CN103957918A - 激酶抑制剂多晶型物 - Google Patents

Abstract

本发明中描述了调节激酶活性（包括mTOR活性）的化合物的多晶型物、水合物和溶剂化物；和治疗与激酶活性（包括mTOR活性）相关的疾病和病况的化合物、药物组合物和方法。

Description

激酶抑制剂多晶型物

本申请要求2011年8月11日提交的美国临时申请61/522,624的优先权，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入。

发明背景

PI3K构成了独特而保守的可使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-OH基团磷酸化的细胞内脂质激酶家族。PI3K家族包含15种具有独特底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类PI3K（p110α、p110β、p110δ和p110γ）典型地由酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体活化以产生被称为PIP3的脂质产物，所述产物接合下游效应子，诸如Akt/PDK1路径中的那些，mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II和III类PI3-K通过合成PI(3)P和PI(3,4)P2在细胞内运输中起关键作用。

mTOR是与PI3K家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR牵涉于广泛的生物过程中，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。mTOR路径的失调已经报道于各种类型的癌症中。mTOR是整合生长因子与调节蛋白转译、营养摄取、自体吞噬和线粒体功能的营养信号的多功能激酶。

mTOR以两种复合物形式存在，即mTORC1和mTORC2。mTORC1含有raptor亚单元，并且mTORC2含有rictor。这些复合物差异性地调节，并且具有独特底物特异性和雷帕霉素（rapamycin）敏感性。例如，mTORC1使S6激酶（S6K）和4EBP1磷酸化，从而促进增加的转译和核糖体生物合成以促进细胞生长和细胞周期进程。S6K还在反馈路径中起作用以使PI3K/Akt活化减弱。mTORC2对雷帕霉素一般不敏感。mTORC2据认为通过使一些AGC激酶（诸如Akt）的C末端疏水基序磷酸化而调控生长因子信号转导。在许多细胞环境下，mTORC2为Akt的S473位点的磷酸化所需。

在过去十年中，mTOR已经由于其在细胞生长控制中的作用和其在人类疾病中的参与而引起了相当大的关注。mTor已经牵涉于广泛的病症中，包括但不限于癌症、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神经病症。已经显示，mTOR通过整合细胞内与细胞外信号（诸如由生长因子、营养素、能量水平和细胞应激介导的信号）来调控许多基础生物过程，包括转录、转译、自体吞噬、肌动蛋白组织和核糖体生物合成。

因此，激酶（尤其蛋白激酶，诸如mTor和Akt；以及脂质激酶，诸如PI3K）是用于药物开发的首要目标。虽然具有所述目标的抑制活性的化合物通常最初当溶解于溶液中时评估其活性，但固态特征（诸如多晶型）也是重要的。药物（诸如mTOR的抑制剂）的多晶型物可以具有不同化学和物理性质，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些性质可以对加工或制备药物和药物产品的能力具有直接作用。此外，多晶型物通常是管理审查来自各个制造商的药物产品的‘相同性’的因素。例如，多晶型现象已经在许多数百万美元和甚至数十亿美元药物，诸如华法林钠（warfarin sodium）、法莫替丁（famotidine）和雷尼替丁（ranitidine）中进行评估。多晶型可以影响药物产品（诸如激酶抑制剂）的品质、安全性和/或功效。

因此，仍然需要mTor和/或Akt以及脂质激酶（诸如PI3K）的抑制剂的多晶型物。本发明满足了这种需要，并且还提供了相关优点。

发明概要

在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式I化合物的C型多晶型物的方法：

其中所述方法包括(i)使包含所述式I化合物的一种或多种非C型多晶型物的组合物暴露于非无水条件持续一段充足时间，以将至少约50%总量的非C型多晶型物转化为所述式I化合物的C型；和(ii)分离所述C型多晶型物。在各个实施方案中，所述非无水条件包括呈选自水蒸气和液态水的形式的水。所述非无水条件可以包括包含非水溶剂和液态水的二元结晶系统。在各个实施方案中，非水溶剂是二噁烷或THF。例如，所述液态水按所述溶剂系统的体积计，可以按选自以下的量存在：约1%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95和100%。在各个实施方案中，液态水按所述溶剂系统的体积计，以约10%到约50%之间的量存在。

非C型多晶型物可以选自由以下组成的群组：A型、B型、D型、E型、F型、非晶型和其混合物。例如，一种或多种非C型多晶型物可以包含至少50重量%A型多晶型物。在各个实施方案中，一种或多种非C型获自粗制或纯化的C型。

在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式I化合物的C型多晶型物的方法：

所述方法包括(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和(ii)分离呈C型多晶型物的所述式I化合物；其中步骤(i)和(ii)中的至少一者在非无水条件下进行。例如，非无水条件可以包括水蒸气和/或液态水。化合物5a可以是盐，诸如盐酸盐，或内盐，或非盐形式。

在各个实施方案中，本发明涉及一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物。化合物5a可以是盐，诸如盐酸盐，或内盐，或非盐形式。步骤(ii)可以包括使所述式I化合物由单溶剂系统或由多溶剂系统再结晶。在各个实施方案中，本发明包括以下步骤：将所述式I化合物溶解于溶剂中，去除残余固体物质以产生液体溶液，以实现A型结晶的速率积极冷却所述液体溶液，和从所述液体溶液分离A型。在各个实施方案中，所述式I化合物经例如于甲醇中的活性炭处理以去除钯。

在各个实施方案中，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的盐：

和/或其溶剂化物。在各个实施方案中，所述盐（单或双盐）选自以下酸的盐：L-酒石酸、对甲苯磺酸、D-葡萄糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸（EDSA）、2-萘磺酸（NSA）、盐酸（HCl）（单和双）、氢溴酸（HBr）、柠檬酸、萘-1,5-二磺酸（NDSA）、DL-扁桃酸、富马酸、硫酸、马来酸、甲烷磺酸（MSA）、苯磺酸（BSA）、乙烷磺酸（ESA）、L-苹果酸、磷酸和氨基乙烷磺酸（牛磺酸）。所述化合物可以是盐酸盐或双盐酸盐。

在各个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含式I化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述组合物包含C型多晶型物与一种或多种非C型多晶型物的混合物。例如，所述组合物可以包含C型多晶型物和A型多晶型物。在各个实施方案中，C型多晶型物与非C型多晶型物的总量的比率是大于约1:1或大于约9:1。在各个实施方案中，所述组合物是至少98重量%式I化合物。

在各个实施方案中，所述式I化合物通过用氘原子置换一个或多个氢原子来修饰。在各个实施方案中，待置换的一个或多个氢原子选自连接到碳原子的氢，例如如由下式中的H1-H11所表示。

在各个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含治疗有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，和药学上可接受的载体；其中所述组合物包含式I化合物的C型多晶型物。所述组合物可以进一步包含所述式I化合物的一种或多种非C型多晶型物。在各个实施方案中，C型多晶型物与非C型多晶型物的总量的比率是大于约1:1。

组合物可以呈固体剂型。在各个实施方案中，一种药物组合物包含式I和III化合物，

其中式III化合物的量少于50重量%、少于40重量%、少于30重量%、少于20重量%、少于10重量%、少于5重量%、少于4重量%、少于3重量%、少于2重量%、少于1重量%、少于0.1重量%或少于0.01重量%，所有量都是相对于式I的量约计。

在各个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含治疗有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，和药学上可接受的载体；其中所述组合物包含所述式I化合物的溶剂化物或水合物。所述组合物可以包含所述式I化合物的一种或多种呈水合形式或溶剂化形式的多晶型。在各个实施方案中，所述水合物是A型的水合物。在各个实施方案中，所述溶剂化物是A型的溶剂化物。在各个实施方案中，所述溶剂化物是二甲基乙酰胺（DMA）溶剂化物。

本发明的组合物可以用于治疗mTOR相关的病症，其中所述方法包括向需要其的个体施用所述组合物。

以引用的方式并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文中，其并入的程度如同每个个别出版物、专利或专利申请特别和个别地指示以引用的方式并入一般。

附图简述

本发明的新颖特征特别阐述于所附权利要求书中。可以通过参考详细描述和附图获得对本发明的特征和优势的理解，所述详细描述阐述了其中利用本发明的原理的说明性实施方案，在附图中：

图1示出A型多晶型物的高分辨率XRPD衍射图。

图2示出A型多晶型物在40℃/75%RH下储存1周、3周和5周之前与之后的XRPD衍射图。

图3示出A型多晶型物的TGA迹线。

图4示出A型多晶型物的DSC迹线。

图5示出A型多晶型物的GVS动态图。

图6示出B型多晶型物的XRPD图。

图7示出B型多晶型物的DSC迹线。

图8示出C型多晶型物和D型多晶型物的XRPD图。

图9示出C型多晶型物的TGA迹线。

图10示出C型多晶型物的DSC迹线。

图11示出D型多晶型物的DSC迹线。

图12示出来自扩大规模实验的A型、B型、C型和E型多晶型物的XRPD图。

图13示出E型多晶型物的TGA迹线。

图14示出C型多晶型物的GVS迹线。

图15示出式I的水合物的XRPD衍射图。

图16示出式I的水合物的TGA迹线和DSC迹线。

图17示出式I的二甲基乙酰胺（DMA）溶剂化物的XRPD衍射图。

图18示出式I的DMA溶剂化物的TGA迹线和DSC迹线。

发明详述

虽然本发明的优选实施方案已经在本文中进行显示和描述，但本领域技术人员将显而易知，所述实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员现在将在不背离本发明的情况下想到众多变型、变化和替代。应理解，本文中描述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。预期所附权利要求界定本发明的范围，并且这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构因此被涵盖在内。

I.定义

除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科技术语具有如本发明本领域技术人员所通常理解相同的含义。

如说明书和权利要求书中所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一（a/an）”和“所述（the）”包括多个参考物。

如本文中所用，“剂”或“生物活性剂”是指生物、药物或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可以合成各种化合物，例如小分子和寡聚物（例如寡肽和寡核苷酸）和基于各种核心结构的合成有机化合物。另外，各种天然来源可以提供用于筛选的化合物，诸如植物或动物提取物等。熟练技术人员可以容易认识到，关于本发明的剂的结构性质没有限制。

如本文中所用的术语“激动剂”是指具有通过抑制目标蛋白质的活性或表达来引发或增强目标蛋白质的生物功能的能力的化合物。因此，术语“激动剂”在目标多肽的生物作用的背景下定义。虽然本文中的优选激动剂与目标特异性相互作用（例如与其结合），但通过与信号转导路径（目标多肽是该信号转导路径的成员）的其他成员相互作用来引发或增强目标多肽的生物活性的化合物也特别包括在这个定义内。

术语“拮抗剂”与“抑制剂”可互换地使用，并且它们是指具有通过抑制目标蛋白质的活性或表达来抑制目标蛋白质的生物功能的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在目标蛋白质的生物作用的背景下定义。虽然本文中的优选拮抗剂与目标特异性相互作用（例如与其结合），但通过与信号转导路径（目标蛋白质是该信号转导路径的成员）的其他成员相互作用来抑制目标蛋白质的生物活性的化合物也特别包括在这个定义内。由拮抗剂抑制的优选生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散，或如自身免疫疾病中所表现的非所需的免疫应答相关。

“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指任何可用于治疗赘生性病况的剂。一类抗癌剂包含化学治疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其他剂，包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、颊内或吸入或以栓剂形式。

术语“细胞增殖”是指细胞数目已经由于分裂而变化的现象。该术语还涵盖细胞生长，通过细胞生长细胞形态已经与增殖信号一致地变化（例如大小增加）。

如本文中所用，术语“共施用”、“组合施用”和其语法等效物涵盖向动物施用两种或更多种剂，使得两种剂和/或其代谢物都同时存在于动物中。共施用包括以个别组合物形式同时施用、以个别组合物形式不同时施用或以存在两种剂的组合物形式施用。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文中所述的化合物的足以实现如下文定义的预期应用（包括但不限于疾病治疗）的量。治疗有效量可以取决于预期应用（体外或体内）或正治疗的受试者和疾病病况（例如受试者的体重和年龄、疾病病况的严重程度、施用方式等，其由本领域一般技术人员容易确定）而变化。所述术语还适用于将在目标细胞中诱发特定应答（例如减少血小板粘附和/或细胞迁移）的剂量。特定剂量将取决于所选特定化合物、所遵循的给药方案、是否与其他化合物组合施用、施用时机、其所施用的组织和于其中其被携带的物理递送系统而不同。

如本文中所用，术语“治疗（treatment/treating）”、“减轻”和“改善”在本文中可互换地使用。这些术语是指获得有益或所需结果（包括但不限于治疗益处和/或预防益处）的方法。治疗益处意指根除或改善正治疗的潜在病症。此外，治疗益处通过根除或改善一种或多种与潜在病症相关的生理症状而获得，使得在患者中观察到改良，尽管患者可能仍然受潜在病症折磨。关于预防益处，组合物可以经施用到处于患上特定疾病风险中的患者或报道疾病的一种或多种生理症状的患者（即使可能尚未作出这种疾病的诊断）。

“治疗作用”，当该术语在本文中使用时，涵盖如上文所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现、延迟或消除疾病或病况的症状发作、减缓、中断或逆转疾病或病况的进展或其任何组合。

术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域中熟知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机和有机碱形成。可以衍生出盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、四烷基铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺（包括天然存在的经取代的胺）、环胺、碱性离子交换树脂等，具体诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。双盐（即两个抗衡离子）、三盐和更高盐涵盖在药学上可接受的盐的含义内。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。所述介质和剂用于药学活性物质的用途在本领域中熟知。除非任何常规介质或剂与活性成分不相容，否则预期其在本发明的治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以并入组合物中。

“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，例如人类。本文中所述的方法可以用于人类疗法和兽医应用。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，并且在一些实施方案中，患者是人类。

“前药”意在指示可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文中所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指是药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药当向受试者施用时可以是非活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势（参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9,21-24页(Elsevier,Amsterdam)）。前药的讨论提供于Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其两者都以完全引用的方式并入本文中。术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，其当将所述前药向哺乳动物受试者施用时体内释放活性化合物。如本文中所述，活性化合物的前药可以通过修饰活性化合物中存在的官能团来制备，以这种方式使得修饰在常规操作中或体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到当将活性化合物的前药向哺乳动物受试者施用时裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团的化合物。前药的实例包括但不限于醇或乙酰胺的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、活性化合物中的胺官能团的甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。

