JP7175068B2 - 癌治療に対する応答を予測するためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
(項目1) 被験体のCD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+細胞亜集団の相対量
を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる方法であって、
前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の相対量を決定する工程を含み、
前記相対量を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる、方法。
(項目2) 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる、項目1に記載の方法。
(項目3) 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる、項目1または2に記載の方法。
(項目4) 前記相対量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記癌治療に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5) 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCXCR3+細胞亜集団で
ある、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6) 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCXCR3-細胞亜集団である、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目7) 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにFoxP3-細胞亜集団である、項目1~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8) 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCD62Llow細胞亜集
団である、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9) 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCD45RA-細胞亜集団
である、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10) 前記癌治療は、がん免疫療法、放射線療法、分子標的薬治療、外科的手術、細胞移入、またはこれらの治療の任意の組み合わせを含む、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11) 前記癌治療は、がん免疫療法である、項目1~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12) 前記がん免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む、項目11に記載の方法。
(項目13) 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、およびCTLA-4阻害剤からなる群から選択される阻害剤を含む、項目12に記載の方法。
(項目14) 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤と、CTLA-4阻害剤との組み合わせを含む、項目12に記載の方法。
(項目15) 前記PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-1抗体である、項目13または14に記載の方法。
(項目16) 前記PD-1阻害剤は、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む、項目13~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17) 前記PD-L1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-L1抗体である、項目13~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18) 前記PD-L1阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、及びアベルマブを含む、項目17に記載の方法。
(項目19) 前記CTLA-4阻害剤は、イピリムマブ、及びトレメリルマブを含む、項目13~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20) 前記無効群閾値が、無効群の検出についての感度および特異度を考慮して決定される、項目4~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21) 前記無効群閾値が、無効群の検出について感度が約90%超となるように決定される、項目4~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22) 前記無効群閾値が、無効群の検出について特異度が約90%超となるように決定される、項目4~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23) 前記細胞の相対量を、末梢血サンプルを用いて測定することを特徴とする、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24) 前記相対量が前記基準値以上であることが、前記被験体が前記癌治療に対して応答することを示す、項目2~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25) 被験体において癌を治療するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、前記被験体は、項目11~24のいずれか一項に記載の方法によって、がん免疫療法に対して応答すると予測された被験体であることを特徴とする、組成物。
(項目26) 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、およびCTLA-4阻害剤からなる群から選択される阻害剤を含む、項目25に記載の組成物。
(項目27) 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤と、CTLA-4阻害剤との組み合わせを含む、項目26に記載の組成物。
(項目28) 前記PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-1抗体である、項目26または27に記載の組成物。
(項目29) 前記PD-1阻害剤は、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む、項目26~28のいずれか一項に記載の組成物。
