を含めてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特に、本実施例は、本発明に従って使用される新規な遺伝子シグネチャーを発見するための遺伝子セット分析の方法を説明する。
とりわけ、本実施例は、B−ALLにおけるCD19CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)療法(例えば、CTL019)に対する患者の再発を予測する、遺伝子セット分析に基づく新規な遺伝子シグネチャーを説明する。遺伝子セット分析は、表17に記載した遺伝子セットに対して、そして実施例2に記載した遺伝子セットを用いて実施し、例えば、遺伝子セットは(1)Szaboら(本明細書に開示されている)による遺伝子セットに基づく追加の実験;(2)AbbasらによりGenome Research 2005に公表された遺伝子セット;および(3)GattinoniらによりNature Medicine 2011に公表された遺伝子セットから調達された。Szabo、AbbasおよびGattinoniの遺伝子セットの各々は実施例2に詳細に記載されている。Szaboにより規定され、この分析で考察された遺伝子セットは実施例2の表2にまとめて示されている。Abbasにより規定され、この分析で考察された遺伝子セットは実施例2の表3にまとめて示されている。Gattinoniにより規定され、この分析で考察された遺伝子セットは実施例2の表4にまとめて示されている。
2群統計モデルを各々の遺伝子セットに適用して、メタ遺伝子が再発者および非再発者の製造されたCTL019産物間で統計的に異なるかどうかを決定した。この手法を示す概略図を図2Bに示す。Szabo、AbbasおよびGattinoniの遺伝子セットのうち、再発者と非再発者間で有意に異なって富化された1つの遺伝子セットがあった。この遺伝子セットはSzabo集合に由来し、休止時のTREG対TEFF細胞で上方調節された遺伝子を含有し、CTL019療法に対する患者の再発に相関した。特に、この遺伝子セットは再発者で富化されていることが見出され、再発者が非再発者と比較してより高いレベルのTREGSを有することを示した。例えば、TEFF細胞と比較してTREGで上方調節された遺伝子から構成される遺伝子セットに対するメタ遺伝子スコアが産物サンプルで患者の再発と相関することが見出される(図20参照)。図20は、TREG遺伝子が非再発者、完全応答者(CR)と比較して再発者(R)で高い発現レベルを有することを示す例示的な結果(p=0.000215)を示す。x−軸は応答群によるサンプルであり、CR=完全応答者、R=再発者である。y−軸は正規化されたメタ遺伝子発現スコアである。
ある態様において、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)治療に対する再発を予測する本明細書に記載されている遺伝子シグネチャーを、CAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)治療(例えば、CD19CAR発現細胞治療、例えば、CTL019療法)に先立って対象で確認する。ある態様において、本明細書に記載されている遺伝子シグネチャーをアフェレーシスサンプルで確認する。ある態様において、本明細書に記載されている遺伝子シグネチャーを骨髄サンプルで確認する。ある態様において、本明細書に記載されている遺伝子シグネチャーは注入に先立って製造されたCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物(例えば、CD19CAR発現細胞産物、例えば、CTL019)で確認される。
特定の理論に縛られることは望まないが、これらのデータは、アフェレーシスに先立ってまたはCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)産物の製造中に、患者のTREGシグネチャーを低下させると、患者の再発のリスクを顕著に低減することを示している。
CTL019注入産物中のCD27+PD1−細胞の数を29人のCLL患者(8人の完全応答者および21人の非応答者)で決定した。注入されるCD27+PD1−CART細胞の数と療法に対する応答との関係を図22に棒グラフとして、図23に散布図として示す。閾値は患者当たり1×107のCART細胞に設定した。完全応答者と非応答者で統計的に有意な差(p<0.0001)が観察された。この実験は、CART19免疫療法に対するCLL患者の完全な軽快が注入されたCD27+PD1−CART細胞のより大きい数に関連することを示している。
本発明の他の態様は、本明細書の考察または本明細書に開示されている本発明の実施から当業者には明らかとなろう。本発明は特定の面を参照して開示されているが、本発明の真の思想と範囲から逸脱することなく、当業者が本発明の他の面および変形を考案し得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲はかかる面および等価な変形のすべてを包含するものと解釈されるべきである。
Claims (62)
- がんを有する対象におけるキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を含む医薬組成物の有効性について、対象を評価することを補助する方法であって、前記方法が、
対象についてのCAR発現細胞集団を含む医薬組成物に対する応答者または再発者の状態の値を獲得することを含み、ここで、応答者または再発者の状態は、完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者の状態を含み、ここで応答者または再発者の状態の値はサンプル中の、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値を含む、
ここで前記値が、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答性または再発状態を指し示し、それによって、対象におけるCAR発現細胞を含む医薬組成物の有効性の評価を補助する、方法。 - キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞集団を含む医薬組成物に応答性であるものとして同定された対象のがんの処置における使用のための、CAR発現細胞を含む医薬組成物であって、前記同定が、以下:
