KR20180099768A

KR20180099768A - 증진된 효능을 갖는 면역 이펙터 세포 요법

Info

Publication number: KR20180099768A
Application number: KR1020187021451A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 모츠; 콘스탄티노스 존 마브라키아스; 진비아오 리우; 레이 리우; 취안강 젱; 구오리앙 순; 취타오 시아오
Original assignee: 노파르티스 아게; 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아
Priority date: 2015-12-30
Filing date: 2016-12-30
Publication date: 2018-09-05
Also published as: IL286207A; EP3397756B1; US20190000880A1; IL260269A; BR112018013074A2; WO2017114497A1; JP2019500394A; MX2018008106A; EP4219689A2; SG11201805451TA; CA3009709A1; RU2018127657A3; ES2944597T3; AU2016382512A1; CN109072195A; EP3397756A1; RU2018127657A; EP4219689A3; EP3397756A4; IL260269B

Abstract

질환, 예를 들어, 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 사용 및 제조와 관련된 LSD1 억제제의 용도가 제공된다.

Description

증진된 효능을 갖는 면역 이펙터 세포 요법

관련 출원

본 출원은 2015년 12월 30일에 출원된 PCT 특허 출원 번호 PCT/CN2015/099882를 우선권 주장하며, 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출되었으며 그 전문이 본원에 참조로 포함된 서열 목록을 함유한다. 2016년 12월 29일에 생성된 상기 ASCII 카피는 N2067-7105WO3_SL.txt로 명명되고, 1,118,768 바이트 크기이다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 질환, 예를 들어, 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 사용 및 제조와 관련된 LSD1 억제제의 용도에 관한 것이다.

예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)로 형질도입된 T 세포를 사용한 입양 세포 전달 (ACT) 요법은 암 시험에서 유망한 것으로 밝혀졌다. T 세포 요법, 특히 개선된 효능을 갖는 CAR T 세포 요법에 대한 의료 필요가 존재한다.

본원에 개시된 방법 및 조성물은 질환, 예를 들어, 암 연관 항원 (또는 종양 마커)의 발현과 연관된 질환을 치료하기 위한, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포), 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 사용 및/또는 제조와 관련된 리신-특이적 데메틸라제 1 (LSD1)의 억제제의 용도에 관한 것이다.

LSD1의 억제가 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 기능을 개선시키는 데 효과적이고, T 세포, 예를 들어 CAR T 세포, 요법 및/또는 제조와 조합될 수 있음이 발견되었다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), 나이브 T 세포 (예를 들어, CD45RA+CD62L+ T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포)의 비율의 증가를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 CAR을 통한 항원 인식에 반응하여), 나이브 T 세포 (예를 들어, CD45RA+CD62L+ T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포)의 수의 증가를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 CAR을 통한 항원 인식에 반응하여), T_EM 세포의 수의 감소를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), T_EM 세포의 비율의 감소를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), 상기 면역 이펙터 세포의 집단으로부터의 시토카인 (예를 들어, IFNg 및/또는 IL-2)의 생산의 증가를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), PD-1 음성 면역 이펙터 세포 / PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비의 증가를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유발되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), PD-1-/Lag3-/Tim3- 면역 이펙터 세포 대 PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비의 증가를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은, 비접촉된 집단에 비해, 예를 들어 이러한 세포가 자극되거나 (예를 들어, 항-CD3 및/또는 항-CD28 자극을 사용하여) 또는 증식하도록 유도되는 경우에 (예를 들어, 항원 인식, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 통한 항원 인식에 반응하여), 면역 이펙터 세포의 증식의 증가를 적어도 일시적으로 동반하는 것으로 여겨진다. 다시, 이론에 얽매이지는 않지만, T 세포는 예를 들어 CD3/CD28 자극 또는 항원 자극 (예를 들어, CAR을 통한 유도된 신호전달에 의함)을 사용한 자극에 의해 소진될 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 소진은 이러한 면역 이펙터 세포의 감소된 효능 또는 기능 (예를 들어, 감소된 증식, 지속성 및/또는 항종양 효능)으로 이어질 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 LSD1을 억제하는 것이 더 많은 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 증식 및/또는 생존을 증가시키며, 이는 나아가 더 우수한 효능 및 기능을 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 LSD1 억제가 개선된 T 세포 기능 및/또는 표현형과 연관된다는 인식에 적어도 부분적으로 기초한다.

한 실시양태에서, 이러한 접근법은 대상체에서의 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 성능을 최적화하는 데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, 내인성 비-변형된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 성능이 개선된 것으로 여겨진다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, 수거되고 (예를 들어, LSD1 억제제를 투여한 대상체로부터), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 성능이 개선된 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된, 또는 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단은, 비접촉된 집단에 비해, 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수 또는 비를 개선시키고/거나 PD-1 음성, 예를 들어, PD-1-/Tim3-/Lag3- T 세포의 수 또는 비를 개선시키는 양의 LSD1 억제제와의 접촉에 의해 생체외 처리될 수 있다.

한 실시양태에서, LSD1 억제제는 대상체의 말초 혈액 중 (또는 대상체로부터 단리된 T 세포의 제제 중) PD-1 양성 T 세포의 비율을 감소시키거나, PD-1 음성 T 세포의 비율을 증가시키거나, 또는 PD-1 음성 T 세포/PD-1 양성 T 세포의 비를 증가시키기에 충분한 양의 시간 동안 투여된다.

한 실시양태에서, 대상체, 예를 들어, 인간 대상체를 치료하는, 예를 들어, 상기 대상체에서의 면역 반응을 촉진하는 방법은, 예를 들어 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 T 세포에 비해, PD-1의 PD-L1 또는 PD-L2와의 결속에 의해 매개되는 음성 면역 반응을 억제하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 대상체, 예를 들어, 인간 대상체를 치료하는, 예를 들어, 상기 대상체에서의 면역 반응을 촉진하는 방법은, 예를 들어 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 T 세포에 비해, 증식이 가능한 T 세포의 수를 증가시키는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 대상체, 예를 들어, 인간 대상체를 치료하는, 예를 들어, 상기 대상체에서의 면역 반응을 촉진하는 방법은, 예를 들어 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 T 세포에 비해, 세포독성 기능, 시토카인 분비, 또는 활성화가 가능한 T 세포의 수를 증가시키는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 대상체, 예를 들어, 인간 대상체를 치료하는, 예를 들어, 상기 대상체에서의 면역 반응을 촉진하는 방법은, 예를 들어 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 T 세포에 비해, T 세포의 자극 및/또는 활성화에 반응하여 시토카인 분비 (예를 들어, 인터페론 감마 (IFN-g) 및/또는 인터류킨 2 (IL-2))의 양을 증가시키는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 투여 전에, (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 수거 전 또는 후에) 하기 중 1개 이상이 발생하기에 충분한 양의 시간 동안 (생체내 또는 생체외) 투여되며:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

10) PD-1 음성 면역 이펙터 세포 / PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비의 증가;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

12) PD-1-/Lag3-/Tim3- 면역 이펙터 세포 대 PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비의 증가;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

14) 상기 면역 이펙터 세포의 집단으로부터의 시토카인 (예를 들어, IFNg 및/또는 IL-2)의 생산의 증가; 또는

15) 상기 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13개 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 조합;

여기서 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12) 13), 14) 또는 15)는 예를 들어 비-치료된 대상체에 비해, 예를 들어 적어도 일시적으로, 예를 들어, 영구적으로 발생한다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 LSD1 억제제를 사용한 투여의 개시 또는 완료 후 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60일에 수거된다.

한 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 수거 전에, 하기 중 1개 이상이 발생하기에, 예를 들어, 수거된 세포에서 또는 조작된 세포에서 (또는 비-수거된 세포에서, 또는 둘 다에서) 발생하기에 충분한 양의 시간 동안 대상체에게 투여되며:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

한 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 수거 후에, 하기 중 1개 이상이 발생하기에 충분한 양의 시간 동안 투여되며:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

여기서 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12) 13), 14) 또는 15)는 예를 들어 비-치료된 대상체에 비해, 예를 들어 적어도 일시적으로, 예를 들어, 영구적으로 발생한다.

한 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 투여 후에, 하기 중 1개 이상이 발생하기에 충분한 양의 시간 동안 투여되며:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

한 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포에, 하기 중 1개 이상이 발생하기에 충분한 양의 시간 동안 생체외 투여되며:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

여기서 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12) 13), 14) 또는 15)는 예를 들어 비-치료된 세포에 비해, 예를 들어 적어도 일시적으로, 예를 들어, 영구적으로 발생한다.

이론에 얽매이지는 않지만, LSD1은 또한 p53을 직접적으로 탈메틸화할 수 있는 것으로 여겨진다 (Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 297-311 (May 2012) doi:10.1038/nrm3327). 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 방법은 p53의 탈메틸화를 억제하는 데 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 대상체는 암을 가지며, 방법은 암에 대한 대상체의 면역 반응을 촉진하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는 것에 기초하여 선택된다. 한 실시양태에서, 암의 세포는 PD-L1 또는 PD-L2를 발현한다. 한 실시양태에서, 암 미세환경 내의 세포는 PD-L1 또는 PD-L2를 발현한다.

한 실시양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 한 실시양태에서, 암은 CLL이며, 여기서 CAR의 항원 결합 도메인은 CD19를 표적화한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종이다.

한 실시양태에서, 방법은 추가의 치료, 예를 들어, 화학요법, 방사선, 세포 요법 또는 골수 이식을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 T 세포를 사멸시키는 추가의 치료, 예를 들어, 방사선 또는 세포독성 화학요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 mTOR 경로 억제제, 예컨대 비타민 E, 비타민 A, 항박테리아 항생제, 항산화제, L-카르니틴, 리포산, 메트포르민, 레스베라트롤, 렙틴, 비-스테로이드 항염증성 약물 또는 COX 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 메트포르민을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, LSD1 억제제는 추가의 치료의 개시 전 또는 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 방법은 암을 위한 추가의 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포를 (LSD1 억제제에 더하여) 또 다른 작용제와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 키나제 억제제, 예를 들어, CDK4/6 억제제, BTK 억제제, mTOR 억제제, MNK 억제제 또는 이중 mTOR/PI3K 키나제 억제제, 및 그의 조합일 수 있다.

한 실시양태에서, 방법은 포유동물에서 항종양 면역을 제공하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포는 자가 T 세포 또는 자가 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 동종 T 세포 또는 동종 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

한 실시양태에서, 방법은 암 연관 항원 또는 종양 마커의 발현과 연관된 질환을 갖는 포유동물을 치료하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 작용제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하는 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포의 투여와 연관된 1종 이상의 부작용을 호전시키는 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 작용제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원과 연관된 질환을 치료하는 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 작용제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 2개 이상의 CAR 분자를 발현하며, 예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체에게 암을 치료하기 위해 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자는 예를 들어 시험관내 전사를 사용하여 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포) 내에 도입되고, 대상체 (예를 들어, 인간)는 CAR 분자를 포함하는 세포의 초기 투여, 및 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만, 예를 들어 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2일에 투여된다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 투여는 1주에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되고, 예를 들어 CAR 분자를 포함하는 세포의 2, 3 또는 4회 투여가 1주에 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 1주에 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 투여 (예를 들어, 1주에 2, 3 또는 4회 투여) (본원에서 사이클로도 지칭됨)를 제공받고, 이어서 CAR 분자를 포함하는 세포를 1주 투여하지 않은 다음, CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 이상의 추가의 투여 (예를 들어, 1주에 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 투여)를 대상체에게 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 사이클을 제공받고, 각각의 사이클 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3일 미만이다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 세포는 1주에 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과 동안 투여된다.

한 실시양태에서, CAR, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 질환, 예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암에 대한 1차 치료로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CAR, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 질환, 예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암에 대한 2, 3, 4차 치료로서 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 세포의 집단이 투여된다.

한 실시양태에서, 예를 들어 LSD1 억제제, 및 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 단일 조성물 중에 존재하며, 예를 들어, 단일 조성물로서 투여된다. 한 실시양태에서, LSD1 억제제, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 개별 조성물 중에 존재하며, 예를 들어, 개별 조성물로서 투여된다.

특정 측면에서, 본 개시내용은 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 LSD1 억제제를 제공하며, 여기서 상기 LSD1 억제제는 상기 대상체의 면역 반응을 증진시키고, 상기 대상체는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 제공받았거나, 제공받고 있거나, 또는 제공받을 예정이다.

특정 측면에서, 본 개시내용은 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 제공하며, 여기서 상기 대상체는 LSD1 억제제, 예를 들어 상기 대상체의 면역 반응을 증진시키는 것을 제공받았거나, 제공받고 있거나, 또는 제공받을 예정이다.

특정 측면에서, 본 개시내용은 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 제공하며, 여기서 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 상기 면역 이펙터 세포는 LSD1 억제제와 접촉되고, 예를 들어, LSD1 억제제와 생체외 접촉되었다.

한 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질감염된 또는 형질도입된 자가 또는 동종 면역 이펙터 세포의 집단을 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 자기-불활성화 렌티바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터는 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포로 전달되며 (예를 들어, 형질감염 또는 전기천공에 의해), 여기서 벡터는 mRNA 분자로서 전사되는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하고, CAR 분자는 RNA 분자로부터 번역되고 세포의 표면 상에 발현된다.

한 실시양태에서, CAR-발현 세포, 예를 들어, CAR-발현 T 세포 (CART 세포) 또는 CAR-발현 NK 세포의 집단이 투여된다. 일부 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 상이한 CAR을 발현하는 세포의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 본원에 기재된 바와 같은 제1 종양 마커에 결합하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 종양 마커에 결합하는 상이한 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, CAR-발현 세포의 집단은 본원에 기재된 바와 같은 종양 마커에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기재된 바와 같은 종양 마커 이외의 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 예를 들어, 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 2차 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 LSD1 억제제, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 질환, 예를 들어, 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 암을 앓고 있는 대상체)를 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 면역 이펙터 세포의 집단 전에 LSD1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 면역 이펙터 세포의 집단과 공동으로 LSD1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 면역 이펙터 세포의 집단 후에 LSD1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 면역 이펙터 세포의 집단이 투여되기 전 및 후에 (예를 들어, 간격 동안) LSD1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 LSD1 억제제를 대상체 (예를 들어, 질환, 예를 들어, 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 암을 앓고 있는 대상체)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 하며, 여기서 상기 대상체는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 제공받았거나, 제공받고 있거나, 또는 제공받을 예정이다. 실시양태에서, 방법은 대상체에게 LSD1 억제제 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단 전에 투여되며, 상기 LSD1 억제제의 투여는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후 일정 기간 동안 계속된다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후의 LSD1 억제제의 투여는 상기 LSD1 억제제의 부재 하에 투여된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 등가 집단에 비해, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 항종양 효과를 증가시키기에 충분한 양이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자, 예를 들어, CAR19 (예를 들어, CTL019)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 대상체에서의 치료 효능을 증가시키는 방법을 특색으로 하며, 이는 상기 세포에서의 LSD1의 활성 또는 발현을 적어도 일시적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 상기 세포에서의 LSD1의 활성 또는 발현을 감소시키는 단계는 세포를 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 접촉은 생체외에서 이루어진다. 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단 및 LSD1 억제제가 대상체에게 공-투여됨).

상기 측면 중 어느 것의 실시양태에서, LSD1 억제제의 투여 또는 접촉은

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

15) 상기 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13개 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 조합

을 일으킨다.

실시양태에서, 효과는 일시적이다. 실시양태에서, 효과는 영구적이다. 실시양태에서, 효과는 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교된다. 실시양태에서, 효과는 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 동일한 대상체의 세포와 비교된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

a) LSD1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계;

b) 상기 LSD1 억제제의 투여 후에, a)의 대상체로부터 면역 이펙터 세포의 집단을 수집하는 단계;

c) 상기 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제공하는 단계;

d) 상기 생체외 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계;

및 e) 면역 이펙터 세포의 집단을 대상체에게 투여하는 단계

를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

실시양태에서, d)의 효과는 일시적이다. 실시양태에서, d)의 효과는 영구적이다. 실시양태에서, d)의 효과는 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교된다다. 실시양태에서, 단계 e)의 투여는 단계 b)의 대상체와 동일한 대상체에 대한 것이다 (예를 들어, 자가 면역 이펙터 세포의 집단을 사용하는 치료 방법과 관련됨). 실시양태에서, 단계 e)의 투여는 단계 b)의 대상체와, 예를 들어 동일한 종의, 상이한 대상체에 대한 것이다 (예를 들어, 동종 면역 이펙터 세포의 집단을 사용하는 치료 방법과 관련됨).

실시양태에서, e)의 단계는 LSD1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 방법은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 생체외 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 제조에서의 LSD1 억제제의 용도를 특색으로 한다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함한, 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하는 방법을 제공한다:

a) 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키고; 그에 의해 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계.

실시양태에서, 1)-15)의 효과는 일시적이다. 실시양태에서, 1)-15)의 효과는 영구적이다. 실시양태에서, 1)-15)의 효과는 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교된다.

실시양태에서, 방법은 b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 단계 a)의 접촉은 단계 b)의 상기 삽입

1) 전에;

2) 과 공동으로;

3) 후에; 또는

4) 전 및 후 둘 다에

발생한다. 실시양태에서, 단계 a)의 접촉, 및 임의로 단계 b)의 삽입은 생체외이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면에 기재된 방법 중 어느 것에 의해 생성된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단을 특색으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 특색으로 하며, 여기서 CAR은 항원-결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하고, 상기 세포에서의 LSD1의 발현 및/또는 기능은 감소 또는 제거되었다. 한 실시양태에서, 감소 또는 제거는 적어도 일시적이다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 접촉되었다. 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 면역 이펙터 세포의 집단 및 LSD1 억제제를 포함하는 조성물을 특색으로 한다.

상기 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포 및/또는 세포의 집단은 면역 이펙터 세포이며 (또는 이를 포함하며), 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단은 T 세포 또는 NK 세포를 포함하며, 예를 들어, 이로 이루어진다. 실시양태에서, 세포는 T 세포, 예를 들어, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 세포는 NK 세포이다.

실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 세포를 투여할 대상체에 대해 자가이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 세포를 투여할 대상체에 대해 동종이다.

실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 세포이거나, 또는 이를 포함한다.

CAR을 수반하는 상기 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, CAR은 항원 결합 도메인 (임의로 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편임), 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인 (임의로 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함한 세포내 신호전달 도메인임)을 포함한다. 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 TSHR, CD19, CD123, CD22, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvIII, GD2, GD3, BCMA, Tn Ag, PSMA, ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, IL-13Ra2, 메소텔린, IL-11Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, 루이스Y, CD24, PDGFR-베타, SSEA-4, CD20, 폴레이트 수용체 알파, ERBB2 (Her2/neu), MUC1, EGFR, NCAM, 프로스타제, PAP, ELF2M, 에프린 B2, IGF-I 수용체, CAIX, LMP2, gp100, bcr-abl, 티로시나제, EphA2, 푸코실 GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-아세틸-GD2, 폴레이트 수용체 베타, TEM1/CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, 폴리시알산, PLAC1, 글로보H, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-1a, MAGE-A1, 레구마인, HPV E6,E7, MAGE A1, ETV6-AML, 정자 단백질 17, XAGE1, Tie 2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, Fos-관련 항원 1, p53, p53 돌연변이체, 프로스테인, 서바이빈 및 텔로머라제, PCTA-1/갈렉틴 8, 멜란A/MART1, Ras 돌연변이체, hTERT, 육종 전위 절단점, ML-IAP, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), NA17, PAX3, 안드로겐 수용체, 시클린 B1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYP1B1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제, RU1, RU2, 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5 및 IGLL1로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 항원에 결합한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 CD19에 결합하며, 예를 들어 WO2012/079000 또는 WO2014/153270에 기재된 바와 같은, 예를 들어 항원 결합 도메인이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 BCMA에 결합하며, 예를 들어 WO2016/014565에 기재된 바와 같은, 예를 들어 항원 결합 도메인이며, 예를 들어, WO2016/014565로부터의 CAR BCMA-10 (139109)의 항원 결합 도메인이다.

실시양태에서, 항원-결합 도메인은

(i) 표 6-9에 따른 CD19 결합 도메인의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CTL019 scFv 도메인의 아미노산 서열 또는 서열식별번호(SEQ ID NO): 957에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열;

(ii) 표 6-9에 따른 인간화 CD19 결합 도메인의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CAR2 scFv 도메인의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 898에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 또는

(iii) 표 11A-11B에 따른 BCMA 결합 도메인의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 11A에 따른 139109 scFv 도메인의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 967에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열

을 포함하는 항체 또는 항체 단편이다.

실시양태에서, 막횡단 도메인은

(i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열; 또는

(ii) 서열식별번호: 12의 서열

을 포함한다.

실시양태에서, 항원 결합 도메인은 힌지 영역에 의해 막횡단 도메인에 연결되며, 여기서 상기 힌지 영역은 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 6, 또는 그와 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 또는 DAP12로부터 선택되는 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.

실시양태에서, 1차 신호전달 도메인은

(i) 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열; 또는

(ii) 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열

을 포함한다.

실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함하며, 예를 들어, 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 예를 들어, 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 서열을 포함하며, 예를 들어, 세포내 도메인은 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 서열, 및 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 서열을 포함하며, 여기서 세포내 신호전달 도메인을 포함한 서열은 동일한 프레임으로 및 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현된다.

실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 2를 포함하는, 예를 들어, 이로 이루어진 리더 서열을 포함한다.

실시양태에서, CAR은

(i) 표 6-9에 따른 CD19 CAR의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CTL019의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 956에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열;

(ii) 표 6-9에 따른 인간화 CD19 CAR의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CAR2의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 902에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 또는

(iii) 표 11A-11B에 따른 BCMA CAR의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 11A에 따른 139109 CAR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 971에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열

을 포함한다.

상기 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, LSD1 억제제는 (1) LSD1 유전자 또는 그의 상응하는 조절 요소의 하나 이상의 부위에 표적화된 유전자 편집 시스템; (2) LSD1 유전자의 표적 서열에 상보적인 서열을 포함한 핵산 (예를 들어, siRNA 또는 shRNA, 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드); (3) 단백질 (예를 들어, 우성 음성 LSD1, 예를 들어, 촉매 불활성 LSD1, 또는 LSD1의 우성 음성 결합 파트너); (4) 소분자; (5) (1)-(3) 중 어느 것을 코딩하는 핵산; 또는 (6) (1)-(5)의 임의의 조합일 수 있다.

한 측면에서, LSD1 억제제는 shRNA 또는 siRNA이다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 shRNA이다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 siRNA이다. 실시양태에서, shRNA 또는 siRNA는 예를 들어 표 1에 열거된, 예를 들어 서열식별번호: [43] 내지 서열식별번호: [82]로부터 선택되는 LSD1 유전자 (KDM1A)의 표적 서열에 상보적인 서열을 포함한다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 표 1의 항-LSD1 shRNA를 코딩하는 임의의 서열을 포함한 핵산에 의해 코딩되는, 예를 들어 서열식별번호: [83] 내지 서열식별번호: [122]로부터 선택되는 서열을 포함한 핵산에 의해 코딩되는 shRNA이다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 표 1의 항-LSD1 shRNA를 코딩하는 임의의 서열, 예를 들어 서열식별번호: [83] 내지 서열식별번호: [122]로부터 선택되는 서열을 포함한 핵산이다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 LSD1 mRNA의 서열에 상보적인 서열을 포함한다. 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 LSD1 프리-mRNA의 서열에 상보적인 서열을 포함한다.

실시양태에서, LSD1 억제제를 코딩하는 핵산은 벡터, 예를 들어, 상기 핵산에 작동가능하게 연결된 U6 또는 H1 프로모터를 추가로 포함한 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스 (HSV) 벡터, 플라스미드, 미니서클, 나노플라스미드 또는 RNA 벡터 상에 배치된다. 실시양태에서, 벡터는 CAR 분자를 코딩하는 서열을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 CRISPR 게놈 편집 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 게놈 편집 시스템, TALEN 게놈 편집 시스템 및 메가뉴클레아제 게놈 편집 시스템으로부터 선택되는, LSD1 유전자 (KDM1A) 또는 그의 조절 요소의 서열에 특이적인 게놈 편집 시스템이다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는, 예를 들어 서열식별번호: [132] 내지 [862] 중 어느 하나를 포함한, LSD1 유전자 (KDM1A) 또는 그의 조절 요소의 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한 gRNA 분자를 포함한 CRISPR 게놈 편집 시스템이다.

다른 측면에서, LSD1 억제제는 소분자이다. 실시양태에서, 소분자는 가역적 LSD1 억제제이다. 실시양태에서, 소분자는 비가역적 LSD1 억제제이다. 실시양태에서, 소분자 LSD1 억제제는

a) GSK2699537;

b) rel-2-[[(1R,2S)-2-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-에타논 (PCT 공개 번호 WO 2010043721에 기재됨);

c) (R)-4-(5-(피롤리딘-3-일메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘-3-일)벤조니트릴;

d) (1S,2R)-N-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-페닐시클로프로판-1-아민;

e) N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민;

f) 5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴;

g) rel-N-[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]-4-피페리딘아민; 또는

h) 2-(1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필아미노)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논;

i) 트랜스-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-6-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴;

j) 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 소분자이고, 상기 LSD1 억제제는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어, T 세포, 예를 들어, CD3의 표면 상의 항원을 인식하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 접합된다.

또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 단백질, 예를 들어, LSD1의 우성 음성 결합 파트너 (예를 들어, LSD1과 상호작용하는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 또는 Co-REST 또는 AR 공-활성인자 복합체의 다른 구성원), 또는 상기 LSD1의 우성 음성 결합 파트너를 코딩하는 핵산이다.

또 다른 측면에서, LSD1의 억제제는 단백질, 예를 들어, 우성 음성 (예를 들어, 촉매 불활성) LSD1, 또는 상기 우성 음성 LSD1을 코딩하는 핵산이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 대상체에게 유효량의 이전 측면 및 실시양태 중 어느 것의 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 상기 대상체에게 LSD1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 전에 LSD1 억제제의 사전-치료를 제공받고; 실시양태에서, 대상체는 LSD1 억제제 및 면역 이펙터 세포의 집단을 사용한 공동 치료를 제공받고; 실시양태에서, 대상체는 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후에 LSD1 억제제를 사용한 치료를 제공받고; 실시양태에서, 대상체는 상기 중 어느 것의 조합을 제공받는다.

치료 방법과 관련된 이전 측면을 포함한 한 측면에서, 본 발명은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증을 갖는다. 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 전-백혈병 중 1종 이상으로부터 선택되는 혈액암이다. 실시양태에서, 암은 결장암, 직장암, 신장-세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합 및 상기 암의 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 예를 들어 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 유용하지만, 이러한 용도 및 조성물은 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민 및 5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)에게-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 제공한다. 본 발명은 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다. 본 발명은 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 기재된 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 LSD1 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어, 본원에 기재된 방법 중 어느 것에서 LSD1 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 화합물을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 단독으로, 또는 임의로 적어도 또 다른 작용제와 조합하여 요법에 사용하기 위한, 상기 기재된 화합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 LSD1 억제제, 예를 들어, 소분자 LSD1 억제제를 포함하는 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제조하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 실시양태에서, 조성물은 약 0.001 nM 내지 약 10 mM, 예를 들어, 약 0.001 nM 내지 약 100 nM, 또는 예를 들어, 약 0.1 uM 내지 약 10 uM 범위의 농도의 소분자 LSD1 억제제를 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 LSD1 억제제를 제공하며, 여기서 상기 대상체는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 포함한 요법을 제공받았거나, 제공받고 있거나, 또는 제공받을 예정이다.

한 측면에서, 본 발명은 면역 이펙터 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 제조에 사용하기 위한 LSD1 억제제를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 면역 이펙터 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단 내에 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 도입하는 것을 포함하며, 여기서 핵산은 상기 세포의 게놈에 LSD1 유전자 내에 통합되고, 이에 따라 LSD1 발현 및/또는 기능이 감소되는 것인, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단을 제조하는 방법을 제공한다.

도 1은 대조군에 비해, LSD1 억제제 shRNA (분자 1A, 1B, 2, 3A, 3B, 4 또는 6A)의 존재 하에 CD3/CD28을 사용한 활성화 후 CD45RA+CD62L+인 인간 공여자로부터의 CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다.
도 2는 대조군에 비해, LSD1 억제제 shRNA (분자 1A, 1B, 2, 3A, 3B, 4 또는 6A)의 존재 하에 CD3/CD28을 사용한 활성화 후 CD45RA+CD62L+인 인간 공여자로부터의 CD4+ T 세포의 백분율을 도시한다.
도 3a는 주어진 표현형의 T 세포를 생산하는 표시된 화합물의 능력이 평가되었음을 보여준다. 나이브 인간 T 세포 (말초 범용 CD3+ T 세포, 풀링된 집단)를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 표현형을 FACS 염색에 의해 결정하였다. LSD1 억제는 대조군에 비해 및 다른 알려져 있는 조건에 비해 CD4+ T 세포 중 Tscm 세포의 백분율을 유의하게 증진시킨 반면, Tem 세포의 백분율은 감소시켰다.
도 3b는 주어진 표현형의 T 세포를 생산하는 표시된 화합물의 능력이 평가되었음을 보여준다. 나이브 인간 T 세포 (말초 범용 CD3+ T 세포, 풀링된 집단)를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 표현형을 FACS 염색에 의해 결정하였다. LSD1 억제는 대조군에 비해 및 다른 알려져 있는 조건에 비해 CD8+ T 세포 중 T_SCM 세포의 백분율을 유의하게 증진시킨 반면, Tem 세포의 백분율은 감소시켰다.
도 4a는 CD4+ 세포 중 T_SCM 대 T_EM 비에 대한 T 세포 표현형에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 다른 화합물에 비한 LSD1 억제의 효과를 보여준다.
도 4b는 CD8+ 세포 중 T_SCM 대 T_EM 비에 대한 T 세포 표현형에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 다른 화합물에 비한 LSD1 억제의 효과를 보여준다.
도 5는 LSD1 억제제의 존재 하에 CD3/CD28 자극을 사용한 T 세포의 확장을 보여준다.
도 6은 LSD1 억제제의 존재 하에 확장된 T 세포 상의 체크포인트 단백질 PD1, Tim3 및 Lag3의 발현을 보여준다.
도 7은 LSD1 억제제의 존재 하에 확장된 T 세포 상의 CAR 발현의 수준을 보여준다.
도 8은 LSD1 억제제의 존재 하의 CD4+ 및 CD8+ CART 및 비형질도입된 T 세포의 비율을 보여준다.
도 9는 LSD1 억제제의 존재 하의 CART 세포 및 비형질도입된 T 세포의 확장을 보여준다.
도 10은 LSD1 억제제의 존재 하에 확장된 다음, CD19+ 또는 CD19- 종양 세포에 노출된 CART 세포로부터의 시토카인 생산을 보여준다.
도 11은 CAR 자극 후 유의하게 증가된 증식 능력에서의 LSD1 억제의 효과를 보여준다. 나이브 인간 T 세포 (말초 범용 CD3+ T 세포, 풀링된 집단)를 PBMC로부터 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. T 세포를 제1일에 항-CD19 scFv로 형질도입하였다. 화합물을 기능적 검정 전 제10일에 워시아웃될 때까지 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포를 CD19+ 종양 세포주 NALM6 및 Raji, 뿐만 아니라 CD19-종양 세포주 K562와 혼합하였다. 종양 세포를 조사하고, T 세포 및 종양 세포를 1:1 비로 혼합하였다. 인큐베이션 후 제4일에, T 세포를 단백질 L을 사용하여 CAR에 대해 염색하고, CAR+ T 세포 수를 카운트브라이트(countbright) 비드를 사용하여 FACS에 의해 결정하였다. 증식을 2500개 비드를 계수하는 데 사용된 기간 내에 검출된 FACS 양성 세포의 수로서 측정하였다. 데이터는 표적 없는 (CD19-) 대조군 (K562)의 배수로서 제시되었다.
도 12는 PBMC로부터 음성 선택에 의해 단리되고 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장된 나이브 인간 T 세포 (말초 범용 CD3+ T 세포, 풀링된 집단)에 대한 표시된 화합물의 효과를 보여준다. T 세포를 제1일에 항-CD19 scFv로 형질도입하였다. 화합물을 기능적 검정 전 제10일에 워시아웃될 때까지 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, 루시페라제도입된(luciferized) CD19+ NALM6 종양 세포주의 T 세포 사멸을 평가하였다. 20시간 후, 루시페라제 신호를 브라이트-글로(Bright-Glo)™ 루시페라제 검정을 사용하여 엔비전(EnVision) 기기 상에서 측정하였다.
도 13은 LSD1 억제제의 존재 하에 생체외 확장된 CART 세포의 생체내 항종양 효능을 보여준다.
도 14a는 LSD1 억제제의 존재 하의 CD4+ T 세포 (예를 들어, T_SCM) 세포의 확장의 수준을 보여준다.
도 14b는 LSD1 억제제의 존재 하의 CD8+ T 세포 (예를 들어, T_SCM) 세포의 확장의 수준을 보여준다.
도 15a는 LSD1 억제제의 존재 하에 확장된 CD4+ T 세포 상의 체크포인트 단백질 PD1, Tim3 및 Lag3의 발현의 수준을 보여준다.
도 15b는 LSD1 억제제의 존재 하에 확장된 CD8+ T 세포 상의 체크포인트 단백질 PD1, Tim3 및 Lag3의 발현의 수준을 보여준다.
도 16은 LSD1 억제제의 존재 또는 부재 하의 확장 후에 PD1, Tim3 또는 Lag3을 발현하거나 (좌측 패널) 또는 PD1/Lag3 또는 PD1/Lag3/Tim3을 공동-발현하는 총 T 세포의 백분율을 도시한다.
도 17은 LSD1 억제제의 존재 또는 부재 하의 확장 후에 Tscm인 CD4+ T 세포의 백분율 (좌측 패널) 및 CD8+ T 세포의 백분율 (우측 패널)을 도시한다.
도 18은 LSD1 억제제의 존재 또는 부재 하의 확장 후에 Tim3/Lag3/PD-1의 공동-발현에 대해 양성인 CD4+ T 세포의 백분율 (좌측 패널) 및 CD8+ T 세포의 백분율 (우측 패널)을 도시한다.
도 19는 유동 세포측정법 분석에 의해 Tscm, Tcm 및 Tem에 대한 게이팅 전략의 예시를 도시한다.
도 20은 배양물에서의 10일 활성화, 처리 및 확장 후에 T 세포 표현형 변화에 대한 상이한 농도의 LSD1 억제제의 효과를 도시한다. CD3+ T 세포의 Tscm, Tem 및 Tcm의 백분율, 뿐만 아니라 하위세트 CD8+/CD4+, Tscm/Tem 및 Tscm/Tcm의 비가 제시된다.
도 21은 Tscm, Tem 및 Tcm의 유도에 대한 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 하위세트에 대한 화합물 93 (NVS 화합물 1)의 용량 반응 곡선을 도시한다.
도 22는 Tscm, Tem 및 Tcm의 유도에 대한 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 하위세트에 대한 LSD1i-GSK의 용량 반응 곡선을 도시한다.
도 23은 Tscm의 유도에 대한 CD3+ 및 CD8+ T 세포에 대한 화합물 93 및 LSD1i-GSK의 용량 반응 곡선을 도시한다 (EC50 제시됨).
도 24는 화합물 A 및 화합물 B가 화합물 93과 비교한 경우, 활성화 후 24시간에 투여를 시작하여 100nM에서 Tscm을 유도하고 Tem을 감소시키는 것에 대한 유사한 효과를 보여주었음을 보여준다.
도 25는 유동 세포측정법 분석에 의해 총 T 세포 및 CAR+ T 세포 중 Tscm, Tcm 및 Tem에 대한 게이팅 전략의 예시를 도시한다.
도 26은 화합물 93에 의한 상이한 농도의 LSD1 억제에 반응한 최종 CART 생성물 중 총 CD3+ T 세포, CAR 발현, 및 CD8+ CAR+ vs CD4+ CAR+ 비에 대한 FACS 분석을 보여준다.
도 27은 화합물 93에 의한 상이한 농도의 LSD1 억제에 반응한 최종 CART 생성물의 총 CD8+ T 세포 중 Tscm, Tem, Tcm에 대한 FACS 분석을 보여준다.
도 28은 화합물 93에 의한 상이한 농도의 LSD1 억제에 반응한 CAR+CD8+ T 세포 중 Tscm, Tem, Tcm의 백분율에 대한 FACS 분석을 보여준다.
도 29는 20시간 동안 이펙터 대 표적 세포 비 1.25:1 인큐베이션에서 그의 특이적 종양 표적 세포주에 반응한 LSD1 억제제 치료의 존재 또는 부재 하의 CART 세포에 의한 IFNg 분비에 대한 시험관내 시토카인 검정으로부터의 결과를 보여준다.
도 30은 4일 동안 이펙터 대 표적 세포 비 1:1에서 그의 특이적 조사된 종양 세포주에 반응한 시험관내 CD3+ (총) 및 CD3+CAR+ 세포 증식 수준을 보여준다.
도 31은 4일 동안 이펙터 대 표적 세포 비 1:1에서 그의 특이적 조사된 종양 세포주에 반응한 시험관내 CD8+ 및 CD8+CAR+ T 세포 증식 수준을 보여준다.
도 32는 4일 동안 이펙터 대 표적 세포 비 1:1에서 그의 특이적 조사된 종양 세포주에 반응한 시험관내 CD4+ 및 CD4+CAR+ T 세포 증식 수준을 보여준다.
도 33은 BCMA+ 종양 세포주에 대한 BCMA CART 세포의 생체내 항종양 효능을 보여준다. UTD = CAR 유전자로 형질도입되지 않은 T 세포이고; LSDi = 화합물 93의 존재 하에 생체외 확장된 이들 집단을 나타내고; BCMA 16만 7천개 = CAR 유전자로 형질도입된 이들 집단, 및 집단 내의 CAR+ 세포의 수를 나타내고; PBS = 세포가 없는 대조군 (오직 포스페이트 완충 염수만을 주사)이다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

단수 용어는 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 물품의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

용어 "약"은, 측정가능한 값 예컨대 양, 시간 기간 등을 언급하는 경우에 명시된 값으로부터 ±20%, 또는 일부 경우에 ±10%, 또는 일부 경우에 ±5%, 또는 일부 경우에 ±1%, 또는 일부 경우에 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도되며, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.

용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 면역 이펙터 세포 내에 존재하는 경우에 표적 세포, 전형적으로 암 세포에 대한 특이성, 및 세포내 신호 생성을 갖는 세포를 제공하는, 전형적으로 가장 단순한 실시양태에서 2개의, 폴리펩티드의 세트를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CAR은 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 하기 정의된 바와 같은 자극 분자 및/또는 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인 (본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 측면에서, 폴리펩티드의 세트는 서로 인접한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드의 세트는 이량체화 분자의 존재 시 폴리펩티드를 서로 커플링시킬 수 있는, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 커플링시킬 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다. 한 측면에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 회합된 제타 쇄이다. 한 측면에서, 세포질 신호전달 도메인은 하기 정의된 바와 같은 적어도 1개의 공동자극 분자로부터 유래된 1개 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 한 측면에서, 공동자극 분자는 본원에 기재된 공동자극 분자, 예를 들어 4-1BB (즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 1개 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 1개 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노-말단 (N-ter)에서 임의적인 리더 서열을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에서 리더 서열을 추가로 포함하며, 여기서 리더 서열은 세포 프로세싱 및 세포막으로의 CAR의 국재화 동안 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)으로부터 임의로 절단된다.

특이적 종양 마커 X, 예컨대 본원에 기재된 것들을 표적화하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv, 또는 TCR)을 포함하는 CAR은 또한 XCAR로도 지칭된다. 예를 들어, CD19를 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR은 CD19CAR로 지칭된다.

용어 "신호전달 도메인"은 정보를 세포 내로 전달함으로써 제2 메신저를 생성하거나 또는 이러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절하는 작용을 하는 단백질의 기능적 부분을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 이뮤노글로불린 분자로부터 유래된 단백질 또는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 다중 또는 단일 쇄, 또는 무손상 이뮤노글로불린일 수 있고, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 이뮤노글로불린 분자의 사량체일 수 있다.

용어 "항체 단편"은 항원의 에피토프와 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화/탈안정화, 공간 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 적어도 한 부분을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv 단편, scFv 항체 단편, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체 예컨대 sdAb (VL 또는 VH), 낙타류 VHH 도메인, 항체 단편, 예컨대 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편으로부터 형성된 다중-특이적 항체, 및 단리된 CDR 또는 항체의 다른 에피토프 결합 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 나노바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv 내에 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005] 참조). 항원 결합 단편은 또한 폴리펩티드 예컨대 피브로넥틴 제III형 (Fn3)에 기초한 스캐폴드 내로 그라프팅될 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 미니바디를 기재한 미국 특허 번호: 6,703,199 참조).

용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 1개의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 1개의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어 합성 링커, 예를 들어 짧은 가요성 폴리펩티드 링커를 통해 인접하여 연결되고, 단일 쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있고, 여기서 scFv는 그가 유래된 무손상 항체의 특이성을 보유한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 scFv는 VL 및 VH 가변 영역을 임의의 순서로 가질 수 있으며, 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단 및 C-말단과 관련하여, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 또는 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.

항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편 (sdAb), 단일 쇄 항체 (scFv), 인간화 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는 인접 폴리펩티드 쇄의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다 (Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). 한 측면에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가 측면에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 넘버링 스킴), 문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("코티아" 넘버링 스킴), 또는 그의 조합에 의해 기재된 것들을 포함한 다수의 널리 공지된 스킴 중 어느 것을 사용하여 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "결합 도메인" 또는 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어, 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "결합 도메인" 또는 "항체 분자"는 항체 및 항체 단편을 포괄한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다.

용어 "항체 중쇄"는 그의 자연 발생 입체형태로 항체 분자에 존재하고 통상적으로 항체가 속하는 부류를 결정하는, 폴리펩티드 쇄의 2가지 유형 중 더 큰 것을 지칭한다.

용어 "항체 경쇄"는 그의 자연 발생 입체형태로 항체 분자에 존재하는 폴리펩티드 쇄의 2가지 유형 중 더 작은 것을 지칭한다. 카파 (κ) 및 람다 (λ) 경쇄는 2종의 주요 항체 경쇄 이소형을 지칭한다.

용어 "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된 항체, 예컨대 예를 들어, 박테리오파지 또는 효모 발현 시스템에 의해 발현된 항체를 지칭한다. 용어는 또한 항체를 코딩하는 DNA 분자의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하고, DNA 분자는 항체 단백질, 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열을 발현하며, 여기서 DNA 또는 아미노산 서열은 관련 기술분야에서 이용가능하고 널리 공지된 재조합 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 수득하였다.

용어 "항원" 또는 "Ag"는 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생산, 또는 특이적 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 통상의 기술자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 임의의 거대분자가 항원으로서의 역할을 할 수 있음을 이해할 것이다. 게다가, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 통상의 기술자는 면역 반응을 도출하는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA가, 따라서 본원에 사용된 용어 "항원"을 코딩함을 이해할 것이다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 항원이 단지 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 코딩될 필요는 없음을 이해할 것이다. 본 발명이 1개 초과의 유전자의 부분적인 뉴클레오티드 서열의 사용을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니고, 이들 뉴클레오티드 서열이 목적하는 면역 반응을 도출하는 폴리펩티드를 코딩하기 위해 다양한 조합으로 배열됨이 용이하게 분명하다. 더욱이, 통상의 기술자는 항원이 "유전자"에 의해 코딩될 필요가 없음을 이해할 것이다. 항원이 합성될 수 있거나 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있거나, 또는 폴리펩티드 이외의 거대분자일 수 있음이 용이하게 분명하다. 이러한 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 성분을 갖는 유체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포의 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한 먼저 암 발생의 예방에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타내어질 수 있다. 용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 종양 세포 사멸의 증가, 종양 세포 아폽토시스의 증가, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.

용어 "자가"는 이후 개체에게 재도입될, 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다.

용어 "동종"은 물질이 도입되는 개체와 동일한 종의 상이한 동물로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 2종 이상의 개체는 1개 이상의 유전자좌에서의 유전자가 동일하지 않은 경우에 서로 동종이라고 한다. 일부 측면에서, 동일한 종의 개체로부터의 동종 물질은 항원과 상호작용하기에 유전적으로 충분히 상이할 수 있다.

용어 "이종"은 상이한 종의 동물로부터 유래된 이식편을 지칭한다.

용어 "암"은 이상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국부로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되며, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어 용어 둘 다는 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환성 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "로부터 유래된"은 제1 및 제2 분자 사이의 관계를 나타낸다. 이는 일반적으로 제1 분자와 제2 분자 사이의 구조적 유사성을 지칭하고 제2 분자로부터 유래된 제1 분자에 대해 과정 또는 공급원 제한을 내포하거나 포함하지 않는다. 예를 들어, CD3제타 분자로부터 유래된 세포내 신호전달 도메인의 경우에, 세포내 신호전달 도메인은 요구되는 기능, 즉, 적절한 조건 하에 신호를 생성하는 능력을 갖도록 하기에 충분한 CD3제타 구조를 보유한다. 이는 세포내 신호전달 도메인을 생산하는 특정한 과정에 대한 제한을 내포하거나 포함하지 않고, 예를 들어, 이는 세포내 신호전달 도메인을 제공하기 위해 반드시 CD3제타 서열에서 시작하여 원치않는 서열을 결실시키거나, 또는 돌연변이를 부과하여 세포내 신호전달 도메인에 도달해야 함을 의미하지 않는다.

어구 "본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 질환"은, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 질환 또는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 세포와 연관된 상태 (예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암 또는 악성종양 또는 전암성 상태 예컨대 골수이형성증, 골수이형성 증후군 또는 전백혈병 포함); 또는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 세포와 연관된 비암 관련 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 암은 혈액암이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 암은 고형 암이다. 본원에 기재된 종양 항원의 발현과 연관된 추가 질환은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 비정형 및/또는 비-전형적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증은 예를 들어, 자가면역 질환, (예를 들어, 루푸스), 염증성 장애 (알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 종양 항원-발현 세포는 종양 항원을 코딩하는 mRNA를 발현하거나, 또는 임의의 시점에 발현하였다. 한 실시양태에서, 종양 항원-발현 세포는 종양 항원 단백질 (예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체)을 생산하고, 종양 항원 단백질은 정상 수준 또는 감소된 수준으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양 항원-발현 세포는 검출가능한 수준의 종양 항원 단백질을 한 시점에 생산하고, 후속하여 실질적으로 어떠한 검출가능한 종양 항원 단백질도 생산하지 않았다.

용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 항체 단편의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치거나 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 관련 기술분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 본 발명의 항체 또는 항체 단편 내에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 CAR 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 CAR은 본원에 기재된 기능적 검정을 사용하여 시험될 수 있다.

용어 "자극"은 자극 분자 (예를 들어, TCR/CD3 복합체 또는 CAR)가 그의 동족 리간드 (또는 CAR의 경우에 종양 항원)와 결합하여 그에 의해 신호 전달 사건, 예컨대, 비제한적으로, TCR/CD3 복합체를 통한 신호 전달 또는 적절한 NK 수용체 또는 CAR의 신호전달 도메인을 통한 신호 전달을 매개함으로써 유도되는 1차 반응을 지칭한다. 자극은 특정 분자의 변경된 발현을 매개할 수 있다.

용어 "자극 분자"는 면역 세포 신호전달 경로의 적어도 일부 측면에 대한 자극 방식에서 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포, B 세포)에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 한 측면에서, 신호는 예를 들어 펩티드로 로딩된 MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 개시되고, 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 세포 반응의 매개로 이어지는 1차 신호이다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열 ("1차 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정한 CAR에서, 본 발명의 임의의 1개 이상의 CAR 내의 세포내 신호전달 도메인은 세포내 신호전달 서열, 예를 들어, CD3-제타의 1차 신호전달 서열을 포함한다. 본 발명의 특정한 CAR에서, CD3-제타의 1차 신호전달 서열은 서열식별번호: 18로서 제공된 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기이다. 본 발명의 특정한 CAR에서, CD3-제타의 1차 신호전달 서열은 서열식별번호: 20에 제공된 바와 같은 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기이다.

용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 면역계 세포, 예컨대 보조 세포 (예를 들어, B-세포, 수지상 세포 등)를 지칭하며, 이는 그의 표면 상에 주요 조직적합성 복합체 (MHC)와 복합체화된 외래 항원을 디스플레이한다. T 세포는 그의 T 세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 프로세싱하고 이를 T 세포에 제시한다.

본원에 사용된 용어 "세포내 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CART 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 생성한다. 예를 들어 CART 세포에서의 면역 이펙터 기능의 예는 시토카인의 분비를 포함한 세포용해 활성 및 헬퍼 활성을 포함한다.

한 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포내 신호전달 도메인은 1차 자극 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것들을 포함한다. 예를 들어, CART의 경우에, 1차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극 세포내 신호전달 도메인은 보조-수용체 또는 공동자극 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.

1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 쇄", "CD3-제타" (또는 "CD3제타, CD3 제타 또는 CD3z) 또는 "TCR-제타"는 진뱅크 수탁 번호 BAG36664.1로서 제공된 단백질 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기로서 정의되고, "제타 자극 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극 도메인" 또는 "TCR-제타 자극 도메인"은 T 세포 활성화를 위해 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 쇄의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기 또는 그의 기능적 유도체로서 정의된다. 한 측면에서, 제타의 세포질 도메인은 진뱅크 수탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164 또는 그의 기능적 오르토로그인 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기를 포함한다. 한 측면에서, "제타 자극 도메인" 또는 "CD3-제타 자극 도메인"은 서열식별번호: 18로서 제공된 서열이다. 한 측면에서, "제타 자극 도메인" 또는 "CD3-제타 자극 도메인"은 서열식별번호: 20으로서 제공된 서열이다.

용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드에 특이적으로 결합하고, 그에 의해 T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대, 비제한적으로, 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 기여하는 항원 수용체 이외의 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 공동자극 분자는 MHC 부류 I 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체, 뿐만 아니라 OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) 및 4-1BB (CD137)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 공동자극 분자의 추가의 예는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다.

공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극 분자는 하기 단백질 패밀리로 제시될 수 있다: TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질) 및 활성화 NK 세포 수용체. 이러한 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드 등을 포함한다.

세포내 신호전달 도메인은 그가 유래된 분자의 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 그의 기능적 단편 또는 유도체를 포함할 수 있다.

용어 "4-1BB"는 진뱅크 수탁 번호 AAA62478.2로서 제공된 아미노산 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기를 갖는 TNFR 슈퍼패밀리의 구성원을 지칭하고; "4-1BB 공동자극 도메인"은 진뱅크 수탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214-255, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기로서 정의된다. 한 측면에서, "4-1BB 공동자극 도메인"은 서열식별번호: 14로서 제공된 서열 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가 잔기이다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 수반되는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예를 들어, 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, 비만 세포 및 골수-유래 식세포를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 기능 또는 면역 이펙터 반응"은, 예를 들어 표적 세포의 면역 공격을 증진시키거나 촉진하는 면역 이펙터 세포의 기능 또는 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 이펙터 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸, 또는 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 특성을 지칭한다. T 세포의 경우에, 1차 자극 및 공동자극은 면역 이펙터 기능 또는 반응의 예이다.

용어 "코딩하는"은 뉴클레오티드 (예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 규정된 서열 또는 아미노산의 규정된 서열 및 그로부터 생성된 생물학적 특성을 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서의 역할을 하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드의 특정한 서열의 고유한 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생산하는 경우에 단백질을 코딩한다. 뉴클레오티드 서열이 mRNA 서열과 동일하고 통상적으로 서열 목록에서 제공되는 것인 코딩 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용되는 비-코딩 가닥 둘 다는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열"은, 서로 축중성 버전이고 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 어구 단백질 또는 RNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 또한 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 일부 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도로 인트론을 포함할 수 있다.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 본원에 기재된 바와 같이 특정한 생물학적 결과를 달성하는 데 효과적인 화합물, 제제, 물질 또는 조성물의 양을 지칭한다.

용어 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터의, 또는 그 내부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.

용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템의 외부로부터 도입되거나, 또는 외부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.

용어 "발현"은 프로모터에 의해 유도되는 특정한 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역을 지칭한다.

용어 "전달 벡터"는 단리된 핵산을 포함하고 단리된 핵산을 세포의 내부에 전달하는 데 사용될 수 있는 물질의 조성물을 지칭한다. 선형 폴리뉴클레오티드, 이온성 또는 친양쪽성 화합물과 회합된 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 및 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 벡터가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 따라서, 용어 "전달 벡터"는 자율 복제 플라스미드 또는 바이러스를 포함한다. 용어는 또한 핵산의 세포 내로의 전달을 용이하게 하는 비-플라스미드 및 비-바이러스 화합물, 예컨대, 예를 들어, 폴리리신 화합물, 리포솜 등을 추가로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 바이러스 전달 벡터의 예는 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하고; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 코스미드, 플라스미드 (예를 들어, 네이키드이거나 또는 리포솜 내에 함유됨) 및 바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 모든 것들을 포함한다.

용어 "렌티바이러스"는 레트로비리다에(Retroviridae) 과의 속을 지칭한다. 렌티바이러스는 비-분열 세포를 감염시킬 수 있다는 점에서 레트로바이러스 중에서 고유하며; 이들은 유의한 양의 유전자 정보를 숙주 세포의 DNA 내로 전달할 수 있고, 따라서 이들은 유전자 전달 벡터의 가장 효율적인 방법 중 하나이다. HIV, SIV 및 FIV는 모두 렌티바이러스의 예이다.

용어 "렌티바이러스 벡터"는 특히 문헌 [Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453-1464 (2009)]에 제공되는 바와 같은 자기-불활성화 렌티바이러스 벡터를 포함한, 렌티바이러스 게놈의 적어도 일부로부터 유래된 벡터를 지칭한다. 임상에서 사용될 수 있는 렌티바이러스 벡터의 다른 예는 예를 들어 옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica)로부터의 렌티벡터(LENTIVECTOR)® 유전자 전달 기술, 렌티겐(Lentigen)으로부터의 렌티맥스(LENTIMAX)™ 벡터 시스템 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비임상 유형의 렌티바이러스 벡터가 또한 이용가능하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다.

용어 "상동성" 또는 "동일성"은 2개의 중합체 분자 사이, 예를 들어 2개의 핵산 분자, 예컨대, 2개의 DNA 분자 또는 2개의 RNA 분자 사이, 또는 2개의 폴리펩티드 분자 사이의 서브유닛 서열 동일성을 지칭한다. 2개의 분자 둘 다 내의 서브유닛 위치가 동일한 단량체 서브유닛에 의해 점유된 경우; 예를 들어, 각각의 2개의 DNA 분자 내의 위치가 아데닌에 의해 점유된 경우에, 이들은 그 위치에서 상동이거나 동일하다. 2개의 서열 사이의 상동성은 매칭되는 또는 상동 위치의 수의 직접적인 함수이며; 예를 들어, 2개의 서열 내의 위치의 절반 (예를 들어, 중합체 10개 서브유닛 길이 내의 5개의 위치)이 상동인 경우에, 2개의 서열은 50% 상동성이고; 위치의 90% (예를 들어, 10개 중 9개)가 매칭되거나 상동인 경우에, 2개의 서열은 90% 상동이다.

비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 이뮤노글로불린, 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편 (예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)이다. 대부분의 경우, 인간화 항체 및 그의 항체 단편은 수용자의 상보성-결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체) 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체 또는 항체 단편)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 게다가, 인간화 항체/항체 단편은 수용자 항체에서도, 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 또는 항체 단편 성능을 추가로 정밀화하고 최적화할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체 또는 그의 항체 단편은 적어도 1개의, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 것들에 상응하고, FR 영역의 모든 또는 유의한 부분은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체 또는 항체 단편은 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 수 있다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992]를 참조한다.

"완전 인간"은 전체 분자가 인간 기원이거나 또는 항체 또는 이뮤노글로불린의 인간 형태와 동일한 아미노산 서열로 이루어진 이뮤노글로불린, 예컨대 항체 또는 항체 단편을 지칭한다.

용어 "단리된"은 천연 상태로부터 변경되거나 제거됨을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이 아니지만, 그의 천연 상태의 공존하는 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 동일한 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 비-천연 환경 예컨대, 예를 들어, 숙주 세포에 존재할 수 있다.

용어 "작동가능하게 연결된" 또는 "전사 제어"는 조절 서열과 이종 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭하며, 이는 후자의 발현을 일으킨다. 예를 들어, 제1 핵산 서열은 제1 핵산 서열이 제2 핵산 서열과 기능적 관계로 배치되는 경우에 제2 핵산 서열과 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 프로모터는 프로모터가 코딩 서열의 전사 또는 발현에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 작동가능하게 연결된 DNA 서열은 서로 인접할 수 있고, 예를 들어 2개의 단백질 코딩 영역을 연결하기 위해 필요한 경우에, 동일한 리딩 프레임 내에 존재한다.

용어 면역원성 조성물의 "비경구" 투여는, 예를 들어 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 또는 흉골내 주사, 종양내, 또는 주입 기술을 포함한다.

용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA) 및 그의 중합체를 지칭한다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 알려져 있는 유사체를 함유하는 핵산을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 명시적으로 제시된 서열뿐만 아니라 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축중성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP 및 상보적 서열을 암시적으로 포괄한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다 (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).

용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하여야 하고, 단백질 또는 펩티드 서열을 구성할 수 있는 아미노산의 최대 수에 대한 어떠한 제한도 존재하지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어는 통상적으로 관련 기술분야에서 예를 들어 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 짧은 쇄, 및 많은 유형이 존재하는, 일반적으로 관련 기술분야에서 단백질로 지칭되는 더 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 특히, 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.

용어 "프로모터"는 폴리뉴클레오티드 서열의 특이적 전사를 개시하는 데 요구되는, 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열을 지칭한다.

용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 연결된 유전자 산물의 발현에 요구되는 핵산 서열을 지칭한다. 일부 경우에, 이 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고, 다른 경우에, 이 서열은 또한 인핸서 서열, 및 유전자 산물의 발현에 요구되는 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은 예를 들어 조직 특이적 방식으로 유전자 산물을 발현하는 것일 수 있다.

용어 "구성적" 프로모터는, 유전자 산물을 코딩하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우에 유전자 산물이 세포의 대부분의 또는 모든 생리학적 조건 하에 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.

용어 "유도성" 프로모터는, 유전자 산물을 코딩하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우에 실질적으로 오직 프로모터에 상응하는 유도인자가 세포에 존재하는 경우에만 유전자 산물이 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.

용어 "조직-특이적" 프로모터는, 유전자에 의해 코딩되거나 특정되는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우에 실질적으로 오직 세포가 프로모터에 상응하는 조직 유형의 세포인 경우에만 유전자 산물이 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.

용어 "암 연관 항원" 또는 "종양 항원"은 상호교환가능하게, 전체로 또는 단편 (예를 들어, MHC/펩티드)으로서 암 세포의 표면 상에서 발현되며, 약리학적 작용제의 암 세포에 대한 우선적인 표적화에 유용한 분자 (전형적으로 단백질, 탄수화물 또는 지질)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 정상 세포 및 암 세포 둘 다에 의해 발현되는 마커, 예를 들어, 계열 마커, 예를 들어 B 세포 상의 CD19이다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 정상 세포에 비해 암 세포에서, 예를 들어 정상 세포에 비해 1배 과다발현, 2배 과다발현, 3배 과다발현 또는 그 초과로 과다발현되는 세포 표면 분자이다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 암 세포에서 부적절하게 합성된 세포 표면 분자, 예를 들어, 정상 세포 상에서 발현되는 분자에 비해 결실, 부가 또는 돌연변이를 함유하는 분자이다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 전체로 또는 단편 (예를 들어, MHC/펩티드)으로서 암 세포의 세포 표면 상에서 독점적으로 발현되고, 정상 세포의 표면 상에서는 합성되거나 발현되지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 MHC 제시된 펩티드에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편)을 포함하는 CAR을 포함한다. 통상적으로, 내인성 단백질로부터 유래된 펩티드는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 I 분자의 포켓을 채우고, CD8+ T 림프구 상의 T 세포 수용체 (TCR)에 의해 인식된다. MHC 부류 I 복합체는 모든 유핵 세포에 의해 구성적으로 발현된다. 암에서, 바이러스-특이적 및/또는 종양-특이적 펩티드/MHC 복합체는 면역요법을 위한 세포 표면 표적의 고유한 부류를 나타낸다. 인간 백혈구 항원 (HLA)-A1 또는 HLA-A2와 관련하여, 바이러스 또는 종양 항원으로부터 유래된 TCR-유사 항체 표적화 펩티드가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21):1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176):176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100] 참조). 예를 들어, TCR-유사 항체는 라이브러리, 예컨대 인간 scFv 파지 디스플레이된 라이브러리의 스크리닝으로부터 확인될 수 있다.

용어 "종양-지지 항원" 또는 "암-지지 항원"은 상호교환가능하게, 그 자체가 암성은 아니지만, 예를 들어 암 세포의 성장 또는 생존, 예를 들어 면역 세포에 대한 저항성을 촉진함으로써 암 세포를 지지하는, 세포의 표면 상에서 발현되는 분자 (전형적으로 단백질, 탄수화물 또는 지질)를 지칭한다. 이러한 유형의 예시적인 세포는 기질 세포 및 골수-유래 억제 세포 (MDSC)를 포함한다. 종양-지지 항원 그 자체는 항원이 암 세포를 지지하는 세포 상에서 제시되는 한, 종양 세포를 지지하는 역할을 할 필요는 없다.

scFv와 관련하여 사용된 용어 "가요성 폴리펩티드 링커" 또는 "링커"는 가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역을 함께 연결하기 위해 단독으로 또는 조합되어 사용되는 아미노산 예컨대 글리신 및/또는 세린 잔기로 이루어진 펩티드 링커를 지칭한다. 한 실시양태에서, 가요성 폴리펩티드 링커는 Gly/Ser 링커이고, 아미노산 서열 (Gly-Gly-Gly-Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다. 예를 들어, n=1, n=2, n=3. n=4, n=5 및 n=6, n=7, n=8, n=9 및 n=10 (서열식별번호: 28)이다. 한 실시양태에서, 가요성 폴리펩티드 링커는 (Gly4 Ser)4 (서열식별번호: 29) 또는 (Gly4 Ser)3 (서열식별번호: 30)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 링커는 (Gly2Ser), (GlySer) 또는 (Gly3Ser)의 다수의 반복부 (서열식별번호: 31)를 포함한다. 본원에 참조로 포함된 WO2012/138475에 기재된 링커가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본원에 사용된 5' 캡 (RNA 캡, RNA 7-메틸구아노신 캡 또는 RNA m⁷G 캡으로도 지칭됨)은 전사 개시 직후에 진핵 메신저 RNA의 "전면" 또는 5' 말단에 부가된 변형된 구아닌 뉴클레오티드이다. 5' 캡은 제1 전사된 뉴클레오티드에 연결된 말단 기로 이루어진다. 그의 존재는 리보솜에 의한 인식 및 RNase로부터의 보호를 위해 중요하다. 캡 부가는 전사와 커플링되고, 각각 서로 영향을 미치도록 공동-전사 방식으로 발생한다. 전사 개시 직후에, 합성되고 있는 mRNA의 5' 말단은 RNA 폴리머라제와 회합된 캡-합성 복합체에 의해 결합된다. 이러한 효소 복합체는 mRNA 캡핑에 요구되는 화학 반응을 촉매한다. 합성은 다단계 생화학적 반응으로서 진행된다. 캡핑 모이어티는 mRNA의 기능성 예컨대 그의 안정성 또는 번역의 효율을 조정하도록 변형될 수 있다.

본원에 사용된 "시험관내 전사된 RNA"는 시험관내 합성된 RNA, 바람직하게는 mRNA를 지칭한다. 일반적으로, 시험관내 전사된 RNA는 시험관내 전사 벡터로부터 생성된다. 시험관내 전사 벡터는 시험관내 전사된 RNA를 생성하는 데 사용되는 주형을 포함한다.

본원에 사용된 "폴리(A)"는 폴리아데닐화에 의해 mRNA에 부착된 일련의 아데노신이다. 일시적 발현을 위한 구축물의 바람직한 실시양태에서, 폴리A는 50 내지 5000개 (서열식별번호: 34), 바람직하게는 64개 초과, 보다 바람직하게는 100개 초과, 가장 바람직하게는 300 또는 400개 초과이다. 폴리(A) 서열은 화학적으로 또는 효소적으로 변형되어 mRNA 기능성 예컨대 국재화, 안정성 또는 번역의 효율을 조정할 수 있다.

