RU2017115413A - Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение - Google Patents

Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2017115413A
RU2017115413A RU2017115413A RU2017115413A RU2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
car
individual
sample
expressing
Prior art date
Application number
RU2017115413A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2743657C2 (ru
RU2017115413A3 (ru
Inventor
Фелипе БЕДОЙА
Ханс БИТТЕР
Дженнифер Брогдон
Корин ДОРФМЕЙЕР
Эбхишек ГАРГ
Дэвид Гласс
Джоан Манник
Ян Дж. МИЛЕНХОРСТ
Майкл С. Майлон
Леон МЕРФИ
Елена ОРЛАНДО
Николас УИЛКОКС
Original Assignee
Новартис Аг
Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг, Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2017115413A publication Critical patent/RU2017115413A/ru
Publication of RU2017115413A3 publication Critical patent/RU2017115413A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743657C2 publication Critical patent/RU2743657C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4635—Cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4636—Immune checkpoint inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/54—Determining the risk of relapse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (190)

1. Способ оценки индивидуума, например, оценки или мониторинга эффективности терапии CAR-экспрессирующими клетками у индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
получение величины статуса ответа или рецидива при терапии, включающей популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию клеток, экспрессирующих CAR19) для индивидуума, где указанная величина статуса ответа или рецидива включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток,
где указанная величина указывает на способность индивидуума к ответу или статус рецидива при терапии CAR-экспрессирующими клетками, тем самым, осуществляя оценку индивидуума.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий проведение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из:
идентификации индивидуума как полностью отвечающего индивидуума, частично отвечающего индивидуума или не отвечающего индивидуума, или индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива;
проведения терапии CAR-экспрессирующими клетками;
проведения измененного дозирования терапии CAR-экспрессирующими клетками;
изменения схемы или длительности терапии CAR-экспрессирующими клетками;
введения, например, не отвечающему индивидууму или частично отвечающему индивидууму, дополнительного средства в комбинации с терапией CAR-экспрессирующими клетками, например, ингибитора точки контроля, например, ингибитора точки контроля, описанного в настоящем описании;
проведения у не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума терапии, которая увеличивает количество более молодых T-клеток у индивидуума, перед проведением терапии CAR-экспрессирующими клетками;
модификации процесса производства для терапии CAR-экспрессирующими клетками, например, увеличения содержания более молодых T-клеток перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или увеличения эффективности трансдукции, например, для индивидуума, идентифицированного как не отвечающий индивидуум или частично отвечающий индивидуум;
модификации продукта CAR-экспрессирующих клеток перед инфузией пациенту;
коррекции инфузируемой дозы CAR-экспрессирующих клеток для достижения клинической эффективности;
проведения альтернативной терапии, например, для не отвечающего индивидуума, или частично отвечающего индивидуума, например, стандартной терапии конкретного типа злокачественной опухоли; или
если индивидуум представляет собой или идентифицирован как не отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого возникнет рецидив, снижение популяции клеток TREG и/или показателей генной сигнатуры TREG, например, посредством истощения CD25, введения циклофосфамида, антитела против GITR, ингибитора mTOR или их комбинации.
3. Терапия CAR-экспрессирующими клетками, для применения для лечения индивидуума, который был идентифицирован как отвечающий (например, идентифицирован как полностью отвечающий индивидуум, частично отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого не возникнет рецидива) на терапию, включающую популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию CAR19-экспрессирующих клеток), где указанная идентификация включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16; или
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток,
4. Способ лечения индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
введение индивидууму терапевтически эффективной дозы терапии CAR-экспрессирующими клетками, если индивидуум идентифицирован как отвечающий (например, идентифицирован как полностью отвечающий индивидуум, частично отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого не возникнет рецидива) на терапию, включающую популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию клеток, экспрессирующих CAR19), где указанная идентификация включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16; или
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток,
тем самым, осуществляя лечение индивидуума.
5. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, включающий:
получение величины статуса ответа или рецидива при терапии, включающей популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию CAR19+ клеток), для индивидуума, где указанная величина статуса ответа или рецидива включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16; или
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток, и
после определения величины статуса ответа проведение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из:
идентификации индивидуума как полностью отвечающего индивидуума, частично отвечающего индивидуума или не отвечающего индивидуума, или индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива;
проведения, например, отвечающему индивидууму или индивидууму, у которого не возникнет рецидива, терапии CAR-экспрессирующими клетками;
проведения измененного дозирования терапии CAR-экспрессирующими клетками;
изменения схемы или длительности терапии CAR-экспрессирующими клетками;
введения, например, не отвечающему индивидууму или частично отвечающему индивидууму, дополнительного средства в комбинации с терапией CAR-экспрессирующими клетками, например, ингибитора точки контроля, например, ингибитора точки контроля, описанного в настоящем описании;
проведения у не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума терапии, которая увеличивает количество более молодых T-клеток у индивидуума, перед проведением терапии CAR-экспрессирующими клетками;
модификации процесса производства для терапии CAR-экспрессирующими клетками, например, увеличения содержания более молодых T-клеток перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или увеличения эффективности трансдукции, например, для индивидуума, идентифицированного как не отвечающий индивидуум или частично отвечающий индивидуум;
проведения альтернативной терапии, например, для не отвечающего индивидуума, или частично отвечающего индивидуума, например, стандартной терапии конкретного типа злокачественной опухоли; или
если индивидуум представляет собой или идентифицирован как не отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого возникнет рецидив, снижение популяции клеток TREG и/или показателей генной сигнатуры TREG, например, посредством истощения CD25, или введения циклофосфамида, антитела против GITR, ингибитора mTOR или их комбинации.
6. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-5, где терапия CAR-экспрессирующими клетками включает множество CAR-экспрессирующих иммунных эффекторных клеток.
7. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-6, где терапия CAR-экспрессирующими клетками представляет собой терапию CAR19 (например, терапию CTL019).
8. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-7, где один или несколько из показателей (i)-(viii) получают посредством афереза образца, полученного от индивидуума, где необязательно образец афереза оценивают до инфузии или реинфузии.
9. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-7, где один или несколько из показателей (i)-(viii) получают для образца произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, образца продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где необязательно произведенный продукт CAR-экспрессирующих клеток оценивают до инфузии или реинфузии.
10. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-9, где индивидуума оценивают до, в процессе или после проведения терапии CAR-экспрессирующими клетками.
11. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-10, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
12. Способ или композиция для применения по п.11, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ALL или CLL.
13. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-12, где индивидуум представляет собой пациента-человека.
14. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-13, дополнительно включающий идентификацию индивидуума как отвечающего индивидуума (например, полностью или частично отвечающего индивидуума), не отвечающего индивидуума, индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива, исходя из одного или нескольких показателей из (i)-(viii).
15. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-14, где один или несколько из показателей (i)-(viii) оценивает профиль одного или нескольких из экспрессии генов, проточной цитометрии или экспрессии белка.
16. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-15, где уровень или активность CD8+ T-клеток оценивают с использованием профиля или сигнатуры, указывающих на процент CD8+ T-клеток в образце.
17. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-16, где уровень или активность CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток оценивают с использованием профиля или сигнатуры, указывающих на процент CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток в образце.
18. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-17, где уровень или активность оценивают с использованием профиля или генной сигнатуры согласно одному, двум, трем, четырем, пяти, десяти, двадцати, пятидесяти, шестидесяти, семидесяти, ста или более из биомаркеров или наборов генов, приведенных в таблицах 1A, 1B, 3, 4,5,6, 7A, 7B или на фиг.2B.
19. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-18, где биомаркер представляет собой секретируемый биомаркер или биомаркер клеточной поверхности, приведенный в таблице 8.
20. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-19, где отвечающий индивидуум (например, полностью отвечающий индивидуум) имеет или идентифицирован как имеющий более высокий уровень или активность одного, двух или более (всех) из GZMK, PPF1BP2 или наивных T-клеток по сравнению с не отвечающим индивидуумом.
21. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из IL22, IL-2RA, IL-21, IRF8, IL8, CCL17, CCL22, эффекторных T-клеток или регуляторных T-клеток, по сравнению с отвечающим индивидуумом.
22. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий, например, более высокий на статистически значимом уровне, процент CD8+ T-клеток по сравнению с эталонной величиной, например, процентом CD8+ T-клеток у не отвечающего индивидуума.
23. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент (например, 7% или более высокое количество) CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD8+, по сравнению с эталонной величиной, например, количеством CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток у не отвечающего индивидуума.
24. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум или частично отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий, например, на статистически значимом уровне более высокий, процент CD4+ T-клеток по сравнению с эталонной величиной, например, процентом CD4+ T-клеток у не отвечающего индивидуума.
25. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или клеток гамма/дельта), или ранних T-клеток памяти или их комбинации по сравнению с эталонной величиной, например, количеством покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток), ранних T-клеток памяти.
26. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации, по сравнению с эталонной величиной, например, количеством активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток) или поздних T-клеток памяти у отвечающего индивидуума.
27. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий:
более высокий процент экспрессирующих PD-1 или LAG-3 иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток и/или CD8+ T-клеток) (например, CAR-экспрессирующих CD4+ клеток и/или CD8+ T-клеток) по сравнению с процентом экспрессирующих PD-1 или LAG-3 иммунных эффекторных клеток у отвечающего индивидуума, или более высокий процент PD-1+/LAG-3+ клеток в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток) по сравнению с отвечающим индивидуумом (например, полностью отвечающим индивидуумом) при терапии CAR-экспрессирующими клетками,
истощенный фенотип PD1+ CAR+ клеток и коэкспрессию LAG3 в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток), или
более высокий процент PD-1+/TIM-3+ клеток в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток) по сравнению с отвечающим индивидуумом (например, полностью отвечающим индивидуумом).
28. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где частично отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент PD-1+/LAG-3+ клеток, чем отвечающие индивидуумы, в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток), или
более высокий процент PD-1+/TIM-3+ клеток, чем у отвечающих индивидуумов, в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток).
29. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где присутствие CD8+ CD27+ CD45RO- T-клеток в образце, полученном посредством афереза, является положительным прогностическим фактором ответа индивидуума на терапию CAR-экспрессирующими клетками (например, терапию CAR19 (например, терапию CTL019)).
30. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где высокий процент PD1+ CAR+ и LAG3+ или TIM3+ T-клеток в образце, полученном посредством афереза, является плохим прогностическим фактором ответа индивидуума на терапию CAR-экспрессирующими клетками (например, терапию CAR19 (например, терапию CTL019)).
31. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где отвечающий индивидуум (например, полностью отвечающий индивидуум) на терапию CAR19 имеет или идентифицирован как имеющий профиль биомаркеров, приведенный в таблице 9.
32. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий на терапию CAR19 индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий биомаркер, содержащий одну или несколько из PD-1+ иммунных эффекторных клеток, TIM-3+ иммунных эффекторных клеток, LAG-3+ иммунных эффекторных клеток, KLRG1+ иммунных эффекторных клеток, CD27- иммунных эффекторных клеток, активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, активированных TH1-клеток, активированных TH2-клеток, стимулированных клеток памяти или поздних T-клеток памяти или их комбинации.
33. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий на терапию CAR19 индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий профиль биомаркеров, приведенный в таблице 10.
34. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где экспрессия одного, двух, трех, четырех или более (всех) генов из KLRG1, CD57, CD27, CD122 или CD62L прогнозирует ответ пациента на терапию CTL019.
35. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где индивидуум, у которого возникнет рецидив, имеет или идентифицирован как имеющий повышенные уровни одного, двух, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более из C5orf32, CCL17, CSF1, CTSL1, EMP1, EPAS1, GCLM, GK, GPR56, HMOX1, IKBIP, IL10, IL13, IL1RN, IL4, IL5, IL9, MIR155, PANX2, PGAM4, PRKAR1B, TNFRSF11A, TNFRSF1B, TNFRSF8, VTRNA1-3 или ZNF282.
36. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где отвечающий индивидуум (например, полностью или частично отвечающий индивидуум) имеет один, два, три или более (или все) из следующих профилей:
(i) имеет более высокое количество CD27+ иммунных эффекторных клеток по сравнению с эталонной величиной, например, количеством CD27+ иммунных эффекторных клеток у не отвечающего индивидуума;
(ii) имеет более высокое количество CD8+ T-клеток по сравнению с эталонной величиной, например, количеством CD8+ T-клеток у не отвечающего индивидуума;
(iii) имеет более низкое количество клеток, экспрессирующих один или несколько ингибиторов точки контроля, например, ингибитор точки контроля, выбранный из PD-1, LAG-3, TIM-3 или KLRG-1, или их комбинации, по сравнению с эталонной величиной, например, количеством клеток, экспрессирующих один или несколько ингибиторов точки контроля, у не отвечающего индивидуума; или
(iv) имеет более высокое количество одного, двух, трех или более (всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых клеток или ранних T-клеток памяти, или их комбинации по сравнению с эталонной величиной, например, количеством покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, наивных клеток CD4, нестимулированных клеток памяти или ранних T-клеток памяти у не отвечающего индивидуума.
37. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-13 или 15, где уровень или активность цитокинов в (vi) выбраны из уровня или активности одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (или всех) из цитокинов CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSF, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα, или их комбинации.
38. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-13 или 15, где эффективность трансдукции 15% или выше в (vii) указывает на увеличенную способность к ответу или сниженную вероятность рецидива.
39. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-38, где указанная величина статуса ответа или рецидива включает показатель уровня или активности одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более (например, всех) из биомаркеров, имеющих значение p FDR менее 0,1 или 0,01, приведенных в таблице 1A, IB, 17, 18 или 20.