(項目30) 前記PD-L1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-L1抗体である、項目26~27のいずれか一項に記載の組成物。
(項目31) 前記PD-L1阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはアベルマブを含む、項目30に記載の組成物。
(項目32) 前記CTLA-4阻害剤は、イピリムマブを含む、項目26~31のいずれか一項に記載の組成物。
(項目33) CD4に対する検出剤、CCR4に対する検出剤、およびCCR6に対する検出剤を含む、被験体の癌治療に対する応答を予測するためのキットであって、前記予測は、前記被験体のCD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+細胞亜集団の相対量を
、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いることによって行われる、キット。
(項目34) 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる、項目33に記載のキット。
(項目35) 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる、項目33または34に記載のキット。
(項目36) 前記相対量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記癌治療に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる、項目33~35のいずれか一項に記載のキット。
(項目37) 前記検出剤が抗体である、項目33~36のいずれか一項に記載のキット。
(項目38) さらにCXCR3に対する検出剤を含む、項目33~37のいずれか一項に記載のキット。
(項目39) 前記癌治療は、がん免疫療法、放射線療法、分子標的薬治療、外科的手術、細胞移入、またはこれらの治療の任意の組み合わせを含む、項目33~38のいずれか一項に記載のキット。
(項目40) 前記癌治療は、がん免疫療法である、項目33~39のいずれか一項に記載のキット。
癌免疫療法とは、生物の有する生体防御機構を用いて癌を治療する方法である。癌免疫療法には、大きく分けて、癌に対する免疫機能を強化することによる癌免疫療法と、癌の免疫回避機能を阻害することによる癌免疫療法が存在する。さらに、癌免疫療法には、体内での免疫機能を賦活化する能動免疫療法と、体外で免疫機能を賦活化させた、または増殖させた免疫細胞を体内に戻すことによる受動免疫療法とがある。本発明のバイオマーカーは、CD4+T細胞免疫全体のバランスを評価するものであり、腫瘍免疫そのものを全体的に評価するものであると考えられるため、癌免疫療法全般の治療効果を広く予測することが可能なものであると考えられる。
本発明において対象とされる癌としては、メラノーマ(悪性黒色腫)、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性リンパ腫(ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫)、頭頸部癌、泌尿器科癌(膀胱癌、尿路上皮癌、前立腺癌)、小細胞肺癌、胸腺癌、胃癌、食道癌、胃食道接合部癌、肝癌(肝細胞癌、肝内胆管細胞癌)、原発性脳腫瘍(膠芽腫、中枢神経系原発リンパ腫)、悪性胸膜中皮腫、婦人科癌(卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、)、軟部肉腫、胆道癌、多発性骨髄腫、乳癌、大腸癌などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
T細胞の分画・分離のためのサンプルは、常法によって、被験体から適切に採取することができる。例えば、被験体の末梢血、骨髄、腫瘍組織、造血組織、脾臓、正常組織、リンパ液等から行うことができる。末梢血からのサンプル採取は、非侵襲的で簡便であるため、有利であり得る。
本発明の一局面において、被験体のCD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+細胞
亜集団の相対量を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる方法が提供される。一実施形態において、本発明の方法は、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の相対量を決定する工程を含み、前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる。他の実施形態において、前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる。
を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる方法が提供される。一実施形態において、本発明の方法は、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の量を決定する工程を含み、前記量と基準値との比較を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる。他の実施形態において、前記量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる。
集団の相対量を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる方法であって、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の相対量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記癌治療に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる方法が提供される。
を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる方法であって、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記癌治療に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる方法が提供される。
+細胞亜集団の相対量を、前記被験体のがん免疫療法に対する応答を予測するための指標として用いる方法が提供される。一実施形態において、本発明の方法は、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の相対量を決定する工程を含み、前記相対量と基準値との比較を、前記被験体のがん免疫療法に対する応答を予測するための指標として用いる。他の実施形態において、前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる。
を、前記被験体のがん免疫療法に対する応答を予測するための指標として用いる方法が提供される。一実施形態において、本発明の方法は、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の量を決定する工程を含み、前記量と基準値との比較を、前記被験体のがん免疫療法に対する応答を予測するための指標として用いる。他の実施形態において、前記量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる。
