KR20180133840A - 면역종양학을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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밍-웨이 첸
멜리사 데크
글렌 드라노프
크레이그 미카닌
레이날드 레스카보
셀레스테 리차드슨
모라그 스튜어트
이 양
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노파르티스 아게
인텔리아 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 게놈 편집 시스템, 면역종양학을 위한 시약 및 방법에 관한 것이다.

Description

면역종양학을 위한 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2015년 12월 4일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/263169, 2016년 4월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/316784, 및 2016년 9월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/394290에 대한 우선권을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
CRISPR (클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부)은 박테리아에서 바이러스 공격을 방어하기 위해 적응 면역계로서 진화하였다. 바이러스에 노출되면, 바이러스 DNA의 짧은 절편은 박테리아 게놈의 CRISPR 유전자좌 내로 통합된다. 바이러스 서열을 포함하는 CRISPR 유전자좌의 부분으로부터 RNA가 전사된다. 바이러스 게놈에 상보적인 서열을 함유하는 그러한 RNA는 바이러스 게놈 내 서열로의 Cas9 단백질의 표적화를 매개한다. Cas9 단백질은 바이러스 표적을 절단하고 그에 의해 이를 침묵시킨다.
최근, CRISPR/Cas 시스템은 진핵 세포에서의 게놈 편집을 위해 적합화되었다. 부위-특이적 단일 (SSB) 또는 이중 가닥 파괴 (DSB)의 도입은 예를 들어 비-상동 말단-연결 (NHEJ) 또는 상동성-지정 복구 (HDR)를 통해 표적 서열 변경을 가능하게 한다.
본원에 기재된 본 발명은 면역종양학을 위한 조성물 및 방법, 예를 들어, 그의 게놈 내의 특이적 표적 서열을 표적화하는 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템의 도입에 의해 변형된 것을 포함한, 상기 표적 서열에서 변형된 세포, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시내용은 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체를 발현하도록 추가로 조작된 T-세포의 게놈 편집에 유용하고, 암과 같은 질환을 치료하는데 유용한, gRNA 분자, CRISPR 시스템, 세포, 및 방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 tracr 및 crRNA를 포함하는 gRNA 분자를 제공하며, 여기서 crRNA는 B2M, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, TRBC2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, DCK, CD52, FKBP1A, CIITA, NLRC5, RFXANK, RFX5, RFXAP, 또는 NR3C1로부터 선택된 동종 T-세포 표적의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서:
2(a) 동종 T-세포 표적은 B2M이고, 표적화 도메인은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1 내지 서열식별번호: 83 또는 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527 중 어느 하나를 포함하거나;
2(b) 동종 T-세포 표적은 TRAC이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965 중 어느 하나를 포함하거나;
2(c) 동종 T-세포 표적은 TRBC1이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097 중 어느 하나를 포함하거나;
2(d) 동종 T-세포 표적은 TRBC2이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226 중 어느 하나를 포함하거나;
2(e) 동종 T-세포 표적은 CD247이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392 중 어느 하나를 포함하거나;
2(f) 동종 T-세포 표적은 CD3D이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532 또는 서열식별번호: 10780 내지 서열식별번호: 10794 중 어느 하나를 포함하거나;
2(g) 동종 T-세포 표적은 CD3E이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839 또는 서열식별번호: 10677 내지 서열식별번호: 10764 중 어느 하나를 포함하거나;
2(h) 동종 T-세포 표적은 CD3G이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968 또는 서열식별번호: 10765 내지 서열식별번호: 10779 중 어느 하나를 포함하거나;
2(i) 동종 T-세포 표적은 HLA-A이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345 중 어느 하나를 포함하거나;
2(j) 동종 T-세포 표적은 HLA-B이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698 중 어느 하나를 포함하거나;
2(k) 동종 T-세포 표적은 HLA-C이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068 중 어느 하나를 포함하거나;
2(l) 동종 T-세포 표적은 DCK이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491 중 어느 하나를 포함하거나;
2(m) 동종 T-세포 표적은 CD52이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324 중 어느 하나를 포함하거나;
2(n) 동종 T-세포 표적은 FKBP1A이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583 또는 서열식별번호: 6662 내지 서열식별번호: 6749 중 어느 하나를 포함하거나;
2(o) 동종 T-세포 표적은 NR3C1이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941 중 어느 하나를 포함하거나;
2(p) 동종 T-세포 표적은 CIITA이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 6750 내지 서열식별번호: 7716 또는 서열식별번호: 7717 내지 서열식별번호: 7804 중 어느 하나를 포함하거나; 또는
2(q) 동종 T-세포 표적은 NLRC5이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089 중 어느 하나를 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 동종 T-세포 표적은 TRAC이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5585, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5601, 서열식별번호: 5589, 서열식별번호: 5600, 서열식별번호: 5594, 서열식별번호: 5571, 서열식별번호: 5593, 서열식별번호: 5574, 서열식별번호: 5598, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5591, 서열식별번호: 5610, 서열식별번호: 5608, 서열식별번호: 5617, 서열식별번호: 5619 또는 서열식별번호: 5620을 포함하고, 예를 들어, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5599 또는 서열식별번호: 5600을 포함하고, 예를 들어, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592 또는 서열식별번호: 5586을 포함하고, 예를 들어, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569를 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 동종 T-세포 표적은 TRBC2이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5719, 서열식별번호: 5694, 서열식별번호: 5706, 서열식별번호: 5696, 서열식별번호: 5711, 서열식별번호: 5708, 서열식별번호: 5709, 서열식별번호: 5712, 서열식별번호: 5703, 서열식별번호: 5707, 서열식별번호: 5687, 서열식별번호: 5705, 서열식별번호: 5713, 서열식별번호: 5715 또는 서열식별번호: 5710을 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 동종 T-세포 표적은 B2M이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5519, 서열식별번호: 5497, 서열식별번호: 5499, 서열식별번호: 5498, 서열식별번호: 5503, 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5507, 서열식별번호: 5515, 서열식별번호: 5493, 서열식별번호: 5506, 서열식별번호: 5509, 서열식별번호: 5517, 서열식별번호: 5521, 서열식별번호: 5520, 서열식별번호: 5500, 서열식별번호: 5494, 서열식별번호: 5508, 서열식별번호: 5514 또는 서열식별번호: 5492를 포함하고, 예를 들어, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498 또는 서열식별번호: 5509를 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 동종 T-세포 표적은 CIITA이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7773, 서열식별번호: 7726, 서열식별번호: 7758, 서열식별번호: 7739, 서열식별번호: 7779, 서열식별번호: 7770, 서열식별번호: 7749, 서열식별번호: 7754, 서열식별번호: 7745, 서열식별번호: 7785, 서열식별번호: 7731, 서열식별번호: 7772, 서열식별번호: 7743 또는 서열식별번호: 7750을 포함하고, 예를 들어, 표적화 도메인은 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7739 또는 서열식별번호: 7785를 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 동종 T-세포 표적은 CD3E이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 10729, 서열식별번호: 10719, 서열식별번호: 10764, 서열식별번호: 10789, 서열식별번호: 10701, 서열식별번호: 10700 또는 서열식별번호: 10722를 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 동종 T-세포 표적은 FKBP1A이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 6693, 서열식별번호: 6705, 서열식별번호: 6694, 서열식별번호: 6708 또는 서열식별번호: 6699를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 tracr 및 crRNA를 포함하는 gRNA 분자를 제공하며, 여기서 crRNA는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11로부터 선택된 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서:
15(a) 억제 분자는 CD274 (PD-L1)이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270 중 어느 하나를 포함하거나;
15(b) 억제 분자는 HAVCR2 (TIM3)이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541 중 어느 하나를 포함하거나;
15(c) 억제 분자는 LAG3이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032 중 어느 하나를 포함하거나;
15(d) 억제 분자는 PDCD1 (PD-1)이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 또는 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815 중 어느 하나를 포함하거나; 또는
15(e) 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 PTPN1이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277 중 어느 하나를 포함한다.
gRNA 분자의 실시양태에서, 억제 분자는 PDCD1이고, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5743, 서열식별번호: 5798, 서열식별번호: 5748, 서열식별번호: 5722, 서열식별번호: 5800, 서열식별번호: 5735, 서열식별번호: 5724, 서열식별번호: 5731, 서열식별번호: 5725, 서열식별번호: 5775, 서열식별번호: 5766, 서열식별번호: 5727, 서열식별번호: 5744, 서열식별번호: 5751 또는 서열식별번호: 5734를 포함하고, 예를 들어, 표적화 도메인은 서열식별번호: 5775를 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, 표적화 도메인은 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산을 포함한다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 다른 실시양태에서, 표적화 도메인은 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산을 포함한다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산은 언급된 표적화 도메인 서열의 3' 말단에 배치된 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산이다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 다른 실시양태에서, 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산은 언급된 표적화 도메인 서열의 5' 말단에 배치된 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산이다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 다른 실시양태에서, 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21 (참조 서열에 존재하는 경우에), 22 (참조 서열에 존재하는 경우에), 23 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 24 (참조 서열에 존재하는 경우에), 또는 25 (참조 서열에 존재하는 경우에)개의 연속 핵산은 언급된 표적화 도메인 서열의 5' 또는 3' 핵산을 포함하지 않는다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, 표적화 도메인은 언급된 표적화 도메인 서열로 이루어진다.
gRNA 분자의 하기 일반적 측면은 본원에 기재된 표적화 도메인, 예를 들어 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서 언급된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 중 어느 것과 단독으로 또는 조합되어 조합될 수 있다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, crRNA의 부분 및 tracr의 부분은 혼성화하여 서열식별번호: 6584 또는 서열식별번호: 6585를 포함하는 플래그폴을 형성한다. 다른 실시양태에서, 플래그폴은 플래그폴의 crRNA 부분의 3'에 위치한 제1 플래그폴 연장을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제1 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6586을 포함한다. 다른 실시양태에서, 플래그폴은 플래그폴의 crRNA 부분의 3'에 위치한 제2 플래그폴 연장 및, 존재하는 경우에, 제1 플래그폴 연장을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제2 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6587을 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, tracr은
(a) 임의로 3' 말단에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 서열식별번호: 7820;
(b) 서열식별번호: 6660; 또는
(c) 서열식별번호: 6661
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 이러한 실시양태에서, 플래그폴의 crRNA 부분은 서열식별번호: 6607 또는 서열식별번호: 6608을 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, tracr는 서열식별번호: 6589 또는 서열식별번호: 6590을 포함하고, 임의로, 제1 플래그폴 연장이 존재하는 경우에, 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6589 또는 서열식별번호: 6590의 5'에 배치되고, 상기 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6591을 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, 표적화 도메인 및 tracr은 개별 핵산 분자 상에 배치된다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, crRNA는 5'에서 3'으로, [표적화 도메인]-:
a) 서열식별번호: 6584;
b) 서열식별번호: 6585;
c) 서열식별번호: 6605;
d) 서열식별번호: 6606;
e) 서열식별번호: 6607;
f) 서열식별번호: 6608; 또는
g) 서열식별번호: 7806
을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다).
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, tracr은 5'에서 3'으로,
a) 서열식별번호: 6589;
b) 서열식별번호: 6590;
c) 서열식별번호: 6609;
d) 서열식별번호: 6610;
e) 서열식별번호: 6660;
f) 서열식별번호: 6661;
g) 서열식별번호: 7820;
h) 서열식별번호: 7807;
i) 서열식별번호: 7808;
j) 서열식별번호: 7809;
k) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 j) 중 어느 것
l) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 k) 중 어느 것; 또는
m) 5' 말단에 (예를 들어, 5' 말미에), 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 l) 중 어느 것
을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다).