본원에 사용된 "폴리아데닐화"는 폴리아데닐릴 모이어티 또는 그의 변형된 변이체의 메신저 RNA 분자에 대한 공유 연결을 지칭한다. 진핵 유기체에서, 대부분의 메신저 RNA (mRNA) 분자는 3' 말단에서 폴리아데닐화된다. 3' 폴리(A) 테일은 효소, 폴리아데닐레이트 폴리머라제의 작용을 통해 프리-mRNA에 부가된 아데닌 뉴클레오티드 (종종 수백 개)의 긴 서열이다. 고등 진핵생물에서, 폴리(A) 테일은 특정한 서열, 폴리아데닐화 신호를 함유하는 전사체 상에 부가된다. 폴리(A) 테일 및 그에 결합된 단백질은 mRNA를 엑소뉴클레아제에 의한 분해로부터 보호하는 것을 보조한다. 폴리아데닐화는 또한 전사 종결, mRNA의 핵으로부터의 유출, 및 번역에 중요하다. 폴리아데닐화는 DNA의 RNA로의 전사 직후에 핵에서 발생하지만, 추가적으로 세포질에서 이후에 발생할 수도 있다. 전사가 종결된 후에, mRNA 쇄는 RNA 폴리머라제와 회합된 엔도뉴클레아제 복합체의 작용을 통해 절단된다. 절단 부위는 통상적으로 절단 부위 근처의 염기 서열 AAUAAA의 존재를 특징으로 한다. mRNA가 절단된 후에, 아데노신 잔기는 절단 부위의 자유 3' 말단에 부가된다.

발현, 예를 들어, CAR 분자의 발현과 관련하여 본원에 사용된 "일시적"은 수시간, 수일 또는 수주의 기간 동안의 비-통합된 트랜스진의 발현을 지칭하며, 여기서 발현의 기간은 게놈 내로 통합되거나 또는 숙주 세포 내의 안정한 플라스미드 레플리콘 내에 함유된 경우에 유전자의 발현을 위한 기간 미만이다.

효과, 예를 들어, LSD1 억제제의 효과와 관련하여 본원에 사용된 "일시적"은 효과가 예를 들어 수시간, 수일, 수주 또는 수개월의 일정 기간 동안 존재하나, 일정 기간에 걸쳐 감소하는 (예를 들어, 효과가 더 이상 측정가능하지 않을 때까지) 것을 의미한다. 실시양태에서, 효과는 본원에, 예를 들어, 실시예에 기재된 검정에 따라 측정되는 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 치료제, 예컨대 본 발명의 CAR)의 투여로부터 유발된 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 증식성 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않을 수 있는 증식성 장애의 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 다로의 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.

용어 "신호 전달 경로"는 신호를 세포의 한 부분에서 세포의 또 다른 부분으로 전달하는 역할을 하는 다양한 신호 전달 분자 사이의 생화학적 관계를 지칭한다. 어구 "세포 표면 수용체"는 신호를 수신하고 세포의 막을 가로질러 신호를 전달할 수 있는 분자 및 분자의 복합체를 포함한다.

용어 "대상체"는 면역 반응이 도출될 수 있는 살아있는 유기체 (예를 들어, 포유동물, 인간)를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "실질적으로 정제된" 세포는 다른 세포 유형이 본질적으로 없는 세포를 지칭한다. 실질적으로 정제된 세포는 또한 그의 자연 발생 상태에서 정상적으로 회합된 다른 세포 유형으로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 경우에, 실질적으로 정제된 세포의 집단은 균질한 세포의 집단을 지칭한다. 다른 경우에, 이 용어는 단순히 그의 천연 상태에서 자연적으로 회합된 세포로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 측면에서, 세포는 시험관내 배양된다. 다른 측면에서, 세포는 시험관내 배양되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 치료법을 의미한다. 치료 효과는 질환 상태의 감소, 억제, 완화 또는 근절에 의해 얻어진다.

본원에 사용된 용어 "예방"은 질환 또는 질환 상태의 예방 또는 보호적 치료를 의미한다.

용어 "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된"은 외인성 핵산이 숙주 세포 내로 전달되거나 도입되는 과정을 지칭한다. "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질감염된, 형질전환된 또는 형질도입된 것이다. 세포는 1차 대상체 세포 및 그의 자손을 포함한다.

용어 "특이적으로 결합한다"는 샘플 내에 존재하는 결합 파트너 (예를 들어, 종양 항원) 단백질을 인식하고 그와 결합하지만, 샘플 내의 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 그와 결합하지는 않는 항체 또는 리간드를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "조절가능한 키메라 항원 수용체 (RCAR)"는 RCARX 세포에서의 경우에 RCARX 세포에게 표적 세포, 전형적으로 암 세포에 대한 특이성 및 조절가능한 세포내 신호 생성 또는 증식을 제공하는, 가장 단순한 실시양태에서 전형적으로 2개의, 폴리펩티드의 세트를 지칭하며, 이는 RCARX 세포의 면역 이펙터 특성을 최적화할 수 있다. RCARX 세포는 항원 결합 도메인에 의해 결합된 항원을 포함하는 표적 세포에 대한 특이성을 제공하기 위해 항원 결합 도메인에 적어도 부분적으로 의존한다. 한 실시양태에서, RCAR은 이량체화 분자의 존재 시 세포내 신호전달 도메인을 항원 결합 도메인과 커플링시킬 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "막 앵커" 또는 "막 테더링 도메인"은 세포외 또는 세포내 도메인을 형질 막에 고정시키기에 충분한 폴리펩티드 또는 모이어티, 예를 들어 미리스토일 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "스위치 도메인"은, 예를 들어 RCAR을 언급하는 경우에, 이량체화 분자의 존재 하에 또 다른 스위치 도메인과 회합하는 엔티티, 전형적으로 폴리펩티드-기반 엔티티를 지칭한다. 회합은 제1 스위치 도메인에 연결된, 예를 들어 그에 융합된 제1 엔티티, 및 제2 스위치 도메인에 연결된, 예를 들어 그에 융합된 제2 엔티티의 기능적 커플링을 일으킨다. 제1 및 제2 스위치 도메인은 집합적으로 이량체화 스위치로 지칭된다. 실시양태에서, 제1 및 제2 스위치 도메인은 서로 동일하며, 예를 들어 이들은 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이고, 집합적으로 동종이량체화 스위치로 지칭된다. 실시양태에서, 제1 및 제2 스위치 도메인은 서로 상이하며, 예를 들어 이들은 상이한 1차 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이고, 집합적으로 이종이량체화 스위치로 지칭된다. 실시양태에서, 스위치는 세포내에 존재한다. 실시양태에서, 스위치는 세포외에 존재한다. 실시양태에서, 스위치 도메인은 폴리펩티드-기반, 예를 들어 FKBP 또는 FRB-기반 엔티티이고, 이량체화 분자는 소분자, 예를 들어 라파로그이다. 실시양태에서, 스위치 도메인은 폴리펩티드-기반 엔티티, 예를 들어 myc 펩티드에 결합하는 scFv이고, 이량체화 분자는 폴리펩티드, 그의 단편, 또는 폴리펩티드의 다량체, 예를 들어 myc 리간드 또는 1개 이상의 myc scFv에 결합하는 myc 리간드의 다량체이다. 실시양태에서, 스위치 도메인은 폴리펩티드-기반 엔티티, 예를 들어 myc 수용체이고, 이량체화 분자는 항체 또는 그의 단편, 예를 들어 myc 항체이다.

본원에 사용된 용어 "이량체화 분자"는, 예를 들어 RCAR을 언급하는 경우에, 제1 스위치 도메인과 제2 스위치 도메인의 회합을 촉진하는 분자를 지칭한다. 실시양태에서, 이량체화 분자는 대상체에서 자연 발생하지 않거나, 또는 유의한 이량체화를 일으킬 농도로 발생하지 않는다. 실시양태에서, 이량체화 분자는 소분자, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파로그, 예를 들어, RAD001이다.

용어 "생물학적 등가"는 참조 용량 또는 참조량의 참조 화합물에 의해 생성된 효과와 등가인 효과를 생성하는 데 요구되는 참조 화합물 이외의 작용제의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 효과는 예를 들어 LSD1 단백질 수준에 의해 측정된 바와 같은, 예를 들어 생체내 또는 시험관내 검정에서 평가된 바와 같은, 예를 들어 본원에 기재된 검정, 예를 들어, 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 LSD1 억제의 수준이다. 한 실시양태에서, 효과는 예를 들어 세포 분류에 의해 측정된 바와 같은, T_SCM 세포, 예를 들어, CD45RA+CD62L+ 세포의 증진된 증식, 예를 들어, 예를 들어, 다른 T 세포 표현형, 예를 들어, T_CM (예를 들어, CD45RA-CD62L+), T_EM (예를 들어, CD45RA-CD62L-), T_EFF 또는 T_REG 세포에 비해 증진된 증식이다. 한 실시양태에서, 효과는 예를 들어 세포 분류에 의해 측정된 바와 같은, T_SCM 세포, 예를 들어, CD45RA+CCR7+ 세포의 증진된 증식, 예를 들어, 예를 들어, 다른 T 세포 표현형, 예를 들어, CD45RA-CCR7+, CD45RA-CCR7-, CD45RA+CCR7-, T_EFF 또는 T_REG 세포에 비해 증진된 증식이다.

본원에 사용된 "불응성"은 치료에 반응하지 않는 질환, 예를 들어, 암을 지칭한다. 실시양태에서, 불응성 암은 치료의 시작 전 또는 시작 시 치료에 대해 저항성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 불응성 암은 치료 동안 저항성이 될 수 있다. 불응성 암은 저항성 암으로도 불린다.

본원에 사용된 "재발성"은 개선의 기간 후, 예를 들어 요법, 예를 들어, 암 요법의 선행 치료 후 질환 (예를 들어, 암) 또는 질환 예컨대 암의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.

"LSD1", "리신-특이적 데메틸라제 1A", "리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1A", "KDM1A", "AOF2", "KIAA0601" 및 "BHC110"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 유전자 KDM1A (리신-특이적 데메틸라제 1A) 및 상기 유전자, 리신-특이적 데메틸라제 1A에 의해 코딩되는 단백질 (LSD1)을 지칭한다. 이 유전자는 SWIRM 도메인, FAD-결합 모티프 및 아민 옥시다제 도메인을 함유하는 핵 단백질을 코딩한다. 이 단백질은 여러 히스톤 데아세틸라제 복합체의 성분이지만, 히스톤 데메틸라제로서 작용함으로써 유전자를 침묵시킨다. 인간 게놈에서, KDM1A는 염색체 1 Chr1:23030596 (어셈블리 GRCh38 상) 상에 위치한다. 현재 LSD1의 2종의 이소형이 알려져 있고, 이소형은 진뱅크 번호 NM_001009999.2 및 NM_015013.3에 기재되어 있다.

인간 LSD1의 단백질 서열의 예는 하기와 같은 아미노산 서열을 갖는 유니프롯(UniProt) 수탁 번호 O60341-1로서 제공된다:

서열식별번호: 40.

본 발명은 또한 유니프롯 수탁 번호 O60341-2로서 제공되는, 이소형 2를 포함한 LSD1의 다른 이소형을 포함한다.

LSD1을 코딩하는 핵산 서열의 예가 하기에 제공된다. 인간 LSD1의 2종의 확인된 이소형이 존재한다. mRNA 서열이 하기 제공된다 (실시양태에서, 각 서열에서, T는 U로 대체될 수 있음). 실시양태에서, LSD1은 하기 각각의 서열에 의해 코딩되는 단백질을 포함한다:

본원에 사용된 용어 "LSD1 억제제"는 LSD1의 기능 및/또는 발현을 감소 또는 제거하는 분자 또는 분자의 군 (예를 들어, 시스템)을 지칭한다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 LSD1의 발현을 억제하는, 예를 들어, LSD1의 발현을 감소 또는 제거하는 분자이다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 LSD1의 기능을 억제하는 분자이다. LSD1의 발현을 억제하는 LSD1 억제제의 예는, LSD1 유전자 (예를 들어, KDM1A 유전자) 또는 그의 조절 요소 내의 핵산에 표적화되어, 유전자 편집 시스템 결합 부위(들)에서의 또는 그 근처에서의 핵산의 변형이 LSD1의 발현을 감소 또는 제거하도록 변형되게 하는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 유전자 편집 시스템이다. LSD1의 발현을 억제하는 LSD1 억제제의 또 다른 예는 LSD1 mRNA와 혼성화하고 LSD1 번역의 감소 또는 제거를 유발할 수 있는 핵산 분자, 예를 들어, RNA 분자, 예를 들어, 짧은 헤어핀 RNA (shRNA) 또는 짧은 간섭 RNA (siRNA)이다. LSD1의 발현을 억제하는 LSD1 억제제의 또 다른 예는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. LSD1 억제제는 또한 LSD1 발현을 억제하는 분자를 코딩하는 핵산 (예를 들어, 항-LSD1 shRNA 또는 siRNA를 코딩하는 핵산, 또는 항-LSD1 유전자 편집 시스템의 1종 이상의, 예를 들어, 모든, 성분을 코딩하는 핵산)을 포함한다. LSD1의 기능을 억제하는 분자의 예는 LSD1의 하나 이상의 활성을 억제하는 분자, 예를 들어, 단백질 또는 소분자이다. 한 예는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 LSD1의 소분자 억제제이다. 예시적인 실시양태에서, 소분자 LSD1 억제제는 가역적 LSD1 억제제이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 소분자 LSD1 억제제는 비가역적 LSD1 억제제이다. 소분자 LSD1 억제제는 촉매 부위에서 또는 촉매 부위 이외의 부위에서 LSD1에 결합할 수 있다. 또 다른 예는 우성 음성 LSD1 단백질이다. 또 다른 예는 항-LSD1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 또 다른 예는 LSD1 결합 파트너를 억제하는 분자, 예를 들어, 소분자이다. LSD1 억제제는 또한 LSD1 기능의 억제제를 코딩하는 핵산을 포함한다. LSD1 억제제의 추가 설명은 하기 "LSD1 억제제"라는 제목의 섹션에 제공된다.

LSD1 결합 파트너와 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합 파트너"는 LSD1 단백질과 상호작용하는, 예를 들어, 그에 결합하는 분자, 예를 들어, 단백질을 지칭한다. 이론에 얽매이지는 않지만, LSD1은 1종 이상의 HDAC 단백질, 예를 들어, HDAC1에 결합하는 것으로 여겨진다. 이러한 HDAC 단백질은 LSD1 결합 파트너의 예로서 간주된다. 다른 LSD1 결합 파트너는 예를 들어, Co-REST/REST 복합체의 단백질, 예를 들어, HDAC1, HDAC2, p40, p80, Co-REST 및 ZNF217 (Lee, M. G., Wynder, C., Cooch, N. & Shiekhattar, R. An essential role for CoREST in nucleosomal histone 3 lysine 4 demethylation. Nature 437, 432-435 (2005)); Blimp1 복합체의 단백질 (Mol Cell Biol. 2009 Mar;29(6):1421-31. doi: 10.1128/MCB.01158-08. Epub 2009 Jan 5); NuRD 복합체의 단백질 (Cell. 2009 Aug. 21;138(4):660-72. doi: 10.1016/j.cell.2009.05.050); 및 안드로겐 수용체 (Nature. 2005 Sep 15;437(7057):436-9. Epub 2005 Aug 3)를 포함한다.

예를 들어 유전자 편집과 관련하여 본원에 사용된 용어 "시스템"은 목적하는 기능을 생성하기 위해 함께 작용하는 분자, 예를 들어, 1개 이상의 분자의 군을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "유전자 편집 시스템"은 상기 시스템에 의해 표적화된 게놈 DNA의 부위에서의 또는 그 근처에서의 1개 이상의 핵산의 변경, 예를 들어, 결실을 유도 및 실시하는 시스템, 예를 들어, 1개 이상의 분자를 지칭한다. 유전자 편집 시스템은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 보다 완전히 기재된다.

"우성 음성" 유전자 산물 또는 단백질은 유전자 산물 또는 단백질의 기능을 간섭하는 것이다. 영향을 받은 유전자 산물은 우성 음성 단백질과 동일하거나 상이할 수 있다. 우성 음성 유전자 산물은 말단절단, 점 돌연변이를 갖는 전장 단백질 또는 그의 단편, 또는 다른 단백질과 전장 야생형 또는 돌연변이체 단백질 또는 그의 단편의 융합을 포함한 많은 형태로 존재할 수 있다. 관찰된 억제의 수준은 매우 낮을 수 있다. 예를 들어, 이는 효과를 보기 위해 과정에 수반되는 기능적 단백질 또는 단백질들에 비해 과도한 우성 음성 단백질을 필요로 할 수 있다. 통상적인 생물학적 검정 조건 하에 효과를 보는 것은 어려울 수 있다. 한 실시양태에서, 우성 음성 LSD1은 촉매 불활성 LSD1이다.

용어 "비율"은 집단 내의 분자의 총 수에 대한 명시된 분자의 비를 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, 특정한 표현형을 갖는 T 세포 (예를 들어, T_SCM 세포)의 비율은 집단 내의 T 세포의 총 수에 비한 그 표현형을 갖는 T 세포의 수의 비를 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, 특정한 표현형을 갖는 T 세포 (예를 들어, CD45RA+CD62L+ 세포)의 비율은 집단 내의 T 세포의 총 수에 비한 그 표현형을 갖는 T 세포의 수의 비를 지칭한다. 이러한 비율이 표시된 경우 세포의 특정 하위세트에 대해 측정될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, CD4+ T_SCM 세포의 비율은 CD4+ T 세포의 총 수에 대해 측정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포의 집단"은 적어도 2종, 예를 들어, 2종 이상, 예를 들어, 1종 초과의 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물을 지칭하며, 임의의 순도 수준 또는 다른 세포 유형의 존재 또는 부재를 나타내지 않는다. 예시적인 실시양태에서, 집단은 실질적으로 다른 세포 유형이 없다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 집단은 명시된 세포 유형의, 또는 명시된 기능 또는 특성을 갖는 적어도 2종의 세포를 포함한다.

용어 "T_SCM-유사 세포", "나이브 T 세포" 및 "나이브 T 세포"는 상호교환가능하게 사용되며, CD45RA 및 CD62L의 표면 발현을 특징으로 하는 (예를 들어, CD45RA 양성 및 CD62L 양성인 (때때로 CD45RA+CD62L+로 표기됨)) 덜 분화된 T 세포 상태를 지칭한다. 일반적으로, T 세포 분화는 가장 "나이브한"에서 가장 "소진된"으로, T_SCM-유사 (예를 들어, CD45RA+CD62L+ 세포) >T_CM(예를 들어, CD45RA-CD62L+ 세포)>T_EM(예를 들어, CD45RA-CD62L- 세포)>T_EFF로 진행한다. 나이브 T 세포는 예를 들어, 더 소진된 T 세포 표현형에 비해, 증가된 자기-재생, 항종양 효능, 증식 및/또는 생존을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 나이브 T 세포는 CD45RA+CD62L+ T 세포를 지칭한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 나이브 T 세포는 T_SCM 세포, 예를 들어, CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+ T 세포를 지칭한다.

용어 "T_SCM"은 그의 세포 표면 상에 CD45RA, CD62L, CCR7, CD27 및 CD95를 발현하는 것을 특징으로 하는 (예를 들어, CD45RA 양성, CD62L 양성, CCR7 양성, CD27 양성 및 CD95 양성인 (때때로 CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+로 표기됨)), 줄기 세포 기억 표현형을 갖는 T 세포를 지칭한다. T_SCM 세포는 나이브 T 세포의 예이다. T 세포는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포일 수 있다.

범위: 본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면이 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재가 단지 편의 및 간결함을 위한 것임이 이해되어야 하고, 본 발명의 범주에 대한 불변의 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위 예컨대 1 내지 6의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 또 다른 예로서, 범위 예컨대 95-99% 동일성은 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 것을 포함하고, 하위범위 예컨대 96-99%, 96-98%, 96-97%, 97-99%, 97-98% 및 98-99% 동일성을 포함한다. 이는 범위의 너비에 상관없이 적용된다.

표제, 하위-표제 또는 숫자화 또는 문자화 요소, 예를 들어 (a), (b), (i) 등은 단지 읽기의 용이성을 위해 제시된다. 본 문서에서 표제 또는 숫자화 또는 문자화 요소의 사용은 단계 또는 요소가 알파벳 순서로 수행될 것 또는 단계 또는 요소가 반드시 서로 개별적일 것을 요구하지 않는다.

본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.

본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

LSD1 억제제

LSD1을 억제하는 임의의 분자는 예를 들어 본원에 개시된 세포, 조성물 및 방법과 관련하여, 본원에 기재된 본 발명의 측면에 유용할 수 있다. 하기 섹션은 예시적인 LSD1 억제제를 제공하며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 비-치료된 CAR-발현 세포 또는 비-치료된 대상체에 비해, 예를 들어 배양물 또는 대상체 내에서, 나이브 표현형을 갖는 CAR-발현 세포 (예를 들어, T_SCM 세포)의 증가된 또는 지속된 증식 또는 지속을 생성하는 분자 또는 시스템이다. 실시양태에서, 증가된 증식 또는 지속은 CAR-발현 세포의 수의 증가와 연관된다. 증가된 또는 지속된 증식을 측정하는 방법은 실시예 4에 기재된다. 또 다른 실시양태에서, LSD1 억제제를 사용한 투여 또는 그와의 접촉은 예를 들어 비-치료된 CAR-발현 세포 또는 비-치료된 대상체에 비해, 예를 들어 배양물 또는 대상체 내에서, CAR-발현 세포에 의한 증가된 시토카인 방출 또는 암 세포의 증가된 사멸을 일으킨다. 증가된 시토카인 방출을 측정하는 방법은 예를 들어 실시예 4에 기재된다. 실시양태에서, 암 세포의 증가된 사멸은 종양 부피의 감소와 연관된다. 암 세포의 증가된 사멸을 측정하는 방법은 실시예 4 및, 예를 들어, 본원에 그 전문이 참조로 포함된 국제 출원 WO2014/153270에 기재되어 있다.

핵산 억제제

한 측면에서, LSD1 억제제는 핵산 분자이다. 실시양태에서, 핵산은 DNA 분자, 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드이다 (예를 들어, 문헌 [Watts et al., J. Pathol., 2012, 226(2), pp. 365-379]). 한 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 LSD1 mRNA 또는 프리-mRNA 분자에 상보적이다. 또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드를 코딩하는 핵산을 포함한다.

실시양태에서, 핵산 LSD1 억제제는 LSD1의 발현, 예를 들어, 번역을 억제하는 간섭 RNA 분자, 예를 들어, shRNA 또는 siRNA이다. 또 다른 측면에서, LSD1 억제제는 상기 간섭 RNA 분자를 코딩하는 핵산을 포함한다. 실시양태에서, LSD1의 발현, 예를 들어, 번역을 억제하는 간섭 RNA 분자, 예를 들어, shRNA 또는 siRNA는 LSD1 mRNA의 서열 (이러한 서열은 본원에서 간섭 RNA 분자, 예를 들어, shRNA 또는 siRNA와 관련하여 "표적 서열"로 지칭됨)에 상보적인 도메인을 포함한다. 이러한 표적 서열의 예는 표 1에 제공된다.

shRNA 및 siRNA LSD1 억제제에 대한 예시적인 표적 서열, 및 shRNA LSD1 억제제를 코딩하는 예시적인 핵산이 하기 표 1에 제공된다.

표 1

핵산 LSD1 억제제 분자는 화학적 변형, 예를 들어 펩티드 핵산, 포스포 모르폴리노 백본, 포스포로티오에이트 백본, 5' 및 3' 말단 캡, 2'-O메틸 변형, 2'-F 변형, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 변형을 포함한, 예를 들어 핵산 염기, 당 및/또는 포스페이트 백본에 대한 변형을 포함하는 핵산 분자를 포함한다.

게놈 편집 시스템 LSD1 억제제

게놈 편집 시스템은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 아연 핑거 뉴클레아제 유전자 편집 시스템, TALEN 유전자 편집 시스템, 메가뉴클레아제 유전자 편집 시스템 및 CRISPR 유전자 편집 시스템을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "게놈 편집 시스템" (본원에서 "유전자 편집 시스템"과 동의어로 사용됨)은 상기 시스템에 의해 표적화된 부위에서의 또는 그 근처에서의 핵산의 변형, 예를 들어, 삽입 또는 결실을 지시하는 데 필요하고 그에 충분한 분자 또는 분자의 세트를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "게놈 편집 시스템"은 또한 게놈 편집 시스템의 1종 이상의 성분 (예를 들어, 분자)을 코딩하는 핵산을 지칭한다. 예시적인 유전자 편집 시스템은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 보다 완전히 기재된다.

CRISPR 유전자 편집 시스템

본원에 사용된 용어 "CRISPR 시스템", "CRISPR/Cas 시스템", "CRISPR/Cas 유전자 편집 시스템", "CRISPR/Cas 게놈 편집 시스템", "CRISPR 게놈 편집 시스템" 및 "CRISPR 유전자 편집 시스템"은 본원에서 동의어로 사용된다. 자연-발생 CRISPR 시스템은 서열분석된 유박테리움 게놈의 대략 40% 및 서열분석된 고세균의 90%에서 발견된다. Grissa et al. (2007) BMC Bioinformatics 8: 172. 이 시스템은 외래 유전 요소 예컨대 플라스미드 및 파지에 대한 저항성을 부여하고 후천성 면역 형태를 제공하는 원핵 면역계의 한 유형이다. Barrangou et al. (2007) Science 315: 1709-1712; Marragini et al. (2008) Science 322: 1843-1845.

CRISPR 시스템은 진핵생물 예컨대 마우스, 영장류 및 인간에서의 유전자 편집 (특정한 유전자의 침묵, 증진 또는 변화)에 사용하기 위해 변형되었다. Wiedenheft et al. (2012) Nature 482: 331-8. 이는 예를 들어, 진핵 세포 내에 특이적으로 조작된 가이드 RNA (gRNA) (예를 들어, 진핵 게놈의 서열에 상보적인 서열을 포함하는 gRNA) 및 1종 이상의 적절한 RNA-가이드 뉴클레아제, 예를 들어, Cas 단백질을 코딩하는 1종 이상의 벡터를 도입함으로써 달성된다. RNA 가이드된 뉴클레아제는 gRNA와 복합체를 형성하며, 이는 이어서 진핵 게놈의 상보적 서열에 대한 gRNA 서열의 혼성화에 의해 표적 DNA 부위로 지시되며, 여기서 RNA-가이드된 뉴클레아제는 이어서 DNA 내에 이중 또는 단일-가닥 손상부를 유도한다. 가닥 손상부에서의 또는 그 근처에서의 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실은 변형된 게놈을 생성한다.

이들은 많은 상이한 유형의 박테리아에서 자연 발생하므로, CRISPR의 정확한 배열 및 Cas 유전자의 구조, 기능 및 수 및 그의 생성물은 종별로 다소 상이하다. Haft et al. (2005) PLoS Comput. Biol. 1: e60; Kunin et al. (2007) Genome Biol. 8: R61; Mojica et al. (2005) J. Mol. Evol. 60: 174-182; Bolotin et al. (2005) Microbiol. 151: 2551-2561; Pourcel et al. (2005) Microbiol. 151: 653-663; 및 Stern et al. (2010) Trends. Genet. 28: 335-340. 예를 들어, Cse (Cas 하위유형, 이. 콜라이(E. coli)) 단백질 (예를 들어, CasA)은 CRISPR RNA 전사체를 기능적 복합체인 캐스케이드를 보유하는 스페이서-반복부 단위로 프로세싱하는 캐스케이드를 형성한다. Brouns et al. (2008) Science 321: 960-964. 다른 원핵생물에서, Cas6은 CRISPR 전사체를 프로세싱한다. 이. 콜라이에서의 CRISPR-기반 파지 불활성화는 캐스케이드 및 Cas3을 필요로 하지만, Cas1 또는 Cas2는 필요로 하지 않는다. 피로코쿠스 푸리오수스(Pyrococcus furiosus) 및 다른 원핵생물에서의 Cmr (Cas RAMP 모듈) 단백질은 상보적 표적 RNA를 인식하고 절단하는 소형 CRISPR RNA와 기능적 복합체를 형성한다. 보다 단순한 CRISPR 시스템은 이중 나선의 각 나선에 대해 1개씩, 2개의 활성 절단 부위를 갖는 뉴클레아제인 단백질 Cas9에 의존한다. Cas9 및 변형된 CRISPR 유전자좌 RNA를 조합하는 것이 유전자 편집을 위해 시스템에 사용될 수 있다. Pennisi (2013) Science 341: 833-836.

CRISPR-Cas 시스템, 그의 성분, 및 방법, 물질, 전달 비히클, 벡터, 입자, AAV, 및 그의 생성 및 사용을 포함한 이러한 성분의 전달에 대한, 양 및 제제에 관한 것을 포함한, 모두 본 발명의 실시에 유용한 일반적 정보에 대해, 미국 특허 번호 8,697,359, 8,771,945, 8,795,965, 8,865,406, 8,871,445, 8,889,356, 8,889,418 및 8,895,308; 미국 특허 공개 US 2014-0310830 (미국 출원 일련 번호 14/105,031), US 2014-0287938 Al (미국 출원 일련 번호 14/213,991), US 2014-0273234 Al (미국 출원 일련 번호 14/293,674), US2014-0273232 Al (미국 출원 일련 번호 14/290,575), US 2014-0273231 (미국 출원 일련 번호 14/259,420), US 2014-0256046 Al (미국 출원 일련 번호 14/226,274), US 2014-0248702 Al (미국 출원 일련 번호 14/258,458), US 2014-0242700 Al (미국 출원 일련 번호 14/222,930), US 2014-0242699 Al (미국 출원 일련 번호 14/183,512), US 2014-0242664 Al (미국 출원 일련 번호 14/104,990), US 2014-0234972 Al (미국 출원 일련 번호 14/183,471), US 2014-0227787 Al (미국 출원 일련 번호 14/256,912), US 2014-0189896 Al (미국 출원 일련 번호 14/105,035), US 2014-0186958 (미국 출원 일련 번호 14/105,017), US 2014-0186919 Al (미국 출원 일련 번호 14/104,977), US 2014-0186843 Al (미국 출원 일련 번호 14/104,900), US 2014-0179770 Al (미국 출원 일련 번호 14/104,837) 및 US 2014-0179006 Al (미국 출원 일련 번호 14/183,486), US 2014-0170753 (미국 출원 일련 번호 14/183,429); 유럽 특허 출원 EP 2 771 468 (EP13818570.7), EP 2 764 103 (EP13824232.6), 및 EP 2 784 162 (EP14170383.5); 및 PCT 특허 공개 WO 2014/093661 (PCT/US2013/074743), WO 2014/093694 (PCT/US2013/074790), WO 2014/093595 (PCT/US2013/074611), WO 2014/093718 (PCT/US2013/074825), WO 2014/093709 (PCT/US2013/074812), WO 2014/093622 (PCT/US2013/074667), WO 2014/093635 (PCT/US2013/074691), WO 2014/093655 (PCT/US2013/074736), WO 2014/093712 (PCT/US2013/074819), WO 2014/093701 (PCT7US2013/074800), WO 2014/018423 (PCT/US2013/051418) ,WO 2014/204723 (PCT/US2014/041790), WO 2014/204724 (PCT/US2014/041800), WO 2014/204725 (PCT/US2014/041803), WO 2014/204726 (PCT US2014/041804), WO 2014/204727 (PCT US2014/041806), WO 2014/204728 (PCT/US2014/041808), 및 WO 2014/204729 (PCT US2014/041809)를 참조한다. 또한, 각각 2013년 1월 30일; 2013년 3월 15일; 2013년 3월 28일; 2013년 4월 20일; 2013년 5월 6일 및 2013년 5월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 61/758,468; 61/802,174; 61/806,375; 61/814,263; 61/819,803 및 61/828,130을 참조한다. 또한, 2013년 6월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 61/836,123을 참조한다. 추가적으로, 각각 2013년 6월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 61/835,931, 61/835,936, 61/836,127, 61/836, 101, 61/836,080 및 61/835,973을 참조한다. 추가로, 2013년 8월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 61/862,468 및 61/862,355; 2013년 8월 28일에 출원된 61/871,301; 2013년 9월 25일에 출원된 61/960,777 및 2013년 10월 28일에 출원된 61/961,980을 참조한다. 추가로, 각각 2014년 6월 10일 6/10/14에 출원된 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2014/041803, PCT/US2014/041800, PCT/US2014/041809, PCT/US2014/041804 및 PCT US2014/041806; 2014년 6월 11일에 출원된 PCT US2014/041808; 및 2014년 10월 28일에 출원된 PCT/US2014/62558, 및 각각 2013년 12월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 61/915,150, 61/915,301, 61/915,267 및 61/915,260; 2013년 1월 29일 및 2013년 2월 25일에 출원된 61/757,972 및 61/768,959; 2013년 6월 17일에 출원된 61/835,936, 61/836,127, 61/836,101, 61/836,080, 61/835,973, 및 61/835,931; 둘 다 2014년 6월 11일에 출원된 62/010,888 및 62/010,879; 각각 2014년 6월 10일에 출원된 62/010,329 및 62/010,441; 각각 2014년 2월 12일에 출원된 61/939,228 및 61/939,242; 2014년 4월 15일에 출원된 61/980,012; 2014년 8월 17일에 출원된 62/038,358; 각각 2014년 9월 25일에 출원된 62/054,490, 62/055,484, 62/055,460 및 62/055,487; 및 2014년 10월 27일에 출원된 62/069,243을 참조한다. 또한, 2014년 9월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/055,484, 62/055,460, 및 62/055,487; 2014년 4월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 61/980,012; 및 2014년 2월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 61/939,242를 참조한다. 2014년 6월 10일에 출원된 특히, 미국을 지정하는 PCT 출원, 출원 번호 PCT/US 14/41806을 참조한다. 2014년 1월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 61/930,214를 참조한다. 각각 2013년 12월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 61/915,251, 61/915,260 및 61/915,267을 참조한다. 2014년 4월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 USSN 61/980,012를 참조한다. 2014년 6월 10일에 출원된 특히, 미국을 지정하는 PCT 출원, 출원 번호 PCT/US 14/41806을 참조한다. 2014년 1월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 61/930,214를 참조한다. 각각 2013년 12월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 61/915,251; 61/915,260 및 61/915,267을 참조한다. 또한, 2014년 12월 12일에 출원된 미국 출원 62/091,455, 보호된 가이드 RNA (PGRNA); 미국 출원 62/096,708, 2014년 12월 24일, 보호된 가이드 RNA (PGRNA); 미국 출원 62/091,462, 2014년 12월 12일, CRISPR 전사 인자에 대한 사멸 가이드; 미국 출원 62/096,324, 2014년 12월 23일, CRISPR 전사 인자에 대한 사멸 가이드; 미국 출원 62/091,456, 2014년 12월 12일, CRISPR-CAS 시스템에 대한 호송된 및 관능화된 가이드; 미국 출원 62/091,461, 2014년 12월 12일, 조혈 줄기 세포 (HSC)에 관한 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/094,903, 2014년 12월 19일, 이중-가닥 손상부의 비편향된 확인 및 게놈-관련 삽입 포획 서열분석에 의한 게놈 재배열; 미국 출원 62/096,761, 2014년 12월 24일, 서열 조작을 위한 시스템의 조작, 방법, 및 최적화된 효소 및 가이드 스캐폴드; 미국 출원 62/098,059, 2014년 12월 30일, RNA-표적화 시스템; 미국 출원 62/096,656, 2014년 12월 24일, 탈안정화 도메인을 갖는 또는 그와 회합된 CRISPR; 미국 출원 62/096,697, 2014년 12월 24일, AAV를 갖는 또는 그와 회합된 CRISPR; 미국 출원 62/098,158, 2014년 12월 30일, 조작된 CRISPR 복합체 삽입 표적화 시스템; 미국 출원 62/151,052, 2015년 4월 22일, 세포외 엑소솜 리포팅에 대한 세포 표적화; 미국 출원 62/054,490, 2014년 9월 24일, 입자 전달 성분을 사용한, 장애 및 질환을 표적화하기 위한 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/055,484, 2014년 9월 25일, 최적화된 기능적 CRISPR-CAS 시스템을 사용한 서열 조작을 위한 시스템, 방법 및 조성물; 미국 출원 62/087,537, 2014년 12월 4일, 최적화된 기능적 CRISPR-CAS 시스템을 사용한 서열 조작을 위한 시스템, 방법 및 조성물; 미국 출원 62/054,651, 2014년 9월 24일, 생체내 다중 암 돌연변이의 경쟁을 모델링하기 위한 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/067,886, 2014년 10월 23일, 생체내 다중 암 돌연변이의 경쟁을 모델링하기 위한 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/054,675, 2014년 9월 24일, 뉴런 세포/조작에서의 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/054,528, 2014년 9월 24일, 면역 질환 또는 장애에서의 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/055,454, 2014년 9월 25일, 세포 침투 펩티드 (CPP)를 사용한, 장애 및 질환을 표적화하기 위한 CRISPR-CAS 시스템 및 조성물의 전달, 사용 및 치료 용도; 미국 출원 62/055,460, 2014년 9월 25일, 다중기능적-CRISPR 복합체 및/또는 최적화된 효소 연결된 기능적-CRISPR 복합체; 미국 출원 62/087,475, 2014년 12월 4일, 최적화된 기능적 CRISPR-CAS 시스템을 사용한 기능적 스크리닝; 미국 출원 62/055,487, 2014년 9월 25일, 최적화된 기능적 CRISPR-CAS 시스템을 사용한 기능적 스크리닝; 미국 출원 62/087,546, 2014년 12월 4일, 다중기능적 CRISPR 복합체 및/또는 최적화된 효소 연결된 기능적-CRISPR 복합체; 및 미국 출원 62/098,285, 2014년 12월 30일, 종양 성장 및 전이의 CRISPR 매개 생체내 모델링 및 유전자 스크리닝이 언급된다.

그 안에 또는 그의 심사 동안 인용된 각각의 이들 특허, 특허 공개, 및 출원, 및 모든 문헌 ("출원 인용된 문헌") 및 출원 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌은, 그 안에 또는 그 안의 및 본원에 참조로 포함된 임의의 문헌에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 지침서, 설명, 제품 규격 및 제품 시트와 함께, 본원에 참조로 포함되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 모든 문헌 (예를 들어, 이들 특허, 특허 공개 및 출원 및 출원 인용된 문헌)은 각각의 개별 문헌이 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 지시된 경우와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

또한 CRISPR-Cas 시스템에 대한 일반적 정보에 대해, 하기가 언급된다 (또한 본원에 참조로 포함됨):

Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems, Cong, L., Ran, F.A., Cox, D., Lin, S., Barretto, R., Habib, N., Hsu, P.D., Wu, X., Jiang, W., Marraffini, L.A., & Zhang, F. Science Feb 15;339(6121):819-23 (2013);RNA-gided editing of bacterial genomes using CRISPR-Cas systems. Jiang W., Bikard D., Cox D., Zhang F, Marraffini LA. Nat Biotechnol Mar;31(3):233-9 (2013); One-Step Generation of Mice Carrying Mutations in Multiple Genes by CRISPR/Cas-Mediated Genome Engineering. Wang H., Yang H., Shivalila CS., Dawlaty MM., Cheng AW., Zhang F., Jaenisch R. Cell May 9;153(4):910-8 (2013); Optical control of mammalian endogenous transcription and epigenetic states. Konermann S, Brigham MD, Trevino AE, Hsu PD, Heidenreich M, Cong L, Piatt RJ, Scott DA, Church GM, Zhang F. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):472-6. doi: 10.1038/Nature 12466. Epub 2013 Aug 23;

Double Nicking by RNA-Guided CRISPR Cas9 for Enhanced Genome Editing Specificity. Ran, FA., Hsu, PD., Lin, CY., Gootenberg, JS., Konermann, S., Trevino, AE,, Scott, DA., Inoue, A., Matoba, S., Zhang, Y,, & Zhang, F. Cell Aug 28. pii: S0092-8674( 13)01015-5. (2013

DNA targeting specificity of RNA-guided Cas9 nucleases. Hsu, P., Scott, D., Weinstein, J., Ran, FA., Konermann, S., Agarwala, V., Li, Y., Fine, E., Wu, X., Shalem, O., Cradick, TJ., Marraffini, LA., Bao, G., & Zhang, F. Nat Biotechnol doi:10.1038/nbt.2647 (2013);

Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system. Ran, FA., Hsu, PD., Wright, J., Agarwala, V., Scott, DA., Zhang, F. Nature Protocols Nov;8(l l):2281-308. (2013); Genome-Scale CRISPR-Cas9 Knockout Screening in Human Cells. Shalem, O., Sanjana, NE., Hartenian, E., Shi, X., Scott, DA., Mikkelson, T., Heckl, D., Ebert, BL., Root, DE., Doench, JG., Zhang, F. Science Dec 12. (2013). [Epub ahead of print]; Crystal structure of cas9 in complex with guide RNA and target DNA. Nishimasu, H., Ran, FA., Hsu, PD., Konermann, S., Shehata, SI., Dohmae, N., Ishitani, R., Zhang, F., Nureki, O. Cell Feb 27. (2014). 156(5):935-49;

Genome-wide binding of the CRISPR endonuclease Cas9 in mammalian cells. Wu X., Scott DA., Kriz AJ., Chiu AC, Hsu PD., Dadon DB., Cheng AW., Trevino AE., Konermann S., Chen S., Jaenisch R., Zhang F., Sharp PA. Nat Biotechnol. (2014) Apr 20. doi: 10.1038/nbt.2889,

CRISPR-Cas9 Knockin Mice for Genome Editing and Cancer Modeling, Piatt et al., Cell 159(2): 440-455 (2014) DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.014,

Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering, Hsu et al. Cell 157, 1262-1278 (June 5, 2014) (Hsu 2014),

Genetic screens in human cells using the CRISPR/Cas9 system, Wang et al., Science. 2014 January 3; 343(6166): 80-84. doi: 10.1126/science.1246981,

Rational design of highly active sgRNAs for CRISPR-Cas9-mediated gene inactivation, Doench et al., Nature Biotechnology published online 3 September 2014; doi: 10.1038/nbt.3026, 및 In vivo interrogation of gene function in the mammalian brain using CRISPR-Cas9, Swiech et al., Nature Biotechnology ; published online 19 October 2014; doi:10.1038/nbt.3055.

Genome-scale transcriptional activation by an engineered CRISPR-Cas9 complex, onermann S, Brigham MD, Trevino AE, Joung J, Abudayyeh 00, Barcena C, Hsu PD, Habib N, Gootenberg JS, Nishimasu H, Nureki O, Zhang F., Nature. Jan 29;517(7536):583-8 (2015).

A split-Cas9 architecture for inducible genome editing and transcription modulation, Zetsche B, Volz SE, Zhang F., (published online 02 February 2015) Nat Biotechnol. Feb;33(2): 139-42 (2015);

Genome-wide CRISPR Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metastasis, Chen S, Sanjana NE, Zheng, Shalem O, Lee, Shi X, Scott DA, Song J, Pan JQ, Weissleder R, Lee H, Zhang F, Sharp PA. Cell 160, 1246-1260, March 12, 2015 (multiplex screen in mouse), 및

In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9, Ran FA, Cong L, Yan WX, Scott DA, Gootenberg JS, Kriz AJ, Zetsche B, Shalem O, Wu X, Makarova KS, oonin EV, Sharp PA, Zhang F., (published online 01 April 2015), Nature. Apr 9;520(7546): 186-91 (2015).

High-throughput functional genomics using CRISPR-Cas9, Shalem et al., Nature Reviews Genetics 16, 299-311 (May 2015).

Sequence determinants of improved CRISPR sgRNA design, Xu et al., Genome Research 25, 1 147-1 157 (August 2015).

A Genome-wide CRISPR Screen in Primary Immune Cells to Dissect Regulatory Networks, Parnas et al., Cell 162, 675-686 (July 30, 2015).

CRISPR/Cas9 cleavage of viral DNA efficiently suppresses hepatitis B virus, Ramanan et al., Scientific Reports 5:10833. doi: 10.1038/srepl0833 (June 2, 2015).

Crystal Structure of Staphylococcus aureus Cas9, Nishimasu et al., Cell 162, 1113-1126 (Aug. 27, 2015).

BCL11 A enhancer dissection by Cas9-mediated in situ saturating mutagenesis, Canver et al., Nature 527(7577): 192-7 (Nov. 12, 2015) doi: 10.1038/naturel 5521. Epub 2015 Sep 16. 각각은 본원에 참조로 포함되고, 하기에 간략하게 논의된다:

콩(Cong) 등은 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) Cas9 및 또한 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptoccocus pyogenes) Cas9 둘 다에 기초한 진핵 세포에 사용하기 위한 제II형 CRISPR/Cas 시스템을 조작하고, Cas9 뉴클레아제가 짧은 RNA에 의해 지시되어 인간 및 마우스 세포에서 DNA의 정확한 절단을 유도할 수 있음을 입증하였다. 그들의 연구는 니킹 효소로 전환된 Cas9가 진핵 세포에서 상동성-지정 복구를 최소 돌연변이유발 활성으로 용이하게 하는 데 사용될 수 있음을 추가로 보여주었다. 추가적으로, 그들의 연구는 다중 가이드 서열이 단일 CRISPR 어레이로 코딩되어 포유동물 게놈 내의 내인성 게놈 유전자좌 부위에서의 여러 동시 편집을 가능하게 할 수 있음을 입증하였으며, 이는 RNA-가이드된 뉴클레아제 기술의 용이한 프로그램가능성 및 광범위한 적용가능성을 입증한다. RNA를 세포에서의 서열 특이적 DNA 절단을 프로그램화하는 데 사용하는 이러한 능력은 게놈 조작 도구의 새로운 부류를 규정하였다. 이들 연구는 다른 CRISPR 유전자좌가 포유동물 세포 내로 이식가능할 가능성이 있고 또한 포유동물 게놈 절단을 매개할 수 있음을 추가로 보여주었다. 중요하게, CRISPR/Cas 시스템의 여러 측면은 그의 효율 및 다기능성을 증가시키도록 추가로 개선될 수 있음이 고려될 수 있다.

지앙(Jiang) 등은 이중-RNA와 복합체화된, 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부 (CRISPR)-회합된 Cas9 엔도뉴클레아제를 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)의 게놈 내에 정확한 돌연변이를 도입하는 데 사용하였다. 접근법은 돌연변이되지 않은 세포를 사멸시키고 선택 마커 또는 역-선택 시스템에 대한 필요를 피하기 위한, 표적화된 게놈 부위에서의 이중-RNA:Cas9-지정 절단에 의존하였다. 연구는 단일- 및 다중뉴클레오티드 변화를 생성하기 위해 짧은 CRISPR RNA (crRNA)의 서열을 변화시킴으로써 이중-RNA:Cas9 특이성을 재프로그램화하는 것이 주형을 계속해서 편집하였다고 보고하였다. 본 연구는 2종의 crRNA의 동시 사용이 멀티플렉스 돌연변이유발을 가능하게 하였음을 보여주었다. 게다가, 접근법이 재조합조작과 조합되어 사용된 경우에, 에스. 뉴모니아에에서, 기재된 접근법을 사용하여 회수된 세포 중 거의 100%가 목적하는 돌연변이를 함유하였고, 이. 콜라이에서, 회수된 65%가 돌연변이를 함유하였다.

왕(Wang) 등 (2013)은 CRISPR/Cas 시스템을, 전통적으로 배아 줄기 세포에서의 순차적 재조합 및/또는 단일 돌연변이를 갖는 마우스의 시간-소모적 이종교배에 의해 다중 단계로 생성된 다중 유전자에서의 돌연변이를 보유하는 마우스의 1-단계 생성에 사용하였다. CRISPR/Cas 시스템은 기능적으로 중복인 유전자 및 상위 유전자 상호작용의 생체내 연구를 크게 가속화할 것이다.

코너만(Konermann) 등은 DNA-결합 도메인 기반 CRISPR Cas9 효소 및 또한 전사 활성인자 유사 이펙터의 광학적 및 화학적 조정을 가능하게 하는 다목적이고 강건한 기술에 대한 관련 기술분야의 필요를 다루었다.

란(Ran) 등 (2013-A)은 Cas9 니카제 돌연변이체를 쌍형성된 가이드 RNA와 조합하여 표적화된 이중-가닥 손상부를 도입하는 접근법을 기재하였다. 이는 가이드 서열에 의해 특정한 게놈 유전자좌에 표적화된 미생물 CRISPR-Cas 시스템으로부터의 Cas9 뉴클레아제의 문제를 다루며, 이는 DNA 표적에 대한 특정 미스매치를 용인하고 그에 의해 바람직하지 않은 오프-타겟 돌연변이유발을 촉진할 수 있다. 게놈 내의 개별 닉이 고충실도로 복구되기 때문에, 적절하게 오프셋된 가이드 RNA를 통한 동시 니킹이 이중-가닥 손상부에 요구되고, 표적 절단에 특이적으로 인식되는 염기의 수를 확장한다. 저자는 쌍형성된 니킹을 사용하는 것이 세포주에서 오프-타겟 활성을 50 내지 1,500배만큼 감소시키며, 온-타겟 절단 효율을 희생시키지 않으면서 마우스 접합자에서의 유전자 녹아웃을 용이하게 할 수 있음을 입증하였다. 이러한 다목적 전략은 고특이성을 필요로 하는 매우 다양한 게놈 편집 적용을 가능하게 한다. 슈(Hsu) 등 (2013)은 표적 부위의 선택을 통지하고 오프-타겟 효과를 회피하기 위해 인간 세포에서의 SpCas9 표적화 특이성을 특징화하였다. 연구는 293T 및 293FT 세포 내의 > 100개의 예측된 게놈 오프-타겟 유전자좌에서 >700종의 가이드 RNA 변이체 및 SpCas9-유도된 indel 돌연변이를 평가하였다. 저자는 SpCas9가 미스매치의 수, 위치 및 분포에 감수성인 서열-의존성 방식으로, 상이한 위치에서의 가이드 RNA와 표적 DNA 사이의 미스매치를 용인하는 것을 입증하였다. 저자는 SpCas9-매개된 절단이 DNA 메틸화에 의해 영향을 받지 않고, SpCas9 및 sgRNA의 투여량이 오프-타겟 변형을 최소화하도록 적정될 수 있음을 추가로 보여주었다. 추가적으로, 포유동물 게놈 조작 적용을 용이하게 하기 위해, 저자는 표적 서열의 선택 및 검증뿐만 아니라 오프-타겟 분석을 가이드하기 위한 웹-기반 소프트웨어 도구를 제공하는 것을 보고하였다.

란 등 (2013-B)은 포유동물 세포에서의 비-상동 말단 연결 (NHEJ) 또는 상동성-지정 복구 (HDR)를 통한 Cas9-매개된 게놈 편집, 뿐만 아니라 하류 기능적 연구를 위한 변형된 세포주의 생성을 위한 도구의 세트를 기재하였다. 오프-타겟 절단을 최소화하기 위해, 저자는 쌍형성된 가이드 RNA를 갖는 Cas9 니카제 돌연변이체를 사용하는 이중-니킹 전략을 추가로 기재하였다. 저자에 의해 제공된 프로토콜은 표적 부위의 선택, 절단 효율의 평가 및 오프-타겟 활성의 분석을 위한 가이드라인을 실험적으로 유도하였다. 연구는 표적 설계에서 시작하여, 유전자 변형이 최소 1-2주 내에 달성될 수 있고, 변형된 클론 세포주가 2-3주 내에 유도될 수 있음을 보여주었다.

샤이엠(Shaiem) 등은 게놈-전반 규모 상의 유전자 기능을 조사하는 새로운 방식을 기재하였다. 그들의 연구는 64,751개의 고유한 가이드 서열을 갖는 18,080개의 유전자에 표적화된 게놈-규모 CRISPR-Cas9 녹아웃 (GeC O) 라이브러리의 전달이 인간 세포에서의 음성 및 양성 선택 스크리닝 둘 다를 가능하게 하였음을 보여주었다. 먼저, 저자는 암 및 만능 줄기 세포에서의 세포 생존율에 필수적인 유전자를 확인하기 위한 GeCKO 라이브러리의 사용을 보여주었다. 다음에, 흑색종 모델에서, 저자는 그의 손실이 돌연변이체 단백질 키나제 BRAF를 억제하는 치료제인 베무라페닙에 대한 저항성에 수반되는 것인 유전자에 대해 스크리닝하였다. 그들의 연구는 최고 순위 후보가 이전에 검증된 유전자 NF1 및 MED 12뿐만 아니라 신규 히트 NF2, CUL3, TADA2B, 및 TADAL을 포함하였음을 보여주었다. 저자는 동일한 유전자를 표적화하는 독립적인 가이드 RNA와 높은 비율의 히트 확인 사이에 높은 수준의 일관성을 관찰하였고, 따라서 Cas9를 사용한 게놈-규모 스크리닝의 유망성을 입증하였다.

니시마수(Nishimasu) 등은 2.5 A° 해상도에서 sgRNA 및 그의 표적 DNA와 복합체화된 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9의 결정 구조를 보고하였다. 구조는 표적 인식 및 뉴클레아제 로브로 구성된 이중로브 아키텍처를 드러내었으며, 이는 그의 계면에서의 양으로 하전된 홈에 sgRNA:DNA 헤테로듀플렉스를 수용하였다. 인식 로브가 sgRNA 및 DNA 결합에 필수적인 반면, 뉴클레아제 로브는 각각 표적 DNA의 상보적 및 비-상보적 가닥의 절단에 대해 적절하게 위치한 HNH 및 RuvC 뉴클레아제 도메인을 함유한다. 뉴클레아제 로브는 또한 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)와의 상호작용을 담당하는 카르복실-말단 도메인을 함유한다. 이러한 고해상도 구조 및 동반 기능적 분석은 Cas9에 의한 RNA-가이드된 DNA 표적화의 분자 메카니즘을 밝혀냈으며, 따라서 새로운 다목적 게놈-편집 기술의 합리적 설계에 대한 길을 열었다.

우(Wu) 등은 마우스 배아 줄기 세포 (mESC)에서 단일 가이드 RNA (sgRNA)로 로딩된 스트렙토코쿠스 피오게네스로부터의 촉매 불활성 Cas9 (dCas9)의 게놈-전반 결합 부위를 맵핑하였다. 저자는 시험된 각각의 4개의 sgRNA가 빈번하게 sgRNA 내의 5-뉴클레오티드 시드 영역 및 NGG 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)를 특징으로 하는 수십 내지 수천 개의 게놈 부위에 대해 dCas9를 표적화하는 것을 보여주었다. 염색질 비접근성은 매칭되는 시드 서열과 다른 부위에 결합하는 dCas9를 감소시키고; 따라서 오프-타겟 부위의 70%가 유전자와 회합된다. 저자는 촉매 불활성 Cas9로 형질감염된 mESC 내의 295 dCas9 결합 부위의 표적화된 서열분석이 배경 수준을 넘어서 돌연변이된 오직 한 부위를 확인하였음을 보여주었다. 저자는 Cas9 결합 및 절단에 대한 2-상태 모델을 제안하였으며, 여기서 시드 매치는 결합을 촉발하나 표적 DNA와의 광범위한 쌍형성이 절단에 요구된다.

피아트(Piatt) 등은 Cre-의존성 Cas9 녹인 마우스를 확립하였다. 저자는 뉴런, 면역 세포 및 내피 세포 내의 가이드 RNA의 아데노-연관 바이러스 (AAV)-, 렌티바이러스-, 또는 입자-매개된 전달을 사용하는 생체내뿐만 아니라 생체외 게놈 편집을 입증하였다.

슈 등 (2014)은 일반적으로 세포의 유전자 스크리닝을 포함한 요구르트에서 게놈 편집으로의 CRISPR-Cas9 역사를 논의하는 종설 논문이다.

왕 등 (2014)은 게놈-규모 렌티바이러스 단일 가이드 RNA (sgRNA) 라이브러리를 사용하는, 양성 및 음성 선택 둘 다에 적합한 풀링된, 기능-상실 유전자 스크리닝 접근법에 관한 것이다.

도엔치(Doench) 등은 6개의 내인성 마우스 및 3개의 내인성 인간 유전자의 패널의 모든 가능한 표적 부위에 걸쳐 타일링하는 sgRNA의 풀을 생성하고, 항체 염색 및 유동 세포측정법에 의해 그의 표적 유전자의 널 대립유전자를 생산하는 그의 능력을 정량적으로 평가하였다. 저자는 PAM의 최적화가 활성을 개선시키고, 또한 sgRNA를 설계하기 위한 온라인 도구를 제공하였음을 보여주었다.

스위에치(Swiech) 등은 AAV-매개된 SpCas9 게놈 편집이 뇌에서의 유전자 기능의 역 유전자 연구를 가능하게 할 수 있음을 입증한다.

코너만 등 (2015)은 링커의 존재 및 부재 하에 가이드 상의 적절한 위치 예컨대 스템 또는 테트라루프에서 다중 이펙터 도메인, 예를 들어, 전사 활성인자, 기능적 및 에피게놈 조절인자를 부착하는 능력을 논의한다.

제체(Zetsche) 등은 Cas9 효소가 둘로 분리될 수 있고, 따라서 활성화를 위한 Cas9의 조립이 조절될 수 있음을 입증한다.

첸(Chen) 등은 마우스에서의 게놈-전반 생체내 CRISPR-Cas9 스크리닝이 폐 전이를 조절하는 유전자를 밝혀내는 것을 입증함에 의한 멀티플렉스 스크리닝에 관한 것이다. 란 등 (2015)은 SaCas9 및 게놈을 편집하는 그의 능력에 관한 것이고, 생화학적 검정으로부터 외삽할 수 없음을 입증한다. 살렘(Shalem) 등 (2015)은 촉매 불활성 Cas9 (dCas9) 융합이 발현을 합성적으로 억제하거나 (CRISPRi) 또는 활성화하는 (CRISPRa) 데 사용되는 방식을 기재하며, 이는 어레이되고 풀링된 스크리닝, 게놈 유전자좌를 불활성화시키는 녹아웃 접근법, 및 전사 활성을 조정하는 전략을 포함한 게놈-규모 스크리닝에 Cas9를 사용하는 진전을 보여준다.

살렘 등 (2015)은 촉매 불활성 Cas9 (dCas9) 융합이 발현을 합성적으로 억제하거나 (CRISPRi) 또는 활성화하는 (CRISPRa) 데 사용되는 방식을 기재하며, 이는 어레이되고 풀링된 스크리닝, 게놈 유전자좌를 불활성화시키는 녹아웃 접근법, 및 전사 활성을 조정하는 전략을 포함한 게놈-규모 스크리닝에 Cas9를 사용하는 진전을 보여준다.

수 (Xu) 등 (2015)은 CRISPR-기반 스크리닝에서 단일 가이드 RNA (sgRNA) 효율에 기여하는 DNA 서열 특색을 평가하였다. 저자는 절단 부위에서의 CRISPR/Cas9 녹아웃의 효율 및 뉴클레오티드 선호도를 탐구하였다. 저자는 또한 CRISPRi/a에 대한 서열 선호도가 CRISPR Cas9 녹아웃에 대한 서열 선호도와 실질적으로 상이한 것을 발견하였다.

파르나스(Parnas) 등 (2015)은 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의한 종양 괴사 인자 (Tnf)의 유도를 제어하는 유전자를 확인하기 위해 게놈-전반 풀링된 CRISPR-Cas9 라이브러리를 수지상 세포 (DC) 내에 도입하였다. TIr4 신호전달의 알려져 있는 조절인자 및 이전에 알려져 있지 않은 후보가 확인되었고, LPS에 대한 정규 반응에 대한 뚜렷한 효과를 갖는 3종의 기능적 모듈로 분류되었다.

라마난(Ramanan) 등 (2015)은 감염된 세포에서의 바이러스 에피솜 DNA (cccDNA)의 절단을 입증하였다. HBV 게놈은 공유 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA)로 불리는 3.2kb 이중-가닥 에피솜 DNA 종으로서 감염된 간세포의 핵에 존재하며, 이는 그의 복제가 현행 요법에 의해 억제되지 않는 HBV 생활 주기에서의 주요 성분이다. 저자는 HBV의 고도로 보존된 영역을 특이적으로 표적화하는 sgRNA가 바이러스 복제를 강건하게 억제하고 cccDNA를 고갈시켰음을 보여주었다. 니시마수 등 (2015)은 5'-TTGAAT-3' PAM 및 5'-TTGGGT-3' PAM을 함유하는 단일 가이드 RNA (sgRNA) 및 그의 이중-가닥 DNA 표적과 복합체화된 SaCas9의 결정 구조를 보고하였다. SaCas9와 SpCas9의 구조적 비교는 구조적 보존 및 분기 둘 다를 강조하였으며, 이는 그의 뚜렷한 PAM 특이성 및 오르토로고스 sgRNA 인식을 설명한다.

슬레이메이커(Slaymaker) 등 (2015)은 스트렙토코쿠스 피오게네스 Cas9 (SpCas9)의 특이성을 개선시키도록 조작된 구조-가이드된 단백질의 용도를 보고하였다. 저자는 감소된 오프-타겟 효과를 갖는 강건한 온-타겟 절단을 유지하는 "증진된 특이성" SpCas9 (eSpCas9) 변이체를 개발하였다.

문헌 [Tsai et al., "Dimeric CRISPR A-guided Fokl nucleases for highly specific genome editing," Nature Biotechnology 32(6): 569-77 (2014)]은 본 발명 또는 출원에 대한 선행 기술인 것으로 여겨지지 않지만 본 발명의 실시에서 고려될 수 있다. 또한, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Konermann et al., "Genome-scale transcription activation by an engineered CRISPR-Cas9 complex," doi:10.1038/naturel4136]이 언급된다.

일반적으로, CRISPR-Cas 또는 CRISPR 시스템은 상기 문헌, 예컨대 WO 2014/093622 (PCT/US2013/074667)에 사용되는 바와 같고, 집합적으로 Cas 유전자를 코딩하는 서열, tracr (전사-활성화 CRISPR) 서열 (예를 들어, tracrRNA 또는 활성 부분 tracrRNA), tracr-메이트 서열 (내인성 CRISPR 시스템과 관련된 직접 반복부 및 tracrRNA-프로세싱된 부분 직접 반복부 포괄), 가이드 서열 (내인성 CRISPR 시스템과 관련하여 스페이서로도 지칭됨), 또는 본원에 사용된 용어 gRNA(들) (예를 들어, 단일 가이드 RNA (sgRNA) (키메라 RNA) 및 이중 가이드 RNA (dgRNA) 포함)를 포함하여, CRISPR-회합된 (Cas) 유전자의 발현에 수반되거나 그의 활성을 지시하는 전사체 및 다른 요소를 지칭한다. CRISPR시스템과 관련하여, "표적 서열"은 gRNA 분자의 표적화 도메인 서열이 상보성을 갖도록 설계된 서열을 지칭하며, 여기서 gRNA의 표적 서열과 표적화 도메인 서열 사이의 혼성화는 CRISPR 시스템을 표적 서열을 포함하는 유전자좌로 지시한다. 표적 서열은 임의의 폴리뉴클레오티드, 예컨대 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 서열은 세포의 핵 또는 세포질에 위치한다. 일부 실시양태에서, 직접 반복부는 하기 기준 중 어느 것 또는 모두를 충족시키는 반복 모티프를 탐색함으로써 인 실리코 확인될 수 있다: 1. 제II형 CRISPR 유전자좌에 플랭킹하는 게놈 서열의 2Kb 윈도우로 발견됨; 2. 20 내지 50 bp에 걸침; 3. 20 내지 50 bp만큼 간격이 형성됨. 일부 실시양태에서, 이들 기준 중 2가지, 예를 들어 1 및 2, 2 및 3, 또는 1 및 3이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모든 3가지 기준이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, tracr 서열이 1개 이상의 헤어핀을 갖고, 30개 이상의 뉴클레오티드 길이, 40개 이상의 뉴클레오티드 길이, 또는 50개 이상의 뉴클레오티드 길이이고; 가이드 서열이 10 내지 30개 뉴클레오티드 길이이고, CRISPR/Cas 효소가 제II형 Cas9 효소인 것이 CRISPR 시스템에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 용어 가이드 서열 및 가이드 RNA는 상기 인용된 문헌 예컨대 WO 2014/093622 (PCT US2013/074667)에서와 같이 상호교환가능하게 사용된다. 일반적으로, 가이드 서열은 표적 서열과 혼성화하고 표적 서열에 대한 CRISPR 시스템의 서열-특이적 결합을 지시하기 위한 표적 서열과의 충분한 상보성을 갖는 임의의 폴리뉴클레오티드 서열이다. 일부 실시양태에서, 가이드 서열과 그의 상응하는 표적 서열 사이의 상보성의 정도는, 적합한 정렬 알고리즘을 사용하여 최적으로 정렬된 경우에, 약 50%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, 99% 또는 그 초과보다 많다. 최적 정렬은 정렬 서열에 대한 임의의 적합한 알고리즘의 사용으로 결정될 수 있으며, 그의 비제한적 예는 스미스-워터만(Smith-Waterman) 알고리즘, 니들만-분쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘, 버로우스-휠러 트랜스폼(Burrows-Wheeler Transform) (예를 들어, 버러우스 휠러 얼라이너(Burrows Wheeler Aligner)), 클러스탈W(ClustalW), 클러스탈 X(Clustal X), BLAT, 노보얼라인(Novoalign) (노보크래프트 테크놀로지스(Novocraft Technologies); www.novocraft.com에서 이용가능), ELAND (일루미나, 캘리포니아주 샌디에고), SOAP (soap.genomics.org.cn에서 이용가능), 및 aq (maq.sourceforge.net에서 이용가능)에 기초한 알고리즘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 가이드 서열은 대략 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 75개 또는 그 초과 또는 그 보다 많은 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 가이드 서열은 약 75, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12개 또는 그 미만보다 적은 뉴클레오티드 길이이다. 바람직하게는, 가이드 서열은 10 - 30개 뉴클레오티드 길이이다. 표적 서열에 대한 CRISPR 시스템의 서열-특이적 결합을 지시하는 가이드 서열의 능력은 임의의 적합한 검정에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험될 가이드 서열을 포함하여, CRISPR 시스템을 형성하기에 충분한 CRISPR 시스템의 성분은 상응하는 표적 서열을 갖는 숙주 세포에게, 예컨대 CRISPR 서열의 성분을 코딩하는 벡터를 사용한 형질감염에 이은 표적 서열 내로의 우선적인 절단의 평가에 의해, 예컨대 문헌에 기재되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 서베이어(Surveyor) 검정에 의해 제공될 수 있다. 유사하게, 표적 폴리뉴클레오티드 서열의 절단은 표적 서열, 시험될 가이드 서열을 포함한 CRISPR 시스템의 성분, 및 시험 가이드 서열과 상이한 대조군 가이드 서열을 제공하고, 시험 및 대조군 가이드 서열 반응 사이에 표적 서열에서의 결합 또는 절단 속도를 비교함으로써 시험 튜브에서 평가될 수 있다. 다른 검정이 가능하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 것이다. 가이드 서열은 임의의 표적 서열을 표적화하도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 서열은 세포의 게놈 내의 서열이다. 예시적인 표적 서열은 표적 게놈에서 고유한 것들을 포함한다. 예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9의 경우, 게놈 내의 고유한 서열은 형태 NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNXGG (여기서 N은 A, G, T 또는 C이고; X는 임의의 것일 수 있음)의 Cas9 표적 서열을 포함하며, 여기서 서열은 게놈 내에서 단일 발생을 갖는다. 에스. 써모필루스 CRISPR/Cas9 시스템의 경우, 게놈 내의 고유한 서열은 형태 NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNXXAGAAW (서열식별번호: 863) (여기서 N은 A, G, T 또는 C이고; X는 임의의 것일 수 있고; W는 A 또는 T임)의 Cas9 표적 부위를 포함할 수 있으며, 여기서 서열은 게놈 내에서 단일 발생을 갖는다. 에스. 피오게네스 Cas9 또는 에스. 써모필루스 Cas9의 경우, 게놈 내의 고유한 서열은 형태 NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNXGGXG (여기서 N은 A, G, T 또는 C이고; X는 임의의 것일 수 있음)의 Cas9 표적 부위를 포함할 수 있으며, 여기서 서열은 게놈 내에서 단일 발생을 갖는다. 일부 실시양태에서, 가이드 RNA 서열은 가이드 RNA 서열 내의 2차 구조의 정도를 감소시키도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 가이드 서열의 뉴클레오티드의 대략 약 75%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 그 미만 또는 그 보다 적은 것이 최적으로 폴딩된 경우에 자기-상보성 염기 쌍형성에 참여한다. 최적 폴딩은 임의의 적합한 폴리뉴클레오티드 폴딩 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일부 프로그램은 최소 깁스 자유 에너지를 계산하는 것에 기초한다. 하나의 이러한 알고리즘의 예는 문헌 [Zuker and Stiegler (Nucleic Acids Res. 9 (1981), 133-148)]에 의해 기재된 바와 같은 엠폴드(mFold)이다. 폴딩 알고리즘의 또 다른 예는 비엔나 대학교의 이론적 화학연구소에서 개발된, 센트로이드 구조 예측 알고리즘을 사용하는 온라인 웹서버 RNA폴드(RNAfold)이다 (예를 들어, 문헌 [A.R. Gruber et al., 2008, Cell 106(1): 23-24; 및 PA Carr and GM Church, 2009, Nature Biotechnology 27(12): 1 151-62] 참조).