术语“体内”是指在受试者的体内发生的事件。

术语“体外”是指在受试者的体外发生的事件。例如，体外测定法涵盖受试者分析之外进行的任何测定法。体外测定法涵盖利用活或死细胞的基于细胞的测定法。体外测定法还涵盖不利用完整细胞的无细胞测定法。

术语“分离”还涵盖纯化。

除非另外说明，否则本文中描绘的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子存在下不同的化合物。例如，用氘或氚置换氢或用¹³C或¹⁴C富集的碳置换碳的具有本发明的结构的化合物属于本发明的范围内。

本发明的化合物还可以在一个或多个构成所述化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以经放射性同位素（诸如氚（³H）、碘-125（¹²⁵I）或碳-14（¹⁴C））放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变体（无论放射性与否）包含在本发明的范围内。

当本文中关于物理性质（诸如分子量）或化学性质（诸如化学式）使用范围时，预期包括范围的所有组合和子组合和其中的特定实施方案。术语“约”当提及数字或数值范围时意指，所提及的数字或数值范围是实验变异内（或统计实验误差内）的近似值，并且因此数字或数值范围可以例如在所述的数字或数值范围的1%与15%之间变化。术语“包含（comprising）”（和相关术语，诸如“包含（comprise）”或“包含（comprises）”或“具有（having）”或“包括（including）”）包括那些实施方案，例如任何物质组成、组合物、方法或过程等的“由”所述特征“组成”或“基本上由”所述特征“组成”的实施方案。短语“基本上由……组成”排除了大大地改变大比例和/或痕量的物质或组合物的未指定组分。

术语“溶剂”、“有机溶剂”或“惰性溶剂”各自意指在结合包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃（“THF”）、二甲基甲酰胺（“DMF”）、氯仿、二氯甲烷（methylene chloride或dichloromethane）、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮（“NMP”）、吡啶等所述的反应条件下惰性的溶剂。除非相反规定，否则本文中所述的反应中所用的溶剂是惰性有机溶剂。除非相反规定，否则对于每一克限量试剂，一cc（或mL）溶剂构成一体积当量。

“溶剂化物”是指与一个或多个药学上可接受的溶剂分子物理缔合的化合物（例如本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐）。

“结晶型”、“多晶型物”和“新颖形式”在本文中可以互换使用，并且除非提及具体结晶或非晶型，否则意在包括所述化合物的所有结晶和非晶型，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物（包括无水物）、构象多晶型物和非晶型以及其混合物。本发明的化合物包括那些化合物的结晶和非晶型，包括例如所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物（包括无水物）、构象多晶型物和非晶型以及其混合物。

本文中所引用的化合物的药学上可接受的形式包括其药学上可接受的盐、螯合物、非共价复合物、前药和混合物。在某些实施方案中，本文中所述的化合物呈药学上可接受的盐形式。因此，术语“化学实体”还涵盖药学上可接受的盐、螯合物、非共价复合物、前药和混合物。

另外，如果本发明的化合物获得为酸加成盐，那么游离碱可以通过使酸盐的溶液碱化来获得。相反，如果产物是游离碱，那么加成盐、特别是药学上可接受的加成盐可以根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解于合适有机溶剂中并且用酸处理而制得。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒性药学上可接受的加成盐的各种合成方法。

II.化合物和制备方法

本文中所述的化学实体一般可以通过一般熟知的合成方法的适当组合来合成。相关领域技术人员基于本发明容易显而易知并且获得适用于合成这些化学实体的技术。许多任选地经取代的起始化合物和其他反应物可商购自例如Aldrich Chemical Company（Milwaukee,WI）或可以容易由本领域技术人员使用常用的合成方法制备。

根据本发明的方法制备的多晶型物可以通过所述领域的任何方法来表征。例如，根据本发明的方法制备的多晶型物可以通过X射线粉末衍射（XRPD）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、热台显微镜法和光谱法（例如拉曼（Raman）、固态核磁共振（ssNMR）和红外（IR））来表征。

XRPD

本发明的多晶型物可以通过X射线粉末衍射图（XRPD）来表征。XRPD峰的相对强度可以取决于样品制备技术、样品安装程序和所用的具体仪器而变化。此外，仪器变化和其他因素可以影响2-θ值。因此，XRPD峰分配可以通过加或减约0.2度而变化。

DSC

本发明的多晶型物还可以通过其特征差示扫描量热法（DSC）迹线（诸如图中所示）来鉴别。对于DSC来说，已知所观察的温度将取决于温度变化率以及样品制备技术和所用的具体仪器。因此，本文中关于DSC热谱图所报道的值可以通过加或减约4℃而变化。

TGA

本发明的多晶型还可以产生不同于非晶物质或另一多晶型的热行为的热行为。热行为可以在实验室中通过热重分析（TGA）来测量，热重分析（TGA）可以用于将一些多晶型与其他多晶型区分。在一个方面，多晶型物可以通过热重分析来表征。

本发明的多晶型适用于制备药物制剂并且可以借助于制备结晶和半结晶型的结晶工艺或获得非晶型的凝固工艺来获得。在各个实施方案中，结晶通过以下方式来进行：在反应混合物中产生式I化合物，并且从反应混合物中分离所需多晶型物；或将原始化合物任选地在加热下溶解于溶剂中，接着通过冷却（包括主动冷却）和/或通过添加抗溶剂一段时间使产物结晶/凝固。结晶或凝固后可以执行在受控条件下进行的干燥直到在最终多晶型中达到所需水含量。

在一个方面，本发明提供了制备式I化合物的一种或多种多晶型物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法。本发明的方法的多晶型物可以选自A型、B型、C型、D型、E型、非晶型和多于一种形式的混合物。另外，根据本发明制备的多晶型物可以包括溶剂化物。在各个实施方案中，本发明的多晶型物制备为式I化合物的游离碱、单盐或双盐（诸如盐酸盐或双盐酸盐）。

在各个实施方案中，用于合成式I的中间物根据以下方案来制备。

方案1

化合物1向化合物2的转化可以根据本领域中的任何方法来进行。在一个实施方案中，在高于室温的温度下用异丙基溴和碳酸钾在无水DMF中处理化合物1。

方案2

化合物3向化合物5的转化可以根据本领域中的任何方法来进行。在一个实施方案中，用溴氰在甲醇中处理化合物3，得到化合物4。可以经由与二硼试剂的由过渡金属催化的交叉偶合反应将化合物4转化为化合物5。在一个实施方案中，在110℃下用双(频哪醇合)二硼、乙酸钾和PdCl₂(dppf)在1,4-二噁烷中处理化合物4，得到化合物5。在一个实施方案中，在升高的温度（诸如80℃）下用酸（例如6N HCl）进一步处理化合物5，得到化合物5a，即硼酸衍生物。

方案3

在一个实施方案中，式I化合物通过根据以下方案直接偶合来制备：

化合物2与化合物5的偶合可以在本领域中已知的标准过渡金属催化的交叉偶合反应条件下进行。在一个实施方案中，可以在110℃下在1,4-二噁烷与水的混合物中在Pd(PPh₃)₄和碳酸钠存在下加热化合物2和5，得到式I化合物。反应产物的后处理可以包括在MeOH中例如在回流下处理活性炭以去除钯。

或者，硼酸衍生物可以根据以下方案来使用：

化合物2与化合物5a的偶合可以在本领域中已知的标准过渡金属催化的交叉偶合反应条件下进行。化合物5a可以是盐，诸如盐酸盐，或内盐，或非盐形式。在一个实施方案中，可以在110℃下在1,4-二噁烷与水的混合物中在Pd(PPh₃)₄和碳酸钠存在下加热化合物2和5a，得到式I化合物。反应产物的后处理可以包括在MeOH中例如在回流下处理活性炭以去除钯。

本发明的多晶型物不限于用于制备式I化合物的起始物质。

本文中所述的化学实体和中间物的分离和纯化（必要时）可以通过任何合适的分离或纯化程序（诸如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法(thick-layer chromatography)或这些程序的组合）来实现。合适分离和纯化程序的具体说明可以通过参考以下实施例来作出。然而，也可以使用其他等效分离或纯化程序。在配制成药物产品中的活性药物成分之前，式I化合物可以按大于90%纯度、大于91%纯度、大于92%纯度、大于93%纯度、大于94%纯度、大于95%纯度、大于96%纯度、大于97%纯度、大于98%纯度、大于99%纯度和接近100%的纯度分离。

在一个方面，本发明涉及制备式I化合物的多晶型物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，其通过在合成式I化合物之后分离呈第一固体形式的所需多晶型物；或者，通过从式I化合物的先前固体形式分离呈过渡形式的所需多晶型物。从一种形式向另一形式的过渡属于本发明的范围内，这是因为其可以是用于获得制备药物制剂所需的形式的一种替代制造方法。

在一个实施方案中，所需多晶型物是A型，并且分离步骤包括使粗反应产物由单溶剂系统再结晶。在各个实施方案中，所需多晶型物是A型，并且分离步骤包括使粗产物由二元、三元或更多元溶剂系统（统称为多溶剂系统）再结晶。在各个实施方案中，所需多晶型物是A型，并且分离步骤包括由单溶剂或多溶剂系统结晶，其中结晶包括使含有溶解的式I化合物的溶液主动冷却。在各个实施方案中，所需多晶型物是A型，并且分离步骤包括由单溶剂或多溶剂系统结晶，其中结晶包括在有或无主动冷却步骤下添加抗溶剂以导致固体A型从溶液出来。

在各个实施方案中，所需多晶型物是C型，并且分离步骤包括使粗反应产物由单溶剂系统结晶。在各个实施方案中，所需多晶型物是C型，并且分离步骤包括使粗产物由二元、三元或更多元溶剂系统再结晶，其中二元、三元或更多元溶剂系统统称为多溶剂系统。在各个实施方案中，所需多晶型物是C型，并且分离步骤包括由单溶剂或多溶剂系统结晶，其中结晶包括使含有溶解的式I化合物的溶液主动冷却。在各个实施方案中，所需多晶型物是C型，并且分离步骤包括由单溶剂或多溶剂系统结晶，其中结晶包括在有或无主动冷却步骤下添加抗溶剂以导致固体C型从溶液出来。在各个实施方案中，结晶条件是非无水的。在条件是非无水时，水可以以痕量或以少于1体积%溶剂的量存在。在各个实施方案中，水可以作为共溶剂（或抗溶剂）以约1%与约50%之间的量存在。例如，水可以按体积计约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%和约50%溶剂存在。在各个实施方案中，水可以以等于或大于约50体积%溶剂的量存在。例如，水可以按体积计约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和高达100%溶剂存在。在各个实施方案中，液态水按所述溶剂系统的体积计，以约10%到约50%之间的量存在于多溶剂系统中。在各个实施方案中，水可以作为水蒸气或环境湿度存在。

在各个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的多晶型物的方法，其中所述方法包括将分离的多晶型物或多晶型物混合物转化为所需多晶型物。在某些实施方案中，所述方法包括使包含一种或多种多晶型物的组合物暴露于足以将至少约50%总量的原始多晶型物转化为至少约50%所需多晶型物的条件下，和需要时分离所需多晶型物。

在各个实施方案中，式I化合物的原始固体形式含有大于约50%非C型多晶型物，并且所需多晶型物是C型。向C型的转化可以在多溶剂系统的条件下进行一段足以将至少约50%总量的非C型多晶型物转化为式I化合物的C型的时间，需要时，任选地从任何非C型多晶型物分离C型。多溶剂系统可以包括水。例如，包括使用多溶剂系统的条件可以包括在高于25℃的温度下将原始组合物溶解于水/有机溶剂混合物中并且然后将所得溶液冷却到20℃或更低。

在各个实施方案中，原始组合物包括以下中的一者或多者：A型、B型、D型、E型、非晶型和其混合物。在各个实施方案中，原始组合物是多于50重量%A型多晶型物。

在各个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含式I化合物的多于一种多晶型物的混合物。例如，在各个实施方案中，所述组合物包含一定比率的C型与非C型多晶型物，其中所述比率是大于1:1或大于9:1或大于99:1。在各个实施方案中，所述组合物包含C型和A型两者。

A型

图1示出A型多晶型物的高分辨率XRPD衍射图。图3示出A型的热重分析（TGA）。图4示出A型的差示扫描量热法（DSC）吸热分析。图5示出A型的GVS动态图。

在各个实施方案中，A型可以通过制备式I化合物的合成步骤的直接后处理来获得，并且非A型并未获得或作为少数组分获得。在各个实施方案中，A型可以通过由包括甲醇和乙酸乙酯的单一溶剂系统快速和缓慢冷却结晶来获得。在各个实施方案中，A型可以通过由包含乙酸乙酯和甲醇的二元溶剂系统结晶，以及由具有二氯甲烷或己烷作为抗溶剂的二元溶剂系统快速和缓慢冷却来获得。A型还可以由在甲醇、乙酸乙酯、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、乙酸、异丙醇、乙腈和二甲基乙酰胺（DMA）中的浆液获得。在各个实施方案中，A型通过使一种或多种非A型于无水溶剂中再浆化而获得。例如，A型通过使一种或多种非A型（诸如C型）于甲醇、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、乙酸酯、乙醇/乙酸酯或其混合物中再浆化而获得。

C型

在一个实施方案中，本发明的多晶型物是C型。图12示出C型多晶型物的XRPD。图9示出C型的热重分析（TGA）。图10示出C型的DSC吸热分析。符号“exo”表示放热。在一些实施方案中，C型特征为显示在约100℃下的峰和在275℃下的峰的DSC迹线。

在各个实施方案中，C型可以在具有非C多晶型的混合物中获得。例如，在各个实施方案中，C型可以作为还包含一种或多种非C多晶型的混合物存在。非C多晶型的量可以变化。例如，在各个实施方案中，C型多晶型物与一种或多种非C型多晶型物总量的重量比是大于约7:1、大于约8:1、大于约9:1、大于约9.5:1或大于约99:1。类似地，当在药物组合物中配制时，可能存在各种量的非C多晶型。在各个实施方案中，药物组合物中C型多晶型物与一种或多种非C型多晶型物总量的重量比可以大于约7:1、大于约8:1、大于约9:1、大于约9.5:1或大于约99:1。