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 바람직한 실시양태에서, 표적화 도메인 및 tracr은 개별 핵산 분자 상에 배치되고, 표적화 도메인을 포함하는 핵산 분자는 임의로 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된 서열식별번호: 6607을 포함하고, tracr을 포함하는 핵산 분자는 서열식별번호: 6660을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 다른 실시양태에서, 표적화 도메인 및 tracr은 단일 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 tracr은 표적화 도메인의 3'에 배치된다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 이러한 실시양태에서, gRNA 분자는 표적화 도메인의 3' 및 tracr의 5'에 배치된 루프, 예를 들어 서열식별번호: 6588을 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 루프를 추가로 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, gRNA 분자는 5'에서 3'으로, [표적화 도메인]-:
(a) 서열식별번호: 6601;
(b) 서열식별번호: 6602;
(c) 서열식별번호: 6603;
(d) 서열식별번호: 6604;
(e) 서열식별번호: 7811; 또는
(f) 3' 말단에, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 (a) 내지 (e) 중 어느 것
을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다).
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 바람직한 실시양태에서, 표적화 도메인 및 tracr은 단일 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 상기 핵산 분자는 상기 표적화 도메인 및 임의로 상기 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된 서열식별번호: 6601을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 바람직한 실시양태에서, 표적화 도메인 및 tracr은 단일 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 상기 핵산 분자는 상기 표적화 도메인 및 임의로 상기 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된 서열식별번호: 7811을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, gRNA 분자는 비변형된 RNA 뉴클레오티드 및 핵산 결합으로 이루어진다. 다른 실시양태에서, gRNA 분자 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 변형을 함유한다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, 1개, 또는 임의로 1개 초과의 gRNA 분자의 핵산 분자는
a) 각각의 상기 핵산 분자 또는 분자들의 3' 말단에, 예를 들어, 3개의 포스포로티오에이트 변형(들);
b) 각각의 상기 핵산 분자 또는 분자들의 5' 말단에, 예를 들어, 3개의 포스포로티오에이트 변형(들);
c) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 3' 말단에, 예를 들어, 3개의 2'-O-메틸 변형(들);
d) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 5' 말단에, 예를 들어, 3개의 2'-O-메틸 변형(들);
e) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 각각 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 잔기에 2' O-메틸 변형; 또는
f) 그의 어느 조합
을 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 RNP, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 RNP)이 세포 내에 도입되는 경우에, gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열에 또는 근처에 indel이 형성된다. 실시양태에서, indel은 프레임시프트 돌연변이이다. 실시양태에서, indel은 도 34a, 도 34b, 도 36, 도 38, 도 41, 도 44, 도 48, 도 49, 도 50 또는 도 53 중 어느 것에 열거된 indel이다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 RNP, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 RNP)이 세포의 집단 내에 도입되는 경우에, 집단의 세포의 적어도 약 40%, 예를 들어 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 예를 들어 적어도 약 96%, 예를 들어 적어도 약 97%, 예를 들어 적어도 약 98%, 예를 들어 적어도 약 99%에서 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열에 또는 근처에 indel이 형성된다. 실시양태에서, 프레임시프트 돌연변이인 indel은 집단의 세포의 적어도 약 20%, 예를 들어 적어도 약 30%, 예를 들어 적어도 약 35%, 예를 들어 적어도 약 40%, 예를 들어 적어도 약 45%, 예를 들어 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 55%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 65%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 75%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 85%, 예를 들어 적어도 약 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 예를 들어 적어도 약 99%에서 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열에 또는 근처에 형성된다. 실시양태에서, 집단의 세포의 적어도 약 30%, 예를 들어 적어도 약 40%, 예를 들어 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 예를 들어 적어도 약 96%, 예를 들어 적어도 약 97%, 예를 들어 적어도 약 98%, 예를 들어 적어도 약 99%에서, indel은 도 34a, 도 34b, 도 36, 도 38, 도 41, 도 44, 도 48, 도 49, 도 50 또는 도 53 중 어느 것에 열거된 indel이다. 실시양태에서, 상기 세포의 집단에서 5종의 가장 빈번하게 검출되는 indel은 도 34a, 도 34b, 도 36, 도 38, 도 41, 도 44, 도 48, 도 49, 도 50 또는 도 53 중 어느 것에 열거된 임의의 gRNA와 회합된 indel 중 3개 이상, 예를 들어 4개, 예를 들어 5개를 포함한다. indel 또는 indel 패턴은 예를 들어 차세대 서열분석 (NGS)에 의해 측정되고/거나 정량화된 바와 같다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 RNP, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 RNP)이 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단) 내에 도입되는 경우에, gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 발현은 상기 세포에서 감소 또는 제거된다. 실시양태에서, 상기 유전자의 발현은 집단의 세포의 적어도 약 40%, 예를 들어 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 예를 들어 적어도 약 96%, 예를 들어 적어도 약 97%, 예를 들어 적어도 약 98%, 예를 들어 적어도 약 99%에서 감소 또는 제거된다. 실시양태에서, 감소 또는 제거된 발현은 유동 세포측정법에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 FKBP1A의 경우에, 감소 또는 제거된 발현은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 기능적 검정에 의해 측정된다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 RNP, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 RNP)이 본원에 기재된 바와 같은 세포 내에 도입되는 경우에, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 차세대 서열분석 및/또는 뉴클레오티드 삽입 검정에 의해 검출가능한 바와 같이, 상기 세포에서 어떠한 오프-타겟 indel도 형성되지 않는다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 gRNA 분자의 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 RNP, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 RNP)이 본원에 기재된 바와 같은 세포의 집단 내에 도입되는 경우에, 예를 들어 차세대 서열분석 및/또는 뉴클레오티드 삽입 검정에 의해 검출가능한 바와 같이, 세포의 집단의 약 5% 이하, 예를 들어 약 1% 이하, 예를 들어 약 0.1% 이하, 예를 들어 약 0.01% 이하의 세포에서 오프-타겟 indel이 검출된다.
세포를 언급하는 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 포유동물, 영장류 또는 인간 세포이고 (또는 세포의 집단은 이를 포함하고), 예를 들어 인간 세포이다. 세포를 언급하는 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포이고 (또는 세포의 집단은 이를 포함하고), 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합이다.
세포를 언급하는 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포 (또는 세포의 집단)는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것이다. 실시양태에서, CAR은
(a) CD19 CAR; 또는
(b) BCMA CAR이다. 실시양태에서:
(a) CAR은 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CD19 CAR이거나;
(b) CAR은 서열식별번호: 7909 또는 서열식별번호: 7920을 포함하는 CD19 CAR이거나;
(c) CAR은 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 예를 들어 서열식별번호: 7949의 항원 결합 도메인을 포함하는 BCMA CAR이거나; 또는
(d) CAR은 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 BCMA CAR이다.
세포를 언급하는 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이다. 다른 실시양태에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cas9 분자를 추가로 포함하는 이전 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제1 gRNA 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 실시양태에서, Cas9 분자는, 예를 들어 서열식별번호: 6611 또는 서열식별번호: 7821 내지 서열식별번호: 7831 중 어느 하나를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서, Cas9 분자는 활성 또는 불활성 에스. 피오게네스(s. pyogenes) Cas9이다. 바람직한 실시양태에서, 제1 gRNA 분자 및 Cas9 분자는 리보핵 단백질 복합체 (RNP)로 존재한다.
측면에서, 조성물은 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 각각이 본원에 기재된 Cas9 분자와 복합체화된 1개 초과의 gRNA 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서, 조성물은
제2 gRNA 분자; 제2 gRNA 분자 및 제3 gRNA 분자; 또는 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자, 및 제4 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)는 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자, 예를 들어 이전 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자이고, 여기서 조성물의 각각의 gRNA 분자는 상이한 표적 서열에 상보적이다 (즉, 상이한 표적화 도메인을 포함한다). 실시양태에서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)는 동일한 유전자 내의 표적 서열에 상보적이다. 이러한 실시양태에서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)는
20000개 이하의 뉴클레오티드, 10000개 이하의 뉴클레오티드, 6000개 이하, 5000개 이하의 뉴클레오티드, 4000개 이하, 1000개 이하의 뉴클레오티드, 500개 이하의 뉴클레오티드, 400개 이하의 뉴클레오티드, 300개 이하의 뉴클레오티드, 200개 이하의 뉴클레오티드, 100개 이하의 뉴클레오티드, 90개 이하의 뉴클레오티드, 80개 이하의 뉴클레오티드, 70개 이하의 뉴클레오티드, 60개 이하의 뉴클레오티드, 50개 이하의 뉴클레오티드, 40개 이하의 뉴클레오티드, 30개 이하의 뉴클레오티드, 20개 이하의 뉴클레오티드 또는 10개 이하의 뉴클레오티드만큼 떨어진 표적 서열에 상보적이다. 다른 실시양태에서 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)는 상이한 유전자 또는 유전자좌, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 상이한 유전자 내의 표적 서열에 상보적이다.
실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(a)항, 제2(i)항, 제2(j)항, 제2(k)항 및 제2(q)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제3 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 다른 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(l)항, 제2(m)항, 제2(n)항, 및 제2(o)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제3 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 다른 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(l)항, 제2(m)항, 제2(n)항, 및 제2(o)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 다른 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(a)항, 제2(i)항, 제2(j)항, 및 제2(k)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 다른 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 다른 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제7(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 상기 언급된 실시양태 중 어느 것의 실시양태에서, 제3 gRNA가 존재하고, 제3 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다. 실시양태에서, 조성물은 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 2개의 gRNA 분자로 이루어진다. 실시양태에서, 조성물은 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 3개의 gRNA 분자로 이루어진다. 실시양태에서, 조성물은 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제1 gRNA 분자 (여기서 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인은 제2(a)항, 제2(i)항, 제2(j)항, 및 제2(k)항 중 어느 한 항의 표적화 도메인임); 및 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제2 gRNA 분자 (여기서 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인은 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(f)항, 제2(g)항, 제2(h)항, 및 제2(i)항 중 어느 한 항의 표적화 도메인임)로 이루어진다.
실시양태에서, 조성물은 2개의 gRNA 분자를 포함하고, 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5519, 서열식별번호: 5497, 서열식별번호: 5499, 서열식별번호: 5498, 서열식별번호: 5503, 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5507, 서열식별번호: 5515, 서열식별번호: 5493, 서열식별번호: 5506, 서열식별번호: 5509, 서열식별번호: 5517, 서열식별번호: 5521, 서열식별번호: 5520, 서열식별번호: 5500, 서열식별번호: 5494, 서열식별번호: 5508, 서열식별번호: 5514, 또는 서열식별번호: 5492를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고; 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5585, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5601, 서열식별번호: 5589, 서열식별번호: 5600, 서열식별번호: 5594, 서열식별번호: 5571, 서열식별번호: 5593, 서열식별번호: 5574,서열식별번호: 5598, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5591, 서열식별번호: 5610, 서열식별번호: 5608, 서열식별번호: 5617, 서열식별번호: 5619, 또는 서열식별번호: 5620을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, 조성물은 2개의 gRNA 분자를 포함하고, 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498, 또는 서열식별번호: 5509를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고; 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5599, 또는 서열식별번호: 5600을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, 조성물은 2개의 gRNA 분자를 포함하고, 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498, 또는 서열식별번호: 5509를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고; 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5569를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, 조성물은 2개의 gRNA 분자를 포함하고, 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498, 또는 서열식별번호: 5509를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고; 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 10729, 서열식별번호: 10719, 서열식별번호: 10764, 서열식별번호: 10789, 서열식별번호: 10701, 서열식별번호: 10700, 또는 서열식별번호: 10722를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된, 예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제3 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인은 제2(n)항 또는 제2(q)항의 표적화 도메인이다. 실시양태에서, 상기 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인은 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7773, 서열식별번호: 7726, 서열식별번호: 7758, 서열식별번호: 7739, 서열식별번호: 7779, 서열식별번호: 7770, 서열식별번호: 7749, 서열식별번호: 7754, 서열식별번호: 7745, 서열식별번호: 7785, 서열식별번호: 7731, 서열식별번호: 7772, 서열식별번호: 7743, 또는 서열식별번호: 7750을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고; 예를 들어, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7739, 또는 서열식별번호: 7785를 포함한다 (예를 들어 이로 이루어진다).