集団の相対量を、前記被験体のがん免疫療法に対する応答を予測するための指標として用いる方法であって、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の相対量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記がん免疫療法に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる方法が提供される。
を、前記被験体のがん免疫療法に対する応答を予測するための指標として用いる方法であって、前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記がん免疫療法に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる方法が提供される。
D4+T細胞亜集団の量またはその相対量が、癌免疫療法、放射線治療、および分子標的薬投与などの癌治療後の無増悪生存期間に比例することが見出されている。そのため、一実施形態においては、被験体のCCR4-CCR6+CD4+T細胞亜集団の量またはそ
の相対量が多いことが、当該被験体が癌免疫療法(特に、免疫チェックポイント阻害剤による癌免疫療法)、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対して応答性であると予測することができる。
ていることは、被験体においてがん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療における長期生存が予測されることを示し得る。あるいは、サンプルにおける細胞亜集団の量が、基準より増加していないことは、被験体においてがん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療における長期生存が予測されないことを示し得る。
その細胞集団が多く存在する場合には、本来抗腫瘍効果を発揮するのに十分なT細胞免疫が準備されていると評価することができるものであるため、その治療対象となる患者が罹患している癌種は特に限られるものではない。癌としては固形癌や造血器腫瘍のいずれであってもよく、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎癌、ホジキン病、頭頸部癌、乳癌、胃癌、悪性黒色腫、大腸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、消化管間質腫瘍、膵神経内分泌種腫瘍、皮膚癌など、いわゆる抗腫瘍免疫が関連して治療する癌に対する癌治療の効果を予測することができる。
XCR3+細胞亜集団を用いることも可能である。かかる細胞亜集団は、CCR4-CC
R6+CXCR3+となり、Thタイプで分類するとTh1/17に分類される。
XCR3-細胞亜集団を用いることも可能である。かかる細胞亜集団は、CCR4-CCR6+CXCR3-となり、Thタイプで分類するとCCR6 SP(single po
sitive)に分類される。
、さらにFoxP3-細胞亜集団を用いることも可能である。かかる細胞亜集団は、CC
R4-CCR6+FoxP3-となり、Thタイプで分類するとTh1/17とCCR6 SPとを組み合わせたものとなる。
、さらにCD62Llow細胞亜集団を用いることも可能である。またはCCR4-CC
R6+細胞亜集団に加えて、さらにCD45RA-細胞亜集団を用いることも可能である。
ら、同等の予測性能を備えたまま、免疫チェックポイント阻害薬を含む癌治療による抗腫瘍効果を予測する指標となり得ることを示している。
・当該癌治療前の被験体のCD62LlowCD4+T細胞における亜集団と、当該被験体の癌治療に対する応答とを相関させる工程と、
・この相関に基づいて、当該癌治療と相関する亜集団を、当該癌治療に対する応答の予測のための指標とする工程と
を包含し得る。好ましい実施形態において、この亜集団は、5種類のTh分類、すなわちTh1(CXCR3+CCR6-CCR4-)、Th1/17(CXCR3+CCR6+CCR4-)、Th17(CXCR3-CCR6+CCR4+)、CCR6 SP(CXCR3-CCR6+CCR4-)、TP(CXCR3+CCR6+CCR4+)であり得る。
本発明の1つの局面において、被験体のがん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対する応答を予測するための、細胞表面マーカーに対する検出剤を含むキットが提供される。被検体のT細胞が発現するこれらの細胞表面マーカーが、被験体のがん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対する長期無増悪生存に関係することが本発明者によって見出された。これにより、これらの細胞表面マーカーに対する検出剤を含むキットが、がん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対する長期無増悪生存の予測に有用であることが理解される。かかるキットは、本明細書に記載される細胞亜集団を検出するために適切な分子に対する1または複数の検出剤を含み得る。このような検出剤の組み合わせを、被験体のT細胞組成の決定に用いることができる。このようなキットは、被験体における、本明細書に記載される新規なバイオマーカーとしての特定の細胞亜集団の割合の測定に用いることができる。
法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対する応答を予測するための指標として用いることによって、被験体の癌免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対する応答を予測することができる。他の実施形態において、本発明のキットは、被験体のCD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+
細胞亜集団の相対量と、無効群閾値との比較を、当該被験体が癌免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対して無効群であるか否かの指標として用いることによって、被験体の癌免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対する応答を予測することができる。
合に、追加の治療を行うべきことが検討される。この場合、追加の治療として、投与されているがん免疫療法に加えて、がん免疫療法ではない治療(例えば、化学療法、放射線療法、外科的手順、温熱療法など)を行うか、さらなるがん免疫療法(例えば、免疫チェックポイント阻害薬、養子細胞移入など)を行うことができる。代表的には、既に投与されている免疫チェックポイント阻害薬に対して、他の化学療法薬または第2の免疫チェックポイント阻害薬の併用を検討し得る。組み合わせる治療については、本願明細書に記載の任意の治療が行われ得る。
量を決定する工程と、CD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+細胞亜集団の相対量