在各个实施方案中，C型可以通过将A型放在水或含水溶剂系统中来制备。在暴露于水或含水溶剂系统后，所述组合可以形成浆液。A型与水或含水溶剂系统的组合可以任选地在加热下进行搅拌，直到出现所需量的C型的转化。在各个实施方案中，溶剂系统是水混溶性醇与水。在各个实施方案中，溶剂系统是非醇水混溶性溶剂与水。在各个实施方案中，溶剂系统是常见有机溶剂（包括THF或1,4-二噁烷）与水。在各个实施方案中，C型通过由包括四氢呋喃或1,4-二噁烷作为主要溶剂并且包括水作为抗溶剂的二元溶剂系统快速或缓慢冷却而制备。

在使用除水之外的溶剂时，溶剂与水的比率可以从约100/1到约1/100变化。例如，溶剂与水的比率可以选自约100/1、约90/1、约80/1、约70/1、约60/1、约50/1、约40/1、约30/1、约20/1、约10/1、约9/1、约8/1、约7/1、约6/1、约5/1、约4/1、约3/1、约2/1、约1.5/1、约1/1、约1/1.5、约1/2、约1/3、约1/4、约1/5、约1/6、约1/7、约1/8、约1/9、约1/10、约1/20、约1/30、约1/40、约1/50、约1/60、约1/70、约1/80、约1/90和约1/100。溶剂或溶剂系统的总量可以选自约0.1体积（例如升/kg）、约0.5体积、约1体积、约2体积、约3体积、约4体积、约5体积、约6体积、约7体积、约8体积、约9体积、约10体积、约11体积、约12体积、约13体积、约14体积、约15体积、约16体积、约17体积、约18体积、约19体积、约20体积、约30体积、约40体积、约50体积或更多。在各个实施方案中，溶剂系统是THF/水。在各个实施方案中，溶剂系统是二噁烷/水。

在各个实施方案中，C型通过以下方式来获得：使非C型再结晶，包括完全溶解非C型，接着过滤以去除任何不溶性颗粒，和然后结晶，得到C型。在各个实施方案中，不进行完全溶解和过滤，在所述情况下形成浆液，所述浆液在不完全溶解一种或多种非C型的情况下转化为C型。在各个实施方案中，C型是通道水合物。

在各个实施方案中，公开一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物，其中所述分离在去除钯的条件下进行。例如，钯通过用活性炭处理式I化合物而去除。在各个实施方案中，式I化合物的处理包括在回流下用甲醇进行。在处理以去除钯后，分离的A型多晶型物含有选自以下的量的钯：少于约1重量%、少于约0.5重量%、少于约0.1重量%、少于约0.05重量%、少于约0.01重量%、少于约0.001重量%和少于约0.0001重量%。

盐形式

在各个实施方案中，式I化合物是药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、1,2-乙烷二磺酸、等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机或有机碱形成。可以衍生出盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺（包括天然存在的经取代的胺）、环胺、碱性离子交换树脂等，具体诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。双盐（即两个抗衡离子）和更高盐涵盖在药学上可接受的盐的含义内。

在各个实施方案中，式I的盐可以用硫酸、对甲苯磺酸、D-葡萄糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸（EDSA）、2-萘磺酸（NSA）、盐酸（HCl）（单和双）、氢溴酸（HBr）、草酸、萘-1,5-二磺酸（NDSA）、DL-扁桃酸、富马酸、硫酸、马来酸、甲烷磺酸（MSA）、苯磺酸（BSA）、乙烷磺酸（ESA）、L-苹果酸、磷酸和氨基乙烷磺酸（牛磺酸）形成。

氘原子

在各个实施方案中，所述式I化合物通过用氘原子置换一个或多个氢原子来修饰。在各个实施方案中，待置换的一个或多个氢原子选自连接到碳原子的氢，例如如由下式中的H1-H11所表示。

待置换的氢可以选自如上式中所示的H1-H7中的一者或多者。掺入式I化合物中的氘原子的数目范围可以是一个氘原子到用氘原子置换所有氢原子。例如，在各个实施方案中，上式中指定为H1-H6的一至六个氢经一至六个氘原子以任何组合置换。因此，式I化合物可以具有两个CD₃基团、一个CD₃基团和CHD₂基团、一个CD₃基团和CH₂D基团、一个CD₃基团和CH₃基团、两个CHD₂基团、一个CHD₂基团和CH₂D基团、一个CHD₂基团和CH₃基团、两个CH₂D基团、一个CH₂D基团和CH₃基团等。

在各个实施方案中，与未经标记的化合物相比，氘标记的式I化合物展现出改进的代谢稳定性。或者，氘标记的化合物适用于分析化合物，诸如NMR，或分析代谢路径。

式II和III

在各个实施方案中，合成式II和III化合物：

其中式II中的X是卤素。在各个实施方案中，X选自碘和溴。

在各个实施方案中，合成式I化合物还产生式II和/或III化合物。例如，在进行本文中方案1和3中公开的合成时，可以合成式II和III化合物。在各个实施方案中，式II或III化合物从式I化合物或其前体去除或分离。例如，在以上方案1中，在化合物2与式II化合物组合时，纯化化合物2以将式II化合物的量减少到少于50重量%、少于40重量%、少于30重量%、少于20重量%、少于10重量%、少于5重量%、少于4重量%、少于3重量%、少于2重量%、少于1重量%、少于0.1重量%或少于0.01重量%，所有量都是约计。关于式I化合物，在式I化合物与式III化合物组合时，纯化式I化合以将式III化合物的量减少到少于50重量%、少于40重量%、少于30重量%、少于20重量%、少于10重量%、少于5重量%、少于4重量%、少于3重量%、少于2重量%、少于1重量%、少于0.1重量%或少于0.01重量%，所有量都是约计。

III.组合物

本发明提供了组合物，包括药物组合物，其包含一种或多种本发明的多晶型物。

在各个实施方案中，所需多晶型物（诸如A型或C型）与所有其他多晶型物的比率可以大于约5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或更大。

目标药物组合物典型地配制成提供治疗有效量的作为活性成分的本发明的多晶型物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。必要时，药物组合物含有药学上可接受的盐和/或其配位络合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体（包括惰性固体稀释剂和填充剂）、稀释剂（包括无菌水溶液和各种有机溶剂）、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。

目标药物组合物可以单独或与一种或多种其他剂组合施用，其典型地还以药物组合物形式施用。必要时，目标多晶型物和其他剂可以被混合到制剂中，或两种组分可以被配制成单独制剂以分开地或同时组合使用它们。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种多晶型物的浓度小于100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物的浓度大于90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物的浓度在约0.0001%到约50%、约0.001%到约40%、约0.01%到约30%、约0.02%到约29%、约0.03%到约28%、约0.04%到约27%、约0.05%到约26%、约0.06%到约25%、约0.07%到约24%、约0.08%到约23%、约0.09%到约22%、约0.1%到约21%、约0.2%到约20%、约0.3%到约19%、约0.4%到约18%、约0.5%到约17%、约0.6%到约16%、约0.7%到约15%、约0.8%到约14%、约0.9%到约12%、约1%到约10%w/w、w/v或v/v范围内。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物的浓度在约0.001%到约10%、约0.01%到约5%、约0.02%到约4.5%、约0.03%到约4%、约0.04%到约3.5%、约0.05%到约3%、约0.06%到约2.5%、约0.07%到约2%、约0.08%到约1.5%、约0.09%到约1%、约0.1%到约0.9%w/w、w/v或v/v范围内。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物的量等于或少于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物的量多于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g范围内。

本发明的多晶型物在广泛剂量范围内有效。例如，在治疗成年人类时，每天0.01到1000mg、0.5到100mg、1到50mg和每天5到40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。示例性剂量是每天或每周10到30mg。确切剂量将取决于施用途径、施用多晶型物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重和主治医生的偏好和经验。

在各个实施方案中，式I药物组合物还含有一定量的式III化合物。例如，式I组合物可以包含可检测量的式III化合物。在各个实施方案中，式III化合物的量少于50重量%、少于40重量%、少于30重量%、少于20重量%、少于10重量%、少于5重量%、少于4重量%、少于3重量%、少于2重量%、少于1重量%、少于0.1重量%或少于0.01重量%，所有量都是相对于式I的量约计。

下文描述非限制性示例性药物组合物和其制备方法。

用于经口施用的药物组合物：在一些实施方案中，本发明提供了一种用于经口施用的药物组合物，其含有本发明的多晶型物和适用于经口施用的药物赋形剂。

在一些实施方案中，本发明提供了一种用于经口施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的本发明的化合物；任选地(ii)有效量的第二剂；和(iii)一种或多种适用于经口施用的药物赋形剂。在一些实施方案中，组合物进一步含有：(iv)有效量的第三剂。

在一些实施方案中，药物组合物可以是适用于口服的液体药物组合物。适用于经口施用的本发明的药物组合物可以呈现为离散剂型，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的呈粉末或颗粒、溶液、或于水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液形式的活性成分的液体或气雾喷雾剂。所述剂型可以通过任何药学方法来制备，但所有方法都包括使活性成分与载体结合的步骤，其构成一种或多种必要成分。一般来说，组合物通过以下方式来制备：将活性成分与液态载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密掺混，并且然后，必要时，使产物成形为所需形式。例如，片剂可以通过任选地与一种或多辅助成分一起压制或模制来制备。压缩片剂可以通过在合适机器中压制呈自由流动形式（诸如粉末或颗粒）的活性成分来制备，该活性成分任选地与赋形剂（诸如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂）混合。模制片剂可以通过在合适机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

本发明进一步涵盖无水药物组合物和剂型，其包含活性成分，这是因为水可能会促进一些化合物的降解。例如，在药物领域中可以添加水（例如5%）作为模拟长期储存的方法以便测定特征，诸如贮存期或制剂随时间的稳定性。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果在制造、包装和/或储存期间预期与水分和/或湿度实质接触，那么含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型可以被制得无水的。无水药物组合物可以被制备和储存，以使得其无水性质得以维持。因此，无水组合物可以使用已知可防止暴露于水的材料来包装，以使得它们可以包括在合适配制试剂盒中。合适包装的实例包括但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。

活性成分可以根据常规药物混合技术与药物载体紧密掺混而组合。载体可以取决于施用所需的制剂形式而呈多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质作为载体，在口服液体制剂（诸如悬浮液、溶液和酏剂）或气雾剂的情况下，诸如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下，可以使用载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方案中，不使用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，合适载体包括粉剂、胶囊和片剂。必要时，片剂可以通过标准水性或非水性技术进行包衣。

适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成胶（诸如阿拉伯胶）、海藻酸钠、海藻酸、其他藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素和其衍生物（例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和其混合物。

适用于本文中公开的药物组合物和剂型中的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙（例如颗粒或粉末）、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。

可以在本发明的组合物中使用崩解剂以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂太多可能产生可能会在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以使崩解发生并且可能因此改变活性成分从剂型释放的速率和程度。因此，可以使用既不太少也不太多而不利地改变活性成分的释放的充足量的崩解剂来形成本文中公开的多晶型物的剂型。所用崩解剂的量可以基于制剂的类型和施用方式而变化，并且可以易于由本领域普通技术人员确定。可以在药物组合物中使用约0.5到约15重量%崩解剂或约1到约5重量%崩解剂。可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾（polacrilinpotassium）、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。

可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油（例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶或其混合物。润滑剂可以任选地以少于约1重量%药物组合物的量添加。

在一些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子型表面活性剂，诸如泊洛沙姆（poloxamer）、泰洛沙泊（tyloxapol）、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇酯或硬脂酸聚烃氧基酯。在一些情况下，阳离子试剂是烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子试剂是双胍盐，诸如双氯苯双胍己烷、聚氨丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物是苯扎卤铵（benzalkonium halide）、劳拉卤铵(lauralkonium halide）、西曲溴铵（cetrimide）、十六烷基三甲基卤铵、十四烷基三甲基卤铵、十二烷基三甲基卤铵、西曲卤铵（cetrimonium halide）、苄索卤铵（benzethonium halide）、山嵛基苄基二甲基卤铵（behenalkoniumhalide）、西他卤铵（cetalkonium halide）、鲸蜡基乙基二甲基卤铵（cetethyldimonium halide）、鲸蜡基卤化吡啶（cetylpyridinium halide）、苯度卤铵（benzododecinium halide）、氯烯丙基乌洛托品卤化物（chlorallyl methenamine halide）、肉豆蔻基苄基二甲基卤铵（myristylalkonium halide）、硬脂基苄基二甲基卤铵（stearalkoniumhalide）或其两者或更多者的混合物。在一些情况下，阳离子试剂是苯扎氯铵（benzalkonium chloride）、劳拉氯铵（lauralkonium chloride）、苯度溴铵（benzododecinium bromide）、苄索氯铵（benzetheniumchloride）、十六烷基三甲基溴铵、十四烷基三甲基溴铵、十二烷基三甲基溴铵或其两者或更多者的混合物。在一些情况下，油相是矿物油和轻质矿物油、中链三酸甘油酯（MCT）、椰子油；氢化油，包含氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包含聚烃氧基-40氢化蓖麻油、聚烃氧基-60氢化蓖麻油或聚烃氧基-100氢化蓖麻油。

当水性悬浮液和/或酏剂需要用于经口施用时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料和（必要时）乳化剂和/或悬浮剂与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种组合的稀释剂一起组合。

片剂可以未经包衣或通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而提供较长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合；或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质（例如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。

可以用以形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲油性表面活性剂和其混合物。就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲油性表面活性剂的混合物，或可以使用至少一种亲水性表面活性剂与至少一种亲油性表面活性剂的混合物。