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된, 예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제4 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제4 gRNA 분자의 표적화 도메인은 NK 억제 분자의 표적, 예를 들어 LILRB1의 표적 서열에 상보적이다. 실시양태에서, 상기 제4 gRNA 분자의 표적화 도메인은
a) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나;
b) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드;
c) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나의 5' 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 뉴클레오티드; 또는
d) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나의 3' 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 뉴클레오티드
를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
(상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는) 조성물의 실시양태에서, 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인 (본원에 기재된 바와 같음), 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인 (본원에 기재된 바와 같음), 및, 존재하는 경우에, 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인 (본원에 기재된 바와 같음)은
a) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72;
b) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84;
c) 표 35의 조합 C1 내지 조합 C42;
d) 표 36의 조합 D1 내지 조합 D36;
e) 표 37의 조합 E1 내지 조합 E30; 또는
f) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60
중 어느 하나의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 본원에 기재된 Cas9 분자와의 리보핵 단백질 복합체 (RNP)로 존재한다.
실시양태에서, gRNA 분자 또는 조성물은 전기천공에 적합한 매질 중에 제제화된다.
각각의 상기 gRNA 분자가 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP 내에 존재하는 실시양태에서, 각각의 상기 RNP 복합체는 약 10uM 미만, 예를 들어 약 3uM 미만, 예를 들어 약 1uM 미만, 예를 들어 약 0.5uM 미만, 예를 들어 약 0.3uM 미만, 예를 들어 약 0.1uM 미만의 농도로 존재한다.
실시양태에서, 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 세포, 예를 들어, 세포의 집단, 예를 들어, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이전 gRNA 분자 측면 또는 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자, 또는 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의 조성물의 (예를 들어, 모든) 성분(들)을 코딩하는 핵산을 제공한다. 실시양태에서, 핵산은 gRNA 분자를 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다. 실시양태에서, 프로모터는 RNA 폴리머라제 II 또는 RNA 폴리머라제 III에 의해 인식되는 프로모터이다. 다른 실시양태에서, 프로모터는 U6 프로모터 또는 HI 프로모터이다. 실시양태에서, 핵산은 Cas9 분자를 추가로 코딩한다. 실시양태에서, 핵산은 Cas9 분자를 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터, 예를 들어 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터 또는 포스포글리세레이트 키나제 (PGK) 프로모터를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 실시양태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스 (HSV) 벡터, 플라스미드, 미니서클, 나노플라스미드, 및 RNA 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물 중 어느 것의 실시양태에서, 조성물은 주형 핵산을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 주형 핵산은 gRNA 분자의 표적 서열의 뉴클레오티드에 상응하는 뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 주형 핵산은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산을 포함한다. 실시양태에서, CAR은 (a) 예를 들어 WO2012/079000 또는 WO2014/153270에 기재된 바와 같은 CD19 CAR; 또는 (b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 BCMA CAR이다. 실시양태에서, 주형 핵산은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 a) 이전 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자; b) 이전 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자를 코딩하는 핵산; c) 이전 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 코딩하는 핵산 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자; d) 이전 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 코딩하는 핵산 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자를 코딩하는 핵산; e) 상기 a) 내지 d) 중 어느 것, 및 주형 핵산; f) 상기 a) 내지 d) 중 어느 것, 및 주형 핵산을 코딩하는 서열을 포함하는 핵산; g) 이전 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의 조성물; 또는 h) 이전 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의 벡터와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포의 표적 서열을 변경시키는, 예를 들어 구조, 예를 들어 서열을 변경시키는 방법을 제공한다. 실시양태에서, gRNA 분자 또는 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자 또는 Cas9 분자를 코딩하는 핵산은 단일 조성물 중에 제제화된다. 다른 실시양태에서, gRNA 분자 또는 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자 또는 Cas9 분자를 코딩하는 핵산은 하나 초과의 조성물 중에 제제화된다. 실시양태에서, 하나 초과의 조성물은 동시에 또는 순차적으로 전달되고, 예를 들어 본원에 기재된 세포에 전달된다. 실시양태에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유동물, 영장류 또는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단), 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하거나, 또는 포함할 것이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산을 포함하거나, 또는 포함할 것이다. 실시양태에서, CAR은 (a) CD19 CAR; 또는 (b) BCMA CAR이다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CD19 CAR이다. 실시양태에서, CAR은 CD19 CAR이고, 서열식별번호: 7908 내지 서열식별번호: 7920 중 어느 하나를 포함한다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 BCMA CAR이다. 실시양태에서, CAR은 BCMA CAR이고, 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함한다. 실시양태에서 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이다. 실시양태에서, 세포는 건강한 인간 공여자로부터 단리된다. 실시양태에서 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 방법 측면 및 실시양태 중 어느 것의 방법에 의해 변경된, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 변경된 세포를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제1 gRNA 분자, 또는 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의 조성물, 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산, 또는 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 실시양태에서, gRNA 분자, 조성물, 핵산 또는 벡터는 상기 세포 내에 생체외 도입된다. 다른 실시양태에서, gRNA 분자, 조성물, 핵산 또는 벡터는 상기 세포 내에 생체내 도입된다. 실시양태에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유동물, 영장류, 또는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단), 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하거나, 또는 포함할 것이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산을 포함하거나, 또는 포함할 것이다. 실시양태에서, CAR은 (a) CD19 CAR; 또는 (b) BCMA CAR이다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CD19 CAR이다. 실시양태에서, CAR은 CD19 CAR이고, 서열식별번호: 7908 내지 서열식별번호: 7920 중 어느 하나를 포함한다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 BCMA CAR이다. 실시양태에서, CAR은 BCMA CAR이고, 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함한다. 실시양태에서 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이다. 실시양태에서, 세포는 건강한 인간 공여자로부터 단리된다. 실시양태에서 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가이다. 실시양태에서, 세포는 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제2 gRNA 분자, 또는 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제2 gRNA 분자를 코딩하는 핵산을 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이며, 여기서 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 비동일 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 동종 T-세포 표적의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인 (예를 들어, 표 1, 3, 4 또는 5에 기재된 표적화 도메인)을 포함하고, 제2 gRNA 분자는 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다 (예를 들어, 표 2 또는 표 6에 기재된 표적화 도메인을 포함한다). 실시양태에서, 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11이다. 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E, 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자는 NLRC5의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089 중 어느 하나를 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E, 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자는 B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 세포는 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제3 gRNA 분자, 또는 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의 제3 gRNA 분자를 코딩하는 핵산을 추가로 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이고, 여기서 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자 및 제3 gRNA 분자는 비동일 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA 분자는 CIITA, RFXANK, RFX5, 또는 RFXAP, 예를 들어, CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 7717 내지 서열식별번호: 7804 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 또는 서열식별번호: 7785 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 세포는 3개의 gRNA 분자를 포함하고, 제1 gRNA 분자는 TRAC의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제2 gRNA 분자는 B2M의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제3 gRNA 분자는 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 세포는 3개의 gRNA 분자를 포함하고, 제1 gRNA 분자는 TRAC의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제2 gRNA 분자는 NLRC5의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제3 gRNA 분자는 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 세포는 2개의 gRNA 분자를 포함하고, 제1 gRNA 분자는 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E, 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자는 NR3C1, DCK, CD52 또는 FKBP1A의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다.
gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자)를 포함하는 세포의 실시양태에서:
(1) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(2) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(3) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(4) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(5) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(6) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(7) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(8) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(9) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(10) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(11) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(12) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(13) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(14) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(15) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(16) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(17) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(18) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(19) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(20) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(21) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(22) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(23) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(24) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(25) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(26) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(27) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(28) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(29) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(30) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(31) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(32) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(33) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(34) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(35) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(36) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(37) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(38) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(39) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(40) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(41) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(42) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(43) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(44) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(45) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(46) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(47) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(48) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(49) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(50) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(51) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(52) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(53) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(54) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(55) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; 또는
(56) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함한다.
상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 세포는 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11이고, 예를 들어 제3 gRNA 분자는 제15(a)항 내지 제15(e)항 중 어느 한 항의 표적화 도메인을 포함한다.
gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자)를 포함하는 세포의 실시양태에서:
(1) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(2) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(3) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(4) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(5) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(6) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(7) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(8) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(9) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(10) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(11) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(12) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(13) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(14) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(15) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(16) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(17) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(18) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(19) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(20) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(21) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(22) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(23) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(24) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(25) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(26) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(27) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(28) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(29) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(30) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(31) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(32) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(33) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
(34) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; 또는
(35) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함한다.
세포의 실시양태에서, 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인, 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 존재하는 경우에, 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인은
g) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72;
h) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84;
i) 표 35의 조합 C1 내지 조합 C42;
j) 표 36의 조합 D1 내지 조합 D36;
k) 표 37의 조합 E1 내지 조합 E30; 또는
l) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60
중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
세포의 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5592 또는 서열식별번호: 5586을 포함하는 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자는 서열식별번호: 5775를 포함하는 표적화 도메인을 포함한다.
상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자, 및 임의로, 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자 및/또는 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자는 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자, 및 임의로, 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 기능적 생성물 및/또는 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 기능적 생성물의 발현이 감소 또는 제거되도록 변경되었다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 항종양 면역을 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증을 갖는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 종양 항원의 발현과 연관된 질환은 암 또는 비-암 관련 적응증이다. 실시양태에서, 질환은 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암으로부터 선택된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변이다. 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 전-백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암이다.
상기 언급된 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 방법은 화학요법제, 예를 들어, 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 시클로포스파미드 및 플루다라빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 방법의 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포를 투여하기 전, 림프구고갈제 또는 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 예를 들어 제2b항 내지 제2h항 중 어느 것의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제3항, 제4항, 제5항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 것의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 것에 의해, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계; (b) 예를 들어 제2a항, 제2i항, 제2j항 및 제2k항 중 어느 것의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제6항 또는 제7항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, HLA (예를 들어, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-C) 또는 B2M의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계; 및 (c) 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는, 면역요법을 위한 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 제조하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 방법은 예를 들어 제2p항의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제8항 또는 제9항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, CIITA의 발현을 감소 또는 제거함으로써 상기 세포를 변형시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 확장시키는 단계 전에 임의로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 예를 들어 제2b항 내지 제2h항 중 어느 것의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제3항, 제4항, 제5항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 것의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계; (b) 예를 들어 제2l항, 제2m항, 제2n항 또는 제2o항 중 어느 것의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 제13항의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, 면역억제제에 대한 표적의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계; 및 (c) 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는, 면역요법을 위한 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 방법은 (d) 예를 들어 제14항 또는 제15항의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, 제1 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계를 추가로 포함하며; 여기서 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 확장시키는 단계 전에 임의로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 예를 들어 제14항의 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제15항 내지 제17항 중 어느 것의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, 제1 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계; 및 (c) 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는, 면역요법을 위한 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 방법은 (e) 예를 들어 제14항 또는 제15항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것에 의해, 제2 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현을 감소 또는 제거함으로써 세포를 변형시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제1 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터 및 제2 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 상이하다.