40. Способ оценки эффективности продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, образца продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), причем указанный способ включает:
получение величины для одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (например, всех) из:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток, в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток), или ранних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в продукте;
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток; или
(ix) уровень или активность клеток TREG или клеточной популяции,
где увеличение (i), (ii), (vi), (vii), (viii) или любой их комбинации указывает на увеличенную эффективность продукта CAR-экспрессирующих клеток, и
где увеличение (iii), (iv), (ix) или любой их комбинации указывает на снижение эффективности продукта CAR-экспрессирующих клеток.
41. Способ по п.40, где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (или всех) из CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSL, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα, или их комбинации.
42. Способ по п.40, где эффективность трансдукции 15% или выше указывает на увеличенную эффективность.
43. Способ оптимизации производства продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, образца продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), включающий:
(1) получение образца, содержащего CAR-экспрессирующую клетку (например, популяцию CAR-экспрессирующих иммунных эффекторных клеток);
(2) активацию CAR-экспрессирующей клетки in vitro;
(3) оценку эффективности активированных CAR-экспрессирующих клеток посредством определения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (например, всех) из:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток, в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток), или ранних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в продукте;
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток; или
(ix) уровень или активность клеток TREG или клеточной популяции,
где увеличение (i), (ii), (vi), (vii), (viii) или любой их комбинации указывает на увеличенную эффективность продукта CAR-экспрессирующих клеток, и
где увеличение (iii), (iv), (ix) или любой их комбинации указывает на снижение эффективности продукта CAR-экспрессирующих клеток, тем самым, оптимизируя производство продукта.
44. Способ по п.43, дополнительно включающий стадию увеличения в количестве, например, выделения, клеток, имеющих увеличение любого из (i), (ii), (vi), (vii), (viii) или любой их комбинации, или снижение любого из (iii), (iv), (ix), или любой их комбинации.
45. Способ по п.43, где уровень или активность цитокинов выбраны из одного или нескольких из уровня или активности цитокинов CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSF, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα, или их комбинации.
46. Способ по п.45, который включает дополнительную стадию, которая истощает клетки TREG.
47. Способ по п.46, где клетки TREG истощают путем истощения CD25, истощения GITR, ингибирования mTOR или их комбинации.
48. Способ по любому из пп.40-47, где (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix) или любую их комбинацию (например, все) оценивают после активации in vitro.
49. Способ по любому из пп.40-48, где терапия CAR-экспрессирующими клетками включает CTL019.
50. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-49, где индивидууму проводят лечение, например, предварительное лечение или сопутствующее лечение средством, например, ингибитором mTOR и/или ингибитором точки контроля, например, предварительное лечение до начала терапии CAR-экспрессирующими клетками или лечение после терапии CAR-экспрессирующими клетками.
51. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-50, где злокачественная опухоль ассоциирована с экспрессией CD19.
52. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-51, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
53. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-52, где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL), T-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), В-клеточного промиелоцитарного лейкоза, новообразования из бластных плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмабластной лимфомы, новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток и макроглобулинемии Вальденстрема.
54. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-53, где генная сигнатура клеток, экспрессирующих CAR против CD19, включает величину для экспрессии по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9 или 10 генов, составляющих сигнатуру генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19.
55. Набор для предоставления прогноза о вероятности успеха терапии CAR-экспрессирующими клетками у индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, причем указанный набор содержит:
набор реагентов, которые специфически обнаруживают уровень или активность одного или нескольких генов, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1, и/или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19; и
инструкции по применению указанного набора;
где в указанных инструкциях по применению указано, что, если один или несколько из обнаруженных уровней экспрессии отличается, например, превышает эталонный уровень, то индивидуум с большей вероятностью будет положительно отвечать на терапию CAR-экспрессирующими клетками.
56. Набор по п.55, где набор реагентов обнаруживает экспрессию мРНК, экспрессируемой с указанного набора генов.
57. Набор по п.56, где набор реагентов обнаруживает экспрессию полипептидов, кодируемых указанным набором генов.
58. Система для оценки злокачественной опухоли у индивидуума, включающая:
по меньшей мере один процессор, функционально подсоединенный к памяти, причем по меньшей мере один процессор в процессе работы настроен для:
получения величины статуса ответа или рецидива, которая включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток, и
после определение величины статуса ответа проведение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из:
идентификации индивидуума как полностью отвечающего, частично отвечающего индивидуума, не отвечающего индивидуума, индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива;
рекомендации проведения терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации выбора или изменения дозирования терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации выбора или изменения схемы или продолжительности терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации введения, например, не отвечающему или частично отвечающему индивидууму, дополнительного средства в комбинации с терапией CAR-экспрессирующими клетками, например, ингибитора точки контроля, например, ингибитора точки контроля, описанного в настоящем описании;
рекомендации проведения у не отвечающего или частично отвечающего индивидуума терапии, которая повышает количество наивных T-клеток у индивидуума перед проведением терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации модифицировать процесс производства для терапии CAR-экспрессирующими клетками, например, увеличения в количестве наивных T-клеток перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, например, для индивидуума, идентифицированного как не отвечающий или частично отвечающий индивидуум;
рекомендации модифицировать продукт CAR-экспрессирующих клеток перед инфузией пациенту;
рекомендации скорректировать инфузируемую дозу CAR-экспрессирующих клеток для достижения клинической эффективности;
рекомендации проведения альтернативной терапии, например, для не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума или для индивидуума, у которого возникнет рецидив;
рекомендации выбрать альтернативную терапию, например, для не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума, например, стандартную терапию для конкретного типа злокачественной опухоли, или
если индивидуум является или идентифицирован как не отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого возникнет рецидив, рекомендации снизить популяцию клеток TREG и/или показатели сигнатуры клеток TREG, например, путем истощения CD25, введения циклофосфамида, антитела против GITR, ингибитора mTOR или их комбинации.
59. Способ, включающий стадии:
предоставления образца крови, например, образца T-клеток, от индивидуума, имеющего злокачественную опухоль;
определения уровней экспрессии одного или нескольких генов, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L или KLRG1 с получением профиля экспрессии генов для образца;
сравнение полученного профиля экспрессии генов с эталонной величиной, например, исторической записью экспрессии генов;
определение различий между полученной и эталонной величиной; и
регистрацию определенных отличий в протоколе по контролю качества.
60. Способ по п.59, дополнительно включающий стадию сравнения полученных различий в профиле экспрессии генов с эталонным образцом.
61. Способ лечения индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(1) определение того, имеет ли индивидуум увеличенную вероятность рецидива при терапии CAR-экспрессирующими клетками посредством получения величины для уровня или активности одного или нескольких маркеров, приведенных в таблице 17, в образце от индивидуума, где отличие, например, статистически значимое отличие, в уровне или активности одного или нескольких генов биомаркеров относительно эталонного уровня указывает на увеличенную вероятность рецидива при терапии CAR-экспрессирующими клетками; и
(2) для индивидуума с увеличенной вероятностью рецидива, снижение популяции клеток TREG и/или снижение показателей генной сигнатуры TREG; и
(3) введение индивидууму терапевтически эффективной дозы терапии CAR-экспрессирующими клетками.