が基準値よりも高い場合に、前記被験体が、がん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対して応答すると判定する工程と、前記被験体ががん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療に対して応答すると判定された場合に、前記被験体に前記がん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療を施す工程とを含む、方法が提供される。
あることを特徴とする、組成物である。
本発明者は、CD4+T細胞集団中の、CCR4-CCR6+細胞亜集団、CCR4-CCR6+CXCR3+細胞亜集団、またはCCR4-CCR6+CXCR3-細胞亜集団
など特定の細胞集団の割合と、がん免疫療法(特に、がん免疫チェックポイント阻害剤によるがん免疫療法)、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療の応答との間に明確な相関関係があること、具体的には、がん免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果が発揮されるためには、抗腫瘍効果を発揮するT細胞である特定の細胞亜集団を多く含むことが必須であることを見出した。
CCR6+細胞亜集団(特に、CD62LlowCCR4-CCR6+細胞亜集団)、C
CR4-CCR6+CXCR3+細胞亜集団(特に、CD62LlowCCR4-CCR6+CXCR3+細胞亜集団)、またはCCR4-CCR6+CXCR3-細胞亜集団(特
に、CD62LlowCCR4-CCR6+CXCR3-細胞亜集団)など特定の細胞集
団を多く含む癌患者の場合には、本来抗腫瘍効果を発揮するのに十分なT細胞免疫が準備されながら、免疫チェックポイント分子発現による抗原認識シグナルの減弱により免疫回避されているものと理解される。他方、これらの特定の細胞集団を多く含まない患者では、免疫チェックポイント阻害剤によって免疫逃避機構をブロックしたとしても、CD8+T細胞機能をヘルプすることができるCD4+ T細胞機能の回復を望むことができず、結果として満足な抗腫瘍効果が発揮されないと考えられる。
団、CD62LlowCCR4-CCR6+CXCR3+細胞亜集団、もしくはCD62
LlowCCR4-CCR6+CXCR3-細胞亜集団、またはCCR4-CCR6+細胞亜集団、CCR4-CCR6+CXCR3+細胞亜集団、もしくはCCR4-CCR6+CXCR3-細胞亜集団など特定の細胞集団が少なく、そのために免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果が発揮されない患者に対しては、これらの特定の細胞集団を投与することによって免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を発揮/増強することが可能であると考えられる。
4-CCR6+CD4+T細胞を含む組成物である。CD62LlowCCR4-CCR6+CD4+T細胞もしくはCCR4-CCR6+CD4+T細胞、またはそれを含む組成
物は、がん免疫療法、放射線治療、分子標的薬投与、および外科的手術などの癌治療と併用するために有用である。
+T細胞)の量は、意図される効果を奏するように当業者が適切に決定することができるが、例えば、少なくとも2x108個、好ましくは少なくとも6x108個、より好ましくは少なくとも2x109個であり得る。
+CD4+細胞)に加えて、薬学的に許容しうるキャリアもしくは賦形剤を含み得る。本明細書において「薬学的に許容しうる」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方または他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。本明細書において使用される「キャリア」は、治療剤を一緒に投与する、培養液、移入液、潅流液、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。本発明の細胞を含む組成物は、細胞を主成分として含むため、キャリアとしては、培養液、移入液、潅流液などの、細胞を維持し得るものが好ましい。例えば、医薬組成物を静脈内投与する場合は、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。好ましくは、生理食塩水溶液、並びに水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、注射可能溶液の液体キャリアとして使用される。医薬を経口投与する場合は、水が好ましいキャリアである。適切な賦形剤には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等が含まれる。組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤もまた含有することも可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出配合物等の形を取ることも可能である。伝統的な結合剤およびキャリア、例えばトリグリセリドを用いて、組成物を座薬として配合することも可能である。経口配合物は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的キャリアを含むことも可能である。適切なキャリアの例は、E.W.Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mark Publishing Company, Easton, U.S.A)に記載される。このような組成物は、患者に適切に投与する形を提供するように、適切な量のキャリアと一緒に、治療有効量の療法剤、好ましくは精製型のものを含有する。配合物は、投与様式に適していなければならない。これらのほか、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等を含んでいてもよい。
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook J.et
al.(1989).Molecular Cloning: A Laboratory Manual,Cold Spring Harborおよびその3rd Ed.(2001);Ausubel,F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology,Greene Pub.AssociatESand Wiley-Interscience;Ausubel,F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology,Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience;Innis,M.A.(1990).PCR Protocols: A Guide to
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1.目的
本実施例では、CD62LlowCD4+CD3+T細胞が抗腫瘍免疫と強く相関することを利用し(特許第6664684号)、CD62LlowCD4+CD3+T細胞をさらにCCRタイプによりTh分類して、抗腫瘍効果と最も強く相関するThクラスターを解析した。
Pembrolizumab治療を受ける前の患者由来の末梢血からバキュティナスピッツTMを用いて単核球を分離し、凍結保存した(液体窒素)。保存された末梢血単核球(PBMC)を用いて、フローサイトメトリーおよびマスサイトメトリー解析を行った。抗腫瘍効果を評価する数値としては、Pembrolizumab治療後の無増悪生存期間(PFS)を用いた。