상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자의 도입은 동시 또는 순차적이다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자의 도입은 순차적이고, 적어도 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일의 기간만큼 분리된다.
상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 방법은 예를 들어 본원에 기재된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산은 주형 핵산에 배치된다. 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산은 RNA 벡터에 배치된다. 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산은 렌티바이러스 벡터에 배치된다.
상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 방법은 TCR 발현에 대해 음성인 세포를 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 단리하는 단계는 약 75% 초과, 예를 들어 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5% 초과의 세포가 TCR 발현에 대해 음성인 세포의 집단을 발생시킨다. 실시양태에서, TCR 발현에 대해 음성인 세포를 단리하는 단계는, 임의로 고체 지지체 또는 검출가능한 표지에 결합된, T 세포 수용체 (TCR)의 성분에 특이적인 항체를 포함하는 조성물과 세포 집단을 접촉시키는 단계, 및 상기 항체에 결합하지 않는 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 T 세포이다. 실시양태에서, 세포는 그것이 투여될 대상체에 대해 동종이고, 예를 들어 세포는 건강한 공여자, 예를 들어 종양 항원의 발현과 연관된 상태를 앓지 않은 공여자로부터 단리된다. 실시양태에서, 세포는 그것이 투여될 대상체에 대해 자가이다. 상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 단계 (a) 및/또는 (b)는 생체외에서 수행된다. 실시양태에서, 단계 (c)는 생체외에서 수행된다. 실시양태에서, 단계 (c)의 확장은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일의 기간 동안, 또는 2-15, 2-14, 2-13, 2-12, 2-11, 2-10, 3-10, 2-9, 3-9, 2-8, 3-8, 2-7, 3-7, 2-6, 3-6, 2-5, 또는 3-5일의 기간 동안 수행된다.
상기 언급된 세포를 제조하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, gRNA 분자는 본원에 기재된 gRNA 분자이고, (예를 들어, 조합되어 사용되는) 각각의 gRNA 분자의 표적화 도메인은 표 33, 표 34, 표 35, 표 36, 표 37 또는 표 38에 열거된 조합 중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서 각각의 gRNA 분자의 표적화 도메인은
a) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72, 예를 들어 조합 A1 내지 A4, 조합 A5 내지 A8, 조합 A37 내지 A40, 또는 조합 A41 내지 A44;
b) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84;
c) 표 35의 조합 C1 내지 조합 C42;
d) 표 36의 조합 D1 내지 조합 D36, 예를 들어 조합 D2, 조합 D4, 조합 D20, 또는 조합 D22;
e) 표 37의 조합 E1 내지 조합 E30, 예를 들어 조합 E2, 조합 E4, 조합 E8, 또는 조합 E10; 또는
f) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60, 예를 들어 조합 F1 내지 F4, 조합 F5 내지 F8, 조합 F13 내지 F16, 또는 조합 F17 내지 F20 중 어느 것
중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 세포를 제조하는 방법, 예를 들어 세포를 제조하는 방법의 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것의 방법에 의해 제조된 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 특히 면역억제제에 대한 표적의 표적 서열에 결합하는 gRNA 분자를 포함하는 실시양태에서, 방법은 면역억제성 작용제, 예를 들어 라파마이신, 라파로그 또는 mTor 억제제, 예를 들어, RAD001을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증을 갖고, 여기서 상기 투여는 종양 항원의 발현과 연관된 상기 질환을 치료한다. 실시양태에서, 종양 항원의 발현과 연관된 질환은 암 또는 비-암 관련 적응증이다. 실시양태에서, 질환은 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암으로부터 선택된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변이다. 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 전-백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 동종 공여자로부터의 세포의 집단을 제공하는 단계;
(b) CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 및 TRBC2로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계;
(c) 임의로, 기능적 TCR의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(d) CAR을 코딩하는 핵산으로 세포를 형질도입하는 단계; 및
(e) 세포를 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어 CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 또는 TRBC2에 대한 제1 gRNA 분자는 제2(b)항 내지 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 제3항, 제4항, 제5항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이다.
실시양태에서, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법은 B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C에 대한 제2 gRNA는 제2(a)항 및 제2(i)항 내지 제2(k)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고, 예를 들어 제6항 또는 제7항의 gRNA 분자이다. 실시양태에서, 방법은 CIITA, RFXANK, RFXAP, RFX5, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DR, HLA-DQ 및 HLA-DP로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA 분자는 제2(a)항 및 제2(i)항 내지 제2(k)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고, 예를 들어 제6항 또는 제7항의 gRNA 분자이다.
다른 실시양태에서, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법은 DCK, CD52, FKBP1A 또는 NR3C1로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, DCK, CD52, FKBP1A 또는 NR3C1에 대한 제2 gRNA 분자는 제2(l)항 내지 제2(o)항 중 어느 한 항의 제2 gRNA 분자이고, 예를 들어 제13항의 제2 gRNA 분자이다. 제2 gRNA가 DCK에 대한 것인 실시양태에서, 방법은 뉴클레오시드 유사체-기반 약물을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 예를 들어 뉴클레오시드 유사체-기반 약물은 시타라빈 또는 겜시타빈이다. 제2 gRNA가 CD52에 대한 것인 실시양태에서, 방법은 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 예를 들어 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알렘투주맙 (캄파트(CAMPATH)®)이다. 제2 gRNA가 FKBP1A에 대한 것인 실시양태에서, 방법은 FK506, 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그, 또는 mTor 억제제 예컨대 RAD001을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 gRNA가 NR3C1에 대한 것인 실시양태에서, 방법은 코르티코스테로이드를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 예를 들어 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
상기 언급된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, gRNA 분자는 본원에 기재된 gRNA 분자이고, (예를 들어, 조합되어 사용되는) 각각의 gRNA 분자의 표적화 도메인은 표 33, 표 34, 표 35, 표 36, 표 37 또는 표 38에 열거된 조합 중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서 각각의 gRNA 분자의 표적화 도메인은
a) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72, 예를 들어 조합 A1 내지 A4, 조합 A5 내지 A8, 조합 A37 내지 A40, 또는 조합 A41 내지 A44;
b) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84;
c) 표 35의 조합 C1 내지 조합 C42;
d) 표 36의 조합 D1 내지 조합 D36, 예를 들어 조합 D2, 조합 D4, 조합 D20, 또는 조합 D22;
e) 표 37의 조합 E1 내지 조합 E30, 예를 들어 조합 E2, 조합 E4, 조합 E8, 또는 조합 E10; 또는
f) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60, 예를 들어 조합 F1 내지 F4, 조합 F5 내지 F8, 조합 F13 내지 F16, 또는 조합 F17 내지 F20 중 어느 것
중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 언급된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법 중 어느 것의 실시양태에서, 방법은 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제4 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함하고, 예를 들어 제4 gRNA 분자는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1 또는 PTPN11에 대한 것, 예를 들어 제15(a)항 내지 제(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 제16항 또는 제17항의 gRNA 분자이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 세포 (본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어 면역 이펙터 세포의 집단을 제공하는 단계;
(b) CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 및 TRBC2로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
(c) B2M, HLA-A, HLA-B 및 HLA-C로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
(d) 임의로, 기능적 TCR, 기능적 B2M, 또는 기능적 TCR 및 B2M 둘 다의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(d) CAR을 코딩하는 핵산을 세포의 집단 내에 도입하는 단계; 및
(e) 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어, CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 방법의 실시양태에서, 방법은 (f) CIITA, RFXANK, RFX5, 및 RFXAP로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 TRAC, TRBC1 및 TRBC2로부터 선택된 유전자, 예를 들어 TRAC 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5585, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5601, 서열식별번호: 5589, 서열식별번호: 5600, 서열식별번호: 5594, 서열식별번호: 5571, 서열식별번호: 5593, 서열식별번호: 5574,서열식별번호: 5598, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5591, 서열식별번호: 5610, 서열식별번호: 5608, 서열식별번호: 5617, 서열식별번호: 5619, 및 서열식별번호: 5620으로부터 선택된, 예를 들어 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5600, 및 서열식별번호: 5586으로부터 선택된, 예를 들어 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5586, 및 서열식별번호: 5592로부터 선택된 표적화 도메인을 포함한다 (예를 들어 이로 이루어진다). 다른 실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD3E, CD3G 및 CD3D로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제2 gRNA 분자는 예를 들어 서열식별번호: 5519, 서열식별번호: 5497, 서열식별번호: 5499, 서열식별번호: 5498, 서열식별번호: 5503, 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5507, 서열식별번호: 5515, 서열식별번호: 5493, 서열식별번호: 5506, 서열식별번호: 5509, 서열식별번호: 5517, 서열식별번호: 5521, 서열식별번호: 5520, 서열식별번호: 5500, 서열식별번호: 5494, 서열식별번호: 5508, 서열식별번호: 5514, 및 서열식별번호: 5492로부터 선택된, 예를 들어 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498 및 서열식별번호: 5509로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 B2M 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA 분자는 예를 들어 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7773, 서열식별번호: 7726, 서열식별번호: 7758, 서열식별번호: 7739, 서열식별번호: 7779, 서열식별번호: 7770, 서열식별번호: 7749, 서열식별번호: 7754, 서열식별번호: 7745, 서열식별번호: 7785, 서열식별번호: 7731, 서열식별번호: 7772, 서열식별번호: 7743, 또는 서열식별번호: 7750으로부터 선택된, 예를 들어 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7739 또는 서열식별번호: 7785로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하는 (예를 들어 이로 이루어진), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CIITA 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, (예를 들어, 조합되어 사용되는) 각각의 gRNA 분자의 표적화 도메인은 표 33, 표 34 또는 표 38에 열거된 조합 중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서 각각의 gRNA 분자의 표적화 도메인은
a) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72, 예를 들어 조합 A1 내지 A4, 조합 A5 내지 A8, 조합 A37 내지 A40, 또는 조합 A41 내지 A44;
b) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84; 또는
c) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60, 예를 들어 조합 F1 내지 F4, 조합 F5 내지 F8, 조합 F13 내지 F16, 또는 조합 F17 내지 F20 중 어느 것
중 어느 것의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법의 실시양태에서, 방법은 NK 억제 분자 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)를 코딩하는 핵산 분자, 예를 들어 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 핵산 분자, 예를 들어 서열식별번호: 10674를 코딩하는 핵산 분자를 상기 세포 내에 도입하는 것을 추가로 포함한다. 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법의 실시양태에서, 세포 (또는 세포의 집단)는 면역 이펙터 세포 (또는 면역 이펙터 세포의 집단), 예를 들어 T 세포 (또는 T 세포의 집단)이다. 실시양태에서, 세포 (또는 세포의 집단)는 환자에 대해 동종이고, 예를 들어 건강한 인간 공여자로부터 단리된다. 다른 실시양태에서, 세포 (또는 세포의 집단)는 환자에 대해 자가이다. 실시양태에서, CAR은 CD19 CAR (예를 들어, 본원에 기재됨), 예를 들어 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CD19 CAR이다. 다른 실시양태에서, CAR은 예를 들어 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 또는 서열식별번호: 8155 내지 서열식별번호: 8166 중 어느 하나를 포함하는 항원 인식 도메인을 포함하는 BCMA CAR이고, 예를 들어, 서열식별번호: 7949를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 예를 들어 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 항원 인식 도메인을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 동일한 유형의 비변형된 세포에 비해 a) T 세포 수용체의 성분; b) B2M; 및/또는 c) CIITA의 발현이 감소 또는 제거된 변형된 세포를 제공한다. 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 TCR 알파 쇄 또는 TCR 베타 쇄, 예를 들어 TCR 알파 쇄이다. 다른 실시양태에서, TCR의 성분은 CD3 델타, CD3 엡실론 또는 CD3 감마이고, 예를 들어 CD3 엡실론이다. 실시양태에서, 변형된 세포 (또는 세포의 집단)은 T 세포 수용체의 성분, B2M 및 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 동일한 유형의 비변형된 세포에 비해 a) T 세포 수용체의 성분을 코딩하는 유전자; b) B2M; 및/또는 c) CIITA에서 또는 근처에서 염기 쌍, 예를 들어 1개 초과의 염기 쌍의 삽입 또는 결실을 포함하는, 변형된 세포를 제공한다. 실시양태에서, 각각의 상기 삽입 또는 결실은 indel이다. 실시양태에서, 각각의 상기 삽입 또는 결실은 프레임시프트 돌연변이이다. 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분, B2M 및 CIITA를 코딩하는 유전자에서 또는 근처에서 염기 쌍, 예를 들어 1개 초과의 염기 쌍의 삽입 또는 결실을 포함하는 변형된 세포 (또는 세포의 집단).