合适的亲水性表面活性剂一般可以具有至少10的HLB值，而合适的亲油性表面活性剂一般可以具有等于或小于约10的HLB值。用于表征非离子型两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水性-亲油性平衡（“HLB”值）。具有较低HLB值的表面活性剂亲油性或疏水性更大，并且具有较大的油中溶解性，而具有较高HLB值的表面活性剂亲水性更大，并且具有较大的水溶液中溶解性。亲水性表面活性剂一般被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度并不普遍适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲油性（即疏水性）表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是一般用于使得能够配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指南。

亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂和其衍生物；溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。

在前述组内，离子型表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。

离子型表面活性剂可以是以下的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单酸甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻醇酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、四鲸蜡基硫酸盐（teracecyl sulfate）、多库酯盐、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱和其盐和混合物。

亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯（laurylmacrogolglyceride）；聚氧化烯烷基醚，诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的群组的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素和其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；和多元醇与由三酸甘油酯、植物油和氢化植物油组成的群组的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。

其他亲水性-非离子型表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween40、Tween60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。

合适的亲油性表面活性剂包括仅例如：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的群组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和其混合物。在这个组内，优选的亲油性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和其混合物，或是多元醇与由植物油、氢化植物油和三酸甘油酯组成的群组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。

在一个实施方案中，组合物可以包括增溶剂以确保良好地增溶和/或溶解本发明的化合物并且使本发明的化合物的沉淀最小化。这对于用于非口服使用的组合物（例如用于注射的组合物）可能尤其重要。也可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分（诸如表面活性剂）的溶解度，或维持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。

合适增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚（transcutol）、异山梨醇二甲醚（dimethyl isosorbide）、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量是约200到约6000的聚乙二醇的醚，诸如四氢糠醇PEG醚（乙氧基化四氢糠醇（glycofurol））或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯（triacetin）、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯和其异构体、δ-戊内酯和其异构体、β-丁内酯和其异构体；和本领域中已知的其他增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、单辛精（monooctanoin）、二乙二醇单乙醚和水。在各个实施方案中，包含12-羟基硬脂酸的聚二醇单和二酯和约30%游离聚乙二醇的增溶剂（可获得为Solutol HS15）用作增溶剂。

也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、乙氧基化四氢糠醇、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、乙氧基化四氢糠醇和丙二醇。

可以被包括的增溶剂的量不受特别限制。给定增溶剂的量可以限于生物可接受量，其可以由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受量的增溶剂的量可能是有利的，例如以便将药物浓度最大化，在将组合物提供给受试者之前使用常规技术（诸如蒸馏或蒸发）去除过量增溶剂。因此，在存在时，以药物和其他赋形剂的组合重量计，增溶剂的重量比率可以是10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或最多约200重量%。必要时，也可以使用很少量的增溶剂，诸如约5%、2%、1%或甚至更少。典型地，增溶剂的存在量可以是约1重量%到约100重量%，更典型地，是约5重量%到约25重量%。

组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。所述添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、增味剂（odorant）、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂和其混合物。

另外，酸或碱可以掺入到组合物中以促进加工、增强稳定性或用于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石（hydrocalcite）、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷（TRIS）等。还合适的是药学上可接受的酸（例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸（hydroquinosulfonic acid）、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等）的盐的碱。也可以使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当所述碱是盐时，阳离子可以是任何适宜的和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等。

用于注射的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于注射的药物组合物，其含有本发明的化合物和适用于注射的药物赋形剂。组合物中的组分和剂的量如本文中所述。

本发明的新颖组合物可以掺入用于注射施用的形式包括水性或油性悬浮液或乳液（使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油），以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药用媒介物。

在盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等（和其合适的混合物）、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性例如可以通过使用包衣（诸如卵磷脂）以在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来加以维持。微生物作用的阻止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂（例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等）实现。

无菌可注射溶液通过如下方法制备：将所需量的本发明的化合物与如上列举的各种其他成分（根据需要）适当地掺入在适当溶剂中，接着过滤灭菌。一般来说，分散体通过将各种灭菌活性成分掺入到无菌媒介物中来制备，所述无菌媒介物含有基础分散介质和所需的来自上面列举的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些需要的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其先前无菌过滤的溶液得到活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。

用于局部（例如经皮）递送的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于经皮递送的药物组合物，其含有本发明的化合物和至少一种适用于经皮递送的药物赋形剂。

可以将本发明的组合物配制成适用于局域或局部施用的固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶、水溶性凝胶剂（jelly）、霜剂、洗剂、悬浮液、泡沫剂、粉剂、浆液、膏剂、溶液、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳液、盐水溶液、基于二甲基亚砜（DMSO）的溶液。一般来说，具有较高密度的载体能够提供暴露于活性成分的时间得到延长的区域。相反，溶液制剂可以将活性成分更直接地暴露于所选择的区域。

所述药物组合物还可以包含合适的固态或凝胶态载体或赋形剂，其是允许增加治疗分子穿越皮肤角质层渗透屏障的渗透，或促进治疗分子穿越皮肤角质层渗透屏障的递送的化合物。这些渗透强化分子中的许多是局部制剂领域的技术人员已知的。所述载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂（例如尿素）、二醇（例如丙二醇）、醇（例如乙醇）、脂肪酸（例如油酸）、表面活性剂（例如肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠）、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯（例如薄荷醇）、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物（诸如聚乙二醇）。

用于本发明的方法中的另一示例性制剂使用经皮递送装置（“贴片”）。所述经皮贴片可以用来提供受控量的本发明的化合物（含有或不含有另一剂）的连续或不连续输注。用于递送药剂的经皮贴片的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。所述贴片可以经构造用于连续地、脉冲地或按需递送药剂。

用于吸入的药物组合物。用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过口或鼻呼吸途径施用，以获得局部或全身效应。优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来喷雾。雾化溶液可以从喷雾装置直接吸入，或可以将喷雾装置连接到面罩（face mask tent），或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置，优选经口或经鼻施用。

在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗眼部病症的药物组合物。组合物被配制用于眼部施用，并且其含有有效量的一种或多种本发明的多晶型物和适用于眼部施用的药物赋形剂。适用于眼部施用的本发明的药物组合物可以呈现为离散剂型，诸如各自含有预定量的呈溶液或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水乳液形式的活性成分的滴剂或喷雾剂。滴眼剂可以通过将活性成分溶解于无菌水溶液（诸如生理食盐水、缓冲液等）中或通过在使用前合并待溶解粉末组合物来制备。如本领域已知，可以选择其他媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液、盐水溶液、水溶性聚醚（诸如聚乙二醇）、聚乙烯（诸如聚乙烯醇和聚维酮（povidone））、纤维素衍生物（诸如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素）、石油衍生物（诸如矿物油和白凡士林）、动物脂肪（诸如羊毛脂）、丙烯酸的聚合物（诸如聚羧乙烯（carboxypolymethylene）凝胶）、植物脂肪（诸如花生油）和多糖（诸如葡聚糖）和葡糖胺聚糖（诸如透明质酸钠）。必要时，可以添加通常在滴眼剂中使用的添加剂。所述添加剂包括等渗剂（例如氯化钠等）、缓冲剂（例如硼酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等）、防腐剂（例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等）、增稠剂（例如糖，诸如乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐，诸如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖，诸如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他剂）。

其他药物组合物。药物组合物还可以从本文中所述的组合物和一种或多种适用于舌下、颊内、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的药学上可接受的赋形剂制备。用于所述药物组合物的制剂在本领域中熟知。参见例如Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G编,Handbook of Clinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of Drug Action,第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,Basic andClinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The ExtraPharmacopoeia,第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；其都以全文引用的方式并入本文中。

本发明的多晶型物或药物组合物的施用可以通过使得能够将多晶型物递送到作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射（包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注）、局部（例如经皮施用）、直肠施用、经由通过导管或支架局部递送或通过吸入。多晶型物还可以脂肪内或鞘内施用。

所施用的化合物的量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或病况的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医生的判定。然而，有效剂量在约0.001到约100mg/kg体重/天、优选约1到约35mg/kg/天范围中，呈单次或分次剂量形式。对于70kg人类来说，这将是达到约0.05到7g/天、优选约0.05到约2.5g/天的量。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能充足有余，而在其他情况下，可以使用更大的剂量而不导致任何有害副作用，例如通过将所述更大剂量分成用于在全天施用的若干小剂量。

在一些实施方案中，本发明的化合物以单次剂量形式施用。典型地，所述施用将通过注射（例如静脉内注射）以便快速引入剂。然而，可以适当地使用其他途径。单次剂量的本发明的化合物还可以用于治疗急性病况。

在一些实施方案中，本发明的化合物以多次剂量形式施用。给药可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是约一个月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一实施方案中，本发明的化合物和另一剂一起施用每天约一次到每天约6次。在另一实施方案中，本发明的化合物和剂的施用持续少于约7天。在另一实施方案中，施用持续多于约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，持续给药被实现并且尽可能长时间维持。在各个实施方案中，施用是每周一次。

本发明的剂的施用可以持续尽可能长时间。在一些实施方案中，施用本发明的剂持续多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，施用本发明的剂持续少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，连续地长期施用本发明的剂，例如用于治疗慢性效应。

有效量的本发明的化合物可以通过任一具有类似效用的公认的剂施用方式按单次或多次剂量施用，包括直肠、颊内、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部或以吸入剂形式。

本发明的组合物还可以经由被浸渍或涂布的装置（诸如支架，例如插入动脉的圆柱形聚合物）递送。所述施用方法可以例如有助于预防或改善在诸如气囊血管成形术的程序后的再狭窄。在不受理论限制的情况下，本发明的多晶型物可以减慢或抑制促进再狭窄的平滑肌细胞在动脉壁中的迁移和增殖。本发明的化合物可以例如通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物，或从支架套或鞘的局部递送来施用。在一些实施方案中，本发明的化合物与基质混合。这种基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物结合到支架。适用于所述用途的聚合物基质包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯，诸如聚乳酸、聚己内酯乙交酯（polycaprolactonglycolide）、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物（例如PEO-PLLA）；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯）、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物（例如聚甲基丙烯酸羟乙基甲酯（polyhydroxyethyl methylmethacrylate）、聚乙烯基吡咯烷酮）、氟化聚合物（诸如聚四氟乙烯）和纤维素酯。合适的基质可以是非降解的，或可以随时间推移而降解，从而释放所述一种或多种化合物。本发明的多晶型物可以通过各种方法涂覆到支架表面，例如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂。可以将多晶型物施加在溶剂中，并且可以使溶剂蒸发，由此在支架上形成化合物层。或者，所述化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，所述化合物从支架的主体扩散出来从而接触动脉壁。所述支架可以通过如下方法制备：将制备成含有所述微孔或微通道的支架浸入本发明的化合物在合适溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂。支架表面上的过量药物可以经由另一简单的溶剂洗涤而去除。在其他实施方案中，可以将本发明的多晶型物共价键联到支架或移植物。可以使用共价键联剂，其在体内降解，导致释放本发明的化合物。任何生物不稳定键联都可以用于这种目的，诸如酯、酰胺或酐键联。本发明的多晶型物另外可以通过在血管成形术期间使用的气囊血管内施用。还可以经由心包（pericard）或经由血管外膜（advential）施用本发明的制剂来血管外施用所述多晶型物，以减少再狭窄。

可以如所述而使用的多种支架装置公开于例如以下参考文献中，其都以引用的方式并入本文中：美国专利第5451233号、美国专利第5040548号、美国专利第5061273号、美国专利第5496346号、美国专利第5292331号、美国专利第5674278号、美国专利第3657744号、美国专利第4739762号、美国专利第5195984号、美国专利第5292331号、美国专利第5674278号、美国专利第5879382号、美国专利第6344053号。

本发明的多晶型物可以按多种剂量施用。本领域中已知的是，由于受试者间的化合物药物动力学差异，给药方案个性化对于最佳治疗是必要的。本发明的化合物的给药方案可以根据本公开通过常规实验确定。

本发明还提供了试剂盒。所述试剂盒包括在合适包装中的如本文中所述的本发明的化合物或多晶型物，以及书面材料，所述书面材料可以包括使用说明书、临床研究的讨论、副作用的列举等。所述试剂盒还可以包括信息，诸如科学文献参考资料、包装说明书材料、临床试验结果，和/或这些和类似信息的概述，其指明或证实组合物的活性和/或优点，和/或其描述给药方案、施用、副作用、药物相互作用，或对医疗保健提供者有用的其他信息。所述信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人临床试验的研究。所述试剂盒可以进一步含有另一剂。在一些实施方案中，本发明的化合物和剂以单独的组合物形式提供在试剂盒内单独的容器中。在一些实施方案中，本发明的化合物和剂以单一组合物形式提供在试剂盒内的容器中。合适的包装和附加可用物品（例如液体制剂的量杯、使在空气中的暴露最小化的箔包装等）是本领域已知的并且可以包括在试剂盒中。可以将本文中所述的试剂盒提供、销售和/或推销给医疗服务提供者，包括医师、护士、药剂师、处方师（formularyofficial）等。在一些实施方案中，还可以将试剂盒直接销售给消费者。

本文中所述的多晶型物可以与本文中公开的剂或其他合适的剂组合使用，取决于所治疗的病况。因此，在一些实施方案中，本发明的多晶型物将与如上文所述的其他剂共施用。当用于组合疗法中时，本文中所述的多晶型物可以与第二剂同时或分开施用。这种组合施用可以包括两种剂在同一剂型中的同时施用、在分开的剂型中的同时施用和分开施用。就是说，可以将本文中所述的化合物与以上所述的任何剂一起配制在同一剂型中并且同时施用。或者，可以将本发明的化合物与以上所述的任何剂同时施用，其中两种剂存在于分开的制剂中。在另一替代方案中，可以将本发明的化合物紧接在以上所述的任何剂之后施用，反之亦然。在分开施用方案中，本发明的化合物与以上所述的任何剂的施用间隔可以是几分钟或几小时或几天。

IV.治疗方法

本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病况（包括但不限于与mTOR或一种或多种类型的PI3激酶的功能不良相关的疾病）的方法。