일부 실시양태에서, RNA-가이드된 뉴클레아제는 Cas 분자, 예를 들어, Cas9 분자이다. 다양한 종의 Cas9 분자는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, Cas9 분자는 에스. 피오게네스 Cas9 분자이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 에스. 피오게네스 Cas9 분자 (예를 들어, 유니프롯 Q99ZW2)로부터 유래된다. 에스. 피오게네스 Cas9 분자가 보누언의 개시내용 중 다수의 대상이지만, 본원에 열거된 다른 종의 Cas9 단백질의, 그로부터 유래된, 또는 그에 기초한 Cas9 분자가 또한 사용될 수 있다. 다시 말해서, 다른 Cas9 분자, 예를 들어, 에스. 써모필루스, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및/또는 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) Cas9 분자가 본원에 기재된 시스템, 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 추가의 Cas9 종은 아시도보락스 아베나에(Acidovorax avenae), 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 악티노바실루스 숙시노게네스(Actinobacillus succinogenes), 악티노바실루스 수이스(Actinobacillus suis), 악티노미세스(Actinomyces) 종, 시클리필루스 데니트리피칸스(cycliphilus denitrificans), 아미노모나스 파우시보란스(Aminomonas paucivorans), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 스미티이(Bacillus smithii), 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 박테로이데스(Bacteroides) 종, 블라스토피렐룰라 마리나(Blastopirellula marina), 브라디리조비움(Bradyrhizobium) 종, 브레비바실루스 라테로스포루스(Brevibacillus latemsporus), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 라드(Campylobacter lad), 칸디다투스 푸니세이스피릴룸(Candidatus Puniceispirillum), 클로스트리디움 셀룰롤리티쿰(Clostridiu cellulolyticum), 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 코리네박테리움 아콜렌스(Corynebacterium accolens), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 코리네박테리움 마트루코티이(Corynebacterium matruchotii), 디노로세오박터 슬리이바에(Dinoroseobacter sliibae), 유박테리움 돌리춤(Eubacterium dolichum), 감마 프로테오박테리움(gamma proteobacterium), 글루코나세토박터 디아조트로피쿠스(Gluconacetobacter diazotrophicus), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 스푸토럼(Haemophilus sputorum), 헬리코박터 카나덴시스(Helicobacter canadensis), 헬리코박터 시나에디(Helicobacter cinaedi), 헬리코박터 무스텔라에(Helicobacter mustelae), 일리오박터 폴리트로푸스(Ilyobacler polytropus), 킨겔라 킨가에(Kingella kingae), 락토바실루스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus), 리스테리아 이바노비이(Listeria ivanovii), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아세아에 박테리움(Listeriaceae bacterium), 메틸로박테리움(Methylocystis) 종, 메틸로시스티스 트리코스포리움(Methylosinus trichosporium), 모빌룬쿠스 물리에리스(Mobiluncus mulieris), 네이세리아 바실리포르미스(Neisseria bacilliformis), 네이세리아 시네레아(Neisseria cinerea), 네이세리아 플라베센스(Neisseria flavescens), 네이세리아 락타미카(Neisseria lactamica), 네이세리아 종, 네이세리아 와드스워르티이(Neisseria wadsworthii), 니트로소모나스(Nitrosomonas) 종, 파르비바쿨룸 라바멘티보란스(Parvibaculum lavamentivorans), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스콜라르크토박테리움 숙시나투텐스(Phascolarctobacterium succinatutens), 랄스토니아 시지기이(Ralstonia syzygii), 로도슈도모나스 팔루스트리스(Rhodopseudomonas palustris), 로도불룸(Rhodovulum) 종, 시몬시엘라 무엘러리(Simonsiella muelleri), 스핑고모나스(Sphingomonas) 종, 스포로락토바실루스 비네아에(Sporolactobacillus vineae), 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스트렙토코쿠스 종, 서브돌리그라눌룸(Subdoligranulum) 종, 티슬렐라 모빌리스(Tislrella mobilis), 트레포네마(Treponema) 종 또는 베르미네프로박터 에이세니아에(Verminephrobacter eiseniae)를 포함한다.

본원에 사용된 용어 Cas9 분자는 gRNA 분자 (예를 들어, tracr의 도메인의 서열)와 상호작용하고, gRNA 분자와 협력하여 표적 서열 및 PAM 서열을 포함하는 부위에 국재화할 수 있는 (예를 들어, 표적화하거나 향해갈 수 있는) 분자를 지칭한다.

실시양태에서, 표적 핵산과 상호작용하고 그를 절단하는 활성 Cas9 분자의 능력은 PAM 서열 의존성이다. PAM 서열은 표적 핵산 내의 서열이다. 한 실시양태에서, 표적 핵산의 절단은 PAM 서열로부터 상류에서 발생한다. 상이한 박테리아 종으로부터의 활성 Cas9 분자는 상이한 서열 모티프 (예를 들어, PAM 서열)를 인식할 수 있다. 한 실시양태에서, 에스. 피오게네스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NGG를 인식하고, 그 서열로부터 상류인 표적 핵산 서열 1 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 5개의 염기 쌍의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Mali et al., SCIENCE 2013; 339(6121): 823- 826]을 참조한다. 한 실시양태에서, 에스. 써모필루스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NGGNG 및 NNAGAAW (W = A 또는 T)를 인식하고, 그 서열로부터 상류인 코어 표적 핵산 서열 1 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 5개의 염기 쌍의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Horvath et al., SCIENCE 2010; 327(5962): 167- 170, 및 Deveau et al., J BACTERIOL 2008; 190(4): 1390- 1400]을 참조한다. 한 실시양태에서, 에스. 뮤탄스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NGG 또는 NAAR (R - A 또는 G)을 인식하고, 이 서열로부터 상류인 코어 표적 핵산 서열 1 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 5개의 염기 쌍의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Deveau et al., J BACTERIOL 2008; 190(4): 1390- 1400]을 참조한다.

한 실시양태에서, 에스. 아우레우스의 Cas9 분자는 서열 모티프 NNGRR (R = A 또는 G)를 인식하고, 그 서열로부터 상류인 표적 핵산 서열 1 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 5개의 염기 쌍의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Ran F. et al., NATURE, vol. 520, 2015, pp. 186-191]을 참조한다. 한 실시양태에서, 엔. 메닌기티디스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NNNNGATT를 인식하고, 그 서열로부터 상류인 표적 핵산 서열 1 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 5개의 염기 쌍의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Hou et al., PNAS EARLY EDITION 2013, 1 -6]을 참조한다. PAM 서열을 인식하는 Cas9 분자의 능력은 예를 들어 문헌 [Jinek et al., SCIENCE 2012, 337:816]에 기재된 형질전환 검정을 사용하여 결정될 수 있다.

예시적인 자연 발생 Cas9 분자는 문헌 [Chylinski et al., RNA Biology 2013; 10:5, 727-737]에 기재되어 있다. 이러한 Cas9 분자는 클러스터 1 박테리아 패밀리, 클러스터 2 박테리아 패밀리, 클러스터 3 박테리아 패밀리, 클러스터 4 박테리아 패밀리, 클러스터 5 박테리아 패밀리, 클러스터 6 박테리아 패밀리, 클러스터 7 박테리아 패밀리, 클러스터 8 박테리아 패밀리, 클러스터 9 박테리아 패밀리, 클러스터 10 박테리아 패밀리, 클러스터 11 박테리아 패밀리, 클러스터 12 박테리아 패밀리, 클러스터 13 박테리아 패밀리, 클러스터 14 박테리아 패밀리, 클러스터 15 박테리아 패밀리, 클러스터 16 박테리아 패밀리, 클러스터 17 박테리아 패밀리, 클러스터 18 박테리아 패밀리, 클러스터 19 박테리아 패밀리, 클러스터 20 박테리아 패밀리, 클러스터 21 박테리아 패밀리, 클러스터 22 박테리아 패밀리, 클러스터 23 박테리아 패밀리, 클러스터 24 박테리아 패밀리, 클러스터 25 박테리아 패밀리, 클러스터 26 박테리아 패밀리, 클러스터 27 박테리아 패밀리, 클러스터 28 박테리아 패밀리, 클러스터 29 박테리아 패밀리, 클러스터 30 박테리아 패밀리, 클러스터 31 박테리아 패밀리, 클러스터 32 박테리아 패밀리, 클러스터 33 박테리아 패밀리, 클러스터 34 박테리아 패밀리, 클러스터 35 박테리아 패밀리, 클러스터 36 박테리아 패밀리, 클러스터 37 박테리아 패밀리, 클러스터 38 박테리아 패밀리, 클러스터 39 박테리아 패밀리, 클러스터 40 박테리아 패밀리, 클러스터 41 박테리아 패밀리, 클러스터 42 박테리아 패밀리, 클러스터 43 박테리아 패밀리, 클러스터 44 박테리아 패밀리, 클러스터 45 박테리아 패밀리, 클러스터 46 박테리아 패밀리, 클러스터 47 박테리아 패밀리, 클러스터 48 박테리아 패밀리, 클러스터 49 박테리아 패밀리, 클러스터 50 박테리아 패밀리, 클러스터 51 박테리아 패밀리, 클러스터 52 박테리아 패밀리, 클러스터 53 박테리아 패밀리, 클러스터 54 박테리아 패밀리, 클러스터 55 박테리아 패밀리, 클러스터 56 박테리아 패밀리, 클러스터 57 박테리아 패밀리, 클러스터 58 박테리아 패밀리, 클러스터 59 박테리아 패밀리, 클러스터 60 박테리아 패밀리, 클러스터 61 박테리아 패밀리, 클러스터 62 박테리아 패밀리, 클러스터 63 박테리아 패밀리, 클러스터 64 박테리아 패밀리, 클러스터 65 박테리아 패밀리, 클러스터 66 박테리아 패밀리, 클러스터 67 박테리아 패밀리, 클러스터 68 박테리아 패밀리, 클러스터 69 박테리아 패밀리, 클러스터 70 박테리아 패밀리, 클러스터 71 박테리아 패밀리, 클러스터 72 박테리아 패밀리, 클러스터 73 박테리아 패밀리, 클러스터 74 박테리아 패밀리, 클러스터 75 박테리아 패밀리, 클러스터 76 박테리아 패밀리, 클러스터 77 박테리아 패밀리 또는 클러스터 78 박테리아 패밀리의 Cas9 분자를 포함한다.

예시적인 자연 발생 Cas9 분자는 클러스터 1 박테리아 패밀리의 Cas9 분자를 포함한다. 예는 에스. 피오게네스 (예를 들어, 균주 SF370, MGAS 10270, MGAS 10750, MGAS2096, MGAS315, MGAS5005, MGAS6180, MGAS9429, NZ131 및 SSI- 1), 에스. 써모필루스 (예를 들어, 균주 LMD-9), 에스. 슈도포르치누스 (예를 들어, 균주 SPIN 20026), 에스. 뮤탄스 (예를 들어, 균주 UA 159, NN2025), 에스. 마카카에 (예를 들어, 균주 NCTC1 1558), 에스. 갈롤리티쿠스 (예를 들어, 균주 UCN34, ATCC BAA-2069), 에스. 에퀴누스 (예를 들어, 균주 ATCC 9812, MGCS 124), 에스. 디스갈락티아에 (예를 들어, 균주 GGS 124), 에스. 보비스 (예를 들어, 균주 ATCC 700338), 에스. 안지노수스 (예를들어; 균주 F021 1 ), 에스. 아갈락티아에 (예를 들어, 균주 NEM316, A909), 리스테리아 모노시토게네스 (예를 들어, 균주 F6854), 리스테리아 인노쿠아 (엘. 인노쿠아, 예를 들어, 균주 Clip l1262), 엔테로코쿠스 이탈리쿠스 (예를 들어, 균주 DSM 15952), 또는 엔테로코쿠스 파에시움 (예를 들어, 균주 1,23 ,408)의 Cas9 분자를 포함한다. 추가의 예시적인 Cas9 분자는 네이세리아 메닌기티디스 (Hou et al. PNAS Early Edition 2013, 1-6)의 Cas9 분자 및 에스. 아우레우스 Cas9 분자이다.

한 실시양태에서, Cas9 분자, 예를 들어, 활성 Cas9 분자 또는 불활성 Cas9 분자는 본원에 기재된 임의의 Cas9 분자 서열 또는 자연 발생 Cas9 분자 서열, 예를 들어, 본원에 열거되거나 문헌 [Chylinski et al., RNA Biology 2013, 10:5, 727-T,1 Hou et al. PNAS Early Edition 2013, 1-6]에 기재된 종으로부터의 Cas9 분자와 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 갖거나; 그에 비해 아미노산 잔기의 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30% 또는 40% 이하로 상이하거나; 그로부터의 적어도 1, 2, 5, 10 또는 20개의 아미노산만큼 상이하나 100, 80, 70, 60, 50, 40 또는 30개 이하의 아미노산만큼 상이하지는 않거나; 또는 그와 동일한 아미노산 서열을 포함한다.

실시양태에서, Cas9 분자는 에스. 피오게네스 Cas9 (유니프롯 Q99ZW2)와 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 갖거나; 그에 비해 아미노산 잔기의 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30% 또는 40% 이하로 상이하거나; 그로부터의 1, 2, 5, 10 또는 20개의 아미노산만큼 상이하나 100, 80, 70, 60, 50, 40 또는 30개 이하의 아미노산만큼 상이하지는 않거나; 또는 그와 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 실시양태에서, Cas9 분자는 에스. 피오게네스 Cas9 변이체, 예컨대 사이언스 DOI: 10.1126/science.aad5227에서 2015년 12월 1일에 온라인으로 이용가능한 문헌 [Slaymaker et al., Science Express]; doi:10.1038/nature16526에서 2016년 1월 6일에 온라인으로 이용가능한 문헌 [Kleinstiver et al., Nature, 529, 2016, pp. 490-495]; 또는 US2016/0102324에 기재된 변이체이며, 이들 내용은 그 전문이 본원에 포함된다. 한 실시양태에서, Cas9 분자는 촉매 불활성, 예를 들어, dCas9이다. Tsai et al. (2014), Nat. Biotech. 32:569-577; 미국 특허 번호 8,871,445; 8,865,406; 8,795,965; 8,771,945; 및 8,697,359 (이들 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 촉매 불활성 Cas9, 예를 들어, dCas9 분자는 전사 조정인자, 예를 들어, 전사 억제인자 또는 전사 활성인자와 융합될 수 있다.

실시양태에서, Cas9 분자, 예를 들어, 에스. 피오게네스의 Cas9는 추가의 활성을 부여하는 1개 이상의 아미노산 서열을 추가적으로 포함할 수 있다. 일부 측면에서, Cas9 분자는 1개 이상의 핵 국재화 서열 (NLS), 예컨대 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 NLS를 포함할 수 있다. 전형적으로, NLS는 단백질 표면 상에 노출된 양으로 하전된 리신 또는 아르기닌의 1개 이상의 짧은 서열로 이루어지나, 다른 유형의 NLS가 공지되어 있다. NLS의 비제한적 예는 아미노산 서열 PKKKRKV (서열식별번호: 864)를 갖는, SV40 바이러스 대 T-항원의 NLS를 포함하거나 또는 그로부터 유래되는 NLS 서열을 포함한다. 다른 적합한 NLS 서열이 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를들어, 문헌 [Sorokin, Biochemistry (Moscow) (2007) 72:13, 1439-1457; Lange J Biol Chem. (2007) 282:8, 5101-5]). 상기 실시양태 중 어느 것에서, Cas9 분자는 예를 들어 N 말단 및/또는 C 말단에서 태그, 예를 들어, His 태그, 예를 들어, His(6) 태그 (서열식별번호: 865) 또는 His(8) 태그 (서열식별번호: 866)를 추가적으로 (또는 대안적으로) 포함할 수 있다.

따라서, 예를 들어 진핵 세포에서의 유전자 편집을 위한 조작된 CRISPR 유전자 편집 시스템은 전형적으로 (1) 표적화 도메인 (게놈 DNA 표적 서열에 혼성화할 수 있음), 및 Cas, 예를 들어, Cas9 효소에 결합할 수 있는 서열을 포함하는 가이드 RNA 분자 (gRNA), 및 (2) Cas, 예를 들어, Cas9 단백질을 수반한다. 이 제2 도메인은 tracr 도메인으로 지칭되는 도메인을 포함할 수 있다. 표적화 도메인, 및 Cas, 예를 들어, Cas9 단백질에 결합할 수 있는 서열은 동일하거나 (때때로 단일 gRNA, 키메라 gRNA 또는 sgRNA로 지칭됨) 또는 상이한 분자 (때때로 이중 가이드 RNA, 이중 gRNA 또는 dgRNA로 지칭됨) 상에 배치될 수 있다. 상이한 분자 상에 배치되는 경우, 각각은 분자가, 예를 들어, 혼성화를 통해 회합되게 하는 혼성화 도메인을 포함한다.

gRNA 분자 포맷은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 예시적인 gRNA 분자, 예를 들어, dgRNA 분자는 서열: nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnGUUUUAGAGCUAUGCUGUUUUG (서열식별번호: 867)를 가지며, 여기서 "n"은 표적화 도메인, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 KDM1A에 대한 표적화 도메인의 잔기를 지칭하고, 15-25개 뉴클레오티드로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 20개 뉴클레오티드로 이루어지는 것인 제1 핵산; 및 예시적인 서열: AACUUACCAAGGAACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC (임의로 3' 말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (예를 들어, 4 또는 7, 예를 들어, 7)개의 추가의 U 뉴클레오티드를 가짐) (서열식별번호: 868)를 갖는 제2 핵산 서열을 포함하며, 예를 들어, 이로 이루어진다.

제2 핵산 분자는 대안적으로 상기 서열의 단편으로 이루어질 수 있으며, 여기서 이러한 단편은 제1 핵산에 혼성화할 수 있다. 이러한 제2 핵산 분자의 예는

AACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC (임의로 3' 말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (예를 들어, 4 또는 7, 예를 들어, 7)개의 추가의 U 뉴클레오티드를 가짐) (서열식별번호: 869)이다.

본 발명의 또 다른 예시적인 gRNA 분자, 예를 들어, sgRNA 분자는 서열:

nnnnnnnnnnnnnnnnnnnGUUUUAGAGCUAGAAAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC (서열식별번호: 870)를 가지며, 여기서 "n"은 표적화 도메인, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 KDM1A에 대한 표적화 도메인의 잔기를 지칭하고, 임의로 3' 말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (예를 들어, 4 또는 7, 예를 들어, 4)개의 추가의 U 뉴클레오티드를 갖는 15-25개 뉴클레오티드로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 20개 뉴클레오티드로 이루어지는 것인 제1 핵산을 포함하며, 예를 들어, 이로 이루어진다.

본 발명에 유용한 (예를 들어, LSD1 유전자, 예를 들어, KDM1A를 표적화하는) gRNA 분자 표적화 도메인의 예시적인 서열은 표 2에 제공된다.

CRISPR 유전자 편집 시스템의 추가의 성분 및/또는 요소가 관련 기술분야에 공지되며, 예를 들어, 미국 공개 번호 2014/0068797, WO2015/048577, 및 문헌 [Cong (2013) Science 339: 819-823]에 기재되며, 이들 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 표적 유전자를 억제하는 이러한 시스템은 예를 들어 CRISPR 유전자 편집 시스템을, 표적 유전자의 서열에 혼성화하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하도록 조작함으로써 생성될 수 있다. 실시양태에서, gRNA는 표적 유전자, 예를 들어, KDM1A 또는 그의 조절 요소의 15-25개 뉴클레오티드, 예를 들어, 20개 뉴클레오티드에 완전히 상보성인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 표적 유전자의 15-25개 뉴클레오티드, 예를 들어, 20개 뉴클레오티드는 CRISPR 유전자 편집 시스템의 RNA-가이드된 뉴클레아제, 예를 들어, Cas 단백질에 의해 인식되는 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열에 대해 바로 5'에 배치된다 (예를 들어, 여기서 시스템은 에스. 피오게네스 Cas9 단백질을 포함하고, PAM 서열은 NGG를 포함하며, 여기서 N은 A, T, G 또는 C 중 어느 것일 수 있음).

실시양태에서, CRISPR 유전자 편집 시스템의 gRNA 분자 및 RNA-가이드된 뉴클레아제, 예를 들어, Cas 단백질은 복합체화되어 RNP 복합체를 형성한다. 다른 실시양태에서, CRISPR 유전자 편집 시스템의 1종 이상의 성분을 코딩하는 핵산이 사용될 수 있다.

실시양태에서, 외래 DNA, 예를 들어, 표적 세포 유형에서 활성인 프로모터의 존재 또는 부재 하에 목적하는 트랜스진을 코딩하는 DNA는 CRISPR 유전자 편집 시스템과 함께 세포 내에 도입될 수 있다. 외래 DNA의 서열 및 게놈의 표적 서열에 따라, 이 과정은 CRISPR 유전자 편집 시스템에 의해 표적화된 부위에서 또는 그 근처에서, 게놈 내에 외래 DNA를 통합하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 트랜스진에 플랭킹하는 3' 및 5' 서열은 유전자 편집 시스템에 의해 절단된 게놈 내의 부위의 유전자 서열 3' 및 5' (각각)에 상동인 외래 DNA에 포함될 수 있다. 이러한 외래 DNA 분자는 "주형 DNA"로 지칭될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 CRISPR 유전자 편집 시스템은 Cas9, 예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9, 및 관심 유전자, 예를 들어, KDM1A의 서열에 혼성화하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA를 포함한다. 한 실시양태에서, gRNA 및 Cas9는 복합체화되어 RNP를 형성한다. 한 실시양태에서, CRISPR 유전자 편집 시스템은 gRNA를 코딩하는 핵산 및 Cas 단백질, 예를 들어, Cas9, 예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9를 코딩하는 핵산을 포함한다. 한 실시양태에서, CRISPR 유전자 편집 시스템은 gRNA, 및 Cas 단백질, 예를 들어, Cas9, 예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9를 코딩하는 핵산을 포함한다.

예시적인 실시양태에서, 게놈 편집 시스템 LSD1 억제제는 CRISPR 시스템이다. 본 발명의 실시에 유용한 CRISPR 게놈 편집 시스템이 기재되며, 예를 들어, LSD1을 억제하는 인공 CRISPR/Cas 시스템이 관련 기술분야에 공지된, 예를 들어 미국 공개 번호 20140068797, 및 문헌 [Cong (2013) Science 339: 819-823]에 기재된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. TCR 및/또는 HLA를 억제하는 관련 기술분야에 공지된, 예를 들어, 문헌 [Tsai (2014) Nature Biotechnol., 32:6 569-576], 미국 특허 번호 8,871,445; 8,865,406; 8,795,965; 8,771,945; 및 8,697,359에 기재된 다른 인공 CRISPR/Cas 시스템이 또한 생성될 수 있다.

표 2: 예시적인 LSD1 gRNA 표적화 도메인 서열.

TALEN 유전자 편집 시스템

TALEN은 TAL 이펙터 DNA 결합 도메인을 DNA 절단 도메인에 융합시킴으로써 인공적으로 생산된다. 전사 활성인자-유사 효과 (TALE)는 임의의 목적하는 DNA 서열, 예를 들어, 표적 유전자에 결합하도록 조작될 수 있다. 조작된 TALE를 DNA 절단 도메인과 조합함으로써, 임의의 목적하는 DNA 서열에 특이적인 제한 효소가 생산될 수 있다. 이들은 이어서 예를 들어 세포 내에 도입됨으로써, 예를 들어 유전자 편집 시스템, 예를 들어, TALEN 유전자 편집 시스템의 성분으로서 사용될 수 있으며, 여기서 이들은 게놈 편집을 위해 사용될 수 있다. Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6; 및 Boch et al. (2009) Science 326: 1509-12; Moscou et al. (2009) Science 326: 3501.

TALE는 크산토모나스(Xanthomonas) 박테리아에 의해 분비되는 단백질이다. DNA 결합 도메인은 제12 및 제13 아미노산을 제외하고, 반복된, 고도로 보존된 33-34개 아미노산 서열을 함유한다. 이들 2개의 위치는 고도로 가변적이고, 이는 특정한 뉴클레오티드 인식과의 강한 상관관계를 보여준다. 이들은 따라서 목적하는 DNA 서열에 결합하도록 조작될 수 있다.

TALEN을 생산하기 위해, TALE 단백질은 야생형 또는 돌연변이된 FokI 엔도뉴클레아제인 뉴클레아제 (N)에 융합된다. TALEN에서의 사용을 위해 FokI에 대한 여러 돌연변이가 이루어졌고; 이들은 예를 들어, 절단 특이성 또는 활성을 개선시킨다. Cermak et al. (2011) Nucl. Acids Res. 39: e82; Miller et al. (2011) Nature Biotech. 29: 143-8; Hockemeyer et al. (2011) Nature Biotech. 29: 731-734; Wood et al. (2011) Science 333: 307; Doyon et al. (2010) Nature Methods 8: 74-79; Szczepek et al. (2007) Nature Biotech. 25: 786-793; 및 Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 200: 96.

FokI 도메인은 이량체로서 기능하며, 적절한 배향 및 간격으로 표적 게놈 내의 부위에 대해 고유한 DNA 결합 도메인을 갖는 2개의 구축물을 필요로 한다. TALE DNA 결합 도메인과 FokI 절단 도메인 사이의 아미노산 잔기의 수 및 2개의 개별 TALEN 결합 부위 사이의 염기의 수 둘 다는 높은 수준의 활성을 달성하는 데 중요한 파라미터인 것으로 보인다. Miller et al. (2011) Nature Biotech. 29: 143-8.

TALEN (또는 TALEN의 쌍)은 이중-가닥 손상부 (DSB)를 생성하기 위해 세포 내에서 사용될 수 있다. 돌연변이는 복구 메카니즘이 비-상동 말단 연결을 통해 손상부를 부적절하게 복구하는 경우에 손상부 부위에 도입될 수 있다. 예를 들어, 부적절한 복구는 프레임 시프트 돌연변이를 도입할 수 있다. 대안적으로, 외래 DNA는 TALEN, 예를 들어, 트랜스진을 코딩하는 DNA와 함께 세포 내에 도입될 수 있고, 외래 DNA의 서열 및 염색체 서열에 따라, 이러한 과정은 TALEN에 의해 표적화된 부위에서의 또는 그 근처에서의 트랜스진을 통합하는 데 사용될 수 있다. 표적 유전자, 예를 들어, LSD1에 특이적인 TALEN은 모듈 성분을 사용하는 다양한 방식을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 구축될 수 있다. Zhang et al. (2011) Nature Biotech. 29: 149-53; Geibler et al. (2011) PLoS ONE 6: e19509; US 8,420,782; US 8,470,973 (이들 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).

따라서, 예시적인 실시양태에서, 게놈 편집 시스템 LSD1 억제제는 LSD1 유전자, 예를 들어, KDM1A의 서열에 대해 지시된 TALEN 유전자 편집 시스템이다. 이러한 시스템은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, LSD1에 특이적인 TALEN 게놈 편집 시스템은 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6; 및 Boch et al. (2009) Science 326: 1509-12; Moscou et al. (2009) Science 326: 3501; Zhang et al. (2011) Nature Biotech. 29: 149-53; Geibler et al. (2011) PLoS ONE 6: e19509]; 미국 특허 번호 8,420,782; 미국 특허 번호 8,470,973을 참조한다.

아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN) 유전자 편집 시스템

"ZFN" 또는 "아연 핑거 뉴클레아제"는 예를 들어 목적하는 핵산 서열, 예를 들어, LSD1 유전자의 목적하는 서열에서의 또는 그 근처에서의 1개 이상의 핵산을 변형, 예를 들어, 삽입 또는 결실시키기 위한 ZFN 유전자 편집 시스템의 일부로서 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제 또는 뉴클레아제의 쌍인 아연 핑거 뉴클레아제를 지칭한다.

TALEN과 같이, ZFN은 DNA-결합 도메인에 융합된 FokI 뉴클레아제 도메인 (또는 그의 유도체)을 포함한다. ZFN의 경우에, DNA-결합 도메인은 1개 이상의 아연 핑거를 포함한다. Carroll et al. (2011) Genetics Society of America 188: 773-782; 및 Kim et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1156-1160.

아연 핑거는 1개 이상의 아연 이온에 의해 안정화된 소형 단백질 구조적 모티프이다. 아연 핑거는 예를 들어 Cys2His2를 포함할 수 있고, 대략 3-bp 서열을 인식할 수 있다. 알려져 있는 특이성을 갖는 다양한 아연 핑거는 조합되어 약 6, 9, 12, 15 또는 18-bp 서열을 인식하는 다중-핑거 폴리펩티드를 생산할 수 있다. 파지 디스플레이, 효모 1-하이브리드 시스템, 박테리아 1-하이브리드 및 2-하이브리드 시스템, 및 포유동물 세포를 포함한, 특정한 서열을 인식하는 아연 핑거 (및 그의 조합)를 생성하기 위한 다양한 선택 및 모듈 어셈블리 기술이 이용가능하다.

TALEN과 같이, ZFN은 DNA를 절단하기 위해 이량체화되어야 한다. 따라서, ZFN의 쌍이 비-회문식 DNA 부위를 표적화하는 데 요구된다. 2개의 개별 ZFN은 DNA의 대향하는 가닥에 결합하여야 하며 그의 뉴클레아제는 적절하게 이격된다. Bitinaite et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 10570-5.

또한 TALEN과 같이, ZFN은 부적절하게 복구되는 경우에 프레임-시프트 돌연변이를 생성할 수 있는 DNA에서의 이중-가닥 손상부를 생성할 수 있으며, 이는 세포 내 표적 유전자의 발현 및 양의 감소로 이어진다. ZFN은 또한 상동 재조합과 함께 표적 유전자 또는 유전자좌를 돌연변이시키거나, 또는 표적화된 서열에서의 또는 그 근처에서의 부위에서 목적하는 트랜스진을 코딩하는 핵산을 도입하는 데 사용될 수 있다.

표적 유전자 내의 서열에 특이적인 ZFN은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 구축될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Provasi (2011) Nature Med. 18: 807-815; Torikai (2013) Blood 122: 1341-1349; Cathomen et al. (2008) Mol. Ther. 16: 1200-7; 및 Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 400: 96]; 미국 특허 공개 2011/0158957; 및 미국 특허 공개 2012/0060230을 참조하며, 이들 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태에서, ZFN 유전자 편집 시스템은 또한 ZFN 유전자 편집 시스템의 1종 이상의 성분을 코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.

따라서, 예시적인 실시양태에서, 게놈 편집 시스템 LSD1 억제제는 LSD1 유전자, 예를 들어, KDM1A에 특이적인 아연 핑거 뉴클레아제 유전자 편집 시스템이다. 이러한 시스템은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, LSD1에 특이적인 아연 핑거 뉴클레아제 게놈 편집 시스템은 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Provasi (2011) Nature Med. 18: 807-815; Torikai (2013) Blood 122: 1341-1349; Cathomen et al. (2008) Mol. Ther. 16: 1200-7; Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 400: 96]; 미국 특허 공개 2011/0158957; 및 미국 특허 공개 2012/0060230을 참조한다.

예시적인 실시양태에서, 게놈 편집 시스템 LSD1 억제제는 메가뉴클레아제 시스템이다. 이러한 시스템은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, LSD1에 특이적인 메가뉴클레아제 게놈 편집 시스템은 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다.

소분자 LSD1 억제제

한 측면에서, LSD1 억제제는 소분자이다. 예시적인 소분자 LSD1 억제제는 하기에 제공되고, 추가의 후보 분자는 알려져 있는 검정, 예컨대 LSD1 결합 검정 및 본원에 기재된 검정에 의해 확인될 수 있다.

유용한 리신 특이적 데메틸라제 1 (LSD1) 억제제는 비가역적 및 가역적 억제제 둘 다를 포함한다. 다양한 가역적 및 비가역적 LSD1 억제제를 기재하는 종설이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Mould, Daniel P.,et al., "Reversible Inhibitors of LSD1 as Therapeutic Agents in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Significance and Progress to Date," Med. Res. Rev., 35, number 3, 586-618, (2015); 및 Xheng, Yi-Choa, et al., "A Systematic Review of Histone Lysine-Specific Demethylase 1 and Its Inhibitors" Med. Res. Rev., 35, number 5, 1032-1071, (2015)]에 의해 공개되었다. 적합한 LSD1 억제제가 또한 PCT 특허 공개 번호 WO07/021839; WO2010/043721; WO2010/084160; WO2011/035941; WO2011/042217; WO2012/013727; WO2012/034116; WO2012/071469; WO2012/135113; WO2013/057320; WO2013/057322; WO2014/205213; WO2015/031564; WO2015/123408; WO2015/123437; WO2015/123465; 및 WO2015/156417에 개시되어 있다. 비가역적 및 가역적 LSD1 억제제의 대표적인 예는 하기 본원에 기재된다.

예시적인 비가역적 LSD1 억제제는 GSK-LSD1 (트랜스-라세미) 디히드로클로라이드, rel-N-[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]-4-피페리딘아민 히드로클로라이드 (1:2) (시그마-알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수가능); 트라닐시프로민; N-[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]-4-피페리딘메탄아민 (GSK2699537, PCT 공개 번호 WO 2013057320 및 WO 2012135113에 기재됨); 4-[[4-[[[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (GSK2879552, PCT 공개 번호 WO 2012135113에 기재됨); 트랜스-N1-[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]-1,4-시클로헥산디아민 또는 그의 제약상 허용되는 염 (ORY-1001, PCT 공개 번호 WO 2013057322에 기재됨); rel-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[[(1R*,2S*)-2-[4-페닐메톡시)페닐]시클로프로필]아미노]에타논 또는 그의 제약상 허용되는 염 (RN-1, PCT 공개 번호 WO 2010043721에 기재됨); rel-2-[[(1R,2S)-2-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-에타논 또는 그의 제약상 허용되는 염 (PCT 공개 번호 WO 2010043721에 기재됨); 4'-((1R,2S)-2-아미노시클로프로필)비페닐-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염 (OG-L002, PCT 공개 번호 WO 2012013727에 기재됨); (1S,2R)-N-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-페닐시클로프로판-1-아민 (PCT 공개 번호 WO2010/084160에 기재됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

예시적인 가역적 LSD1 억제제는 나몰린(Namoline) (켐브리지(ChemBridge), 캘리포니아주 샌디에고로부터 입수가능); 3-(4-모르폴리닐술포닐)-벤조산, (2E)-2-[1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에틸리딘]히드라지드 (SP-2509, PCT 공개 번호 WO 2014205213에 기재됨); 3-[[4-[4-(아미노이미노메틸)벤조일]-1-피페라지닐]카르보닐]-5-[[4-(아미노이미노메틸)-1-피페라지닐]메틸]-벤조산, 메틸 에스테르 (CBB-1007, 디에스케이 바이오파마, 인크.(DSK Biopharma, Inc.)로부터 입수가능, PCT 공개 번호 WO2012/071469에 기재됨); (R)-4-(5-(피롤리딘-3-일메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘-3-일)벤조니트릴 (GSK354); N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민; 5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴; 및 트랜스-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-6-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴; 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

추가의 예시적인 LSD1 억제제가 하기 표 3에 제공된다.

표 3.

* LCMS에 의해 측정된 LSD1 IC50.

본 발명에 따라 유용한 소분자 LSD1 억제제는 또한 상기 중 어느 것의 전구약물, 유도체, 제약상 허용되는 염, 또는 그의 유사체를 포함한다.

소분자 LSD1 억제제는 본원에 기재된 특정한 투여량에 기초하여 관련 기술분야에 널리 확립된 방법에 기초한 전달을 위해 제제화될 수 있다.

실시양태에서, LSD1 소분자 억제제는 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 접합될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 T 세포의 표면 상에 발현된 항원에 대한 특이성을 갖는다.

단백질 LSD1 억제제

실시양태에서, LSD1 억제제는 단백질 LSD1 억제제일 수 있다. 실시양태에서, 단백질 LSD1 억제제는 LSD1의 우성 음성 결합 파트너 (예를 들어, LSD1과 상호작용하는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 또는 Co-REST 또는 AR 공-활성인자 복합체의 다른 구성원), 또는 상기 LSD1의 우성 음성 결합 파트너를 코딩하는 핵산이다. 실시양태에서, 단백질 LSD1 억제제는 우성 음성 (예를 들어, 촉매 불활성) LSD1, 또는 상기 분자를 코딩하는 핵산이다.

LSD1 억제제를 사용하여 면역 이펙터 세포의 집단을 제조하는 방법

본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 제조에서의 LSD1 억제제의 용도를 특색으로 한다. 이론에 얽매이지는 않지만, 본 발명은 부분적으로 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포에서의 LSD1의 억제가 더 높은 수 및/또는 더 높은 비율의 나이브 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포를 가지며, 개선된 치료적 특성을 갖는 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단을 생성한다는 놀랍고 예상외의 발견에 기초한다. 상기 면역 이펙터 세포에서의 LSD1의 억제는 상기 세포를 포함하는 요법 전에 및/또는 그와 공동으로 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 제조에서의 LSD1 억제제에 대한 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함한, 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하는 방법을 제공한다:

a) 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키고; 그에 의해 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 임의로 비-접촉된 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계.

실시양태에서, 방법은 b) CAR을 코딩하는 핵산을 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 단계 a)의 접촉은 단계 b)의 상기 삽입; 1) 전에; 2) 과 공동으로; 3) 후에; 또는 4) 전 및 후 둘 다에 발생한다. 실시양태에서, 단계 a)의 접촉, 및 임의로 단계 b)의 삽입은 생체외이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 임의로 열거된 순서로 포함한, 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하는 방법을 제공한다:

a) 생체외 면역 이펙터 세포의 집단을 제공하는 단계;

b) 생체외 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키고; 그에 의해 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 임의로 비-접촉된 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계.

실시양태에서, 방법은 c) CAR을 코딩하는 핵산을 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 단계 b)의 접촉은 단계 c)의 상기 삽입; 1) 전에; 2); 과 공동으로; 3) 후에; 또는 4) 전 및 후 둘 다에 발생한다. 실시양태에서, 단계 b)의 접촉, 및 임의로 단계 c)의 삽입은 생체외이다.

a) 대상체에게 LSD1 억제제를 투여하며; 여기서 LSD1 억제제를 투여하는 것은 임의로 비-투여된 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 상기 대상체에서 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계;

b) 상기 대상체로부터 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제공하고; 그에 의해 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하는 것인 단계.

실시양태에서, 방법은 c) CAR을 코딩하는 핵산을 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다.

a) 대상체에게 LSD1 억제제를 투여하는 단계;

b) 상기 대상체로부터 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제공하는 단계;

c) 생체외 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키고; 그에 의해 면역 이펙터 세포의 집단 (임의로 T 세포의 집단임)을 생성하며, 여기서 임의로 비-접촉된 및 비-투여된 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계.

실시양태에서, 방법은 d) CAR을 코딩하는 핵산을 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 단계 c)의 접촉은 단계 d)의 상기 삽입; 1) 전에; 2) 과 공동으로; 3) 후에; 또는 4) 전 및 후 둘 다에 발생한다.

측면에서, 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전에 대상체에 대한 LSD1 억제제의 투여는 임의로 비-투여된 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 하기에 충분한 시간 및/또는 충분한 용량을 가질 수 있다. 본원에 기재된 검정은 투여의 적절한 용량 및/또는 시간을 결정하는 데 이용될 수 있다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 1일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 2일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 3일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 4일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 5일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 6일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 7일의 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 집단의 수집 전 적어도 한 주 또는 수주의 기간 동안 투여된다.

실시양태에서, 대상체에 대한 LSD1 억제제의 투여는 상기 대상체로부터의 면역 이펙터 세포의 수집 후에 계속되며, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 수집 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20일 또는 그 초과의 기간 동안 계속되며, 예를 들어, 적어도 면역 이펙터 세포 (생체외 변형됨)가 대상체에게 다시 투여될 때까지 계속되며, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (생체외 변형됨)가 대상체에게 다시 투여되는 시간을 지나서 계속된다.

측면에서, 면역 이펙터 세포의 집단에 대한 LSD1 억제제의 접촉 (예를 들어, 생체외)은 임의로 비-접촉된 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 하기에 충분한 시간 및/또는 충분한 용량을 가질 수 있다. 본원에 기재된 검정은 투여의 적절한 용량 및/또는 시간을 결정하는 데 이용될 수 있다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 1일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 2일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 3일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 4일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 5일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 6일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 7일의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 LSD1 억제제와 적어도 한 주 또는 수주의 기간 동안 접촉된다. 실시양태에서, LSD1 억제제를 함유하는 배지는 LSD1 억제제를 함유하는 신선한 배지로, 예를 들어 면역 이펙터 세포가 생체외인 시간 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7회 또는 7회 초과의 회 (예를 들어, 매일 또는 격일)로 대체된다. LSD1 억제제의 농도는 목적하는 효과가 발생하도록 조정될 수 있고, 예를 들어, 약 0.001 nM 내지 약 10 mM, 예를 들어, 약 0.01 nM 내지 약 1 mM, 예를 들어, 약 0.1 nM 내지 약 100 uM, 예를 들어, 약 1 nM 내지 약 100 uM, 예를 들어, 약 10 nM 내지 약 100 uM, 예를 들어, 약 100 nM 내지 약 10 uM, 예를 들어, 약 0.001 nM 내지 약 100 nM, 또는 예를 들어, 약 0.1 uM 내지 약 10 uM일 수 있다. 실시양태에서, LSD1 억제제의 농도는 100 nM이다. 실시양태에서, LSD1 억제제의 농도는 약 100 uM이다. 실시양태에서, LSD1 억제제의 농도는 200 nM이다. 실시양태에서, LSD1 억제제의 농도는 약 200 uM이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 LSD1 억제제, 예를 들어, 소분자 LSD1 억제제를 포함하는 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제조하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 실시양태에서, 조성물은 약 0.001 nM 내지 약 10 mM, 예를 들어, 약 0.001 nM 내지 약 100 nM, 또는, 예를 들어, 약 0.1 uM 내지 약 10 uM의 농도의 소분자 LSD1 억제제를 포함한다.

예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 수반하는 실시양태에서, 방법은 하기 키메라 항원 수용체와 관련된 섹션에 기재된 측면, 단계 또는 특색 중 어느 것을 추가로 포함할 수 있음이 이해된다.

면역 이펙터 세포 및 LSD1 억제제를 사용한 치료 방법

본 발명은 환자에서의 질환, 예를 들어, 암의 치료에서의 LSD1 억제제의 용도를 특색으로 하며, 여기서 이러한 치료는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 투여와 조합된다. 이론에 얽매이지는 않지만, 본 발명은 부분적으로 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포에서의 LSD1의 억제가 더 높은 수 및/또는 더 높은 비율의 나이브 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포를 가지며, 개선된 치료적 특성을 갖는 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단을 생성한다는 놀랍고 예상외의 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단 및 LSD1 억제제의 조합을 사용한, 질환, 예를 들어, 암의 치료를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 LSD1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 대상체는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 제공받았거나, 제공받고 있거나, 또는 제공받을 예정인, 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 한다. 실시양태에서, 방법은 상기 대상체에게 LSD1 억제제, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단 전에 투여되며, 여기서 상기 LSD1 억제제의 투여는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후 일정 기간 동안 계속된다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후의 LSD1 억제제의 투여는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 항종양 효과를 상기 LSD1 억제제의 부재 하에 투여된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 등가 집단에 비해 증가시키기에 충분한 양이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자, 예를 들어, CAR19 (예를 들어, CTL019)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 대상체에서의 치료 효능을 증가시키는 방법을 특색으로 하며, 상기 세포에서의 LSD1의 활성 또는 발현을 적어도 일시적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 상기 세포에서의 LSD1의 활성 또는 발현을 감소시키는 단계는 세포를 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 접촉은 생체외에서 이루어진다. 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단 및 LSD1 억제제는 대상체에게 공-투여됨).

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

을 일으킨다.

실시양태에서, 효과는 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교된다. 실시양태에서, 효과는 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 동일한 대상체의 세포와 비교된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는

a) LSD1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계;

b) 상기 LSD1 억제제의 투여 후에 상기 대상체로부터 면역 이펙터 세포의 집단을 수집하는 단계;

c) 상기 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제공하는 단계;

d) 상기 생체외 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 임의로 비-접촉된 생체외 면역 이펙터 세포의 집단에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계; 및

e) 면역 이펙터 세포의 집단을 대상체에게 투여하는 단계

를 포함한다.

실시양태에서, e)의 단계는 LSD1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 CAR을 코딩하는 핵산을 생체외 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 대상체에게 유효량의 이전 측면 및 실시양태 중 어느 것의 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 상기 대상체에게 LSD1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 전에 LSD1 억제제의 사전-치료를 제공받는다. 실시양태에서, 대상체는 LSD1 억제제 및 면역 이펙터 세포의 집단을 사용한 공동 치료를 제공받는다. 실시양태에서, 대상체는 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후에 LSD1 억제제를 사용한 치료를 제공받고; 실시양태에서, 대상체는 상기 중 어느 것의 조합을 제공받는다.

예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 수반하는 실시양태에서, 치료 방법은 하기 키메라 항원 수용체와 관련된 섹션에 기재된 단계, 측면 또는 특색 중 어느 것을 추가로 포함할 수 있음이 이해된다.

세포

본 개시내용으로부터 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 본 발명은 LSD1 억제제를 포함하는 세포에 관한 것이다. 본 발명은 예를 들어 임의로 비-접촉된 세포에 비해, 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상이 발생하기에 충분한 기간 동안 및/또는 용량으로 LSD1 억제제와 접촉된 세포를 추가로 포함한다.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 방법 중 어느 것에 의해 생성된 세포에 관한 것이다.

세포는 바람직하게는 면역 이펙터 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 T 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 NK 세포이다. 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 세포의 집단, 예를 들어, 본 발명의 면역 이펙터 세포의 집단에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 발명의 세포의 집단은 지시된 유형의 세포를 포함하고, 다른 유형을 포함할 수 있다 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 T 세포뿐만 아니라 CAR 분자를 발현하도록 조작되지 않은 T 세포 (또는 다른 세포 유형)를 포함할 수 있음). 실시양태에서, 본 발명의 세포의 집단은 본질적으로 지시된 유형의 세포로 이루어진다. 실시양태에서, 본 발명의 세포의 집단은 실질적으로 다른 세포 유형이 없다. 실시양태에서, 본 발명의 세포의 집단은 지시된 세포 유형으로 이루어진다.

상기 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포 및/또는 세포의 집단은 면역 이펙터 세포이거나 또는 이를 포함하며, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단은 T 세포 또는 NK 세포를 포함하며, 예를 들어, 이로 이루어진다. 실시양태에서, 세포는 T 세포, 예를 들어, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 세포는 NK 세포이다.

실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어, 세포를 투여할 대상체에 대해 자가이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어, 세포를 투여할 대상체에 대해 동종이다.

실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 세포이거나, 또는 이를 포함한다. 본 발명에 유용한 세포의 추가의 특색 및/또는 측면은 하기 키메라 항원 수용체라는 제목의 섹션에 기재된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 면역 이펙터 세포는 LSD1 억제제를 제공받은 대상체로부터 수득된다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 대상체 내의 또는 대상체로부터 수거된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 LSD1 억제제의 충분한 시간 후에 또는 충분한 투여 후에 수거된다.

다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작되었거나 또는 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단은 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 비를 증가시키는 LSD1 억제제의 양과의 접촉에 의해 생체외 처리될 수 있다.

한 실시양태에서, NK 세포는 대상체로부터 수득된다. 또 다른 실시양태에서, NK 세포는 NK 세포주, 예를 들어, NK-92 세포주 (콘퀘스트(Conkwest))이다.

한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 LSD1 억제제의 대상체에 대한 투여 후에 대상체로부터 수득되거나 수거된다.

한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수의 증가, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비의 증가가 발생한 후에 수집된다.

한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 나이브 T 세포의 수의 증가가 발생한 후에 수집된다.

한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상 후에 수집된다.

증가 또는 감소는 일시적일 수 있다. 증가 또는 감소는 영구적일 수 있다. 증가 또는 감소는 표준, 예를 들어, 비치료된 대상체로부터의 세포와 비교될 수 있다.

실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 (대상체 또는 공여자로부터의 제거 후 및 대상체 내로의 도입 전에) LSD1 억제제와 생체외 접촉된다.

실시양태에서, 접촉은 PD1 음성 면역 이펙터, 예를 들어, T 세포의 수의 증가, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포/PD1 양성 면역 이펙터, 예를 들어, T 세포의 비의 증가를 일으키는 수준이다.

한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 나이브 T 세포의 수의 증가를 일으키는 수준으로, LSD1 억제제와 (대상체 또는 공여자로부터의 제거 후 및 대상체 내로의 도입 전에) 생체외 접촉된다.

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상을 생성하는 수준으로, LSD1 억제제와 (대상체 또는 공여자로부터의 제거 후에 또는 대상체 내로의 도입 전에) 생체외 접촉된다.

한 실시양태에서, T 세포의 제제는 PD1 음성 면역 이펙터, 예를 들어, T 세포의 수의 증가, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포/PD1 양성 면역 이펙터, 예를 들어, T 세포의 비의 증가의 수준에 대해 평가된다.

한 실시양태에서, T 세포의 제제는 나이브 T 세포의 수의 증가의 수준에 대해 평가된다. 한 실시양태에서, T 세포의 제제는 하기:

1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;

2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;

3) T_EM 세포의 수의 감소;

4) T_EM 세포의 비율의 감소;

5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;

6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;

7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;

8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;

9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;

13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;

중 1개 이상에 대해 평가된다.

증가 또는 감소는 일시적일 수 있다. 증가 또는 감소는 영구적일 수 있다. 증가 또는 감소는 표준, 예를 들어, 비치료된 대상체의 세포와 비교될 수 있다.

제약 조성물: LSD1 억제제

한 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위해 제제화된 LSD1 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 면역 이펙터 세포의 집단의 제조에 사용하기 위해 제제화된 LSD1 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 CAR 세포와 조합하여 사용하기 위해 제제화된 LSD1 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 세포에 더하여, 또 다른 작용제와 조합하여 투여하기 위해 제제화된다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합되어 관련 기술분야에 공지된 통상적이고 허용되는 방식 중 어느 것을 통해 상기 기재된 바와 같이 치료 유효량으로 투여될 것이다.

제약 제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (예를 들어, LSD1 억제제, 또는 화합물의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 알려져 있는 복합체화 작용제와의 복합체))이 본원에 기재된 부형제 중 1종 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다. LSD1 억제제는 전형적으로 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하도록 및 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 제품을 제공하도록 제약 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 예를 들어, 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어, 주사액 또는 현탁액의 형태로, 국소로, 예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. LSD1 억제제가 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 작용제와 조합되어 (이와 동시에 또는 개별적으로) 투여되는 경우에, 한 측면에서, 성분 둘 다는 동일한 경로에 의해 (예를 들어, 비경구로) 투여될 수 있다. 대안적으로, 또 다른 작용제가 LSD1 억제제에 대해 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, LSD1 억제제는 경구로 투여될 수 있고 다른 작용제는 비경구로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 LSD1 억제제를 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을, a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우, c) 결합제, 예컨대 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에, d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 경구 제제는 또한 활성 성분을 20-60％ 유드라짓(Eudragit) EPO, 히드록시프로필 셀룰로스 EF, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 콜리돈(Kollidon) VA64, 및 최대 5％의 플루로닉 F68, 크레모포르(Cremophor) EL 또는 겔루시르(Gelucire) 44/14와 함께 포함할 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 및 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 추가 측면에서, 본원에 기재된 LSD1 억제제는 미세바늘 패치를 통해 투여될 수 있다. 미세바늘 기반 약물 전달은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 (예를 들어, 미국 특허 8,162,901 참조), 이러한 기술 및 방법은 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제의 투여를 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적합화될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 제제는, 바람직하게는 관련 기술분야에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 제제는 용해제, 안정화제, 장성 강화제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.

적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하는 데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 물질 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립물을 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 그 위에 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 LSD1 억제제인 제1 작용제, 및 b) 적어도 1종의 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어, 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 LSD1 억제제 및 다른 작용제가 둘 다 단일 엔티티 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 LSD1 억제제 및 다른 작용제가 둘 다 동시에, 공동으로, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 개별 엔티티로서 환자에게 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

키메라 항원 수용체

본 발명과 관련된 키메라 항원 수용체 기술의 일반적 설명

LSD1 억제제의 투여를 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포 (세포는 CAR을 발현하도록 조작되고, 실시양태에서, 그가 대상체에게 투여되는 시간까지 CAR을 발현한다. 다른 실시양태에서, 발현은 투여 후에 개시된다)의 집단의 투여와 조합하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 T 세포이며, 여기서 CAR T 세포 ("CART")는 항암 특성을 나타낸다. 또한, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포의 집단을 제조, 예를 들어, 활성화 및/또는 확장하기 위해 LSD1 억제제를 사용하는 방법이 본원에 기재되며, 여기서 세포는 LSD1 억제제의 사용 없이 제조된 세포에 비해 증진된 활성 (예를 들어, 증식, 시토카인 방출 및/또는 종양 표적화 효능) 및/또는 보다 더 나이브한 표현형을 갖는다. 일반적으로, 본 섹션에 논의된 분자, 세포, 방법 또는 다른 측면은 예를 들어 LSD1 억제제와 조합된 본 발명의 방법, 조성물, 세포 및 다른 측면에 유용할 수 있다.

일반적으로, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이며, 여기서 CAR은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막횡단 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 막횡단 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인) (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 1차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 상기 핵산 및 이러한 핵산 분자에 의해 코딩되는 단리된 단백질을 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 본 발명과 관련된 CAR 핵산 구축물, 코딩된 단백질, 함유하는 벡터, 숙주 세포, 제약 조성물, 및 투여 및 치료 방법이 국제 특허 출원 공개 번호 WO2015/142675에 상세하게 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이며, 여기서 CAR은 종양-지지 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막횡단 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 막횡단 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인) (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 1차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양-지지 항원은 기질 세포 또는 골수성-유래 억제 세포 (MDSC) 상에 존재하는 항원이다. 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 숙주 세포를 특색으로 한다. 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 세포 (예를 들어, 세포의 집단), 예를 들어, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포를 특색으로 한다.

표적

본 발명은 면역 이펙터 세포를 바람직하지 않은 세포 (예를 들어, 암 세포)로 지시하는 1종 이상의 CAR을 함유하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공한다. 이는 암 연관 항원에 특이적인 CAR 상의 항원 결합 도메인을 통해 달성된다. 본 발명의 CAR에 의해 표적화될 수 있는 암 연관 항원 (종양 항원)의 2가지 부류가 존재한다: (1) 암 세포의 표면 상에 발현되는 암 연관 항원; 및 (2) 그 자체는 세포내에 존재하나, 이러한 항원의 단편 (펩티드)은 MHC (주요 조직적합성 복합체)에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 것인 암 연관 항원.

일부 실시양태에서, 종양 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (CD2 하위세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 지칭됨); C-유형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III (EGFRvIII); 강글리오시드 G2 (GD2); 강글리오시드 GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙 (BCMA); Tn 항원 ((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원 (PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT3); 종양-연관 당단백질 72 (TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원 (CEA); 상피 세포 부착 분자 (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파 (IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA); 프로테아제 세린 21 (테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFR-베타); 스테이지-특이적 배아 항원-4 (SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2 (Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 연관 (MUC1); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 신경 세포 부착 분자 (NCAM); 프로스타제; 전립선 산 포스파타제 (PAP); 돌연변이된 신장 인자 2 (ELF2M); 에프린 B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파 (FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-I 수용체), 탄산 안히드라제 IX (CAIX); 프로테아솜 (프로솜(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타 유형, 9 (LMP2); 당단백질 100 (gp100); 절단점 클러스터 영역 (BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 (Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질 (bcr-abl); 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2 (EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe); 강글리오시드 GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5 (TGS5); 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1 (TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련 (TEM7R); 클라우딘 6 (CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체 (TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 부류 C군 5, 구성원 D (GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61 (CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제 (ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1 (PLAC1); 글로보H 글리코세라미드의 헥사사카라이드 부분 (글로보H); 유선 분화 항원 (NY-BR-1); 우로플라킨 2 (UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1 (HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3 (ADRB3); 패넥신 3 (PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20 (GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9 (LY6K); 후각 수용체 51E2 (OR51E2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질 (TARP); 윌름스 종양 단백질 (WT1); 암/고환 항원 1 (NY-ESO-1); 암/고환 항원 2 (LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1 (MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6 (ETV6-AML); 정자 단백질 17 (SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A (XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2 (Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1 (MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2 (MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53 (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서바이빙; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원 (멜란A 또는 MART1); 래트 육종 (Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제 (ML-IAP); ERG (막횡단 프로테아제, 세린 2 (TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V (NA17); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3 (PAX3); 안드로겐 수용체; 시클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체 (MYCN); Ras 상동체 패밀리 구성원 C (RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2 (TRP-2); 시토크롬 P450 1B1 (CYP1B1); CCCTC-결합 인자 (아연 핑거 단백질)-유사 (BORIS 또는 각인된 부위의 조절원(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)), T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 (SART3); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5 (PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32 (OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK); A 키나제 앵커 단백질 4 (AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2 (SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-1); 신장 편재 1 (RU1); 신장 편재 2 (RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6 (HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 돌연변이된 열 쇼크 단백질 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89); 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2 (LILRA2); CD300분자-유사 패밀리 구성원 f (CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A (CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2 (BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2 (EMR2); 림프구 항원 75 (LY75); 글리피칸-3 (GPC3); Fc 수용체-유사 5 (FCRL5); 및 이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 (IGLL1) 중 1종 이상으로부터 선택된다.

본원에 기재된 CAR은 종양-지지 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양-지지 항원은 기질 세포 또는 골수성-유래 억제 세포 (MDSC) 상에 존재하는 항원이다. 기질 세포는 성장 인자를 분비하여 미세환경에서 세포 분열을 촉진할 수 있다. MDSC 세포는 T 세포 증식 및 활성화를 억제할 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, CAR-발현 세포는 종양-지지 세포를 파괴하고, 그에 의해 종양 성장 또는 생존을 간접적으로 억제한다.

실시양태에서, 기질 세포 항원은 골수 기질 세포 항원 2 (BST2), 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP) 및 테나신 중 1종 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, FAP-특이적 항체는 시브로투주맙이거나, 그와 결합에 대해 결쟁하거나, 또는 그와 동일한 CDR을 갖는다. 실시양태에서, MDSC 항원은 CD33, CD11b, C14, CD15 및 CD66b 중 1종 이상으로부터 선택된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 종양-지지 항원은 골수 기질 세포 항원 2 (BST2), 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP) 또는 테나신, CD33, CD11b, C14, CD15 및 CD66b 중 1종 이상으로부터 선택된다.

항원 결합 도메인 구조

일부 실시양태에서, 코딩된 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 낙타류 VHH 도메인 또는 이중-기능적 (예를 들어, 이증-특이적) 하이브리드 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)]).

일부 경우에, scFv는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). scFv 분자는 가요성 폴리펩티드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생산될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 링커 (예를 들어, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 링커 길이는 scFv의 가변 영역이 폴딩하고 상호작용하는 방법에 크게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 짧은 폴리펩티드 링커가 사용되는 경우 (예를 들어, 5-10개 아미노산), 쇄내 폴딩이 방지된다. 쇄간 폴딩은 또한 2개의 가변 영역을 함께 모아 기능적 에피토프 결합 부위를 형성하는 데 요구된다. 링커 배향 및 크기의 예에 대해서는, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 문헌 [Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448], 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794, 및 PCT 공개 번호 WO2006/020258 및 WO2007/024715를 참조한다.

scFv는 그의 VL 및 VH 영역 사이에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개, 또는 그 초과의 아미노산 잔기의 링커를 포함할 수 있다. 링커 서열은 임의의 자연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은 아미노산 글리신 및 세린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 링커 서열은 글리신 및 세린 반복부의 세트, 예컨대 (Gly₄Ser)_n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다 (서열식별번호: 22). 한 실시양태에서, 링커는 (Gly₄Ser)₄ (서열식별번호: 29) 또는 (Gly₄Ser)₃ (서열식별번호: 30)일 수 있다. 링커 길이의 변동은 활성을 유지 또는 증진시켜, 활성 연구에서 우월한 효능을 생성할 수 있다.

또 다른 측면에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 ("TCR") 또는 그의 단편, 예를 들어, 단일 쇄 TCR (scTCR)이다. 이러한 TCR을 생성하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Willemsen RA et al., Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al., Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al., Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)]을 참조한다 (참고문헌은 그 전문이 본원에 포함됨). 예를 들어, 링커 (예를 들어, 가요성 펩티드)에 의해 연결된 T 세포 클론으로부터의 Vα 및 Vβ 유전자를 함유하는 scTCR이 조작될 수 있다. 이러한 접근법은 그 자체는 세포내에 존재하나, 이러한 항원의 단편 (펩티드)은 MHC에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 것인 암 연관 표적에 매우 유용하다.

특정 실시양태에서, 코딩된 항원 결합 도메인은 10^-4 M 내지 10^-8 M의 결합 친화도 KD를 갖는다.