62. Способ по п.61, где популяцию клеток Treg /или показатели генной сигнатуры TREG снижают перед сбором клеток для производства.
63. Способ по п.61, где популяцию клеток TREG и/или показатели генной сигнатуры TREG снижают до терапии CAR-экспрессирующими клетками (например, T-клетками, NK-клетками).
64. Способ по любому из пп.61-63, где популяцию клеток TREG и/или показатели генной сигнатуры TREG снижают посредством введения циклофосфамида, антитела против GITR или их комбинации.
RU2017115413A 2014-10-08 2015-10-07 Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение RU2743657C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462061553P 2014-10-08 2014-10-08
US62/061,553 2014-10-08
US201562144682P 2015-04-08 2015-04-08
US62/144,682 2015-04-08
PCT/US2015/054542 WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2015-10-07 Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017115413A true RU2017115413A (ru) 2018-11-15
RU2017115413A3 RU2017115413A3 (ru) 2019-05-20
RU2743657C2 RU2743657C2 (ru) 2021-02-20

Family

ID=54478204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017115413A RU2743657C2 (ru) 2014-10-08 2015-10-07 Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10774388B2 (ru)
EP (1) EP3204777B1 (ru)
JP (2) JP6815992B2 (ru)
KR (1) KR20170068504A (ru)
CN (2) CN106973568B (ru)
AU (2) AU2015330898B2 (ru)
CA (1) CA2963935A1 (ru)
IL (2) IL279420B1 (ru)
RU (1) RU2743657C2 (ru)
SG (1) SG11201702895SA (ru)
WO (1) WO2016057705A1 (ru)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4148118A1 (en) 2012-08-24 2023-03-15 Yale University System, device and method for high-throughput multi-plexed detection
UY35340A (es) 2013-02-20 2014-09-30 Novartis Ag Marcaje efectivo de leucemia humana usando células diseñadas con un receptor quimérico de antígeno anti-cd123
BR112015019603A2 (pt) 2013-02-20 2017-08-22 Novartis Ag Moléculas de ácido nucleico isoladas, molécula de polipeptídeo isolada, molécula isolada de car, domínio de ligação anti-egfrviii, vetor, célula e uso de uma quantidade eficaz da mesma e métodos para produção de uma célula e para a produção de uma população de células modificadas por rna
EP2970426B1 (en) 2013-03-15 2019-08-28 Michael C. Milone Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
EP3594359B1 (en) 2013-11-06 2022-05-18 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Method for subtyping lymphoma types by means of expression profiling
US10640569B2 (en) 2013-12-19 2020-05-05 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
WO2015112626A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 June Carl H Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules
CN107075482B (zh) 2014-04-07 2021-03-16 诺华股份有限公司 使用抗cd19嵌合抗原受体治疗癌症
US9777061B2 (en) 2014-07-21 2017-10-03 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
CA2955386A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
WO2016014535A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Treatment of cancer using a cll-1 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN107108744B (zh) 2014-08-19 2020-09-25 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
EP3967709A1 (en) 2014-09-17 2022-03-16 Novartis AG Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
WO2016090148A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 IsoPlexis Corporation Analysis and screening of cell secretion profiles
TW201631152A (zh) 2014-12-29 2016-09-01 諾華公司 製造嵌合抗原受體－表現細胞之方法
WO2016115482A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Novartis Pharma Ag Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor
WO2016126608A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US11353448B2 (en) 2015-02-13 2022-06-07 California Institute Of Technology Methods and compositions for quantifying metabolites and proteins from single cells
CN114958764A (zh) 2015-04-08 2022-08-30 诺华股份有限公司 Cd20疗法、cd22疗法和与cd19嵌合抗原受体（car）表达细胞的联合疗法
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US10829735B2 (en) 2015-07-21 2020-11-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
US11667691B2 (en) 2015-08-07 2023-06-06 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins
WO2017040930A2 (en) 2015-09-03 2017-03-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
EP3699294A1 (en) 2015-12-04 2020-08-26 Agency for Science, Technology and Research Clinical correlates of immunotherapy efficacy
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
US11549099B2 (en) 2016-03-23 2023-01-10 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
WO2017180587A2 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems
CA3021569A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Evaluation of mantle cell lymphoma and methods related thereto
WO2017210617A2 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Porter, David, L. Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells
EP3491016A1 (en) * 2016-07-28 2019-06-05 Novartis AG Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors
US11453712B2 (en) 2016-09-02 2022-09-27 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with DuoCARs
US20200166518A1 (en) * 2016-09-12 2020-05-28 IsoPlexis Corporation System and methods for multiplexed analysis of cellular and other immunotherapeutics
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
JP7348066B2 (ja) 2016-11-11 2023-09-20 アイソプレキシス コーポレイション 単一細胞のゲノム、トランスクリプトームおよびプロテオームの同時解析のための組成物および方法
CA3043744A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Stryker Corp. Method and apparatus for treating a joint, including the treatment of cam-type femoroacetabular impingement in a hip joint and pincer-type femoroacetabular impingement in a hip joint
CN110226084A (zh) 2016-11-22 2019-09-10 伊索普莱克西斯公司 用于细胞捕获的系统、装置和方法，以及其制造方法
WO2018102786A1 (en) * 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
EP3568414A1 (en) 2017-01-10 2019-11-20 Juno Therapeutics, Inc. Epigenetic analysis of cell therapy and related methods
US11865150B2 (en) * 2017-01-13 2024-01-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating cancer
CN110740748A (zh) * 2017-01-17 2020-01-31 芝加哥大学 肿瘤微环境中功能障碍的抗原特异性cd8+t细胞
US11535662B2 (en) 2017-01-26 2022-12-27 Novartis Ag CD28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy
JP2018130113A (ja) * 2017-02-15 2018-08-23 国立大学法人 東京大学 慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）の検査方法及び検査用キット、チロシンキナーゼ阻害剤（ｔｋｉ）耐性ｃｍｌの単離方法、並びにｃｍｌにおけるｔｋｉ耐性の低減剤及びそのスクリーニング方法
AU2018223224A1 (en) * 2017-02-23 2019-09-12 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research "biomarkers for diagnosing conditions"
US11851659B2 (en) 2017-03-22 2023-12-26 Novartis Ag Compositions and methods for immunooncology
US11913075B2 (en) 2017-04-01 2024-02-27 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
WO2018213332A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Generating mammalian t cell activation inducible synthetic promoters (syn+pro) to improve t cell therapy
JP7379164B2 (ja) 2017-06-02 2023-11-14 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法に関連する毒性に関する製造物品および方法
IL310079A (en) * 2017-08-28 2024-03-01 Bristol Myers Squibb Co TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancer
WO2019046832A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Juno Therapeutics, Inc. GENE EXPRESSION AND EVALUATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF TOXICITY FOLLOWING CELL THERAPY
WO2019068087A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 University Of Maryland, College Park ANTICANCER THERAPY RESPONSE PREDICTION SYSTEM AND METHODS OF USING THE SAME
EP3695408A4 (en) * 2017-10-02 2021-12-15 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTING AND MODULATING A GENETIC SIGNATURE OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER
MX2020004013A (es) 2017-10-18 2021-01-08 Novartis Ag Composiciones y metodos para la degradacion selectiva de proteinas.