本文中提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物的炎症病症（包括自身免疫疾病）的方法。所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。自身免疫疾病的实例包括但不限于急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、阿狄森氏病(Addison’s disease）、抗磷脂抗体综合征（APS）、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泄、克罗恩氏病（Crohn’s disease）、糖尿病（1型）、古德帕斯彻氏综合征（Goodpasture’s syndrome）、格雷夫斯氏病（Graves’disease）、格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、桥本氏病(Hashimoto'sdisease）、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus myoclonussyndrome，OMS）、视神经炎、Ord甲状腺炎、天疱疮（oemphigus）、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征（Reiter’ssyndrome）、高安氏动脉炎（Takayasu’s arteritis）、颞动脉炎（也称为“巨细胞动脉炎”）、温抗体自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病（Wegener’s granulomatosis）、普秃、恰加斯氏病（Chagas'disease）、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他病症包括骨质吸收病症和血栓形成。

在一些实施方案中，治疗炎症性或自身免疫疾病的方法包括向受试者（例如哺乳动物）施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，其与所有其他类型的激酶相比选择性抑制mTOR。所述选择性抑制对于治疗本文中所述的任一疾病或病况来说可能是有利的。例如，选择性抑制可以抑制与以下疾病相关的炎症性反应：炎症性疾病、自身免疫疾病或与不希望的免疫反应有关的疾病，所述与不希望的免疫反应有关的疾病包括但不限于哮喘、肺气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑狼疮或移植物抗宿主疾病。mTOR的选择性抑制可以进一步减少炎症性或不希望的免疫反应而同时不会使减轻细菌、病毒和/或真菌感染的能力降低。与选择性抑制单独的mTOR C1或mTOR C2的抑制剂相比，选择性抑制mTOR C1/C2两者可以有利于将受试者中的炎症性反应抑制到较大程度。在一个方面，主题方法中的一种或多种有效地将体内的抗原特异性抗体产生减少约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多倍。在另一方面，主题方法中的一种或多种有效地体内的抗原特异性IgG3和/或IgGM产生减少约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多倍。

在一个方面，主题方法中的一种或多种有效地改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于缓解关节肿胀、降低血清抗胶原蛋白水平和/或减少关节病变，诸如骨质吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症。在另一方面，主题方法有效地将踝炎症减少至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%或约75%到90%。在另一方面，主题方法有效地将膝炎症减少至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%或约75%到90%或更多。在另一方面，主题方法有效地将血清抗II型胶原蛋白水平降低至少约10%、12%、15%、20%、24%、25%、30%、35%、50%、60%、75%、80%、86%、87%或约90%或更多。在另一方面，主题方法有效地将踝组织病理学评分降低约5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多。在另一方面，主题方法有效地将膝组织病理学评分降低约5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多。

在其他实施方案中，本发明提供了使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸道疾病的方法，所述呼吸道疾病包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了用于治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病（COPD）是特征在于气流阻塞或受限的一组呼吸道疾病的涵盖性术语。包括在这个涵盖性术语中的病况是：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张症。

在另一实施方案中，本文中所述的化合物用于治疗哮喘。此外，本文中所述的化合物或药物组合物可以用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文中所述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎（RA）。在另一实施方案中，本文中所述的化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光敏性皮炎、接触性荨麻疹和全身接触性皮炎等。当在皮肤上使用了太多皮肤对其敏感的物质时，可能出现刺激性皮炎。特应性皮炎，有时称为湿疹，是一种皮炎，特应性皮肤疾病。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的过度增生病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，诸如急性髓系白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌症、胰腺癌、膀胱癌、乳癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾脏癌症、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、与AIDS有关的癌症（例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤（Kaposi'sSarcoma））或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增生病症，诸如皮肤良性增生（例如牛皮癣）、再狭窄良性增生或前列腺良性增生（例如良性前列腺肥大（BPH））。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的与血管发生（vasculogenesis）或血管生成（angiogenesis）相关的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自由以下组成的群组的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症性疾病（诸如类风湿性关节炎）、动脉粥样硬化、炎症性肠病、皮肤疾病（诸如牛皮癣、湿疹和硬皮病）、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。

可以根据本发明的方法用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括例如已经被诊断为患有以下疾病的患者：牛皮癣；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳癌，诸如在乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎症性乳癌；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤，诸如卵巢中的腺癌和从卵巢转移到腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，诸如宫颈上皮中的腺癌（包括鳞状细胞癌和腺癌）；前列腺癌，诸如选自腺癌或已转移到骨中的腺癌的前列腺癌；胰腺癌，诸如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，诸如膀胱中的移行细胞癌、膀胱上皮癌（移行细胞癌）、作为膀胱内衬的膀胱上皮细胞的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，诸如急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生性病症、急性粒细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML）、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）和骨髓发育不良综合征（MDS）；骨癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌（NSCLC），其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌，诸如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病，其是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病况；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内（眼）黑色素瘤；原发性肝癌（在肝中开始的癌症）；肾癌；甲状腺癌，诸如乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌；与AIDS有关的淋巴瘤，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西氏肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和肝细胞癌；人类嗜淋巴病毒1型（HTLV-1）和成人T细胞性白血病/淋巴瘤；和人乳头状瘤病毒（HPV）和宫颈癌；中枢神经系统癌（CNS），诸如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤（星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤）、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、许旺氏细胞瘤（Schwannoma）和髓母细胞瘤；外周神经系统（PNS）癌，诸如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST），包括神经纤维瘤和许旺氏细胞瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型苗勒瘤（malignant mixedMüllerian tumor）；口腔和口咽癌症，诸如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃部癌症，诸如淋巴瘤、胃间质瘤（gastric stromal tumor）和类癌瘤；睾丸癌，诸如生殖细胞肿瘤（GCT），其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，以及性腺间质瘤，其包括莱迪希细胞瘤（Leydig celltumor）和塞尔托利细胞瘤（Sertoli cell tumor）；胸腺癌，诸如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病（Hodgkin disease）、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。

可以根据本发明的方法用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括例如已经被诊断为患有包括但不限于以下的病况的患者：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤（例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管内皮瘤）、良性单克隆丙球蛋白病、胆管癌（例如胆管细胞癌）、膀胱癌、乳癌（例如乳房的腺癌、乳房的乳头状癌、乳腺癌、乳房的髓样癌）、脑癌（例如脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；髓母细胞瘤）、支气管癌、宫颈癌（例如宫颈腺癌）、绒膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌（例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌）、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤（例如卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤）、子宫内膜癌、食道癌（例如食道的腺癌、巴雷特氏腺癌（Barrett's adenocarinoma））、尤文肉瘤（Ewing sarcoma）、家族性嗜伊红细胞增多症（familiarhypereosinophilia）、胃癌（例如胃部腺癌）、胃肠道间质瘤（GIST）、头颈癌（例如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌（例如口腔鳞状细胞癌（OSCC））、重链病（例如α链病、γ链病、μ链病）、成血管细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌（例如肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯氏瘤（Wilms'tumor）、肾细胞癌）、肝癌（例如肝细胞癌（HCC）、恶性肝细胞瘤）、肺癌（例如支气管癌、小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、肺的腺癌）、白血病（例如急性淋巴细胞性白血病（ALL）（其包括B系ALL和T系ALL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、幼淋巴细胞性白血病（PLL）、毛细胞白血病（HLL）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM）；外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、大颗粒淋巴细胞性白血病（LGF）、霍奇金病和里-斯病（Reed-Sternberg disease）；急性粒细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL））、淋巴瘤（例如霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL））、平滑肌肉瘤（LMS）、肥大细胞增生症（例如全身性肥大细胞增生症）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓发育不良综合征（MDS）、间皮瘤、骨髓增生性疾病（MPD）（例如真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原因不明性髓样化生（AMM），也称为骨髓纤维化（MF）、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病（CML）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、高嗜酸性粒细胞综合征（HES））、神经母细胞瘤、神经纤维瘤（例如多发性神经纤维瘤（NF）1型或2型、许旺细胞瘤）、神经内分泌癌（例如胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）、类癌瘤）、骨肉瘤、卵巢癌（例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌）、外阴佩吉特氏病（Paget's disease）、阴茎佩吉特氏病、乳头状腺癌、胰腺癌（例如胰腺腺癌、胰腺导管内乳头状粘液肿瘤（IPMN））、松果体瘤、原始神经外胚层瘤（PNT）、前列腺癌（例如前列腺腺癌）、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、皮肤癌（例如鳞状细胞癌（SCC）、角化棘皮瘤（KA）、黑色素瘤、基底细胞癌（BCC））、小肠癌（例如阑尾癌）、软组织肉瘤（例如恶性纤维组织细胞瘤（MFH）、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤（MPNST）、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌（例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌）、甲状腺癌（例如甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌（PTC）、甲状腺髓样癌）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的糖尿病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

另外，本文中所述的化合物可以用于治疗痤疮。

另外，本文中所述的化合物可以用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中等或大动脉的任何硬化的一般术语。动脉粥样硬化是明确地由粥样斑块引起的动脉硬化。

此外，本文中所述的化合物可以用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎是原发性或继发性的自身免疫性肾脏疾病，其特征在于肾小球炎症。其可以无症状或表现为血尿和/或蛋白尿。存在许多已识别的类型，分成急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因是感染（细菌、病毒或寄生病原体）、自身免疫或副肿瘤性的。

另外，本文中所述的化合物可以用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征（APS）、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泄、克罗恩氏病、糖尿病（1型）、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征（GBS）、桥本氏病、炎症性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）、视神经炎、Ord甲状腺炎、骨关节炎（ostheoarthritis）、葡萄膜视网膜炎（uveoretinitis）、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病、慢性疲劳综合症、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙銀炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。

此外，本发明的化合物可以用于治疗常年性变应性鼻炎、肠系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、多形性红斑、间擦疹(Intertrigo)、史蒂文斯-约翰逊综合征（StevensJohnson syndrome）、中毒性表皮坏死松解症、皮肤过敏、严重过敏性反应/过敏反应、过敏性肉芽肿病、韦格纳肉芽肿病、过敏性结膜炎、脉络膜视网膜炎、结膜炎、感染性角膜结膜炎、角膜结膜炎、新生儿眼炎、颗粒性结膜炎、葡萄膜炎、眼部炎症、眼睑结膜炎、乳腺炎、牙龈炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌肉骨骼系统炎症、成人斯蒂尔病（Adult onset Stills disease）、白塞氏病、滑囊炎、软骨钙质沉着病、趾炎、费尔蒂综合征（Felty syndrome）、痛风、感染性关节炎、莱姆病（Lyme disease）、炎症性骨关节炎、关节周炎、赖特综合征（Reiter syndrome）、罗斯河病毒感染（Ross River virusinfection）、急性呼吸窘迫综合征、急性支气管炎、急性鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、严重难治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季节性过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘持续状态、气管支气管炎、鼻炎、浆膜炎、脑膜炎、视神经脊髓炎、脊髓灰质炎病毒感染、Alport奥尔波特综合征、龟头炎、附睾炎、附睾睾丸炎、局灶节段性、肾小球硬化症、肾小球肾炎、IgA肾病（伯格氏病（Berger's Disease））、睾丸炎、子宫旁炎、盆腔炎性疾病、前列腺炎、肾盂炎、肾盂膀胱炎、肾盂肾炎、韦格纳肉芽肿病、高尿酸血症、主动脉炎、动脉炎、乳糜性心包炎、Dressler综合征、动脉内膜炎、心内膜炎、颅外颞动脉炎、HIV相关的动脉炎、颅内颞动脉炎、川崎病（Kawasaki disease）、淋巴管静脉炎、Mondor病、动脉周围炎或心包炎。

在其他方面，本发明的化合物用于治疗自身免疫性肝炎、空肠炎、肠系膜炎、粘膜炎、非酒精性脂肪性肝炎、非病毒性肝炎、自身免疫胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、结肠袋炎、直肠炎、假膜性结肠炎、直肠乙状结肠炎、输卵管腹膜炎、乙状结肠炎、脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎、Churg Strauss综合征、溃疡性直肠炎、肠易激综合征、胃肠炎症、急性肠炎、肛门炎、巴尔泽坏死（Balser necrosis）、胆囊炎、结肠炎、克罗恩氏病、憩室炎、肠炎、小肠结肠炎、肠肝炎、嗜酸细胞性食道炎、食道炎、胃炎、出血性肠炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回肠炎、回盲部炎、类肉瘤病、炎症性肠病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、狼疮（皮肤/全身/肾炎）、AIDS、丙种球蛋白血症、AIDS相关综合症、布鲁顿病（Brutons disease）、契-东综合征（Chediak Higashisyndrome）、普通变异型免疫缺陷、迪格奥尔格综合征（DiGeorgesyndrome）、异常丙种球蛋白血症、免疫球蛋白缺乏、乔布综合征（Jobsyndrome）、内泽洛夫综合征（Nezelof syndrome）、吞噬细胞杀菌症、维斯科特-奥尔德里奇综合征（Wiskott Aldrich syndrome）、无脾、象皮病、脾功能亢进、川崎病、淋巴结病、淋巴水肿、淋巴囊肿、诺内米罗伊梅基综合征（Nonne Milroy Meige syndrome）、脾病、脾肿大、胸腺瘤、胸腺疾病、血管周炎、静脉炎、胸膜心包炎、结节性多动脉炎、血管炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎、血栓血管炎、血栓闭塞性血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脉炎或COPD。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的心血管疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管病况的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。

在另一方面，本发明提供了干扰白细胞功能或干扰破骨细胞功能的方法。所述方法包括使白细胞或破骨细胞与功能干扰量的本发明的化合物接触。

在本发明的另一方面，提供了通过将一种或多种主题化合物或药物组合物施用到受试者眼部来治疗眼部疾病的方法。

进一步提供了施用本发明的化合物的方法，经由滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部，或通过使用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流体装置。在一些情况下，本发明的化合物与增加化合物的眼内穿透性的载体或赋形剂，诸如具有胶体颗粒（其具有由界面膜环绕着的油核）的油和水乳液一起施用。