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 측면 및 실시양태의 변형된 세포를 포함하는 세포의 집단을 제공하며, 여기서 세포의 적어도 약 30%에서, 적어도 1개의 상기 삽입 또는 결실은, 예를 들어 NGS에 의해 측정 시, 프레임시프트 돌연변이이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) 임의로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G 또는 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 핵산;
(c) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3E, CD3D 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1, TRBC2, CD3E, CD3D, 또는 CD3G 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(d) B2M 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 B2M에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 3에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(e) 임의로, CIITA 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 6c에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
(f) 임의로, LILRB1 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 LILRB1에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)를 제공하며;
여기서 세포 (또는 상기 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및, 임의로 NK 억제 분자를 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC), ii) B2M, iii) CIITA, 및/또는 iv) LILRB1 중 1종 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다. 실시양태에서 TCR의 성분, B2M 및 CIITA에 대한 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음)의 표적화 도메인 서열은 표 33, 표 34 또는 표 38에 열거된 임의의 조합, 예를 들어
a) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72, 예를 들어 조합 A1 내지 A4, 조합 A5 내지 A8, 조합 A37 내지 A40, 또는 조합 A41 내지 A44;
b) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84; 또는
c) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60, 예를 들어 조합 F1 내지 F4, 조합 F5 내지 F8, 조합 F13 내지 F16, 또는 조합 F17 내지 F20 중 어느 것
에 열거된 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) 임의로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G를 코딩하는 핵산;
(c) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(d) NLRC5 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 NLRC5에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(e) 임의로, CIITA 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 6c에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
(f) 임의로, LILRB1 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 LILRB1에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)를 제공하며;
여기서 세포 (또는 상기 세포 중 1개 이상을 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및, 임의로 NK 억제 분자를 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC), ii) B2M, iii) NLRC5, 및/또는 iv) LILRB1 중 1종 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
(c) FKBP1A 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 6b에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)를 제공하며;
여기서 세포 (또는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR을 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC), 및/또는 ii) FKBP12 중 1종 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다. 실시양태에서 TCR의 성분 및 FKBP1A에 대한 gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같음)의 표적화 도메인 서열은 표 35, 표 36 또는 표 37에 열거된 임의의 조합, 예를 들어
a) 표 35의 조합 C1 내지 조합 C42;
b) 표 36의 조합 D1 내지 조합 D36, 예를 들어 조합 D2, 조합 D4, 조합 D20, 또는 조합 D22; 또는
c) 표 37의 조합 E1 내지 조합 E30, 예를 들어 조합 E2, 조합 E4, 조합 E8, 또는 조합 E10
에 열거된 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 라파마이신-저항성 mTor을 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 S2035 돌연변이, 예를 들어 S2035I 돌연변이를 포함하는 mTor을 코딩하는 핵산 서열; 및;
(c) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)를 제공하며;
여기서 세포 (또는 상기 세포, 예를 들어 1개 초과의 상기 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및 라파마이신-저항성 mTor을 발현하고, TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다.
TCR의 성분, B2M 및 CIITA를 코딩하는 유전자에서 또는 근처에서 indel을 포함하는 실시양태에서, TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, B2M에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 CIIRA에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인은 각각 a) 표 33의 A1 내지 A72의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열; b) 표 38의 F1 내지 F60의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열; 또는 c) 표 34의 B1 내지 B84의 어느 조합에 열거된 각각의 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
TCR의 성분 및 FKBP1A를 코딩하는 유전자에서 또는 근처에서 indel을 포함하는 실시양태에서, TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 FKBP1A에 대한 gRNA 분자(들)의 표적화 도메인은 각각 a) 표 35의 C1 내지 C42의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열; b) 표 36의 D1 내지 D36의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열; 또는 c) 표 37의 E1 내지 E30의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 기재된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 실시양태에서, 상기 세포에서 각각의 상기 indel은 gRNA 분자, 예를 들어 각각 상기 indel에서의 또는 근처에서의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 각각 포함하는 1개 초과의 gRNA 분자 (예를 들어 상기 gRNA 분자, 예를 들어 각각 상기 1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템, 예를 들어 1개 초과의 CRISPR 시스템)를 상기 세포 내에 도입하는 것에 의해 생성된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 집단의 세포의 적어도 약 30%, 예를 들어 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 75%, 예를 들어 적어도 약 90%가 상기 언급된 세포 측면 또는 실시양태 중 어느 것의 세포인 세포의 집단을 제공한다. 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 30%에서 (예를 들어, 상기 세포의 적어도 약 40%에서, 예를 들어 적어도 약 50%에서, 예를 들어 적어도 약 60%에서, 예를 들어 적어도 약 70%에서, 예를 들어 적어도 약 80%에서, 예를 들어 적어도 약 90%에서, 예를 들어 적어도 약 95%에서, 예를 들어 적어도 약 99%에서), 각각의 상기 indel은 프레임시프트 돌연변이이다. 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 본 발명은 도 34a, 도 34b 또는 도 49에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다. 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 본 발명은 도 36 또는 도 48에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다. 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 본 발명은 도 38, 도 41, 도 44 또는 도 50에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다. 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 본 발명은 도 53에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포를 포함하는 세포의 집단을 제공한다. 실시양태에서, 세포의 집단의 적어도 약 20%의 세포는 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포이다. 실시양태에서, 세포의 집단의 적어도 약 50%의 세포는 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포이다. 실시양태에서, 세포의 집단의 약 5% 미만, 예를 들어 약 1% 미만, 예를 들어 약 0.01% 미만의 세포는 오프-타겟 indel을 포함한다. 실시양태에서, 세포의 집단의 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된다. 실시양태에서, CAR은 CD19 CAR (예를 들어, 본원에 기재됨), 예를 들어 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 7909 또는 서열식별번호: 7920의 서열을 포함하는 CD19 CAR이다. 다른 실시양태에서, CAR은 예를 들어 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 또는 서열식별번호: 8155 내지 서열식별번호: 8166 중 어느 하나를 포함하는 항원 인식 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 7949를 포함하는 항원 인식 도메인을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 예를 들어 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 BCMA CAR이다. 실시양태에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유동물, 영장류, 또는 인간 세포, 예를 들어 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단), 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이고, 예를 들어 세포는 건강한 인간 대상체로부터 단리된다. 다른 실시양태에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 세포 측면 및 실시양태 중 어느 것의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 질환, 예를 들어 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 특히 면역억제제에 대한 표적의 발현 또는 기능이 감소 또는 제거된 실시양태에서, 방법은 면역억제제, 예를 들어, RAD001을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의) gRNA 분자, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 핵산, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 벡터, 또는 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 또는 세포의 집단 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의) gRNA 분자, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산), 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 벡터, 또는 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 또는 세포의 집단 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의) gRNA 분자, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산), 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 벡터, 또는 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 또는 세포의 집단 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 세포 (또는 세포의 집단)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의) gRNA 분자, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산), 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 벡터, 또는 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 또는 세포의 집단 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 세포 (또는 세포의 집단)를 제공하며, 여기서 질환은 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의) gRNA 분자, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산), 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 벡터, 또는 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 또는 세포의 집단 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 세포 (또는 세포의 집단)를 제공하며, 여기서 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 전-백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 gRNA 분자 측면 및 실시양태 중 어느 것의) gRNA 분자, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 조성물 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 핵산 측면 및 실시양태 중 어느 것의 핵산), 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 벡터 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 벡터, 또는 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어 상기 언급된 세포 (예를 들어, 변형된 세포) 또는 세포의 집단 측면 및 실시양태 중 어느 것의) 세포 (또는 세포의 집단)를 제공하며, 예를 들어 여기서 암은 중피종, 선암종, 교모세포종, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 본 발명의 특정 특색에 더하여, gRNA 분자, Cas9 분자 및 세포의 하기 일반적 특색이 상기 기재된 측면 및 실시양태를 포함한 본원에 기재된 본 발명의 임의의 측면 및 실시양태에 적용가능한 것으로 고려된다.
본원에 개시된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, gRNA 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자 또는 gRNA 분자의 조합)는 하기 특색 중 1개 이상을 포함할 수 있다:
특정 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 gRNA 분자의 조합의 1개 이상의 gRNA 분자)는 dgRNA 분자이고, 여기서 표적화 도메인 및 tracr은 개별 핵산 분자 상에 배치된다. 실시양태에서, crRNA는 5'에서 3'으로, [표적화 도메인]-:
a) 서열식별번호: 6584;
b) 서열식별번호: 6585;
c) 서열식별번호: 6605;
d) 서열식별번호: 6606;
e) 서열식별번호: 6607;
f) 서열식별번호: 6608; 또는
g) 서열식별번호: 7806을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, crRNA는 5'에서 3'으로, [표적화 도메인]-[서열식별번호: 6607]을 포함한다. 실시양태에서, tracr은 에스. 피오게네스 tracr 서열 (GUUGGAACCAUUCAAAACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC)의 15개 초과, 예를 들어 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 또는 80개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, tracr은 추가적으로 3' 말단에 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개, 예를 들어 바람직하게는 4 또는 7개의 U 뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 dgRNA 실시양태에서, tracr은 서열식별번호: 7820을 포함한다. 실시양태에서, tracr은 추가적으로 3' 말단에 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개, 예를 들어 바람직하게는 4 또는 7개의 U 뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 dgRNA 실시양태에서, tracr은 예를 들어 서열식별번호: 6660을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 바람직한 dgRNA 실시양태에서, crRNA는 [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어고, tracr은 서열식별번호: 7820을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6660을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
다른 실시양태에서, gRNA 분자 (예를 들어 본원에 기재된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 gRNA 분자의 조합의 1개 이상의 gRNA 분자)는 sgRNA 분자이고, 여기서 표적화 도메인 및 tracr은 단일 핵산 분자 상에 배치된다. 실시양태에서, sgRNA 분자는 [표적화 도메인]-
(a) 서열식별번호: 6601;
(b) 서열식별번호: 6602;
(c) 서열식별번호: 6603;
(d) 서열식별번호: 6604; 또는
(e) 추가로 3' 말단에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 포함하는, 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 것
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 바람직한 실시양태에서, sgRNA 분자는 [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, sgRNA 분자는 [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 본원에 기재된 gRNA 분자의 핵산 분자 중 1개 이상, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자의 모든 핵산 분자는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합에 대한 변형을 포함하지 않는다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 gRNA 분자의 핵산 분자 중 1개 이상은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합에 대해 1개 이상의 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 포스포로티오에이트 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA 분자의 핵산의 1, 2, 3개 또는 그 초과, 예를 들어 3개의 3' 뉴클레오티드 각각에서의 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA 분자의 핵산의 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 뉴클레오티드 각각에서의 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA 분자의 핵산의 1, 2, 3개 또는 그 초과, 예를 들어 3개의 5' 뉴클레오티드 각각에서의 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA 분자의 핵산의 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 뉴클레오티드 각각에서의 2' O-메틸 변형, 및 gRNA 분자의 핵산의 1, 2, 3개 또는 그 초과, 예를 들어 3개의 5' 뉴클레오티드 각각에서의 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA의 핵산 분자의 3' 말단에 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3개 또는 그 초과, 예를 들어 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA의 핵산 분자의 5' 말단에 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3개 또는 그 초과, 예를 들어 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 실시양태에서, 상기 변형은 gRNA의 핵산 분자의 3' 말단 및 5' 말단에 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3개 또는 그 초과, 예를 들어 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. dgRNA 분자를 수반하는 실시양태에서, tracr을 포함하는 분자 및 crRNA를 포함하는 분자 둘 다는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다. dgRNA 분자를 수반하는 다른 실시양태에서, tracr을 포함하는 분자는 비변형되고, crRNA를 포함하는 분자는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다. dgRNA 분자를 수반하는 다른 실시양태에서, crRNA를 포함하는 분자는 비변형되고, tracr을 포함하는 분자는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다.