WO2019089858A2 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
CA3083949A1 (en) * 2017-11-30 2020-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
US11464569B2 (en) * 2018-01-29 2022-10-11 Stryker Corporation Systems and methods for pre-operative visualization of a joint
KR102080384B1 (ko) * 2018-02-28 2020-02-21 주식회사 마크로젠 암줄기세포 특이적 바이오마커
WO2019183610A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Tissue resident memory cell profiles, and uses thereof
TWI723374B (zh) * 2018-04-12 2021-04-01 美商凱特製藥公司 利用腫瘤微環境之特性之嵌合受體t細胞治療
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN112203725A (zh) 2018-06-13 2021-01-08 诺华股份有限公司 Bcma嵌合抗原受体及其用途
CA3116130A1 (en) 2018-10-13 2020-04-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for identifying and treating subjects at risk for poor car t cell therapy response
CA3119749A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Ampel Biosolutions, Llc Machine learning disease prediction and treatment prioritization
WO2020102726A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Rapa Therapeutics, Llc Method for manufacturing of human hybrid regulatory t/th2 cells (hybrid treg/th2 cells) from de-differentiated t cells
WO2020124083A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Biomarker panels for on-treatment prediction of response to immuno-oncology drugs
KR102179381B1 (ko) * 2018-12-28 2020-11-16 주식회사 네오젠티씨 Mal이 발현된 줄기세포 유사 기억 t 세포를 유효성분으로 포함하는 면역증강 또는 항암활성 증진용 조성물
WO2020172591A1 (en) * 2019-02-22 2020-08-27 Mitra Rxdx, Inc. A method to predict a patient's response to an anti-cancer drug from an expression level of a set of genes
CN113853443A (zh) * 2019-03-08 2021-12-28 株式会社Neogentc 用于预测淋巴细胞的肿瘤反应性的标志物及其用途
CN111850114A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一组用于评估弥漫大b细胞淋巴瘤分子分型的基因群，其试剂盒及分析方法
CN110412281B (zh) * 2019-06-26 2022-09-09 四川大学华西医院 Begain自身抗体检测试剂在制备肺癌筛查试剂盒中的用途
CN114945382A (zh) 2019-11-26 2022-08-26 诺华股份有限公司 Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途
WO2021107452A1 (ko) * 2019-11-29 2021-06-03 의료법인 성광의료재단 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성 예측용 바이오마커
EP4093513A4 (en) * 2020-01-24 2024-05-08 Dana Farber Cancer Inst Inc USE OF BIOMARKERS TO IMPROVE IMMUNOTHERAPY
US20230107770A1 (en) * 2020-02-20 2023-04-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Method of enhancing immunotherapy using er stress pathway inhibitors
WO2021202755A2 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 Cedars-Sinai Medical Center Biomarker panels for stratification of response to immune checkpoint blockade in cancer
GB202005599D0 (en) * 2020-04-17 2020-06-03 Univ London Modulation of t cell cytotoxicity and related therapy
EP4178590A1 (en) * 2020-07-09 2023-05-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Multi-parallel analysis of t-cell therapies
JP7175068B2 (ja) * 2020-09-08 2022-11-18 学校法人 埼玉医科大学 癌治療に対する応答を予測するためのバイオマーカー
CN113416253B (zh) * 2021-05-24 2022-12-13 复旦大学 分离的抗原itpripl1结合蛋白及其用途
CN112321721B (zh) * 2020-11-05 2021-07-06 山东仁济生物科技有限公司 一种嵌合抗原受体及其修饰的免疫细胞及该免疫细胞在晚期胰腺癌治疗上的应用
WO2022109607A2 (en) * 2020-11-19 2022-05-27 Tempus Labs, Inc. Determination of cytotoxic gene signature and associated systems and methods for response prediction and treatment
WO2022147444A2 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Alaunos Therapeutics, Inc. Recombinant vectors comprising polycistronic expression cassettes and methods of use thereof
CN112562867A (zh) * 2021-02-22 2021-03-26 天津迈德新医药科技有限公司 一种预测极早期hiv感染风险的装置、存储介质和电子装置
WO2022215843A1 (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 (주)에스엠티바이오 암 환자에 대하여 자연살해세포를 이용한 면역 항암 치료의 치료 반응성을 예측하는 방법
GB202107091D0 (en) 2021-05-18 2021-06-30 Kinomica Ltd Acute myeloid leukaemia midostaurin biomarkers
WO2023019204A2 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or characterizing hematological malignancies and precursor conditions
WO2023081386A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 The Regents Of The University Of Michigan Prevention and treatment of cytokine release syndrome and neurotoxicity associated with car-t cell therapy
WO2023141551A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Partner Therapeutics, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-based dermatological pathology treatments
WO2024092227A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Kite Pharma, Inc. Factors for optimizing immunotherapy
CN116570614B (zh) * 2023-02-27 2024-05-28 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 靶向M2巨噬细胞外囊泡（M2-EVs）lncRNA的组合物及其应用

Family Cites Families (238)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4868103A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Enzo Biochem, Inc. Analyte detection by means of energy transfer
US4843155A (en) 1987-11-19 1989-06-27 Piotr Chomczynski Product and process for isolating RNA
US5906936A (en) 1988-05-04 1999-05-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Endowing lymphocytes with antibody specificity
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
KR100246529B1 (ko) 1990-12-14 2000-04-01 스티븐 에이. 서윈. 엠.디. 수용체 관련된 신호 변환 경로를 위한 키메라 사슬
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
US6004811A (en) 1991-03-07 1999-12-21 The Massachussetts General Hospital Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras
NZ241855A (en) 1991-03-07 1994-04-27 Gen Hospital Corp Use of therapeutic cells to obtain cellular response to infection, tumours or autoimmune-generated cells, cells with chimaeric receptors (with binding component and destruction signal), dna encoding the receptor, vectors and antibodies to receptor
US7049136B2 (en) 1991-03-07 2006-05-23 The General Hospital Corporation Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
GB9125768D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Hale Geoffrey Therapeutic method
DE69326967T2 (de) 1992-01-17 2000-06-15 Lakowicz Joseph R Phasenmodulationsenergieübertragungsfluoroimmunassay
US8211422B2 (en) 1992-03-18 2012-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric receptor genes and cells transformed therewith
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US7211259B1 (en) 1993-05-07 2007-05-01 Immunex Corporation 4-1BB polypeptides and DNA encoding 4-1BB polypeptides
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
SG64372A1 (en) 1993-12-17 1999-04-27 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
JP3742103B2 (ja) 1994-05-02 2006-02-01 ベルント グロナー 二価のタンパク質、調製及び利用
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5712149A (en) 1995-02-03 1998-01-27 Cell Genesys, Inc. Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals
US6103521A (en) 1995-02-06 2000-08-15 Cell Genesys, Inc. Multispecific chimeric receptors
CZ295428B6 (cs) 1995-02-24 2005-08-17 The General Hospital Corporation Terapeutická buňka pro přesměrování buněčné imunity receptorovými chimérami
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
BR9609260A (pt) 1995-06-09 1999-05-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
GB9526131D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Recombinant chimeric receptors
AU2192797A (en) 1996-02-28 1997-09-16 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic derivatives of rapamycin as multimerising agents for chimeric proteins with immunophilin derived domains
US5874240A (en) 1996-03-15 1999-02-23 Human Genome Sciences, Inc. Human 4-1BB receptor splicing variant
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
ES2308787T3 (es) 1996-08-16 2008-12-01 Schering Corporation Antigenos de superficie de celular de mamiferos; reactivos relacionados.