対象についてのCAR発現細胞集団を含む医薬組成物に対する応答者または再発者の状態の値を獲得することを含み、ここで、応答者または再発者の状態は、完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者の状態を含み、ここで応答者または再発者の状態の値はサンプル中の、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値を含む、
ここで、前記測定値がCAR19発現細胞療法への対象の応答性を指し示す、組成物。 - (i)対象を、完全応答者、部分応答者または非再発者として同定すること;
(ii)CAR発現細胞を含む医薬組成物を投与すること;
(iii)CAR発現細胞を含む医薬組成物の変更された投薬を投与すること;
(iv)CAR発現細胞を含む医薬組成物のスケジュールまたは時間経過を変更すること;
(v)部分応答者に、CAR発現細胞を含む医薬組成物と組み合わせて追加的な薬剤を投与すること、ここで追加的な薬剤はチェックポイント阻害剤である;
(vi)部分応答者に、CAR発現細胞を含む医薬組成物を用いた処置の前に、対象における幼若T細胞の数を増加させる医薬組成物を投与すること;
(vii)部分応答者として同定された対象について、CARをコードする核酸を導入する前に、幼若T細胞を濃縮すること、または形質導入効率を増加させることにより、CAR発現細胞の製造プロセスを改変すること;
(viii)患者に注入する前に、CAR発現細胞産物を改変すること;
(ix)臨床有効性を達成するために、CAR発現細胞の注入用量を調整すること;
(x)部分応答者について、代替医薬組成物を投与すること;
(xi)部分応答者について、代替医薬組成物を投与すること、ここで代替医薬組成物は特定のがんの種類についての標準治療である;あるいは
(xii)対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたは非応答者もしくは再発者として同定される場合、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子シグネチャーを減少させること、
の(i)−(xii)の1、2、3、4、5、6、7以上を実施することをさらに含む、請求項2に記載の処置における使用のための医薬組成物。 - 対象についてのCAR発現細胞集団を含む医薬組成物に対する応答者または再発者の状態の値を獲得することを含み、ここで、応答者または再発者の状態は、完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者の状態を含み、ここで応答者または再発者の状態の値はサンプル中の、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値を含む、
ならびに前記値に応じて:
(i)対象を、完全応答者、部分応答者もしくは非応答者または再発者もしくは非再発者として同定すること;
(ii)応答者または非再発者に、CAR発現細胞を含む医薬組成物を投与すること;
(iii)CAR発現細胞を含む医薬組成物の変更した投薬を投与すること;
(iv)CAR発現細胞を含む医薬組成物のスケジュールまたは時間経過を変更すること;
(v)非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞を含む医薬組成物と組み合わせて追加的な薬剤を投与すること、ここで、追加的な薬剤はチェックポイント阻害剤である;
(vi)CAR発現細胞を含む医薬組成物を用いた処置の前に、非応答者または部分応答者に、対象における幼若T細胞またはナイーブT細胞の数を増加させる療法を投与すること;
(vii)非応答者もしくは部分応答者として同定された対象からのサンプルについて、CARをコードする核酸を導入する前に幼若T細胞もしくはナイーブT細胞を濃縮すること、または形質導入効率を増加させることにより、CAR発現細胞の製造プロセスを改変すること;
(viii)非応答者または部分応答者または再発者について、代替医薬組成物を投与すること、ここで代替医薬組成物は特定のがんの種類についての標準治療である;あるいは
(ix)対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたは非応答者もしくは再発者として同定される場合、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子シグネチャーを減少させること、
の(i)−(ix)の1、2、3、4、5、6、7以上を実施すること
を含む、がんを有する対象の治療における使用のためのCAR発現細胞を含む、医薬組成物。 - 応答者または再発者の状態の値が以下の(i)−(vii)から選択される1、2、3、4、5、6以上の測定値:
(i)サンプル中の休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若T細胞の1、2、3以上(全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(ii)サンプル中の、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、加齢T細胞の1、2、3以上(全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)サンプル中の免疫細胞消耗マーカーのレベルまたは活性;
(iv)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーからなる群から選択される1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(v)CAR発現細胞産物サンプル中の、サイトカインのレベルまたは活性、ここでサイトカインが、表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される;
(vi)製造されたCAR発現細胞産物サンプルにおける、CAR発現細胞の形質導入効率;あるいは
(vii)サンプル中のCD27+PD−1−細胞の量、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - CAR発現細胞を含む医薬組成物が、
(i)複数のCAR発現免疫エフェクター細胞を含む;
(ii)CAR19医薬組成物である、または
(iii)CTL019医薬組成物である、
請求項1または5に記載の方法。 - (a)免疫エフェクター細胞がCD4+またはCD8+ T細胞集団を含む;
(b)幼若T細胞が幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞を含む;
(c)加齢T細胞が加齢CD4+またはCD8+ T細胞を含む;
(d)免疫細胞消耗マーカーがPD−1、TIM−3および/またはLAG−3の1、2つ以上を含む;