한 실시양태에서, 코딩된 CAR 분자는 표적 항원에 대해, 10^-4 M 내지 10^-8 M, 예를 들어, 10^-5 M 내지 10^-7 M, 예를 들어, 10^-6 M 또는 10^-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 참조 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 항체보다 적어도 5배, 10배, 20배, 30배, 50배, 100배 또는 1,000배 미만인 결합 친화도를 갖는다. 한 실시양태에서, 코딩된 항원 결합 도메인은 참조 항체 (예를 들어, 항원 결합 도메인이 유래된 항체)보다 적어도 5배 미만인 결합 친화도를 갖는다. 한 측면에서, 이러한 항체 단편은 이들이 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이 면역 반응의 활성화, 그의 표적 항원으로부터의 신호-전달 개시의 억제, 키나제 활성의 억제 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다.

한 측면에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그가 유래된 scFv의 뮤린 서열에 비해 인간화된 scFv 항체 단편이다.

한 측면에서, 본 발명의 CAR의 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 그의 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 코딩된다. 한 측면에서, 본 발명의 전체 CAR 구축물은 그의 전체 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 코딩된다. 코돈 최적화는 코딩 DNA 내의 동의 코돈 (즉, 동일한 아미노산을 코딩하는 코돈)의 발생 빈도가 상이한 종에서 편향된다는 발견을 지칭한다. 이러한 코돈 축중성은 동일한 폴리펩티드가 다양한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되게 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 적어도 미국 특허 번호 5,786,464 및 6,114,148에 개시된 방법을 포함한다.

특정한 항원 결합 도메인

일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR의 부분은 종양 항원, 예를 들어 본원에 (예를 들어, "표적"이라는 제목의 섹션에) 기재된 종양 항원을 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 2015년 3월 13일에 출원된 국제 출원 WO2015/142675에 기재된 종양 항원이다. CAR-발현 세포를 사용하여 표적화될 수 있는 예시적인 표적 항원은, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2014/153270, WO 2014/130635, WO2016/028896, WO 2014/130657, WO2016/014576, WO 2015/090230, WO2016/014565, WO2016/014535 및 WO2016/025880에 기재된 바와 같은, 특히 CD19, CD123, EGFRvIII, CD33, 메소텔린, BCMA 및 GFR 알파-4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 또는 본원에 참조로 포함된 공개 중 어느 것에 기재된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어 모든 3)개의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 본원에 또는 본원에 참조로 포함된 공개 중 어느 것에 기재된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 또는 본원에 참조로 포함된 공개 중 어느 것에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR 분자 중 어느 것 (예를 들어, CD19, CD123, EGFRvIII, CD33, 메소텔린, BCMA 및 GFR 알파-4 중 어느 것)의 항원 결합 도메인은 본원에 또는 본원에 참조로 포함된 공개 중 어느 것에 기재된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 본원에 또는 본원에 참조로 포함된 공개 중 어느 것에 기재된 항원 결합 도메인으로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 또는 본원에 참조로 포함된 공개 중 어느 것에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO2015/142675, US-2015-0283178-A1, US-2016-0046724-A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 또는 WO2015/090230에 기재된 항체)로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO2015/142675, US-2015-0283178-A1, US-2016-0046724-A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 또는 WO2015/090230에 기재된 항체)로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다. 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된 WO2015/142675, US-2015-0283178-A1, US-2016-0046724-A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 또는 WO2015/090230에 기재된 항원 결합 도메인이다.

한 실시양태에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000; PCT 공개 WO2014/153270; 문헌 [Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687; 문헌 [Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 CAR (예를 들어, CD19 CAR), 항체 또는 항원-결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD19 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO2014/153270의 표 3에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 인간화 항원 결합 도메인)을 포함한다. CD19 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2014/153270에 명시되어 있다. 실시양태에서, CD19 CAR 또는 항원 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된 WO2014/153270에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 항-CD19 항체 또는 그의 단편, 예를 들어 scFv를 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 표 6-9에 열거된 가변 중쇄 및 가변 경쇄, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 연결하는 링커 서열은, 예를 들어 본원에 기재된 링커 서열 중 어느 것일 수 있거나, 또는 대안적으로 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 871)일 수 있다.

표 6: 항-CD19 항체 결합 도메인

표 7: 추가의 항-CD19 항체 결합 도메인

표 8: 추가의 뮤린 항-CD19 항체 결합 도메인

임의의 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 알려져 있는 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인이 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, LG-740; CD19 CAR이 미국 특허 번호 8,399,645; 미국 특허 번호 7,446,190; 문헌 [Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); 및 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10]에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, EGFRvIII에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/130657 또는 US2014/0322275A1에 기재된 CAR, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 EGFRvIII CAR, 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2014/130657의 표 2 또는 서열식별번호: 11에 따른 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. EGFRvIII CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO 2014/130657에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2015/090230에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO1997/025068, WO1999/028471, WO2005/014652, WO2006/099141, WO2009/045957, WO2009/068204, WO2013/142034, WO2013/040557 또는 WO2013/063419에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 메소텔린 CAR, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO 2015/090230에 기재된 메소텔린 CAR을 포함한다. 실시양태에서, 메소텔린 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO 2015/090230에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 메소텔린 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 메소텔린 CAR, 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2015/090230의 표 2-3에 따른 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. 메소텔린 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO 2015/090230에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2016/028896에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/130635에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/138805, WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066, WO2014/144622 또는 US2009/0252742에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 둘 다 본원에 참조로 포함된 US2014/0322212A1 또는 US2016/0068601A1에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 실시양태에서, CD123 CAR은 둘 다 본원에 참조로 포함된 US2014/0322212A1 또는 US2016/0068601A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD123 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 참조로 포함된 WO 2014/130635의 표 1-2에 따른 CD123 CAR (예를 들어, CAR1-CAR8 중 어느 것) 또는 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD123 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. CD123 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO 2014/130635에 명시되어 있다.

다른 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 참조로 포함된 WO2016/028896의 표 2, 6 및 9에 따른 CD123 CAR (예를 들어, CAR123-1 내지 CAR123-4 및 hzCAR123-1 내지 hzCAR123-32 중 어느 것) 또는 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD123 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. CD123 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/028896에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, CD22에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CS-1에 대한 항원 결합 도메인은 엘로투주맙 (BMS)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 예를 들어, 문헌 [Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63]을 참조한다.

한 실시양태에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 알앤디(R&D), 이바이오사이언시스(ebiosciences), 압캠(Abcam)으로부터 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR, 예를 들어 PE-CLL1-hu Cat# 353604 (바이오레전드(BioLegend)); 및 PE-CLL1 (CLEC12A) Cat# 562566 (BD)이다.

다른 실시양태에서, CLL1 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO2016/014535의 표 2에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인을 포함한다. CLL-1 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/014535에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (겜투주맙 오조가미신, hP67.6), Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992) (린투주맙, HuM195), Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), 및 Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된 US2016/0096892A1에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 실시양태에서, CD33 CAR은 본원에 참조로 포함된 US2016/0096892A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD33 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 다른 실시양태에서, CD33 CAR 또는 그의 항원 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된 WO2016/014576의 표 2 또는 9에 따른 CAR 분자 (예를 들어, CAR33-1 내지 CAR-33-9 중 어느 것) 또는 항원 결합 도메인, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD33 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함할 수 있다. CD33 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/014576에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일부 실시양태에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 및 8H9로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분이며, 예를 들어, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916 및 WO201385552를 참조한다. 일부 실시양태에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 미국 공개 번호 20100150910 또는 PCT 공개 번호 WO2011160119에 기재된 항체의 항원 결합 부분이다.

한 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2016/014565에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, WO2016/014565에 기재된 바와 같은 CAR BCMA-10의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2016/014789에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2012/163805, WO2001/12812 및 WO2003/062401에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

다른 실시양태에서, CAR 분자는 BCMA CAR 분자 또는 본원에 기재된 BCMA에 대한 항원 결합 도메인, 예를 들어, US-2016-0046724-A1 또는 WO2016/014565에 기재된 BCMA CAR을 포함한다. 실시양태에서, BCMA CAR은 US-2016-0046724-A1, 또는 본원에 참조로 포함된 WO2016/014565의 표 1 또는 16, 서열식별번호: 271 또는 서열식별번호: 273에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 BCMA CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열의 아미노산을 포함하거나 또는 그의 뉴클레오티드 서열을 갖는다. BCMA CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/014565에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, GFR 알파-4 CAR 항원에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO2016/025880에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 GFR 알파-4 CAR, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO2016/025880의 표 2에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 GFR 알파-4 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. GFR 알파-4 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/025880에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, Tn 항원에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US8,440,798, 문헌 [Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010), 및 Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, PSMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013)], US 20110268656 (J591 ScFv); 문헌 [Frigerio et al., European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013) (scFvD2B)]; WO 2006125481 (mAbs 3/A12, 3/E7 및 3/F11)에 기재된 항체 및 단일 쇄 항체 단편 (scFv A5 및 D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, ROR1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013)]; WO 2011159847; 및 US20130101607에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, FLT3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2011076922, US5777084, EP0754230, US20090297529에 기재된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그 항체 (알앤디, 이바이오사이언시스, 압캠)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, TAG72에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)]에 기재된 항체; 및 압캠 ab691의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, FAP에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008) (FAP5)], 미국 특허 공개 번호 2009/0304718에 기재된 항체; 시브로투주맙 (예를 들어, 문헌 [Hofheinz et al., Oncology Research 및 Treatment 26(1), 2003)] 참조); 및 문헌 [Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD38에 대한 항원 결합 도메인은 다라투무맙 (예를 들어, 문헌 [Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)] 참조); MOR202 (예를 들어, US8,263,746 참조); 또는 US8,362,211에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD44v6에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CEA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, EPCAM에 대한 항원 결합 도메인은 MT110, EpCAM-CD3 이중특이적 Ab (예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596 참조); 에드레콜로맙; 3622W94; ING-1; 및 아데카투무맙 (MT201)으로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, PRSS21에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 번호 8,080,650에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, B7H3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MGA271 (마크로제닉스(Macrogenics))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, KIT에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7915391, US20120288506에 기재된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, IL-13Ra2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2008/146911, WO2004087758에 기재된 항체, 여러 상업적 카탈로그 항체, 및 WO2004087758에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD30에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7090843 B1 및 EP0805871에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; 및 US6437098에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD171에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 압캠 (cat# ab55262) 또는 노부스 바이올로지칼스(Novus Biologicals) (cat# EPR5446)로부터 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 또 다른 실시양태에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 펩티드이며, 예를 들어, 문헌 [Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)]을 참조한다.

한 실시양태에서, PSCA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), article ID 839831 (scFv C5-II)]; 및 미국 특허 공개 번호 20090311181에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, VEGFR2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 루이스Y에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008) (hu3S193 Ab (scFvs)); Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003) (NC10 scFv)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD24에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, PDGFR-베타에 대한 항원 결합 도메인은 항체 압캠 ab32570의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, SSEA-4에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MC813 (셀 시그널링(Cell Signaling)), 또는 다른 상업적으로 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD20에 대한 항원 결합 도메인은 항체 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙 또는 GA101의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 폴레이트 수용체 알파에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMGN853, 또는 US20120009181; US4851332, LK26: US5952484에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, ERBB2 (Her2/neu)에 대한 항원 결합 도메인은 항체 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, MUC1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 SAR566658의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, EGFR에 대한 항원 결합 도메인은 항체 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, NCAM에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 2-2B: MAB5324 (이엠디 밀리포어(EMD Millipore))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 에프린 B2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, IGF-I 수용체에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, 또는 PCT/US2006/022995에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CAIX에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 303123 (알앤디 시스템즈(R&D Systems))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, LMP2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7,410,640, 또는 US20050129701에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, gp100에 대한 항원 결합 도메인은 항체 HMB45, NKI베타B, 또는 WO2013165940 또는 US20130295007에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 티로시나제에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US5843674; 또는 US19950504048에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, EphA2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; 또는 US6437098에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 푸코실 GM1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US20100297138; 또는 WO2007/067992에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, sLe에 대한 항원 결합 도메인은 항체 G193 (루이스Y에 대한)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 문헌 [Scott AM et al., Cancer Res 60: 3254-61 (2000) (또한 문헌 [Neeson et al., J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10]에 기재된 바와 같음)]을 참조한다.

한 실시양태에서, GM3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 CA 2523449 (mAb 14F7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, HMWMAA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27)]; US6528481; WO2010033866; 또는 US 20140004124에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, o-아세틸-GD2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 8B6의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, TEM1/CD248에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CLDN6에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMAB027 (가니메드 파마슈티칼스(Ganymed Pharmaceuticals))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 예를 들어, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351을 참조한다.

한 실시양태에서, TSHR에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US8,603,466; US8,501,415; 또는 US8,309,693에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, GPRC5D에 대한 항원 결합 도메인은 항체 FAB6300A (알앤디 시스템즈); 또는 LS-A4180 (라이프스팬 바이오사이언시스(Lifespan Biosciences))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD97에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US6,846,911; 문헌 [de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)]에 기재된 항체; 또는 알앤디:MAB3734로부터의 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, ALK에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 폴리시알산에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, PLAC1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 글로보H에 대한 항원 결합 도메인은 항체 VK9; 또는, 예를 들어 문헌 [Kudryashov V et al., Glycoconj J.15(3):243-9 ( 1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014) ; MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분이다.

한 실시양태에서, NY-BR-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, WT-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013)]; 또는 WO2012/135854에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, MAGE-A1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)]에 기재된 항체 (TCR-유사 scFv)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 정자 단백질 17에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Song et al., Target Oncol 2013 Aug 14 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, Tie 2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 AB33 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PMID: 2450952; US7635753에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, Fos-관련 항원 1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 12F9 (노부스 바이올로지칼스)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 멜란A/MART1에 대한 항원 결합 도메인은 EP2514766 A2; 또는 US 7,749,719에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 육종 전위 절단점에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Luo et al., EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, TRP-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Wang et al., J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CYP1B1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Maecker et al., Blood 102 (9): 3287-3294 (2003)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, RAGE-1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MAB5328 (이엠디 밀리포어)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 cat no: LS-B95-100 (라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 장 카르복실 에스테라제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 4F12: cat no: LS-B6190-50 (라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, mut hsp70-2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 라이프스팬 바이오사이언시스: 모노클로날: cat no: LS-C133261-100 (라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD79a에 대한 항원 결합 도메인은 압캠으로부터 입수가능한 항체 항-CD79a 항체 [HM47/A9] (ab3121); 셀 시그널링 테크놀로지로부터 입수가능한 항체 CD79A 항체 #3351; 또는 시그마 알드리치로부터 입수가능한, 토끼로부터 생산된 항체 HPA017748 - 항-CD79A 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD79b에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 2009 Sep 24;114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 2009 Jul 24]에 기재된 항체 폴라투주맙 베도틴, 항-CD79b, 또는 문헌 ["4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56^th ASH Annual Meeting 및 Exposition, San Francisco, CA December 6-9 2014]에 기재된 이중특이적 항체 항-CD79b/CD3의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD72에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Myers, and Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia." Leuk Lymphoma. 1995 Jun;18(1-2):119-22]에 기재된 항체 J3-109, 또는 문헌 [Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res March 15, 2009 69; 2358]에 기재된 항-CD72 (10D6.8.1, mIgG1)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, LAIR1에 대한 항원 결합 도메인은 프로스펙(ProSpec)으로부터 입수가능한 항체 ANT-301 LAIR1 항체; 또는 바이오레전드로부터 입수가능한 항-인간 CD305 (LAIR1) 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, FCAR에 대한 항원 결합 도메인은 시노 바이올로지칼 인크.(Sino Biological Inc.)로부터 입수가능한 항체 CD89/FCAR항체 (카탈로그#10414-H08H)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, LILRA2에 대한 항원 결합 도메인은 압노바(Abnova)로부터 입수가능한 항체 LILRA2 모노클로날 항체 (M17), 클론 3C7, 또는 라이프스팬 바이오사이언시스로부터 입수가능한 마우스 항-LILRA2 항체, 모노클로날 (2D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CD300LF에 대한 항원 결합 도메인은 바이오레전드로부터 입수가능한 항체 마우스 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 모노클로날[UP-D2], 또는 알앤디 시스템즈로부터 입수가능한 래트 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 모노클로날[234903]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, CLEC12A에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody" 53^rd ASH Annual Meeting 및 Exposition, December 10-13, 2011]에 기재된 항체 이중특이적 T 세포 연관체 (BiTE) scFv-항체 및 ADC, 및 MCLA-117 (메루스(Merus))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, BST2 (CD317로도 불림)에 대한 항원 결합 도메인은 안티바디즈-온라인(Antibodies-Online)으로부터 입수가능한 항체 마우스 항-CD317 항체, 모노클로날[3H4] 또는 알앤디 시스템즈로부터 입수가능한 마우스 항-CD317 항체, 모노클로날[696739]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, EMR2 (CD312로도 불림)에 대한 항원 결합 도메인은 라이프스팬 바이오사이언시스로부터 입수가능한 항체 마우스 항-CD312 항체, 모노클로날[LS-B8033], 또는 알앤디 시스템즈로부터 입수가능한 마우스 항-CD312 항체, 모노클로날[494025]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, LY75에 대한 항원 결합 도메인은 이엠디 밀리포어로부터 입수가능한 항체 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 모노클로날[HD30] 또는 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)로부터 입수가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 모노클로날[A15797]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, GPC3에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting 및 stability optimization. Anticancer Drugs. 2010 Nov;21(10):907-916, 또는 MDX-1414, HN3, 또는 YP7 (3개 모두가 문헌 [Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer." FEBS Lett. 2014 Jan 21;588(2):377-82]에 기재됨)]에 기재된 항체 hGC33의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2222-32]에 기재된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, IGLL1에 대한 항원 결합 도메인은 라이프스팬 바이오사이언시스로부터 입수가능한 항체 마우스 항-이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 항체, 모노클로날[AT1G4], 바이오레전드로부터 입수가능한 마우스 항-이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 항체, 모노클로날[HSL11]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.

한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 상기 열거된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다.

또 다른 측면에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 비-인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정한 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산되는 항체 또는 그의 단편에 대한 유사성을 증가시키도록 변형된다. 한 측면에서, 항원 결합 도메인은 인간화된다.

이중특이적 CAR

특정 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 이중- 또는 다중- 특이적 분자 (예를 들어, 다중특이적 항체 분자)이다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2종 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어, 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어, 상이한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다.

특정 실시양태에서, 항체 분자는 다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 항체 분자이다. 이러한 분자는 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 예를 들어 US5837821에 기재된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 예를 들어 US5864019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능한 기에 의해 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620에 기재된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

이중특이적 항체 분자의 각각의 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, scFv) 내에서, VH는 VL의 상류 또는 하류일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상류 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, scFv)은 그의 VL (VL₁)의 상류의 그의 VH (VH₁)와 배열되고, 하류 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, scFv)은 그의 VH (VH₂)의 상류의 그의 VL (VL₂)과 함께 배열되어, 전체 이중특이적 항체 분자가 배열 VH₁-VL₁-VL₂-VH₂를 갖도록 한다. 다른 실시양태에서, 상류 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, scFv)은 그의 VH (VH₁)의 상류의 그의 VL (VL₁)과 배열되고, 하류 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, scFv)은 그의 VL (VL₂)의 상류의 그의 VH (VH₂)와 배열되어, 전체적인 이중특이적 항체 분자가 배열 VL₁-VH₁-VH₂-VL₂를 갖도록 한다. 임의로, 링커는 2개의 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, scFv) 사이, 예를 들어, 구축물이 VH₁-VL₁-VL₂-VH₂로 배열된 경우에 VL₁과 VL₂ 사이, 또는 구축물이 VL₁-VH₁-VH₂-VL₂로 배열된 경우에 VH₁과 VH₂ 사이에 배치된다. 링커는 본원에 기재된 바와 같은 링커, 예를 들어 (Gly₄-Ser)_n 링커일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4 (서열식별번호: 890)이다. 일반적으로, 2개의 scFv 사이의 링커는 2개의 scFv의 도메인 사이의 쌍형성오류를 피하기 위해 충분히 길어야 한다. 임의로, 링커는 제1 scFv의 VL과 VH 사이에 배치된다. 임의로, 링커는 제2 scFv의 VL과 VH 사이에 배치된다. 다중 링커를 갖는 구축물에서, 링커 중 임의의 2개 이상은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이중특이적 CAR은 VL, VH, 및 임의로 1개 이상의 링커를 본원에 기재된 바와 같은 배열로 포함한다.

막횡단 도메인

막횡단 도메인과 관련하여, 다양한 실시양태에서, 본 발명의 키메라 분자 (예를 들어, CAR)는 키메라 분자의 세포외 도메인에 부착된 막횡단 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. 막횡단 도메인은 막횡단 영역에 인접한 1개 이상의 추가의 아미노산, 예를 들어, 막횡단 도메인이 유래된 단백질의 세포외 영역과 회합된 1개 이상의 아미노산 (예를 들어, 세포외 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산) 및/또는 막횡단 도메인이 유래된 단백질의 세포내 영역과 회합된 1개 이상의 추가의 아미노산 (예를 들어, 세포내 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 막횡단 도메인은 키메라 단백질 (예를 들어, CAR)의 다른 도메인 중 1개와 회합된 것이며, 예를 들어, 한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 신호전달 도메인, 공동자극 도메인 또는 힌지 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터의 것일 수 있다. 또 다른 측면에서, 막횡단 도메인은 키메라 단백질 (예를 들어, CAR)의 임의의 다른 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터 유래되지 않는다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이러한 도메인이 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하기 위해, 예를 들어, 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 한 측면에서, 막횡단 도메인은 CAR-발현 세포의 세포 표면 상의 또 다른 CAR과 동종이량체화할 수 있다. 상이한 측면에서, 막횡단 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR-발현 세포에 존재하는 천연 결합 파트너의 결합 도메인과의 상호작용을 최소화하도록 변형되거나 치환될 수 있다.

막횡단 도메인은 천연 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 한 측면에서, 막횡단 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에 신호전달을 할 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 막횡단 도메인은 적어도 예를 들어, T-세포 수용체, CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 막횡단 영역(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 적어도, 예를 들어, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D 또는 NKG2C의 막횡단 영역(들)을 포함할 수 있다.

일부 경우에, 막횡단 도메인은 힌지, 예를 들어, 인간 단백질로부터의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예를 들어, CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 힌지는 인간 Ig (이뮤노글로불린) 힌지 (예를 들어, IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커 (예를 들어, 본원에 기재된 GS 링커), KIR2DS2 힌지 또는 CD8a 힌지일 수 있다. 한 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다). 한 측면에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 12의 막횡단 도메인을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다).

특정 실시양태에서, 코딩된 막횡단 도메인은 서열식별번호: 12의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 CD8 막횡단 도메인의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 코딩된 막횡단 도메인은 서열식별번호: 12의 서열을 포함한다.

다른 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산 분자는, 예를 들어 서열식별번호: 13의 서열 또는 그의 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CD8 막횡단 도메인의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, 코딩된 항원 결합 도메인은 힌지 영역에 의해 막횡단 도메인에 연결된다. 한 실시양태에서, 코딩된 힌지 영역은 CD8 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열식별번호: 4; 또는 IgG4 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열식별번호: 6, 또는 서열식별번호: 4 또는 6과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 힌지 영역을 코딩하는 핵산 서열은 각각 CD8 힌지 또는 IgG4 힌지에 상응하는 서열식별번호: 5 또는 서열식별번호: 7의 서열, 또는 서열식별번호: 5 또는 7과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

한 측면에서, 힌지 또는 스페이서는 IgG4 힌지를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:

일부 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 힌지를 포함한다:

한 측면에서, 힌지 또는 스페이서는 IgD 힌지를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:

한 측면에서, 막횡단 도메인은 재조합일 수 있으며, 이 경우에 이는 우세하게 소수성인 잔기 예컨대 류신 및 발린을 포함할 것이다. 한 측면에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 재조합 막횡단 도메인의 각 말단에서 발견될 수 있다.

임의로, 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 CAR의 막횡단 도메인과 세포질 영역 사이에 연결을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체는 특히 적합한 링커를 제공한다. 예를 들어, 한 측면에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열식별번호: 10)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (서열식별번호: 11)의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.

한 측면에서, 힌지 또는 스페이서는 KIR2DS2 힌지를 포함한다.

신호전달 도메인

세포내 신호전달 도메인을 갖는 본 발명의 실시양태에서, 이러한 도메인은 예를 들어 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인을 코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.

본 발명의 CAR의 세포질 부분 내의 세포내 신호전달 서열은 무작위로 또는 명시된 순서로 서로에게 연결될 수 있다. 임의로, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산) 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 세포내 신호전달 서열 사이에 연결을 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 글리신-세린 이중체가 적합한 링커로서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 단일 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신이 적합한 링커로서 사용될 수 있다.

한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 공동자극 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 실시양태에서, 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 공동자극 신호전달 도메인은 링커 분자, 예를 들어 본원에 기재된 링커 분자에 의해 분리된다. 한 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개의 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 분자는 글리신 잔기이다. 일부 실시양태에서, 링커는 알라닌 잔기이다.

1차 신호전달 도메인

1차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 1차 활성화를 자극 방식으로, 또는 억제 방식으로 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.

본 발명에 특히 유용한 1차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12의 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3-제타의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.

한 실시양태에서, 코딩된 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 코딩된 CD3 제타 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코딩된 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 21의 서열, 또는 그의 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

공동자극 신호전달 도메인

일부 실시양태에서, 코딩된 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코딩된 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D 중 1종 이상으로부터 선택되는 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, 코딩된 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 코딩된 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 공동자극 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 17의 서열, 또는 그의 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

다른 실시양태에서, 코딩된 세포내 도메인은 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 서열, 및 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 서열을 포함하며, 여기서 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임으로 및 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현된다.

특정 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 17의 서열, 또는 그의 95-99% 동일성을 갖는 서열, 및 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 21의 서열, 또는 그의 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 핵산 분자는 리더 서열을 추가로 코딩한다. 한 실시양태에서, 리더 서열은 서열식별번호: 2의 서열을 포함한다.

한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 측면에서, 4-1BB의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 14의 신호전달 도메인이다. 한 측면에서, CD3-제타의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 18의 신호전달 도메인이다.

한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD27의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 측면에서, CD27의 신호전달 도메인은 QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (서열식별번호: 16)의 아미노산 서열을 포함한다. 한 측면에서, CD27의 신호전달 도메인은 AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC (서열식별번호: 17)의 핵산 서열에 의해 코딩된다.

예시적인 CAR 분자

본원에 개시된 CAR 분자는 표적, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 표적; 막횡단 도메인, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 막횡단 도메인; 및 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 세포내 도메인에 결합하는 결합 도메인을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 결합 도메인은 본원에 기재된 중쇄 결합 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3), 및/또는 본원에 기재된 경쇄 결합 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3)을 포함한다.

다른 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD19 CAR 분자, 예를 들어, US-2015-0283178-A1에 기재된 CD19 CAR 분자, 예를 들어, CTL019를 포함한다. 실시양태에서, CD19 CAR은 본원에 참조로 포함된 US-2015-0283178-A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다.

한 실시양태에서, CD19에 특이적으로 결합하는 CAR T 세포는 USAN 명칭 TISAGENLECLEUCEL-T를 갖는다. CTL019는 EF-1 알파 프로모터의 제어 하에 CTL019 트랜스진을 함유하는 자기-불활성화, 복제 결핍 렌티바이러스 (LV) 벡터를 사용한 형질도입을 통한 안정한 삽입에 의해 매개되는, T 세포의 유전자 변형에 의해 생성된다. CTL019는 퍼센트 트랜스진 양성 T 세포에 기초하여 대상체에게 전달된 트랜스진 양성 및 음성 T 세포의 혼합물일 수 있다.

다른 실시양태에서, CD19 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO2014/153270의 표 3에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 인간화 항원 결합 도메인)을 포함한다. CD19 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 WO2014/153270에 명시되어 있다. 실시양태에서, CD19 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO2014/153270에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD19 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다.

한 측면에서, 모 뮤린 scFv 서열은 PCT 공개 WO2012/079000 (본원에 참조로 포함됨)에 제공되고 본원에서 표 9에 제공된 CAR19 구축물이다. 한 실시양태에서, 항-CD19 결합 도메인은 WO2012/079000에 기재되고 표 9에 제공된 scFv이다.

한 실시양태에서, CD19 CAR은 PCT 공개 WO2012/079000에 서열식별번호: 12로서 제공된 아미노산 서열을 포함한다. 실시양태에서, 아미노산 서열은:

MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (서열식별번호: 891) 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90% 또는 95% 또는 그 초과 동일한) 서열이다 (대문자로 표시된 신호 펩티드 서열을 갖거나 갖지 않음).

실시양태에서, 아미노산 서열은:

diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (서열식별번호: 892) 그와 실질적으로 상동인 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90% 또는 95% 또는 그 초과 동일한) 서열이다.

실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD19 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 인간화 CAR 분자, 예를 들어, 표 6-9의 또는 표 10A 및 10B에 제시된 바와 같은 CDR을 갖는 인간화 CD19 CAR 분자이다.

실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD19 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 뮤린 CAR 분자, 예를 들어, 표 9의 또는 표 10A 및 10B에 제시된 바와 같은 CDR을 갖는 뮤린 CD19 CAR 분자이다.

일부 실시양태에서, CAR 분자는 표 10A 및 10B의 뮤린 또는 인간화 CD19 CAR의 중쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 및/또는 3개의 CDR, 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 및/또는 3개의 CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 열거된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 본원에 열거된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 열거되거나 기재된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다.

예시적인 CD19 CAR은 본원에, 예를 들어, 본원에 기재된 1개 이상의 표 (예를 들어, 표 6-9)에 기재된 CD19 CAR 또는 항-CD19 결합 도메인 중 어느 것 (예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Xu et al. Blood 123.24(2014):3750-9; Kochenderfer et al. Blood 122.25(2013):4129-39, Cruz et al. Blood 122.17(2013):2965-73, NCT00586391, NCT01087294, NCT02456350, NCT00840853, NCT02659943, NCT02650999, NCT02640209, NCT01747486, NCT02546739, NCT02656147, NCT02772198, NCT00709033, NCT02081937, NCT00924326, NCT02735083, NCT02794246, NCT02746952, NCT01593696, NCT02134262, NCT01853631, NCT02443831, NCT02277522, NCT02348216, NCT02614066, NCT02030834, NCT02624258, NCT02625480, NCT02030847, NCT02644655, NCT02349698, NCT02813837, NCT02050347, NCT01683279, NCT02529813, NCT02537977, NCT02799550, NCT02672501, NCT02819583, NCT02028455, NCT01840566, NCT01318317, NCT01864889, NCT02706405, NCT01475058, NCT01430390, NCT02146924, NCT02051257, NCT02431988, NCT01815749, NCT02153580, NCT01865617, NCT02208362, NCT02685670, NCT02535364, NCT02631044, NCT02728882, NCT02735291, NCT01860937, NCT02822326, NCT02737085, NCT02465983, NCT02132624, NCT02782351, NCT01493453, NCT02652910, NCT02247609, NCT01029366, NCT01626495, NCT02721407, NCT01044069, NCT00422383, NCT01680991, NCT02794961 또는 NCT02456207]에 기재된 항-CD19 CAR)을 포함한다.

본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 예시적인 CD19 CAR 및 항원 결합 도메인 구축물은 표 6-9에 제시된다. 카바트에 따른 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 볼드체 및 밑줄표시된 텍스트에 의해 제시되고, 또한 하기 표 9 및 10A-10B에 요약된다. 신호 서열 및 히스티딘 태그의 위치가 또한 밑줄표시되어 있다. 실시양태에서, CD19 CAR 서열 및 그의 항원 결합 단편은 신호 서열 및/또는 히스티딘 태그 서열을 포함하지 않는다.

실시양태에서, CD19 CAR은 항-CD19 결합 도메인 (예를 들어, 뮤린 또는 인간화 항-CD19 결합 도메인), 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 상기 항-CD19 결합 도메인은 표 6-9 및 10A-10B에 열거된 임의의 항-CD19 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3), 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1 이하의 아미노산 치환, 예를 들어, 보존적 치환을 갖는) 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-CD19 결합 도메인은 본원에 (예를 들어, 표 6-9에) 기재된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원에 (예를 들어, 표 9에) 기재된 중쇄 가변 영역, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 코딩된 항-CD19 결합 도메인은 표 6-9의 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함하는 scFv이다.

한 실시양태에서, 인간 또는 인간화 항-CD19 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 표 6-9에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖지만 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 6-9에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖지만 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

표 9: CD19 CAR 구축물

일부 실시양태에서, CD19 CAR 또는 결합 도메인은 CTL019의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 리더 서열 또는 his 태그의 존재 또는 부재 하의 표 9에 따른 CTL019의 뉴클레오티드 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열에 의해 코딩된다.

일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 스킴, 코티아 넘버링 스킴, 또는 그의 조합에 따라 정의된다.

scFv 도메인의 인간화 CDR 서열의 서열은 중쇄 가변 도메인에 대해 표 10A에, 및 경쇄 가변 도메인에 대해 표 10B에 제시된다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열식별번호를 나타낸다.

표 10A. 중쇄 가변 도메인 CDR (카바트에 따름)

표 10B 경쇄 가변 도메인 CDR (카바트에 따름)

한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 BCMA CAR 분자, 예를 들어, US-2016-0046724-A1 또는 WO2016/014565에 기재된 BCMA CAR을 포함한다. 실시양태에서, BCMA CAR은 US-2016-0046724-A1, 또는 본원에 참조로 포함된 WO2016/014565의 표 1 또는 16, 서열식별번호: 271 또는 서열식별번호: 273에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인의 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 BCMA CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. BCMA CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 WO2016/014565에 명시되어 있다.

실시양태에서, BCMA CAR은 항-BCMA 결합 도메인 (예를 들어, 인간 또는 인간화 항-BCMA 결합 도메인), 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 상기 항-BCMA 결합 도메인은 표 11A 및 11B에 열거된 임의의 항-BMCA 중쇄 결합 도메인 아미노산 서열의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3), 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1 미만의 아미노산 치환, 예를 들어, 보존적 치환을 갖는) 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-BCMA 결합 도메인은 본원에 (예를 들어, 표 11A 또는 11B에) 기재된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원에 (예를 들어, 표 11A 또는 11B에) 기재된 중쇄 가변 영역, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 코딩된 항-BCMA 결합 도메인은 표 11A 또는 11B의 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다.

한 실시양태에서, 인간 또는 인간화 항-BCMA 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 표 11A 또는 11B에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖지만 30, 20 또는 10개의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 11A 또는 11B에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖지만 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어, 치환, 예를 들어, 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

표 11A. 예시적인 항-BCMA scFv 도메인 및 BCMA CAR 분자의 아미노산 및 핵산 서열

표 11B. 추가의 예시적인 BCMA CAR 서열

본원에 개시된 예시적인 BCMA CAR 구축물은 임의로 임의적인 리더 서열 (예를 들어, 각각 예시적인 리더 아미노산 및 뉴클레오티드 서열에 대해 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3 또는 1938)이 선행하는 scFv (예를 들어, 표 11A 또는 11B에 개시된 바와 같은 scFv)를 포함한다. scFv 단편 (예를 들어, 서열식별번호: 967-1182, 예를 들어, 서열식별번호: 967, 973, 979, 985, 991, 997, 1003, 1009, 1015, 1021, 1027, 1033, 1039, 1045, 1051, 1057, 1063, 1069, 1075, 1081, 1087, 1093, 1099, 1105, 1111, 1117, 1123, 1129, 1135, 1141, 1147, 1153, 1159, 1165, 1171, 1177 (임의적인 리더 서열을 포함하지 않음) 중 어느 것으로부터의 scFv)의 서열은 본원에서 표 11A 또는 11B에 제공된다. BCMA CAR 구축물은 추가로 임의적인 힌지 도메인, 예를 들어, CD8 힌지 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 5의 핵산 서열에 의해 코딩됨); 막횡단 도메인, 예를 들어, CD8 막횡단 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 13 또는 1939의 뉴클레오티드에 의해 코딩됨); 세포내 도메인, 예를 들어, 4-1BB 세포내 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 15 또는 1940의 뉴클레오티드에 의해 코딩됨); 및 기능적 신호전달 도메인, 예를 들어, CD3 제타 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 18 또는 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 19, 1941, 또는 21의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩됨)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 도메인은 인접하여 동일한 리딩 프레임 내에 존재하여 단일 융합 단백질을 형성한다. 다른 실시양태에서, 도메인은 개별 폴리펩티드로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 RCAR 분자로 존재한다.

특정 실시양태에서, 전장 BCMA CAR 분자는 표 11A 또는 11B에 제공된 BCMA-1, BCMA-2, BCMA-3, BCMA-4, BCMA-5, BCMA-6, BCMA-7, BCMA-8, BCMA-9, BCMA-10, BCMA-11, BCMA-12, BCMA-13, BCMA-14, BCMA-15, 149362, 149363, 149364, 149365, 149366, 149367, 149368, 149369, BCMA_EBB-C1978-A4, BCMA_EBB-C1978-G1, BCMA_EBB-C1979-C1, BCMA_EBB-C1978-C7, BCMA_EBB-C1978-D10, BCMA_EBB-C1979-C12, BCMA_EBB-C1980-G4, BCMA_EBB-C1980-D2, BCMA_EBB-C1978-A10, BCMA_EBB-C1978-D4, BCMA_EBB-C1980-A2, BCMA_EBB-C1981-C3, BCMA_EBB-C1978-G4, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2 또는 C13F12.1의 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과) 동일한 서열을 포함하거나, 그의 뉴클레오티드 서열 또는 그와 실질적으로 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과) 동일한 서열에 의해 코딩된다.

특정 실시양태에서, BCMA CAR 분자 또는 항-BCMA 항원 결합 도메인은 표 11A 또는 11B에 제공된 (리더 서열의 존재 또는 부재 하의) BCMA-1, BCMA-2, BCMA-3, BCMA-4, BCMA-5, BCMA-6, BCMA-7, BCMA-8, BCMA-9, BCMA-10, BCMA-11, BCMA-12, BCMA-13, BCMA-14, BCMA-15, 149362, 149363, 149364, 149365, 149366, 149367, 149368, 149369, BCMA_EBB-C1978-A4, BCMA_EBB-C1978-G1, BCMA_EBB-C1979-C1, BCMA_EBB-C1978-C7, BCMA_EBB-C1978-D10, BCMA_EBB-C1979-C12, BCMA_EBB-C1980-G4, BCMA_EBB-C1980-D2, BCMA_EBB-C1978-A10, BCMA_EBB-C1978-D4, BCMA_EBB-C1980-A2, BCMA_EBB-C1981-C3, BCMA_EBB-C1978-G4, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2 또는 C13F12.1의 scFv 아미노산 서열, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과 동일한, 또는 최대 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 변화, 예를 들어 치환 (예를 들어, 보존적 치환)) 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, BCMA CAR 분자 또는 항-BCMA 항원 결합 도메인은 표 11A 또는 11B에 제공된 BCMA-1, BCMA-2, BCMA-3, BCMA-4, BCMA-5, BCMA-6, BCMA-7, BCMA-8, BCMA-9, BCMA-10, BCMA-11, BCMA-12, BCMA-13, BCMA-14, BCMA-15, 149362, 149363, 149364, 149365, 149366, 149367, 149368, 149369, BCMA_EBB-C1978-A4, BCMA_EBB-C1978-G1, BCMA_EBB-C1979-C1, BCMA_EBB-C1978-C7, BCMA_EBB-C1978-D10, BCMA_EBB-C1979-C12, BCMA_EBB-C1980-G4, BCMA_EBB-C1980-D2, BCMA_EBB-C1978-A10, BCMA_EBB-C1978-D4, BCMA_EBB-C1980-A2, BCMA_EBB-C1981-C3, BCMA_EBB-C1978-G4, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2 또는 C13F12.1의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과 동일한, 또는 최대 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 변화, 예를 들어 치환 (예를 들어, 보존적 치환)) 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, BCMA CAR 분자 또는 항-BCMA 항원 결합 도메인은 표 12에 제공된 중쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3); 및/또는 표 13에 제공된 BCMA-1, BCMA-2, BCMA-3, BCMA-4, BCMA-5, BCMA-6, BCMA-7, BCMA-8, BCMA-9, BCMA-10, BCMA-11, BCMA-12, BCMA-13, BCMA-14, BCMA-15, 149362, 149363, 149364, 149365, 149366, 149367, 149368, 149369, BCMA_EBB-C1978-A4, BCMA_EBB-C1978-G1, BCMA_EBB-C1979-C1, BCMA_EBB-C1978-C7, BCMA_EBB-C1978-D10, BCMA_EBB-C1979-C12, BCMA_EBB-C1980-G4, BCMA_EBB-C1980-D2, BCMA_EBB-C1978-A10, BCMA_EBB-C1978-D4, BCMA_EBB-C1980-A2, BCMA_EBB-C1981-C3, BCMA_EBB-C1978-G4, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2 또는 C13F12.1의 경쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3); 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과 동일한, 또는 최대 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 변화, 예를 들어 치환 (예를 들어, 보존적 치환)) 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, BCMA CAR 분자 또는 항-BCMA 항원 결합 도메인은 표 14에 제공된 중쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3); 및/또는 표 15에 제공된 BCMA-1, BCMA-2, BCMA-3, BCMA-4, BCMA-5, BCMA-6, BCMA-7, BCMA-8, BCMA-9, BCMA-10, BCMA-11, BCMA-12, BCMA-13, BCMA-14, BCMA-15, 149362, 149363, 149364, 149365, 149366, 149367, 149368, 149369, BCMA_EBB-C1978-A4, BCMA_EBB-C1978-G1, BCMA_EBB-C1979-C1, BCMA_EBB-C1978-C7, BCMA_EBB-C1978-D10, BCMA_EBB-C1979-C12, BCMA_EBB-C1980-G4, BCMA_EBB-C1980-D2, BCMA_EBB-C1978-A10, BCMA_EBB-C1978-D4, BCMA_EBB-C1980-A2, BCMA_EBB-C1981-C3, BCMA_EBB-C1978-G4, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2 또는 C13F12.1의 경쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3); 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과 동일한, 또는 최대 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 변화, 예를 들어 치환 (예를 들어, 보존적 치환)) 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, BCMA CAR 분자 또는 항-BCMA 항원 결합 도메인은 표 16에 제공된 중쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3); 및/또는 표 17에 제공된 BCMA-1, BCMA-2, BCMA-3, BCMA-4, BCMA-5, BCMA-6, BCMA-7, BCMA-8, BCMA-9, BCMA-10, BCMA-11, BCMA-12, BCMA-13, BCMA-14, BCMA-15, 149362, 149363, 149364, 149365, 149366, 149367, 149368, 149369, BCMA_EBB-C1978-A4, BCMA_EBB-C1978-G1, BCMA_EBB-C1979-C1, BCMA_EBB-C1978-C7, BCMA_EBB-C1978-D10, BCMA_EBB-C1979-C12, BCMA_EBB-C1980-G4, BCMA_EBB-C1980-D2, BCMA_EBB-C1978-A10, BCMA_EBB-C1978-D4, BCMA_EBB-C1980-A2, BCMA_EBB-C1981-C3, BCMA_EBB-C1978-G4, A7D12.2, C11D5.3, C12A3.2 또는 C13F12.1의 경쇄 가변 영역으로부터의 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3); 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 85%, 95-99% 또는 그 초과 동일한, 또는 최대 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 변화, 예를 들어 치환 (예를 들어, 보존적 치환)) 서열을 포함한다.

scFv 도메인의 인간 CDR 서열의 서열은 중쇄 가변 도메인에 대해 표 12, 14 및 16에, 및 경쇄 가변 도메인에 대해 표 13, 15 및 17에 제시된다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열식별번호를 나타낸다.

표 12: 카바트 넘버링 스킴 (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)에 따른 중쇄 가변 도메인 CDR

표 13: 카바트 넘버링 스킴 (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)에 따른 경쇄 가변 도메인 CDR

표 14: 코티아 넘버링 스킴 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)에 따른 중쇄 가변 도메인 CDR

표 15: 코티아 넘버링 스킴 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)에 따른 경쇄 가변 도메인 CDR

표 16. 카바트 넘버링 스킴 (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD) 및 코티아 넘버링 스킴 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)의 조합에 따른 중쇄 가변 도메인 CDR.

표 17. 카바트 넘버링 스킴 (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD) 및 코티아 넘버링 스킴 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)의 조합에 따른 경쇄 가변 도메인 CDR.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR 분자 (예를 들어, CAR 핵산 또는 CAR 폴리펩티드) 또는 BCMA 결합 도메인은

(1) 하기 중 하나로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 경쇄 (LC) CDR:

(i) BCMA-4 CAR (139103)의 서열식별번호: 1320의 LC CDR1, 서열식별번호: 1360의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1400의 LC CDR3;

(ii) BCMA-10 CAR (139109)의 서열식별번호: 1319의 LC CDR1, 서열식별번호: 1359의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1399의 LC CDR3;

(iii) BCMA-13 CAR (139112)의 서열식별번호: 1331의 LC CDR1, 서열식별번호: 1371의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1411의 LC CDR3; 또는

(iv) BCMA-15 CAR (139114)의 서열식별번호: 1333의 LC CDR1, 서열식별번호: 1373의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1413의 LC CDR3, 및/또는

(2) 하기 중 하나로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 중쇄 (HC) CDR:

(i) BCMA-4 CAR (139103)의 서열식별번호: 1200의 HC CDR1, 서열식별번호: 1240의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1280의 HC CDR3;

(ii) BCMA-10 CAR (139109)의 서열식별번호: 1199의 HC CDR1, 서열식별번호:1239의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1279의 HC CDR3;

(iii) BCMA-13 CAR (139112)의 서열식별번호: 1121의 HC CDR1, 서열식별번호: 1251의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1291의 HC CDR3; 또는

(iv) BCMA-15 (139114)의 서열식별번호: 1213의 HC CDR1, 서열식별번호: 1253의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1293의 HC CDR3

을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR 분자 (예를 들어, CAR 핵산 또는 CAR 폴리펩티드)는

(i) BCMA-4 CAR (139103)의 서열식별번호: 1560의 LC CDR1, 서열식별번호: 1600의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1640의 LC CDR3;

(ii) BCMA-10 CAR (139109)의 서열식별번호: 1559의 LC CDR1, 서열식별번호: 1599의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1639의 LC CDR3;

(iii) BCMA-13 CAR (139112)의 서열식별번호: 1571의 LC CDR1, 서열식별번호: 1611의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1651의 LC CDR3; 또는

(iv) BCMA-15 CAR (139114)의 서열식별번호: 1573의 LC CDR1, 서열식별번호: 1613의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1653의 LC CDR3; 및/또는

(2) 하기 중 1개로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 중쇄 (HC) CDR:

(i) BCMA-4 CAR (139103)의 서열식별번호: 1440의 HC CDR1, 서열식별번호: 1480의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1520의 HC CDR3;

(ii) BCMA-10 CAR (139109)의 서열식별번호: 1439의 HC CDR1, 서열식별번호: 1479의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1519의 HC CDR3;

(iii) BCMA-13 CAR (139112)의 서열식별번호: 1451의 HC CDR1, 서열식별번호: 1491의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1531의 HC CDR3; 또는

(iv) BCMA-15 CAR (139114)의 서열식별번호: 1453의 HC CDR1, 서열식별번호: 1493의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1533의 HC CDR3

을 포함한다.

(i) BCMA-4 CAR (139103)의 서열식별번호: 1840의 LC CDR1, 서열식별번호: 1800의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1880의 LC CDR3;

(ii) BCMA-10 CAR (139109)의 서열식별번호: 1799의 LC CDR1, 서열식별번호: 1839의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1879의 LC CDR3;

(iii) BCMA-13 CAR (139112)의 서열식별번호: 1811의 LC CDR1, 서열식별번호: 1851의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1891의 LC CDR3; 또는

(iv) BCMA-15 CAR (139114)의 서열식별번호: 1813의 LC CDR1, 서열식별번호: 1853의 LC CDR2 및 서열식별번호: 1893의 LC CDR3; 및/또는

(2) 하기 중 1개로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 중쇄 (HC) CDR:

(i) BCMA-4 CAR (139103)의 서열식별번호: 1680의 HC CDR1, 서열식별번호: 1720의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1760의 HC CDR3;

(ii) BCMA-10 CAR (139109)의 서열식별번호: 1679의 HC CDR1, 서열식별번호: 1719의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1759의 HC CDR3;

(iii) BCMA-13 CAR (139112)의 서열식별번호: 1691의 HC CDR1, 서열식별번호: 1731의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1771의 HC CDR3;

(iv) BCMA-15 CAR (139114)의 서열식별번호: 1693의 HC CDR1, 서열식별번호: 1733의 HC CDR2 및 서열식별번호: 1773의 HC CDR3

을 포함한다.

CAR 분자의 예시적인 성분:

리더 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1919)

리더 (핵산 서열) (서열식별번호: 1920)

CD8 힌지 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1921)

CD8 힌지 (핵산 서열) (서열식별번호: 1922)

CD8 막횡단 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1923)

CD8 막횡단 (핵산 서열) (서열식별번호: 1924)

4-1BB 세포내 도메인 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1925)

4-1BB 세포내 도메인 (핵산 서열) (서열식별번호: 1926)

CD28 세포내 도메인 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1927)

CD28 세포내 도메인 (뉴클레오티드 서열) (서열식별번호: 1928)

ICOS 세포내 도메인 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1929)

ICOS 세포내 도메인 (뉴클레오티드 서열) (서열식별번호: 1930)

CD3 제타 도메인 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1931)

CD3 제타 (핵산 서열) (서열식별번호: 1932)

CD3 제타 도메인 (아미노산 서열; NCBI 참조 NM_000734.3) (서열식별번호: 1933)

CD3 제타 (핵산 서열; NCBI 참조 서열 NM_000734.3); (서열식별번호: 1934)

IgG4 힌지 (아미노산 서열) (서열식별번호: 1935)

IgG4 힌지 (뉴클레오티드 서열) (서열식별번호: 1936)

한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 메소텔린 CAR, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO 2015/090230에 기재된 메소텔린 CAR을 포함한다. 실시양태에서, 메소텔린 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO 2015/090230에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 메소텔린 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 참조로 포함된 WO 2015/090230의 표 2-3에 따른 메소텔린 CAR 또는 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. 메소텔린 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO 2015/090230에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CLL1 CAR, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 US2016/0051651A1에 기재된 CLL1 CAR을 포함한다. 실시양태에서, CLL1 CAR은 본원에 참조로 포함된 US2016/0051651A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CLL1 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다.

다른 실시양태에서, CLL1 CAR은 본원에 참조로 포함된 WO2016/014535의 표 2에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CLL1 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. CLL-1 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/014535에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD33 CAR, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 US2016/0096892A1에 기재된 CD33 CAR을 포함한다. 실시양태에서, CD33 CAR은 본원에 참조로 포함된 US2016/0096892A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD33 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 다른 실시양태에서, CD33 CAR 또는 그의 항원 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된 WO2016/014576의 표 2 또는 9에 따른 CAR 분자 (예를 들어, CAR33-1 내지 CAR-33-9 중 어느 것) 또는 항원 결합 도메인, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD33 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함할 수 있다. CD33 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/014576에 명시되어 있다.

실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD123 CAR, 예를 들어, 둘 다 본원에 참조로 포함된 US2014/0322212A1 또는 US2016/0068601A1에 기재된 CD123 CAR을 포함한다. 실시양태에서, CD123 CAR은 둘 다 본원에 참조로 포함된 US2014/0322212A1 또는 US2016/0068601A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD123 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 참조로 포함된 WO 2014/130635의 표 1-2에 따른 CD123 CAR (예를 들어, CAR1-CAR8 중 어느 것) 또는 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 CD123 CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. CD123 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO 2014/130635에 명시되어 있다.

한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 EGFRvIII CAR 분자, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 US2014/0322275A1에 기재된 EGFRvIII CAR을 포함한다. 실시양태에서, EGFRvIII CAR은 본원에 참조로 포함된 US2014/0322275A1에 제시된 아미노산을 포함하거나 또는 뉴클레오티드 서열을 갖거나 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 EGFRvIII CAR 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 참조로 포함된 WO 2014/130657의 표 2 또는 서열식별번호: 11에 따른 EGFRvIII CAR 또는 항원 결합 도메인 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 그와 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다. EGFRvIII CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO 2014/130657에 명시되어 있다.

다른 실시양태에서, CAR 분자는 GFR 알파-4 CAR을 포함하며, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 WO2016/025880의 표 2에 따른 CAR 분자 또는 항원 결합 도메인, 또는 상기 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 상기 GFR 알파-4 서열 중 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함할 수 있다. GFR 알파-4 CAR 분자 및 항원 결합 도메인 (예를 들어, 카바트 또는 코티아에 따른 1, 2, 3개의 VH CDR; 및 1, 2, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 WO2016/025880에 명시되어 있다.

억제 도메인

한 실시양태에서, 벡터는 CAR, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산 서열, 및 inhKIR 세포질 도메인; 막횡단 도메인, 예를 들어, KIR 막횡단 도메인; 및 억제제 세포질 도메인, 예를 들어, ITIM 도메인, 예를 들어, inhKIR ITIM 도메인을 포함하는 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 분자는 자연 발생 inhKIR, 또는 자연 발생 inhKIR과 적어도 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 또는 99% 상동성을 공유하거나, 또는 그와 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20개 이하의 잔기만큼 상이한 서열이다.

한 실시양태에서, 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열은 SLAM 패밀리 세포질 도메인; 막횡단 도메인, 예를 들어, SLAM 패밀리 막횡단 도메인; 및 억제제 세포질 도메인, 예를 들어, SLAM 패밀리 도메인, 예를 들어, SLAM 패밀리 ITIM 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 분자는 자연 발생 SLAM 패밀리 구성원, 또는 자연 발생 SLAM 패밀리 구성원과 적어도 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 또는 99% 상동성을 공유하거나, 또는 그와 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20개 이하의 잔기만큼 상이한 서열이다.

한 실시양태에서, 벡터는 시험관내 전사된 벡터, 예를 들어, 본원에 기재된 핵산 분자의 RNA를 전사하는 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터 내의 핵산 서열은 폴리(A) 테일, 예를 들어, 폴리 A 테일을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터 내의 핵산 서열은 예를 들어 인간 베타-글로불린으로부터 유래된 3' UTR의 적어도 하나의 반복부를 포함하는 3' UTR, 예를 들어 본원에 기재된 3' UTR을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터 내의 핵산 서열은 프로모터, 예를 들어 T2A 프로모터를 추가로 포함한다.

프로모터

한 실시양태에서, 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터 또는 포스포글리세레이트 키나제 (PGK) 프로모터로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 프로모터는 EF-1 프로모터이다. 한 실시양태에서, EF-1 프로모터는 서열식별번호: 1의 서열을 포함한다.

숙주 세포

상기 언급된 바와 같이, 일부 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자, 키메라 폴리펩티드 분자 또는 벡터를 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 세포의 집단, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)에 관한 것이다.

본 개시내용의 특정 측면에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다수의 기술, 예컨대 피콜(Ficoll)™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. 하나의 바람직한 측면에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포를 포함하는 림프구, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 함유한다. 한 측면에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포는 혈장 분획을 제거하고, 임의로 세포를 후속 프로세싱 단계를 위해 적절한 완충제 또는 배지에 위치시키기 위해 세척될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척된다. 대안적 실시양태에서, 세척 용액은 칼슘이 결여되어 있고 마그네슘이 결여되어 있을 수 있거나 또는 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 결여되어 있을 수 있다.

칼슘의 부재 하의 초기 활성화 단계는 확대된 활성화로 이어질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 세척 단계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반-자동화 "관통형" 원심분리 (예를 들어, 코브 2991 셀 프로세서(Cobe 2991 cell processor), 백스터 시토메이트(Baxter CytoMate), 또는 해모네틱스 셀 세이버 5(Haemonetics Cell Saver 5))를 제조업체의 지침서에 따라 사용하여 달성될 수 있다. 세척 후에, 세포는 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대, 예를 들어, Ca-무함유, Mg-무함유 PBS, 플라스마라이트(PlasmaLyte) A, 또는 완충제 존재 또는 부재 하의 다른 염수 용액 중에 재현탁될 수 있다. 대안적으로, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 제거되고 세포는 배양 배지 내에 직접 재현탁될 수 있다.

본 출원의 방법은 5% 이하, 예를 들어 2%의 인간 AB 혈청을 포함하는 배양 배지 조건을 이용할 수 있고, 공지된 배양 배지 조건 및 조성, 예를 들어 문헌 [Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31]에 기재된 것들을 사용할 수 있는 것으로 인식된다. 배양 배지는 추가적으로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의, 예를 들어, 1종의 LSD1 억제제(들)를 포함할 수 있다.

한 측면에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고, 예를 들어, 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심 분리에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 말초 혈액 림프구로부터 단리된다. 단리되면, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 예를 들어 생체외 접촉될 수 있다.

본원에 기재된 방법은, 예를 들어, 본원에 기재된, 예를 들어, 음성 선택 기술을 사용하여, 예를 들어, T 조절 세포-고갈된 집단, CD25+ 고갈된 세포인 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 특정한 하위집단의 선택을 포함할 수 있다. 바람직하게는, T 조절 고갈된 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다. 선택 전 또는 후에, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 예를 들어 생체외 접촉될 수 있다.

한 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ T 세포는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드인 IL-2를 사용하여 집단으로부터 제거된다. 한 실시양태에서, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드는 기질, 예를 들어, 비드에 접합되거나, 또는 달리 기질, 예를 들어, 비드 상에 코팅된다. 한 실시양태에서, 항-CD25 항체 또는 그의 단편은 본원에 기재된 바와 같은 기질에 접합된다.

한 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ T 세포는 밀테니(Miltenyi)™로부터의 CD25 고갈 시약을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 한 실시양태에서, 세포 대 CD25 고갈 시약의 비는 1e7개 세포 대 20 uL, 또는 1e7개 세포 대 15 uL, 또는 1e7개 세포 대 10 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 2.5 uL, 또는 1e7개 세포 대 1.25 uL이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ 고갈을 위해, 5억개 초과의 세포/ml가 사용된다. 추가 측면에서, 6억, 7억, 8억 또는 9억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다.

한 실시양태에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 6 x 10⁹개의 CD25+ T 세포를 포함한다. 다른 측면에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 1 x 10⁹ 내지 1x 10¹⁰개의 CD25+ T 세포, 및 그 사이의 임의의 정수 값을 포함한다. 한 실시양태에서, T 조절 고갈된 세포의 생성된 집단은 2 x 10⁹개의 T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ 세포, 또는 그 미만 (예를 들어, 1 x 10⁹, 5 x 10⁸, 1 x 10⁸, 5 x 10⁷, 1 x 10⁷개, 또는 그 미만의 CD25+ 세포)을 갖는다.

한 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ 세포는 고갈 튜빙 세트, 예컨대, 예를 들어, 튜빙 162-01을 갖는 클리니맥(CliniMAC) 시스템을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 한 실시양태에서, 클리니맥 시스템은 고갈 설정 예컨대, 예를 들어, DEPLETION2.1 상에서 실행된다.

특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 분리반출술 전 또는 CAR-발현 세포 생성물의 제조 동안 대상체에서 면역 세포의 음성 조절자의 수준을 감소시키는 것 (예를 들어, 원치않는 면역 세포, 예를 들어, T_REG 세포의 수를 감소시키는 것)은 대상체의 재발 위험을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, T_REG 세포를 고갈시키는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. T_REG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 (본원에 기재된 항-GITR 항체), CD25-고갈, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 방법은 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제조 방법은 CAR-발현 세포의 제조 전에 T_REG 세포의 수를 감소시키는 것 (예를 들어, 고갈시키는 것)을 포함한다. 예를 들어, 제조 방법은, 예를 들어 CAR-발현 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포) 생성물의 제조 전에 T_REG 세포를 고갈시키기 위해 샘플, 예를 들어, 분리반출술 샘플을 항-GITR 항체 및/또는 항-CD25 항체 (또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드)와 접촉시키는 것을 포함한다. 이들 방법은 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 T_REG 세포를 감소시키는 1종 이상의 요법으로 사전-치료되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 치료에 대한 대상체의 재발 위험을 감소시킨다. 한 실시양태에서, T_REG 세포를 감소시키는 방법은 대상체에 대한 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 중 1종 이상의 투여, CD25-고갈, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 중 1종 이상의 투여, CD25-고갈, 또는 그의 조합은 CAR-발현 세포 생성물의 주입 전, 그 동안 또는 그 후에 발생할 수 있다. 이들 방법은 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 시클로포스파미드로 사전-치료되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 치료에 대한 대상체의 재발 위험을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 항-GITR 항체로 사전-치료되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 치료에 대한 대상체의 재발 위험을 감소시킨다. 이들 방법은 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, 제거될 세포의 집단은 조절 T 세포도 종양 세포도 아니지만, CART 세포의 확장 및/또는 기능에 달리 부정적으로 영향을 미치는 세포, 예를 들어 CD14, CD11b, CD33, CD15, 또는 잠재적으로 면역 억제 세포에 의해 발현되는 다른 마커를 발현하는 세포이다. 한 실시양태에서, 이러한 세포는 조절 T 세포 및/또는 종양 세포와 공동으로, 또는 상기 고갈 후에, 또는 또 다른 순서로 제거되는 것으로 고려된다.

본원에 기재된 방법은 1개 초과의 선택 단계, 예를 들어, 1개 초과의 고갈 단계를 포함할 수 있다. 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 풍부화는, 예를 들어, 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커로 지시된 항체의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 1가지 방법은 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커로 지시된 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유동 세포측정법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함할 수 있다. 이들 단계는 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

본원에 기재된 방법은 종양 항원, 예를 들어, CD25를 포함하지 않는 종양 항원, 예를 들어, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b를 발현하는 집단으로부터 세포를 제거하고, 그에 의해 CAR, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR의 발현에 적합한 T 조절 고갈된, 예를 들어, CD25+ 고갈된, 및 종양 항원 고갈된 세포의 집단을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양 항원 발현 세포는 T 조절, 예를 들어, CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항종양 항원 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 기질, 예를 들어, 비드에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 항종양 항원 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 혼합물인 개별 비드에 부착될 수 있다. 다른 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ 세포의 제거, 및 종양 항원 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어, 어느 한 순서로 발생할 수 있다. 이들 단계는 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

체크 포인트 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 체크 포인트 억제제를 발현하는 집단으로부터 세포, 예를 들어, PD1+ 세포, LAG3+ 세포, 및 TIM3+ 세포 중 하나 이상을 제거함으로써, T 조절 고갈된, 예를 들어, CD25+ 고갈된 세포, 및 체크 포인트 억제제 고갈된 세포, 예를 들어, PD1+, LAG3+ 및/또는 TIM3+ 고갈된 세포의 집단을 제공하는 것을 포함하는 방법이 또한 제공된다. 예시적인 체크 포인트 억제제는 B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA 및 LAIR1을 포함한다. 한 실시양태에서, 체크 포인트 억제제 발현 세포는 T 조절, 예를 들어, CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항-체크 포인트 억제제 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 비드에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항-체크 포인트 억제제 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 혼합물인 개별 비드에 부착될 수 있다. 다른 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ 세포의 제거 및 체크 포인트 억제제 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어, 어느 한 순서로 발생할 수 있다. 이들 단계는 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

본원에 기재된 방법은 양성 선택 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, T 세포는 항-CD3/항-CD28 (예를 들어, 3x28)-접합된 비드, 예컨대 디나비즈(DYNABEADS)® M-450 CD3/CD28 T와 함께 목적하는 T 세포의 양성 선택을 위한 충분한 기간 동안 인큐베이션함으로써 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 기간은 약 30분이다. 추가 실시양태에서, 기간은 30분 내지 36시간 또는 그 초과 및 그 사이의 모든 정수 값의 범위이다. 추가 실시양태에서, 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6시간이다. 또 다른 실시양태에서, 기간은 10 내지 24시간, 예를 들어, 24시간이다. 다른 세포 유형에 비해 T 세포가 거의 없는 임의의 상황에서, 예컨대 종양 조직으로부터 또는 면역손상 개체로부터 종양 침윤 림프구 (TIL)를 단리하는 데 있어서, T 세포를 단리하는 데 보다 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있다. 추가로, 보다 긴 인큐베이션 시간의 사용은 CD8+ T 세포의 포획 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 단순히 시간을 단축하거나 또는 연장함으로써 T 세포가 CD3/CD28 비드에 결합하게 하고/거나, 비드 대 T 세포의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써 (본원에 추가로 기재된 바와 같음), 배양 개시 시 또는 과정 동안의 다른 시점에 T 세포의 하위집단이 우선적으로 선택될 수 있다. 추가적으로, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써 배양 개시 시 또는 다른 목적하는 시점에 T 세포의 하위집단이 우선적으로 선택될 수 있다. 이들 단계는 면역 이펙터 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법과 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, IFN-^γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B, 및 퍼포린, 또는 다른 적절한 분자, 예를 들어, 다른 시토카인 중 1종 이상을 발현하는 T 세포 집단이 선택될 수 있다. 세포 발현에 대해 스크리닝하는 방법은, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2013/126712에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.