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU744160B2 (en) 1996-10-25 2002-02-14 Cell Genesys, Inc. Targeted cytolysis of cancer cells
DE69839147T2 (de) 1997-06-12 2009-02-19 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Künstliche antikörperpolypeptide
US20030060444A1 (en) 1997-06-25 2003-03-27 Celltech Therapeutics, Ltd. Cell activation process and reagents therefor
GB9713473D0 (en) 1997-06-25 1997-09-03 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
WO1999020758A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
WO1999040196A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
US20040040047A1 (en) 1998-03-30 2004-02-26 Spencer David M. Regulated apoptosis using chemically induced dimerization of apoptosis factors
WO1999052552A1 (en) 1998-04-15 1999-10-21 Brigham & Women's Hospital, Inc. T cell inhibitory receptor compositions and uses thereof
GB9809658D0 (en) 1998-05-06 1998-07-01 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
JP2002524081A (ja) 1998-09-04 2002-08-06 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ 前立腺−特異的膜抗原に特異的な融合受容体およびその使用
WO2000023573A2 (en) 1998-10-20 2000-04-27 City Of Hope Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies
EP1171596A1 (en) 1999-04-16 2002-01-16 Celltech Therapeutics Limited Synthetic transmembrane components
ATE376837T1 (de) 1999-07-12 2007-11-15 Genentech Inc Stimulierung oder hemmung von angiogenese und herzvaskularisierung mit tumor nekrose faktor ligand/rezeptor homologen
WO2001014387A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
JP2003516124A (ja) 1999-10-15 2003-05-13 ユニバーシティー オブ マサチューセッツ 標的とした遺伝的干渉の手段としてのｒｎａ干渉経路遺伝子
GB9925848D0 (en) 1999-11-01 1999-12-29 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
US6326193B1 (en) 1999-11-05 2001-12-04 Cambria Biosciences, Llc Insect control agent
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
ATE373078T1 (de) 2000-02-24 2007-09-15 Xcyte Therapies Inc Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen
IL136511A0 (en) 2000-06-01 2001-06-14 Gavish Galilee Bio Appl Ltd Genetically engineered mhc molecules
WO2001096584A2 (en) 2000-06-12 2001-12-20 Akkadix Corporation Materials and methods for the control of nematodes
GB0025307D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
US7446179B2 (en) 2000-11-07 2008-11-04 City Of Hope CD19-specific chimeric T cell receptor
US7070995B2 (en) 2001-04-11 2006-07-04 City Of Hope CE7-specific redirected immune cells
US7514537B2 (en) 2001-04-30 2009-04-07 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas
US20090257994A1 (en) 2001-04-30 2009-10-15 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers
JP4448282B2 (ja) 2001-04-30 2010-04-07 シティ・オブ・ホープ ヒト癌を処置するのに有用なキメライムノレセプター
US20030148982A1 (en) 2001-11-13 2003-08-07 Brenner Malcolm K. Bi-spcific chimeric T cells
US7638326B2 (en) 2002-01-03 2009-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform
US7745140B2 (en) 2002-01-03 2010-06-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool
US7670781B2 (en) 2002-01-03 2010-03-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an agent that provides a primary activation signal and another agent that provides a co-stimulatory signal
CN100522967C (zh) 2002-02-01 2009-08-05 阿里亚德基因治疗公司 含磷化合物及其应用
GB0208104D0 (en) 2002-04-09 2002-05-22 Univ Dundee Method
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US20040047858A1 (en) 2002-09-11 2004-03-11 Blumberg Richard S. Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
US20050129671A1 (en) 2003-03-11 2005-06-16 City Of Hope Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells
US7618632B2 (en) 2003-05-23 2009-11-17 Wyeth Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
US8198020B2 (en) 2003-08-22 2012-06-12 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity
US20050113564A1 (en) 2003-11-05 2005-05-26 St. Jude Children's Research Hospital Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
WO2005074512A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Tanner Richard Carl Jr Intelligent media storage system
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
JP5070045B2 (ja) 2004-05-27 2012-11-07 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 新規人工抗原提示細胞およびそれらの用途
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
WO2006036445A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Trustees Of Dartmouth College Chimeric nk receptor and methods for treating cancer
WO2006060878A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Peter Maccallum Cancer Institute Methods and compositions for adoptive immunotherapy
JP5238936B2 (ja) 2005-03-25 2013-07-17 ジーアイティーアール，インク． Ｇｉｔｒ結合分子およびその使用
EP1896582A4 (en) 2005-05-09 2009-04-08 Ono Pharmaceutical Co HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES FOR PROGRAMMED DEATH 1 (MP-1) AND METHODS FOR TREATING CANCER USING ANTI-MP-1 ANTIBODIES ALONE OR ASSOCIATED WITH OTHER IMMUNOTHERAPIES
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2612241C (en) 2005-07-01 2018-11-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
US20070036773A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 City Of Hope Generation and application of universal T cells for B-ALL
NZ594630A (en) 2005-10-07 2013-04-26 Exelixis Inc N-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
US20100105136A1 (en) 2006-10-09 2010-04-29 The General Hospital Corporation Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors
US20080131415A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Riddell Stanley R Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells
SI2856876T1 (en) 2007-03-30 2018-04-30 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Constituent expression of costimulatory ligands on indirectly transmitted T lymphocytes
PL2170959T3 (pl) 2007-06-18 2014-03-31 Merck Sharp & Dohme Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
JP2011500730A (ja) 2007-10-26 2011-01-06 ガバニング カウンセル オブ ザ ユニバーシティ オブ トロント Ｔｉｍ−３を用いた治療および診断方法
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
WO2009097140A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for off -the -shelf tumor immunotherapy using allogeneic t-cell precursors
RU2531758C2 (ru) 2008-02-11 2014-10-27 Куретек Лтд. Моноклональные антитела для лечения опухолей
MX2010009156A (es) 2008-02-21 2010-09-09 Astrazeneca Ab Terapia de combinacion 238.