1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 본 발명의 측면에서, 각각의 gRNA 분자는 독립적으로 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 dgRNA 분자 또는 sgRNA 분자일 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 조합의 모든 gRNA 분자는 dgRNA 분자이다. 실시양태에서, 본원에 기재된 조합의 모든 gRNA 분자는 sgRNA 분자이다. 실시양태에서, 본원에 기재된 조합의 gRNA 분자 중 1개 이상은 dgRNA 분자이고, 본원에 기재된 조합의 다른 gRNA 분자 중 1개 이상은 sgRNA 분자이다.
실시양태에서, 본 발명의 gRNA 분자는 본원에 기재된 세포 내에 도입되는 경우에 gRNA의 표적 서열에서 또는 근처에서 indel을 생성하는 gRNA 분자이다. 실시양태에서, 본 발명의 gRNA 분자는 gRNA 분자가 도입된 세포의 집단의 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포의 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 예를 들어 적어도 약 96%, 예를 들어 적어도 약 97%, 예를 들어 적어도 약 98%, 예를 들어 적어도 약 99%, 또는 그 초과에서 indel을 생성하는 gRNA 분자이다. 실시양태에서, indel 빈도는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 NGS에 의해 측정된다. 실시양태에서, 상기 indel 또는 indel들은 프레임시프트 돌연변이이거나, 또는 이를 포함한다. 실시양태에서, 본 발명의 gRNA 분자는 gRNA 분자가 도입된 세포의 집단의 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포의 적어도 약 30%, 예를 들어 적어도 약 40%, 예를 들어 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 75%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 85%, 예를 들어 적어도 약 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 또는 그 초과에서 프레임시프트 돌연변이를 생성하는 gRNA 분자이다. 실시양태에서, 프레임시프트 돌연변이 빈도는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 NGS에 의해 측정된다. 실시양태에서, 상기 indel, indel 빈도, 프레임시프트 돌연변이 및/또는 프레임시프트 돌연변이 빈도는 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 gRNA 분자의 도입 후에 세포 (또는 세포의 집단)에서 측정된다. 실시양태에서, 상기 indel, indel 빈도, 프레임시프트 돌연변이 및/또는 프레임시프트 돌연변이 빈도는 전기천공에 의한 gRNA 분자의 도입 후에 세포 (또는 세포의 집단)에서 측정된다.
실시양태에서, 본 발명의 gRNA 분자는 본원에 기재된 세포 또는 세포의 집단 내에 도입된 경우에, gRNA의 표적 서열에서 또는 근처에서보다 적어도 50-배, 예를 들어 적어도 100-배, 예를 들어 적어도 1000-배 더 낮은 빈도로 오프-타겟 부위에 indel을 생성하는 gRNA 분자이다. 바람직한 실시양태에서, gRNA는 본원에 기재된 세포 또는 세포의 집단 내에 도입된 경우에, 임의의 오프-타겟 부위에서 검출가능한 indel을 생성하지 않는다. 실시양태에서, 오프-타겟 indel 분석은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예측되는 오프-타겟 결합 부위의 표적화된 오프-타겟 서열분석에 의해 측정된다. 실시양태에서, 오프-타겟 indel 분석은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 뉴클레오티드 삽입 분석에 의해 측정된다. 실시양태에서, 오프-타겟 분석은 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 gRNA 분자의 도입 후에 세포 (또는 세포의 집단)에서 측정된다. 실시양태에서, 오프-타겟 분석은 전기천공에 의한 gRNA 분자의 도입 후에 세포 (또는 세포의 집단)에서 측정된다.
실시양태에서, RNP 또는 RNP의 조합은 단일 전기천공에 의해 세포에 전달된다. 실시양태에서 본 발명의 세포는 단지 단일의 전기천공 단계에 적용된다.
gRNA 분자의 조합을 포함하는 본 발명의 측면 및 실시양태에서, 조합의 각각의 gRNA 분자는 상기 언급된 특색 중 어느 것을 독립적으로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, Cas9 분자는 하기 특색 중 1개 이상을 포함할 수 있다:
측면에서 Cas9 분자는 에스. 피오게네스 Cas9, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 변형된 또는 비변형된 에스. 피오게네스 Cas9 분자이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611을 포함한다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7821을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7822를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7823을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7824를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7825를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7826을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7827을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7828을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7829를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7830을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 7831을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 바람직한 Cas9 분자는 서열식별번호: 7821, 서열식별번호: 7822, 서열식별번호: 7825 및 서열식별번호: 7828을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 Cas9 분자이다.
1개 이상의 RNP 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자를 포함하는 1개 이상의 RNP 복합체를 포함하는 측면 및 실시양태에서, 각각의 상기 RNP 복합체는 약 10uM 미만, 예를 들어 약 3uM 미만, 예를 들어 약 1uM 미만, 예를 들어 약 0.5uM 미만, 예를 들어 약 0.3uM 미만, 예를 들어 약 0.1uM 미만의 농도로 존재한다. 실시양태에서, 상기 농도는 예를 들어 전기천공에 의해 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 RNP가 도입될 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 포함하는 조성물 중 RNP 복합체의 농도이다. 실시양태에서, 조성물의 매질은 전기천공에 적합하다.
gRNA 분자의 조합, 예를 들어 상이한 gRNA 분자를 포함하는 RNP의 조합을 포함하는 본 발명의 측면 및 실시양태에서, 조합의 각각의 Cas9 분자는 상기 언급된 특색 중 어느 것을 독립적으로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)은 하기 특색 중 1개 이상을 포함할 수 있다:
측면에서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)는 T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 1개 이상의 세포를 포함한다. 실시양태에서, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현은 TRAC의 감소 또는 제거된 발현을 포함한다. 실시양태에서, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현은 TRBC1의 감소 또는 제거된 발현을 포함한다. 실시양태에서, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현은 TRBC2의 감소 또는 제거된 발현을 포함한다. 실시양태에서, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현은 CD3G의 감소 또는 제거된 발현을 포함한다. 실시양태에서, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현은 CD3D의 감소 또는 제거된 발현을 포함한다. 실시양태에서, T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 감소 또는 제거된 발현은 CD3E의 감소 또는 제거된 발현을 포함한다. 실시양태에서, 상기 TCR의 성분의 상기 감소 또는 제거된 발현은 상기 TCR의 성분에 대한 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개, 예를 들어 1개의 본원에 기재된 gRNA 분자를 상기 세포 내에 도입한 결과이다. 실시양태에서, 세포는 상기 TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인의 표적 서열에 또는 근처에 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 indel, 예를 들어 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 세포의 집단은 TCR의 성분의 감소 또는 제거된 발현을 나타내는 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90% 또는 그 초과의 세포 (본원에 기재된 바와 같음)를 포함한다. 실시양태에서, TCR의 성분의 상기 감소 또는 제거된 발현은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같다.
(대안적으로, 또는 부가적으로 TCR의 성분의 감소 또는 제거된 발현을 포함하는) 측면에서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)는 베타-2 마이크로글로불린 (B2M)의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 1개 이상의 세포를 포함한다. 실시양태에서, 상기 B2M의 상기 감소 또는 제거된 발현은 B2M에 대한 본원에 기재된 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개, 예를 들어 1개의 gRNA 분자를 상기 세포 내에 도입한 결과이다. 실시양태에서, 세포는 상기 B2M에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인의 표적 서열에 또는 근처에, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 indel, 예를 들어 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 세포의 집단은 B2M의 감소 또는 제거된 발현을 나타내는 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90% 또는 그 초과의 세포 (본원에 기재된 바와 같음)를 포함한다. 실시양태에서, B2M의 상기 감소 또는 제거된 발현은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 유동 세포측정법에 의해 측정된다.
(대안적으로, 또는 부가적으로 TCR의 성분 및/또는 B2M의 감소 또는 제거된 발현을 포함하는) 측면에서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)는 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 1개 이상의 세포를 포함한다. 실시양태에서, 상기 CIITA의 상기 감소 또는 제거된 발현은 본원에 기재된 상기 CIITA에 대한 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개, 예를 들어 1개의 gRNA 분자를 상기 세포 내에 도입한 결과이다. 실시양태에서, 세포는 상기 CIITA에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인의 표적 서열에 또는 근처에, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 indel, 예를 들어 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 세포의 집단은 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 나타내는 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90% 또는 그 초과의 세포 (본원에 기재된 바와 같음)를 포함한다. 실시양태에서, B2M의 상기 감소 또는 제거된 발현은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 유동 세포측정법에 의해 측정된다.
(대안적으로, 또는 부가적으로 TCR의 성분의 감소 또는 제거된 발현을 포함하는) 측면에서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)는 면역억제제의 표적, 예를 들어 FKBP1A의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 1개 이상의 세포를 포함한다. 실시양태에서, 상기 FKBP1A의 상기 감소 또는 제거된 발현은 상기 FKBP1A에 대한 본원에 기재된 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개, 예를 들어 1개의 gRNA 분자를 상기 세포 내에 도입한 결과이다. 실시양태에서, 세포는 상기 FKBP1A에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인의 표적 서열에 또는 근처에, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 indel, 예를 들어 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 세포의 집단은 FKBP1A의 감소 또는 제거된 발현을 나타내는 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 60%, 예를 들어 적어도 약 70%, 예를 들어 적어도 약 80%, 예를 들어 적어도 약 90% 또는 그 초과의 세포 (본원에 기재된 바와 같음)를 포함한다. 실시양태에서, FKBP1A의 상기 감소 또는 제거된 발현은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 유동 세포측정법에 의해 측정된다.
일부 측면에서, 세포는 1개 초과의 유전자의 감소 또는 제거된 발현을 나타내는 것이 바람직하다. 한 측면에서, 세포는 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1, TRBC2, CD3E, CD3G, 및/또는 CD3D)의 감소 또는 제거된 발현, B2M의 감소 또는 제거된 발현, 및 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 나타낸다. 실시양태에서, 감소 또는 제거된 발현은 gRNA 분자의 조합을 세포 내에 도입한 것으로부터 발생하고, 여기서 조합의 gRNA 분자는 조합 A1 내지 A72 중 어느 것에 열거된 표적화 도메인 서열을 포함한다. 실시양태에서, 감소 또는 제거된 발현은 gRNA 분자의 조합을 세포 내에 도입한 것으로부터 발생하고, 여기서 조합의 gRNA 분자는 조합 B1 내지 B84 중 어느 것에 열거된 표적화 도메인 서열을 포함한다. 실시양태에서, 상기 세포는 표 33, 표 34 또는 표 38에 열거된 각각의 gRNA 분자 표적화 도메인 (예를 들어, 조합 A1 내지 A72, B1 내지 B84, 또는 F1 내지 F60 중 어느 것의 gRNA 분자)의 표적 서열에 또는 근처에 indel, 예를 들어 프레임시프트 돌연변이를 포함한다.