本发明进一步提供了调节激酶活性的方法，其通过使激酶与足以调节激酶活性的量的本发明的化合物接触。调节可以是抑制或活化激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供了抑制激酶活性的方法，其通过使激酶与足以抑制激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制溶液中激酶活性的方法，其通过使所述溶液与足以抑制所述溶液中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制细胞中激酶活性的方法，其通过使所述细胞与足以抑制所述细胞中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制组织中激酶活性的方法，其通过使所述组织与足以抑制所述细胞中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制有机体中激酶活性的方法，其通过使所述有机体与足以抑制所述有机体中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制动物中激酶活性的方法，其通过使所述动物与足以抑制所述动物中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制哺乳动物中激酶活性的方法，其通过使所述哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制人类中激酶活性的方法，其通过使所述人类与足以抑制所述人类中的激酶活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，在使激酶与本发明的化合物接触之后的激酶活性%是小于在不存在所述接触步骤下的激酶活性的1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99%。

在一些实施方案中，如在体外激酶测定法中所确定，一种或多种本发明的化合物选择性抑制mTor活性，IC₅₀值为约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或甚至1pM或更小。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物或多晶型物当在体外激酶测定法中在类似摩尔浓度下测试时比雷帕霉素更有效抑制Akt(S473)和Akt(T308)的磷酸化。

在一些实施方案中，一种或多种本发明的多晶型物或化合物与ATP竞争结合到mTorC1和/或mTorC2上的ATP结合位点。

V.组合治疗

本发明还提供了组合疗法的方法，其中已知可调节其他路径的剂或同一路径的其他组分或甚至重叠组的目标酶与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。在一个方面，所述疗法包括但不限于主题化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或累加治疗作用。

在一个方面，当与抑制IgE产生或活性的剂组合施用时，本发明的化合物或药物组合物可以呈现协同或累加功效。所述组合可以减少与使用一种或多种抑制剂相关的高IgE水平的不期望的作用（在存在所述作用时）。这特别适用于治疗自身免疫和炎症性病症（AIID），诸如类风湿性关节炎。另外，本发明的抑制剂与ΡI3Κα、ΡI3Κδ或ΡΙ3Κδ/γ的抑制剂组合施用也可以通过增强抑制PI3K路径而表现出协同作用。

抑制IgE产生的剂在本领域中已知，并且其包括但不限于以下剂中的一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基）苯基乙酰氨基）苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素的类似物（即雷帕霉素类似物（rapalog））、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的剂包括例如抗IgE抗体，诸如奥马珠单抗（Omalizumab）和TNX-901。

为了治疗自身免疫疾病，主题化合物或药物组合物可以与包括但不限于以下的常见处方药物组合使用： 和为了治疗呼吸道疾病，主题化合物或药物组合物可以与包括但不限于以下的常见处方药物组合施用：和

可以将本发明的化合物与用于缓解炎症性病况（诸如脑脊髓炎）、哮喘和本文中所述的其他疾病的症状的其他剂结合配制或施用。这些剂包括非甾体抗炎药（NSAID），例如乙酰水杨酸；布洛芬（ibuprofen）；萘普生（naproxen）；吲哚美辛（indomethacin）；萘丁美酮（nabumetone）；托美丁（tolmetin）等。皮质类甾醇用于减轻炎症和抑制免疫系统的活性。这种类型的最常见处方药物是泼尼松（Prednisone）。氯喹（Aralen）或羟氯喹（Plaquenil）也可以非常适用于一些患有狼疮的个体。其最常被规定用于狼疮的皮肤和关节症状。硫唑嘌呤（Imuran）和环磷酰胺（Cytoxan）抑制炎症并且倾向于抑制免疫系统。其他剂（例如甲氨蝶呤和环孢素）用于控制狼疮的症状。抗凝血剂用于阻止血液迅速凝固。其范围是从阻止血小板粘结的非常低剂量的阿司匹林（aspirin）到肝素/香豆素。其他用于治疗狼疮的化合物包括贝利木单抗（belimumab）

在另一个方面，本发明还涉及一种用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，与一定量的抗癌剂（例如生物治疗化学治疗剂）组合。许多化学治疗剂目前在本领域中已知，并且可以与本发明的化合物组合使用。其他癌症疗法还可以与本发明的化合物组合使用，并且包括但不限于手术和手术治疗和放射疗法。

在一些实施方案中，化学治疗剂选自由以下组成的群组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素（intercalating antibiotic）、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，诸如Gleevec（甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate））、Velcade（硼替佐米（bortezomib））、Casodex（比卡鲁胺（bicalutamide））、Iressa（吉非替尼（gefitinib））和阿霉素（Adriamycin）以及许多化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，诸如塞替派（thiotepa）和环磷酰胺（CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，诸如白消安（busulfan）、英丙舒凡（improsulfan）和哌泊舒凡（piposulfan）；氮丙啶，诸如苯佐替哌（benzodopa）、卡波醌（carboquone）、美妥替哌（meturedopa）和乌瑞替哌（uredopa）；亚乙基亚胺和甲基蜜胺（methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺（trimethylolomelamine)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺（cholophosphamide）、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧化氮芥（mechlorethamine oxide hydrochloride）、美法仑、新恩比兴（novembichin）、苯芥胆甾醇（phenesterine）、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素（chlorozotocin）、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，诸如阿克拉霉素（aclacinomysin）、放线菌素、安曲霉素（authramycin）、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、加利车霉素（calicheamicin）、卡拉比星（carabicin）、洋红霉素、嗜癌素（carzinophilin）、CasodexTM、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素（potfiromycin）、嘌呤霉素（puromycin）、三铁阿霉素(quelamycin）、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷（dideoxyuridine)、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸（frolinic acid）；醋葡醛内酯；醛磷酰胺配糖（aldophosphamide glycoside）；氨基酮戊酸；安吖啶（amsacrine）；贝他布昔（bestrabucil）；比生群（bisantrene）；依达曲沙（edatraxate）；地磷酰胺（defofamine）；秋水仙胺；地吖醌；依洛尼塞（elfomithine）；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖（lentinan）；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨吖啶（nitracrine）；喷司他丁；苯来美特（phenamet）；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；盖赛托星（gacytosine）；阿糖胞苷（“Ara-C”）；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇（TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.）和多西他赛（TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France）；视黄酸；埃斯波拉霉素（esperamicin）；卡培他滨；和上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂作为合适化学治疗细胞调节剂，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬（NolvadexTM）、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、凯奥昔芬（keoxifene）、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬（Fareston）；和抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨（gemcitabine）；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷（VP-16）；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺肖林；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11（CPT-11）；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸（DMFO）。需要时，本发明的化合物或药物组合物可以与例如以下的常见处方抗癌药物组合使用： 和

其他化学治疗剂包括但不限于抗雌激素（例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮）、LHRH激动剂（例如戈舍瑞林和亮丙瑞林）、抗雄激素（例如氟他胺和比卡鲁胺）、光动力疗法（例如维替泊芬（vertoporfin）（BPD-MA）、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基竹红菌乙素A（2BA-2-DMHA））、氮芥（例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑）、亚硝基脲（例如卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU））、烷基磺酸酯（例如白消安和曲奥舒凡）、三氮烯（例如达卡巴嗪、替莫唑胺）、含铂化合物（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、长春花生物碱（例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨）、类紫杉醇（taxoid）（例如紫杉醇或紫杉醇等效物，诸如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇（Abraxane）、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇（DHA-紫杉醇，Taxoprexin）、聚谷氨酸结合的紫杉醇（PG-紫杉醇，聚谷氨酸紫杉醇，CT-2103，XYOTAX）、肿瘤活化的前药（TAP）ANG1005（与三个紫杉醇分子结合的血管肽-2）、紫杉醇-EC-1（与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇）、和葡萄糖结合的紫杉醇（例如2’-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯）；多西他赛、紫杉醇）、表鬼臼毒素(epipodophyllin)（例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康（camptoirinotecan）、伊立替康、克立那托、丝裂霉素C）、抗代谢药、DHFR抑制剂（例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙）、IMP脱氢酶抑制剂（例如霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林和EICAR）、核苷酸还原酶抑制剂（例如羟基脲和去铁胺）、尿嘧啶类似物（例如5-氟尿嘧啶（5-FU）、氟尿苷、脱氧氟尿苷、瑞替曲塞（ratitrexed）、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨）、胞嘧啶类似物（例如阿糖胞苷（ara C）、胞嘧啶阿拉伯糖苷和氟达拉滨）、嘌呤类似物（例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤）、维生素D3类似物（例如EB1089、CB1093和KH1060）、异戊二烯化抑制剂（例如洛伐他汀）、多巴胺能神经毒素（例如1-甲基-4-苯基吡啶离子）、细胞周期抑制剂（例如星形孢菌素）、放线菌素（例如放线菌素D、更生霉素）、博来霉素（例如博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素）、蒽环霉素（例如柔红霉素、阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌）、MDR抑制剂（例如维拉帕米（verapamil））、Ca2+ATP酶抑制剂（例如毒胡萝卜素）、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂（例如阿西替尼（AG013736）、博舒替尼（SKI-606）、西地尼布（RECENTINTM，AZD2171）、达沙替尼（BMS-354825）、埃罗替尼吉非替尼伊马替尼（CGP57148B，STI-571）、拉帕替尼来他替尼（CEP-701）、来那替尼（HKI-272）、尼罗替尼司马沙尼（赛玛西尼，SU5416）、舒尼替尼（SU11248）、托西尼布凡德他尼（ZD6474）、瓦他拉尼（PTK787，PTK/ZK）、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗兰尼单抗尼罗替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉妥珠单抗奥唑米星西罗莫司ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐（TKI258，CHIR-258）、BIBW2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228）、蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米（Velcade））、mTOR抑制剂（例如雷帕霉素、西罗莫司（CCI-779）、依维莫司（RAD-001）、雷达莫司、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）和OSI-027（OSI））、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、门冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲基三聚氰胺。

示例性生物治疗剂包括但不限于干扰素、细胞因子（例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ）、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂（例如IL-1、2、4、6或12）、免疫细胞生长因子（例如GM-CSF）和抗体（例如Herceptin（曲妥珠单抗）、T-DM1、AVASTIN（贝伐单抗）、ERBITUX（西妥昔单抗）、Vectibix（帕尼单抗）、Rituxan（利妥昔单抗）、Bexxar（托西莫单抗））。

本发明进一步涉及一种与放射疗法组合使用所述化合物或药物组合物的方法，其用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增生病症。用于施用放射疗法的技术在所述领域中已知，并且这些技术可以用于本文中所述的组合疗法中。这种组合疗法中本发明的化合物的施用可以如本文中所述来确定。

放射疗法可以通过若干方法之一或方法的组合来施用，所述方法包括但不限于外射束疗法、内放射疗法、植入物放射、立体定位性放射外科手术、全身放射疗法、放射疗法和持久或暂时的间质短程疗法。如本文中所用，术语“短程疗法”是指由插入到身体中在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或附近的在空间上受限的放射性材料递送的放射疗法。所述术语预期但不限于包括暴露于放射性同位素（例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素）。适用作本发明的细胞调节剂的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，放射源可以是放射性核素，诸如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作为固体源的I-125，或发射光子、β粒子、γ射线或其他治疗射线的其他放射性核素。放射性材料还可以是由放射性核素的任何溶液（例如I-125或I-131的溶液）制得的流体，或可以使用含有固体放射性核素（诸如Au-198、Y-90）的小颗粒的合适流体浆液制备放射性流体。此外，放射性核素可以按凝胶或放射性微球体形式实施。

在不受任何理论限制的情况下，本发明的化合物可以使得异常细胞对用于杀死所述细胞和/或抑制所述细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本发明进一步涉及一种使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。这种方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可以根据本文中所述的用于确定所述化合物的有效量的方法测定。

本发明的化合物或药物组合物可以与一定量的选自以下的一种或多种物质组合使用：抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂。

抗血管生成剂，诸如MMP-2（基质金属蛋白酶2）抑制剂、MMP-9（基质金属蛋白酶9）抑制剂和COX-11（环氧合酶11）抑制剂可以与本文中所述的本发明的化合物和药物组合物组合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM（alecoxib）、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172（1996年10月24日公开）、WO96/27583（1996年3月7日公开）、欧洲专利申请第97304971.1号（1997年7月8日提交）、欧洲专利申请第99308617.2号（1999年10月29日提交）、WO98/07697（1998年2月26日公开）、WO98/03516（1998年1月29日公开）、WO98/34918（1998年8月13日公开）、WO98/34915（1998年8月13日公开）、WO98/33768（1998年8月6日公开）、WO98/30566（1998年7月16日公开）、欧洲专利公开606,046（1994年7月13日公开）、欧洲专利公开931,788（1999年7月28日公开）、WO90/05719（1990年5月31日公开）、WO99/52910（1999年10月21日公开）、WO99/52889（1999年10月21日公开）、WO99/29667（1999年6月17日公开）、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号（1998年7月21日提交）、欧洲专利申请第99302232.1号（1999年3月25日提交）、英国专利申请第9912961.1号（1999年6月3日提交）、美国临时申请第60/148,464号（1999年8月12日提交）、美国专利5,863,949（1999年1月26日发布）、美国专利5,861,510（1999年1月19日发布）和欧洲专利公开780,386（1997年6月25日公开）中，所有这些文献都以全文引用的方式并入本文中。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少或没有抑制MMP-1的活性的那些。更优选的是相对于其他基质金属蛋白酶（即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13）选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。可用于本发明中的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的心血管疾病的方法和药物组合物，其包含一定量的的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或其经同位素标记的衍生物，和一定量的一种或多种用于治疗心血管疾病的治疗剂。

用于心血管疾病应用的实例是抗血栓形成剂（例如前列腺环素和水杨酸盐）、血栓溶解剂（例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂（TPA）和茴香酰化的纤溶酶原-链激酶激活剂复合物（APSAC））、抗血小板剂（例如乙酰水杨酸（ASA）和氯吡格雷（clopidrogel））、血管舒张剂（例如硝酸盐）、钙通道阻滞药、抗增殖剂（例如秋水仙碱和烷化剂）、嵌入剂、生长调节因子（诸如白细胞介素、转化生长因子-β和血小板源性生长因子同源物）、针对生长因子的单克隆抗体、抗炎剂（甾类和非甾类）和可以调节血管张力、功能、动脉硬化和干预后对血管或器官损伤的愈合反应的其他剂。抗生素也可以包括在本发明所包含的组合或包衣中。此外，包衣可以用于在血管壁内病灶性地实施治疗递送。通过将活性剂掺入在可溶胀聚合物中，活性剂将在聚合物溶胀后被释放。