양성 또는 음성 선택에 의한 세포의 목적하는 집단의 단리를 위해, 세포의 농도 및 표면 (예를 들어, 입자 예컨대 비드)은 달라질 수 있다. 특정 측면에서, 세포 및 비드의 최대 접촉을 보장하기 위해 비드 및 세포가 함께 혼합되는 부피를 유의하게 감소시키는 (예를 들어, 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 100억개 세포/ml, 90억개/ml, 80억개/ml, 70억개/ml, 60억개/ml 또는 50억개/ml의 농도가 사용된다. 한 측면에서, 10억개 세포/ml의 농도가 사용된다. 추가의 한 측면에서, 7천5백만, 8천만, 8천5백만, 9천만, 9천5백만 또는 1억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가 측면에서, 1억2천5백만 또는 1억5천만개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다.

높은 농도를 사용하는 것은 증가된 세포 수율, 세포 활성화 및 세포 확장을 일으킬 수 있다. 추가로, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의, 또는 많은 종양 세포가 존재하는 샘플 (예를 들어, 백혈병성 혈액, 종양 조직 등)로부터의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포의 집단은 치료 가치를 가질 수 있고, 수득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 높은 농도의 세포를 사용하는 것은 정상적으로는 보다 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 보다 효율적인 선택을 가능하게 한다.

관련 측면에서, 보다 낮은 농도의 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. T 세포 및 표면 (예를 들어, 입자 예컨대 비드)의 혼합물을 유의하게 희석시킴으로써, 입자와 세포 사이에 상호작용이 최소화된다. 이는 입자에 결합되는 다량의 목적하는 항원을 발현하는 세포를 선택한다. 예를 들어, CD4+ T 세포는 보다 높은 수준의 CD28을 발현하고 희석 농도에서 CD8+ T 세포보다 더 효율적으로 포획된다. 한 측면에서, 사용된 세포의 농도는 5 x 10⁶개/ml이다. 다른 측면에서, 사용된 농도는 약 1 x 10⁵개/ml 내지 1 x 10⁶개/ml, 및 그 사이의 임의의 정수 값일 수 있다.

다른 측면에서, 세포는 2-10℃ 또는 실온에서 변화하는 속도로 변화하는 시간 길이 동안 회전장치 상에서 인큐베이션될 수 있다.

자극을 위한 T 세포는 또한 세척 단계 후에 동결될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 동결 및 후속 해동 단계는 세포 집단에서 과립구 및 어느 정도까지의 단핵구를 제거함으로써 보다 균일한 생성물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후에, 세포는 동결 용액 중에 현탁될 수 있다. 많은 동결 용액 및 파라미터가 관련 기술분야에 공지되어 있고 이러한 문맥에서 유용할 것인 한편, 1가지 방법은 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민 및 7.5% DMSO, 또는 31.25% 플라스마라이트-A, 31.25% 덱스트로스 5%, 0.45% NaCl, 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민, 및 7.5% DMSO 또는 예를 들어, 헤스판(Hespan) 및 플라스마라이트 A를 함유하는 다른 적합한 세포 동결 매질을 함유하는 배양 배지를 사용하는 것을 수반하고, 세포는 이어서 분당 1°의 속도로 -80℃로 동결되고 액체 질소 저장 탱크의 증기에 저장된다. 다른 제어 동결 방법뿐만 아니라 -20℃에서의 또는 액체 질소 내의 즉각적인 비제어 동결이 사용될 수 있다.

특정 측면에서, 동결보존된 세포는 본원에 기재된 바와 같이 해동 및 세척되고, 1시간 동안 실온에서 휴지되게 한 후 본 발명의 방법을 사용하여 활성화된다.

또한, 본 발명과 관련하여 본원에 기재된 바와 같은 확장된 세포가 필요할 수 있는 경우 이전의 기간에 대상체로부터 혈액 샘플 또는 분리반출술 생성물을 수집하는 것이 고려된다. 이에 따라, 확장될 세포의 공급원은 필요한 임의의 시점에 수집될 수 있고, 목적하는 세포, 예컨대 T 세포는 단리되고 면역 이펙터 세포 요법으로부터 이익을 얻을 임의의 다수의 질환 또는 상태, 예컨대 본원에 기재된 것들에 대한 면역 이펙터 세포 요법에 추후 사용하기 위해 동결될 수 있다. 한 측면에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술은 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취된다. 특정 측면에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술은 질환이 발생할 위험이 있지만 아직 질환이 발생하지 않은 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취되고, 관심 세포는 단리되고 추후 사용을 위해 동결된다. 특정 측면에서, T 세포는 확장, 동결되고, 추후에 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 특정한 질환의 진단 직후에 그러나 임의의 치료 전에 환자로부터 수집된다. 추가 측면에서, 세포는 작용제 예컨대 나탈리주맙, 에팔리주맙, 항바이러스제, 화학요법, 방사선, 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역절제제 예컨대 캄파트(CAMPATH), 항-CD3 항체, 시톡산, 플루다라빈, 시클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 조사를 사용한 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 다수의 관련 치료 양식 전에 대상체로부터의 혈액 샘플 또는 분리반출술로부터 단리된다.

본 발명의 추가 측면에서, T 세포는 기능적 T 세포를 사용한 대상체의 치료 후에 환자로부터 직접 수득된다. 이와 관련하여, 특정 암 치료, 특히 면역계를 손상시키는 약물을 사용한 치료 후, 환자가 치료로부터 정상적으로 회복되는 기간 동안 치료 직후에, 수득된 T 세포의 품질은 생체외 확장되는 그의 능력이 최적화되거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본원에 기재된 방법을 사용한 생체외 조작 후에, 이들 세포는 증진된 생착 및 생체내 확장에 바람직한 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 회복기 동안 T 세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계통의 다른 세포를 포함한 혈액 세포를 수집하는 것이 본 발명과 관련하여 고려된다. 추가로, 특정 측면에서, 특히 요법 후의 규정된 시간 윈도우 동안 특정한 세포 유형의 재증식, 재순환, 재생 및/또는 확장이 유리한 조건을 대상체에서 생성하기 위해 가동화 (예를 들어, GM-CSF로의 가동화) 및 조건화 요법이 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 면역계의 다른 세포를 포함한다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 면역 이펙터 세포는 LSD1 억제제를 제공받은 대상체로부터 수득된다. 한 실시양태에서, CAR을 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단은 대상체 내의 또는 대상체로부터 수거된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 충분한 시간 후에, 또는 LSD1 억제제의 충분한 투여 후에 수거된다.

다른 실시양태에서, CAR을 발현하도록 조작되었거나 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단은 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 비를 증가시키는 LSD1 억제제의 양과의 접촉에 의해 생체외 처리될 수 있다.

한 실시양태에서, T 세포 집단은 디아글리세롤 키나제 (DGK)-결핍이다. DGK-결핍 세포는 DGK RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나, 또는 감소 또는 억제된 DGK 활성을 갖는 세포를 포함한다. DGK-결핍 세포는 유전적 접근법, 예를 들어, RNA-간섭제, 예를 들어, siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여, DGK 발현을 감소 또는 방지하는 것에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, DGK-결핍 세포는 본원에 기재된 DGK 억제제를 사용한 처리에 의해 생성될 수 있다.

한 실시양태에서, T 세포 집단은 이카로스-결핍이다. 이카로스-결핍 세포는 이카로스 RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나, 또는 감소 또는 억제된 이카로스 활성을 갖는 세포를 포함하며, 이카로스-결핍 세포는 유전적 접근법, 예를 들어, RNA-간섭제, 예를 들어, siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여, 이카로스 발현을 감소 또는 방지하는 것에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 이카로스-결핍 세포는 이카로스 억제제, 예를 들어, 레날리도미드를 사용한 처리에 의해 생성될 수 있다.

실시양태에서, T 세포 집단은 DGK-결핍 및 이카로스-결핍이며, 예를 들어, DGK 및 이카로스를 발현하지 않거나, 또는 감소 또는 억제된 DGK 및 이카로스 활성을 갖는다. 이러한 DGK 및 이카로스-결핍 세포는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다.

한 실시양태에서, NK 세포는 대상체로부터 수득된다. 또 다른 실시양태에서, NK 세포는 NK 세포주, 예를 들어, NK-92 세포주 (콘퀘스트)이다.

추가의 발현된 작용제

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 면역 이펙터 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어, CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제를 추가로 발현할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 작용제는 억제 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 억제 분자의 예는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타를 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는 세포에 양성 신호를 제공하는 제2 폴리펩티드, 예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인과 회합된 제1 폴리펩티드, 예를 들어, 억제 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 예를 들어 억제 분자 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGF 베타, 또는 이들 중 어느 것의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 41BB, CD27 또는 CD28) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인) 포함)인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 또는 그의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD28, CD27, OX40 또는 4-IBB 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 면역 이펙터 세포는 예를 들어 동일한 표적 (예를 들어, 상기 기재된 표적) 또는 상이한 표적에 대한 제2 CAR, 예를 들어, 상이한 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 CAR은 제1 CAR의 표적과 동일한 암 세포 유형 상에서 발현되는 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포는 제1 항원을 표적화하고 공동자극 신호전달 도메인을 갖지만 1차 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 제2 상이한 항원을 표적화하고 1차 신호전달 도메인을 갖지만 공동자극 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 공동자극 신호전달 도메인, 예를 들어, 4-1BB, CD28, CD27 또는 OX-40을 제1 CAR 상에, 및 1차 신호전달 도메인, 예를 들어, CD3 제타를 제2 CAR 상에 배치시키는 것은, CAR 활성을 표적 둘 다가 발현되는 세포로 제한할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포는 예를 들어 상기 기재된 표적을 표적화하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 제1 CAR에 의해 표적화되는 항원 이외의 항원 (예를 들어, 제1 표적 항원과 동일한 암 세포 유형 상에 발현된 항원)을 표적화하고 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포는 예를 들어 상기 기재된 표적을 표적화하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 제1 CAR에 의해 표적화되는 항원 이외의 항원 (예를 들어, 제1 표적 항원과 동일한 암 세포 유형 상에 발현된 항원)을 표적화하고 항원에 대한 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.

한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포는 본원에 기재된 CAR, 예를 들어, 상기 기재된 표적에 대한 CAR 및 억제 CAR을 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 CAR은 암 세포에서는 발견되지 않지만 정상 세포, 예를 들어 표적을 또한 발현하는 정상 세포에서는 발견되는 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 CAR은 억제 분자의 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인을 포함한다. 예를 들어, 억제 CAR의 세포내 도메인은 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타의 세포내 도메인일 수 있다.

한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 PD1 세포외 도메인 또는 그의 단편을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.

한 실시양태에서, 세포는 상기 기재된 바와 같은 억제 분자를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 세포 내의 제2 CAR은 억제 CAR이며, 여기서 억제 CAR은 억제 분자의 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인을 포함한다. 억제 분자는 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, CEACAM-1, CEACAM-3 및 CEACAM-5 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 CAR 분자는 PD1 또는 그의 단편의 세포외 도메인을 포함한다.

실시양태에서, 세포 내의 제2 CAR 분자는 1차 신호전달 도메인 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 추가로 포함한다.

다른 실시양태에서, 세포 내의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 도메인을 포함하는 1차 신호전달 도메인, 및 4-1BB의 기능적 도메인을 포함하는 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.

한 실시양태에서, 세포 내의 제2 CAR 분자는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, 제1 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 제2 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하지 않는다. 예를 들어, 제1 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 제2 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 낙타류 VHH 도메인을 포함한다.

스플릿 CAR

일부 실시양태에서, CAR-발현 세포는 스플릿 CAR을 사용한다. 스플릿 CAR 접근법은 공개 WO2014/055442 및 WO2014/055657에 보다 상세하게 기재되어 있다. 간략하게, 스플릿 CAR 시스템은 제1 항원 결합 도메인 및 공동자극 도메인 (예를 들어, 41BB)을 갖는 제1 CAR을 발현하는 세포를 포함하고, 세포는 또한 제2 항원 결합 도메인 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, CD3 제타)을 갖는 제2 CAR을 발현한다. 세포가 제1 항원을 직면하는 경우에, 공동자극 도메인이 활성화되고, 세포가 증식한다. 세포가 제2 항원을 직면하는 경우에, 세포내 신호전달 도메인이 활성화되고 세포-사멸 활성이 시작된다. 따라서, CAR-발현 세포는 오직 항원 둘 다의 존재 하에서만 완전히 활성화된다.

다중 CAR 발현

한 측면에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 제2 CAR, 예를 들어, 동일한 표적 또는 상이한 표적 (예를 들어, 본원에 기재된 암 연관 항원 이외의 표적 또는 본원에 기재된 상이한 암 연관 항원)에 대한 상이한 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 CAR은 암 연관 항원과 동일한 암 세포 유형 상에서 발현된 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR-발현 세포는 제1 항원을 표적화하고 공동자극 신호전달 도메인을 갖지만 1차 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 제2의 상이한 항원을 표적화하고 1차 신호전달 도메인을 갖지만 공동자극 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 공동자극 신호전달 도메인, 예를 들어 4-1BB, CD28, CD27 또는 OX-40을 제1 CAR 상에, 및 1차 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3 제타를 제2 CAR 상에 배치시키는 것은, CAR 활성을 표적 둘 다가 발현되는 세포로 제한할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR 발현 세포는 본원에 기재된 표적 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 도메인을 포함하는 제1 암 연관 항원 CAR, 및 상이한 표적 항원 (예를 들어, 제1 표적 항원과 동일한 암 세포 유형 상에 발현된 항원)을 표적화하고 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR 발현 세포는 본원에 기재된 표적 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR 및 제1 표적 항원 이외의 항원 (예를 들어, 제1 표적 항원과 동일한 암 세포 유형 상에 발현된 항원)을 표적화하고 항원에 대한 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제1 및 제2 CAR을 포함하며, 여기서 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv이고, 다른 것은 scFv가 아니다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 단일 VH 도메인, 예를 들어, 낙타류, 상어, 또는 칠성장어 단일 VH 도메인, 또는 인간 또는 마우스 서열로부터 유래된 단일 VH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 나노바디를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 낙타류 VHH 도메인을 포함한다.

동종 세포

본원에 기재된 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 동종 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포일 수 있다. 예를 들어, 세포는 동종 T 세포, 예를 들어, 기능적 T 세포 수용체 (TCR) 및/또는 인간 백혈구 항원 (HLA), 예를 들어, HLA 부류 1 및/또는 HLA 부류 II의 발현이 결여된 동종 T 세포일 수 있다.

기능적 TCR이 결여된 T 세포는, 예를 들어, 그의 표면 상에 임의의 기능적 TCR을 발현하지 않도록 조작되거나, 기능적 TCR을 포함하는 1개 이상의 서브유닛을 발현하지 않도록 조작되거나 또는 그의 표면 상에 매우 적은 기능적 TCR을 생산하도록 조작될 수 있다. 대안적으로, T 세포는, 예를 들어, TCR의 서브유닛 중 1개 이상의 돌연변이된 또는 말단절단된 형태의 발현에 의해 실질적으로 손상된 TCR을 발현할 수 있다. 용어 "실질적으로 손상된 TCR"은 이러한 TCR이 숙주에서 유해한 면역 반응을 도출하지 않을 것임을 의미한다.

본원에 기재된 T 세포는, 예를 들어 그의 표면 상에 기능적 HLA를 발현하지 않도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 T 세포는 세포 표면 발현 HLA, 예를 들어, HLA 부류 I 및/또는 HLA 부류 II가 하향조절되도록 조작될 수 있다.

일부 실시양태에서, T 세포는 기능적 TCR 및 기능적 HLA, 예를 들어, HLA 부류 I 및/또는 HLA 부류 II가 결여될 수 있다.

기능적 TCR 및/또는 HLA의 발현이 결여된 변형된 T 세포는 TCR 또는 HLA의 1개 이상의 서브유닛의 녹아웃 또는 녹다운을 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 siRNA, shRNA, 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부 (CRISPR) 전사-활성인자 유사 이펙터 뉴클레아제 (TALEN), 또는 아연 핑거 엔도뉴클레아제 (ZFN)를 사용한 TCR 및/또는 HLA의 녹다운을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 동종 세포는 예를 들어 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 억제 분자를 발현하지 않거나 또는 낮은 수준으로 발현하는 세포일 수 있다. 예를 들어, 세포는 예를 들어, 면역 이펙터 반응을 일으키는 CAR-발현 세포의 능력을 감소시킬 수 있는 억제 분자를 발현하지 않거나 또는 낮은 수준으로 발현하는 세포일 수 있다. 억제 분자의 예는 PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타를 포함한다. 예를 들어, DNA, RNA 또는 단백질 수준에서의 억제에 의한 억제 분자의 억제는 CAR-발현 세포 성능을 최적화할 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 억제 핵산, 예를 들어, dsRNA, 예를 들어, siRNA 또는 shRNA, 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부 (CRISPR), 전사-활성인자 유사 이펙터 뉴클레아제 (TALEN), 또는 아연 핑거 엔도뉴클레아제 (ZFN)가 사용될 수 있다.

TCR 또는 HLA를 억제하기 위한 siRNA 및 shRNA

일부 실시양태에서, TCR 발현 및/또는 HLA 발현은 T 세포에서 TCR 및/또는 HLA를 코딩하는 핵산을 표적화하는 siRNA 또는 shRNA를 사용하여 억제될 수 있다.

TCR 또는 HLA를 억제하기 위한 CRISPR

본원에 사용된 "TCR 및/또는 HLA에 대한 CRISPR 시스템" 또는 "TCR 및/또는 HLA를 억제하기 위한 CRISPR"은 TCR 및/또는 HLA 또는 베타-2 마이크로글로불린 (B2M), 및 RNA-가이드된 엔도뉴클레아제 (예를 들어, Cas, 예를 들어, Cas9)의 성분에 대한 유전자 내의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 1종 이상의 가이드 RNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템)을 지칭한다.

관련 기술분야에 공지된, 예를 들어, 미국 공개 번호 20140068797, 및 문헌 [Cong (2013) Science 339: 819-823]에 기재된 기술을 사용하여, TCR 및/또는 HLA를 억제하는 인공 CRISPR/Cas 시스템이 생성될 수 있다. TCR 및/또는 HLA를 억제하는, 관련 기술분야에 공지된, 예를 들어, 문헌 [Tsai (2014) Nature Biotechnol., 32:6 569-576], 미국 특허 번호 8,871,445; 8,865,406; 8,795,965; 8,771,945; 및 8,697,359에 기재된 다른 인공 CRISPR/Cas 시스템이 또한 생성될 수 있다.

TCR 및/또는 HLA를 억제하기 위한 TALEN

"HLA 및/또는 TCR에 대한 TALEN 게놈 편집 시스템" 또는 "HLA 및/또는 TCR을 억제하기 위한 TALEN"은 HLA 및/또는 TCR 유전자를 편집하기 위해 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제인 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제를 지칭한다.

TALEN은 TAL 이펙터 DNA 결합 도메인을 DNA 절단 도메인에 융합시킴으로써 인공적으로 생산된다. 전사 활성인자-유사 이펙터 (TALE)는 HLA 또는 TCR 유전자의 부분을 포함한 임의의 목적하는 DNA 서열에 결합하도록 조작될 수 있다. 조작된 TALE를 DNA 절단 도메인과 조합함으로써, HLA 또는 TCR 서열을 포함한 임의의 목적하는 DNA 서열에 특이적인 제한 효소가 생산될 수 있다. 이들은 이어서 세포 내에 도입될 수 있으며, 여기서 이들은 게놈 편집에 사용될 수 있다. Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6; 및 Boch et al. (2009) Science 326: 1509-12; Moscou et al. (2009) Science 326: 3501.

HLA 또는 TCR 내의 서열에 특이적인 TALEN은 모듈 성분을 사용하는 다양한 방식을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 구축될 수 있다. Zhang et al. (2011) Nature Biotech. 29: 149-53; Geibler et al. (2011) PLoS ONE 6: e19509.

HLA 및/또는 TCR을 억제하기 위한 아연 핑거 뉴클레아제

"HLA 및/또는 TCR에 대한 ZFN 게놈 편집 시스템" 또는 "HLA 및/또는 TCR을 억제하기 위한 ZFN"은 HLA 및/또는 TCR 유전자를 편집하기 위해 사용될 수 있는 인공 뉴클레아제인 아연 핑거 뉴클레아제를 지칭한다.

HLA 및/또는 TCR 내의 서열에 특이적인 ZFN은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 구축될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Provasi (2011) Nature Med. 18: 807-815; Torikai (2013) Blood 122: 1341-1349; Cathomen et al. (2008) Mol. Ther. 16: 1200-7; Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 400: 96]; 미국 특허 공개 2011/0158957; 및 미국 특허 공개 2012/0060230을 참조한다.

텔로머라제 발현

어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 치료적 T 세포는 T 세포에서의 단축된 텔로미어로 인해 환자에서 단기 지속성을 가지며; 따라서, 텔로머라제 유전자로의 형질감염은 T 세포의 텔로미어를 늘이고 환자에서의 T 세포의 지속성을 개선시킬 수 있다. 문헌 [Carl June, "Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic", Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)]을 참조한다. 따라서, 한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포는 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어, 텔로머라제의 촉매 서브유닛, 예를 들어, TERT, 예를 들어, hTERT를 이소적으로 발현한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 세포를 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어, 텔로머라제의 촉매 서브유닛, 예를 들어, TERT, 예를 들어, hTERT를 코딩하는 핵산과 접촉시키는 것을 포함하는, CAR-발현 세포를 생산하는 방법을 제공한다. 세포는 CAR을 코딩하는 구축물과의 접촉 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 핵산과 접촉될 수 있다.

확장 및 활성화

면역 이펙터 세포 예컨대 T 세포는 일반적으로, 예를 들어, 각각 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 미국 특허 출원 공개 번호 20060121005에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화되고 확장될 수 있다.

일반적으로, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단은 CD3/TCR 복합체 연관 신호를 자극하는 작용제 및 T 세포의 표면 상의 공동자극 분자를 자극하는 리간드가 부착된 표면과의 접촉에 의해 확장될 수 있다. 특히, T 세포 집단은 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 표면 상에 고정화된 항-CD3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항-CD2 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나제 C 활성화제 (예를 들어, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상의 보조 분자의 공동-자극을 위해, 보조 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포의 집단은 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 증식을 자극하기 위해, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체가 사용될 수 있다. 항-CD28 항체의 예는 9.3, B-T3, XR-CD28 (디아클론(Diaclone), 프랑스 브장송)을 포함하며, 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 다른 방법이 사용될 수 있다 (Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):13191328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1-2):53-63, 1999).

특정 측면에서, T 세포에 대한 1차 자극 신호 및 공동자극 신호는 상이한 프로토콜에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 각각의 신호를 제공하는 작용제는 용액 중에 존재하거나 또는 표면에 커플링될 수 있다. 표면에 커플링되는 경우에, 작용제는 동일한 표면 (즉, "시스" 형태) 또는 개별 표면 (즉, "트랜스" 형태)에 커플링될 수 있다. 대안적으로, 한 작용제는 표면에 커플링되고 다른 작용제는 용액 중에 존재할 수 있다. 한 측면에서, 공동자극 신호를 제공하는 작용제는 세포 표면에 결합되고 1차 활성화 신호를 제공하는 작용제는 용액 중에 존재하거나 또는 표면에 커플링된다. 특정 측면에서, 작용제 둘 다는 용액 중에 존재할 수 있다. 한 측면에서, 작용제는 가용성 형태로 존재하고, 이어서 표면, 예컨대 Fc 수용체 또는 항체 또는 다른 결합제를 발현하는 세포에 가교될 수 있으며, 이는 작용제에 결합할 것이다. 이와 관련하여, 본 발명에서 T 세포를 활성화하고 확장시키는 데 사용하기 위해 고려되는 인공 항원 제시 세포 (aAPC)에 대해 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20040101519 및 20060034810을 참조한다.

한 측면에서, 2종의 작용제는 비드 상에, 동일한 비드 상에, 즉 "시스" 또는 개별 비드에, 즉 "트랜스"로 고정된다. 예로서, 1차 활성화 신호를 제공하는 작용제는 항-CD3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고 공동자극 신호를 제공하는 작용제는 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고; 작용제 둘 다는 동일한 비드에 등가 분자량으로 공동-고정화된다. 한 측면에서, CD4+ T 세포 확장 및 T 세포 성장을 위해 1:1 비의 비드에 결합된 각각의 항체가 사용된다. 본 발명의 특정 측면에서, 비드에 결합된 항 CD3:CD28 항체의 비는 1:1의 비를 사용하여 관찰된 확장에 비해 T 세포 확장의 증가가 관찰되도록 사용된다. 하나의 특정한 측면에서, 1:1의 비를 사용하여 관찰된 확장에 비해 약 1 내지 약 3배의 증가가 관찰된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 CD3:CD28 항체의 비는 100:1 내지 1:100 및 그 사이의 모든 정수 값의 범위이다. 한 측면에서, 항-CD3 항체보다 많은 항-CD28 항체가 입자에 결합되며, 즉 CD3:CD28의 비는 1 미만이다. 특정 측면에서, 비드에 결합된 항 CD28 항체 대 항 CD3 항체의 비는 2:1보다 크다. 하나의 특정한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:100 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:75 CD3:CD28 비가 사용된다. 추가 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:50 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:30 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 바람직한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:10 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:3 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 3:1 CD3:CD28 비가 사용된다.

1:500 내지 500:1 및 그 사이의 임의의 정수 값의 입자 대 세포의 비가 T 세포 또는 다른 표적 세포를 자극하는 데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 입자 대 세포의 비는 표적 세포에 대한 입자 크기에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 작은 크기의 비드는 소수의 세포에만 결합할 수 있지만, 보다 큰 비드는 많은 세포에 결합할 수 있다. 특정 측면에서, 세포 대 입자의 비는 1:100 내지 100:1 및 그 사이의 임의의 정수 값의 범위이고 추가 측면에서 비는 1:9 내지 9:1 및 그 사이의 임의의 정수 값을 포함하며, 이는 또한 T 세포를 자극하는 데 사용될 수 있다. T 세포 자극을 일으키는 항-CD3- 및 항-CD28-커플링된 입자 대 T 세포의 비는 상기 언급된 바와 같이 달라질 수 있지만, 특정 바람직한 값은 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 및 15:1을 포함하며 하나의 바람직한 비는 T 세포당 적어도 1:1 입자이다. 한 측면에서, 1:1 이하의 입자 대 세포의 비가 사용된다. 하나의 특정한 측면에서, 바람직한 입자:세포 비는 1:5이다. 추가의 측면에서, 입자 대 세포의 비는 자극일에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 입자 대 세포의 비는 제1일에 1:1 내지 10:1이고, 추가의 입자는 이후에 최대 10일 동안 매일 또는 격일로, 1:1 내지 1:10의 최종 비 (첨가 일의 세포 수 기준)로 세포에 첨가된다. 하나의 특정한 측면에서, 입자 대 세포의 비는 자극 제1일에 1:1이고 자극 제3일 및 제5일에 1:5로 조정된다. 한 측면에서, 입자는 매일 또는 격일 기준으로 자극 제1일에 1:1, 및 제3일 및 제5일에 1:5의 최종 비로 첨가된다. 한 측면에서, 입자 대 세포의 비는 자극 제1일에 2:1이고 자극 제3일 및 제5일에 1:10으로 조정된다. 한 측면에서, 입자는 매일 또는 격일 기준으로 자극 제1일에 1:1, 및 제3일 및 제5일에 1:10의 최종 비로 첨가된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 다른 비가 본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있음을 인지할 것이다. 특히, 비는 입자 크기 및 세포 크기 및 유형에 따라 달라질 것이다. 한 측면에서, 사용하기에 가장 전형적인 비는 제1일에 대략 1:1, 2:1 및 3:1이다.

추가 측면에서, 세포, 예컨대 T 세포는 작용제-코팅된 비드와 조합되고, 비드 및 세포는 후속적으로 분리되고, 이어서 세포는 배양된다. 대안적 측면에서, 배양 전에, 작용제-코팅된 비드 및 세포는 분리되지 않고 함께 배양된다. 추가 측면에서, 비드 및 세포는 먼저 힘, 예컨대 자기력의 적용에 의해 농축되며, 이는 세포 표면 마커의 증가된 라이게이션을 일으키고, 그에 의해 세포 자극을 유도한다.

예로서, 세포 표면 단백질은 항-CD3 및 항-CD28이 부착되는 상자성 비드 (3x28 비드)가 T 세포에 접촉하도록 함으로써 라이게이션될 수 있다. 한 측면에서, 세포 (예를 들어, 10⁴ 내지 10⁹개 T 세포) 및 비드 (예를 들어, 1:1 비의 디나비즈® M-450 CD3/CD28 T 상자성 비드)는 완충제, 예를 들어 PBS (2가 양이온 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 무함유) 중에서 조합된다. 다시, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 임의의 세포 농도가 사용될 수 있음을 용이하게 인지할 수 있다. 예를 들어, 표적 세포는 샘플에 매우 드물고 오직 샘플의 0.01%만을 구성할 수 있거나 또는 전체 샘플 (즉, 100%)이 관심 표적 세포를 포함할 수 있다. 따라서, 임의의 세포 수가 본 발명의 문맥 내에 포함된다. 특정 측면에서, 세포 및 입자의 최대 접촉을 보장하기 위해 입자 및 세포가 함께 혼합되는 부피를 유의하게 감소시키는 (즉, 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 약 100억개 세포/ml, 90억개/ml, 80억개/ml, 70억개/ml, 60억개/ml, 50억개/ml 또는 20억개 세포/ml의 농도가 사용된다. 한 측면에서, 1억개 세포/ml 초과가 사용된다. 추가의 측면에서, 1천만, 1천5백만, 2천만, 2천5백만, 3천만, 3천5백만, 4천만, 4천5백만 또는 5천만개 세포/ml의 세포의 농도가 사용된다. 한 측면에서 7천5백만, 8천만, 8천5백만, 9천만, 9천5백만 또는 1억개 세포/ml의 세포의 농도가 사용된다. 추가의 측면에서, 1억2천5백만 또는 1억5천만개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다. 높은 농도의 사용은 증가된 세포 수율, 세포 활성화 및 세포 확장을 일으킬 수 있다. 추가로, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포의 집단은 치료 가치를 가질 수 있고, 특정 측면에서 수득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 높은 농도의 세포를 사용하는 것은 정상적으로는 보다 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 보다 효율적인 선택을 가능하게 한다.

한 실시양태에서, CAR, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산으로 형질도입된 세포는 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 배양물에서 수시간 (예를 들어, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21시간) 내지 약 14일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일)의 기간 동안 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 4 내지 9일의 기간 동안 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 8일 이하, 예를 들어, 7, 6 또는 5일의 기간 동안 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 배양물에서 5일 동안 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양물에서 9일 동안 확장된 동일한 세포보다 더 강력하다. 효력은, 예를 들어 다양한 T 세포 기능, 예를 들어 증식, 표적 세포 사멸, 시토카인 생산, 활성화, 이동, 또는 그의 조합에 의해 규정될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 5일 동안 확장되고, 동일한 배양 조건 하에 배양물에서 9일 동안 확장된 동일한 세포에 비해 항원 자극 시 세포 배가에서 적어도 1, 2, 3 또는 4배 증가를 나타낸다. 한 실시양태에서, 세포는 배양물에서 5일 동안 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양물에서 9일 동안 확장된 동일한 세포에 비해 보다 높은 염증유발 시토카인 생산, 예를 들어, IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준을 나타낸다. 한 실시양태에서, 5일 동안 확장된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양물에서 9일 동안 확장된 동일한 세포에 비해 pg/ml 단위의 염증유발 시토카인 생산, 예를 들어, IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10배 또는 그 초과의 증가를 나타낸다.

T 세포의 배양 시간이 60일 이상이 될 수 있도록 여러 사이클의 자극이 또한 바람직할 수 있다. T 세포 배양에 적절한 조건은 혈청 (예를 들어, 소 태아 또는 인간 혈청), 인터류킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ 및 TNF-α 또는 통상의 기술자에게 공지된 세포의 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 포함한 증식 및 생존에 필요한 인자를 함유할 수 있는 적절한 배지 (예를 들어, 최소 필수 배지 또는 RPMI 배지 1640 또는, 엑스-비보(X-vivo) 15 (론자(Lonza)))를 포함한다. 세포의 성장을 위한 다른 첨가제는 계면활성제, 플라스마네이트, 및 환원제 예컨대 N-아세틸-시스테인 및 2-메르캅토에탄올을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 배지는 혈청-무함유 또는 적절한 양의 혈청 (또는 혈장) 또는 규정된 세트의 호르몬으로 보충된 첨가된 아미노산, 피루브산나트륨, 및 비타민, 및/또는 T 세포의 성장 및 확장에 충분한 양의 시토카인(들)과 함께 RPMI 1640, AIM-V, DMEM, MEM, α-MEM, F-12, 엑스-비보 15, 및 엑스-비보 20, 최적화제를 포함할 수 있다. 항생제, 예를 들어, 페니실린 및 스트렙토마이신은 오직 실험 배양물에만 포함되고, 대상체 내로 주입될 세포의 배양물에는 포함되지 않는다. 표적 세포는 성장을 지지하기 위해 필요한 조건, 예를 들어, 적절한 온도 (예를 들어, 37℃) 및 분위기 (예를 들어, 공기 플러스 5% CO₂) 하에 유지된다.

한 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 방법 예컨대 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같이, 14일 확장 기간에 걸쳐 세포의 적어도 200배 (예를 들어, 200배, 250배, 300배, 350배) 증가를 일으키는, 1종 이상의 인터류킨을 포함하는 적절한 배지 (예를 들어, 본원에 기재된 배지)에서 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 IL-15 및/또는 IL-7 (예를 들어, IL-15 및 IL-7)의 존재 하에 확장된다.

실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 예를 들어, CAR-발현 세포 제조 방법은, 예를 들어 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드인 IL-2를 사용하여 세포 집단으로부터 T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ T 세포를 제거하는 것을 포함한다. 세포 집단으로부터 T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ T 세포를 제거하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 실시양태에서, 방법, 예를 들어, 제조 방법은 세포 집단 (예를 들어, T 조절 세포, 예컨대 CD25+ T 세포가 고갈된 세포 집단; 또는 항-CD25 항체, 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드와 이전에 접촉된 세포 집단)을 IL-15 및/또는 IL-7과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, (예를 들어 항-CD25 항체, 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드와 이전에 접촉된) 세포 집단은 IL-15 및/또는 IL-7의 존재 하에 확장된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 CAR-발현 세포의 제조 동안 인터류킨-15 (IL-15) 폴리펩티드, 인터류킨-15 수용체 알파 (IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 예를 들어, hetIL-15 둘 다의 조합을 포함하는 조성물과, 예를 들어, 생체외 접촉된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 CAR-발현 세포의 제조 동안 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 조성물과, 예를 들어, 생체외 접촉된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 CAR-발현 세포의 제조 동안 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15 Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합을 포함하는 조성물과, 예를 들어, 생체외 접촉된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 CAR-발현 세포의 제조 동안 hetIL-15를 포함하는 조성물과, 예를 들어, 생체외 접촉된다.

한 실시양태에서 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 생체외 확장 동안 hetIL-15를 포함하는 조성물과 접촉된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 생체외 확장 동안 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 접촉된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 생체외 확장 동안 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다를 포함하는 조성물과 접촉된다. 한 실시양태에서, 접촉은 림프구 하위집단, 예를 들어, CD8+ T 세포의 생존 및 증식을 일으킨다.

상이한 자극 횟수에 노출된 T 세포는 상이한 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 전형적인 혈액 또는 분리반출술을 거친 말초 혈액 단핵 세포 생성물은 세포독성 또는 억제자 T 세포 집단 (TC, CD8+)보다 큰 헬퍼 T 세포 집단 (TH, CD4+)을 갖는다. CD3 및 CD28 수용체를 자극하는 것에 의한 T 세포의 생체외 확장은 T 세포의 집단을 생산하며, 이는 약 8-9일 전에는 주로 TH 세포로 이루어지는 한편, 약 8-9일 후 T 세포의 집단은 점점 더 큰 TC 세포의 집단을 포함한다. 따라서, 치료의 목적에 따라, 대상체에게 주로 TH 세포를 포함하는 T 세포 집단을 주입하는 것이 유리할 수 있다. 유사하게, TC 세포의 항원-특이적 하위세트가 단리되는 경우, 이 하위세트를 더 큰 정도로 확장시키는 것이 유익할 수 있다.

추가로, CD4 및 CD8 마커에 더하여, 다른 표현형 마커가 세포 확장 과정 동안 유의하게, 그러나 대부분 재현가능하게 상이하다. 따라서, 이러한 재현가능성은 특정한 목적을 위해 활성화된 T 세포 생성물을 조정하는 능력을 가능하게 한다.

본원에 기재된 CAR이 구축되면, 다양한 검정이 분자의 활성, 예컨대 비제한적으로, 항원 자극 후 T 세포를 확장시키는 능력, 재-자극의 부재 하에 T 세포 확장을 지속하는 능력, 및 적절한 시험관내 및 동물 모델에서의 항암 활성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 CAR의 효과를 평가하기 위한 검정이 하기에 추가로 상세하게 기재된다.

1차 T 세포에서의 CAR 발현의 웨스턴 블롯 분석은 단량체 및 이량체의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 매우 간략하게, CAR을 발현하는 T 세포 (CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 1:1 혼합물)는 10일 초과 동안 시험관내 확장된 후, 용해되고 환원 조건 하에 SDS-PAGE가 수행된다. 전장 TCR-ζ 세포질 도메인 및 내인성 TCR-ζ 쇄를 함유하는 CAR은 TCR-ζ 쇄에 대한 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅에 의해 검출된다. 동일한 T 세포 하위세트는 공유 이량체 형성의 평가를 허용하는 비-환원 조건 하의 SDS-PAGE 분석에 사용된다.

항원 자극 후 CAR⁺ T 세포의 시험관내 확장은 유동 세포측정법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 혼합물은 αCD3/αCD28 aAPC로 자극된 후, 분석될 프로모터의 제어 하에 GFP를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된다. 예시적인 프로모터는 CMV IE 유전자, EF-1α, 유비퀴틴 C, 또는 포스포글리세로키나제 (PGK) 프로모터를 포함한다. GFP 형광은 유동 세포측정법에 의해 CD4⁺ 및/또는 CD8⁺ T 세포 하위세트에서 배양 제6일에 평가된다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 대안적으로, CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 혼합물은 제0일에 αCD3/αCD28 코팅된 자기 비드로 자극되고, 2A 리보솜 스키핑 서열을 사용하여 eGFP와 함께 CAR을 발현하는 비시스트론 렌티바이러스 벡터를 사용하여 제1일에 CAR로 형질도입된다. 배양물은 세척 후 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원⁺ K562 세포 (본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 K562), 야생형 K562 세포 (K562 야생형), 또는 항CD3 및 항-CD28 항체의 존재 하에 hCD32 및 4-1BBL을 발현하는 K562 세포 (K562-BBL-3/28)로 재-자극된다. 외인성 IL-2는 배양물에 격일로 100 IU/ml로 첨가된다. GFP⁺ T 세포는 비드-기반 카운팅을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 열거된다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다.

재-자극의 부재 하에 지속되는 CAR⁺ T 세포 확장이 또한 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 간략하게, 평균 T 세포 부피 (fl)는 제0일에 αCD3/αCD28 코팅된 자기 비드로의 자극, 및 제1일에 나타내어진 CAR로의 형질도입 후에 쿨터 멀티사이저(Coulter Multisizer) III 입자 계수기, 넥셀롬 셀로미터 비전(Nexcelom Cellometer Vision) 또는 밀리포어 셉터(Millipore Scepter)를 사용하여 배양 제8일에 측정된다.

동물 모델이 또한 CART 활성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역결핍 마우스에서 원발성 인간 프리-B ALL을 치료하기 위해 본원에 기재된 인간 암 연관 항원-특이적 CAR⁺ T 세포를 사용하는 이종이식편 모델이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 매우 간략하게, ALL의 확립 후에, 마우스는 치료군으로 무작위화된다. 상이한 수의 암 연관 항원-특이적 CAR조작된 T 세포는 1:1 비로 B-ALL을 보유하는 NOD-SCID-γ^-/- 마우스 내에 공동주사된다. 마우스로부터의 비장 DNA 내의 암 연관 항원-특이적 CAR 벡터의 카피 수는 T 세포 주사 후에 다양한 시간에 평가된다. 동물은 백혈병에 대해 매주 간격으로 평가된다. 본원에 기재된 말초 혈액 암 연관 항원⁺ B-ALL 모세포 수는 본원에 기재된 암 연관 항원-ζ CAR⁺ T 세포 또는 모의-형질도입된 T 세포로 주사된 마우스에서 측정된다. 군에 대한 생존 곡선은 로그-순위 시험을 사용하여 비교된다. 또한, NOD-SCID-γ^-/- 마우스에서 T 세포 주사 4주 후에 절대 말초 혈액 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 수가 또한 분석될 수 있다. 마우스는 백혈병성 세포로 주사되고 3주 후에 eGFP에 연결된 CAR을 코딩하는 비시스트론 렌티바이러스 벡터에 의해 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포로 주사된다. T 세포는 주사 전에 모의-형질도입된 세포와 혼합함으로써 45-50% 투입 GFP⁺ T 세포로 정규화되고, 유동 세포측정법에 의해 확인된다. 동물은 1주 간격으로 백혈병에 대해 평가된다. CAR⁺ T 세포군에 대한 생존 곡선은 로그 순위 시험을 사용하여 비교된다.

용량 의존성 CAR 치료 반응이 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 예를 들어, 말초 혈액은 제21일에 CAR T 세포, 동등한 수의 모의-형질도입된 T 세포가 주사되거나 또는 어떠한 T 세포도 주사되지 않은 마우스에서 백혈병 확립 35-70일 후에 수득된다. 각각의 군으로부터의 마우스는 본원에 기재된 바와 같은 말초 혈액 암 연관 항원⁺ ALL 모세포 수의 결정을 위해 무작위로 채혈되고 이어서 제35일 및 제49일에 희생된다. 남아있는 동물은 제57일 및 제70일에 평가된다.

세포 증식 및 시토카인 생산의 평가는 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]에 이전에 기재되었다. 간략하게, CAR-매개 증식의 평가는 세척된 T 세포를 본원에 기재된 암 연관 항원 (K19) 또는 CD32 및 CD137 (KT32-BBL)을 발현하는 K562 세포와 2:1의 최종 T-세포:K562 비로 혼합함으로써 마이크로타이터 플레이트에서 수행된다. K562 세포는 사용 전에 감마-방사선으로 조사된다. 항-CD3 (클론 OKT3) 및 항-CD28 (클론 9.3) 모노클로날 항체는 배양물에 KT32-BBL 세포와 함께 첨가되어 T-세포 증식을 자극하기 위한 양성 대조군으로서의 역할을 하며, 이는 이들 신호가 생체외에서 장기간 CD8⁺ T 세포 확장을 지지하기 때문이다. T 세포는 제조업체에 의해 기재된 바와 같이 카운트브라이트™ 형광 비드 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드) 및 유동 세포측정법을 사용하여 배양물에서 계수된다. CAR⁺ T 세포는 eGFP-2A 연결된 CAR-발현 렌티바이러스 벡터로 조작된 T 세포를 사용한 GFP 발현에 의해 확인된다. GFP를 발현하지 않는 CAR+ T 세포에 대해, CAR+ T 세포는 본원에 기재된 바와 같은 비오티닐화 재조합 암 연관 항원 단백질 및 2차 아비딘-PE 접합체로 검출된다. T 세포 상의 CD4+ 및 CD8⁺ 발현은 또한 특이적 모노클로날 항체 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))로 동시에 검출된다. 시토카인 측정은 제조업체의 지침서에 따라 인간 TH1/TH2 시토카인 세포측정 비드 어레이 키트 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 재-자극 24시간 후에 수집된 상청액에 대해 수행된다. 형광은 FACS칼리버(FACScalibur) 유동 세포측정기를 사용하여 평가되고, 데이터는 제조업체의 지침서에 따라 분석된다.

세포독성은 표준 51Cr-방출 검정에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 간략하게, 표적 세포 (K562 세포주 및 원발성 프로-B-ALL 세포)는 37℃에서 2시간 동안 빈번하게 교반하면서 51Cr (NaCrO4로서, 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear), 매사추세츠주 보스턴)로 로딩되고, 완전 RPMI에서 2회 세척되고 마이크로타이터 플레이트 내로 플레이팅된다. 이펙터 T 세포는 웰 내에서 완전 RPMI 내에서 표적 세포와, 이펙터 세포:표적 세포 (E:T)의 다양한 비로 혼합된다. 배지만을 함유하는 (자발적 방출, SR) 또는 트리톤-X 100 세제의 1% 용액을 함유하는 (총 방출, TR) 추가의 웰이 또한 제조된다. 37℃에서 4시간의 인큐베이션 후, 각 웰로부터의 상청액이 수거된다. 방출된 51Cr은 이어서 감마 입자 계수기 (팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Co.), 매사추세츠주 월섬)를 사용하여 측정된다. 각 조건은 적어도 삼중으로 수행되고, 용해의 백분율은 식: % 용해 = (ER- SR) / (TR - SR)을 사용하여 계산되며, 여기서 ER은 각각의 실험 조건에 대해 방출된 평균 51Cr을 나타낸다.

영상화 기술이 종양-보유 동물 모델에서 CAR의 특이적 트래픽킹 및 증식을 평가하는 데 사용될 수 있다. 이러한 검정은 예를 들어 문헌 [Barrett et al., Human Gene Therapy 22:1575-1586 (2011)]에 기재되어 있다. 간략하게, NOD/SCID/γc^-/- (NSG) 마우스는 Nalm-6 세포에 이어, 7일 후에 CAR 구축물과의 전기천공 4시간 후에 T 세포로 IV 주사된다. T 세포는 반딧불이 루시페라제를 발현하도록 렌티바이러스 구축물로 안정하게 형질감염되고, 마우스는 생물발광에 대해 영상화된다. 대안적으로, Nalm-6 이종이식편 모델에서 CAR⁺ T 세포의 단일 주사의 치료 효능 및 특이성은 하기와 같이 측정될 수 있다: NSG 마우스는 반딧불이 루시페라제를 안정하게 발현하도록 형질도입된 Nalm-6으로 주사된 후, 7일 후에 본 발명의 CAR을 발현하도록 조작된 (예를 들어, 본 발명의 CAR을 코딩하는 핵산과 형질도입된) T 세포로 단일 꼬리-정맥 주사된다. 동물은 주사 후 다양한 시점에서 영상화된다. 예를 들어, 제5일 (치료 2일 전) 및 제8일 (CAR⁺ PBL 24시간 후)에 대표적인 마우스에서 반딧불이 루시페라제양성 백혈병의 광자-밀도 열 지도가 생성될 수 있다.

본원의 실시예 섹션에 기재된 것들뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한 다른 검정이 또한 본원에 기재된 CAR을 평가하는 데 사용될 수 있다.

치료/조합 요법의 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 조합된 본 발명의 LSD1 억제제를 요법으로서 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 이러한 투여는 CAR을 발현하는 세포 (예를 들어, 자가 또는 동종 숙주 세포) 형태 및 LSD1 억제제의 개별 투여일 것이다. 대안적으로, LSD1 억제제는 CAR 분자를 발현하도록 조작된 세포와 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 대안적으로, CAR 분자를 발현하도록 조작된 세포는 또한 LSD1 억제제를 발현하도록 조작될 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애를 가지며, 예를 들어, 대상체는 암을 가지며, 예를 들어, 대상체는 본원에 기재된 표적 항원을 발현하는 암을 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 기재된 LSD1 억제제 및 CAR-발현 세포를 투여하는 것을 포함하는 본원에 기재된 방법은 다른 알려져 있는 작용제 및 요법과 조합되어 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "조합되어" 투여되는은 2종 (또는 그 초과)의 상이한 치료가 대상체가 장애를 앓는 동안 대상체에게 전달됨을 의미하고, 예를 들어, 대상체가 장애로 진단된 후 및 장애가 치유 또는 제거되기 전 또는 치료가 다른 이유로 중지되기 전에 2종 이상의 치료가 전달된다. 일부 실시양태에서, 1종의 치료의 전달은 제2 전달이 시작될 때 여전히 발생하여, 투여의 관점에서 중첩되도록 한다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 1종의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 한 경우의 일부 실시양태에서, 조합 투여 때문에 치료가 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 보다 효과적이며, 예를 들어, 더 적은 제2 치료에 의해 등가 효과가 관찰되거나, 또는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여된 경우에 관찰될 것보다 더 큰 정도로 제2 치료가 증상을 감소시키거나, 또는 제1 치료에 의해 유사한 상황이 관찰된다. 일부 실시양태에서, 증상 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 다른 것의 부재 하에 전달된 1종의 치료에 의해 관찰될 것보다 더 크도록 전달된다. 2종의 치료의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 전체적으로 부가적이거나, 또는 부가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달되는 경우에 여전히 검출가능하도록 전달될 수 있다.

본원에 기재된 CAR-발현 세포, LSD1 억제제 및 적어도 1종의 추가의 치료제는 동시에, 동일한 또는 개별 조성물 내에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 3종의 작용제가 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적 투여에서, 본원에 기재된 LSD1 억제제 및 CAR-발현 세포가 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제는 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여의 순서가 역전될 수 있다.

CAR 요법 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 장애의 활성 기간 동안, 또는 질환의 완화 또는 보다 낮은 활성 기간 동안 투여될 수 있다. CAR 요법은 장애의 또 다른 치료 전, 치료와 공동으로, 치료-후, 또는 완화 동안 투여될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 포함하는 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 LSD1 억제제의 투여 및 예를 들어 CAR을 발현하거나, 또는 발현할 수 있는 세포, 예를 들어, T 세포의 투여를 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 XCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 X는 본원에 기재된 바와 같은 종양 마커 (또는 암 연관 항원; 본원에 사용된 용어 XCAR 및 CARX는 상호교환가능하게 사용됨, 예를 들어, CAR19 또는 CARCD19는 CD19 CAR과 동일함)를 나타내고, 상기 암 세포는 상기 X 종양 마커 (또는 암 연관 항원)를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD19CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD19를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 ALL (급성 림프모구성 백혈병), CLL (만성 림프구성 백혈병), DLBCL (미만성 대 B-세포 림프종), MCL (외투 세포 림프종) 또는 MM (다발성 골수종)이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 EGFRvIIICAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 EGFRvIII을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 교모세포종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 메소텔린 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 메소텔린을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 중피종, 췌장암 또는 난소암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD123CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD123을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 AML이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD22CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD22를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 B 세포 악성종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CS-1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CS-1를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 다발성 골수종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CLL-1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CLL-1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 AML이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD33CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD33을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 AML이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 GD2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 GD2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신경모세포종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 BCMACAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 BCMA를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 다발성 골수종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TnCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 Tn 항원을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PSMACAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PSMA를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ROR1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ROR1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 B 세포 악성종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 FLT3 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 FLT3을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 AML이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TAG72CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TAG72를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 위장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD38CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD38을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 다발성 골수종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD44v6CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD44v6을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 자궁경부암, AML 또는 MM이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CEACAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CEA를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 위장암 또는 췌장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 EPCAMCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 EPCAM을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 위장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 B7H3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 B7H3을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 KITCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 KIT를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 위장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 IL-13Ra2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 IL-13Ra2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 교모세포종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD30CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD30을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 림프종 또는 백혈병이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 GD3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 GD3을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD171CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD171을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신경모세포종, 난소암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장암 또는 NSCLC (비소세포 폐암)이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 IL-11RaCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 IL-11Ra를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 골육종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PSCACAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PSCA를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 VEGFR2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 VEGFR2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 루이스YCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 루이스Y를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암 또는 AML이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD24CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD24를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 췌장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PDGFR-베타CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PDGFR-베타를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유방암, 전립선암, GIST (위장 기질 종양), CML, DFSP (융기성 피부섬유육종) 또는 신경교종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 SSEA-4CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 SSEA-4를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 교모세포종, 유방암, 폐암 또는 줄기 세포 암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD20CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD20을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 B 세포 악성종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 폴레이트 수용체 알파CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 폴레이트 수용체 알파를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암, NSCLC, 자궁내막암, 신암 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ERBB2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ERBB2 (Her2/neu)를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유방암, 위암, 결장직장암, 폐암 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 MUC1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 MUC1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유방암, 폐암 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 EGFRCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 EGFR을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 교모세포종, SCLC (소세포 폐암), SCCHN (두경부의 편평 세포 암종), NSCLC 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 NCAMCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 NCAM을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신경모세포종 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CAIXCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CAIX를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신암, CRC, 자궁경부암 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 EphA2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 EphA2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 GBM이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 푸코실 GM1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 푸코실 GM을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 sLeCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 sLe를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 NSCLC 또는 AML이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 GM3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 GM3을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TGS5CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TGS5를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 HMWMAACAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 HMWMAA를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종, 교모세포종 또는 유방암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 o-아세틸-GD2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 o-아세틸-GD2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신경모세포종 또는 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 폴레이트 수용체 베타CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD19를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 AML 또는 골수종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TEM1/CD248CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TEM1/CD248을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TEM7RCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TEM7R을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CLDN6CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CLDN6을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암, 폐암 또는 유방암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TSHRCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TSHR을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 갑상선암 또는 다발성 골수종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 GPRC5DCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 GPRC5D를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 다발성 골수종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CXORF61CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CXORF61을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD97CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD97을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 B 세포 악성종양, 위암, 췌장암, 식도암, 교모세포종, 유방암 또는 결장직장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD179aCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD179a를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 B 세포 악성종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ALK CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ALK를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 NSCLC, ALCL (역형성 대세포 림프종), IMT (염증성 근섬유모세포성 종양) 또는 신경모세포종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 폴리시알산 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 폴리시알산을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 소세포 폐암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PLAC1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PLAC1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 HCC (간세포성 암종)이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 글로보HCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 글로보H를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암, 위암, 전립선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 NY-BR-1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 NY-BR-1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유방암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 UPK2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 UPK2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 방광암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 HAVCR1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 HAVCR1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ADRB3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ADRB3을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유잉 육종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PANX3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PANX3을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 골육종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 GPR20CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 GPR20을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 GIST이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 LY6KCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 LY6K를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유방암, 폐암, 난소암 또는 자궁경부암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 OR51E2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 OR51E2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TARPCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TARP를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 WT1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 WT1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 NY-ESO-1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 NY-ESO-1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 LAGE-1a CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 LAGE-1a를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 MAGE-A1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 MAGE-A1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 MAGE A1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 MAGE A1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ETV6-AML CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ETV6-AML을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 정자 단백질 17 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 정자 단백질 17을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암, HCC 또는 NSCLC이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 XAGE1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 XAGE1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유잉(Ewings) 또는 랍도(rhabdo) 암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 Tie 2 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 Tie 2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 MAD-CT-1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 MAD-CT-1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암 또는 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 MAD-CT-2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 MAD-CT-2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암, 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 Fos-관련 항원 1 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 Fos-관련 항원 1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 신경교종, 편평 세포암 또는 췌장암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 p53CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 p53을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 프로스테인 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 프로스테인을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 서바이빈 및 텔로머라제 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 서바이빈 및 텔로머라제를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PCTA-1/갈렉틴 8 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PCTA-1/갈렉틴 8을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 멜란A/MART1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 멜란A/MART1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 Ras 돌연변이체 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 Ras 돌연변이체를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 p53 돌연변이체 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 p53 돌연변이체를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 hTERT CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 hTERT를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 육종 전위 절단점 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 육종 전위 절단점을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 육종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ML-IAP CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ML-IAP를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 ERGCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자)를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 NA17CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 NA17을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PAX3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PAX3을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 폐포 횡문근육종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 안드로겐 수용체 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 안드로겐 수용체를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 전이성 전립선암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 시클린 B1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 시클린 B1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 MYCNCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 MYCN을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 RhoC CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 RhoC를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 TRP-2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 TRP-2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CYP1B1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CYP1B1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 유방암, 결장암, 폐암, 식도암, 피부암, 림프절암, 뇌암 또는 고환암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 BORIS CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 BORIS를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 폐암이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 SART3CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 SART3을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PAX5CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PAX5를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 OY-TES1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 OY-TES1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 LCK CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 LCK를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 AKAP-4CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 AKAP-4를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 SSX2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 SSX2를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 RAGE-1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 RAGE-1을 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 RCC (신세포암) 또는 다른 고형 종양이다

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 RU1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 RU1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 RU2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 RU2를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 장 카르복실 에스테라제 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 장 카르복실 에스테라제를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 갑상선암, RCC, CRC (결장직장암), 유방암 또는 다른 고형 종양이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 프로스타제 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 프로스타제를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 PAPCAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 PAP를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 IGF-I 수용체 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 IGF-I 수용체를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 gp100 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 gp100을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 bcr-abl CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 bcr-abl을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 티로시나제 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 티로시나제를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 푸코실 GM1CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 푸코실 GM1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 mut hsp70-2CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 mut hsp70-2를 발현한다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 흑색종이다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD79a CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD79a를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD79b CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD79b를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD72 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD72를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 LAIR1 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 LAIR1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 FCAR CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 FCAR을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 LILRA2 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 LILRA2를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CD300LF CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CD300LF를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 CLEC12A CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 CLEC12A를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 BST2 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 BST2를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 EMR2 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 EMR2를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 LY75 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 LY75를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 GPC3 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 GPC3을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 FCRL5 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 FCRL5를 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD1 억제제, 및 IGLL1 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암 세포는 IGLL1을 발현한다.

한 측면에서, 본 발명은 암성 종양의 성장이 억제되도록, LSD1 억제제 및 PD1 CAR을 사용하는 대상체의 생체내 치료에 관한 것이다. PD1 CAR은 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, PD1 CAR은 다른 CAR, 면역원성 작용제, 표준 암 치료제 또는 다른 항체와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 PD1 CAR 및 본원에 기재된 XCAR을 사용하여 치료된다. 한 실시양태에서, PD1 CAR은 또 다른 CAR, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR, 및 키나제 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 키나제 억제제와 함께 사용된다.

또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어, 고형 종양, 연부 조직 종양, 혈액암 또는 전이성 병변을 감소시키거나 개선하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 방법은 LSD1 억제제 및, CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 집단의 투여를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 항원)의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 CAR 분자를 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 분자는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인을 포함하고, 상기 세포내 도메인은 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 상기 항원 결합 도메인은 질환과 연관된 종양 항원, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 한다.

관련 측면에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 대상체에게 CAR 분자를 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)의 유효량을, (LSD1 억제제에 더하여) 면역 세포의 효능을 증가시키는 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서:

면역 세포의 효능을 증가시키는 작용제는

(i) 단백질 포스파타제 억제제;

(ii) 키나제 억제제;

(iii) 시토카인;

(iv) 면역 억제 분자의 억제제; 또는

(v) T_REG 세포의 수준 또는 활성을 감소시키는 작용제

중 1종 이상으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, CAR 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자)를 포함하는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)를 포함하는 조성물을 특색으로 한다.

상기 방법 또는 용도 중 어느 것의 특정 실시양태에서, 종양 항원, 예를 들어 본원에 기재된 종양 항원과 연관된 질환은 증식성 질환 예컨대 암 또는 악성종양 또는 전암성 상태 예컨대 골수이형성증, 골수이형성 증후군 또는 전백혈병으로부터 선택되거나, 또는 본원에 기재된 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증이다. 한 실시양태에서, 질환은 본원에 기재된 암, 예를 들어, 본원에 기재된 표적과 연관된 것으로서 본원에 기재된 암이다. 한 실시양태에서, 질환은 혈액암이다. 한 실시양태에서, 혈액암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 암은 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 급성 백혈병; 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병; B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집단인 "전백혈병", 및 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 비정형 및/또는 비-전형적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 기재된 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 혈액암 또는 혈액 상태; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 종양 항원과 연관된 질환은 고형 종양이다.

특정 실시양태에서, 방법 또는 용도는 면역 이펙터 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 작용제와 조합되어 수행된다.

상기 방법 또는 용도 중 어느 것에서, 종양 항원의 발현과 연관된 질환은 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

암은 혈액암, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 전-백혈병 중 1종 이상으로부터 선택되는 암일 수 있다.

암은 또한 결장암, 직장암, 신장-세포 암종, 간암, 폐 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합 및 상기 암의 전이성 병변으로부터 선택될 수 있다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 특정 실시양태에서, CAR 분자는 (LSD1 억제제에 더하여) 면역 이펙터 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어, 단백질 포스파타제 억제제, 키나제 억제제, 시토카인, 면역 억제 분자의 억제제 중 1종 이상; 또는 T_REG 세포의 수준 또는 활성을 감소시키는 작용제와 조합되어 투여된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 특정 실시양태에서, 단백질 포스파타제 억제제는 SHP-1 억제제 및/또는 SHP-2 억제제이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 다른 실시양태에서, 키나제 억제제는 CDK4 억제제, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 팔보시클립), BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙 또는 RN-486), mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신 또는 에베롤리무스 (RAD001)), MNK 억제제 또는 이중 P13K/mTOR 억제제 중 1종 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 인터류킨-2-유도성 키나제 (ITK)의 키나제 활성을 감소시키거나 억제하지 않는다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 다른 실시양태에서, 면역 억제 분자를 억제하는 작용제는 억제 분자의 발현을 억제하는 항체 또는 항체 단편, 억제 핵산, 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부 (CRISPR), 전사-활성인자 유사 이펙터 뉴클레아제 (TALEN), 또는 아연 핑거 엔도뉴클레아제 (ZFN)를 포함한다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 다른 실시양태에서, T_REG 세포의 수준 또는 활성을 감소시키는 작용제는 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 특정 실시양태에서, 면역 억제 분자는 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, CEACAM-1, CEACAM-3 및 CEACAM-5로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는 억제 분자 또는 그의 단편을 포함하는 제1 폴리펩티드 및 세포에 양성 신호를 제공하는 제2 폴리펩티드를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 폴리펩티드는 CAR-함유 면역 세포 상에 발현되며, 여기서 (i) 제1 폴리펩티드는 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, CEACAM-1, CEACAM-3 및 CEACAM-5 또는 그의 단편을 포함하고/거나; (ii) 제2 폴리펩티드는 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 도메인을 포함하고/거나; 공동자극 신호전달 도메인은 41BB, CD27 및 CD28로부터 선택되는 단백질의 기능적 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 시토카인은 IL-7, IL-15 또는 IL-21, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, CAR 분자 및 제2, 예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법 중 어느 것 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 효능을 증가시키는 작용제)을 포함하는 면역 이펙터 세포는 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

다른 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 면역 세포는 GITR을 표적화하고/거나 GITR 기능을 조정하는 분자와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, GITR을 표적화하고/거나 GITR 기능을 조정하는 분자는 CAR-발현 세포 또는 세포의 집단 전에, 또는 분리반출술 전에 투여된다.

한 실시양태에서, 림프구 주입, 예를 들어 동종 림프구 주입은 암의 치료에 사용되며, 여기서 림프구 주입은 적어도 1종의 본 발명의 CAR-발현 세포를 포함한다. 한 실시양태에서, 자가 림프구 주입은 암의 치료에 사용되며, 여기서 자가 림프구 주입은 적어도 1종의 본원에 기재된 CAR-발현 세포를 포함한다.

한 실시양태에서, 세포는 T 세포이고, T 세포는 디아글리세롤 키나제 (DGK) 결핍이다. 한 실시양태에서, 세포는 T 세포이고, T 세포는 이카로스 결핍이다. 한 실시양태에서, 세포는 T 세포이고, T 세포는 DGK 및 이카로스 둘 다 결핍이다.

한 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하는 세포를 CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 작용제는 시토카인, 예를 들어 IL-7, IL-15, IL-18, IL-21, 또는 그의 조합이다. 시토카인은 CAR-발현 세포의 투여와 조합되어, 예를 들어 동시에 또는 그 직후에 전달될 수 있다. 대안적으로, 시토카인은 CAR-발현 세포의 투여 후 장기간 후에, 예를 들어 CAR-발현 세포에 대한 대상체의 반응의 평가 후에 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 시토카인은 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항의 세포 또는 세포의 집단의 투여와 동시에 (예를 들어, 동일한 날에 투여됨) 또는 그 직후에 (예를 들어, 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일에 투여됨) 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 시토카인은 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항의 세포 또는 세포의 집단의 투여 후 장기간 후에 (예를 들어, 예를 들어, 적어도 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주 또는 그 초과), 또는 세포에 대한 대상체의 반응의 평가 후에 대상체에게 투여된다.

다른 실시양태에서, CAR 분자를 발현하는 세포는 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 연관된 1종 이상의 부작용을 호전시키는 작용제와 조합되어 투여된다. CAR-발현 세포와 연관된 부작용은 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 혈구포식성 림프조직구증식증 (HLH)으로부터 선택될 수 있다.

상기 방법 또는 용도 중 어느 것의 실시양태에서, CAR 분자를 발현하는 세포는 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 치료하는 작용제, 예를 들어, 본원에 개시된 제2 또는 제3 요법 중 어느 것과 조합되어 투여된다. 추가의 예시적인 조합은 하기 중 하나 이상을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하는 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 발현하는 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어, CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제를 추가로 발현할 수 있다.

예를 들어, 한 실시양태에서, CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제는 억제 분자 (예를 들어, 면역 억제 분자)를 억제하는 작용제일 수 있다. 억제 분자의 예는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타를 포함한다.