(e)サンプルがアフェレーシスサンプル、CAR発現細胞産物サンプルまたはCAR19発現細胞産物サンプルを含む;および/または
(f)CD27+PD−1−細胞の量が、1×107細胞以上である、
請求項1または5−6のいずれか一項に記載の方法。 - CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値、または請求項5で規定される(i)−(vii)の1つまたは複数の測定値が以下;
(a)対象から獲得されたアフェレーシスサンプル、ここで適宜、アフェレーシスサンプルが、注入または再注入の前に評価される;
(b)製造されたCAR発現細胞産物サンプル、ここで適宜、製造されたCAR発現細胞産物が、注入または再注入の前に評価される;または
(c)CAR核酸を形質導入またはトランスフェクトする後のCAR発現細胞またはCAR核酸を形質導入またはトランスフェクトする前の細胞、
から得られる、請求項1または5−7のいずれか一項に記載の方法。 - 対象が、
(i)CAR発現細胞を含む医薬組成物を施す前、途中または後に評価される;または
(ii)ヒト対象である、
請求項1、5−8のいずれか一項に記載の方法。 - がんが、血液がんである、請求項1、5−9のいずれか一項に記載の方法。
- 血液がんが、ALLまたはCLLである、請求項10に記載の方法。
- CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値、または請求項5で規定される(i)−(vii)の1つまたは複数の測定値に基づき、対象を応答者、非応答者、再発者または非再発者として同定することをさらに含む、請求項1または5−11のいずれか一項に記載の方法。
- 応答者が完全応答者または部分応答者を含む、請求項1または5−12のいずれか一項に記載の方法。
- (a)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値、または請求項5で規定される(i)−(vii)の1つまたは複数の測定値が、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現の1つまたは複数についてのプロファイルを評価する;
(b)CD8+T細胞のレベルまたは活性が、サンプル中のCD8+T細胞のパーセンテージを指し示すプロファイルまたはシグネチャーを使用して評価される;
(c)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性が、サンプル中のCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のパーセンテージを指し示すプロファイルまたはシグネチャーを使用して評価される;
(d)レベルまたは活性が、表1A、1B、3、4、5、6、7A、7Bまたは図2Bに挙げたバイオマーカーまたは遺伝子のセットの1、2、3、4、5、10、20、50、60、70、100以上によるプロファイルまたは遺伝子シグネチャーを使用して評価される;または
(e)バイオマーカーが、表8に挙げた、分泌型バイオマーカーまたは細胞表面のバイオマーカーである、
請求項1または5−13のいずれか一項に記載の方法。 - 応答者が、
(i)非応答者と比較して、GZMK、PPF1BP2またはナイーブT細胞の1、2つ以上(全て)の大きなレベルまたは活性を有するまたは有するものとして同定される;
(ii)CD8+T細胞の参照値と比較して、CD8+T細胞の大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される;
(iii)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞の参照値と比較して、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞の大きなパーセンテージを有するまたは有するものとして同定される;
(iv)CD4+T細胞の参照値と比較して、CD4+T細胞の大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される;
(v)休止TEFF細胞、休止TREG細胞、または幼若T細胞の参照値と比較して、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、幼若T細胞の1、2以上(全て)またはこれらの組合せの大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される;
(vi)表9のバイオマーカープロファイルを有するかまたは有するものとして同定される、
請求項1または5−14のいずれか一項に記載の方法。 - (a)参照値が非応答者の値を含む;
(b)幼若T細胞が幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタ細胞を含む;および/または
(c)応答者がCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞の7%以上を含む、
請求項15に記載の方法。 - 非応答者が、
(i)応答者と比較して、IL22、IL−2RA、IL−21、IRF8、IL8、CCL17、CCL22、エフェクターT細胞または制御性T細胞の1、2、3、4、5、6、7以上(全て)の大きなレベルまたは活性;
(ii)活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、または加齢T細胞の参照値と比較して、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、または加齢T細胞の1、2以上(全て)またはこれらの組合せの大きなパーセンテージ;
(iii)応答者からのPD−1もしくはLAG−3を発現している免疫エフェクター細胞のパーセンテージと比較して、PD−1もしくはLAG−3を発現している免疫エフェクター細胞の大きなパーセンテージまたはCAR発現細胞を含む医薬組成物に対する応答者と比較して、CAR発現細胞集団におけるPD−1+/LAG−3+細胞の大きなパーセンテージ;
(iv)CAR発現細胞集団における、消耗した表現型PD1+CAR+およびLAG3の共発現;
(v)応答者と比較して、CAR発現細胞集団におけるPD−1+/TIM−3+細胞の大きなパーセンテージ;
(vi)PD−1+免疫エフェクター細胞、TIM−3+免疫エフェクター細胞、LAG−3+免疫エフェクター細胞、KLRG1+免疫エフェクター細胞、CD27−免疫エフェクター細胞、活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、活性化したTH1、活性化したTH2細胞、刺激されたメモリー細胞もしくは後期Tメモリー細胞の1つもしくは複数またはこれらの組合せを含むバイオマーカー;または