本文中所述的化合物可以与也称为润滑剂的液体或固体组织屏障（tissue barrier）结合配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、聚糖（polyglycan)、seprafilm、interceed和透明质酸。

可以与本文中所述的化合物结合施用的药物包括通过吸入有效递送的任何合适药物，例如镇痛药，例如可待因、双氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂（anginal preparation），例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡啉；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如那可丁；支气管扩张剂，例如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托品；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤（xanthines），例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员将会清楚，在适当的情况下，所述药物可以按盐形式（例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐）或作为酯（例如低级烷基酯）或作为溶剂化物（例如水合物）使用，以使药物的活性和/或稳定性最佳化。

适用于组合疗法中的其他示例性治疗剂包括但不限于如上文所述的剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素和其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和内分泌胰腺药理学、影响钙化和骨转换（boneturnover）的剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素（诸如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E）、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱性受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺（5-HT，血清素）受体激动剂和拮抗剂。

治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的剂，诸如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺（血清素）、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化产生的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓烷、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、止痛-解热剂、抑制前列腺素和血栓烷的合成的剂、可诱导环氧合酶的选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质（autacoid）、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导在体液和细胞免疫反应中涉及的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片样受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。

本文中考虑的其他治疗剂包括利尿药、加压素、影响水的肾保存的剂、凝乳酶、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的剂和用于治疗血脂异常的剂。

所考虑的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的剂、用于治疗胃食管返流疾病的剂、促动力剂、止吐药、在肠易激综合征中使用的剂、用于腹泻的剂、用于便秘的剂、用于炎症性肠病的剂、用于胆道疾病的剂、用于胰腺疾病的剂。用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病（Amebiasis）、贾第虫病（Giardiasis）、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病（Leishmaniasis）的药物和/或在蠕虫病的化疗中使用的药物。其他治疗剂包括抗微生物剂、磺胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮（trimethoprim-sulfamethoxazolequinolone）和用于泌尿道感染的剂、青霉素、头孢菌素和其他β-内酰胺抗生素、包含氨基糖苷的剂、蛋白质合成抑制剂、在结核病、鸟分枝杆菌复合疾病和麻风病的化疗中使用的药物、抗真菌剂、包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂的抗病毒剂。

可以与主题化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗）、抗CD20抗体（利妥昔单抗、托西莫单抗）和其他抗体（诸如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥珠单抗）。

此外，本文中的方法考虑了用于免疫调节的治疗剂，诸如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。另外，作用于血液和血液形成器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、血栓溶解剂和抗血小板药。

可以与主题化合物组合的其他治疗剂可以见于Goodman和Gilman’s“The Pharmacological Basis of Therapeutics”,第十版，Hardman,Limbird和Gilman编，或Physician’s Desk Reference，这两篇文献都以全文引用的方式并入本文中。

本文中所述的化合物可以与本文中公开的剂或其他合适剂组合使用，取决于所治疗的病况。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物将与如以上所述的其他剂共施用。当用于组合疗法中时，本文中所述的化合物可以与第二剂同时或分开施用。这种组合施用可以包括两种剂在同一剂型中的同时施用、在分开的剂型中的同时施用和分开施用。就是说，可以将本文中所述的化合物与以上所述的任何剂一起配制在同一剂型中并且同时施用。或者，可以将本发明的化合物与以上所述的任何剂同时施用，其中两种剂存在于分开的制剂中。在另一替代方案中，可以将本发明的化合物紧接在以上所述的任何剂之后施用，反之亦然。在分开施用方案中，本发明的化合物与以上所述的任何剂的施用间隔可以是几分钟或几小时或几天。

实施例

下文提供的实施例和制备进一步说明和例证本发明的化合物和制备所述化合物的方法。应理解，本发明的范围绝不受以下实施例和制备例的范围所限制。在以下实施例中，除非另外指明，否则具有单一手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另外指明，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。

实施例1

将3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（1）（21.4g，0.1mol）和碳酸钾（27.64g，0.2mol，2当量）悬浮于无水DMF（110mL）中，并且在60℃下搅拌0.5小时。在相同温度下向该混合物中，添加异丙基溴（9.9mL，0.105mol，1.05当量）。在60℃下再搅拌所得混合物2.5小时，并且然后使其冷却到室温。将混合物过滤，将滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物分配于水与乙酸异丙酯之间（100mL/400mL）。将水层用乙酸异丙酯（100mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且用乙酸异丙酯（50mL×3）冲洗。将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物（23.4g，91.4%产率）。将所获得的产物悬浮于甲醇（25mL）中，并且搅拌1小时。将固体通过过滤而收集，用甲醇（4mL）冲洗，并且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的所需产物2（18.8g，73.4%产率）。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.23(s,1H,嘧啶),5.00(m,1H,iPr),1.44(d,J=6.8Hz,6H,iPr)；¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆):δ157.3,156.4,152.9,116.6,99.4,48.7,21.6。

实施例2

在室温下向2-氨基-4-溴苯酚（3）（59.6g，0.317mol）于甲醇（600mL)中的搅拌溶液中小心地逐份添加固体溴氰（40.3g，0.38mol，1.2当量），并且在35℃下搅拌所得混合物6小时。（注意：溴氰毒性很大，试剂和反应应该在通风橱中小心地处置）。通过添加饱和Na₂CO₃水溶液将反应混合物淬灭，并且将pH值调节到7-8。然后将混合物在真空中浓缩以去除甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯（600mL）中，用水（100mL×2）和盐水（100mL）洗涤，经MgSO₄干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的所需产物4（65.2g，96.5%产率）。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.62(s,2H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=8.3,2.1Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ163.7,147.1,145.7,122.2,117.7,115.4,110.0。

实施例3

将5-溴苯并[d]噁唑-2-胺（4）（15.0g，70.4mmol）和双(频哪醇合)二硼（21.5g，84.5mmol，1.2当量）溶解于1,4-二噁烷（150mL）中。依序向该混合物中，添加PdCl₂(dppf)（5.17g，6.3mmol，0.09当量）和乙酸钾（20.71g，211mmol，3当量）。将所得混合物脱气，并且用氩气回填三次，并且然后在110℃下在搅拌下回流2小时。使混合物冷却到室温，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯（30mL×2）冲洗。将滤液与硅胶（50g）混合，并且然后在真空中浓缩。将残余物装载到硅胶（60g）塞上，用乙酸乙酯/庚烷（1:1，1000mL）洗脱。将滤液在真空中浓缩，将残余物悬浮于庚烷（50mL）中，并且在搅拌下回流30分钟。将悬浮液冷却到室温，并且然后将固体通过过滤来收集，并且用少量庚烷冲洗，得到呈黄色固体状的所需产物5（15.66g，85.3%产率）。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.47(s,lH),7.43(s,2H),7.34(s,2H),1.30(s,12H)。

实施例3a

在室温下将化合物4（6.9kg）馈入到100升玻璃反应器中，然后添加9.9kg双(频哪醇合)二硼和69.0kg1,4-二噁烷。将反应混合物在氩气氛围下搅拌，然后添加2.4kg1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)（与二氯甲烷1:1复合）和9.5kg乙酸钾。将反应混合物在100℃下在氩气氛围下加热3.5小时直到过程中HPLC测试显示反应完成。在将反应混合物冷却到25℃之后，将其装载到20.6kg硅胶的塞上，并且过滤。将滤饼用230.0kg乙酸乙酯洗涤。将经合并的滤液在真空下蒸馏到约15升。添加38.8kg浓盐酸与32.5kg水的混合物。将反应混合物在80℃下加热2.5小时直到过程中HPLC测试显示反应完成。将反应混合物冷却到20℃，并且过滤。将固体产物5a相继用3.9kg浓盐酸与36.0kg水的混合物和44.2kg乙酸乙酯洗涤，并且然后在50℃下在真空下在轻微氮气释出下干燥90小时。

实施例4：合成5-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺（式I）

将3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（2）（20g，78.1mmol）和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺（5）（26.4g，102mmoL，1.3当量）溶解于1,4-二噁烷与水的混合物（300mL/100mL）中。依序向该混合物中添加Pd(PPh₃)₄（7.21g，6.25mmol，0.08当量）和碳酸钠（41.4g，391mmol，5当量）。将所得混合物脱气，并且用氩气回填三次，并且然后在110℃下在搅拌下回流3小时。使混合物冷却到室温，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯（50mL×2）洗涤。将经合并的滤液在真空中浓缩。将残余物悬浮于水与乙酸乙酯的混合物（500mL/100mL）中，并且搅拌30分钟。将固体通过过滤来收集，用水（50mL）和乙酸乙酯（100mL）冲洗。将由此获得的粗产物悬浮于乙酸乙酯（100mL）中，并且搅拌30分钟。将固体通过过滤来收集，用乙酸乙酯（50mL）冲洗，在真空中干燥，得到式I的粗产物（20g，83%产率）。将以上获得的产物（20g）溶解于回流甲醇（1600mL）中，并且添加活性炭（6g，30%W/W）。将混合物回流30分钟，并且然后将热混合物通过布氏漏斗（Buchnerfunnel）过滤。将滤饼用热甲醇（100mL×3）洗涤。将经合并的滤液浓缩。使固体在乙酸乙酯（300mL）中浆化，并且将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将固体通过过滤来收集，用乙酸乙酯（50mL×2）洗涤，并且在真空中干燥，得到式I的所需产物为A型多晶型物（16.27g，67.3%产率），m.p.：273.67℃（起始温度）；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.26(s,1H,嘧啶),7.56(s,2H,噁唑-2-胺),7.48(d,J=8.1Hz,1H,Ph),7.45(d,J=1.4Hz,1H,Ph),7.27(dd,J=8.1,1.6Hz,1H,Ph),5.08(m,1H,iPr)和1.52(d,J=6.7Hz,6H,iPr)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ163.4,158.1,155.4,153.2,148.3,144.4,143.7,128.8,120.5,115.0,108.8,97.5,48.0和21.8；分析（C₁₅H₁₅N₇O的%计算值，%实测值）：C(58.24,58.04),H(4.87,4.83),N(31.70,31.49)；基于LC-MS分析，大于99%纯度。

实施例4a：合成5-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺（式I）

在室温下向100升玻璃反应器中馈入化合物2（2.7kg）和化合物5a（2.8kg）。将反应混合物在氮气氛围下搅拌，并且然后添加43.4kg1,4-二噁烷和14.0kg水。将反应混合物在氩气氛围下搅拌，然后添加1.0kg四(三苯基膦)钯(0)和5.7kg碳酸钠。将反应混合物在氩气氛围下在回流（88℃）下加热7.5小时直到过程中HPLC显示反应完成。在冷却到室温之后，将反应混合物在真空下蒸馏到约10L。向该混合物中添加60.0kg水和11.0kg乙酸乙酯。将混合物在22℃下搅拌1小时，并且然后过滤。将湿滤饼转移到100升玻璃反应器中，与60.0kg水和11.0kg乙酸乙酯混合，并且在22℃下搅拌30分钟。将混合物过滤。将湿滤饼用8.0kg水和8.5kg乙酸乙酯洗涤。在洗涤之后，将湿滤饼转移到100升玻璃反应器中，与12.6kg乙酸乙酯混合，并且在22℃下搅拌30分钟。将混合物再次过滤，并且用5.7kg乙酸乙酯洗涤。在54℃下在真空下在轻微氮气释出下干燥粗产物之后，将其（2.36kg）馈入到200加仑GLCS蒸馏器中。将蒸馏器用氮气净化，并且添加200.0kg甲醇。将混合物加热到60℃。向该混合物中添加1.0kg活性碳于14.5kg甲醇中的悬浮液。将所得混合物在60℃下加热1小时。将热混合物通过预加热（60℃）玻璃Nutsche过滤器过滤。将滤饼用70.0kg热甲醇洗涤。将经合并的滤液在真空下蒸馏到约10L。添加28.4kg乙酸乙酯。将混合物在25℃下搅拌30分钟，并且过滤。将湿滤饼用12.7kg乙酸乙酯洗涤。将式I的所需产物在50℃下在真空下在轻微氮气释出下干燥直到干燥失重不超过1.0%。

实施例5

将3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（1）（21.4g，0.1mol）和碳酸钾（27.64g，0.2mol，2当量）悬浮于无水DMF（210mL）中，并且在80℃下搅拌0.5小时。在相同温度下向该混合物中，添加异丙基溴（9.9mL，0.105mol，1.05当量）。将所得混合物在80℃下再搅拌2.5小时，并且然后使其冷却到室温。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过在硅胶（MeOH/DCM：1:80到1:10）上急骤柱色谱法来纯化，得到呈固体状的所需产物3-溴-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（2a）（800mg，3.1%）。

将3-溴-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2a（500mg，1.95mmol，1.0当量）、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺（1g，3.9mmol，2.0当量）、Pd(OAc)₂（131mg，0.59mmol，0.3当量）、PPh₃（308mg，1.17mmol，0.6当量）和Na₂CO₃（1.03g，9.75mmol，5.0当量）溶解于DMF/EtOH/H₂O（30mL/10mL/10mL)中。将所得混合物脱气，并且用氩气回填三次，并且然后在80-90℃下在氩气氛围下搅拌1.5小时。反应基于TLC分析完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过在硅胶（MeOH/DCM1:100到1:10）上急骤柱色谱法来纯化，得到呈固体状的所需产物5-(4-氨基-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺（式III）（300mg，52%）。

实施例6

在Siemens D5000衍射计上使用Cu Kα辐射（40kV，40mA）、θ-θ角度计、V20的发散和接收狭缝、石墨二次单色器和闪烁计数器收集A型的X射线粉末衍射（XRPD）图。使用经认证的刚玉标准物（NIST1976）对仪器进行性能检查。用于数据收集的软件是DiffracPlus XRD Commander v2.3.1，并且使用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2分析和呈现数据。