図3にマスサイトメトリー(CyTOFTM)によるマッピング解析の結果を示した。その結果、以下の表1のようなThクラスターによりCD62Llow分画とCD62LhighCD45RA-分画が構成されていることが判明した。CD62LhighCD45RA+分画はエフェクター分化していないナイーブ細胞群と考えられ、CXCR3、CCR4、及びCCR6の発現は認められなかった(表1)。
本実施例において、CD4 T細胞全体に対するCCR6+CCR4-細胞割合を測定することにより、CD62Lを用いる場合よりも簡便に、CD62Llow CD4+細胞割合と同等の予測性能を得ることが可能であることを発見した。血液検体として、ファイコール分離などを行うことなくfixationを行うだけの簡便な検体を用いても解析が可能であり、全世界で解析することが可能となる。
T-bet+Th1タイプ(CXCR3+)CD4 T細胞が抗腫瘍免疫に重要であることが報告されてきたが、本発明により、CCR6+CCR4-という従来定義されたことがないTh分画の重要性が明らかになった。CCR6+CCR4-分画の中でCXCR3+であるクラスターはT-betを発現するためT-bet+分画の重要性を否定するものではないが、CXCR3+CCR4-CCR6-というclassicalなTh1分画が抗腫瘍効果と関連を持たないことは大きな発見であった。
実施例1のとおり、Thクラスターの中でも、Th1/17とCCR6 SP CD4+T細胞クラスターはペムブロリズマブ単剤治療後の無増悪生存期間と高い相関を示すことがわかった。そこでThクラスターと全生存期間との相関関係を調べた。その結果を図10に示す。図10に示されるとおり、Th1/17とCCR6 SP CD4+T細胞クラスターは無増悪生存期間のみならず全生存期間と良好に相関することがわかった。
CCR6+CCR4-CD4T細胞クラスターについて、長期生存症例を予測する性能をROC解析によって評価し、その感度および特異度の結果を図12に示した。CCR6+CCR4-CD4+比率を用いた場合、4.4を閾値とすると感度100%、特異度77.3%というかなり良好なバイオマーカーであることがわかった(図12)。
続いて、局所進行非小細胞肺癌患者において、化学放射線治療後のPFSをCCR6+CCR4- CD4T細胞クラスターの存在量によって予測することができるかどうかを調べた。治療前のTh1/17(CCR6+CCR4-CXCR3+)分画の存在量とPFSとの相関結果を図13示した。図13に示されるとおり、CCR6+CCR4- CD4T細胞の存在量は化学放射線治療後のPFSと極めてよく相関することがわかった。このことからも、CCR6+CCR4- CD4T細胞クラスターは、被験者の免疫状態を広く反映するものであるため、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後予測だけではなく、放射線治療後の予後予測もすることができることがわかった。
続いて、局所進行非小細胞肺癌患者において、EGFR-TKI治療後のPFSをCCR6+CCR4- CD4T細胞クラスターの存在量によって予測することができるかどうかを調べた。治療前のCCR6+CCR4-分画の存在量とPFSとの相関結果を図14示した。図14に示されるとおり、CCR6+CCR4- CD4T細胞の存在量はEGFR-TKI治療後のPFSと極めてよく相関することがわかった。このことからも、CCR6+CCR4- CD4T細胞クラスターは、被験者の免疫状態を広く反映するものであるため、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後予測だけではなく、分子標的治療薬での治療後の予後予測もすることができることがわかった。分子標的治療薬であっても免疫との共同作業で腫瘍をコントロールしているため、CCR6+CCR4- CD4T細胞クラスターによって免疫の状態を評価することにより、予後を予測することができる。
がん免疫療法による治療を開始する前に、被験体の末梢血サンプルからCD62LlowCCR6+CCR4-CD4+T細胞を純化し、液体窒素下に凍結保存する。凍結保存したCD62LlowCCR6+CCR4-CD4+T細胞を解凍し、ex vivoで疑似抗原刺激を与えた後IL2存在下に培養することで増殖させる。同一患者の末梢血CD16+細胞をGMCSFとIL4存在下に培養することで得た樹状細胞と放射線照射した患者がん細胞を共培養し、がん抗原取り込みを行う。がん抗原を取り込んだ樹状細胞とex vivoで増殖したCD62LlowCCR6+CCR4-CD4+T細胞を共培養することにより、がん抗原特異的サイトカイン産生を評価する。
実施例1に示したとおり、Thクラスターの中でも、Th1/17とCCR6 SP CD4+T細胞クラスターが無増悪生存期間と高い相関を示すことがわかった。この点について、図2を模式図化し、さらに各区画に発現しているケモカインレセプターを表にまとめたものが図17である。この図からも明らかなとおり、破線で囲っている部分がCD62Llowの細胞集団であり、この中には、ケモカインレセプターの発現が異なる4つのクラスター(C、D、E、H)が存在することがわかる。この中の区画DがCXCR3+CCR4-CCR6+で表されるTh1/17であり、区画HがCXCR3-CCR4-CCR6+で表されるCCR6 SPである。
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国特許庁に2020年9月8日に出願された特願2020-150620に対して優先権主張をするものであり、その内容はその全体があたかも本願の内容を構成するのと同様に参考として援用される。
Claims (41)
- 被験体のCD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+細胞亜集団の相対量を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる方法であって、
前記被験体由来のサンプル中の前記細胞亜集団の相対量を決定する工程を含み、
前記相対量を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いるものであり、前記癌治療は、がん免疫療法、化学放射線治療、または分子標的薬治療を含み、前記がん免疫療法はPD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤からなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤の投与を含み、前記分子標的薬治療がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の投与を含む、方法。 - 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる、請求項1に記載の方法。