(vii)表10のバイオマーカープロファイル、
を有するまたは有するものとして同定される、請求項1または5−14のいずれか一項に記載の方法。 - (a)参照値が応答者の値を含む;
(b)加齢T細胞が、加齢CD4+T細胞または加齢CD8+T細胞を含む;および/または
(c)PD−1またはLAG−3を発現している免疫エフェクター細胞が:CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞;またはCAR発現CD4+細胞および/またはCD8+T細胞、を含む、請求項17に記載の方法。 - 部分応答者が、
(i)応答者よりも、CAR発現細胞集団においてPD−1+/LAG−3+細胞の高いパーセンテージまたは
(ii)応答者よりも、CAR発現細胞集団においてPD−1+/TIM−3+細胞の高いパーセンテージ、
を有するかまたは有するものとして同定される;
請求項1または5−14のいずれか一項に記載の方法。 - (i)アフェレーシスサンプル中のCD8+CD27+CD45RO−T細胞の存在が、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答の正の予測因子である;
(ii)アフェレーシスサンプル中のPD1+CAR+およびLAG3+またはTIM3+T細胞の高いパーセンテージが、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答の予後不良の予測因子である;または
(iii)KLRG1、CD57、CD27、CD122またはCD62Lの1、2、3、4つ以上(全て)の遺伝子発現が、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答を予測する、
請求項1または5−19のいずれか一項に記載の方法。 - 再発者が、C5orf32、CCL17、CSF1、CTSL1、EMP1、EPAS1、GCLM、GK、GPR56、HMOX1、IKBIP、IL10、IL13、IL1RN、IL4、IL5、IL9、MIR155、PANX2、PGAM4、PRKAR1B、TNFRSF11A、TNFRSF1B、TNFRSF8、VTRNA1−3またはZNF282の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以上の上昇したレベルを有するかまたは有するものとして同定される;
請求項1または5−14のいずれか一項に記載の方法。 - 応答者が、以下のプロファイル:
(i)CD27+免疫エフェクター細胞の参照値と比較して、大きな数のCD27+免疫エフェクター細胞を有すること;
(ii)CD8+T細胞の参照値と比較して、大きな数のCD8+T細胞を有すること;
(iii)1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子を発現している細胞の参照値と比較して、1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子を発現している細胞の低い数を有すること;あるいは
(iv)休止TEFF細胞、休止TREG細胞、ナイーブCD4細胞、または刺激されていないメモリー細胞の参照値と比較して、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、または幼若細胞の1、2、3以上(全て)またはこれらの組合せの大きな数を有すること、
の1、2、3以上(または全て)を有する、請求項1、5−16または19−21のいずれか一項に記載の方法。 - (a)参照値が非応答者の値を含む;および/または
(b)1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子がPD−1、LAG−3、TIM−3、もしくはKLRG−1から選択される、または組み合わせである、
請求項22に記載の方法。 - (a)請求項5に記載の(v)のサイトカインのレベルまたは活性が、サイトカインCCL20/MIP3a、IL17A、IL6、GM−CSF、IFNγ、IL10、IL13、IL2、IL21、IL4、IL5、IL9もしくはTNFαの、1、2、3、4、5、6、7、8つ以上(もしくは全て)またはこれらの組合せから選択される;
(b)(vi)における15%以上の形質導入効率が、増加した応答性または減少した再発を指し示す;
(c)CD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーが、CD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーを含む、少なくとも5、6、7、8、9つまたは10の遺伝子の発現についての値を含む;または
(d)応答者または再発者の状態の前記値が、表1A、1B、17、18または20に挙げた、0.1または0.01未満のFDRのp値を有するバイオマーカーの1、2、3、4、5、10、20以上(全て)のレベルまたは活性の測定値を含む、
請求項5−23のいずれか一項に記載の方法。 - がんの処置のためのキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞産物の効力を評価する方法であって、前記方法が、
CAR発現細胞産物中のCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性についての値を獲得することを含み、
ここで、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性における増加が、がんの処置のためのCAR発現細胞産物の増加した効力を指し示す、方法。 - (a)CAR発現細胞産物がCAR19発現細胞産物サンプルまたはCTL019である;および/または
(b)免疫エフェクター細胞が、CD4+またはCD8+T細胞集団を含む、
請求項25に記載の方法。 - 前記方法が、以下の1、2、3、4、5、6、7以上(全て):
(i)CAR発現細胞産物中の休止TEFF細胞、休止TREG細胞、または幼若T細胞の1、2以上(全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(ii)CAR発現細胞産物中の活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、または加齢T細胞の1、2以上(全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)CAR発現細胞産物中の免疫細胞消耗マーカーのレベルまたは活性;