일부 측면에서, 세포는 1개 초과의 유전자의 감소 또는 제거된 발현을 나타내는 것이 바람직하다. 한 측면에서, 세포는 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1, TRBC2, CD3E, CD3G, 및/또는 CD3D)의 감소 또는 제거된 발현, 및 면역억제제의 표적, 예를 들어, FKBP1A의 감소 또는 제거된 발현을 나타낸다. 실시양태에서, 감소 또는 제거된 발현은 gRNA 분자의 조합을 세포 내에 도입한 것으로부터 발생하고, 여기서 조합의 gRNA 분자는 조합 C1 내지 C42 중 어느 것에 열거된 표적화 도메인 서열을 포함한다. 실시양태에서, 감소 또는 제거된 발현은 gRNA 분자의 조합을 세포 내에 도입한 것으로부터 발생하고, 여기서 조합의 gRNA 분자는 조합 D1 내지 D36 중 어느 것에 열거된 표적화 도메인 서열을 포함한다. 실시양태에서, 상기 세포는 표 35, 표 36 또는 표 37에 열거된 각각의 gRNA 분자 표적화 도메인 (예를 들어, 조합 C1 내지 C42, D1 내지 D36, 또는 E1 내지 E30 중 어느 것의 gRNA 분자)의 표적 서열에 또는 근처에 indel, 예를 들어 프레임시프트 돌연변이를 포함한다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7833, 서열식별번호: 7834, 서열식별번호: 7835, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7853, 서열식별번호: 7854, 서열식별번호: 7855, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7833, 서열식별번호: 7834, 서열식별번호: 7835, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7858, 서열식별번호: 7859, 서열식별번호: 7860, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7838, 서열식별번호: 7839, 서열식별번호: 7840, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7853, 서열식별번호: 7854, 서열식별번호: 7855, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7838, 서열식별번호: 7839, 서열식별번호: 7840, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7858, 서열식별번호: 7859, 서열식별번호: 7860, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7843, 서열식별번호: 7844, 서열식별번호: 7845, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7853, 서열식별번호: 7854, 서열식별번호: 7855, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7843, 서열식별번호: 7844, 서열식별번호: 7845, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7858, 서열식별번호: 7859, 서열식별번호: 7860, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7848, 서열식별번호: 7849, 서열식별번호: 7850, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7853, 서열식별번호: 7854, 서열식별번호: 7855, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7856 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7857 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 B2M 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적, 예를 들어 CIITA의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7848, 서열식별번호: 7849, 서열식별번호: 7850, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, B2M을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7858, 서열식별번호: 7859, 서열식별번호: 7860, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7861 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7862 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7833, 서열식별번호: 7834, 서열식별번호: 7835, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7863, 서열식별번호: 7864, 서열식별번호: 7865, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7833, 서열식별번호: 7834, 서열식별번호: 7835, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7836 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7837 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7868, 서열식별번호: 7869, 서열식별번호: 7870, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7838, 서열식별번호: 7839, 서열식별번호: 7840, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7863, 서열식별번호: 7864, 서열식별번호: 7865, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRAC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRAC를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7838, 서열식별번호: 7839, 서열식별번호: 7840, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7841 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7842 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7868, 서열식별번호: 7869, 서열식별번호: 7870, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7843, 서열식별번호: 7844, 서열식별번호: 7845, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7863, 서열식별번호: 7864, 서열식별번호: 7865, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7843, 서열식별번호: 7844, 서열식별번호: 7845, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7846 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7847 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7868, 서열식별번호: 7869, 서열식별번호: 7870, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7848, 서열식별번호: 7849, 서열식별번호: 7850, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7863, 서열식별번호: 7864, 서열식별번호: 7865, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7866 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7867 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
T 세포 수용체의 성분, 예를 들어 TRBC, 및 FKBP1A 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 의도되는 바람직한 실시양태에서 (추가의 표적, 예를 들어 1개 초과의 추가의 표적의 발현 또는 기능이 또한 감소 또는 제거되는 경우의 실시양태 포함), TRBC을 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7848, 서열식별번호: 7849, 서열식별번호: 7850, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7851 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7852 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택되고, FKBP1A를 표적화하는 gRNA 분자는 서열식별번호: 7868, 서열식별번호: 7869, 서열식별번호: 7870, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 6660을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 서열식별번호: 7871 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA, 및 서열식별번호: 7872 및 서열식별번호: 10798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 dgRNA로부터 선택된다. 본원에 기재된 바와 같이, 조합 중 어느 것의 실시양태에서, 각각의 상기 gRNA 분자는 Cas9 분자, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP로서 제공된다.
한 측면에서, 세포는 (TCR의 성분이 아닌 1종 이상의 다른 표적의 감소 또는 제거된 발현을 나타낼 수 있지만) 오직 1개의 TCR의 성분의 감소 또는 제거된 발현을 나타낸다. 실시양태에서, (세포는 TCR의 성분이 아닌 1개 이상의 추가의 유전자 (또는 그의 조절 요소) 내의 표적 서열에 또는 근처에 indel을 포함할 수 있지만) 세포는 TCR의 성분인 오직 단일 유전자 (또는 그의 조절 요소) 내의 표적 서열에 또는 근처에 indel을 포함한다. 따라서, 실시양태에서, 세포는 TCR의 성분인 1개 초과의 유전자 내에 indel을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 세포는 TRAC 내 및 TCR의 제2 성분, 예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2를 코딩하는 유전자 내에 indel을 포함하지 않는다.
한 측면에서, 세포는 (1개 초과의 다른 유전자의 감소 또는 제거된 발현을 나타낼 수 있지만) 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열을 포함하는 유전자의 감소 또는 제거된 발현을 나타내지 않는다. 실시양태에서, 세포는 (1개 이상의 다른 유전자 (또는 그의 조절 요소)에 indel을 포함할 수 있지만) 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 유전자 (또는 그의 조절 요소) 내의 표적 서열에 또는 근처에 indel을 포함하지 않는다. 실시양태에서, 세포는 PDCD1 또는 그의 조절 요소 내에 indel을 포함하지 않는다.
측면에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유동물, 영장류, 또는 인간 세포, 예를 들어 인간 세포이다. 측면에서, 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 1종 이상의 면역 이펙터 세포를 포함하는 세포의 집단), 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다.
측면에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가이다. 다른 측면에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이다. 실시양태에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이고, 유도된 만능 줄기 세포이거나 또는 그로부터 유래된 세포이다. 실시양태에서, 세포는 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종이고, 건강한 인간 공여자로부터 단리된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포이다.
측면에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해, 생체외 변형 및/또는 변경된다. 다른 측면에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해, 생체내 변형 및/또는 변경된다. 측면에서, 본 발명의 CRISPR 시스템, gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자와의 RNP 복합체로 포함) 및/또는 조성물 (예를 들어, 본 발명의 1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 조성물)은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포 내에 생체외 도입된다. 다른 측면에서, 본 발명의 CRISPR 시스템, gRNA 분자 (본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자와의 RNP 복합체로 포함) 및/또는 조성물 (예를 들어, 본 발명의 1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 조성물)은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포 내에 생체내 도입된다.
측면에서, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)을 발현하도록 조작되었거나, 조작되거나, 또는 조작될 것이다 (예를 들어, 세포는 CAR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하거나 또는 포함할 것임). 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (또한 CD2 하위세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로도 지칭됨); C-유형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III (EGFRvIII); 강글리오시드 G2 (GD2); 강글리오시드 GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙 (BCMA); Tn 항원 ((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원 (PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT3); 종양-연관 당단백질 72 (TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원 (CEA); 상피 세포 부착 분자 (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파 (IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA); 프로테아제 세린 21 (테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFR-베타); 스테이지-특이적 배아 항원-4 (SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2 (Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 연관 (MUC1); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 신경 세포 부착 분자 (NCAM); 프로스타제; 전립선 산 포스파타제 (PAP); 신장 인자 2 돌연변이 (ELF2M); 에프린 B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파 (FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-I 수용체), 탄산 안히드라제 IX (CAIX); 프로테아솜 (프로솜(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타 유형, 9 (LMP2); 당단백질 100 (gp100); 절단점 클러스터 영역 (BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 (Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질 (bcr-abl); 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2 (EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe); 강글리오시드 GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5 (TGS5); 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1 (TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련 (TEM7R); 클라우딘 6 (CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체 (TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 부류 C 군 5, 구성원 D (GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61 (CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제 (ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1 (PLAC1); 글로보H 글리코세라미드의 헥사사카라이드 부분 (글로보H); 유선 분화 항원 (NY-BR-1); 우로플라킨 2 (UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1 (HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3 (ADRB3); 파넥신 3 (PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20 (GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9 (LY6K); 후각 수용체 51E2 (OR51E2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질 (TARP); 윌름스 종양 단백질 (WT1); 암/고환 항원 1 (NY-ESO-1); 암/고환 항원 2 (LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1 (MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6 (ETV6-AML); 정자 단백질 17 (SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A (XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2 (Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1 (MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2 (MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53 (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서바이빙; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원 (멜란A 또는 MART1); 래트 육종 (Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제 (ML-IAP); ERG (막횡단 프로테아제, 세린 2 (TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V (NA17); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3 (PAX3); 안드로겐 수용체; 시클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체 (MYCN); Ras 상동체 패밀리 구성원 C (RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2 (TRP-2); 시토크롬 P450 1B1 (CYP1B1); CCCTC-결합 인자 (아연 핑거 단백질)-유사 (BORIS 또는 각인된 부위의 조절원), T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 (SART3); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5 (PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32 (OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK); A 키나제 앵커 단백질 4 (AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2 (SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-1); 신장 편재 1 (RU1); 신장 편재 2 (RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6 (HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 돌연변이된 열 쇼크 단백질 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89); 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2 (LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f (CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A (CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2 (BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2 (EMR2); 림프구 항원 75 (LY75); 글리피칸-3 (GPC3); Fc 수용체-유사 5 (FCRL5); 및 이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 (IGLL1)로부터 선택된 항원을 인식한다.
실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD19에 결합하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7895를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 항-CD19 결합 도메인을 포함한다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7884를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 항-CD19 결합 도메인을 포함한다.
실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA에 결합하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시양태에서, CAR은 서열식별번호: 7949를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 항-BCMA 결합 도메인을 포함한다.
실시양태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 실시양태에서 막횡단 도메인은 서열식별번호: 6644의 서열을 포함한다. 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6648 또는 서열식별번호: 6650의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서, 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6646 또는 서열식별번호: 6636의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고, 예를 들어 서열식별번호: 6646의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 공동자극 신호전달 도메인은 CD28의 세포내 신호전달 도메인으로부터의 서열을 포함한다.
실시양태에서, CAR은 CD19 CAR이고, 서열식별번호: 7920의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서, CAR은 CD19 CAR이고, 서열식별번호: 7909의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 세포는 본원에 기재된 CD19 CAR, 예를 들어 서열식별번호: 7920 또는 서열식별번호: 7909의 서열을 포함하는 CD19 CAR을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다.