- 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記相対量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記癌治療に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCXCR3+細胞亜集団である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCXCR3-細胞亜集団である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにFoxP3-細胞亜集団である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCD62Llow細胞亜集団である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CCR4-CCR6+細胞亜集団が、さらにCD45RA-細胞亜集団である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌治療は、外科的手術、細胞移入、またはこれらの治療の任意の組み合わせをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌治療は、がん免疫療法である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤と、CTLA-4阻害剤との組み合わせを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-1抗体である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD-1阻害剤は、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD-L1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-L1抗体である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD-L1阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、及びアベルマブを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CTLA-4阻害剤は、イピリムマブ、及びトレメリルマブを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記癌治療は化学放射線治療である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌治療は分子標的薬治療である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記無効群閾値が、無効群の検出についての感度および特異度を考慮して決定される、請求項4に記載の方法。
- 前記無効群閾値が、無効群の検出について感度が約90%超となるように決定され、「約」は、後に続く数値の±10%を意味する、請求項4に記載の方法。
- 前記無効群閾値が、無効群の検出について特異度が約90%超となるように決定され、「約」は、後に続く数値の±10%を意味する、請求項4に記載の方法。
- 前記細胞の相対量を、末梢血サンプルを用いて測定することを特徴とする、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記相対量が前記基準値以上であることが、前記被験体が前記癌治療に対して応答することを示す、請求項2に記載の方法。
- 被験体において癌を治療するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、前記被験体は、請求項11~17のいずれか一項に記載の方法によって、がん免疫療法に対して応答すると予測された被験体であることを特徴とし、前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤からなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤を含む、組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤と、CTLA-4阻害剤との組み合わせを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-1抗体である、請求項25または26に記載の組成物。
- 前記PD-1阻害剤は、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む、請求項25~27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記PD-L1阻害剤は、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する抗PD-L1抗体である、請求項25~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記PD-L1阻害剤は、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはアベルマブを含む、請求項25~29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CTLA-4阻害剤は、イピリムマブを含む、請求項26に記載の組成物。
- CD4に対する検出剤、CCR4に対する検出剤、およびCCR6に対する検出剤を含む、被験体の癌治療に対する応答を予測するためのキットであって、前記予測は、前記被験体のCD4+T細胞集団中のCCR4-CCR6+細胞亜集団の相対量を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いることによって行われ、前記癌治療は、がん免疫療法、化学放射線治療、または分子標的薬治療であり、前記がん免疫療法はPD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤からなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤の投与を含み、前記分子標的薬治療がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の投与を含む、キット。
- 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の癌治療に対する応答を予測するための指標として用いる、請求項32に記載のキット。
- 前記相対量と基準値との比較を、前記被験体の長期生存を予測するための指標として用いる、請求項32または33に記載のキット。
- 前記相対量と無効群閾値との比較を、前記被験体が前記癌治療に対して無効群であるか否かを予測するための指標として用いる、請求項32~34のいずれか一項に記載のキット。
- 前記検出剤が抗体である、請求項32~35のいずれか一項に記載のキット。
- さらにCXCR3に対する検出剤を含む、請求項32~36のいずれか一項に記載のキット。
- 前記癌治療は、外科的手術、細胞移入、またはこれらの治療の任意の組み合わせをさらに含む、請求項32~37のいずれか一項に記載のキット。
- 前記癌治療は、がん免疫療法である、請求項32~38のいずれか一項に記載のキット。
- 前記癌治療は化学放射線治療である、請求項32~38のいずれか一項に記載のキット。
- 前記癌治療は分子標的薬治療である、請求項32~38のいずれか一項に記載のキット。
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