(iv)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1、またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーからなる群から選択される1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(v)CAR発現細胞産物サンプル中のサイトカインレベルまたは活性、ここでサイトカインが表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される;
(vi)前記産物中のCAR発現細胞の形質導入効率;
(vii)サンプル中のCD27+PD−1細胞の量;または
(viii)TREG細胞または細胞集団のレベルまたは活性;
についての値を獲得することをさらに含み、
ここで、(i)、(v)、(vi)、(vii)、またはこれらの任意の組み合わせにおける増加がCAR発現細胞産物の増加した効力を指し示し、かつ(ii)、(iii)、(viii)、またはこれらの任意の組み合わせにおける増加がCAR発現細胞産物の減少した効力を指し示す、
請求項25または26に記載の方法。 - (a)幼若T細胞が幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞を含む;
(b)加齢T細胞が加齢CD4+またはCD8+T細胞を含む;
(c)免疫細胞消耗マーカーがPD−1、TIM−3および/またはLAG−3の1、2つ以上を含む;
(d)サンプルがアフェレーシスサンプル、CAR発現細胞産物サンプルまたはCAR19発現細胞産物サンプルを含む;および/または
(e)CD27+PD−1−細胞の量が、1×107細胞以上である、請求項27に記載の方法。 - (i)サイトカインが、CCL20/MIP3a、IL17A、IL6、GM−CSF、IFNγ、IL10、IL13、IL2、IL21、IL4、IL5、IL9もしくはTNFαの1、2、3、4、5、6、7、8つ以上(もしくは全て)またはこれらの組合せから選択される;
(ii)15%以上の形質導入効率が、増加した効力を指し示す、
請求項27または28に記載の方法。 - キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞産物の製造を最適化するための方法であって、前記方法が、
(1)獲得されたサンプル中のCAR発現細胞をインビトロで活性化すること;
(2)CAR発現細胞産物中のCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性を決定することによって、活性化したCAR発現細胞のがんを処置するための効力を評価すること、を含み、
ここでCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性における増加が、CAR発現細胞産物の増加した効力を指し示し、それにより前記産物の製造を最適化する、方法。 - (a)CAR発現細胞産物がCAR19発現細胞産物サンプルまたはCTL019である;および/または
(b)前記免疫エフェクター細胞が、CD4+またはCD8+T細胞集団を含む、
請求項30に記載の方法。 - 前記方法が、以下の1、2、3、4、5、6、7以上(全て);
(i)CAR発現細胞産物中の休止TEFF細胞、休止TREG細胞、または幼若T細胞の1、2、3以上(全て)、またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(ii)CAR発現細胞産物中の活性化したTEFF細胞、活性化したTREG細胞、または加齢T細胞の1、2以上(全て)、またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)CAR発現細胞産物中の免疫細胞消耗マーカーのレベルまたは活性;
(iv)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1、またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーからなる群から選択される1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(v)CAR発現細胞産物サンプル中のサイトカインレベルまたは活性、ここで、サイトカインが表16に挙げたサイトカインから選択される1、2、3、4、5つ以上(または全て);
(vi)前記産物中のCAR発現細胞の形質導入効率;
(vii)サンプル中のCD27+PD−1−細胞の量;または
(viii)TREG細胞または細胞集団のレベルまたは活性、
の値を獲得することをさらに含み、
ここで、(i)、(v)、(vi)、(vii)、またはこれらの任意の組み合わせにおける増加が、CAR発現細胞産物の増加した効力を指し示し、かつ(ii)、(iii)、(viii)またはこれらの任意の組み合わせにおける増加が、CAR発現細胞産物の減少した効力を指し示す、
請求項30または31に記載の方法。 - (a)幼若T細胞が幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞を含む;
(b)加齢T細胞が加齢CD4+またはCD8+T細胞を含む;
(c)免疫細胞消耗マーカーがPD−1、TIM−3および/またはLAG−3の1、2つ以上を含む;
(d)サンプルがアフェレーシスサンプル、CAR発現細胞産物サンプルまたはCAR19発現細胞産物サンプルを含む;および/または
(e)CD27+PD−1−細胞の量が、1×107細胞以上である、請求項32に記載の方法。 - (a)方法が、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルもしくは活性、または請求項32に記載の(i)、(v)、(vi)、(vii)またはこれらの任意の組合せのいずれかに増加または請求項32に記載の(ii)、(iii)、(viii)もしくはこれらの任意の組合せのいずれかに減少を有する細胞を、濃縮する、または単離する工程をさらに含む;
(b)サイトカインのレベルまたは活性が、サイトカインCCL20/MIP3a、IL17A、IL6、GM−CSF、IFNγ、IL10、IL13、IL2、IL21、IL4、IL5、IL9もしくはTNFαまたはこれらの組合せの1つまたは複数から選択され、適宜、該方法が、TREG細胞を枯渇させる工程をさらに含み;