한 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는 억제 핵산, dsRNA, siRNA 또는 shRNA이다. 실시양태에서, 억제 핵산은 CAR 분자의 성분을 코딩하는 핵산에 연결된다. 예를 들어, 억제 분자는 CAR-발현 세포 상에 발현될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는, 예를 들어, 본원에 기재된 분자, 예를 들어, 양성 신호를 세포에 제공하는 제2 폴리펩티드, 예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인과 회합된 제1 폴리펩티드, 예를 들어, 억제 분자를 포함하는 작용제이다. 한 실시양태에서, 작용제는, 예를 들어, 억제 분자 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGF 베타, 또는 이들 중 어느 것의 단편 (예를 들어, 이들 중 어느 것의 세포외 도메인의 적어도 일부)의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 41BB, CD27 또는 CD28) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인) 포함)인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 PD1 또는 그의 단편 (예를 들어, PD1의 세포외 도메인의 적어도 일부)의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD28 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 CAR-발현 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 이전 줄기 세포 이식, 예를 들어 자가 줄기 세포 이식을 제공받은 대상체에게 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 CAR-발현 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 멜팔란을 이전 투여를 제공받은 대상체에게 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어 본원에 기재된 작용제와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 LSD1 억제제와 조합되어 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, LSD1 억제제를 사용한 치료가 PD-1 양성 T 세포의 감소 또는 PD-1 음성 세포의 증가를 동반하는 것으로 여겨진다. PD-1 양성 T 세포는 PD-1 리간드, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2를 발현하는 세포와의 결속에 의해 고갈될 수 있지만, PD-1 음성 T 세포는 그렇지 않다.

한 실시양태에서, 이러한 접근법은 대상체에서 본원에 기재된 CAR 세포의 성능을 최적화하는 데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, 내인성 비-변형된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 성능이 개선된 것으로 여겨진다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, 표적 항원 CAR-발현 세포의 성능이 개선된 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, CAR을 발현하도록 조작되었거나 조작될 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 비를 증가시키는 LSD1 억제제의 양과의 접촉에 의해 생체외 처리될 수 있다.

한 실시양태에서, LSD1 억제제의 투여는 본원에 기재된 CAR-발현 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포의 투여전에 개시된다. 한 실시양태에서, CAR 세포는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 LSD1 억제제의 충분한 시간 또는 충분한 투여 후에 투여된다.

한 실시양태에서, CAR을 발현하도록 조작될 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포는 대상체 내의 또는 대상체로부터 수거된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 LSD1 억제제의 충분한 시간 또는 충분한 투여 후에 수거된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 연관된 1종 이상의 부작용을 호전시키는 작용제, 예를 들어 본원에 기재된 작용제와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원과 연관된 질환을 치료하는 작용제, 예를 들어 본원에 기재된 작용제와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 2종 이상의 CAR 분자를 발현하는 세포는 암을 치료하기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포를 포함한 세포의 집단은 암을 치료하기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 본원에 기재된 용량 및/또는 투여 스케줄로 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자는 예를 들어 시험관내 전사를 사용하여 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포) 내에 도입되고, 대상체 (예를 들어, 인간)는 CAR 분자를 포함하는 세포의 초기 투여, 및 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만에, 예를 들어 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2일에 투여된다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 투여는 1주에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되며, 예를 들어 CAR 분자를 포함하는 세포의 2, 3 또는 4회 투여가 1주에 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 1주에 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 투여 (예를 들어, 1주에 2, 3 또는 4회 투여) (본원에서 사이클로도 지칭됨)를 제공받고, 이어서 CAR 분자를 포함하는 세포를 1주 투여하지 않은 다음, CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 이상의 추가의 투여 (예를 들어, 1주에 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 투여)를 대상체에게 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 CAR 분자를 포함하는 세포의 1회 초과의 사이클을 제공받고, 각각의 사이클 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3일 미만이다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 세포는 1주에 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 한 실시양태에서, CAR 분자를 포함하는 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과 동안 투여된다.

한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 질환, 예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암에 대한 1차 치료로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포는 질환, 예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 암에 대한 2차, 3차, 4차 치료로서 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 세포의 집단이 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 CAR을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 본 발명의 CAR의 단리된 폴리펩티드 분자, 본 발명의 CAR을 포함하는 벡터, 및 본 발명의 CAR을 포함하는 세포에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 CAR을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 본 발명의 CAR의 단리된 폴리펩티드 분자, 본 발명의 CAR을 포함하는 벡터, 및 본 발명의 CAR을 포함하는 세포에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 시토카인, 예를 들어 IL-7, IL-15 및/또는 IL-21과 조합하여 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포와 조합하여 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 시토카인에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제와 조합하여 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포와 조합하여 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR에 의해 표적화된 종양 항원을 발현하는 질환의 치료에서, 본원에 기재된 바와 같은 시토카인, 예를 들어, IL-7, IL-15 및/또는 IL-21과 조합하여 사용하기 위한 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR에 의해 표적화된 종양 항원을 발현하는 질환의 치료에서, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포와 조합하여 사용하기 위한 본원에 기재된 시토카인에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR에 의해 표적화된 종양 항원을 발현하는 질환의 치료에서, 본원에 기재된 바와 같은 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제와 조합하여 사용하기 위한 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR에 의해 표적화된 종양 항원을 발현하는 질환의 치료에서, 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포와 조합하여 사용하기 위한 본원에 기재된 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자, 또는 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애를 가지며, 예를 들어, 대상체는 암을 가지며, 예를 들어, 대상체는 암을 갖고, 본원에 기재된 종양-지지 항원을 발현하는 종양-지지 세포를 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 포함하는 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 CAR 분자를 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CAR 분자는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인을 포함하고, 상기 세포내 도메인은 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 상기 항원 결합 도메인은 질환과 연관된 종양-지지 항원, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원에 결합하는 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 CAR 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자)를 포함하는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)를 포함하는 조성물을 특색으로 한다.

상기 방법 또는 용도 중 어느 것에서, 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환은 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양-지지 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 종양-지지 항원과 연관된 질환은 고형 종양이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, CAR 분자는 또 다른 작용제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 작용제는 키나제 억제제, 예를 들어, CDK4/6 억제제, BTK 억제제, mTOR 억제제, MNK 억제제 또는 이중 PI3K/mTOR 억제제, 및 그의 조합일 수 있다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 CDK4 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 CDK4 억제제, 예를 들어, CD4/6 억제제, 예컨대, 예를 들어, 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 히드로클로라이드 (팔보시클립 또는 PD0332991로도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 BTK 억제제, 예컨대, 예를 들어, 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 mTOR 억제제, 예컨대, 예를 들어, 라파마이신, 라파마이신 유사체, OSI-027이다. mTOR 억제제는, 예를 들어, mTORC1 억제제 및/또는 mTORC2 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 mTORC1 억제제 및/또는 mTORC2 억제제일 수 있다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 MNK 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 MNK 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4-아미노-5-(4-플루오로아닐리노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘이다. MNK 억제제는, 예를 들어, MNK1a, MNK1b, MNK2a 및/또는 MNK2b 억제제일 수 있다. 이중 PI3K/mTOR 억제제는 예를 들어 PF-04695102일 수 있다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 알로이신 A; 플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논; 크리조티닙 (PF-02341066); 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(2R,3S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-3-피롤리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온, 히드로클로라이드 (P276-00); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265); 인디술람 (E7070); 로스코비틴 (CYC202); 팔보시클립 (PD0332991); 디나시클립 (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]티오]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 (BMS 387032); 4-[[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노]-벤조산 (MLN8054); 5-[3-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-N-에틸-4-메틸-3-피리딘메탄아민 (AG-024322); 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-(피페리딘-4-일)아미드 (AT7519); 4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리미딘아민 (AZD5438); 및 XL281 (BMS908662)로부터 선택되는 CDK4 억제제이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 CDK4 억제제, 예를 들어, 팔보시클립 (PD0332991)이고, 팔보시클립은 약 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg (예를 들어, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어, 28일 사이클의 14-21일 동안 매일, 또는 21일 사이클의 7-12일 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 초과의 사이클의 팔보시클립이 투여된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 이브루티닙 (PCI-32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택되는 BTK 억제제이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 인터류킨-2-유도성 키나제 (ITK)의 키나제 활성을 감소시키거나 억제하지 않고, GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙 (PCI-32765)이고, 이브루티닙은 약 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg, 580 mg, 600 mg (예를 들어, 250 mg, 420 mg 또는 560 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 21일 사이클 동안 매일, 또는 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 초과의 사이클의 이브루티닙이 투여된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 ITK의 키나제 활성을 억제하지 않는 BTK 억제제, 예를 들어, RN-486이고, RN-486은 약 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg (예를 들어, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 그 초과의 사이클의 RN-486이 투여된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 템시롤리무스; 리다포롤리무스 (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.0⁴,⁹]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 공지됨; 에베롤리무스 (RAD001); 라파마이신 (AY22989); 세마피모드; (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502); 및 N²-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-, 내부 염 (SF1126) (서열식별번호: 1937); 및 XL765로부터 선택되는 mTOR 억제제이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어, 라파마이신이고, 라파마이신은 약 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg (예를 들어, 6 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어, 21일 사이클 동안 매일, 또는 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 초과의 사이클의 라파마이신이 투여된다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어, 에베롤리무스이고 에베롤리무스는 약 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg (예를 들어, 10 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어, 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 초과의 사이클의 에베롤리무스가 투여된다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 CGP052088; 4-아미노-3-(p-플루오로페닐아미노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (CGP57380); 세르코스포르아미드; ETC-1780445-2; 및 4-아미노-5-(4-플루오로아닐리노)-피라졸로[3,4-d]피리미딘으로부터 선택되는 MNK 억제제이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF-04691502); N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아 (PF-05212384, PKI-587); 2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴 (BEZ-235); 아피톨리십 (GDC-0980, RG7422); 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 (GSK2126458); 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산 (NVP-BGT226); 3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 (PI-103); 5-(9-이소프로필-8-메틸-2-모르폴리노-9H-퓨린-6-일)피리미딘-2-아민 (VS-5584, SB2343); 및 N-[2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-3-일]-4-[(4-메틸-3-메톡시페닐)카르보닐]아미노페닐술폰아미드 (XL765)로부터 선택되는 이중 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 및 mTOR 억제제이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 면역 이펙터 세포는 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 단백질 티로신 포스파타제 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 단백질 티로신 포스파타제 억제제는 SHP-1 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 SHP-1 억제제, 예컨대, 예를 들어, 소듐 스티보글루코네이트이다. 한 실시양태에서, 단백질 티로신 포스파타제 억제제는 SHP-2 억제제이다.

본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, CAR 분자는 또 다른 작용제와 조합되어 투여되고, 작용제는 시토카인이다. 시토카인은 예를 들어 IL-7, IL-15, IL-21, 또는 그의 조합일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, CAR 분자는 체크포인트 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 억제제와 조합되어 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타로부터 선택되는 억제 분자를 억제한다.

한 측면에서, 본 발명의 CAR은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 정상 세포를 근절하기 위해 사용될 수 있고, 그에 의해 세포 이식 전에 세포 조건화 요법으로서 사용하기 위해 적용가능하다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 정상 세포는 정상 줄기 세포이고, 세포 이식은 줄기 세포 이식이다.

치료 용도

또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어, 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어, 고형 종양, 연부 조직 종양, 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습성의 단계에 관계없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직, 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종, 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선 및 인두에 영향을 미치는 것들을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어, 진행 병기 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것들을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다. 전이성 암, 예를 들어, PD-L1을 발현하는 전이성 암 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)의 치료는 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 실시될 수 있다.

성장이 억제될 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위해 바람직한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 포유동물 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)에서의 발현을 위해 프로모터에 작동가능하게 연결된 CAR을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 CAR을 발현하는 재조합 면역 이펙터 세포를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명의 CAR-발현 세포는 CAR-발현 세포가 암 세포를 표적화하고 암의 성장이 억제되도록 종양 세포를 그의 표면 상에 발현된 적어도 1종의 암 연관 항원과 접촉시킬 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 CART가 항원에 반응하여 활성화되고 암 세포를 표적화하도록 암 세포를 본 발명의 CAR-발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 종양의 성장은 억제되는 것인, 암의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 암이 대상체에서 치료되도록 대상체에게 본 발명의 CAR-발현 세포를 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 암은 혈액암이다. 한 측면에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 암은, 예를 들어, B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 급성 백혈병; 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암 및 악성종양을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 추가의 암 또는 혈액 상태는, 예를 들어, B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성증 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집합체인 "전백혈병" 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원 발현과 연관된 질환은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 비정형 및/또는 비-고전적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR-발현 세포를 사용하여 치료될 수 있는 암은 다발성 골수종이다. 일반적으로, 골수종 세포는 유동 세포측정법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원 발현에 대해 음성인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 CD19 CAR은 골수종 세포를 표적화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명 요법의 CAR은 1종 이상의 추가의 요법, 예를 들어, 레날리도미드 치료와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명은 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현되도록 유전자 변형되고 CAR-발현 T 세포 또는 NK 세포가 그를 필요로 하는 수용자에게 주입되는, 세포 요법의 유형을 포함한다. 주입된 세포는 수용자 내에서 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 항체 요법과 달리, CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 생체내 복제할 수 있으며, 이는 지속적인 종양 제어를 일으킬 수 있는 장기간-지속성을 일으킨다. 다양한 측면에서, 환자에게 투여되는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포), 또는 그의 자손은 환자에게의 T 세포 또는 NK 세포의 투여 후 환자 내에서 적어도 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 지속된다.

본 발명은 또한 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 일시적으로 발현하도록, 예를 들어, 시험관내 전사된 RNA에 의해 변형되고 CAR T 세포 또는 NK 세포가 그를 필요로 하는 수용자에게 주입되는 세포 요법의 유형을 포함한다. 주입된 세포는 수용자에서 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 따라서, 다양한 측면에서, 환자에게 투여되는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 환자에게의 T 세포 또는 NK 세포의 투여 후 1개월 미만, 예를 들어, 3주, 2주, 1주 동안 존재한다.

어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)에 의해 도출된 항종양 면역 반응은 능동 또는 수동 면역 반응일 수 있거나, 또는 대안적으로 직접 대 간접 면역 반응으로 인한 것일 수 있다. 한 측면에서, CAR 형질도입된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 인간 암 세포에 반응하여 특이적 염증유발 시토카인 분비 및 강력한 세포용해 활성을 나타내고, 본원에 기재된 바와 같은 가용성 암 연관 항원 억제에 저항하고, 방관자 사멸을 매개하고 확립된 인간 종양의 퇴행을 매개한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 종양의 불균질 영역 내의 항원-없는 종양 세포는 인접한 항원-양성 암 세포에 대해 이전에 반응한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-재지시된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)에 의한 간접적인 파괴에 감수성일 수 있다.

한 측면에서, 본 발명의 완전-인간 CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 포유동물에서 생체외 면역화 및/또는 생체내 요법을 위한 백신의 유형일 수 있다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다.

생체외 면역화와 관련하여, 하기 중 적어도 하나가 세포를 포유동물 내로 투여하기 전에 시험관내에서 발생한다: i) 세포의 확장, ii) CAR을 코딩하는 핵산의 세포로의 도입 또는 iii) 세포의 동결보존.

생체외 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기에 보다 충분히 논의된다. 간략하게, 세포는 포유동물 (예를 들어, 인간)로부터 단리되고 본원에 개시된 CAR을 발현하는 벡터로 유전자 변형된다 (즉, 시험관내에서 형질도입 또는 형질감염됨). CAR-변형된 세포는 포유동물 수용자에게 투여되어 치료 이익을 제공할 수 있다. 포유동물 수용자는 인간일 수 있고 CAR-변형된 세포는 수용자에 관하여 자가일 수 있다. 대안적으로, 세포는 수용자에 관하여 동종, 동계 또는 이종일 수 있다.

조혈 줄기 및 전구 세포의 생체외 확장 절차는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,199,942에 기재되어 있으며, 본 발명의 세포에 적용될 수 있다. 다른 적합한 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 따라서 본 발명은 세포의 생체외 확장의 임의의 특정한 방법으로 제한되지 않는다. 간략하게, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 생체외 배양 및 확장은 (1) 포유동물로부터의 CD34+ 조혈 줄기 및 전구 세포를 말초 혈액 수거물 또는 골수 외식편으로부터 수집하는 것; 및 (2) 이러한 세포를 생체외에서 확장시키는 것을 포함한다. 미국 특허 번호 5,199,942에 기재된 세포 성장 인자에 더하여, 다른 인자 예컨대 flt3-L, IL-1, IL-3 및 c-kit 리간드가 세포의 배양 및 확장에 사용될 수 있다.

생체외 면역화와 관련하여 세포-기반 백신을 사용하는 것에 더하여, 본 발명은 또한 환자에서 항원에 대해 지시된 면역 반응을 도출하기 위한 생체내 면역화를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

일반적으로, 본원에 기재된 바와 같이 활성화되고 확장된 세포는 면역손상된 개체에서 발생하는 질환의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 특히, 본 발명의 CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용된다. 특정 측면에서, 본 발명의 세포는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태가 발생할 위험이 있는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 본 발명의 CAR-발현 세포는 증식성 질환 예컨대 암 또는 악성종양 또는 전암성 상태 예컨대 골수이형성증, 골수이형성 증후군 또는 전백혈병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 추가로 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원 발현과 연관된 질환은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 비정형 및/또는 비-고전적 암, 악성종양, 전암성 병태 또는 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증은, 예를 들어, 자가면역 질환, (예를 들어, 루푸스), 염증성 장애 (알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 단독으로, 또는 희석제 및/또는 다른 성분 예컨대 IL-2 또는 다른 시토카인 또는 세포 집단과 조합되어 제약 조성물로서 투여될 수 있다.

혈액암

혈액암 상태는 암의 유형 예컨대 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 미치는 백혈병, 림프종, 및 악성 림프증식성 상태이다.

백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로 분류될 수 있다. 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL)으로 추가로 분류될 수 있다. 만성 백혈병은 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함한다. 다른 관련 상태는 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증) 및 AML로의 변환 위험과 연관된 혈액 상태의 다양한 집단인 골수이형성 증후군 (MDS, 이전에 "전백혈병"으로 알려짐)을 포함한다.

림프종은 림프구에서 발생한 혈액 세포 종양의 군이다. 예시적인 림프종은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종을 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포 집단의 증식을 억제하거나 또는 그를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포를 포함하는 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CAR-발현 T 세포 또는 NK 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 암 세포의 집단의 증식을 억제하거나 또는 그를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 암 세포 집단을 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 암 세포에 결합하는 본 발명의 CAR-발현 T 세포 또는 NK 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 암 세포의 집단의 증식을 억제하거나 또는 그를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 암 세포 집단을 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CAR-발현 T 세포 또는 NK 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명의 CAR-발현 T 세포 또는 NK 세포는 골수성 백혈병 또는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 또 다른 암을 갖는 대상체 또는 그에 대한 동물 모델에서 세포 및/또는 암 세포의 수량, 수, 양 또는 백분율을 음성 대조군에 비해 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 감소시킨다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 혈액암 또는 비정형 암)을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공하며, 방법은 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CAR T 세포 또는 NK 세포를 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다. 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 장애의 비제한적 예는 자가면역 장애 (예컨대 루푸스), 염증성 장애 (예컨대 알레르기 및 천식) 및 암 (예컨대 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 혈액암 또는 비정형 암)을 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 질환을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공하며, 방법은 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CAR T 세포 또는 NK 세포를 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다.

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 암의 재발을 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CAR T 세포 또는 NK 세포를 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 본원에 기재된 CAR-발현 T 세포 또는 NK 세포의 유효량을 또 다른 요법의 유효량과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

제약 조성물 및 치료: LSD1 억제제 및 CAR-발현 세포의 조합

본 발명의 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포, 예를 들어, 복수개의 CAR-발현 세포를 1종 이상의 제약상 또는 생리학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 제약 조성물은 추가적으로 1종 이상의, 예를 들어, 1종의 LSD1 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 완충제 예컨대 중성 완충 염수, 포스페이트 완충 염수 등; 탄수화물 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산 예컨대 글리신; 항산화제; 킬레이트화제 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 아주반트 (예를 들어, 수산화알루미늄); 및 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 한 측면에서 정맥내 투여를 위해 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물은 치료될 (또는 예방될) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 및 환자의 질환의 유형 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이지만, 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 것이다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어, 내독소, 미코플라스마, 복제 적격 렌티바이러스 (RCL), p24, VSV-G 핵산, HIV gag, 잔류 항-CD3/항-CD28 코팅된 비드, 마우스 항체, 풀링된 인간 혈청, 소 혈청 알부민, 소 혈청, 배양 배지 성분, 벡터 패키징 세포 또는 플라스미드 성분, 박테리아 및 진균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 오염물이 실질적으로 없으며, 예를 들어, 검출가능한 수준의 오염물이 없다. 한 실시양태에서, 박테리아는 알칼리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 에스케리키아 콜라이, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 네이세리아 메닌기티데스, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아 및 스트렙토코쿠스 피오게네스 군 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.

"면역학적 유효량", "항종양 유효량", "종양-억제 유효량" 또는 "치료량"이 제시되는 경우에, 투여될 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 환자 (대상체)의 상태에서의 개별 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기재된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 포함하는 제약 조성물은 10⁴ 내지 10⁹개 세포/kg 체중, 일부 경우에 10⁵ 내지 10⁶개 세포/kg 체중 (그들 범위 내의 모든 정수 값 포함)의 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 일반적으로 언급될 수 있다. T 세포 조성물은 또한 이들 투여량으로 다중 횟수로 투여될 수 있다. 세포는 면역요법에 통상적으로 공지된 주입 기술을 사용함으로써 투여될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조).

특정 측면에서, 활성화된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 대상체에게 투여하고 이어서 후속적으로 혈액을 재채취하고 (또는 분리반출술을 수행하고), 본 발명에 따라 그로부터 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 활성화하고, 환자에게 이들 활성화된 및 확장된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 과정은 수주마다 다수회로 수행될 수 있다. 특정 측면에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 10cc 내지 400cc의 혈액 채취물로부터 활성화될 수 있다. 특정 측면에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 20cc, 30cc, 40cc, 50cc, 60cc, 70cc, 80cc, 90cc 또는 100cc의 혈액 채취물로부터 활성화된다.

대상 조성물의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 이식(implantation) 또는 이식(transplantation)에 의한 것을 포함한, 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 경동맥으로, 피하로, 피내로, 종양내로, 결절내로, 수질내로, 근육내로, 정맥내 (i.v.) 주사에 의해, 또는 복강내로 환자에게 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 T 세포 조성물은 피내 또는 피하 주사에 의해 환자에게 투여된다. 한 측면에서, 본 발명의 T 세포 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 조성물은 종양, 림프절, 또는 감염의 부위 내로 직접 주사될 수 있다.

특정한 예시적인 측면에서, 대상체는 백혈구분리반출술을 받을 수 있으며, 여기서 백혈구는 수집, 풍부화, 또는 생체외 고갈되어 관심 세포, 예를 들어, T 세포를 선택하고/거나 단리한다. 이들 T 세포 단리물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 확장되고 본 발명의 1종 이상의 CAR 구축물이 도입됨으로써, 본 발명의 CAR T 세포를 생성할 수 있도록 처리될 수 있다. 그를 필요로 하는 대상체는 후속적으로 고용량 화학요법에 이어 말초 혈액 줄기 세포 이식으로의 표준 치료를 받을 수 있다. 특정 측면에서, 이식 이후에 또는 이식과 동시에, 대상체는 본 발명의 확장된 CAR T 세포의 주입을 받는다. 추가의 측면에서, 확장된 세포는 수술 전에 또는 그 이후에 투여된다.

환자에게 투여될 상기 치료의 투여량은 치료되는 상태의 정확한 속성 및 치료의 수용자에 따라 달라질 것이다. 인간 투여를 위한 투여량의 스케일링은 관련 기술분야에서 허용되는 실시에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 캄파트에 대한 용량은 일반적으로 성인 환자의 경우에 1 내지 약 100 mg 범위 내일 것이며, 이는 통상적으로 1 내지 30일의 기간 동안 매일 투여된다. 바람직한 1일 용량은 1일에 1 내지 10 mg이지만, 일부 경우에 1일에 최대 40 mg만큼의 보다 많은 용량이 사용될 수 있다 (미국 특허 번호 6,120,766에 기재되어 있음).

한 실시양태에서, CAR은, 예를 들어, 시험관내 전사를 사용하여 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포) 내에 도입되고, 대상체 (예를 들어, 인간)는 본 발명의 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 초기 투여, 및 본 발명의 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만에, 예를 들어, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2일에 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)의 1회 초과의 투여는 1주에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되며, 예를 들어, 본 발명의 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)의 2, 3 또는 4회 투여가 1주에 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 1주에 1회 초과의 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 투여 (예를 들어, 1주에 2, 3 또는 4회 투여) (본원에서 사이클로도 지칭됨)를 받고, 이어서 어떠한 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포) 투여도 없는 1주에 이어서, CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 1회 이상의 추가의 투여 (예를 들어, 1주에 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 1회 초과의 투여)가 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 1회 초과의 사이클을 받고, 각각의 사이클 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3일 미만이다. 한 실시양태에서, CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 1주에 3회 투여 동안 격일로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과 동안 투여된다.

한 측면에서, 본 발명의 CAR-발현 세포는 렌티바이러스 바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용하여 생성된다. 그러한 방식으로 생성된 세포, 예를 들어, CART는 안정한 CAR 발현을 가질 것이다.

한 측면에서, CAR-발현 세포, 예를 들어, CART는 바이러스 벡터 예컨대 감마레트로바이러스 벡터, 예를 들어, 본원에 기재된 감마레트로바이러스 벡터를 사용하여 생성된다. 이들 벡터를 사용하여 생성된 CART는 안정한 CAR 발현을 가질 수 있다.

한 측면에서, CART는 형질도입 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR 벡터를 일시적으로 발현한다. CAR의 일시적 발현은 RNA CAR 벡터 전달에 의해 실행될 수 있다. 한 측면에서, CAR RNA는 전기천공에 의해 T 세포 내로 형질도입된다.

일시적으로 발현하는 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 사용하여 (특히, 뮤린 scFv 보유 CART로) 치료되는 환자에서 발생할 수 있는 잠재적인 문제는 다중 치료 후의 아나필락시스이다.

이러한 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 아나필락시스 반응은 체액성 항-CAR 반응, 즉, 항-IgE 이소형을 갖는 항-CAR 항체가 발생하는 환자에 의해 유발될 수 있는 것으로 여겨진다. 환자의 항체 생산 세포는 항원에의 노출에서 10 내지 14일 중단이 있는 경우에 IgG 이소형 (아나필락시스를 유발하지 않음)으로부터 IgE 이소형으로 부류 전환을 겪는 것으로 여겨진다.

환자가 일시적 CAR 요법 (예컨대 RNA 형질도입에 의해 생성된 것들)의 과정 동안 항-CAR 항체 반응을 생성할 위험이 큰 경우, CART 주입 중단은 10 내지 14일 초과로 지속되어서는 안된다.

CAR-발현 세포를 생성하는 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터; 또는 CAR 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산을 본원에 기재된 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포 내에 도입 (예를 들어, 형질도입)하는 것을 포함하는, 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포 또는 그의 집단)를 생성하는 방법에 관한 것이다.

방법에서의 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포, 또는 그의 조합)이다. 일부 실시양태에서, 방법에서의 세포는 디아글리세롤 키나제 (DGK) 및/또는 이카로스 결핍이다.

일부 실시양태에서, CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 도입하는 것은 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 형질도입하는 것, 또는 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 형질감염시키는 것을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 시험관내 전사된 RNA이다.

일부 실시양태에서, 방법은

면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단을 제공하는 단계; 및

집단으로부터 T 조절 세포를 제거하고, 그에 의해 T 조절-고갈된 세포의 집단을 제공하는 단계

를 추가로 포함하며;

여기서 단계 a) 및 b)는 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 집단에 도입하기 전에 수행된다.

방법의 실시양태에서, T 조절 세포는 CD25+ T 세포를 포함하고, 항-CD25 항체 또는 그의 단편을 사용하여 세포 집단으로부터 제거된다. 항-CD25 항체 또는 그의 단편은 기질, 예를 들어, 비드에 접합될 수 있다.

다른 실시양태에서, 단계 (b)로부터 제공된 T 조절-고갈된 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 방법은 집단으로부터 CD25를 포함하지 않는 종양 항원을 발현하는 세포를 제거하여, 집단에 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 도입하기 전에 T 조절-고갈된 및 종양 항원 고갈된 세포의 집단을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 종양 항원은 CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b, 또는 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.

다른 실시양태에서, 방법은 집단으로부터 체크포인트 억제제를 발현하는 세포를 제거하여, 집단에 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 도입하기 전에 T 조절-고갈된 및 억제 분자 고갈된 세포의 집단을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 체크 포인트 억제제는 PD-1, LAG-3, TIM3, B7-H1, CD160, P1H, 2B4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), TIGIT, CTLA-4, BTLA 및 LAIR1로부터 선택될 수 있다.

본원에 개시된 추가 실시양태는 면역 이펙터 세포의 집단을 제공하는 것을 포괄한다. 제공된 면역 이펙터 세포의 집단은 CD3, CD28, CD4, CD8, CD45RA 및/또는 CD45RO 중 1종 이상의 발현에 기초하여 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 면역 이펙터 세포의 집단은 CD3+ 및/또는 CD28+이다.

방법의 특정 실시양태에서, 방법은 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자가 도입된 후 세포의 집단을 확장시키는 단계를 추가로 포함한다.

실시양태에서, 세포의 집단은 8일 이하의 기간 동안 확장된다.

특정 실시양태에서, 세포의 집단은 5일 동안 배양물에서 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 9일 동안 배양물에서 확장된 동일한 세포보다 더 강력하다.

다른 실시양태에서, 세포의 집단은 5일 동안 배양물에서 확장되고, 항원 자극 시, 동일한 배양 조건 하에 9일 동안 배양물에서 확장된 동일한 세포에 비해 세포 배가에서 적어도 1, 2, 3 또는 4배 증가를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 세포의 집단은 5일 동안 배양물에서 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 9일 동안 배양물에서 확장된 동일한 세포에 비해 더 높은 염증유발 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준을 나타낸다.

다른 실시양태에서, 세포의 집단은 CD3/TCR 복합체 연관 신호를 자극하는 작용제 및/또는 세포의 표면 상의 공동자극 분자를 자극하는 리간드의 존재 하에 세포를 배양함으로써 확장된다. 작용제는 항-CD3 항체 또는 그의 단편, 및/또는 항-CD28 항체 또는 그의 단편과 비드 접합될 수 있다.

다른 실시양태에서, 세포의 집단은 유동 세포측정법의 의한 측정 시 14일의 확장 기간에 걸쳐 세포의 적어도 200배, 250배, 300배 또는 350배 증가를 일으키는 1종 이상의 인터류킨을 포함하는 적절한 배지에서 확장된다.

다른 실시양태에서, 세포의 집단은 IL-15 및/또는 IL-7의 존재 하에 확장된다.

특정 실시양태에서, 방법은 적절한 확장 기간 후 세포의 집단을 동결보존하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 생성 방법은 면역 이펙터 세포의 집단을 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어 hTERT를 코딩하는 핵산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 텔로머라제 서브유닛을 코딩하는 핵산은 DNA일 수 있다.

본 발명은 또한 외인성 RNA를 일시적으로 발현하는 RNA-조작된 세포, 예를 들어, 본원에 기재된 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 집단을 생성하는 방법을 제공한다. 방법은 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA를 세포 내에 도입하는 것을 포함하며, 여기서 RNA는 본원에 기재된 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항종양 면역을 제공하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 세포는 자가 T 세포 또는 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 동종 T 세포 또는 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

한 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질감염된 또는 형질도입된 자가 세포의 집단을 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원의 다른 곳에 기재된 자기-불활성화 렌티바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터는 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포로 전달되며 (예를 들어, 형질감염 또는 전기천공에 의해), 여기서 벡터는 mRNA 분자로서 전사되는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 CAR을 코딩하는 핵산 분자를 포함하고, 본 발명의 CAR은 RNA 분자로부터 번역되고 세포의 표면 상에 발현된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR-발현 세포, 예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단을 제공한다. 일부 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 상이한 CAR을 발현하는 세포의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단은 본원에 기재된 바와 같은 제1 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 종양 항원에 결합하는 상이한 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, CAR-발현 세포의 집단은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원 이외의 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 예를 들어 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 2차 신호전달 도메인, 예를 들어, 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 세포의 집단을 제공하며, 여기서 집단 내의 적어도 1종의 세포는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하고, 제2 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어, CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제를 발현한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 작용제는 억제 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 억제 분자의 예는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타를 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는, 예를 들어 본원에 기재된 분자, 예를 들어, 양성 신호를 세포에 제공하는 제2 폴리펩티드, 예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인과 회합된 제1 폴리펩티드, 예를 들어, 억제 분자를 포함하는 작용제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 예를 들어 억제 분자 예컨대 PD-1, LAG-3, CTLA-4, CD160, BTLA, LAIR1, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), 2B4 및 TIGIT, 또는 이들 중 어느 것의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 41BB, CD27 또는 CD28) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인) 포함)인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 또는 그의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD28, CD27, OX40 또는 4-IBB 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다.

한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 CAR을 코딩하는 핵산 분자는 mRNA 분자로서 발현된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 유전적으로 변형된 CAR-발현 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 목적하는 CAR을 코딩하는 RNA 분자 (예를 들어, 벡터 서열이 없음)를 세포 내로 형질감염 또는 전기천공시킴으로써 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 혼입된 후에 RNA 분자로부터 번역되고, 재조합 세포의 표면 상에 발현된다.

형질감염에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관내 전사 (IVT)에 이은 폴리A 첨가를 수반하여, 3' 및 5' 비번역 서열 ("UTR") (예를 들어, 본원에 기재된 3' 및/또는 5' UTR), 5' 캡 (예를 들어, 본원에 기재된 5' 캡) 및/또는 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) (예를 들어, 본원에 기재된 IRES), 발현될 핵산, 및 폴리A 테일을 함유하는, 전형적으로 50-2000개 염기 길이의 구축물 (서열식별번호: 32)을 생성한다. 이와 같이 생성된 RNA는 상이한 유형의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, RNA CAR 벡터는 전기천공에 의해 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포 내로 형질도입된다.

표 18: CAR의 다양한 성분의 서열 (aa - 아미노산, na - 상응하는 단백질을 코딩하는 핵산)

실시예

실시예 1

나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포 증식 및 확장에서 중요한 유전자의 확인. shRNA를 통해 억제된 경우에 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 확장을 촉진하는 유전자를 발견하기 위해, 바코딩된 shRNA 라이브러리로 형질도입된 T 세포에 대한 차세대 서열분석을 수행하였다. 표적 상에서, LSD1은 억제되는 경우에 보다 나이브한 T 세포 표현형을 생성하는 유전자로서 부상하였다. T 세포, 예를 들어, CAR T 세포 표현형 및/또는 기능에 대한 LSD1 억제의 효과는 하기 기재된 바와 같이 추가로 조사하였다.

FL-LSD1 LC-MS 검정

본 개시내용의 대표적인 화합물을 DMSO 중에 연속으로 및 개별적으로 3배 희석하여 총 12개의 농도를 수득하였다. 이어서, 각각의 농도의 시험 화합물 (각각 100 nL)을 0.8 nM의 모스키토(Mosquito)™ 용액 (5 μL)에 의해 384-웰 퍼킨 엘머 프록시플레이트(Perkin Elmer ProxiPlate) 384 플러스 플레이트로 옮기고, 반응 완충제 (40 mM 트리스-HCl, 0.01% 트리톤-X100,10 mM KCl, 1 mM DTT) 중의 전장 LSD1 및 0.5 μM FAD를 웰에 첨가한 다음, 30분 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 반응 완충제 중 1 μM의 펩티드 기질 H3K4me1 (히스톤 H3[1-21]-비오틴)의 5 μL 용액을 첨가하여 각 반응을 개시하였다. 반응 용액 중의 최종 성분은 0.4 nM FL-LSD1, 0.25 μM FAD 및 0.5 μM H3K4me1 펩티드를 변화하는 농도의 화합물과 함께 포함한다. 양성 대조군은 시험 화합물의 부재 하에 효소, 0.25 μM FAD 및 0.5 μM 기질로 이루어지고, 음성 대조군은 오직 0.5 μM 기질만으로 이루어졌다. 각 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 다음, 3 μL 켄칭 용액 (2.5% TFA, 320 nM d4-SAH 함유)의 첨가에 의해 정지시켰다. 반응 혼합물을 1분 동안 2000 rpm으로 원심분리하고 (에펜도르프(Eppendorf) 원심분리 5810, 로터 A-4-62), 프로미넌스 UFLC(Prominence UFLC) (시마즈(Shimadzu))와 커플링된 터불론 스프레이(Turbulon Spray) (어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem))를 갖춘 API 4000 삼중 사중극자 질량 분광계 상에서 판독하였다. H3K4me1 기질의 H3K4me0 생성물로의 전환 비는 이들 펩티드의 이온화 효율이 동일하다는 가정 하에 H3K4me0 펩티드의 피크 면적을 모든 이들 2개의 펩티드의 총 피크 면적으로 나눔으로써 계산하였다. 이어서, 데이터를 프로그램 헬리오스(Helios)를 사용하여 용량 반응 방정식에 피팅하여 시험 화합물의 IC50 값을 얻었다. 이 방법에 따라 결정된 IC50 값은 표 3에 제시된다.

실시예 2

5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (1)의 제조:

중간체 2-브로모-1-(3-브로모-4-클로로페닐)에타논 (1b)의 제조:

EtOAc (10 mL) 및 CHCl₃ (10.00 ml)의 혼합물 중 1-(3-브로모-4-클로로페닐)에타논 (0.4 g, 1.713 mmol) (1a)의 용액에 브로민화구리(II) (0.689 g, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 NH₄Cl(수성) 10mL를 첨가하고, EtOAc (20mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, Na₂SO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE=0:100-3:100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.23 g, 50%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.39 (s, 2H), 7.52 - 7.65 (m, 1H), 7.79 - 7.96 (m, 1H), 8.14 - 8.37 (m, 1H).

중간체 tert-부틸 4-(5-(3-브로모-4-클로로페닐)-3-시아노-1H-피롤-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1c)의 제조:

무수 EtOH (6 ml) 중 (E)-tert-부틸 4-(1-아미노-2-시아노비닐)피페라진-1-카르복실레이트 (242 mg, 0.960 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(3-브로모-4-클로로페닐)에타논 (300 mg, 0.960 mmol) (1b) 및 탄산수소나트륨 (323 mg, 3.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH₄Cl(수성) 10mL로 희석하고, EtOAc (20mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30mL)로 세척하고, Na₂SO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE =0:100-20:80)에 의해 정제하여 표제 화합물 (180mg, 36%)을 수득하였다.

LC-MS: [M+H]⁺ =467.0.

중간체 tert-부틸 4-(5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)-3-시아노-1H-피롤-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1d)의 제조:

H₂O (0.050 ml) 및 n-프로판올 (0.5 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(5-(3-브로모-4-클로로페닐)-3-시아노-1H-피롤-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.107 mmol) (1c)의 용액에 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (42.9 mg, 0.215 mmol), PdCl₂(PPh₃) (7.56 mg, 10.73 μmol), Na₂CO₃ (28.4 mg, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 N₂ 하에 마이크로웨이브로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH₄Cl(수성) 5mL로 희석하고, EtOAc (10mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10mL)로 세척하고, Na₂SO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE=0:100-35:65)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40mg, 62%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (s, 9 H), 3.08 (s, 3H), 3.33 (br s., 4 H), 3.53 (t, J=4.89 Hz, 4H), 6.26 - 6.67 (m, 1H), 7.38 - 7.53(m, 3H), 7.66 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.28 Hz, 2H), 8.87 - 9.05 (m, 1H).

tert-부틸 4-(5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)-3-시아노-1H-피롤-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1d) (30 mg, 0.055 mmol) 및 EtOAc 중 HCl (2 ml, 2.000 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하여 목적 생성물 (25mg, 97%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ ppm 3.20 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.64 - 3.66 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.20 Hz, 2H).

LC-MS: [M+H]⁺ =441.1.

실시예 3

N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민 (2)의 제조:

중간체 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2a)의 제조:

DME (20 ml) 중 tert-부틸 4-(4-브로모페닐) 피페리딘-1-카르복실레이트 (510 mg, 1.499 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (761 mg, 3 mmol) 및 KOAc (441 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시키고, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (122 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂로 다시 탈기시키고, 80℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 NH₄Cl(수성) 10mL를 첨가하고, EtOAc (20mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, Na₂SO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/헥산 =0:100-1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 86%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.27 (s, 9H), 1.34 (s, 12H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 1.82 (br d, J=13.05 Hz, 2H), 2.66 (br s, 1 H), 2.80 (br t, J=12.05 Hz, 2H), 4.25 (br d, J=12.80 Hz, 2H), 7.11 - 7.42 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.03 Hz, 2H).

LC-MS: [M+H-100]⁺ = 288.2.

중간체 1-((4-아이오도페닐)술포닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (2b)의 제조:

DCM (20 ml) 중 4-아이오도벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 6.61 mol) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (0.848 g, 6.61 mmol)의 용액에 TEA (1.115 ml, 7.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH:DCM=0:100에서 10:100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.85 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.38 - 1.61 (m, 2H), 1.86 (br d, J=11.80 Hz, 2H), 2.19 - 2.56 (m, 6H), 3.01 (br d, J=6.53 Hz, 3H), 3.61 (br d, J=11.80 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.53 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H).

LC-MS: [M+H]⁺ = 394.9.

중간체 1-((4-(4-브로모-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (2c)의 제조:

DMSO (10 ml) 중 1-((4-아이오도페닐)술포닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (2b) (550 mg, 1.255 mmol), 4-브로모-1H-인다졸 (297 mg, 1.507 mmol) 및 K₂CO₃ (521 mg, 3.77 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시키고, L-프롤린 (116 mg, 1.004 mmol) 및 CuI (96 mg, 0.502 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂로 다시 탈기시키고, 105℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 NH₄Cl(수성) 10mL를 첨가하고, EtOAc (20mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, Na₂SO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 29.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: [M+H]⁺ = 463.0; [M+H+2]⁺ = 465.0.

중간체 tert-부틸 4-(4-(1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-1H-인다졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2d)의 제조:

디옥산 (8 mL) 및 H₂O (1.6 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2a) (251 mg, 0.647 mmol), 1-((4-(4-브로모-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (2c) (200 mg, 0.432 mmol) 및 K₂CO₃ (179 mg, 1.295 mmol)의 혼합물에 N₂ 분위기 하에 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (35.2 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 하에 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 NH₄Cl(수성) 10mL를 첨가하고, EtOAc (20mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, Na₂SO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 43.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: [M+H]⁺ = 644.3.

DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-1H-인다졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2d) (490 mg, 0.761mmol)의 용액에 EtOAc 중 1 M의 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (486 mg, 96%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.67 - 1.78 (m, 2H), 1.87 - 2.15 (m, 6H), 2.37 (t, J=11.42 Hz, 2H), 2.66 (d, J=4.52 Hz, 6H), 2.89 - 3.11 (m, 3H), 3.19 (br s., 1H), 3.40 (d, J=12.55 Hz, 2H), 3.85 (d, J=11.54 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.78 Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.92 - 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, J=8.53 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H) 8.73 - 8.89 (m, 1H) 10.52 (br s, 1H).

LC-MS: [M+H]⁺ = 544.2.

실시예 4 - LSD1 억제제의 조사

CAR19 렌티바이러스 구축물의 생성

실시예에서 평가된 CAR19 구축물에 사용되는 scFv를 항-CD19 scFv 서열에 기초하여 독립적으로 합성하였다 (WO2012/079000에 기재된 바와 같음). scFv를 경쇄에서 중쇄 방향으로, 가요성 링커가 VL 및 VH 도메인을 연결하면서, 4-1BB 분자 및 CD3제타 분자와 함께 CD8 힌지 영역을 함유하는 벡터 백본 내로 클로닝하였다.

세포주 및 세포 형질도입

CAR19 플라스미드 DNA로 형질감염된 293T 세포로부터의 렌티바이러스 상청액을 사용한 스피노큘레이션에 의해 인간 T 세포를 형질도입하였다.

암 세포

NALM6 및 K562 세포주를 ATCC로부터 입수하고, 공급업체의 추천에 따라 배지에서 유지하였다. T 세포 사멸 검정을 위한 생물발광 모델을 생산하기 위해, 모든 세포를 루시페라제 렌티바이러스 구축물로 형질도입하고, 항생제 선택 하에 유지하였다.

유동 세포측정법

세포를 시험관내 배양물로부터 단리하고, MACS+0.5% BSA 완충제 중에서 1회 세척하고, 비오티닐화된 단백질 L을 사용한 후 형광색소-접합된 스트렙타비딘 시약과 함께 인큐베이션하거나 또는 주어진 표적 항원을 인식하는 항체를 사용하여 얼음 상에서 염색하였다. 모든 분석에서, 관심 집단을 전방 vs 측방 산란 특성에 기초하여 게이팅한 후 단일 게이팅하고, 살아있는 세포를 게이팅하였다. 유동 세포측정법은 4 레이저 포르테사(Fortessa) (벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson)) 상에서 수행하였다.

화합물 처리

모든 경우에, 화합물을 화합물 용해도에 따라 물 (H₂O) 또는 DMSO 중에 재현탁시켰다. 모든 경우에, 화합물을 T 세포 배양물 전체에 걸쳐 첨가하고, T 세포를 검정 전에 광범위하게 세척하였다. 사용된 화합물 및 농도는 5ng/mL IL-7 및 5ng/mL IL-15 (재조합 단백질; 페프로테크(Peprotech)), 5 μM TWS119 (GSK3bi 또는 GSK3β-i로도 지칭됨) (GSK3-베타 억제제; CAS 번호 601514-19-6; 케이만(Cayman), 1 μM Akt I/IIi (AKTi 또는 AktI/II inh로도 지칭됨) (Akt 억제제 VIII, 동종효소-선택적, Akti-1/2; 이엠디 밀리포어), 100 nM LSD1i-GSK (GSK-LSD1 억제제, CAS 번호 1431368-48-7, 시그마), 200nM LSD1i-EMD (LSD1 억제제 IV, RN-1, HCl; 이엠디 밀리포어), 100nM 화합물 A (LSD1 억제제; 노파르티스(Novartis)), 100nM 화합물 B (LSD1 억제제, 노파르티스), 또는 100nM 화합물 C (LSD1 억제제; 노파르티스)를 사용하였다. 도면에서, "대조군"은 추가의 화합물이 첨가되지 않은 비히클을 지칭한다. IL7/IL15, TWS119 및 Akt I/Iii는 T_SCM T 세포를 확장시키는 것으로 관련 기술분야에 공지된 공개된 화합물이다 (IL7/IL15: Xu et al., Blood. 2014; 123(24):3750-9; AKTi: Crompton et al., Cancer Res. 2015; 75(2):296-305, 및 van der Waart et al., Blood, 2014;124(23):3490-500; TWS119: Gattoni et al., Nature Medicine, 2011;17(10):1290-129).

사멸 검정

T 세포 사멸은 루시페라제를 안정하게 발현하는 CAR19-발현 NALM6 세포주에 대해 지시되었다. 비형질도입된 세포 (UTD) 및 비-표적화 이소형 대조군 scFv CART (IsoCAR)를 사용하여 비-특이적 배경 사멸 수준을 결정하였다. CAR19의 세포용해 활성을 10:1의 이펙터:표적 세포 비의 적정 및 T 세포의 2배 하향 희석으로서 측정하였으며, 여기서 이펙터는 총 T 세포로 정의되고, CAR 보유 T 세포의 백분율은 UTD T 세포의 첨가에 의해 정규화되었다. 적절한 수의 T 세포를 일정한 수의 표적 세포와 혼합함으로써 검정을 개시하였다. 20시간 후에 브라이트-글로™ 루시페라제 검정을 사용하여 엔비전 기기 상에서 루시페라제 신호를 측정하였다. 루시페라제 활성의 상실은 특이적 사멸을 나타낸다.

시토카인 분비

T 세포 사멸은 루시페라제를 안정하게 발현하는 CAR19-발현 NALM6 세포주에 대해 지시되었다. 비형질도입된 세포 (UTD) 및 비-표적화 이소형 대조군 scFv CART (IsoCAR)를 사용하여 비-특이적 배경 시토카인 수준을 결정하였다. 이펙터 및 표적 세포를 3:1 비로 10% FBS를 함유하는 RPMI 중에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제조업체의 지침서 (인비트로젠)에 따라 3-플렉스 어레이에 의해 분석하였다.

증식 검정

CAR19 T 세포를 표적 세포 상의 항원에 대한 노출에 반응하여 증식하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 표적 세포는 NALM6, Raji 및 K5624 세포를 포함하였다. 비형질도입된 T 세포 (UTD) 및 비-표적화 이소형 대조군 scFv CART (IsoCAR)를 배경 T 세포 효과에 대한 비-특이적 대조군으로서 사용하였다. 검정일 (제0일)에, 표적 세포를 계수하고, 6 mL의 T 세포 배지 중 3e6개 세포/ml로 50ml 튜브로 옮겼다. 표적 세포를 얼음 상에서 10,000 rad로 조사하였다. 조사 후, 표적 세포를 T 세포 배지 중에서 2회 세척하고, 계수하고, 얼음 상에서 T 세포 배지 중 5e5개 세포/ml로 재현탁시켰다.

동결된 형질도입된 T 세포를 해동시키고, 10mL 완전 T 세포 배지 중에서 세척하고, 300g에서 10분 동안 회전시키고, 실온에서 3mL의 완전 T 세포 배지 중에 서서히 재현탁시켰다. 이어서, T 세포를 셀로미터에서 계수하고, 10 mL의 배지 중 2.5e6/mL로 재현탁시켰다. 96 웰 U-바닥 플레이트에서, 25,000개의 조사된 표적 세포 및 25,000개의 형질도입된 CAR T 세포 (1:1 비)를 이중 웰로 합하였다. 개별 웰에서, 75,000개의 항-CD3/CD28 비드를 100μl의 배지 중 25,000개의 형질도입된 T 세포에 첨가하여 양성 대조군으로서 1:3 세포-대-비드 비를 생성하고; 또 다른 웰에서, 100μl의 배지를 배지-단독 대조군으로서 25,000개의 형질도입된 T 세포 단독에 첨가하였다. 세포를 4일 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션하였다.

제4일에, 세포를 수거하고, 단백질 L을 사용한 CD3 및 CAR의 FACS를 위한 염색을 위해 U-바닥 플레이트 상의 동일한 웰로 피펫팅하고 옮김으로써 이중물을 합하였다. 염색 후, 세포를 120μl MACS+0.5% BSA 완충제 중에 재현탁시키고, 20μl/웰 카운트브라이트 비드를 각 웰에 첨가하였다. 증식은 2500개의 비드를 계수하는 데 사용된 기간 내에 검출된 FACS 양성 세포의 수로서 측정하였다.

결과

shRNA에 의한 LSD1의 억제는 T_SCM 세포의 확장을 촉진한다

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 제1일에, T 세포를 형광 단백질 m체리(mCherry)를 공동-발현하는 LSD1 shRNA 표적화 서열을 함유하는 렌티바이러스 발현 벡터로 형질도입하였다. 확장 후, m체리+ T 세포의 T 세포 표현형을 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. LSD1 억제는 스크램블링된 shRNA 서열을 갖는 대조군에 비해 CD8+ (도 1) 및 CD4+ (도 2) T 세포 중 나이브 (Tn) 및 줄기-유사 기억 세포 (T_SCM) 세포의 백분율을 유의하게 증진시켰다.

CD8+ T 세포에 대한 결과는 도 1에 제시된다. CD8+ T 세포가 정상적으로 확장된 경우에, 대략 10%의 생성된 T 세포가 T_SCM 표현형 (CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+)에 대해 양성이다. 대조적으로, CD8+ T 세포가 LSD1 1A, 1B 또는 2에 대한 shRNA 분자를 코딩하는 DNA로 형질감염된 경우에, 생성된 T 세포 집단은 거의 50%의 세포가 T_SCM (예를 들어, CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+) 표현형을 가지면서, T_SCM (예를 들어, CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+)이 풍부화된다.

CD4+ T 세포에 대한 결과는 도 2에 제시된다. CD4+ T 세포가 정상적으로 확장된 경우에, 2% 미만의 생성된 T 세포가 T_SCM 표현형 (CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+)에 대해 양성이다. 대조적으로, CD4+ T 세포가 LSD1 1A, 1B 또는 2에 대한 shRNA 분자를 코딩하는 DNA로 형질감염된 경우에, 생성된 T 세포 집단은, shRNA 1B의 경우 최대 20%의 T 세포가 T_SCM (예를 들어, CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+) 표현형을 가지면서, T_SCM (예를 들어, CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+CD95+)이 풍부화된다.

표 4

소분자에 의한 LSD1의 억제는 T_SCM 세포의 확장을 촉진한다

주어진 표현형의 T 세포를 생산하는 표시된 화합물의 능력을 평가하였다. 나이브 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 표현형을 FACS 염색에 의해 결정하였다. LSD1 억제는 대조군에 비해 및 관련 기술분야에서 T_SCM 증식에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 다른 분자에 비해 CD4+ (도 3a) 및 CD8+ (도 3b) T 세포 중 T_SCM 세포의 백분율을 유의하게 증진시키고 T_EM 세포의 백분율을 제한하였다.

소분자에 의한 LSD1의 억제는 T_SCM 대 T_EM T 세포의 우월한 비를 촉진한다

주어진 표현형의 T 세포를 생산하는 표시된 화합물의 능력을 평가하였다. 나이브 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 표현형을 FACS 염색에 의해 결정하였다. LSD1 억제는 대조군에 비해 및 관련 기술분야에서 T_SCM 증식에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 다른 분자에 비해 CD4+ (도 4a) 및 CD8+ (도 4b) T 세포 중 우월한 T 기능성과 일치하는 T_SCM 대 T_EM의 비를 촉진한다.

LSD1 억제의 존재 하의 T 세포의 확장

표시된 화합물의 존재 하에 확장하는 T 세포의 능력을 평가하였다. 나이브 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 수를 계수하고, 제1일에 비한 배수 확장을 평가하였다. LSD1 억제는 대조군에 비해 및 관련 기술분야에서 T_SCM 증식에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 다른 분자에 비해 T 세포 확장을 유의하게 손상시키지 않는다 (도 5).

T 세포에서의 체크포인트 수용체의 발현

이론에 얽매이지는 않지만, 다중 체크포인트 수용체의 공동-발현이 T 세포 기능장애와 연관되는 것으로 여겨진다. T 세포 상의 체크포인트 수용체의 발현을 감소시키는 표시된 화합물의 능력을 평가하였다. 나이브 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 표현형을 FACS 염색에 의해 결정하였다. LSD1 억제는 대조군에 비해 T 세포 상의 PD1, Tim3 및 LAG3의 공동발현을 감소시킨다 (도 6).

CART19 세포 발현에 대한 LSD1 억제의 효과 없음

총 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, CAR19 발현을 단백질 L을 사용한 FACS 염색에 의해 결정하였다. LSD1 억제는 CAR19 발현에 대한 어떠한 효과도 갖지 않는다 (도 7).

CD8+ 및 CD4+ T 세포 비율에 대한 LSD1 억제의 효과 없음

총 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율을 유동 세포측정법에 의해 결정하여 평가하였다. LSD1 억제는 비형질도입된 대조군 (UTD) 또는 CAR19 형질도입된 T 세포 중 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율에 대한 어떠한 효과도 갖지 않는다 (도 8).

CART19 세포의 확장에 대한 LSD1 억제의 효과 없음

총 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 수를 계수하고, 제1일에 비한 배수 확장을 평가하였다. CAR19 T 세포는 LSD1 억제제의 존재 하에 생체외 확장할 수 있으며, 이는 LSD1 억제가 비형질도입된 대조군 (UTD) 또는 CAR19 형질도입된 T 세포에서의 T 세포 확장을 유의하게 손상시키지 않음을 나타낸다 (도 9).

LSD1 억제는 CART19로부터의 시토카인 생산을 증진시킨다

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. T 세포를 제1일에 항-CD19 scFv로 형질도입하였다. 화합물을 기능적 검정 전 제10일에 워시아웃될 때까지 2일마다 새로 공급한 다음, T 세포를 동결시켰다. T 세포를 해동시키고, NALM6 세포와 함께 20시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 수거하고, 시토카인 비드 어레이에 의해 분석하였다. LSD1 억제는 CAR19 T 세포로부터의 시토카인 생산을 유의하게 증진시킨다 (도 10).

LSD1 억제는 CART19 세포의 증식을 증진시킨다

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. T 세포를 제1일에 항-CD19 scFv로 형질도입하였다. 화합물을 기능적 검정 전 제10일에 워시아웃될 때까지 2일마다 새로 공급한 다음, T 세포를 동결시켰다. 이어서, T 세포를 해동시키고, CD19+ 종양 세포주 NALM6 및 Raji, 뿐만 아니라 CD19- 종양 세포주 K562와 혼합하였다. 종양 세포를 조사하고, T 세포 및 종양 세포를 1:1 비로 혼합하였다. 인큐베이션 후 제4일에, T 세포를 단백질 L을 사용하여 CAR에 대해 염색하고, CAR+ T 세포 수를 FACS에 의해 카운트브라이트 비드를 사용하여 결정하였다. 증식은 2500개 비드를 계수하는 데 사용된 기간 내에 검출된 FACS 양성 세포의 수로서 측정하였다. 데이터는 표적 없는 대조군 (K562)의 배수로서 제시되었다. LSD1 억제는 CD19+ 종양 표적에 대한 CAR19 T 세포의 증식 능력을 증진시킨다 (도 11).

CART19 세포의 사멸 능력에 대한 LSD1 억제의 효과

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. T 세포를 제1일에 항-CD19 scFv로 형질도입하였다. 화합물을 기능적 검정 전 제10일에 워시아웃될 때까지 2일마다 새로 공급한 다음, T 세포를 동결시켰다. T 세포를 해동시키고, 표시된 루시페라제도입된 세포주 표적과 함께 20시간 동안 인큐베이션하였다. 퍼센트 사멸을 남아있는 루시페라제 활성의 분석에 의해 결정하였다. 이들 데이터는 LSD1 억제가 낮은 E:T 비에서 CAR19 T 세포의 사멸 능력을 증가시킬 수 있으나, 보다 높은 E:T 비에서는 사멸 능력에 대한 유의한 영향을 갖지 않음을 입증한다 (도 12).

LSD1의 억제는 생체내 CART19 세포 효능을 촉진하고 증진시킨다

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. T 세포를 제1일에 항-CD19 scFv로 형질도입하였다. 화합물을 기능적 검정 전 제10일에 워시아웃될 때까지 2일마다 새로 공급한 다음, T 세포를 동결시켰다. T 세포를 해동시키고, 확립된 루시페라제도입된 NALM6 종양을 보유하는 마우스 내로 1회 주사하였다. 표시된 용량은 주사된 총 CAR+ 세포의 수를 나타낸다. 이들 데이터는 시험관내 확장의 과정 동안 LSD1의 억제가 생체내 CAR19 T 세포의 항종양 이펙터 기능을 유의하게 증진시킬 수 있음을 입증한다 (도 13).

다중 LSD1 억제제는 T_SCM 세포의 확장을 촉진한다

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 표현형을 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 다중 억제제를 사용한 LSD1 억제는 대조군에 비해 CD4+ (도 14a) 및 CD8+ (도 14b) T 세포 중 T_SCM 세포의 백분율을 유의하게 증진시킬 수 있다.

T 세포에서의 체크포인트 수용체의 발현

T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T 세포 체크포인트 수용체 발현을 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 다중 LSD1 억제제는 대조군에 비해 CD4+ (도 15a) 및 CD8+ (도 15b) T 세포 상의 PD1, Tim3 및 LAG3의 공동발현을 감소시킬 수 있다.

실시예 5

화합물 93 ("실시예 93"); 본원에서 "NVS 화합물 1"로도 지칭됨

트랜스-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-6-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴

중간체 93.1: 3-브로모-6-메틸-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴

DMF (10 mL) 중 화합물 74.1 (960 mg, 3.07 mmol), 화합물 4 (415 mg, 1.77 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.73 g, 5.31 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EA, EA% = 10~20%)에 의해 정제하여 80% 순도를 갖는 표제 화합물 (726 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.06 (dd, 4H), 1.93 (d, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H).

LC-MS: [M+H]⁺ = 375.29, 377.24.

중간체 93.2: 3-브로모-6-메틸-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-인돌-5-카르보니트릴

AcOH (7.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)의 공-용매 중 화합물 93.1 (480 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 60℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 10 mL의 물을 첨가하였다. 많은 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (357 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.20 (dd, 2H).

LC-MS: [M+H]⁺ = 331.2.

중간체 93.3: 3-브로모-1-(4-히드록시시클로헥실)-6-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴

실온에서, 메탄올 (10 mL) 중 화합물 93.2 (340 mg, 1.03 mmol)의 혼합물에 NaBH₄ (156 mg, 4.1 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물은 점진적으로 투명하게 바뀌었고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (345 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (t, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.64 (s, 2H).

LC-MS: [M+H]⁺ = 333.2, 335.3.

i-PrOH/H₂O의 공-용매 (6 mL, 10:1) 중 화합물 93.3 (200 mg, 0.6 mmol) 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (168 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 2N Na₂CO₃ (수성) (1.8 mL, 3.6 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 N₂ 분위기 하에 마이크로웨이브 반응기에 의해 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1~2:1)에 의해 정제하여 Ph₃P=O를 함유하는 조 생성물을 수득하였다. 이를 정제용 HPLC (0.1% TFA/ACN/H₂O)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (73.2 mg, 34%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.94 (t, 6H), 1.53 - 1.44 (m, 2H).

LC-MS: [M+H]⁺ = 360.3.

실시예 6

T 세포 상의 체크포인트 단백질 발현에 대한 LSD1 억제의 효과를 시험하기 위해, 인간 T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 화합물의 존재 하에 7일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 2일마다 새로 공급하였다. 7일 확장 후, 세포를 CD4, CD8, PD1, Lag3 및 Tim3에 대한 항체로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 분석은 각 단백질의 개별적 발현 (도 16, 좌측 패널) 또는 PD1 및 Lag3 (PD1+Lag3+) 또는 PD1, Lag3 및 Tim3 (PD1+Lag3+Tim3+)의 동시 발현 (도 16, 우측 패널)의 평가를 포함하였다. 이론에 얽매이지는 않지만, 체크포인트 마커의 발현, 및 특히, 다중 체크포인트 마커의 공동-발현은 더 소진되고 덜 다중-기능적인 T 세포를 나타내는 것으로 생각된다. 데이터는 LSD1 억제제가 대조군에 비해 T 세포 상의 Tim3 단독의 발현, 또는 PD1 및 Lag3의 공동-발현, 또는 PD1, Tim3 및 LAG3의 공동-발현을 감소시킬 수 있음을 나타낸다 (도 16, 좌측 및 우측 패널).

다음에, 체크포인트 마커 발현, 뿐만 아니라 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 집단 중 Tscm T 세포의 분율을 LSD1 억제제의 존재 또는 부재 하에 T 세포의 배양에 반응하여 평가하였다. 간략하게, T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 표시된 용량의 표시된 화합물의 존재 하에 또는 처리 없이 (대조군) 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 화합물을 비드 첨가 다음날 첨가하고, 2일마다 새로 공급하였다. 확장 후, T_SCM 세포의 백분율을 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위세트 중에서 유동 세포측정법에 의해 CD4, CD8, CD45RA, CD62L, CCR7, CD27 및 CD95에 대한 항체를 사용하여 결정하였다. 이들 데이터는 LSD1 억제 (다중 분자 부류로부터의 다양한 LSD1 억제제 중 어느 것을 사용함)가 대조군에 비해 CD4+ (도 17, 좌측 패널) 및 CD8+ (도 17, 우측 패널) T 세포 중 T_SCM 세포의 백분율을 유의하게 증진시킬 수 있음을 보여준다. 또한, 확장 후, T 세포 체크포인트 수용체 발현을 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위세트 중에서 유동 세포측정법에 의해 CD4, CD8, Tim3, Lag3 및 PD1에 대한 항체를 사용하여 결정하였다. 이들 데이터는 LSD1 억제 (다중 분자 부류로부터의 다양한 LSD1 억제제 중 어느 것을 사용함)가 대조군에 비해 CD4+ T 세포 (도 18, 좌측 패널) 및 CD8+ (도 18, 우측 패널) T 세포 상의 PD1, Tim3 및 Lag3의 공동-발현을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다.

상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있게 하기에 충분한 것으로 간주된다. 본 발명은 기탁된 구축물에 의해 범위가 제한되지 않는데, 이는 기탁된 실시양태가 단지 본 발명의 특정 측면을 예시하는 것으로 의도되고, 기능적으로 등가인 임의의 구축물이 본 발명의 범주 내에 있기 때문이다. 본원에서 물질의 기탁은 본원에 기재된 설명이 본 발명의 임의의 측면 (그의 최적 방식 포함)의 실시를 가능하게 하는 데 부적절하다는 것을 인정하지 않을 뿐만 아니라 이것이 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속할 것이다.