使用接收的粉末将样品制备为平板试样。将约35mg样品轻柔地填充到切成抛光、零背景（510）硅片的腔中。在分析期间使样品在其自身平面内旋转。数据收集的详情是：

·角度范围：2到42.2θ

·步长：0.05.2θ

·收集时间：4s.步阶^-1

在Bruker AXS C2GADDS衍射计上使用Cu Kα辐射（40kV，40mA）、自动化XYZ平台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar2维平面检测器收集其他形式的XRPD图。X射线光学器由耦联了0.3mm的针孔型准直器的单一多层反光镜组成。

射束发散度（即样品上的X射线束的有效大小）约是4mm。使用θ-θ连续扫描模式与20cm的样品-检测器距离，得到3.2°-29.7°的有效2θ范围。典型地，使样品暴露于X射线束120秒。用于数据收集的软件是WNT4.1.16的GADDS并且使用Diffrac Plus EVA v9.0.0.2或v13.0.0.2分析和呈现数据。

使用无需研磨接收的粉末将样品制备为平板试样。将约1-2mg样品轻压在硅片上以得到平坦表面。

实施例7：对A型的研究

X射线粉末衍射

A型的高分辨率XRPD衍射图显示在图1中。

在40℃/75%RH下的稳定性测试

将J00439的样品储存在40℃/75%RH下。在7天后、然后在21天后和在35天后通过XRPD再分析显示其仍然是A图（图2）。因此这种固体形式（其将被称为A型）对于加速稳定性测试条件稳定。注意，随时间观察到XRPD峰强度有一些变化。

差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）

A型的TGA迹线（图3）显示在25℃与250℃之间仅有小的重量损失。250℃与350℃之间的9.7%重量损失很可能是由于一定降解。A型的DSC迹线（图4）显示急剧熔融吸热，在274℃开始。

重量分析蒸气吸收（GVS）

A型的GVS实验的数据显示在整个实验内重量变化非常小（0.1%）。不存在滞后。物质是非吸湿性的。动态图（图5）显示在每种RH下的快速平衡。GVS实验后回收的物质通过XRPD进行再分析，并且仍然是A图。这种形式因此对于GVS条件稳定。

通过卡尔费歇尔法（Karl Fischer）进行水测定

通过卡尔费歇尔滴定所测的J00439水含量是2.4%。

实施例8：多晶型物筛选

进行各实验以筛选不同多晶型物。结果概述在表1-3中。具体来说，在表1中，将A型的溶液用抗溶剂处理。在表2中，将A型于多种单一溶剂中的溶液以0.5℃/min冷却到5℃。在表3中，将A型于多种水/有机溶剂混合物中的溶液以0.5℃/min冷却到5℃。通过实施例6中所述的X射线粉末绕射（XRPD）方法进一步分析所获得的固体。表2和3中的所有实验都以20mg规模进行。

表1.用抗溶剂进行多晶型物筛选

表2.用单一溶剂进行多晶型物筛选

表3.用水/有机溶剂混合物进行多晶型物筛选

实施例9：用于多晶型物筛选和表征的扩大规模实验

将产生具有不同XRPD图的固体的实验以80到100mg规模重复。详情显示在表4中。将所有固体过滤，在过滤器上风干若干分钟，并且然后在真空烘箱（25℃）中干燥1小时，随后进行分析。条目38是表2中小规模实验（条目9）的重复，其给出明显的图案混合物。但在这种较大规模下，冷却DMF溶液产生新的E型。此外，预期产生D型的条目40（在AcOH/水中）这一次得到起始物质的A型。其他实验产生预期的B和C型。

表4.扩大规模实验

除XRPD分析以外，使所获得的固体经历进一步分析。结果概述在表5中。

表5：扩大规模固体的表征的概述

热分析

E型固体（条目38，表5）在TGA（图13）中具有约60℃的陡步阶，损失28%重量。

在DSC中观察到多个低温吸热，接着是A型在271℃下的急剧熔融特征。

对于两种C型固体的样品，都观察到类似热行为，TGA步阶是约80℃，和低温DSC吸热（图9）。

B型固体（条目39，表5）TGA曲线中也展现步阶，但这由约70℃和100℃的两个连续步阶组成。DSC迹线包括低温吸热的复杂演替。可能的是，这些低温损失的一部分对应于未结合残余溶剂。TGA中的陡步阶是结合溶剂的去溶剂化所典型的，并且DSC指示去溶剂化产生A型。

¹H NMR

如表11中所示，¹H NMR指示B型、C型和E型固体中溶剂的存在。值得注意的是，C型固体中所见的二噁烷或THF的量非常类似于较小规模实验中观察到的量。E型固体含有1.5摩尔当量DMF，其将对应于约25.5重量%。这比28%TGA步阶低一点，因此一定水可能也导致这一重量损失。B型固体含有1.4摩尔当量DMA（28.3重量%）。一些DMA是未结合残余溶剂。

卡尔费歇尔水滴定

固体通过卡尔费歇尔滴定所得的水含量显示在表5中。所有固体都含有显著量的水并且因此可以是水合物。具体来说，C型固体（条目41和42，表5）具有类似水含量，其对应于约2.5摩尔当量（12.5重量%）。

干燥固体

将每种固体的样品在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，然后将样品通过XRPD再分析，并且¹H NMR结果给出在下表6中。

E型在干燥时去溶剂化为A型，而B型似乎仅部分去溶剂化，损失约0.4摩尔当量DMA，并且展现新的XRPD图（F型）。两种C型固体（条目41和42，表6）在干燥时都是稳定的并且不损失任何溶剂。这在相对低沸点THF的情况下特别引人注目，并且指向结构中结合的有机溶剂。

表6。在40℃下干燥E型、B型和C型固体和再分析

GVS分析

E型在第一吸附循环（40到90%RH）期间损失28重量%，然后在脱附和第二吸附循环期间不损失或得到任何其他重量。GVS后通过XRPD再分析固体显示其已经变为A型。这与GVS实验中E型向A型的去溶剂化一致。

类似地，B型去溶剂化为A型，在第一吸附循环期间在各个步阶中损失总计28%重量。

C型在GVS中具有不同行为。其并不去溶剂化并且在GVS后XRPD中仍然是C型。样品是非吸湿性的，在第一吸附循环中仅有0.16%重量增加。其在脱附时也并不去水化/去溶剂化（在90与0%RH下0.38%损失）。未观察到滞后，并且动态图显示在每种RH下的快速平衡。

稳定性测试

将条目38、39、41和42的样品储存在40℃/75%RH下。7天后通过XRPD再分析显示，E型和B型已经变为A型，而两种C型固体都仍然是C型。

还通过¹H NMR再分析C型固体之一（条目45，表6）以检查在高湿度下储存后留下的溶剂（THF）的含量。通过整合测量0.37摩尔当量THF，其对应于溶剂含量的小减少。再次，这表明THF相当坚牢地结合到结构中，这是由于高湿度通常帮助去除溶剂（如关于E型和B型溶剂化物所观察）。

总之，鉴别式I的各种溶剂化物。B型和E型似乎分别是DMF和DMA溶剂化物。其可以是混合的水合物/溶剂化物（含有水和有机溶剂），这是由于其通过卡尔费歇尔法测定具有高水含量（但单独的水含量不能解释TGA曲线中观察到的步阶）。B型和E型在GVS中和在加速稳定性测试体积（40℃/75%RH）下都容易去溶剂化为A型。E型还在干燥时变为A型，而B型似乎部分去溶剂化为新的F型。

C型对干燥和高湿度条件（在GVS和稳定性测试下）温度。其似乎是具有约2.5摩尔当量水的水合物。其似乎还含有约0.4到0.5摩尔当量的THF或二噁烷。其因此可能是混合的水合物/溶剂化物。还可能的是，C型实际上是有机溶剂部分占据晶格的三水合物。

实施例10：盐筛选研究

A型的盐用对甲苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸（EDSA）、盐酸（HCl）（单和双）、硫酸、马来酸、甲烷磺酸（MSA）、苯磺酸（BSA）、乙烷磺酸（ESA）、磷酸、羟乙磺酸和草酸形成。针对用于形成如表7中所示的结晶固体的各种溶剂测试各种盐。观察到A型与盐酸和磷酸形成结晶单盐并且与硫酸、盐酸、1,2-乙烷二硫酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸和马来酸形成半结晶到结晶双盐。

表7：盐筛选的结果的概述

实施例11：其他溶剂化物筛选

将约20mg式I化合物（A型）称重到小瓶中，并且添加150微升溶剂系统。将小瓶在50℃、5℃下搅拌，或在室温与50℃之间循环4到5天。将固体通过过滤来分离，并且通过XRPD和热分析来表征。在5℃下由丙酮/5%水分离水合物（参见图15和16）。水合物在真空干燥、GVS分析、在40℃/75%相对湿度或25℃/97%相对湿度下储存8天或加热到约100℃后转化为A型。由在室温与50℃之间循环5天的二甲基乙酰胺（DMA）分离溶剂化物（参见图17和18）。DMA溶剂化物在于40℃/75%相对湿度或25℃/97%相对湿度下储存8天或加热到约100℃后转化为A型。包括10%或更多水与DMA防止形成DMA溶剂化物。

虽然本发明的优选实施方案已经在本文中进行显示和描述，但本领域技术人员将显而易知，所述实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员现在将在不背离本发明的情况下想到众多变型、变化和替代。应理解，本文中描述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。预期以下权利要求界定本发明的范围，并且这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构因此被涵盖在内。

Claims (40)

1.一种制备式I化合物的C型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使包含所述式I化合物的一种或多种非C型多晶型物的组合物暴露于溶剂系统持续一段充足时间，以将至少约50%总量的非C型多晶型物转化为所述式I化合物的C型；和

(ii)分离所述C型多晶型物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包括水。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包括THF或二噁烷。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包括包含有机溶剂和液态水的二元结晶系统。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述液态水按所述溶剂系统的体积计，以选自以下的量存在：约1%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95和100%。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述液态水按所述溶剂系统的体积计，以约85%到约95%之间的量存在。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种非C型多晶型物选自由以下组成的群组：A型、B型、D型、E型、F型、非晶型和其混合物。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种非C型多晶型物包含至少50重量%A型多晶型物。

9.一种制备式I化合物的C型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈C型多晶型物的所述式I化合物；

其中步骤(i)和(ii)中的至少一者在非无水条件下进行。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述非无水条件包括呈选自水蒸气和液态水的形式的水。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述非无水条件包括液态水。

12.一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物；

其中步骤(ii)包括使所述式I化合物由单溶剂系统或由多溶剂系统再结晶。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述步骤(ii)包括使所述式I化合物由单溶剂系统再结晶。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述步骤(ii)包括使所述式I化合物由不含有二噁烷或THF的多溶剂系统再结晶。

15.一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物；

其中步骤(ii)包括将所述式I化合物溶解于一种或多种溶剂中，去除残余固体物质以产生液体溶液，以实现A型的结晶的速率积极冷却所述液体溶液，和从所述液体溶液分离所述A型。

16.一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物，其中所述分离在去除钯的条件下进行。

17.如权利要求16所述的方法，其中步骤(ii)包括用活性炭处理所述式I化合物。

18.如权利要求16所述的方法，其中步骤(ii)包括在回流下用甲醇处理所述式I化合物。

19.如权利要求16所述的方法，其中所述经分离的A型多晶型物含有选自以下的量的钯：少于约1重量%、少于约0.5重量%、少于约0.1重量%、少于约0.05重量%、少于约0.01重量%、少于约0.001重量%和少于约0.0001重量%。

20.一种式I化合物的药学上可接受的盐：

和/或其溶剂化物，其中所述盐选自以下酸的盐：L-酒石酸、对甲苯磺酸、D-葡萄糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸（EDSA）、2-萘磺酸（NSA）、盐酸（HCl）（单和双）、氢溴酸（HBr）、柠檬酸、萘-1,5-二磺酸（NDSA）、DL-扁桃酸、富马酸、硫酸、马来酸、甲烷磺酸（MSA）、苯磺酸（BSA）、乙烷磺酸（ESA）、L-苹果酸、磷酸和氨基乙烷磺酸（牛磺酸）。

21.如权利要求20所述的多晶型，其中所述化合物是盐酸盐或二盐酸盐。

22.一种组合物，其包含式I化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

其中所述组合物包含C型多晶型物与一种或多种非C型多晶型物的混合物。

23.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含C型多晶型物和A型多晶型物。

24.如权利要求22所述的组合物，其中C型多晶型物与非C型多晶型物的总量的比率是大于约1:1。

25.如权利要求22所述的组合物，其中C型多晶型物与非C型多晶型物的总量的比率是大于约9:1。

26.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物是至少98重量%式I化合物。

27.一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，和药学上可接受的载体；

其中所述组合物包含所述式I化合物的C型多晶型物。

28.如权利要求27所述的组合物，其中所述组合物进一步包含所述式I化合物的一种或多种非C型多晶型物。

29.如权利要求28所述的组合物，其中C型多晶型物与非C型多晶型物的总量的比率是大于约1:1。

30.如权利要求27所述的组合物，其中所述组合物呈固体剂型。

31.一种治疗mTOR相关的病症的方法，所述方法包括向需要其的个体施用如权利要求27所述的组合物。

32.一种下式的化合物：

其中H1-H11中的至少一者经氘原子置换。

33.如权利要求32所述的化合物，其中H1-H7中的至少一者经氘原子置换。

34.如权利要求33所述的化合物，其中H1-H7中的每一者经氘原子置换。

35.一种药物组合物，其包含式I和III化合物，

其中式III化合物的量相对于式I的量少于约50重量%、少于约40重量%、少于约30重量%、少于约20重量%、少于约10重量%、少于约5重量%、少于约4重量%、少于约3重量%、少于约2重量%、少于约1重量%、少于约0.1重量%或少于约0.01重量%。

36.一种组合物，其包含式I化合物的水合物或溶剂化物：

和药学上可接受的载体。

37.如权利要求36所述的组合物，其中所述组合物包含所述式I化合物的呈水合形式或溶剂化形式的多于一种多晶型物。

38.如权利要求36所述的组合物，其中所述组合物包含A型的水合物。

39.如权利要求36所述的组合物，其中所述组合物包含A型的溶剂化物。

40.如权利要求39所述的组合物，其中所述溶剂化物是二甲基乙酰胺溶剂化物。