(c)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性または請求項32に記載の(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)またはこれらの任意の組合せ(全て)が、インビトロ活性化後に評価される;
(d)CAR発現細胞療法が、CTL019を含む、
請求項30−33のいずれか一項に記載の方法。 - 対象が、薬剤を用いた、処置、前処置または同時処置が施される対象である、請求項1または5−34のいずれか一項に記載の方法。
- (a)薬剤が、mTOR阻害剤および/またはチェックポイント阻害剤である;および/または
(b)CAR発現細胞を含む医薬組成物の投与;またはCAR発現細胞を含む医薬組成物の投与後の処置、の前に前処置が施される;
請求項35に記載の方法。 - (a)がんが、CD19の発現に関連する;
(b)がんが、血液がんである;または
(c)がんまたは血液がんが、B細胞急性リンパ性白血病(B−ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞前骨髄球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される、
請求項1または5−36のいずれか一項に記載の方法。 - CD25の枯渇、シクロホスファミド、抗GITR抗体、mTOR阻害剤の投与またはこれらの組合せによって、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子シグネチャーが減少される、請求項5−36のいずれか一項に記載の方法。
- メモリーと作動可能に連結した少なくとも1つのプロセッサーを含む、対象におけるがんを評価するためのシステムであって、前記少なくとも1つのプロセッサーが、実行したときに、サンプル中の、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値を含む、応答者または再発者の状態の値を獲得し、ここで、応答者または再発者の状態は、完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者の状態を含み、応答者の状態の値の決定に応じて:
対象を完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者として同定すること;
CAR発現細胞を含む医薬組成物を投与することを推奨すること;
CAR発現細胞を含む医薬組成物の投薬の選択または変更を推奨すること;
CAR発現細胞を含む医薬組成物のスケジュールまたは時間経過の選択または変更を推奨すること;
非応答者または部分応答者に、CAR発現細胞を含む医薬組成物と組み合わせて追加的な薬剤を投与することを推奨すること;
CAR発現細胞を含む医薬組成物を用いた処置の前に、非応答者または部分応答者に、対象におけるナイーブT細胞の数を増加させる治療を投与することを推奨すること;
非応答者または部分応答者として同定された対象について、CARをコードする核酸を導入する前に、ナイーブT細胞を濃縮することにより、CAR発現細胞の製造プロセスを改変することを推奨すること;
患者に注入する前に、CAR発現細胞産物を改変することを推奨すること;
臨床有効性を達成するために、CAR発現細胞の注入用量を調整することを推奨すること;
非応答者または部分応答者または再発者について、代替医薬組成物を投与することを推奨すること;
非応答者または部分応答者について、代替療法の選択を推奨すること、ここで、代替療法は特定のがんの種類についての標準治療である;あるいは
対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたは非応答者もしくは再発者として同定される場合、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子シグネチャーを減少させることを推奨すること
の1、2、3、4、5、6、7以上(全て)を実施するように構成されている、システム。 - 応答者または再発者の状態の値が以下の(i)−(vii)から選択される1、2、3、4、5、6以上の測定値:
(i)サンプル中の休止T EFF 細胞、休止T REG 細胞、幼若T細胞の1、2、3以上(全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(ii)サンプル中の、活性化したT EFF 細胞、活性化したT REG 細胞、加齢T細胞の1、2、3以上(全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性;
(iii)サンプル中の免疫細胞消耗マーカーのレベルまたは活性;
(iv)表1A、表1B、表7A、表7B、表8、表9、表10、表14、表16、表17、表18、表20、図2Bに挙げたバイオマーカー、PD−1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1またはCD19 CAR発現細胞遺伝子セットシグネチャーからなる群から選択される1、2、3、4、5、10、20以上のレベルまたは活性;
(v)CAR発現細胞産物サンプル中の、サイトカインのレベルまたは活性、ここでサイトカインが、表16に挙げたサイトカインの1、2、3、4、5つ以上(または全て)から選択される;
(vi)製造されたCAR発現細胞産物サンプルにおける、CAR発現細胞の形質導入効率;あるいは
(vii)サンプル中のCD27+PD−1−細胞の量、
をさらに含む、請求項2−4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - CAR発現細胞を含む医薬組成物が、
(i)複数のCAR発現免疫エフェクター細胞を含む;
(ii)CAR19医薬組成物である、または
(iii)CTL019医薬組成物である、
請求項2−4または40のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - (a)免疫エフェクター細胞がCD4+またはCD8+ T細胞集団を含む;
(b)幼若T細胞が幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞を含む;
(c)加齢T細胞が加齢CD4+またはCD8+ T細胞を含む;
(d)免疫細胞消耗マーカーがPD−1、TIM−3および/またはLAG−3の1、2つ以上を含む;
(e)サンプルがアフェレーシスサンプル、CAR発現細胞産物サンプルまたはCAR19発現細胞産物サンプルを含む;および/または
(f)CD27+PD−1−細胞の量が、1×10 7 細胞以上である、