본 발명의 교시를 구체적 문제 또는 상황에 적용하는 것은 본원에 함유된 교시에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것으로 이해된다.

본 명세서 내의 각각의 및 모든 인용의 개시내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.

실시예 7 - LSD1 억제제의 조사

BCMA-CAR 렌티바이러스 구축물의 생성

실시예에서 평가된 BCMA 구축물에 사용되는 scFv를 BCMA-10 (139109)의 항-BCMA scFv 서열에 기초하여 독립적으로 합성하였다 (WO2016/014565에 기재된 바와 같음). scFv를 경쇄에서 중쇄 방향으로, 가요성 링커가 VL 및 VH 도메인을 연결하면서, 4-1BB 분자 및 CD3제타 분자와 함께 CD8 힌지 영역을 함유하는 벡터 백본 내로 클로닝하였다.

세포주 및 세포 형질도입

BCAM-CAR 플라스미드 DNA로 형질감염된 293T 세포로부터의 렌티바이러스 상청액을 사용한 스피노큘레이션에 의해 인간 T 세포를 형질도입하였다.

암 세포

KMS11, NHICI929 및 NALM6 세포주를 ATCC로부터 입수하고, 공급업체의 추천에 따라 배지 중에서 유지하였다. T 세포 사멸, 시토카인 검정 및 생체내 효능 연구를 위한 생물발광 모델을 생산하기 위해, 모든 세포를 루시페라제 렌티바이러스 구축물로 형질도입하고, 항생제 선택 하에 유지하였다.

유동 세포측정법

세포를 시험관내 배양물로부터 단리하고, MACS+0.5% BSA 완충제 중에서 1회 세척하고, 비오티닐화된 단백질 L을 사용한 후 형광색소-접합된 스트렙타비딘 시약과 함께 인큐베이션하거나 또는 주어진 표적 항원을 인식하는 항체를 사용하여 얼음 상에서 염색하였다. 모든 분석에서, 관심 집단을 전방 vs 측방 산란 특성에 기초하여 게이팅한 후 단일 게이팅하고, 살아있는 세포를 게이팅하였다. 유동 세포측정법은 5 레이저 포르테사 (벡톤-디킨슨) 상에서 수행하였다. 데이터를 R 스크립트 (노파르티스 내부 프로그램) 및 플로우조(flowjo) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 사용된 항체를 하기 표 5에 열거하였다 (CD19 CAR 검출의 경우 항-이디오타입 CD19 항체가 포함되고, BCMA-CAR 검출의 경우 단백질 L에 이어서 스트렙타비딘-PE 염색이 포함됨).

표 5. 염색에 사용되는 항체

데이터를 R 스크립트 (노파르티스 내부 프로그램)를 사용하여 분석하고, 플로우조 소프트웨어에 의해 검증하였다. 하기 파라미터를 조사하였다:

1. CD8/CD4의 비를 계산하였다;

2. CD3+ T 세포의 % Tscm, Tem, Tcm;

3. CD3+ T 세포의 Tscm/Tem 및 Tscm/Tcm의 비를 계산하였다;

4. CD8+ 또는 CD4+ T 세포의 % Tscm, Tem, Tcm을 계산하였다;

5. CD8+ 또는 CD4+ T 세포의 Tscm/Tem 및 Tscm/Tcm의 비를 계산하였다; 및/또는

6. CAR+-T 세포의 경우에, CD19-CAR+T 및 BCMA-10-CAR+T 세포의 Tscm, Tem, Tcm의 백분율을 평가하였다.

Tscm 집단을 주어진 총 살아있는 CD3+ 또는 하위세트 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 집단에서 이중 CD45RA+CCR7+ 또는 삼중 CD45RA+CCR7+CD62L+로서 평가하였다. 주어진 총 살아있는 CD3+ 또는 하위세트 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 집단에서 Tem은 이중 CD45RA-CCR7-로서, 및 Tcm은 CD45RA-CCR7+로서 제시되었다 (도 19 및 도 25는 게이팅 전략을 예시함).

화합물 처리

모든 경우에, LSD 억제제 화합물을 화합물 용해도에 따라 물 (H₂O) 및/또는 DMSO 중에 재현탁시켰다. 모든 경우에, 화합물을 생체외 T 세포 배양물 전체에 걸쳐 첨가하고, T 세포를 검정 전에 광범위하게 세척하였다. 사용된 화합물 및 농도는 1pM, 10pM, 100pM, 1nM, 10nM, 100 nM LSD1i-GSK (GSK-LSD1 억제제, CAS 번호 1431368-48-7, 시그마); 1pM, 10pM, 100pM, 1nM, 1.1nM, 3.3nM, 10nM, 100nM NVS 화합물 93 (LSD1 억제제; 노파르티스), 또는 100nM 화합물 B (LSD1 억제제; 노파르티스), 또는 100nM 화합물 A를 사용하였다. 도면에서, "대조군"은 LSD 억제제 화합물이 첨가되지 않은 비히클을 지칭한다. 범용 CD3+ T 세포 확장 실험의 경우, 화합물 처리를 활성화 후 4시간 또는 24시간에 시작하고; CART 세포 생산의 경우, 화합물 처리를 바이러스 형질도입 후 48시간에 시작하고, 모든 처리를 모든 조건에서 배양 기간에 걸쳐 계속하였다.

시토카인 분비

T 세포 사멸은 루시페라제를 안정하게 발현하는 CAR19-발현 NALM6 세포주 또는 BCMA-발현 KMS11 또는 NHICI929 세포주에 대해 지시되었다. 비형질도입된 세포 (UTD) 및 비-표적화 이소형 대조군 scFv CART (IsoCAR)를 사용하여 비-특이적 배경 시토카인 수준을 결정하였다. 이펙터 및 표적 세포를 1.25:1 비로 10% FBS를 함유하는 RPMI 중에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제조업체의 지침서 (인비트로젠)에 따라 3-플렉스 어레이에 의해 분석하였다.

증식 검정

CAR19 T 또는 BCMA_CAR T 세포를 표적 세포 상의 항원에 대한 노출에 반응하여 증식하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 표적 세포는 NALM6, KMS11 및 NHICI929 세포를 포함하였다. 비형질도입된 T 세포 (UTD) 및 비-표적화 이소형 대조군 scFv CART (IsoCAR)를 배경 T 세포 효과에 대한 비-특이적 대조군으로서 사용하였다. 검정일 (제0일)에, 표적 세포를 계수하고, 6 mL의 T 세포 배지 중 3e6개 세포/ml로 50ml 튜브로 옮겼다. 표적 세포를 얼음 상에서 10,000 rad로 조사하였다. 조사 후, 표적 세포를 T 세포 배지 중에서 2회 세척하고, 계수하고, 얼음 상에서 T 세포 배지 중 5e5개 세포/ml로 재현탁시켰다.

동결된 형질도입된 T 세포를 해동시키고, 10mL 완전 T 세포 배지 중에서 세척하고, 300g에서 10분 동안 회전시키고, 실온에서 3mL의 완전 T 세포 배지 중에 서서히 재현탁시켰다. 이어서, T 세포를 셀로미터에서 계수하고, 10 mL의 배지 중 2.5e6/mL로 재현탁시켰다. 96 웰 U-바닥 플레이트에서, 25,000개의 조사된 표적 세포 및 25,000개의 형질도입된 CAR T 세포 (1:1 비)를 이중 웰로 합하였다. 개별 웰에서, 75,000개의 항-CD3/CD28 비드를 100μl의 배지 중 25,000개의 형질도입된 T 세포에 첨가하여 양성 대조군으로서 1:3 세포-대-비드 비를 생성하고; 또 다른 웰에서, 100μl의 배지를 배지-단독 대조군으로서 25,000개의 형질도입된 T 세포 단독에 첨가하였다. 일부 경우에, 30,000개의 세포를 표적 및 CART 세포 둘 다에 대해 시험하였다. 세포를 4일 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션하였다.

LSD1i-컨디셔닝된 BCMA-CART 세포의 생체내 효능 연구

LSD1 억제제의 존재 또는 부재 하에 생체외 확장된 BCMA-CART 세포를 확립된 루시페라제도입된 KMS11 종양을 보유하는 면역 손상 NSG 마우스를 사용하여 생체내 종양을 제거하는 그의 능력에 대해 시험하였고 (1e6개 세포/마우스); 종양 부담을 루시페린을 마우스에게 주사함으로써 효소-기질 (루시페라제-루시페린) 반응으로부터 생성되는 생물발광 강도 신호에 의해 측정한다.

결과

LSD1 억제제는 용량 반응성 방식으로 Tscm을 확장하고, Tem을 감소시킨다.

T 세포 표현형에 대한 LSD1 억제제의 용량 반응을 시험하기 위해, 2명의 건강한 대상체로부터의 인간 범용 CD3+ T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 100nM부터, 활성화 후 4시간에 시작하여 후속 연속 10X 희석한 1pM까지의 상이한 농도의 화합물 93 또는 LSD1i-GSK의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 한편, 100nM의 다른 3종의 LSD1 억제제 화합물 A 및 화합물 B를 또한 활성화 후 24시간에 시작하여 일부 세포에서 Tscm 세포를 지속시키는 그의 능력에 대해 시험하였다. 화합물을 신선한 배지가 보충될 때 2-3일마다 새로 공급하였다. 10일 확장 후, T 세포를 수거하고, 탈-비드하고, 그의 표현형을 유동 세포측정법에 의해 CD3, CD4, CD8, CD45RA, CCR7, CD62L, CD27 및 CD28에 대한 항체 플러스 사멸 세포 집단을 제외하기 위한 라이브/데드 염료를 사용하여 분석하였다. 데이터는 하기를 보여준다:

1. 화합물 93 및 LSD1i-GSK 둘 다는 LSD1i 용량 증량에 반응하여 CD8/CD4의 비를 유의하게 증가시킬 수 있으며, 이는 CD8이 10일 확장 동안 LSD1 억제제의 증가된 투여량으로, 총 세포의 총 확장률을 변화시키지 않으면서, CD4보다 더 확장되는 것을 의미한다 (도 20a).

2. 화합물 93 및 LSD1i-GSK 둘 다는 용량 반응성 방식으로 CD3+ Tscm을 증가/지속시키고, Tem을 감소시킬 수 있음이 1nM 내지 100nM에서 관찰되었고; 10nM 및 100nM은 유사한 수준의 유도를 보여주었고, Tcm은 동일하게 유지되었다. Tscm CD3+ T 세포를 유도하기 위한 화합물 93 및 LSD1i-GSK의 EC50은 각각 2.59nM 및 1.085 nM이다 (도 23a 및 도 23b);

3. 상응하게, CD3+ T 세포의 Tscm/Tem의 비는 용량 증량에 반응하여 증가하지만, Tscm/Tcm의 비는 모든 용량에서 변화되지 않고 유지된다 (도 20b).

4. 화합물 93 및 LSD1i-GSK 둘 다는 용량 반응성 방식으로 CD8+ Tscm 및 CD4+Tscm을 증가/지속시키고, Tem을 감소시킬 수 있음이 1nM 내지 100nM에서 관찰되었고; 10nM 및 100nM은 유사한 수준의 유도를 보여주었고, Tcm은 변화되지 않고 유지되었다. 대부분의 Tscm 집단은 CD8 T 세포로부터의 것이고, CD4 + Tscm은 이들 결과로부터 관찰된 100nM에서 약 5% (이는 또한 대조군에 비해 증가되고, 양성 용량 반응을 보여줌)이다 (도 21 및 22). Tscm CD8+ T 세포를 유도하기 위한 화합물 93 및 LSD1i-GSK의 EC50은 각각 3.25nM 및 1.08nM이다 (도 23d 및 도 23c);

5. 상응하게, CD8+ T 세포의 Tscm/Tem의 비는 용량 증량에 반응하여 유의하게 증가하나, CD4+ 집단에서는 거의 관찰되지 않았고; 더욱이, Tscm/Tcm의 비는 대조군에 비해 크게 변화되지 않고 유지된다 (도 21 및 도 22).

6. 100nM의 화합물 A 및 화합물 B는 또한 도 24에 제시된 바와 같이 화합물 93과 대등하게, 총 CD3+ 및 CD8+ T 세포의 하위세트의 Tscm을 지속시키고 Tem을 감소시킬 수 있고, 훨씬 더 적은 정도로 CD4+ T 세포의 Tscm을 지속시키고 Tem을 감소시킬 수 있다.

LSD1 억제는 용량 의존성 방식으로 CART 생성물에서 Tscm을 확장하고, Tem을 감소시킨다.

CART 세포 표현형에 대한 LSD1 억제제의 용량 반응을 시험하기 위해, 1명의 건강한 대상체로부터의 인간 범용 CD3+ T 세포를 음성 선택에 의해 단리하고, 바이러스 형질도입 후 48시간에 시작하여 100nM, 10nM, 3.3nM 및 1.1nM의 농도의 화합물 93의 존재 하에 10일 동안 3:1 비로 항-CD3/CD28 비드를 사용하여 확장하였다. 상이한 농도의 화합물 93을 신선한 배지가 보충될 때 2-3일마다 새로 공급하였다. 10일 확장 후, CART 생성물을 수거하고, 탈-비드하고, 그의 표현형을 유동 세포측정법에 의해 SA-PE 염색 후 CD3, CD4, CD8, CD45RA, CCR7, CD62L, CD27, CD28에 대한 항체, 항-CD19 이디오타입 또는 단백질 L 플러스 사멸 세포 집단을 제외하기 위한 라이브/데드 염료를 사용하여 분석하였다. 데이터는 하기 항목에 제시된다:

● 상이한 시험된 용량의 화합물 93에 의한 LSD1 억제는 모든 최종 CART 생성물 (UTD, CD19CART 및 BCMA-CART) 중 총 T 세포 백분율을 변화시키지 않는다 (도 26a);

● 상이한 시험된 용량의 화합물 93은 CD19-CAR 또는 BCMA-CAR 발현에 현저하게 영향을 미치지 않는다 (도 26b).

● 상이한 시험된 용량의 화합물 93은 CD8+ CAR 및 CD4+CAR T 세포 비율에 영향을 미치지 않는다 (도 26c);

● 화합물 93에 의한 LSD1 억제는 용량 의존성 방식으로, 최종 CD19-CART 및 BCMA-CART 세포 집단 (이는 CAR- 및 CAR+ 집단을 포함함) 중에서 CD8+Tscm을 증가시키고, CD8+Tem을 감소시키고, Tscm/Tem의 비를 증가시키지만, 모든 시험된 용량에서 Tcm (이중 CD45RA+CCR7+ 또는 삼중 CD45RA+CCR7+CD62L+) 백분율을 변화시키지는 않는다 (도 27);

● 화합물 93에 의한 LSD1 억제는 용량 의존성 방식으로 CD19CAR+CD8 Tscm을 지속시키고, CAR+ Tem을 감소시키지만, 오직 BCMA-CAR+ CD8+ Tscm만을 증가시키고, CAR+ CD8+ Tcm 백분율은 모든 시험된 용량에서 유사한 수준을 유지한다 (도 28).

화합물 93에 의한 LSD1 억제는 CD19-CAR 및 BCMA-CART로부터의 시토카인 생산을 증진시킨다

CD19-CART 및 BCMA-CART 세포를 NALM6 (CD19+이지만 BCMA-), KMS11 및 NHICI929 (둘 다 CD19- BCMA+) 세포주와 함께 20시간 동안 1.25 대 1의 비로 인큐베이션하였다. 상청액을 수거하고, 시토카인 비드 어레이에 의해 분석하였다. 100nM의 화합물 93에 의한 LSD1 억제는 그의 특이적 표적에 반응하여 CD19 CART 및 BCMA-CART 세포로부터의 시토카인 생산을 유의하게 증진시킨다 (도 29).

화합물 93에 의한 LSD1 억제는 CD19-CART 및 BCMA-CART 세포의 증식을 증진시킨다

조사된 종양 세포주를 인큐베이션 4일 후에 T 세포와 1:1 비로 혼합하고, T 세포를 단백질 L을 사용하여 CAR에 대해 염색하고, CAR+ T 세포 수를 카운트브라이트 비드를 사용하여 FACS에 의해 결정하였다. 증식은 2500개의 비드를 계수하는 데 사용된 기간 내에 검출된 FACS 양성 세포의 수로서 측정하였다. 100nM의 화합물 93에 의한 LSD1 억제는 총 CAR+ CD3, CD8 또는 CD4 T 세포로서 측정된, 도 30-32에 제시된 각각 CD19+ 또는 BCMA+ 표적 세포에 대한 CD19-CART 및 BCMA-CART 세포의 증식 능력을 증진시킨다.

LSD1의 억제는 생체내 BCMA-CART 세포 효능을 증진시킨다

생체외 LSD1i 처리의 존재 또는 부재 하의 비형질도입된 T 세포 및 BCMA-CART 세포를 확립된 루시페라제도입된 KMS11 종양을 보유하는 마우스 내로 1회 주사하였다. 16만 7천개의 총 CAR+ 세포를 포함한 총 625만개의 T 세포를 주사하였다. 흥미롭게도, 본 발명자들은 LSD1의 억제가 CAR 음성 T 세포의 항종양 활성을 증가시키는 것을 발견하였다. 이론에 얽매이지는 않지만, 이 활성은 LSD1 억제의 결과로서 Tscm 세포의 증가된 분율의 결과일 수 있으며, 이는 증가된 시토카인 생산 및 증식 잠재력을 갖는 세포의 집단을 생성한다. 또한, LSD1의 억제는 생체내 BCMA-CART 세포의 효능을 증진시킨다. 이들 데이터는 화합물 93-처리된 비형질도입된 T 세포 단독이 시간 경과에 따라 느린 퇴행 모드의 항종양 활성을 보여준다는 것을 입증한다. 또한, 이 화합물은 또한 평상시 BCMA-CART에 비해 급성기에 있는 BCMA CART 세포의 항원-특이적 항종양 기능을 유의하게 증진시킬 수 있고, CART 세포 둘 다 (하나는 화합물 93을 갖고, 하나는 갖지 않음)는 종양 성장을 제거하는 데 지속적인 효과를 갖는다 (도 33).

본 출원은 서열 목록과 함께 출원되고 있다. 서열 목록과 본 명세서에 열거된 임의의 서열 사이에 임의의 불일치가 존재하는 경우에, 본 명세서에 열거된 서열이 정확한 서열로 간주되어야 한다.

참조로 포함

본원에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 바와 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 포함하여, 본 출원이 우선할 것이다.