US8379824B2 (en) 2008-03-06 2013-02-19 At&T Intellectual Property I, Lp Methods and apparatus to provide a network-based caller identification service in a voice over internet protocol network
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP2011526794A (ja) 2008-07-02 2011-10-20 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー ＴＧＦ−βアンタゴニスト多重標的結合性分子
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
PL2350129T3 (pl) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania
KR20110074850A (ko) 2008-08-25 2011-07-04 앰플리뮨, 인크. Ｐｄ-１ 길항제 및 그의 사용 방법
EP4032552B1 (en) 2008-08-26 2023-10-04 City of Hope Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
HRP20240240T1 (hr) 2008-12-09 2024-04-26 F. Hoffmann - La Roche Ag Protutijela anti-pd-l1 i njihova uporaba za poboljšanje funkcije t-stanice
WO2010085660A2 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Roger Williams Hospital Viral vectors encoding multiple highly homologous non-viral polypeptides and the use of same
EP2393835B1 (en) 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
JP5465318B2 (ja) 2009-04-03 2014-04-09 ベラステム・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換プリン化合物
US8598322B2 (en) 2009-04-30 2013-12-03 Tel Hashomer Medical Research Infrastucture and Services Ltd. Anti CEACAM1 antibodies and methods of using same
KR20170119746A (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
EP2483301A1 (en) 2009-10-01 2012-08-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
US9181527B2 (en) 2009-10-29 2015-11-10 The Trustees Of Dartmouth College T cell receptor-deficient T cell compositions
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
PL2496698T3 (pl) 2009-11-03 2019-07-31 City Of Hope Skrócony receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRt) do selekcji transdukowanych komórek T
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
PL2519543T3 (pl) 2009-12-29 2016-12-30 Białka wiążące heterodimery i ich zastosowania
JP5894538B2 (ja) 2010-02-04 2016-03-30 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 炎症性ヒトＴｈ１７細胞の増殖および機能を決定的に調節するＩＣＯＳ
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
WO2011159847A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 The Regents Of The University Of California Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
CA2803900A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Exelixis, Inc. Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2011277935B2 (en) 2010-07-16 2015-01-22 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
NZ706016A (en) 2010-10-27 2016-10-28 Baylor College Medicine Chimeric cd27 receptors for redirecting t cells to cd70-positive malignancies
US9499629B2 (en) 2010-12-09 2016-11-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified T-cells to treat cancer
ES2791716T3 (es) 2010-12-14 2020-11-05 Univ Maryland Células T que expresan al receptor de antígeno quimérico antietiqueta universal y métodos para el tratamiento del cáncer
JP2014509841A (ja) 2011-01-18 2014-04-24 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 癌を治療するための組成物および方法
EP2689010B1 (en) * 2011-03-23 2020-11-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method and compositions for cellular immunotherapy
WO2012127464A2 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy
JP6082997B2 (ja) 2011-04-01 2017-02-22 メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター Ｈｌａ−ａ２により提示されるｗｔ１ペプチドへのｔ細胞受容体様抗体
PL2694549T3 (pl) 2011-04-08 2019-01-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeryczne receptory antygenowe anty-wariant III receptora czynnika wzrostu naskórka i ich zastosowanie do leczenia raka
CA2832569A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Baylor College Of Medicine Reversing the effects of the tumor microenvironment using chimeric cytokine receptors
US20130071414A1 (en) 2011-04-27 2013-03-21 Gianpietro Dotti Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
EP2736539B1 (en) 2011-07-25 2017-08-23 Nationwide Children's Hospital, Inc. Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of dux4
EP2736540B1 (en) 2011-07-29 2019-03-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Switch costimulatory receptors
WO2013023184A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Intellikine, Llc Kinase inhibitor polymorphs
WO2013033626A2 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Trustees Of Dartmouth College Nkp30 receptor targeted therapeutics
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
EP2756521A4 (en) 2011-09-16 2015-04-22 Univ Pennsylvania RNA-MANIPULATED T-CELLS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3326467B1 (en) 2011-09-16 2020-03-11 Baylor College of Medicine Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells
WO2013054320A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam)
BR112014008849A2 (pt) 2011-10-20 2017-09-12 Us Health receptores quiméricos de antígeno anti-cd22
CA2892371C (en) 2011-12-01 2021-01-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-ceacam1 recombinant antibodies for cancer therapy
US9783591B2 (en) 2012-02-22 2017-10-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of the CD2 signaling domain in second-generation chimeric antigen receptors
EP2817318A4 (en) 2012-02-22 2016-04-27 Univ Pennsylvania COMPOSITIONS AND METHOD FOR GENERATING A PERSISTENT POPULATION OF T CELLS FOR CANCER TREATMENT
ES2816450T3 (es) 2012-02-22 2021-04-05 Univ Pennsylvania Uso de CAR basados en ICOS para mejorar la actividad antitumoral y la persistencia del CAR
WO2014011988A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody
KR102216083B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-17 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 정상 b 세포를 고갈시켜 내성을 유도하기 위한 ｃａｒｔ19의 용도
EP2872617A4 (en) 2012-07-13 2015-12-09 Univ Pennsylvania EXTENSION OF EPITOPES IN RELATION TO T CAR LYMPHOCYTES
SG11201408398UA (en) 2012-07-13 2015-02-27 Univ Pennsylvania Compositions and methods for regulating car t cells
CA2878928C (en) * 2012-07-13 2023-03-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Toxicity management for anti-tumor activity of cars
IN2014DN11156A (ru) 2012-07-13 2015-10-02 Univ Pennsylvania
JP2015525781A (ja) 2012-07-31 2015-09-07 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 免疫応答の調節
EP3824905A1 (en) 2012-08-20 2021-05-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method and compositions for cellular immunotherapy
US9937205B2 (en) 2012-09-04 2018-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer
WO2014039044A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing t memory stem cell populations
US9365641B2 (en) 2012-10-01 2016-06-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer
WO2014055657A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors
BR112015008118A2 (pt) 2012-10-12 2017-12-05 Brigham & Womens Hospital Inc reforço da resposta imune
US20150368342A1 (en) 2013-02-15 2015-12-24 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptor and methods of use thereof
UY35340A (es) 2013-02-20 2014-09-30 Novartis Ag Marcaje efectivo de leucemia humana usando células diseñadas con un receptor quimérico de antígeno anti-cd123
BR112015019603A2 (pt) 2013-02-20 2017-08-22 Novartis Ag Moléculas de ácido nucleico isoladas, molécula de polipeptídeo isolada, molécula isolada de car, domínio de ligação anti-egfrviii, vetor, célula e uso de uma quantidade eficaz da mesma e métodos para produção de uma célula e para a produção de uma população de células modificadas por rna