請求項2−4、40または41のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値、または請求項40で規定される(i)−(vii)の1つまたは複数の測定値が以下;
(a)対象から獲得されたアフェレーシスサンプル、ここで適宜、アフェレーシスサンプルが、注入または再注入の前に評価される;
(b)製造されたCAR発現細胞産物サンプル、ここで適宜、製造されたCAR発現細胞産物が、注入または再注入の前に評価される;または
(c)CAR核酸を形質導入またはトランスフェクトする後のCAR発現細胞またはCAR核酸を形質導入またはトランスフェクトする前の細胞、
から得られる、請求項2−4または40−42のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 対象が、
(i)CAR発現細胞を含む医薬組成物を施す前、途中または後に評価される;または
(ii)ヒト対象である、
請求項2−4または40−43のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - がんが、血液がんである、請求項2−4または40−44のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 血液がんが、ALLまたはCLLである、請求項45に記載の使用のための医薬組成物。
- 応答者が完全応答者または部分応答者を含む、請求項2−4または40−46のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- (a)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性の測定値、または請求項40で規定される(i)−(vii)の1つまたは複数の測定値が、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現の1つまたは複数についてのプロファイルを評価する;
(b)CD8+T細胞のレベルまたは活性が、サンプル中のCD8+T細胞のパーセンテージを指し示すプロファイルまたはシグネチャーを使用して評価される;
(c)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性が、サンプル中のCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞のパーセンテージを指し示すプロファイルまたはシグネチャーを使用して評価される;
(d)レベルまたは活性が、表1A、1B、3、4、5、6、7A、7Bまたは図2Bに挙げたバイオマーカーまたは遺伝子のセットの1、2、3、4、5、10、20、50、60、70、100以上によるプロファイルまたは遺伝子シグネチャーを使用して評価される;または
(e)バイオマーカーが、表8に挙げた、分泌型バイオマーカーまたは細胞表面のバイオマーカーである、
請求項2−4または40−47のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 応答者が、
(i)非応答者と比較して、GZMK、PPF1BP2またはナイーブT細胞の1、2つ以上(全て)の大きなレベルまたは活性を有するまたは有するものとして同定される;
(ii)CD8+T細胞の参照値と比較して、CD8+T細胞の大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される;
(iii)CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞の参照値と比較して、CD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞の大きなパーセンテージを有するまたは有するものとして同定される;
(iv)CD4+T細胞の参照値と比較して、CD4+T細胞の大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される;
(v)休止T EFF 細胞、休止T REG 細胞、または幼若T細胞の参照値と比較して、休止T EFF 細胞、休止T REG 細胞、幼若T細胞の1、2以上(全て)またはこれらの組合せの大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される;
(vi)表9のバイオマーカープロファイルを有するかまたは有するものとして同定される、
請求項2−4または40−48のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - (a)参照値が非応答者の値を含む;
(b)幼若T細胞が幼若CD4もしくはCD8細胞またはガンマ/デルタ細胞を含む;および/または
(c)応答者がCD27+CD45RO−免疫エフェクター細胞の7%以上を含む、
請求項49に記載の使用のための医薬組成物。 - 非応答者が、
(i)応答者と比較して、IL22、IL−2RA、IL−21、IRF8、IL8、CCL17、CCL22、エフェクターT細胞または制御性T細胞の1、2、3、4、5、6、7以上(全て)の大きなレベルまたは活性;
(ii)活性化したT EFF 細胞、活性化したT REG 細胞、または加齢T細胞の参照値と比較して、活性化したT EFF 細胞、活性化したT REG 細胞、または加齢T細胞の1、2以上(全て)またはこれらの組合せの大きなパーセンテージ;
(iii)応答者からのPD−1もしくはLAG−3を発現している免疫エフェクター細胞のパーセンテージと比較して、PD−1もしくはLAG−3を発現している免疫エフェクター細胞の大きなパーセンテージまたはCAR発現細胞を含む医薬組成物に対する応答者と比較して、CAR発現細胞集団におけるPD−1+/LAG−3+細胞の大きなパーセンテージ;
(iv)CAR発現細胞集団における、消耗した表現型PD1+CAR+およびLAG3の共発現;
(v)応答者と比較して、CAR発現細胞集団におけるPD−1+/TIM−3+細胞の大きなパーセンテージ;
(vi)PD−1+免疫エフェクター細胞、TIM−3+免疫エフェクター細胞、LAG−3+免疫エフェクター細胞、KLRG1+免疫エフェクター細胞、CD27−免疫エフェクター細胞、活性化したT EFF 細胞、活性化したT REG 細胞、活性化したTH1、活性化したTH2細胞、刺激されたメモリー細胞もしくは後期Tメモリー細胞の1つもしくは複数またはこれらの組合せを含むバイオマーカー;または
(vii)表10のバイオマーカープロファイル、
を有するまたは有するものとして同定される、請求項2−4または40−48のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - (a)参照値が応答者の値を含む;