등가물

관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명은 구체적 측면과 관련하여 개시되었으나, 본 발명의 다른 측면 및 변형이 관련 기술분야의 다른 통상의 기술자에 의해 본 발명의 진정한 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 고안될 수 있음이 분명하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 측면 및 등가 변형을 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA <120> IMMUNE EFFECTOR CELL THERAPIES WITH ENHANCED EFFICACY <130> N2067-7105WO3 <140> <141> <150> PCT/CN2015/099882 <151> 2015-12-30 <160> 1941 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1184 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1 cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt 60 tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg 120 aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa 180 gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa 240 gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg ttatggccct tgcgtgcctt 300 gaattacttc cacctggctg cagtacgtga ttcttgatcc cgagcttcgg gttggaagtg 360 ggtgggagag ttcgaggcct tgcgcttaag gagccccttc gcctcgtgct tgagttgagg 420 cctggcctgg gcgctggggc cgccgcgtgc gaatctggtg gcaccttcgc gcctgtctcg 480 ctgctttcga taagtctcta gccatttaaa atttttgatg acctgctgcg acgctttttt 540 tctggcaaga tagtcttgta aatgcgggcc aagatctgca cactggtatt tcggtttttg 600 gggccgcggg cggcgacggg gcccgtgcgt cccagcgcac atgttcggcg aggcggggcc 660 tgcgagcgcg gccaccgaga atcggacggg ggtagtctca agctggccgg cctgctctgg 720 tgcctggcct cgcgccgccg tgtatcgccc cgccctgggc ggcaaggctg gcccggtcgg 780 caccagttgc gtgagcggaa agatggccgc ttcccggccc tgctgcaggg agctcaaaat 840 ggaggacgcg gcgctcggga gagcgggcgg gtgagtcacc cacacaaagg aaaagggcct 900 ttccgtcctc agccgtcgct tcatgtgact ccacggagta ccgggcgccg tccaggcacc 960 tcgattagtt ctcgagcttt tggagtacgt cgtctttagg ttggggggag gggttttatg 1020 cgatggagtt tccccacact gagtgggtgg agactgaagt taggccagct tggcacttga 1080 tgtaattctc cttggaattt gccctttttg agtttggatc ttggttcatt ctcaagcctc 1140 agacagtggt tcaaagtttt tttcttccat ttcaggtgtc gtga 1184 <210> 2 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg 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aaggtaccca cagggggggt tgaggaaggg 360 ttgctggagc gccattccaa tggctctcag agccagcact caagactcac ccttccgaga 420 tccctgtgga acgccgggac ctctgtcaca tgtactctaa atcatcctag cctgccccca 480 cagcgtctga tggcccttag agagccagcc gcccaggcac cagttaagct tagcctgaat 540 ctgctcgcca gtagtgatcc cccagaggcc gccagctggc tcttatgcga agtgtccggc 600 tttagcccgc ccaacatctt gctcatgtgg ctggaggacc agcgagaagt gaacaccagc 660 ggcttcgctc cagcccggcc cccaccccag ccgggttcta ccacattctg ggcctggagt 720 gtcttaaggg tcccagcacc acctagcccc cagccagcca catacacctg tgttgtgtcc 780 catgaagata gcaggaccct gctaaatgct tctaggagtc tggaggtttc ctacgtgact 840 gaccatt 847 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 11 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11 ggtggcggag gttctggagg tggaggttcc 30 <210> 12 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys 20 <210> 13 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60 accctttact gc 72 <210> 14 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 1 5 10 15 Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 20 25 30 Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 35 40 <210> 15 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 15 aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60 actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc 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Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 <210> 19 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 19 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336 <210> 20 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 <210> 21 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 21 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 22 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 23 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 23 ggtggcggag gttctggagg tggaggttcc 30 <210> 24 <211> 150 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile 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polypeptide <400> 26 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro 20 25 30 Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly 35 40 45 Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe 50 55 60 Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu 65 70 75 80 Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe 85 90 95 Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val 100 105 110 Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser 115 120 125 Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg 130 135 140 Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser 145 150 155 160 Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala 165 170 175 Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser 180 185 190 Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr 195 200 205 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Synthetic polynucleotide <400> 27 atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga 60 ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg 120 gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc 180 tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc 240 gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa 300 ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg 360 acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg 420 gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg 480 cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg 540 actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct 600 gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg 660 gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc 720 aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa 780 accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc 840 gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac 900 cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg 960 cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg 1020 tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga 1080 gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag 1140 gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc 1182 <210> 28 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(40) <223> This sequence may encompass 1-10 'Gly Gly Gly Ser' repeating units, wherein some positions may be absent <400> 28 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 29 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 30 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 30 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 31 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 31 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 32 <211> 2000 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(2000) <223> This sequence may encompass 50-2000 nucleotides, wherein some positions may be absent <400> 32 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2000 <210> 33 <400> 33 000 <210> 34 <211> 5000 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(5000) <223> This sequence may encompass 50-5000 nucleotides, wherein some positions may be absent <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 34 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000 <210> 35 <400> 35 000 <210> 36 <400> 36 000 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <211> 373 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 39 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 100 105 110 Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 115 120 125 Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 130 135 140 Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 145 150 155 160 Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 165 170 175 Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 180 185 190 Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 195 200 205 Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 210 215 220 Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr 225 230 235 240 Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 245 250 255 Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 260 265 270 Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 275 280 285 Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 290 295 300 Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr 305 310 315 320 Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly 325 330 335 Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln 340 345 350 Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln 355 360 365 Ala Leu Pro Pro Arg 370 <210> 40 <211> 852 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Met Leu Ser Gly Lys Lys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala Ala Thr Gly Thr Glu Ala Gly Pro Gly Thr Ala Gly Gly Ser Glu 20 25 30 Asn Gly Ser Glu Val Ala Ala Gln Pro Ala Gly Leu Ser Gly Pro Ala 35 40 45 Glu Val Gly Pro Gly Ala Val Gly Glu Arg Thr Pro Arg Lys Lys Glu 50 55 60 Pro Pro Arg Ala Ser Pro Pro Gly Gly Leu Ala Glu Pro Pro Gly Ser 65 70 75 80 Ala Gly Pro Gln Ala Gly Pro Thr Val Val Pro Gly Ser Ala Thr Pro 85 90 95 Met Glu Thr Gly Ile Ala Glu Thr Pro Glu Gly Arg Arg Thr Ser Arg 100 105 110 Arg Lys Arg Ala Lys Val Glu Tyr Arg Glu Met Asp Glu Ser Leu Ala 115 120 125 Asn Leu Ser Glu Asp Glu Tyr Tyr Ser Glu Glu Glu Arg Asn Ala Lys 130 135 140 Ala Glu Lys Glu Lys Lys Leu Pro Pro Pro Pro Pro Gln Ala Pro Pro 145 150 155 160 Glu Glu Glu Asn Glu Ser Glu Pro Glu Glu Pro Ser Gly Val Glu Gly 165 170 175 Ala Ala Phe Gln Ser Arg Leu Pro His Asp Arg Met Thr Ser Gln Glu 180 185 190 Ala Ala Cys Phe Pro Asp Ile Ile Ser Gly Pro Gln Gln Thr Gln Lys 195 200 205 Val Phe Leu Phe Ile Arg Asn Arg Thr Leu Gln Leu Trp Leu Asp Asn 210 215 220 Pro Lys Ile Gln Leu Thr Phe Glu Ala Thr Leu Gln Gln Leu Glu Ala 225 230 235 240 Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Val Leu Val His Arg Val His Ser Tyr Leu 245 250 255 Glu Arg His Gly Leu Ile Asn Phe Gly Ile Tyr Lys Arg Ile Lys Pro 260 265 270 Leu Pro Thr Lys Lys Thr Gly Lys Val Ile Ile Ile Gly Ser Gly Val 275 280 285 Ser Gly Leu Ala Ala Ala Arg Gln Leu Gln Ser Phe Gly Met Asp Val 290 295 300 Thr Leu Leu Glu Ala Arg Asp Arg Val Gly Gly Arg Val Ala Thr Phe 305 310 315 320 Arg Lys Gly Asn Tyr Val Ala Asp Leu Gly Ala Met Val Val Thr Gly 325 330 335 Leu Gly Gly Asn Pro Met Ala Val Val Ser Lys Gln Val Asn Met Glu 340 345 350 Leu Ala Lys Ile Lys Gln Lys Cys Pro Leu Tyr Glu Ala Asn Gly Gln 355 360 365 Ala Val Pro Lys Glu Lys Asp Glu Met Val Glu Gln Glu Phe Asn Arg 370 375 380 Leu Leu Glu Ala Thr Ser Tyr Leu Ser His Gln Leu Asp Phe Asn Val 385 390 395 400 Leu Asn Asn Lys Pro Val Ser Leu Gly Gln Ala Leu Glu Val Val Ile 405 410 415 Gln Leu Gln Glu Lys His Val Lys Asp Glu Gln Ile Glu His Trp Lys 420 425 430 Lys Ile Val Lys Thr Gln Glu Glu Leu Lys Glu Leu Leu Asn Lys Met 435 440 445 Val Asn Leu Lys Glu Lys Ile Lys Glu Leu His Gln Gln Tyr Lys Glu 450 455 460 Ala Ser Glu Val Lys Pro Pro Arg Asp Ile Thr Ala Glu Phe Leu Val 465 470 475 480 Lys Ser Lys His Arg Asp Leu Thr Ala Leu Cys Lys Glu Tyr Asp Glu 485 490 495 Leu Ala Glu Thr Gln Gly Lys Leu Glu Glu Lys Leu Gln Glu Leu Glu 500 505 510 Ala Asn Pro Pro Ser Asp Val Tyr Leu Ser Ser Arg Asp Arg Gln Ile 515 520 525 Leu Asp Trp His Phe Ala Asn Leu Glu Phe Ala Asn Ala Thr Pro Leu 530 535 540 Ser Thr Leu Ser Leu Lys His Trp Asp Gln Asp Asp Asp Phe Glu Phe 545 550 555 560 Thr Gly Ser His Leu Thr Val Arg Asn Gly Tyr Ser Cys Val Pro Val 565 570 575 Ala Leu Ala Glu Gly Leu Asp Ile Lys Leu Asn Thr Ala Val Arg Gln 580 585 590 Val Arg Tyr Thr Ala Ser Gly Cys Glu Val Ile Ala Val Asn Thr Arg 595 600 605 Ser Thr Ser Gln Thr Phe Ile Tyr Lys Cys Asp Ala Val Leu Cys Thr 610 615 620 Leu Pro Leu Gly Val Leu Lys Gln Gln Pro Pro Ala Val Gln Phe Val 625 630 635 640 Pro Pro Leu Pro Glu Trp Lys Thr Ser Ala Val Gln Arg Met Gly Phe 645 650 655 Gly Asn Leu Asn Lys Val Val Leu Cys Phe Asp Arg Val Phe Trp Asp 660 665 670 Pro Ser Val Asn Leu Phe Gly His Val Gly Ser Thr Thr Ala Ser Arg 675 680 685 Gly Glu Leu Phe Leu Phe Trp Asn Leu Tyr Lys Ala Pro Ile Leu Leu 690 695 700 Ala Leu Val Ala Gly Glu Ala Ala Gly Ile Met Glu Asn Ile Ser Asp 705 710 715 720 Asp Val Ile Val Gly Arg Cys Leu Ala Ile Leu Lys Gly Ile Phe Gly 725 730 735 Ser Ser Ala Val Pro Gln Pro Lys Glu Thr Val Val Ser Arg Trp Arg 740 745 750 Ala Asp Pro Trp Ala Arg Gly Ser Tyr Ser Tyr Val Ala Ala Gly Ser 755 760 765 Ser Gly Asn Asp Tyr Asp Leu Met Ala Gln Pro Ile Thr Pro Gly Pro 770 775 780 Ser Ile Pro Gly Ala Pro Gln Pro Ile Pro Arg Leu Phe Phe Ala Gly 785 790 795 800 Glu His Thr Ile Arg Asn Tyr Pro Ala Thr Val His Gly Ala Leu Leu 805 810 815 Ser Gly Leu Arg Glu Ala Gly Arg Ile Ala Asp Gln Phe Leu Gly Ala 820 825 830 Met Tyr Thr Leu Pro Arg Gln Ala Thr Pro Gly Val Pro Ala Gln Gln 835 840 845 Ser Pro Ser Met 850 <210> 41 <211> 3125 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 ggcgcggcgg gagcgcgctt ggcgcgtgcg tacgcgacgg cggttggcgg cgcgcgggca 60 gcgtgaagcg aggcgaggca aggcttttcg gacccacgga gcgacagagc gagcggcccc 120 tacggccgtc ggcggcccgg cggcccgaga tgttatctgg gaagaaggcg gcagccgcgg 180 cggcggcggc tgcagcggca gcaaccggga cggaggctgg ccctgggaca gcaggcggct 240 ccgagaacgg gtctgaggtg gccgcgcagc ccgcgggcct gtcgggccca gccgaggtcg 300 ggccgggggc ggtgggggag cgcacacccc gcaagaaaga gcctccgcgg gcctcgcccc 360 ccgggggcct ggcggaaccg ccggggtccg cagggcctca ggccggccct actgtcgtgc 420 ctgggtctgc gacccccatg gaaactggaa tagcagagac tccggagggg cgtcggacca 480 gccggcgcaa gcgggcgaag gtagagtaca gagagatgga tgaaagcttg gccaacctct 540 cagaagatga gtattattca gaagaagaga gaaatgccaa agcagagaag gaaaagaagc 600 ttcccccacc accccctcaa gccccacctg aggaagaaaa tgaaagtgag cctgaagaac 660 catcggggca agcaggagga cttcaagacg acagttctgg agggtatgga gacggccaag 720 catcaggtgt ggagggcgca gctttccaga gccgacttcc tcatgaccgg atgacttctc 780 aagaagcagc ctgttttcca gatattatca gtggaccaca acagacccag aaggtttttc 840 ttttcattag aaaccgcaca ctgcagttgt ggttggataa tccaaagatt cagctgacat 900 ttgaggctac tctccaacaa ttagaagcac cttataacag tgatactgtg cttgtccacc 960 gagttcacag ttatttagag cgtcatggtc ttatcaactt cggcatctat aagaggataa 1020 aacccctacc aactaaaaag acaggaaagg taattattat aggctctggg gtctcaggct 1080 tggcagcagc tcgacagtta caaagttttg gaatggatgt cacacttttg gaagccaggg 1140 atcgtgtggg tggacgagtt gccacatttc gcaaaggaaa ctatgtagct gatcttggag 1200 ccatggtggt aacaggtctt ggagggaatc ctatggctgt ggtcagcaaa caagtaaata 1260 tggaactggc caagatcaag caaaaatgcc cactttatga agccaacgga caagctgaca 1320 ctgtcaaggt tcctaaagag aaagatgaaa tggtagagca agagtttaac cggttgctag 1380 aagctacatc ttaccttagt catcaactag acttcaatgt cctcaataat aagcctgtgt 1440 cccttggcca ggcattggaa gttgtcattc agttacaaga gaagcatgtc aaagatgagc 1500 agattgaaca ttggaagaag atagtgaaaa ctcaggaaga attgaaagaa cttcttaata 1560 agatggtaaa tttgaaagag aaaattaaag aactccatca gcaatacaaa gaagcatctg 1620 aagtaaagcc acccagagat attactgccg agttcttagt gaaaagcaaa cacagggatc 1680 tgaccgccct atgcaaggaa tatgatgaat tagctgaaac acaaggaaag ctagaagaaa 1740 aacttcagga gttggaagcg aatcccccaa gtgatgtata tctctcatca agagacagac 1800 aaatacttga ttggcatttt gcaaatcttg aatttgctaa tgccacacct ctctcaactc 1860 tctcccttaa gcactgggat caggatgatg actttgagtt cactggcagc cacctgacag 1920 taaggaatgg ctactcgtgt gtgcctgtgg ctttagcaga aggcctagac attaaactga 1980 atacagcagt gcgacaggtt cgctacacgg cttcaggatg tgaagtgata gctgtgaata 2040 cccgctccac gagtcaaacc tttatttata aatgcgacgc agttctctgt acccttcccc 2100 tgggtgtgct gaagcagcag ccaccagccg ttcagtttgt gccacctctc cctgagtgga 2160 aaacatctgc agtccaaagg atgggatttg gcaaccttaa caaggtggtg ttgtgttttg 2220 atcgggtgtt ctgggatcca agtgtcaatt tgttcgggca tgttggcagt acgactgcca 2280 gcaggggtga gctcttcctc ttctggaacc tctataaagc tccaatactg ttggcactag 2340 tggcaggaga agctgctggt atcatggaaa acataagtga cgatgtgatt gttggccgat 2400 gcctggccat tctcaaaggg atttttggta gcagtgcagt acctcagccc aaagaaactg 2460 tggtgtctcg ttggcgtgct gatccctggg ctcggggctc ttattcctat gttgctgcag 2520 gatcatctgg aaatgactat gatttaatgg ctcagccaat cactcctggc ccctcgattc 2580 caggtgcccc acagccgatt ccacgactct tctttgcggg agaacatacg atccgtaact 2640 acccagccac agtgcatggt gctctgctga gtgggctgcg agaagcggga agaattgcag 2700 accagttttt gggggccatg tatacgctgc ctcgccaggc cacaccaggt gttcctgcac 2760 agcagtcccc aagcatgtga gacagatgca ttctaaggga agaggcccat gtgcctgttt 2820 ctgccatgta aggaaggctc ttctagcaat actagatccc actgagaaaa tccaccctgg 2880 catctgggct cctgatcagc tgatggagct cctgatttga caaaggagct tgcctccttt 2940 gaatgaccta gagcacaggg aggaacttgt ccattagttt ggaattgtgt tcttcgtaaa 3000 gactgaggca agcaagtgct gtgaaataac atcatcttag tcccttggtg tgtggggttt 3060 ttgttttttt tttatatttt gagaataaaa cttcatataa aattggcaaa aaaaaaaaaa 3120 aaaaa 3125 <210> 42 <211> 3053 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 ggcgcggcgg gagcgcgctt ggcgcgtgcg tacgcgacgg cggttggcgg cgcgcgggca 60 gcgtgaagcg aggcgaggca aggcttttcg gacccacgga gcgacagagc gagcggcccc 120 tacggccgtc ggcggcccgg cggcccgaga tgttatctgg gaagaaggcg gcagccgcgg 180 cggcggcggc tgcagcggca gcaaccggga cggaggctgg ccctgggaca gcaggcggct 240 ccgagaacgg gtctgaggtg gccgcgcagc ccgcgggcct gtcgggccca gccgaggtcg 300 ggccgggggc ggtgggggag cgcacacccc gcaagaaaga gcctccgcgg gcctcgcccc 360 ccgggggcct ggcggaaccg ccggggtccg cagggcctca ggccggccct actgtcgtgc 420 ctgggtctgc gacccccatg gaaactggaa tagcagagac tccggagggg cgtcggacca 480 gccggcgcaa gcgggcgaag gtagagtaca gagagatgga tgaaagcttg 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tcttcctctt ctggaacctc tataaagctc caatactgtt ggcactagtg gcaggagaag 2280 ctgctggtat catggaaaac ataagtgacg atgtgattgt tggccgatgc ctggccattc 2340 tcaaagggat ttttggtagc agtgcagtac ctcagcccaa agaaactgtg gtgtctcgtt 2400 ggcgtgctga tccctgggct cggggctctt attcctatgt tgctgcagga tcatctggaa 2460 atgactatga tttaatggct cagccaatca ctcctggccc ctcgattcca ggtgccccac 2520 agccgattcc acgactcttc tttgcgggag aacatacgat ccgtaactac ccagccacag 2580 tgcatggtgc tctgctgagt gggctgcgag aagcgggaag aattgcagac cagtttttgg 2640 gggccatgta tacgctgcct cgccaggcca caccaggtgt tcctgcacag cagtccccaa 2700 gcatgtgaga cagatgcatt ctaagggaag aggcccatgt gcctgtttct gccatgtaag 2760 gaaggctctt ctagcaatac tagatcccac tgagaaaatc caccctggca tctgggctcc 2820 tgatcagctg atggagctcc tgatttgaca aaggagcttg cctcctttga atgacctaga 2880 gcacagggag gaacttgtcc attagtttgg aattgtgttc ttcgtaaaga ctgaggcaag 2940 caagtgctgt gaaataacat catcttagtc ccttggtgtg tggggttttt gttttttttt 3000 tatattttga gaataaaact tcatataaaa ttggcaaaaa aaaaaaaaaa aaa 3053 <210> 43 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 73 caggtcttgg agggaatcct a 21 <210> 74 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 74 cagtacctca gcccaaagaa a 21 <210> 75 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 75 ctggccattc tcaaagggat t 21 <210> 76 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 76 gccatggtgg taacaggtct t 21 <210> 77 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 77 caggagaagc tgctggtatc a 21 <210> 78 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 78 ccacgagtca aacctttatt t 21 <210> 79 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 79 gctacatctt accttagtca t 21 <210> 80 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 80 ccggatgact tctcaagaag c 21 <210> 81 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 81 gctccaatac tgttggcact a 21 <210> 82 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 82 ccaacaatta gaagcacctt a 21 <210> 83 <211> 112 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 83 ccgagttcac agttatttag actcgagtct aaataactgt gaactcggtt ttttgaattc 60 gcaccagcac gctacgcaac acgttgacgt tgaccacatg ttcgccgtct tc 112 <210> 84 <211> 112 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 84 cggacaagct 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 88 gcctgtttct gccatgtaag gctcgagcct tacatggcag aaacaggctt ttttgaattc 60 gcaccagcac gctacgcatg acgttgacgt tgaccatggt ttcgccgtct tc 112 <210> 89 <211> 112 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 89 gacaggaaag gtaattatta tctcgagata ataattacct ttcctgtctt ttttgaattc 60 gcaccagcac gctacgcaac tggttgacgt tgaccatgca ttcgccgtct tc 112 <210> 90 <211> 112 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 90 agctgttcct aaagagaaag actcgagtct ttctctttag gaacagcttt ttttgaattc 60 gcaccagcac gctacgcaca cagttgacgt tgaccatgac ttcgccgtct tc 112 <210> 91 <211> 112 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 91 cgagtcaaac ctttatttat actcgagtat aaataaaggt ttgactcgtt ttttgaattc 60 gcaccagcac gctacgcagt gtgttgacgt tgaccatgtg ttcgccgtct tc 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<211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 103 gaagacgcac cgggccacat ttcgtaaagg aaatgttaat attcatagcg tttcctttgc 60 gaaatgtggc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca tgacgtcaca gtacactgca 120 cattcgccgt 130 <210> 104 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 104 gaagacgcac cggcctcatg actggatgat ttctgttaat attcatagca gaagtcatcc 60 ggtcatgagg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca gtcagtcaca gtacactgca 120 gtttcgccgt 130 <210> 105 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 105 gaagacgcac cggcgagttg ccatatttcg taaagttaat attcatagct ttgcgaaatg 60 tggcaactcg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca acacgtcaca gtacactggt 120 tgttcgccgt 130 <210> 106 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 106 gaagacgcac cggcgtcatg gtcttatcaa tttcgttaat attcatagcg aagttgataa 60 gaccatgacg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca tgtggtcaca gtacactggt 120 acttcgccgt 130 <210> 107 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 107 gaagacgcac cgggagcgtt atggtcttat taacgttaat attcatagcg ttgataagac 60 catgacgctc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca gtcagtcaca gtacactggt 120 cattcgccgt 130 <210> 108 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 108 gaagacgcac cggccggatg acttcttaag aagtgttaat attcatagcg cttcttgaga 60 agtcatccgg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca cagtgtcaca gtacactggt 120 gtttcgccgt 130 <210> 109 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 109 gaagacgcac cggcacaggg aggaatttgt ctatgttaat attcatagca tggacaagtt 60 cctccctgtg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca gtacgtcaca gtacacactg 120 tgttcgccgt 130 <210> 110 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 110 gaagacgcac cgggccttct ttgaatgact tagagttaat attcatagct ctaggtcatt 60 caaaggaggc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca catggtcaca gtacacactg 120 acttcgccgt 130 <210> 111 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 111 gaagacgcac cggcctatgg ttgtggtcag taaagttaat attcatagct ttgctgacca 60 cagccatagg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca accagtcaca gtacacactg 120 cattcgccgt 130 <210> 112 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 112 gaagacgcac cgggagcttg tgttctttga atgagttaat attcatagct cattcaaagg 60 aggcaagctc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca tggtgtcaca gtacacactg 120 gtttcgccgt 130 <210> 113 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 113 gaagacgcac cggcaggtct tggaggggat cttagttaat attcatagct aggattccct 60 ccaagacctg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca cacagtcaca gtacacacac 120 tgttcgccgt 130 <210> 114 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 114 gaagacgcac cggcagtact tcagcctaaa gaaagttaat attcatagct ttctttgggc 60 tgaggtactg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca acacgtcaca gtacacacac 120 acttcgccgt 130 <210> 115 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 115 gaagacgcac cggctggcta ttcttaaagg gattgttaat attcatagca atccctttga 60 gaatggccag ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca tggtgtcaca gtacacacac 120 cattcgccgt 130 <210> 116 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 116 gaagacgcac cgggccatgg tggtaatagg tcttgttaat attcatagca agacctgtta 60 ccaccatggc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca gttggtcaca gtacacacac 120 gtttcgccgt 130 <210> 117 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 117 gaagacgcac cggcaggaga agctgttggt attagttaat attcatagct gataccagca 60 gcttctcctg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca acgtgtcaca gtacacacca 120 tgttcgccgt 130 <210> 118 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 118 gaagacgcac cggccacgag tcaaatcttt atttgttaat attcatagca aataaaggtt 60 tgactcgtgg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca cacagtgttg tggtcacaac 120 gtttcgccgt 130 <210> 119 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 119 gaagacgcac cgggctacat cttaccttag ttatgttaat attcatagca tgactaaggt 60 aagatgtagc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca tgacgtgttg tggtcacaca 120 tgttcgccgt 130 <210> 120 <211> 112 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 120 ccggatgact tctcaagaag cctcgaggct tcttgagaag tcatccggtt ttttgaattc 60 gcaccagcac gctacgcagt tggttgacgt tgacacacac ttcgccgtct tc 112 <210> 121 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 121 gaagacgcac cgggctccaa tattgttggc attagttaat attcatagct agtgccaaca 60 gtattggagc ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca cacagtgttg tggtcacaca 120 cattcgccgt 130 <210> 122 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 122 gaagacgcac cggccaacaa ttagaagcat cttagttaat attcatagct aaggtgcttc 60 taattgttgg ttttttgaat tcgcaccagc acgctacgca gttggtgttg tggtcacaca 120 acttcgccgt 130 <210> 123 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 123 gccggcagct agcgacgcca tctcgagatg gcgtcgctag ctgccggctt ttttga 56 <210> 124 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 124 cctaaggtta agtcgccctc gctcgagcga gggcgactta accttaggtt ttttga 56 <210> 125 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 125 cggttgctag aagctacatc tgttaatatt catagcagat gtagcttcta gcaaccgttt 60 tttga 65 <210> 126 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 126 cggttgctag aagttacatt tgttaatatt catagcagat gtagcttcta gcaaccgttt 60 tttga 65 <210> 127 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 127 cagaaggcct agacattaaa cctcgaggtt taatgtctag gccttctgtt ttttga 56 <210> 128 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 128 gccacatttc gcaaaggaaa cgttaatatt catagcgttt cctttgcgaa atgtggcttt 60 tttga 65 <210> 129 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 129 gccacatttc gtaaaggaaa tgttaatatt catagcgttt cctttgcgaa atgtggcttt 60 tttga 65 <210> 130 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 130 cggacaagct gttcctaaag actcgagtct ttaggaacag cttgtccgtt ttttga 56 <210> 131 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 131 cgagttgcca catttcgcaa agttaatatt catagctttg cgaaatgtgg caactcgttt 60 tttga 65 <210> 132 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 132 agugcgacag guucgcuaca 20 <210> 133 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 133 uggaauagca gagacuccgg 20 <210> 134 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 134 cuaaauaacu gugaacucgg 20 <210> 135 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 135 ugcuauucca guuuccaugg 20 <210> 136 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 136 cagacccagg cacgacagua 20 <210> 137 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 137 uuucugaaac aggaucgugu 20 <210> 138 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 138 ugagaaguca uccggucaug 20 <210> 139 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 139 gaauugcaga ccaguuuuug 20 <210> 140 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 140 cgaguugcca cauuucgcaa 20 <210> 141 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 141 cugaaacagg aucguguggg 20 <210> 142 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 142 ggcggcccga gauguuaucu 20 <210> 143 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 143 uguauaccac accuugcaua 20 <210> 144 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 144 auguauacca caccuugcau 20 <210> 145 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 145 ucuuagugaa aagcaaacac 20 <210> 146 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 146 gggauuuggc aaccuuaaca 20 <210> 147 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 147 uugugccacc ucucccugag 20 <210> 148 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 148 accaagaccu guuaccacca 20 <210> 149 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 149 ucggcaguaa uaucucuggg 20 <210> 150 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 150 ggaucugacc gcccuaugca 20 <210> 151 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 151 cgucaugguc uuaucaacuu 20 <210> 152 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 152 uucaagacga caguucugga 20 <210> 153 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 153 ugaagucuag uugaugacua 20 <210> 154 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 154 cacaguuauu uagagcguca 20 <210> 155 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 155 ugccaacagu auuggagcug 20 <210> 156 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 156 agugccaaca guauuggagc 20 <210> 157 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 157 gcaucugucu cacaugcuug 20 <210> 158 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 158 acaucugcag uccaaaggau 20 <210> 159 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 159 ggcacaaacu gaacggcugg 20 <210> 160 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 160 gguaauuauu auaggcucug 20 <210> 161 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 161 aagaugagca gauugaacau 20 <210> 162 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 162 uggcaguacg acugccagca 20 <210> 163 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 163 cgcggaggcu cuuucuugcg 20 <210> 164 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 164 auaagugacg augugauugu 20 <210> 165 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 165 ggcaguacga cugccagcag 20 <210> 166 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 166 ggaaaacauc ugcaguccaa 20 <210> 167 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 167 ugcccgaaca aauugacacu 20 <210> 168 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 168 acugaauaca gcagugcgac 20 <210> 169 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 169 cuggcagcca 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20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 182 aagugagccu gaagaaccau 20 <210> 183 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 183 uuugcuuucu ucguuaggug 20 <210> 184 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 184 auuucugaaa caggaucgug 20 <210> 185 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 185 acgacaguag ggccggccug 20 <210> 186 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 186 guccguuggc uucauaaagu 20 <210> 187 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 187 auaccacacc uugcauaggg 20 <210> 188 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 188 gcucuaaaua acugugaacu 20 <210> 189 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 189 aggagggaau ccuauggcug 20 <210> 190 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 190 auaaauaaag guuugacucg 20 <210> 191 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 191 agcugaucuu ggagccaugg 20 <210> 192 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 192 uaaagguuug acucguggag 20 <210> 193 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 193 uggaccacaa cagacccaga 20 <210> 194 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 194 gaugaauuag cugaaacaca 20 <210> 195 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 195 aguagccauu ccuuacuguc 20 <210> 196 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 196 cuggcgaggc agcguauaca 20 <210> 197 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 197 guuuuccacu cagggagagg 20 <210> 198 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 198 cggaaccgcc gggguccgca 20 <210> 199 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 199 agugagccug aagaaccauc 20 <210> 200 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 200 ucaacuucgg caucuauaag 20 <210> 201 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 201 guggggcacc uggaaucgag 20 <210> 202 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 202 ggaauagcag agacuccgga 20 <210> 203 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 203 agccaccuga caguaaggaa 20 <210> 204 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 204 auaguuuccu uugcgaaaug 20 <210> 205 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 205 aguuggaagc gaauccccca 20 <210> 206 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 206 auggcucagc caaucacucc 20 <210> 207 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 207 agcggcagca accgggacgg 20 <210> 208 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 208 cuuuuagccc aaagaaacug 20 <210> 209 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 209 aagauguagc uucuagcaac 20 <210> 210 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 210 aauaauacuc aucuucugag 20 <210> 211 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 211 ccggcccuac ugucgugccu 20 <210> 212 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 212 cugcuucuug agaagucauc 20 <210> 213 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 213 agagccgacu uccucaugac 20 <210> 214 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 214 aggccuucug cuaaagccac 20 <210> 215 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 215 gaaugacaac uuccaaugcc 20 <210> 216 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 216 ugguuaaaag gacacuguca 20 <210> 217 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 217 ugcugcuuca gcacacccag 20 <210> 218 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 218 ccgcaagaaa gagccuccgc 20 <210> 219 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 219 aacuuccaau gccuggccaa 20 <210> 220 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 220 aaagguuuga cucguggagc 20 <210> 221 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 221 gugccaacag uauuggagcu 20 <210> 222 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 222 ucauccgguc augaggaagu 20 <210> 223 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 223 gccacuagug ccaacaguau 20 <210> 224 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 224 uagggcaagc uaccuuguua 20 <210> 225 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 225 gaugccuggc cauucucaaa 20 <210> 226 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 226 caacucucuc ccuuaagcac 20 <210> 227 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 227 uguuuuccag auauuaucag 20 <210> 228 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 228 cuucaagacg acaguucugg 20 <210> 229 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 229 gauuccacga cucuucuuug 20 <210> 230 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 230 augcaucugu cucacaugcu 20 <210> 231 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 231 aacucucucc cuuaagcacu 20 <210> 232 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 232 ucgacuuaca gcuuguccgu 20 <210> 233 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 233 ugguagcagu gcaguaccuc 20 <210> 234 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 234 aggagguccu uacuugguag 20 <210> 235 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 235 auagguagag uacagagaga 20 <210> 236 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 236 gcacuguggc uggguaguua 20 <210> 237 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 237 uuuucuagga gggaauccua 20 <210> 238 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 238 cggaccccgg cgguuccgcc 20 <210> 239 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 239 ugcccacuuu augaagccaa 20 <210> 240 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 240 gagcaccaug cacuguggcu 20 <210> 241 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 241 gcaaagaaga gucguggaau 20 <210> 242 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 242 cucccuuaag cacugggauc 20 <210> 243 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 243 agaugauccu gcagcaacau 20 <210> 244 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 244 cccgcggagg cucuuucuug 20 <210> 245 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 245 ucugcuauuc caguuuccau 20 <210> 246 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 246 ugugguccac ugauaauauc 20 <210> 247 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 247 aauugcagac caguuuuugg 20 <210> 248 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 248 uuuagcuaaa 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<210> 255 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 255 cauguauacg cugccucgcc 20 <210> 256 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 256 gguuccgcca ggcccccggg 20 <210> 257 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 257 ugugauuguu ggccgaugcc 20 <210> 258 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 258 agccauuccu uacugucagg 20 <210> 259 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 259 aauaauaagc cugugucccu 20 <210> 260 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 260 uccaauacug uuggcacuag 20 <210> 261 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 261 uccauggggg ucgcagaccc 20 <210> 262 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 262 gguggcacaa acugaacggc 20 <210> 263 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 263 aaaucccuuu gagaauggcc 20 <210> 264 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 264 uguagcugau cuuggagcca 20 <210> 265 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 265 ucuuauuccu auguugcugc 20 <210> 266 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 266 aacuggaaua gcagagacuc 20 <210> 267 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 267 ugcagcggca gcaaccggga 20 <210> 268 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 268 uauacauggc ccccaaaaac 20 <210> 269 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 269 aaugccuggc caagggacac 20 <210> 270 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 270 aagaaacugu ggugucucgu 20 <210> 271 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 271 ugaggcccug cggaccccgg 20 <210> 272 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 272 uuuaaaugca gcugcaguug 20 <210> 273 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 273 guguuuugau cggguguucu 20 <210> 274 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 274 gaugaugacu uugaguucac 20 <210> 275 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 275 agguaauuau uauaggcucu 20 <210> 276 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 276 ggacuucaag acgacaguuc 20 <210> 277 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 277 ggggccuggc ggaaccgccg 20 <210> 278 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 278 gauguuuucc acucagggag 20 <210> 279 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 279 auccaagugu caauuuguuc 20 <210> 280 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 280 aaugcagcug caguuguggu 20 <210> 281 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 281 cagcagagca ccaugcacug 20 <210> 282 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 282 ccuuccacag ggcaagcagg 20 <210> 283 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 283 cugagugggc ugcgagaagc 20 <210> 284 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 284 cuuuauagag guuccagaag 20 <210> 285 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 aacucggcag uaauaucucu 20 <210> 286 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 286 acaguuacaa aguuuuggaa 20 <210> 287 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 287 caacuuccaa ugccuggcca 20 <210> 288 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 288 acugcagaug uuuuccacuc 20 <210> 289 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 289 aacuacccag ccacagugca 20 <210> 290 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 290 cuccgagaac gggucugagg 20 <210> 291 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 291 aaaaccuucu gggucuguug 20 <210> 292 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 292 uauaaggugc uucuaauugu 20 <210> 293 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 293 ugggcauuuu ugcuugaucu 20 <210> 294 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 294 uuccccagcu ccaauacugu 20 <210> 295 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 295 cagcaggcgg cuccgagaac 20 <210> 296 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 296 gguugccaaa ucccauccuu 20 <210> 297 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 297 gacgacaguu cuggagggua 20 <210> 298 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 298 auacuguugg cacuaguggc 20 <210> 299 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 299 cuucagcaca cccaggggaa 20 <210> 300 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 300 ugguagagca agaguuuaac 20 <210> 301 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 301 cccgcaagaa agagccuccg 20 <210> 302 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 302 uguggggcac cuggaaucga 20 <210> 303 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 303 cggcuccgag aacgggucug 20 <210> 304 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 304 gugccugugg cuuuagcaga 20 <210> 305 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 305 uugccagcuu cucaccugug 20 <210> 306 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 306 guuuguuuuc cuuaccuugg 20 <210> 307 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 307 cagguucgcu acacggcuuc 20 <210> 308 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 308 aacucacccg augguucuuc 20 <210> 309 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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uugcuuuuag cuaaaaagac 20 <210> 322 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 322 gaauagcaga gacuccggag 20 <210> 323 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 323 uuaccugauc ccagugcuua 20 <210> 324 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 324 cuguggggca ccuggaaucg 20 <210> 325 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 325 cugucgggcc cagccgaggu 20 <210> 326 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 326 agggccggcc ugaggcccug 20 <210> 327 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 327 cugcagaugu 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20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 340 ugcgucgcau uuauaaauaa 20 <210> 341 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 341 cgagauguua ucugggaaga 20 <210> 342 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 342 gcucgacagu uacaaaguuu 20 <210> 343 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 343 cgaugccugg ccauucucaa 20 <210> 344 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 344 aaguccuccu gcuugcccug 20 <210> 345 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 345 ggccaccuca gacccguucu 20 <210> 346 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 346 auugaaagaa cuucuuaaua 20 <210> 347 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 347 gccauggugg uaacaggucu 20 <210> 348 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 348 uaggaggucc uuacuuggua 20 <210> 349 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 349 ggaaacuaug uagcugaucu 20 <210> 350 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 350 uuccucaggu ggggcuugag 20 <210> 351 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 351 cucgauucca ggugccccac 20 <210> 352 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 352 accaaaaauc ccuuugagaa 20 <210> 353 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 353 gggccugucg ggcccagccg 20 <210> 354 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 354 cgguuccgcc aggcccccgg 20 <210> 355 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 355 aagguaauua uuauaggcuc 20 <210> 356 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 356 guucucugua cccuuccccu 20 <210> 357 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 357 auacucaucu ucugagaggu 20 <210> 358 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 358 cgagacacca caguuucuuu 20 <210> 359 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 359 ggucagcaaa caaguaaaua 20 <210> 360 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 360 agaauugcag accaguuuuu 20 <210> 361 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 361 uguguuuuga ucggguguuc 20 <210> 362 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 362 gcuucagcac acccagggga 20 <210> 363 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 363 guaggagguc cuuacuuggu 20 <210> 364 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 364 uuggcaguac gacugccagc 20 <210> 365 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 365 ggagagaguu gagagaggug 20 <210> 366 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 366 gucggaccag ccggcgcaag 20 <210> 367 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 367 agaagaaaaa cuucaggagu 20 <210> 368 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 368 gcuggcccug ggacagcagg 20 <210> 369 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 369 cagagagaug gaugaaagcu 20 <210> 370 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 370 uuaagggaga gaguugagag 20 <210> 371 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 371 gggggccugg cggaaccgcc 20 <210> 372 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 372 uaccugaucc cagugcuuaa 20 <210> 373 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 373 ugggaagaag gcggcagccg 20 <210> 374 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 374 gcugggcccg acaggcccgc 20 <210> 375 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 375 cucuucugga accucuauaa 20 <210> 376 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 376 acugauaaua ucuggaaaac 20 <210> 377 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 377 cggaggggcg ucggaccagc 20 <210> 378 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 378 ugucacacuu uuggaagcca 20 <210> 379 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 379 gcgcagcccg cgggccuguc 20 <210> 380 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 380 auuccacgac ucuucuuugc 20 <210> 381 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 381 augcuucuuu guauugcuga 20 <210> 382 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 382 cuuugagaau ggccaggcau 20 <210> 383 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 383 aagaauugca gaccaguuuu 20 <210> 384 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 384 cugccucgcc aggccacacc 20 <210> 385 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 385 cugugcagga acaccuggug 20 <210> 386 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 386 ggaauaagag ccccgagccc 20 <210> 387 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 387 ccgggacgga ggcuggcccu 20 <210> 388 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 388 cggagccgcc ugcuguccca 20 <210> 389 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 389 cagagacucc ggaggggcgu 20 <210> 390 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 390 cugcugcuuc agcacaccca 20 <210> 391 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 391 gugcauggug cucugcugag 20 <210> 392 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 392 acaggaaagg uaauuauuau 20 <210> 393 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 393 uuuccuucca cagggcaagc 20 <210> 394 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 394 cagccggcgc aagcgggcga 20 <210> 395 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 395 ugcauggugc ucugcugagu 20 <210> 396 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 396 gcugcugcuu cagcacaccc 20 <210> 397 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 397 ugucgggccc agccgagguc 20 <210> 398 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 398 cgugcugauc ccugggcucg 20 <210> 399 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 399 gcgguuccgc caggcccccg 20 <210> 400 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 400 acacacuacu uacuguuaua 20 <210> 401 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 401 uaagccugug ucccuuggcc 20 <210> 402 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 402 gcaguccaaa ggaugggauu 20 <210> 403 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 403 ggcccagccg aggucgggcc 20 <210> 404 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 404 acaccuggug uggccuggcg 20 <210> 405 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 405 gauccaagug ucaauuuguu 20 <210> 406 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 406 ucaaauguca 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20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 419 gaagaaggcg gcagccgcgg 20 <210> 420 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 420 cccccggccc gaccucggcu 20 <210> 421 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 421 ggcugggccc gacaggcccg 20 <210> 422 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 422 ucugcgaccc ccauggaaac 20 <210> 423 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 423 gccugaggcc cugcggaccc 20 <210> 424 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 424 aggugguguu guguuuugau 20 <210> 425 <211> 20 <212> RNA 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 443 cuuucauuuu cuuccucagg 20 <210> 444 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 444 gaggcuggcc cugggacagc 20 <210> 445 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 445 ugccacccuc accugaugcu 20 <210> 446 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 446 gagguggccg cgcagcccgc 20 <210> 447 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 447 uuucauuuuc uuccucaggu 20 <210> 448 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 448 aucgaggggc caggagugau 20 <210> 449 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 449 cggcuggucc gacgccccuc 20 <210> 450 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 450 cgggggccug gcggaaccgc 20 <210> 451 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 451 cuucucaccu guggggcacc 20 <210> 452 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 452 aggucgggcc gggggcggug 20 <210> 453 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 453 cgcugcagcc gccgccgccg 20 <210> 454 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 454 agagcaccau gcacuguggc 20 <210> 455 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 455 cccagccgag gucgggccgg 20 <210> 456 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 456 gacugcugug caggaacacc 20 <210> 457 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 457 aggcucuggg gucucaggcu 20 <210> 458 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 458 ugagguggcc gcgcagcccg 20 <210> 459 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 459 gcgugcugau cccugggcuc 20 <210> 460 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 460 cuucgcccgc uugcgccggc 20 <210> 461 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 461 gcaccuggaa ucgaggggcc 20 <210> 462 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 462 uccuaaagag aaagaugaaa 20 <210> 463 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 463 augcuugggg acugcugugc 20 <210> 464 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 464 aaugaaaaga aaaaccuucu 20 <210> 465 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 465 gcggaaccgc cgggguccgc 20 <210> 466 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 466 gaggucgggc cgggggcggu 20 <210> 467 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 467 auuauaggcu cuggggucuc 20 <210> 468 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 468 ucacuuucau uuucuuccuc 20 <210> 469 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 469 ucggagccgc cugcuguccc 20 <210> 470 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 470 agccgagguc gggccggggg 20 <210> 471 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 471 aaagcuagaa gaaaaacuuc 20 <210> 472 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 472 uccucaggug gggcuugagg 20 <210> 473 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 498 uggaaaugac uaugauuuaa 20 <210> 499 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 499 ggggcuugag gggguggugg 20 <210> 500 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 500 cgaggucggg ccgggggcgg 20 <210> 501 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 501 ggcggcagcc gcggcggcgg 20 <210> 502 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 502 gaaggcggca gccgcggcgg 20 <210> 503 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 503 agugcgacag guucgcuaca 20 <210> 504 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 504 uggaauagca gagacuccgg 20 <210> 505 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 505 cuaaauaacu gugaacucgg 20 <210> 506 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 506 ugcuauucca guuuccaugg 20 <210> 507 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 507 cagacccagg cacgacagua 20 <210> 508 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 508 uuucugaaac aggaucgugu 20 <210> 509 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 509 ugagaaguca uccggucaug 20 <210> 510 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 516 auguauacca caccuugcau 20 <210> 517 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 517 gggauuuggc aaccuuaaca 20 <210> 518 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 518 uugugccacc ucucccugag 20 <210> 519 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 519 ggaucugacc gcccuaugca 20 <210> 520 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 520 accaagaccu guuaccacca 20 <210> 521 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 521 cgucaugguc uuaucaacuu 20 <210> 522 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 522 ugaagucuag uugaugacua 20 <210> 523 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 523 cacaguuauu uagagcguca 20 <210> 524 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 524 ucggcaguaa uaucucuggg 20 <210> 525 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 525 ugccaacagu auuggagcug 20 <210> 526 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 526 gcaucugucu cacaugcuug 20 <210> 527 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 527 agugccaaca guauuggagc 20 <210> 528 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 528 acaucugcag uccaaaggau 20 <210> 529 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 529 ggcacaaacu gaacggcugg 20 <210> 530 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 530 uggcaguacg acugccagca 20 <210> 531 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 531 aagaugagca gauugaacau 20 <210> 532 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 532 gguaauuauu auaggcucug 20 <210> 533 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 533 cgcggaggcu cuuucuugcg 20 <210> 534 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 534 auaagugacg augugauugu 20 <210> 535 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 535 ggcaguacga cugccagcag 20 <210> 536 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 536 ugcccgaaca aauugacacu 20 <210> 537 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 537 ggaaaacauc ugcaguccaa 20 <210> 538 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 538 acugaauaca gcagugcgac 20 <210> 539 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 539 uuugcuuuuc acuaagaacu 20 <210> 540 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 540 cuggcagcca ccugacagua 20 <210> 541 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 541 gcagacccag gcacgacagu 20 <210> 542 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 542 gggacacagg cuuauuauug 20 <210> 543 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 543 uggcuacucg ugugugccug 20 <210> 544 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 544 aacaucugca guccaaagga 20 <210> 545 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 545 cccaggcacg acaguagggc 20 <210> 546 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 583 cugcuucuug agaagucauc 20 <210> 584 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 584 aggccuucug cuaaagccac 20 <210> 585 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 585 gaaugacaac uuccaaugcc 20 <210> 586 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 586 ccgcaagaaa gagccuccgc 20 <210> 587 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 587 ugcugcuuca gcacacccag 20 <210> 588 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 588 aacuuccaau gccuggccaa 20 <210> 589 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 589 aaagguuuga cucguggagc 20 <210> 590 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 590 gugccaacag uauuggagcu 20 <210> 591 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 591 gccacuagug ccaacaguau 20 <210> 592 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 592 uagggcaagc uaccuuguua 20 <210> 593 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 593 caacucucuc ccuuaagcac 20 <210> 594 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 594 ucauccgguc augaggaagu 20 <210> 595 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 595 gaugccuggc cauucucaaa 20 <210> 596 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 596 uguuuuccag auauuaucag 20 <210> 597 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 597 augcaucugu cucacaugcu 20 <210> 598 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 598 gauuccacga cucuucuuug 20 <210> 599 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 599 ugguagcagu gcaguaccuc 20 <210> 600 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 600 aacucucucc cuuaagcacu 20 <210> 601 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 601 ucgacuuaca gcuuguccgu 20 <210> 602 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 602 aggagguccu uacuugguag 20 <210> 603 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 603 gcacuguggc uggguaguua 20 <210> 604 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 604 auagguagag uacagagaga 20 <210> 605 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 605 cggaccccgg cgguuccgcc 20 <210> 606 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 606 uuuucuagga gggaauccua 20 <210> 607 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 607 gagcaccaug cacuguggcu 20 <210> 608 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 608 ugcccacuuu augaagccaa 20 <210> 609 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 609 cucccuuaag cacugggauc 20 <210> 610 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 610 gcaaagaaga gucguggaau 20 <210> 611 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 611 cccgcggagg cucuuucuug 20 <210> 612 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 612 agaugauccu gcagcaacau 20 <210> 613 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 613 aauugcagac caguuuuugg 20 <210> 614 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 614 ugugguccac ugauaauauc 20 <210> 615 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 615 uuuagcuaaa aagacaggaa 20 <210> 616 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 616 ucugcuauuc caguuuccau 20 <210> 617 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 617 acagcaggcg gcuccgagaa 20 <210> 618 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 618 augucacacu uuuggaagcc 20 <210> 619 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 619 uucuucccag auaacaucuc 20 <210> 620 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 620 cauguauacg cugccucgcc 20 <210> 621 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 621 gcugaguggg cugcgagaag 20 <210> 622 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 622 ucguuggcgu gcugaucccu 20 <210> 623 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 623 ucggaccagc cggcgcaagc 20 <210> 624 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 624 agccauuccu uacugucagg 20 <210> 625 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 680 aggagaagcu gcugguauca 20 <210> 681 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 681 uguccguugg cuucauaaag 20 <210> 682 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 682 cuuggagcca uggugguaac 20 <210> 683 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 683 ccgcgggccu cgccccccgg 20 <210> 684 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 684 uugcuuuuag cuaaaaagac 20 <210> 685 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 685 cggcggcccg agauguuauc 20 <210> 686 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 686 gaauagcaga gacuccggag 20 <210> 687 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 687 uuaccugauc ccagugcuua 20 <210> 688 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 688 cuguggggca ccuggaaucg 20 <210> 689 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 689 cugucgggcc cagccgaggu 20 <210> 690 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 690 agggccggcc ugaggcccug 20 <210> 691 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 691 cugcagaugu uuuccacuca 20 <210> 692 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 692 gauguuaucu gggaagaagg 20 <210> 693 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 693 gaaggcauuu accuuuauag 20 <210> 694 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 694 cucugcuauu ccaguuucca 20 <210> 695 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 695 gaagaagaua gugaaaacuc 20 <210> 696 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 696 gccggcccua cugucgugcc 20 <210> 697 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 697 ggugguguug uguuuugauc 20 <210> 698 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 698 cuguauucag uuuaaugucu 20 <210> 699 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 699 gccugggucu gcgaccccca 20 <210> 700 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 700 cuaguggcag gagaagcugc 20 <210> 701 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 701 gaacucggca guaauaucuc 20 <210> 702 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 702 cuuucuucgu uaggugugga 20 <210> 703 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 703 caggaacacc ugguguggcc 20 <210> 704 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<400> 710 uaggaggucc uuacuuggua 20 <210> 711 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 711 gccauggugg uaacaggucu 20 <210> 712 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 712 ggaaacuaug uagcugaucu 20 <210> 713 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 713 uuccucaggu ggggcuugag 20 <210> 714 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 714 cucgauucca ggugccccac 20 <210> 715 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 715 cgguuccgcc aggcccccgg 20 <210> 716 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 716 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 753 gugcauggug cucugcugag 20 <210> 754 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 754 cugcugcuuc agcacaccca 20 <210> 755 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 755 acaggaaagg uaauuauuau 20 <210> 756 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 756 cagccggcgc aagcgggcga 20 <210> 757 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 757 ugcauggugc ucugcugagu 20 <210> 758 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 758 gcugcugcuu cagcacaccc 20 <210> 759 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 759 ugucgggccc agccgagguc 20 <210> 760 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 760 cgugcugauc ccugggcucg 20 <210> 761 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 761 gcgguuccgc caggcccccg 20 <210> 762 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 762 gcaguccaaa ggaugggauu 20 <210> 763 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 763 acacacuacu uacuguuaua 20 <210> 764 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 764 uaagccugug ucccuuggcc 20 <210> 765 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 765 ggcccagccg aggucgggcc 20 <210> 766 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 766 acaccuggug uggccuggcg 20 <210> 767 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 767 gauccaagug ucaauuuguu 20 <210> 768 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 768 ucaaauguca gcugaaucuu 20 <210> 769 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 769 gggcccagcc gaggucgggc 20 <210> 770 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 770 cgacaggccc gcgggcugcg 20 <210> 771 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 771 ggucaugagg aagucggcuc 20 <210> 772 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 772 uccgcgggcc ucgccccccg 20 <210> 773 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 773 cucguuggcg ugcugauccc 20 <210> 774 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 774 acgagacacc acaguuucuu 20 <210> 775 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 775 ugugucccuu ggccaggcau 20 <210> 776 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 776 cggcugcagc ggcagcaacc 20 <210> 777 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 777 gaggaagagc ucaccccugc 20 <210> 778 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 778 aguucucugu acccuucccc 20 <210> 779 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 779 ccgcggaggc ucuuucuugc 20 <210> 780 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 780 gagaaaugcc aaagcagaga 20 <210> 781 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 781 cccccggccc gaccucggcu 20 <210> 782 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 782 gaagaaggcg gcagccgcgg 20 <210> 783 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 820 gcaccuggaa ucgaggggcc 20 <210> 821 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 821 cuucgcccgc uugcgccggc 20 <210> 822 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 822 uccuaaagag aaagaugaaa 20 <210> 823 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 823 augcuugggg acugcugugc 20 <210> 824 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 824 aaugaaaaga aaaaccuucu 20 <210> 825 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 825 gcggaaccgc cgggguccgc 20 <210> 826 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 832 uccucaggug gggcuugagg 20 <210> 833 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 833 ugcaucuguc ucacaugcuu 20 <210> 834 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 834 ggcgguuccg ccaggccccc 20 <210> 835 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 835 cggcgguucc gccaggcccc 20 <210> 836 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 836 accgggacgg aggcuggccc 20 <210> 837 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 837 caccgccccc ggcccgaccu 20 <210> 838 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 838 ggggugagcu cuuccucuuc 20 <210> 839 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 839 cgccaggccc ccggggggcg 20 <210> 840 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 840 accauuucau cuuucucuuu 20 <210> 841 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 841 ggccucgccc cccgggggcc 20 <210> 842 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 842 uggggcuuga ggggguggug 20 <210> 843 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 843 gccggggucc gcagggccuc 20 <210> 844 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 844 gcccccggcc cgaccucggc 20 <210> 845 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 845 cuucuuuucc uucucugcuu 20 <210> 846 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 846 ccuccgcggg ccucgccccc 20 <210> 847 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 847 ggucgggccg ggggcggugg 20 <210> 848 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 848 cuccgcgggc cucgcccccc 20 <210> 849 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 849 uggaauggau gucacacuuu 20 <210> 850 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 850 cuuccucagg uggggcuuga 20 <210> 851 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 851 guggggcuug aggggguggu 20 <210> 852 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 852 gcggcugcag cggcagcaac 20 <210> 853 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 853 cccccggggg gcgaggcccg 20 <210> 854 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 854 uaaugaaaag aaaaaccuuc 20 <210> 855 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 855 cgcggcggcg gcggcugcag 20 <210> 856 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 856 ucaggugggg cuugaggggg 20 <210> 857 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 857 gguggggcuu gagggggugg 20 <210> 858 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 858 uggaaaugac uaugauuuaa 20 <210> 859 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 859 ggggcuugag gggguggugg 20 <210> 860 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 860 cgaggucggg ccgggggcgg 20 <210> 861 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 861 ggcggcagcc gcggcggcgg 20 <210> 862 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 862 gaaggcggca gccgcggcgg 20 <210> 863 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(20) <223> a, c, t or g <220> <221> modified_base <222> (21)..(22) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 863 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnagaaw 27 <210> 864 <211> 7 <212> PRT <213> Simian virus 40 <400> 864 Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val 1 5 <210> 865 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 865 His His His His His His 1 5 <210> 866 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 8xHis tag <400> 866 His His His His His His His His 1 5 <210> 867 <211> 42 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(20) <223> a, c, u, g, unknown or other <400> 867 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uaugcuguuu ug 42 <210> 868 <211> 86 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (80)..(86) <223> May or may not be present <400> 868 aacuuaccaa ggaacagcau agcaaguuaa aauaaggcua guccguuauc aacuugaaaa 60 aguggcaccg agucggugcu uuuuuu 86 <210> 869 <211> 74 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (68)..(74) <223> May or may not be present <400> 869 aacagcauag caaguuaaaa uaaggcuagu ccguuaucaa cuugaaaaag uggcaccgag 60 ucggugcuuu uuuu 74 <210> 870 <211> 102 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(19) <223> a, c, u, g, unknown or other <220> <221> misc_feature <222> (96)..(102) <223> May or may not be present <400> 870 nnnnnnnnnn nnnnnnnnng uuuuagagcu agaaauagca aguuaaaaua aggcuagucc 60 guuaucaacu ugaaaaagug gcaccgaguc ggugcuuuuu uu 102 <210> 871 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 871 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 872 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 872 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 881 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr 145 150 155 160 Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser 180 185 190 Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 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889 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 889 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly 100 105 110 Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys 115 120 125 Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser 130 135 140 Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser 145 150 155 160 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile 165 170 175 Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 894 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120 accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180 cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240 gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300 ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360 cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420 ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact 480 ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc 540 agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact 600 tactactctt catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag 660 gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag 720 cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc 780 gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat 813 <210> 895 <211> 271 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 895 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 100 105 110 Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 130 135 140 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 145 150 155 160 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 165 170 175 Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 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gtggatcgga gtgatttggg gtagcgaaac cacttactat 240 tcatcttccc tgaagtcacg ggtcaccatt tcaaaggata actcaaagaa tcaagtgagc 300 ctcaagctct catcagtcac cgccgctgac accgccgtgt attactgtgc caagcattac 360 tactatggag ggtcctacgc catggactac tggggccagg gaactctggt cactgtgtca 420 tctggtggag gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccga aatcgtgatg 480 acccagagcc ctgcaaccct gtccctttct cccggggaac gggctaccct ttcttgtcgg 540 gcatcacaag atatctcaaa atacctcaat tggtatcaac agaagccggg acaggcccct 600 aggcttctta tctaccacac ctctcgcctg catagcggga ttcccgcacg ctttagcggg 660 tctggaagcg ggaccgacta cactctgacc atctcatctc tccagcccga ggacttcgcc 720 gtctacttct gccagcaggg taacaccctg ccgtacacct tcggccaggg caccaagctt 780 gagatcaaaa ccactactcc cgctccaagg ccacccaccc ctgccccgac catcgcctct 840 cagccgcttt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc 900 cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg 960 gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg 1020 tacatcttta agcaaccctt catgaggcct 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 916 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca 120 accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag 180 cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct 240 gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag 300 ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga 360 cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt 420 ggaggaagcg gcggaggcgg gagccaggtc caactccaag aaagcggacc gggtcttgtg 480 aagccatcag aaactctttc actgacttgt actgtgagcg gagtgtctct ccccgattac 540 ggggtgtctt ggatcagaca gccaccgggg aagggtctgg aatggattgg agtgatttgg 600 ggctctgaga ctacttacta ctcttcatcc ctcaagtcac gcgtcaccat ctcaaaggac 660 aactctaaga atcaggtgtc actgaaactg tcatctgtga ccgcagccga caccgccgtg 720 tactattgcg ctaagcatta ctattatggc gggagctacg caatggatta ctggggacag 780 ggtactctgg tcaccgtgtc cagcaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840 cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900 ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960 gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020 cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080 gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140 gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200 aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260 gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320 ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380 agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440 gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473 <210> 917 <211> 491 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 917 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 925 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 20 25 30 Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 35 40 45 Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 85 90 95 Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 100 105 110 Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 115 120 125 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 165 170 175 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys 180 185 190 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 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gaggtagcgg aggaggcggg agcggtggag gtggctccgg aggtggcgga 480 agcgaaatcg tgatgaccca gagccctgca accctgtccc tttctcccgg ggaacgggct 540 accctttctt gtcgggcatc acaagatatc tcaaaatacc tcaattggta tcaacagaag 600 ccgggacagg cccctaggct tcttatctac cacacctctc gcctgcatag cgggattccc 660 gcacgcttta gcgggtctgg aagcgggacc gactacactc tgaccatctc atctctccag 720 cccgaggact tcgccgtcta cttctgccag cagggtaaca ccctgccgta caccttcggc 780 cagggcacca agcttgagat caaaaccact actcccgctc caaggccacc cacccctgcc 840 ccgaccatcg cctctcagcc gctttccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900 ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960 gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020 cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080 gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140 gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200 aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260 gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320 ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380 agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440 gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473 <210> 927 <211> 491 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 927 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 20 25 30 Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 35 40 45 Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 85 90 95 Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 100 105 110 Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 115 120 125 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 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tcgcagtgta tttctgccag cagggcaata cccttcctta caccttcggt 780 cagggaacca agctcgaaat caagcaccat caccatcatc atcaccac 828 <210> 930 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 930 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 20 25 30 Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 35 40 45 Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 85 90 95 Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 100 105 110 Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 115 120 125 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 933 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 130 135 140 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 145 150 155 160 Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser 180 185 190 Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 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ctggaagcgg atcaggaacc gattattctc tcactatttc aaatcttgag 300 caggaagata ttgccaccta tttctgccag cagggtaata ccctgcccta caccttcgga 360 ggagggacca agctcgaaat caccggtgga ggaggcagcg gcggtggagg gtctggtgga 420 ggtggttctg aggtgaagct gcaagaatca ggccctggac ttgtggcccc ttcacagtcc 480 ctgagcgtga cttgcaccgt gtccggagtc tccctgcccg actacggagt gtcatggatc 540 agacaacctc cacggaaagg actggaatgg ctcggtgtca tctggggtag cgaaactact 600 tactacaatt cagccctcaa aagcaggctg actattatca aggacaacag caagtcccaa 660 gtctttctta agatgaactc actccagact gacgacaccg caatctacta ttgtgctaag 720 cactactact acggaggatc ctacgctatg gattactggg gacaaggtac ttccgtcact 780 gtctcttcac accatcatca ccatcaccat cac 813 <210> 954 <211> 271 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 954 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 956 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr 50 55 60 Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 100 105 110 Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 130 135 140 Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser 145 150 155 160 Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 165 170 175 Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 180 185 190 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr 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360 ggctcgggtg gacgggcctc gggcggaggg gggtccgaca tcgtgatgac ccagaccccg 420 ctgagcttgc ccgtgactcc cggagagcct gcatccatct cctgccggtc atcccagtcc 480 cttctccact ccaacggata caactacctc gactggtacc tccagaagcc gggacagagc 540 cctcagcttc tgatctacct ggggtcaaat agagcctcag gagtgccgga tcggttcagc 600 ggatctggtt cgggaactga tttcactctg aagatttccc gcgtggaagc cgaggacgtg 660 ggcgtctact actgtatgca ggcgctgcag accccctata ccttcggcca agggacgaaa 720 gtggagatca ag 732 <210> 981 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 981 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu 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cagaagcctg gccagtcgcc ccagttgctg atctatctgg gctcgaagcg cgcctccggg 660 gtgcctgacc ggtttagcgg atctgggagc ggcacggact tcactctcca catcacccgc 720 gtgggagcgg aggacgtggg agtgtactac tgtatgcagg cgctgcagac tccgtacaca 780 ttcggacagg gcaccaagct ggagatcaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc 840 ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca 900 gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc 960 cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag 1020 cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact 1080 actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa 1140 ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag 1200 ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga 1260 ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac 1320 aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa 1380 cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac 1440 acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg 1479 <210> 997 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 997 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 145 150 155 160 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 165 170 175 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ctgagcgcaa gcgtgggcga cagagtcacc 480 attacatgca gggcgtccca gagcatcagc tcctacctga actggtacca acagaagcct 540 ggaaaggctc ctaagctgtt gatctacggg gcttcgaccc tggcatccgg ggtgcccgcg 600 aggtttagcg gaagcggtag cggcactcac ttcactctga ccattaacag cctccagtcc 660 gaggattcag ccacttacta ctgtcagcag tcctacaagc gggccagctt cggacagggc 720 actaaggtcg agatcaag 738 <210> 999 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 999 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr 100 105 110 Trp 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catccatttc atgccggagc 480 tcccagtcac ttctctactc caacggctat aactacgtgg attggtacct ccaaaagccg 540 ggccagagcc cgcagctgct gatctacctg ggctcgaaca gggccagcgg agtgcctgac 600 cggttctccg ggtcgggaag cgggaccgac ttcaagctgc aaatctcgag agtggaggcc 660 gaggacgtgg gaatctacta ctgtatgcag ggccgccagt ttccgtactc gttcggacag 720 ggcaccaaag tggaaatcaa g 741 <210> 1005 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1005 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr 100 105 110 Met Val 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ccgggccaga gcccgcagct gctgatctac ctgggctcga acagggccag cggagtgcct 660 gaccggttct ccgggtcggg aagcgggacc gacttcaagc tgcaaatctc gagagtggag 720 gccgaggacg tgggaatcta ctactgtatg cagggccgcc agtttccgta ctcgttcgga 780 cagggcacca aagtggaaat caagaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct 840 cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt 900 ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg 960 gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt 1020 cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa 1080 gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc 1140 gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac 1200 aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg 1260 gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag 1320 ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga 1380 agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat 1440 gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg 1473 <210> 1009 <211> 238 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1009 Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 130 135 140 Val Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 165 170 175 Arg 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1022 gaagtgcaat tggtggagac tggaggagga gtggtgcaac ctggaggaag cctgagactg 60 tcatgcgcgg tgtcgggctt cgccctctcc aaccacggaa tgtcctgggt ccgccgggcc 120 cctgggaaag gacttgaatg ggtgtccggc atcgtgtact cgggttccac ctactacgcg 180 gcctcagtga agggccggtt tactattagc cgcgacaact ccagaaacac actgtacctc 240 caaatgaact cgctgcggcc ggaagatacc gctatctact actgctccgc ccatggggga 300 gagtcggacg tctggggaca gggcaccact gtcactgtgt ccagcgcttc cggcggtggt 360 ggaagcgggg gacgggcctc aggaggcggt ggcagcgaga ttgtgctgac ccagtccccc 420 gggaccctga gcctgtcccc gggagaaagg gccaccctct cctgtcgggc atcccagtcc 480 gtggggtcta ctaaccttgc atggtaccag cagaagcccg gccaggcccc tcgcctgctg 540 atctacgacg cgtccaatag agccaccggc atcccggatc gcttcagcgg aggcggatcg 600 ggcaccgact tcaccctcac catttcaagg ctggaaccgg aggacttcgc cgtgtactac 660 tgccagcagt atggttcgtc cccaccctgg acgttcggcc aggggactaa ggtcgagatc 720 aag 723 <210> 1023 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1023 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 1024 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1024 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr 20 25 30 Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr 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cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac 1020 atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca 1080 tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc 1140 gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt 1200 cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg 1260 aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg 1320 gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac 1380 ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag 1440 gccctgccgc ctcgg 1455 <210> 1027 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1027 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 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cccgggagag agagccaccc ttagctgccg ggccagccag 540 agcgtgggct ccaacctggc ctggtaccag cagaagccag gacagggtcc caggctgctg 600 atctacggag cctccactcg cgcgaccggc atccccgcga ggttctccgg gtcgggttcc 660 gggaccgagt tcaccctgac catctcctcc ctccaaccgg aggacttcgc ggtgtactac 720 tgtcagcagt acaacgattg gctgcccgtg acatttggac aggggacgaa ggtggaaatc 780 aaaaccacta ccccagcacc gaggccaccc accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct 840 ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt 900 cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg 960 ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc 1020 tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc 1080 cggttcccag aggaggagga aggcggctgc gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca 1140 gatgctccag cctacaagca ggggcagaac cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg 1200 agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggacggg acccagaaat gggcgggaag 1260 ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg tacaacgagc tccaaaagga taagatggca 1320 gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga 1380 ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag gacacctatg acgctcttca catgcaggcc 1440 ctgccgcctc gg 1452 <210> 1051 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1051 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 130 135 140 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 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ggctccgaga tcgtgctgac ccagtcgcct 420 ggcactctct cgctgagccc cggggaaagg gcaaccctgt cctgtcgggc cagccagtcc 480 attggatcat cctccctcgc ctggtatcag cagaaaccgg gacaggctcc gcggctgctt 540 atgtatgggg ccagctcaag agcctccggc attcccgacc ggttctccgg gtccggttcc 600 ggcaccgatt tcaccctgac tatctcgagg ctggagccag aggacttcgc cgtgtactac 660 tgccagcagt acgcggggtc cccgccgttc acgttcggac agggaaccaa ggtcgagatc 720 aag 723 <210> 1053 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1053 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ala His Gly Gly Glu Ser 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gcgtcccagg atatcgacga tgccatgaat tggtaccagc agaagcctgg cgaagcgccg 540 ctgttcatta tccaatccgc aacctcgccc gtgcctggaa tcccaccgcg gttcagcggc 600 agcggtttcg gaaccgactt ttccctgacc attaacaaca ttgagtccga ggacgccgcc 660 tactacttct gcctgcaaca cgacaacttc cctctcacgt tcggccaggg aaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 1059 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1059 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 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ggcagcggtt tcggaaccga cttttccctg accattaaca acattgagtc cgaggacgcc 720 gcctactact tctgcctgca acacgacaac ttccctctca cgttcggcca gggaaccaag 780 ctggaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc 840 tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat 900 acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc 960 ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg 1020 ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc 1080 tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc 1140 cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat 1200 cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg 1260 ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat 1320 aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc 1380 cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac 1440 atgcaggccc tgccgcctcg g 1461 <210> 1063 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1063 Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser Gly 20 25 30 Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser Leu 50 55 60 Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asp Asn Gln Val Val 65 70 75 80 Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Leu Lys 165 170 175 Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met Tyr Ala Ala Asn Lys Ser Gln 180 185 190 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Glu Ile Lys <210> 1064 <211> 735 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1064 caagtcaatc tgcgcgaatc cggccccgcc ttggtcaagc ctacccagac cctcactctg 60 acctgtactt tctccggctt ctccctgcgg acttccggga tgtgcgtgtc ctggatcaga 120 cagcctccgg gaaaggccct ggagtggctc gctcgcattg actgggatga ggacaagttc 180 tactccacct cactcaagac caggctgacc atcagcaaag atacctctga caaccaagtg 240 gtgctccgca tgaccaacat ggacccagcc gacactgcca cttactactg cgcgaggagc 300 ggagcgggcg gaacctccgc caccgccttc gatatttggg gcccgggtac catggtcacc 360 gtgtcaagcg gaggaggggg gtccgggggc ggcggttccg ggggaggcgg atcggacatt 420 cagatgactc agtcaccatc gtccctgagc gctagcgtgg gcgacagagt gacaatcact 480 tgccgggcat cccaggacat ctataacaac cttgcgtggt tccagctgaa gcctggttcc 540 gcaccgcggt cacttatgta cgccgccaac aagagccagt cgggagtgcc gtcccggttt 600 tccggttcgg cctcgggaac tgacttcacc ctgacgatct ccagcctgca acccgaggat 660 ttcgccacct actactgcca gcactactac cgctttccct actcgttcgg acagggaacc 720 aagctggaaa tcaag 735 <210> 1065 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1065 Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser 20 25 30 Gly Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asp Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile 100 105 110 Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1066 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1066 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met 35 40 45 Tyr Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1067 <211> 489 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1067 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu 20 25 30 Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe 35 40 45 Ser Leu Arg Thr Ser Gly Met Cys Val Ser Trp Ile 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aactgacttc accctgacga tctccagcct gcaacccgag 720 gatttcgcca cctactactg ccagcactac taccgctttc cctactcgtt cggacaggga 780 accaagctgg aaatcaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc 840 atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc 900 gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt 960 acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag 1020 aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag 1080 gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa 1140 ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa 1200 ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca 1260 gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa 1320 aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc 1380 aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct 1440 cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg 1467 <210> 1069 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1069 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser 130 135 140 Leu Pro Val Thr Pro Glu Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 145 150 155 160 Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu 165 170 175 Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn 180 185 190 Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1072 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Glu 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 1073 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1073 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 20 25 30 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 35 40 45 Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 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cggtaccgat ttcaccctga aaatctccag ggtggaggca 720 gaggacgtgg gagtgtatta ctgtatgcag gcgctgcaga ctccgtacac atttgggcag 780 ggcaccaagc tggagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840 accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900 gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960 ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg 1020 aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag 1080 gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg 1140 aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac 1200 gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac 1260 ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc 1320 caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga 1380 ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac 1440 gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg 1470 <210> 1075 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1075 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala 130 135 140 Ala Pro Gly Tyr Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly 145 150 155 160 Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu 165 170 175 Leu Val Ile Arg Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Lys Ile Pro Gly Arg 180 185 190 Phe Ser Gly Ser Asn Ser 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caaaattccg ggacggttct ccggctccaa cagcggcaat 600 atggccactc tcaccatctc gggagtgcag gccggagatg aagccgactt ctactgccaa 660 gtctgggact cagactccga gcatgtggtg ttcgggggcg gaaccaagct gactgtgctc 720 <210> 1077 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1077 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1078 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1080 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 cccgaagtcc agctcgtgga gtccggcgga ggccttgtga agcctggagg ttcgctgaga 120 ctgtcctgcg ccgcctccgg cttcaccttc tccgactact acatgtcctg gatcagacag 180 gccccgggaa agggcctgga atgggtgtcc tacatctcgt catcgggcag cactatctac 240 tacgcggact cagtgaaggg gcggttcacc atttcccggg ataacgcgaa gaactcgctg 300 tatctgcaaa tgaactcact gagggccgag gacaccgccg tgtactactg cgcccgcgat 360 ctccgcgggg catttgacat ctggggacag ggaaccatgg tcacagtgtc cagcggaggg 420 ggaggatcgg gtggcggagg ttccgggggt ggaggctcct cctacgtgct gactcagagc 480 ccaagcgtca gcgctgcgcc cggttacacg gcaaccatct cctgtggcgg aaacaacatt 540 gggaccaagt ctgtgcactg gtatcagcag aagccgggcc aagctcccct gttggtgatc 600 cgcgatgact ccgtgcggcc tagcaaaatt ccgggacggt tctccggctc caacagcggc 660 aatatggcca ctctcaccat ctcgggagtg caggccggag atgaagccga cttctactgc 720 caagtctggg actcagactc cgagcatgtg gtgttcgggg gcggaaccaa gctgactgtg 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cgccgctcgg 60 ccccaagtgc agcttcagga gagcggcccg ggactcgtga agccgtccca gaccctgtcc 120 ctgacttgca ccgtgtcggg aggaagcatc tcgagcggag gctactattg gtcgtggatt 180 cggcagcacc ctggaaaggg cctggaatgg atcggctaca tctactactc cggctcgacc 240 tactacaacc catcgctgaa gtccagagtg acaatctcag tggacacgtc caagaatcag 300 ttcagcctga agctctcttc cgtgactgcg gccgacaccg ccgtgtacta ctgcgcacgc 360 gctggaattg ccgcccggct gaggggtgcc ttcgacattt ggggacaggg caccatggtc 420 accgtgtcct ccggcggcgg aggttccggg ggtggaggct caggaggagg ggggtccgac 480 atcgtcatga ctcagtcgcc ctcaagcgtc agcgcgtccg tcggggacag agtgatcatc 540 acctgtcggg cgtcccaggg aattcgcaac tggctggcct ggtatcagca gaagcccgga 600 aaggccccca acctgttgat ctacgccgcc tcaaacctcc aatccggggt gccgagccgc 660 ttcagcggct ccggttcggg tgccgatttc actctgacca tctcctccct gcaacctgaa 720 gatgtggcta cctactactg ccaaaagtac aactccgcac cttttacttt cggaccgggg 780 accaaagtgg acattaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc 840 atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc 900 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1098 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 ccccaagtgc agctggtcca gtcgggcgcc gaggtcaaga agcccgggag ctctgtgaaa 120 gtgtcctgca aggcctccgg gggcaccttt agctcctacg ccatctcctg ggtccgccaa 180 gcaccgggtc aaggcctgga gtggatgggg ggaattatcc ctatcttcgg cactgccaac 240 tacgcccaga agttccaggg acgcgtgacc attaccgcgg acgaatccac ctccaccgct 300 tatatggagc tgtccagctt gcgctcggaa gataccgccg tgtactactg cgcccggagg 360 ggtggatacc agctgctgag atgggacgtg ggcctcctgc ggtcggcgtt cgacatctgg 420 ggccagggca ctatggtcac tgtgtccagc ggaggaggcg gatcgggagg cggcggatca 480 gggggaggcg gttccagcta cgtgcttact caaccccctt cggtgtccgt ggccccggga 540 cagaccgcca gaatcacttg cggaggaaac aacattgggt ccaagagcgt gcattggtac 600 cagcagaagc caggacaggc ccctgtgctg gtgctctacg ggaagaacaa tcggcccagc 660 ggagtgccgg acaggttctc gggttcacgc tccggtacaa ccgcttcact gactatcacc 720 ggggcccagg cagaggatga agcggactac tactgttcct cccgggattc atccggcgac 780 cacctccggg tgttcggaac cggaacgaag 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1104 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 cccgaagtgc agctccaaca gtcaggaccg gggctcgtga agccatccca gaccctgtcc 120 ctgacttgtg ccatctcggg agatagcgtg tcatcgaact ccgccgcctg gaactggatt 180 cggcagagcc cgtcccgcgg actggagtgg cttggaagga cctactaccg gtccaagtgg 240 tactctttct acgcgatctc gctgaagtcc cgcattatca ttaaccctga tacctccaag 300 aatcagttct ccctccaact gaaatccgtc acccccgagg acacagcagt gtattactgc 360 gcacggagca gccccgaagg actgttcctg tattggtttg acccctgggg ccaggggact 420 cttgtgaccg tgtcgagcgg cggagatggg tccggtggcg gtggttcggg gggcggcgga 480 tcatcatccg aactgaccca ggacccggct gtgtccgtgg cgctgggaca aaccatccgc 540 attacgtgcc agggagactc cctgggcaac tactacgcca cttggtacca gcagaagccg 600 ggccaagccc ctgtgttggt catctacggg accaacaaca gaccttccgg catccccgac 660 cggttcagcg cttcgtcctc cggcaacact gccagcctga ccatcactgg agcgcaggcc 720 gaagatgagg ccgactacta ctgcaacagc agagactcct cgggtcatca 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polynucleotide <400> 1116 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 cccgaagtgc aactggtgga aaccggtggc ggcctggtgc agcctggagg atcattgagg 120 ctgtcatgcg cggccagcgg tattaccttc tcccggtacc ccatgtcctg ggtcagacag 180 gccccgggga aagggcttga atgggtgtcc gggatctcgg actccggtgt cagcacttac 240 tacgccgact ccgccaaggg acgcttcacc atttcccggg acaactcgaa gaacaccctg 300 ttcctccaaa tgagctccct ccgggacgag gatactgcag tgtactactg cgtgacccgc 360 gccgggtccg aggcgtctga catttgggga cagggcacta tggtcaccgt gtcgtccggc 420 ggagggggct cgggaggcgg tggcagcgga ggaggagggt ccgagatcgt gctgacccaa 480 tccccggcca ccctctcgct gagccctgga gaaagggcaa ccttgtcctg tcgcgcgagc 540 cagtccgtga gcaactccct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc tccgagactt 600 ctgatctacg acgcttcgag ccgggccact ggaatccccg accgcttttc ggggtccggc 660 tcaggaaccg atttcaccct gacaatctca cggctggagc cagaggattt cgccatctat 720 tactgccagc agttcggtac ttcctccggc ctgactttcg gaggcggcac gaagctcgaa 780 atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag 840 cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg 900 ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc 960 ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac 1020 atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca 1080 tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc 1140 gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt 1200 cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg 1260 aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg 1320 gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac 1380 ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag 1440 gccctgccgc ctcgg 1455 <210> 1117 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1117 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 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Synthetic polynucleotide <400> 1122 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 ccccaagtgc agctcgtgga atcgggtggc ggactggtgc agccgggggg ctcacttaga 120 ctgtcctgcg cggccagcgg attcactttc tcctcctacg ccatgtcctg ggtcagacag 180 gcccctggaa agggcctgga atgggtgtcc gcaatcagcg gcagcggcgg ctcgacctat 240 tacgcggatt cagtgaaggg cagattcacc atttcccggg acaacgccaa gaactccttg 300 taccttcaaa tgaactccct ccgcgcggaa gataccgcaa tctactactg cgctcgggcc 360 acttacaaga gggaactgcg ctactactac gggatggacg tctggggcca gggaaccatg 420 gtcaccgtgt ccagcggagg aggaggatcg ggaggaggcg gtagcggggg tggagggtcg 480 gagatcgtga tgacccagtc ccccggcact gtgtcgctgt cccccggcga acgggccacc 540 ctgtcatgtc gggccagcca gtcagtgtcg tcaagcttcc tcgcctggta ccagcagaaa 600 ccgggacaag ctccccgcct gctgatctac ggagccagca gccgggccac cggtattcct 660 gaccggttct ccggttcggg gtccgggacc gactttactc tgactatctc tcgcctcgag 720 ccagaggact ccgccgtgta ttactgccag cagtaccact cctccccgtc ctggacgttc 780 ggacagggca caaggctgga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840 gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900 ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960 ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020 ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080 caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140 cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200 tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260 cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320 gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380 agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440 tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476 <210> 1123 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1123 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1128 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 cccgaggtgc agcttgtgga aaccggtggc ggactggtgc agcccggagg aagcctcagg 120 ctgtcctgcg ccgcgtccgg cttcaccttc tcctcgtacg ccatgtcctg ggtccgccag 180 gcccccggaa agggcctgga atgggtgtcc gccatctctg gaagcggagg ttccacgtac 240 tacgcggaca gcgtcaaggg aaggttcaca atctcccgcg ataattcgaa gaacactctg 300 taccttcaaa tgaacaccct gaaggccgag gacactgctg tgtactactg cgcacgggcc 360 acctacaaga gagagctccg gtactactac ggaatggacg tctggggcca gggaactact 420 gtgaccgtgt cctcgggagg gggtggctcc ggggggggcg gctccggcgg aggcggttcc 480 gagattgtgc tgacccagtc accttcaact ctgtcgctgt ccccgggaga gagcgctact 540 ctgagctgcc gggccagcca gtccgtgtcc accaccttcc tcgcctggta tcagcagaag 600 ccggggcagg caccacggct cttgatctac gggtcaagca acagagcgac cggaattcct 660 gaccgcttct cggggagcgg ttcaggcacc gacttcaccc tgactatccg gcgcctggaa 720 cccgaagatt tcgccgtgta ttactgtcaa cagtaccact cctcgccgtc ctggaccttt 780 ggccaaggaa ccaaagtgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840 gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900 ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960 ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020 ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080 caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140 cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200 tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260 cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320 gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380 agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440 tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476 <210> 1129 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1129 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1142 gaggtgcagt tggtcgaaag cgggggcggg cttgtgcagc ctggcggatc actgcggctg 60 tcctgcgcgg catcaggctt cacgttttct tcctacgcca tgtcctgggt gcgccaggcc 120 cctggaaagg gactggaatg ggtgtccgcg atttcggggt ccggcgggag cacctactac 180 gccgattccg tgaagggccg cttcactatc tcgcgggaca actccaagaa caccctctac 240 ctccaaatga atagcctgcg ggccgaggat accgccgtct actattgcgc taaggtcgtg 300 cgcgacggaa tggacgtgtg gggacagggt accaccgtga cagtgtcctc ggggggaggc 360 ggtagcggcg gaggaggaag cggtggtgga ggttccgaga ttgtgctgac tcaatcaccc 420 gcgaccctga gcctgtcccc cggcgaaagg gccactctgt cctgtcgggc cagccaatca 480 gtctcctcct cgtacctggc ctggtaccag cagaagccag gacaggctcc gagactcctt 540 atctatggcg catcctcccg cgccaccgga atcccggata ggttctcggg aaacggatcg 600 gggaccgact tcactctcac catctcccgg ctggaaccgg aggacttcgc cgtgtactac 660 tgccagcagt acggcagccc gcctagattc actttcggcc ccggcaccaa agtggacatc 720 aag 723 <210> 1143 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1143 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1144 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1144 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 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aggggctgga atgggtgtca gccatctccg gctccggcgg atcaacgtac 240 tacgccgact ccgtgaaagg ccggttcacc atgtcgcgcg agaatgacaa gaactccgtg 300 ttcctgcaaa tgaactccct gagggtggag gacaccggag tgtactattg tgcgcgcgcc 360 aactacaaga gagagctgcg gtactactac ggaatggacg tctggggaca gggaactatg 420 gtgaccgtgt catccggtgg agggggaagc ggcggtggag gcagcggggg cgggggttca 480 gaaattgtca tgacccagtc cccgggaact ctttccctct cccccgggga atccgcgact 540 ttgtcctgcc gggccagcca gcgcgtggcc tcgaactacc tcgcatggta ccagcataag 600 ccaggccaag ccccttccct gctgatttcc ggggctagca gccgcgccac tggcgtgccg 660 gataggttct cgggaagcgg ctcgggtacc gatttcaccc tggcaatctc gcggctggaa 720 ccggaggatt cggccgtgta ctactgccag cactatgact catccccctc ctggacattc 780 ggacagggca ccaaggtcga gatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg 840 gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct 900 ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct 960 ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc 1020 ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact 1080 caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg 1140 cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 1200 tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 1260 cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 1320 gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 1380 agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 1440 tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 1476 <210> 1159 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1159 Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 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gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc 1140 agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc 1200 aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa 1260 atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag 1320 gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa 1380 ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt 1440 cacatgcagg ccctgccgcc tcgg 1464 <210> 1171 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1171 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 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catcgggttt taccttctcc tcctatgcta tgtcctgggt gcgccaggcc 120 ccgggaaagg gactggaatg ggtgtccgca atcagcggta gcgggggctc aacatactac 180 gccgactccg tcaagggtcg cttcactatt tcccgggaca actccaagaa taccctgtac 240 ctccaaatga acagcctcag ggccgaggat actgccgtgt actactgcgc caaagtcgga 300 tacgatagct ccggttacta ccgggactac tacggaatgg acgtgtgggg acagggcacc 360 accgtgaccg tgtcaagcgg cggaggcggt tcaggagggg gaggctccgg cggtggaggg 420 tccgaaatcg tcctgactca gtcgcctggc actctgtcgt tgtccccggg ggagcgcgct 480 accctgtcgt gtcgggcgtc gcagtccgtg tcgagctcct acctcgcgtg gtaccagcag 540 aagcccggac aggcccctag acttctgatc tacggcactt cttcacgcgc caccgggatc 600 agcgacaggt tcagcggctc cggctccggg accgacttca ccctgaccat tagccggctg 660 gagcctgaag atttcgccgt gtattactgc caacactacg gaaactcgcc gccaaagttc 720 acgttcggac ccggaaccaa gctggaaatc aag 753 <210> 1173 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1173 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 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ctatgtcctg ggtgcgccag 180 gccccgggaa agggactgga atgggtgtcc gcaatcagcg gtagcggggg ctcaacatac 240 tacgccgact ccgtcaaggg tcgcttcact atttcccggg acaactccaa gaataccctg 300 tacctccaaa tgaacagcct cagggccgag gatactgccg tgtactactg cgccaaagtc 360 ggatacgata gctccggtta ctaccgggac tactacggaa tggacgtgtg gggacagggc 420 accaccgtga ccgtgtcaag cggcggaggc ggttcaggag ggggaggctc cggcggtgga 480 gggtccgaaa tcgtcctgac tcagtcgcct ggcactctgt cgttgtcccc gggggagcgc 540 gctaccctgt cgtgtcgggc gtcgcagtcc gtgtcgagct cctacctcgc gtggtaccag 600 cagaagcccg gacaggcccc tagacttctg atctacggca cttcttcacg cgccaccggg 660 atcagcgaca ggttcagcgg ctccggctcc gggaccgact tcaccctgac cattagccgg 720 ctggagcctg aagatttcgc cgtgtattac tgccaacact acggaaactc gccgccaaag 780 ttcacgttcg gacccggaac caagctggaa atcaagacca ctaccccagc accgaggcca 840 cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga 900 cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt 960 tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac 1020 tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg 1080 cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc 1140 tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag 1200 aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag 1260 cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc 1320 ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa 1380 ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc 1440 aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg 1485 <210> 1177 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1177 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 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ccgcctccgg gttcacgttc tcatcctacg cgatgtcgtg ggtcagacag 180 gcaccaggaa agggactgga atgggtgtcc gccattagcg gctccggcgg tagcacctac 240 tatgccgact cagtgaaggg aaggttcact atctcccgcg acaacagcaa gaacaccctg 300 tacctccaaa tgaactctct gcgggccgag gataccgcgg tgtactattg cgccaagatg 360 ggttggtcca gcggatactt gggagccttc gacatttggg gacagggcac tactgtgacc 420 gtgtcctccg ggggtggcgg atcgggaggc ggcggctcgg gtggaggggg ttccgaaatc 480 gtgttgaccc agtcaccggg aaccctctcg ctgtccccgg gagaacgggc tacactgtca 540 tgtagagcgt cccagtccgt ggcttcctcg ttcctggcct ggtaccagca gaagccggga 600 caggcacccc gcctgctcat ctacggagcc agcggccggg cgaccggcat ccctgaccgc 660 ttctccggtt ccggctcggg caccgacttt actctgacca ttagcaggct tgagcccgag 720 gattttgccg tgtactactg ccaacactac ggggggagcc ctcgcctgac cttcggaggc 780 ggaactaagg tcgatatcaa aaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct 840 accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg 900 gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct 960 ggtacttgcg gggtcctgct 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1185 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met 35 40 45 Ala Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 180 185 190 Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1189 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr 180 185 190 Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1193 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys 85 90 95 Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala 130 135 140 Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr 180 185 190 Gly Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1197 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala 130 135 140 Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr 180 185 190 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1300 Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp Asp Val Gly Leu Leu Arg Ser 1 5 10 15 Ala Phe Asp Ile 20 <210> 1301 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1301 Ser Ser Pro Glu Gly Leu Phe Leu Tyr Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 1302 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1302 Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr 1 5 <210> 1303 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1303 Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile 1 5 <210> 1304 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1304 Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1305 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1370 Glu Val Ser Asn Arg Asp Ser 1 5 <210> 1371 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1371 Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr 1 5 <210> 1372 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1372 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1373 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1373 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser 1 5 <210> 1374 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1374 Ser Ala Thr Ser Pro Val Pro 1 5 <210> 1375 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1375 Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser 1 5 <210> 1376 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Synthetic peptide <400> 1382 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1383 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1383 Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1384 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1384 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1385 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1385 Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1386 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1386 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1387 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1387 Gly Ala Ser Gln Arg Ala Thr 1 5 <210> 1388 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic peptide <400> 1495 Asp Trp Asp Glu Asp 1 5 <210> 1496 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1496 Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 1497 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1497 Ser Ser Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 1498 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1498 Asn Pro Ser Gly Gly Val 1 5 <210> 1499 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1499 Tyr Tyr Ser Gly Ser 1 5 <210> 1500 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1500 Ile Pro Ile Phe Gly Thr 1 5 <210> 1501 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1501 Tyr Tyr Arg Ser Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1514 Ser Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 1515 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1515 Asn Thr Tyr Thr Gly Glu 1 5 <210> 1516 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1516 Asn Thr Glu Thr Arg Glu 1 5 <210> 1517 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1517 Asn Thr Glu Ser Gly Val 1 5 <210> 1518 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1518 Asn Thr Glu Thr Gly Glu 1 5 <210> 1519 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1519 His Gly Gly Glu Ser Asp Val 1 5 <210> 1520 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1520 Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1521 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1521 His Ser Phe Leu Ala Tyr 1 5 <210> 1522 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1522 His Gly Gly Glu Ser Asp Val 1 5 <210> 1523 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1523 Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 1524 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1524 Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr 1 5 10 <210> 1525 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1525 Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 <210> 1526 <211> 7 <212> PRT <213> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1559 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 1560 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1560 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe 1 5 <210> 1561 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1561 Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 1562 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1562 Ser Gln Ser Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro 1 5 10 <210> 1563 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1563 Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 1564 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1564 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 1565 <211> 12 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1689 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 10 <210> 1690 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1690 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 10 <210> 1691 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1691 Gly Phe Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser 1 5 10 <210> 1692 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1692 Gly Phe Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser 1 5 10 <210> 1693 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1693 Gly Phe Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser 1 5 10 <210> 1694 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1694 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Trp Gly 1 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1700 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 10 <210> 1701 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1701 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 1702 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1702 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 1703 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1703 Gly Ile Thr Phe Ser Arg Tyr Pro Met Ser 1 5 10 <210> 1704 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1704 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 1705 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1705 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1755 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1756 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1756 Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe Arg 1 5 10 15 Gly <210> 1757 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1757 Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1758 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1758 Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1759 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1759 His Gly Gly Glu Ser Asp Val 1 5 <210> 1760 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Synthetic peptide <400> 1883 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1884 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1884 Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala Ser 1 5 <210> 1885 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1885 Met Gln Gly Arg Gln Phe Pro Tyr Ser 1 5 <210> 1886 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1886 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr 1 5 <210> 1887 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1887 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Thr 1 5 <210> 1888 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1888 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 1889 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1889 Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Ala 1 5 <210> 1890 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1890 Met Gln Gly Thr His Trp Pro Gly Thr 1 5 <210> 1891 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1891 Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 1892 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1892 Gln Gln Tyr Asn Asp Trp Leu Pro Val Thr 1 5 10 <210> 1893 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1893 Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro Pro Phe Thr 1 5 10 <210> 1894 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1894 Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1895 <211> 9 <212> 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1906 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser 1 5 <210> 1907 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1907 Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro Ser Trp Thr 1 5 10 <210> 1908 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1908 Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Arg Phe Thr 1 5 10 <210> 1909 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1909 Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Ser Trp Thr 1 5 10 <210> 1910 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1910 Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro Ser Trp Thr 1 5 10 <210> 1911 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1911 Gln Tyr Tyr Gly Thr 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Sequence: Synthetic peptide <400> 1917 Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr 1 5 <210> 1918 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1918 Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr 1 5 <210> 1919 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1919 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro 20 <210> 1920 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1920 atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgccgctaga 60 ccc 63 <210> 1921 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1921 Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 1 5 10 15 Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 20 25 30 Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 35 40 45 <210> 1922 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1922 accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60 tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgat 135 <210> 1923 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1923 Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys 20 <210> 1924 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1924 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60 accctttact gc 72 <210> 1925 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1925 Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys 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ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120 tcc 123 <210> 1929 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1929 Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr 1 5 10 15 Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp 20 25 30 Val Thr Leu 35 <210> 1930 <211> 105 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1930 acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga 60 gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta 105 <210> 1931 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1931 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 <210> 1932 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1932 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336 <210> 1933 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1933 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110 <210> 1934 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1934 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336 <210> 1935 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1935 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 1 5 10 15 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 20 25 30 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 35 40 45 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 50 55 60 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 65 70 75 80 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 85 90 95 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 100 105 110 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 115 120 125 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 130 135 140 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 145 150 155 160 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 165 170 175 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 180 185 190 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 210 215 220 Leu Ser Leu Gly Lys Met 225 230 <210> 1936 <211> 690 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1936 gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcct gggcggaccc 60 agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgag 120 gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt caactggtac 180 gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcccc gggaggagca gttcaatagc 240 acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 300 tacaagtgta aggtgtccaa caagggcctg cccagcagca tcgagaaaac catcagcaag 360 gccaagggcc agcctcggga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcca agaggagatg 420 accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 480 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 540 gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc cggctgaccg tggacaagag ccggtggcag 600 gagggcaacg tctttagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 660 aagagcctga gcctgtccct gggcaagatg 690 <210> 1937 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1937 Arg Gly Asp Ser 1 <210> 1938 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1938 atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg 60 ccc 63 <210> 1939 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1939 atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc 60 actctttact gt 72 <210> 1940 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1940 aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag 60 actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc 120 gaactg 126 <210> 1941 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1941 cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc 60 tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga 120 cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac 180 gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc 240 agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc 300 tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg 336

Claims

대상체에게 LSD1 억제제, 및 CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서,
a) LSD1 억제제가 대상체에게 상기 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하기 전에 투여되거나;
b) LSD1 억제제가 상기 면역 이펙터 세포의 집단과 공동으로 투여되거나;
c) LSD1 억제제가 대상체에게 상기 면역 이펙터 세포의 집단을 투여한 후에 투여되거나; 또는
d) a), b) 및/또는 c)의 임의의 조합
인 방법.
제2항에 있어서, LSD1 억제제가 대상체에게 상기 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하기 전에 투여되고, 상기 LSD1 억제제의 투여가 상기 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후에 일정 기간 동안 계속되는 것인 방법.
제3항에 있어서, LSD1 억제제의 투여가 상기 면역 이펙터의 집단의 항종양 효과를 상기 LSD1 억제제의 부재 하에 투여된 상기 면역 이펙터 세포의 등가 집단에 비해 증가시키기에 충분한 양인 방법.
CAR, 예를 들어, CART19 (예를 들어, CTL019)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단의 치료 효능을 증가시키는 방법이며, 상기 세포에서 LSD1의 활성 또는 발현을 일시적으로 또는 영구적으로 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 세포에서 LSD1의 활성 또는 발현을 감소시키는 단계가 세포를 LSD1 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, LSD1 억제제의 투여 또는 접촉이 임의로 LSD1 억제제와 접촉되지 않은 세포에 비해
1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;
2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;
3) T_EM 세포의 수의 감소;
4) T_EM 세포의 비율의 감소;
5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;
6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;
7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;
8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;
9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;
10) PD-1 음성 면역 이펙터 세포 / PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비의 증가;
11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;
12) PD-1-/Lag3-/Tim3- 면역 이펙터 세포 대 PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비의 증가;
13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;
14) 상기 면역 이펙터 세포의 집단으로부터의 시토카인 (예를 들어, IFNg 및/또는 IL-2)의 생산의 증가; 또는
15) 상기 중 2개 이상의 조합
을 일으키는 것인 방법.
a) LSD1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계;
b) 상기 LSD1 억제제의 투여 후에, 단계 a)의 대상체로부터 면역 이펙터 세포의 집단을 수집하는 단계;
c) 상기 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제공하는 단계;
d) 상기 생체외 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 비-접촉된 생체외 면역 이펙터 세포의 집단에 비해 하기:
1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;
2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;
3) T_EM 세포의 수의 감소;
4) T_EM 세포의 비율의 감소;
5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;
6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;
7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;
8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;
9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;
10) PD-1 음성 면역 이펙터 세포 / PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비의 증가;
11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;
12) PD-1-/Lag3-/Tim3- 면역 이펙터 세포 대 PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비의 증가;
13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;
14) 상기 면역 이펙터 세포의 집단으로부터의 시토카인 (예를 들어, IFNg 및/또는 IL-2)의 생산의 증가; 또는
15) 상기 중 2개 이상의 조합
중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계; 및
e) 면역 이펙터 세포의 집단을 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
제8항에 있어서, e)의 단계가 LSD1 억제제를 단계 e)의 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, CAR을 코딩하는 핵산을 생체외 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
a) 면역 이펙터 세포의 집단을 LSD1 억제제와 접촉시키고; 그에 의해 면역 이펙터 세포의 집단을 생성하며, 여기서 LSD1 억제제와 접촉시키는 것은 비-접촉된 면역 이펙터 세포의 집단에 비해 하기:
1) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 비율의 증가;
2) 나이브 T 세포, 예를 들어, T_SCM 세포의 수의 증가;
3) T_EM 세포의 수의 감소;
4) T_EM 세포의 비율의 감소;
5) CD45RA+CD62L+ T 세포의 비율의 증가;
6) CD45RA+CD62L+ T 세포의 수의 증가;
7) CD45RA+CCR7+ T 세포의 비율의 증가;
8) CD45RA+CCR7+ T 세포의 수의 증가;
9) PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;
10) PD-1 음성 면역 이펙터 세포 / PD-1 양성 면역 이펙터 세포의 비의 증가;
11) PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비율의 감소;
12) PD-1-/Lag3-/Tim3- 면역 이펙터 세포 대 PD-1+/Lag3+/Tim3+ 면역 이펙터 세포의 비의 증가;
13) 면역 이펙터 세포의 증식의 증가;
14) 상기 면역 이펙터 세포의 집단으로부터의 시토카인 (예를 들어, IFNg 및/또는 IL-2)의 생산의 증가; 또는
15) 상기 중 2개 이상의 조합
중 1개 이상이 발생하도록 유발하는 것인 단계
를 포함하는, 면역 이펙터 세포의 집단을 생성하는 방법.
제11항에 있어서, b) CAR을 코딩하는 핵산을 면역 이펙터 세포의 집단의 세포 내에 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 단계 a)의 상기 접촉이 단계 b)의 상기 삽입
1) 전에;
2) 과 공동으로;
3) 후에; 또는
4) 상기 1) 내지 3) 중 2개 이상의 임의의 조합
으로 발생하는 것인 방법.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 접촉, 및 임의로 단계 b)의 삽입이 생체외인 방법.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생성된 면역 이펙터 세포의 집단.
키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단이며, 여기서 CAR은 항원-결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하고, 상기 세포에서의 LSD1의 발현 및/또는 기능은 감소 또는 제거된 것인 면역 이펙터 세포의 집단.
제16항에 있어서, LSD1 억제제를 포함하는 면역 이펙터 세포의 집단.
제16항에 있어서, LSD1 억제제와 접촉된 면역 이펙터 세포의 집단.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 이펙터 세포의 집단이 T 세포 또는 NK 세포를 포함하는 것인, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제19항에 있어서, 면역 이펙터 세포의 집단이 T 세포를 포함하는 것인, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제20항에 있어서, T 세포가 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 그의 조합인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 인간 세포인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제1항 내지 제7항, 제10항 및 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 항원 결합 도메인 (임의로 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편임), 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인 (임의로 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인임)을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항에 있어서, 항원-결합 도메인이 TSHR, CD19, CD123, CD22, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvIII, GD2, GD3, BCMA, Tn Ag, PSMA, ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, IL-13Ra2, 메소텔린, IL-11Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, 루이스Y, CD24, PDGFR-베타, SSEA-4, CD20, 폴레이트 수용체 알파, ERBB2 (Her2/neu), MUC1, EGFR, NCAM, 프로스타제, PAP, ELF2M, 에프린 B2, IGF-I 수용체, CAIX, LMP2, gp100, bcr-abl, 티로시나제, EphA2, 푸코실 GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-아세틸-GD2, 폴레이트 수용체 베타, TEM1/CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, 폴리시알산, PLAC1, 글로보H, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-1a, MAGE-A1, 레구마인, HPV E6,E7, MAGE A1, ETV6-AML, 정자 단백질 17, XAGE1, Tie 2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, Fos-관련 항원 1, p53, p53 돌연변이체, 프로스테인, 서바이빈 및 텔로머라제, PCTA-1/갈렉틴 8, 멜란A/MART1, Ras 돌연변이체, hTERT, 육종 전위 절단점, ML-IAP, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), NA17, PAX3, 안드로겐 수용체, 시클린 B1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYP1B1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제, RU1, RU2, 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5 및 IGLL1로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 항원에 결합하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제24항에 있어서, 종양 항원이 CD19 또는 BCMA인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제25항에 있어서,
항원-결합 도메인이
(i) 표 6-9에 따른 CD19 결합 도메인의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CTL019 scFv 도메인의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 957에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열;
(ii) 표 6-9에 따른 인간화 CD19 결합 도메인의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CAR2 scFv 도메인의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 898에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 또는
(iii) 표 11A-11B에 따른 BCMA 결합 도메인의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 11A에 따른 139109 scFv 도메인의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 967에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 항체 또는 항체 단편이며;
여기서 CAR은
(i) 표 6-9에 따른 CD19 CAR의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CTL019의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 956에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열;
(ii) 표 6-9에 따른 인간화 CD19 CAR의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 9에 따른 CAR2의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 902에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 또는
(iii) 표 11A-11B에 따른 BCMA CAR의 아미노산 서열, 예를 들어, 표 11A에 따른 139109 CAR의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 971에 따른 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열
을 포함하는 것인
방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인이
(i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열; 또는
(ii) 서열식별번호: 12의 서열
을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 힌지 영역에 의해 막횡단 도메인에 연결되며, 여기서 상기 힌지 영역은 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 6, 또는 그의 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 또는 DAP12로부터 선택되는 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 신호전달 도메인이
(i) 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열; 또는
(ii) 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열
을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 공동자극 신호전달 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 신호전달 도메인이 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 신호전달 도메인이 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 도메인이 서열식별번호: 14 또는 서열식별번호: 16의 서열, 및 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 20의 서열을 포함하며, 여기서 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임으로 및 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현되는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 서열식별번호: 2를 포함하는, 예를 들어, 이로 이루어진 리더 서열을 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, LSD1 억제제가 (1) LSD1 유전자 또는 그의 상응하는 조절 요소의 하나 이상의 부위에 표적화된 유전자 편집 시스템; (2) LSD1 유전자의 표적 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, siRNA 또는 shRNA, 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드); (3) 단백질 (예를 들어, 우성 음성 LSD1, 예를 들어, 촉매 불활성 LSD1, 또는 LSD1의 우성 음성 결합 파트너); (4) 소분자; (5) (1)-(3) 중 어느 것을 코딩하는 핵산; 또는 (6) (1)-(5)의 임의의 조합인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1 억제제가 표 1에 열거된, 예를 들어 서열식별번호: [43] 내지 서열식별번호: [82]로부터 선택되는 LSD1 유전자의 표적 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA 또는 siRNA인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1 억제제가 표 1의 항-LSD1 shRNA를 코딩하는 임의의 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩되는, 예를 들어 서열식별번호: [83] 내지 서열식별번호: [122]로부터 선택되는 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩되는 shRNA인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1 억제제가 표 1의 항-LSD1 shRNA를 코딩하는 임의의 서열, 예를 들어 서열식별번호: [83] 내지 서열식별번호: [122]로부터 선택되는 서열을 포함하는 핵산인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제39항에 있어서, 상기 핵산이 벡터 상에 배치된 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제40항에 있어서, 벡터가 상기 핵산에 작동가능하게 연결된 U6 또는 H1 프로모터를 추가로 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제40항 또는 제41항에 있어서, 벡터가 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스 (HSV) 벡터, 플라스미드, 미니서클, 나노플라스미드 또는 RNA 벡터인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 CAR을 코딩하는 서열을 추가로 포함하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1 억제제가 CRISPR 게놈 편집 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 게놈 편집 시스템, TALEN 게놈 편집 시스템 및 메가뉴클레아제 게놈 편집 시스템으로부터 선택되는, LSD1 유전자 (KDM1A) 또는 그의 조절 요소의 서열에 특이적인 게놈 편집 시스템인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제44항에 있어서, LSD1 억제제가, 예를 들어 서열식별번호: [132] 내지 [862] 중 어느 하나를 포함하는, LSD1 유전자 (KDM1A) 또는 그의 조절 요소의 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 게놈 편집 시스템인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1 억제제가 소분자인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제46항에 있어서, 소분자가 가역적 또는 비가역적 LSD1 억제제인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제46항 또는 제47항에 있어서, LSD1 억제제가
a) GSK2699537;
b) rel-2-[[(1R,2S)-2-[4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-에타논;
c) (R)-4-(5-(피롤리딘-3-일메톡시)-2-(p-톨릴)피리딘-3-일)벤조니트릴;
d) (1S,2R)-N-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-페닐시클로프로판-1-아민;
e) N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민;
f) 5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴;
g) rel-N-[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]-4-피페리딘아민;
h) 2-(1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필아미노)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논;
i) 트랜스-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-6-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴; 또는
j) 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염
인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, LSD1 억제제가 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 접합된 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제49항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 T 세포의 표면 상의 항원을 인식하는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제50항에 있어서, T 세포의 표면 상의 항원이 CD3인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1 억제제가 단백질, 예를 들어, LSD1의 우성 음성 결합 파트너 (예를 들어, LSD1과 상호작용하는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 또는 Co-REST 또는 AR 공-활성인자 복합체의 다른 구성원), 또는 상기 LSD1의 우성 음성 결합 파트너를 코딩하는 핵산인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제36항에 있어서, LSD1의 억제제가 단백질, 예를 들어, 우성 음성 (예를 들어, 촉매 불활성) LSD1, 또는 상기 우성 음성 LSD1을 코딩하는 핵산인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 이펙터 세포의 집단을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
제54항에 있어서, 상기 대상체에게 LSD1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제55항에 있어서, 대상체가 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 전에, LSD1 억제제의 사전-치료를 제공받는 것인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 대상체가 LSD1 억제제 및 면역 이펙터 세포의 집단을 사용한 공동 치료를 제공받는 것인 방법.
제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역 이펙터 세포의 집단의 투여 후에, LSD1 억제제를 사용한 치료를 제공받는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제58항에 있어서, 대상체가 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증을 갖는 것인 방법.
제59항에 있어서, 암이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 전-백혈병 중 1종 이상으로부터 선택되는 혈액암인 방법.
제59항에 있어서, 암이 결장암, 직장암, 신장-세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합 및 상기 암의 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
제62항에 있어서, 인간이 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 암을 갖는 것인 방법 또는 면역 이펙터 세포의 집단.
N,N-디메틸-1-((4-(4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-아민 및 5-(6-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-3-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤-3-카르보니트릴로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제64항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
제64항 또는 제65항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
제64항 또는 제65항에 있어서, 제1항 내지 제14항, 제19항 내지 제36항, 제46항 내지 제51항 및 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 화합물.
LSD1 억제제를 포함하는, 면역 이펙터 세포의 집단을 생체외 제조하는 데 사용하기 위한 조성물.
제68항에 있어서, LSD1 억제제가 소분자인 조성물.
제69항에 있어서, 소분자의 농도가 약 0.001 nM 내지 약 10 mM, 예를 들어, 약 0.001 nM 내지 약 100 nM 범위인 조성물.
제70항에 있어서, 소분자의 농도가 약 0.1 uM 내지 약 10 uM 범위인 조성물.
제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 이펙터 세포의 집단이 CAR을 발현하도록 조작된 세포를 포함하는 것인 조성물.
대상체가 면역 이펙터 세포, 예를 들어, CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포를 포함하는 요법을 제공받았거나, 제공받고 있거나, 또는 제공받을 예정인, 상기 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 LSD1 억제제.
면역 이펙터 세포, 예를 들어, CAR을 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 제조에 사용하기 위한 LSD1 억제제.
면역 이펙터 세포 내에 CAR을 코딩하는 핵산을 도입하는 것을 포함하며, 여기서 핵산은 상기 세포의 게놈에 LSD1 유전자 내에 통합되고, 이에 따라 LSD1 발현 및/또는 기능이 감소되는 것인, 면역 이펙터 세포를 제조하는 방법.