US9434935B2 (en) 2013-03-10 2016-09-06 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Modified caspase polypeptides and uses thereof
US9944690B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlling T cell proliferation
EP2970426B1 (en) 2013-03-15 2019-08-28 Michael C. Milone Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
WO2014190273A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies
DK3004329T3 (da) 2013-06-05 2020-05-18 Bellicum Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til induktion af delvis apoptose under anvendelse af caspasepolypeptider
TWI679976B (zh) 2013-11-13 2019-12-21 瑞士商諾華公司 低及免疫增強劑量之ｍｔｏｒ抑制劑及其用途
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
US10640569B2 (en) 2013-12-19 2020-05-05 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
WO2015112626A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 June Carl H Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
US20170081411A1 (en) 2014-03-15 2017-03-23 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN107075482B (zh) 2014-04-07 2021-03-16 诺华股份有限公司 使用抗cd19嵌合抗原受体治疗癌症
WO2015193740A2 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
WO2016014535A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Treatment of cancer using a cll-1 chimeric antigen receptor
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
CA2955386A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
US20170274014A1 (en) 2014-07-21 2017-09-28 Jennifer Brogdon Combinations of low, immune enhancing, doses of mtor inhibitors and cars
US9777061B2 (en) 2014-07-21 2017-10-03 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
WO2016014501A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase molecules and uses thereof
EP3174546B1 (en) 2014-07-31 2019-10-30 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
CN107108744B (zh) 2014-08-19 2020-09-25 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
EP3967709A1 (en) 2014-09-17 2022-03-16 Novartis AG Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
WO2016061368A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
TW201631152A (zh) 2014-12-29 2016-09-01 諾華公司 製造嵌合抗原受體－表現細胞之方法
WO2016115482A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Novartis Pharma Ag Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor
WO2016126608A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CN114958764A (zh) 2015-04-08 2022-08-30 诺华股份有限公司 Cd20疗法、cd22疗法和与cd19嵌合抗原受体（car）表达细胞的联合疗法
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US20180298068A1 (en) 2015-04-23 2018-10-18 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US10829735B2 (en) 2015-07-21 2020-11-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
US11667691B2 (en) 2015-08-07 2023-06-06 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins
WO2017040930A2 (en) 2015-09-03 2017-03-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
MX2018003353A (es) 2015-09-17 2018-09-17 Novartis Ag Terapias con celulas cart con una eficacia mejorada.
WO2017096331A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
KR20180099768A (ko) 2015-12-30 2018-09-05 노파르티스 아게 증진된 효능을 갖는 면역 이펙터 세포 요법
AU2017295886C1 (en) 2016-07-15 2024-05-16 Novartis Ag Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor
EP3491016A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Novartis AG Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors
BR112019002035A2 (pt) 2016-08-01 2019-05-14 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor de antígeno quimérico em combinação com um inibidor de uma molécula pró-macrófago m2
US20190298715A1 (en) 2016-09-30 2019-10-03 Novartis Ag Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
EP3577134A1 (en) 2017-01-31 2019-12-11 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities
CN112203725A (zh) 2018-06-13 2021-01-08 诺华股份有限公司 Bcma嵌合抗原受体及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3204777B1 (en) 2024-06-12
AU2022203932A1 (en) 2022-06-23
WO2016057705A1 (en) 2016-04-14
IL279420B1 (en) 2024-05-01
CN106973568B (zh) 2021-07-23
JP6815992B2 (ja) 2021-01-20
IL279420A (en) 2021-01-31
KR20170068504A (ko) 2017-06-19
EP3204777A1 (en) 2017-08-16
US20210172020A1 (en) 2021-06-10
CA2963935A1 (en) 2016-04-14
AU2015330898B2 (en) 2022-03-10
CN106973568A (zh) 2017-07-21
JP2018501463A (ja) 2018-01-18
RU2743657C2 (ru) 2021-02-20
CN114107424A (zh) 2022-03-01
RU2017115413A3 (ru) 2019-05-20
IL251525A0 (en) 2017-05-29
JP2021073440A (ja) 2021-05-13
US20170306416A1 (en) 2017-10-26
US10774388B2 (en) 2020-09-15
SG11201702895SA (en) 2017-05-30
AU2015330898A1 (en) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017115413A (ru) Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение
JP2018501463A5 (ru)
Moret et al. Thymic stromal lymphopoietin, a novel proinflammatory mediator in rheumatoid arthritis that potently activates CD1c+ myeloid dendritic cells to attract and stimulate T cells
Galdiero et al. The immune network in thyroid cancer
Zhang et al. Linc‐MAF‐4 regulates Th1/Th2 differentiation and is associated with the pathogenesis of multiple sclerosis by targeting MAF
Das et al. Combination therapy with anti–CTLA-4 and anti–PD-1 leads to distinct immunologic changes in vivo
Foster et al. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin
Jin et al. Molecular signatures of maturing dendritic cells: implications for testing the quality of dendritic cell therapies
Burger et al. High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation
D'erme et al. IL-36γ (IL-1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions
Comabella et al. A type I interferon signature in monocytes is associated with poor response to interferon-β in multiple sclerosis
Shimauchi et al. Serum interleukin‐22 and vascular endothelial growth factor serve as sensitive biomarkers but not as predictors of therapeutic response to biologics in patients with psoriasis
EP3088897A1 (en) Method for predicting therapeutic effect of biological preparation on rheumatoid arthritis
Seyedsadr et al. IL-11 induces NLRP3 inflammasome activation in monocytes and inflammatory cell migration to the central nervous system
Li et al. Dysregulation of the NLRP3 inflammasome complex and related cytokines in patients with multiple myeloma
López et al. Relationship between T-cell exosomes and cellular subsets in SLE according to type I IFN-signaling
KR20210045394A (ko) 아데노신 경로 활성화를 갖는 암의 검출 및 치료 방법
Jiang et al. Competitive binding of transcription factors underlies flexibility of T peripheral helper cells and T follicular helper cells in SLE
US20210255190A1 (en) Methods for detecting and treating cancers having adenosine pathway activation
Blanco et al. Chronic lymphocytic leukemia–like monoclonal B-cell lymphocytosis exhibits an increased inflammatory signature that is reduced in early-stage chronic lymphocytic leukemia
Prosty et al. In silico identification of immune cell-types and pathways involved in chronic spontaneous urticaria
Mathew et al. Durable response and improved CD8 T cell plasticity in lung cancer patients after PD1 blockade and JAK inhibition
Takai et al. Specific overexpression of tumour necrosis factor-α-induced protein (TNFAIP) 9 in CD14+ CD16− monocytes in patients with rheumatoid arthritis: comparative analysis with TNFAIP3
Qian et al. C/EBP β mRNA expression is upregulated and positively correlated with the expression of TNIP1/TNFAIP3 in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus
Soydinc et al. Clinical significance of interleukin-4 and interleukin-18 levels in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma patients