(b)加齢T細胞が、加齢CD4+T細胞または加齢CD8+T細胞を含む;および/または
(c)PD−1またはLAG−3を発現している免疫エフェクター細胞が:CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞;またはCAR発現CD4+細胞および/またはCD8+T細胞、を含む、請求項51に記載の使用のための医薬組成物。 - 部分応答者が、
(i)応答者よりも、CAR発現細胞集団においてPD−1+/LAG−3+細胞の高いパーセンテージまたは
(ii)応答者よりも、CAR発現細胞集団においてPD−1+/TIM−3+細胞の高いパーセンテージ、
を有するかまたは有するものとして同定される;
請求項2−4または40−48のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - (i)アフェレーシスサンプル中のCD8+CD27+CD45RO−T細胞の存在が、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答の正の予測因子である;
(ii)アフェレーシスサンプル中のPD1+CAR+およびLAG3+またはTIM3+T細胞の高いパーセンテージが、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答の予後不良の予測因子である;または
(iii)KLRG1、CD57、CD27、CD122またはCD62Lの1、2、3、4つ以上(全て)の遺伝子発現が、CAR発現細胞を含む医薬組成物に対する対象の応答を予測する、
請求項2−4または40−53のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 再発者が、C5orf32、CCL17、CSF1、CTSL1、EMP1、EPAS1、GCLM、GK、GPR56、HMOX1、IKBIP、IL10、IL13、IL1RN、IL4、IL5、IL9、MIR155、PANX2、PGAM4、PRKAR1B、TNFRSF11A、TNFRSF1B、TNFRSF8、VTRNA1−3またはZNF282の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以上の上昇したレベルを有するかまたは有するものとして同定される;
請求項2−4または40−48のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 応答者が、以下のプロファイル:
(i)CD27+免疫エフェクター細胞の参照値と比較して、大きな数のCD27+免疫エフェクター細胞を有すること;
(ii)CD8+T細胞の参照値と比較して、大きな数のCD8+T細胞を有すること;
(iii)1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子を発現している細胞の参照値と比較して、1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子を発現している細胞の低い数を有すること;あるいは
(iv)休止T EFF 細胞、休止T REG 細胞、ナイーブCD4細胞、または刺激されていないメモリー細胞の参照値と比較して、休止T EFF 細胞、休止T REG 細胞、または幼若細胞の1、2、3以上(全て)またはこれらの組合せの大きな数を有すること、
の1、2、3以上(または全て)を有する、請求項2−4または40−50または53−55のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - (a)参照値が非応答者の値を含む;および/または
(b)1つまたは複数のチェックポイント性抑制因子がPD−1、LAG−3、TIM−3、もしくはKLRG−1から選択される、または組み合わせである、
請求項56に記載の使用のための医薬組成物。 - (a)請求項40に記載の(v)のサイトカインのレベルまたは活性が、サイトカインCCL20/MIP3a、IL17A、IL6、GM−CSF、IFNγ、IL10、IL13、IL2、IL21、IL4、IL5、IL9もしくはTNFαの、1、2、3、4、5、6、7、8つ以上(もしくは全て)またはこれらの組合せから選択される;
(b)(vi)における15%以上の形質導入効率が、増加した応答性または減少した再発を指し示す;
(c)CD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーが、CD19 CAR発現細胞遺伝子シグネチャーを含む、少なくとも5、6、7、8、9つまたは10の遺伝子の発現についての値を含む;または
(d)応答者または再発者の状態の前記値が、表1A、1B、17、18または20に挙げた、0.1または0.01未満のFDRのp値を有するバイオマーカーの1、2、3、4、5、10、20以上(全て)のレベルまたは活性の測定値を含む、
請求項40−57のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 対象が、薬剤を用いた、処置、前処置または同時処置が施される対象である、請求項2−4または40−58のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- (a)薬剤が、mTOR阻害剤および/またはチェックポイント阻害剤である;および/または
(b)CAR発現細胞を含む医薬組成物の投与;またはCAR発現細胞を含む医薬組成物の投与後の処置、の前に前処置が施される;
請求項59に記載の使用のための医薬組成物。 - (a)がんが、CD19の発現に関連する;
(b)がんが、血液がんである;または
(c)がんまたは血液がんが、B細胞急性リンパ性白血病(B−ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞前骨髄球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される、
請求項2−4または40−60のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - CD25の枯渇、シクロホスファミド、抗GITR抗体、mTOR阻害剤の投与またはこれらの組合せによって、T REG 細胞集団および/またはT REG 遺伝子シグネチャーが減少される、請求項40−60のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
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