실시양태에서, CAR은 BCMA CAR이고, 서열식별번호: 8559의 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 세포는 본원에 기재된 BCMA CAR, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 BCMA CAR을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, BCMA CAR을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 8574를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
측면에서, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 세포 (예를 들어, 본 발명의 세포의 집단)은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열을 추가로 포함한다. 이러한 세포는 세포가 1종 이상의 주요 조직적합성 부류 I (MHC I) 분자의 감소 또는 제거된 발현 (예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 달성된 예를 들어 B2M의 감소 또는 제거된 발현을 통함) 및/또는 1종 이상의 주요 조직적합성 부류 II (MHC II) 분자의 감소 또는 제거된 발현 (예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 달성된 예를 들어 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 통함)을 나타내는 경우에 바람직하다. 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G 분자, 예를 들어 B2M을 필요로 하지 않는 HLA-G 분자, 예를 들어 HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4이다. 다른 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G:B2M 융합 분자이다. 예시적인 HLA-G:B2M 융합 분자는 서열식별번호: 10674이다. 상기 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 예시적인 핵산 서열은 서열식별번호: 10675이다.
실시양태에서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)는 NK 억제 분자의 표적의 감소 또는 제거된 발현, 예를 들어 LILRB1의 감소 또는 제거된 발현을 나타낸다.
실시양태에서, 본 발명의 CAR-발현 세포 (예를 들어, 1종 이상의 단백질의 발현 또는 기능이, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 감소 또는 제거된 세포)는 자극, 예를 들어 CAR의 그의 표적 항원에 대한 결합에 반응하여 증식하는 능력을 유지한다. 실시양태에서, 증식은 생체외에서 일어난다. 실시양태에서, 증식은 생체내에서 일어난다. 실시양태에서, 증식은 생체외 및 생체내 둘 다에서 일어난다. 실시양태에서, 증식의 수준은 동일한 세포 유형 (예를 들어, 동일한 유형의 CAR-발현 세포)에 의해 나타나는 증식의 수준과 실질적으로 동일하지만, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 1종 이상의 단백질의 발현 또는 기능이 감소 또는 제거되지 않았다. 실시양태에서, 증식의 수준은 동일한 세포 유형 (예를 들어, 동일한 유형의 CAR-발현 세포)에 의해 나타나는 증식의 수준의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 그 초과이지만, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 1종 이상의 단백질의 발현 또는 기능이 감소 또는 제거되지 않았다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 또한, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적이고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 표제, 하위-표제 또는 숫자화 또는 문자화 요소, 예를 들어 (a), (b), (i) 등은 단지 읽기의 용이성을 위해 제시된다. 본 문서에서 표제 또는 숫자화 또는 문자화 요소의 사용은 단계 또는 요소가 알파벳 순서로 수행될 것 또는 단계 또는 요소가 반드시 서로 개별적일 것을 요구하지 않는다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1: B2M 유전자좌의 Cas9 편집. 리포펙션에 의한 B2M 유전자좌를 표적화하는 crRNA 및 trRNA의 전달 24시간 후 HEK-293 Cas9GFP에서 NGS에 의해 검출된 편집의 분율. 각각의 점은 상이한 crRNA를 나타내고, trRNA는 불변으로 유지되었다. 게놈 좌표는 염색체 15 상의 위치를 나타낸다. (n=3).
도 2: 표 1에 열거된 바와 같은 TCR-알파에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자에 의한 편집 후 TCR 발현에 대한 히스토그램. 3종의 상이한 농도의 렌티바이러스를 사용한, Jurkat 세포에서의 7일 후 %mCherry+TCR- 세포를 보여준다.
도 3: 제시된 gRNA 및 Cas9/mCherry를 코딩하는 렌티바이러스의 도입 6일 및 12일 후 %TCR- 1차 T 세포를 보여준다. 데이터는 %mCherry+TCR- 편집된 세포를 나타낸다.
도 4: 표시된 gRNA 및 Cas9/mCherry를 코딩하는 렌티바이러스로 형질감염된 세포에서의, 자극 (CD3/CD28 비드에 의함) 3일 후 및 활성화 8일 후 mCherry+ 게이팅된 집단에서의 %PD1- 1차 T 세포를 보여준다.
도 5a 및 5b: TRAC-8 gRNA를 사용한 배양의 제7일의 TCR (도 5a) 및 PD1-6 gRNA를 사용한 배양의 제8일의 PD-1 (도 5b) 발현의 히스토그램을 보여준다.
도 6: CD19 CAR을 발현하도록 조작되고 TCR 알파를 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP로 처리된 1차 T 세포의 발현 프로파일. 풍부화-전은 배양 중 11일 후 CAR+/- 및 TCR+/-인 세포 집단을 보여준다. 풍부화-후는 CD3 마이크로비드 음성 선택 단계를 사용한 단리 후 >98% TCR- T 세포를 보여준다.
도 7: 표적 양성 (Nalm6-luc) 및 표적 음성 (K562-luc) 세포주에 대한 CD19 CAR 형질도입된 T-세포의 세포독성 활성을 보여준다. "T1" 및 "T8"은 각각 gRNA TRAC-1 및 TRAC-8을 지칭한다. 렌티바이러스 또는 RNP-도입된 Cas9/gRNA, 및 비분류 및 TCR-분류된 ("분류된") T 세포 집단 둘 다에 대한 결과를 보여준다.
도 8: 2개의 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템을 사용한 B2M 유전자 내에서의 절제. 각각의 실험에서, 세포를 CR00442의 표적화 도메인을 갖는 gRNA 및 표시된 바와 같은 제2 gRNA 분자에 노출시켰다. 예측되는 절제 생성물 크기를 보여준다.
도 9: 100 미만의 예상 절제 생성물을 갖는 B2M 유전자에의 gRNA 쌍 노출의 결과. *는 관찰된 예상 절제 생성물을 나타내고 (녹색 화살표); ? = 예상 절제 생성물이 검정으로부터 해상될 수 없음을 나타낸다. 황색 화살표는 야생형 단편을 나타낸다.
도 10: ~4000 염기 쌍의 예상 절제 생성물을 갖는 B2M 유전자에의 gRNA 쌍 노출의 결과. 적색 *는 관찰된 예상 절제 생성물을 나타내고 (녹색 박스); 자주색 * = 10% 미만의 편집 효율을 나타낸다. 황색 박스는 야생형 단편을 나타낸다.
도 11: ~6000 염기 쌍의 예상 절제 생성물을 갖는 B2M 유전자에의 gRNA 쌍 노출의 결과. 적색 *는 관찰된 예상 절제 생성물을 나타내고 (녹색 박스); 자주색 * = 10% 미만의 편집 효율을 나타낸다. 황색 박스는 야생형 단편을 나타낸다.
도 12: HEK 세포 (Cas9를 안정하게 발현함) 또는 1차 인간 CD3+ T 세포 (전기천공에 의해 dgRNA:Cas9 RNP 전달)에서의 TRAC에 대한 표시된 바와 같은 dgRNA를 갖는 CRISPR 시스템의 평균 (n≥3) 편집. 또한 항-TCRa/b 항체를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은 TCR의 상실을 나타내는 세포의 %를 보여준다.
도 13: HEK 세포 (Cas9를 안정하게 발현함)에서의 TRBC1 및 TRBC2의 코딩 영역에 대한 표시된 바와 같은 dgRNA를 갖는 CRISPR 시스템의 평균 (n≥3) 편집. 또한 항-TCR a/b 항체를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은 TCR의 상실을 나타내는 T 세포의 %를 보여준다.
도 14: HEK 세포 (Cas9를 안정하게 발현함), CD34+ 1차 인간 조혈 줄기 세포에서의 B2M에 대한 표시된 바와 같은 dgRNA를 갖는 CRISPR 시스템의 평균 (n≥3) 편집, 및 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 1차 CD3+ T 세포에서의 B2M의 % 상실. NGS 검정은 표시된 세포에의 CRISPR 시스템의 도입 24시간 후에 실행하고; 유동 세포측정 검정은 CD3+ T 세포에의 CRISPR 시스템의 도입 3-5일 후에 실행하였다.
도 15: 3명의 상이한 공여자로부터의 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 표시된 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템의, TCR (유동 세포측정법)의 상실에 의해 측정된 바와 같은, 편집. 각각의 gRNA에 대해, 좌측 막대 = 공여자 #1; 중간 막대 = 공여자 #2; 우측 막대 = 공여자 #3.
도 16: NGS에 의해 측정된 바와 같은 HEK 세포 (Cas9를 안정하게 발현함)에서의, 및 PD-1의 상실에 의해 측정된 바와 같은 (항-PD-1 항체를 사용한 유동 세포측정법) 1차 인간 CD3+ 세포 (RNP 전기천공)에서의 PDCD1에 대한 표시된 바와 같은 dgRNA를 갖는 CRISPR 시스템의 평균 (n≥3) 편집.
도 17a: 표시된 비에서의 TRAC 및/또는 B2M에 대한 gRNA의 전기천공 후 TCR 및/또는 B2M의 유동 세포측정 발현.
도 17b: 표시된 gRNA 비에서의 B2M 및 TCR 둘 다에 대해 음성인 세포의 %.
도 17c: 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 B2M 또는 TCR의 편집.
도 17d: 전기천공 24시간 후의 세포의 생존율.
도 18: NGS (황색 막대)에 의해 측정된 바와 같은 1차 CD3+ T 세포에서의 PDCD1에 대한 표적화 도메인 (표시된 CRxxxx 서열의 표적화 도메인)을 함유하는 dgRNA를 사용한 % 편집 또는 유동 세포측정법 (항-PD-1 항체를 사용함)에 의한 PD-1의 상실. NGS 서열분석은 RNP 전달 24시간 후에 수행하였고; 유동 세포측정법은 RNP 전달 후 제5일에 수행하였다.
도 19: 3명의 상이한 공여자 (공여자 #4, 가장 좌측 막대; 공여자 $5, 중간 막대; 공여자 #6, 가장 우측 막대)에 걸쳐 유동 세포측정법 (항-PD-1 항체를 사용함)에 의한 PD-1의 상실에 의해 측정된 바와 같은, 1차 CD3+ T 세포에서의 PDCD1에 대한 표적화 도메인 (표시된 CRxxxx 서열의 표적화 도메인)을 함유하는 dgRNA를 사용한 % 편집 (n>=3). 일부 표적에 대한 표적화 도메인을 갖는 시스템은 다중 공여자에 걸쳐 일관된 결과로 PD-1의 > 50% 상실을 보여준다. CR00852, CR00828, CR00870, CR00848, CR00855 및 CR00838의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA는 적어도 2명의 공여자에 걸쳐 50% 초과의 편집을 보여준다.
도 20: 3명의 상이한 공여자 (공여자 #1, 가장 좌측 막대; 공여자 #4, 중간 막대; 공여자 #5, 가장 우측 막대)에 걸쳐 유동 세포측정법에 의한 B2M의 상실에 의해 측정된 바와 같은, 1차 CD3+ T 세포에서의 B2M에 대한 표적화 도메인 (표시된 CRxxxx 서열의 표적화 도메인)을 함유하는 dgRNA를 사용한 % 편집 (n>=3). 일부 표적 서열에 대한 표적화 도메인을 갖는 시스템은 다중 공여자에 걸쳐 일관된 결과로 B2M의 > 40% 상실을 보여준다. CR00442, CR00444 및 CR00455의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA는 적어도 2명의 공여자에 걸쳐 40% 초과의 편집을 보여준다.
도 21: 표시된 바와 같은 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA를 사용한 Cas9를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서의 NGS에 의해 측정된 바와 같은 % 편집 (N=3) (각각의 비라벨링된 막대는 라벨링된 번호 사이에 속하는 홀수 CRxxxx의 표적화 도메인을 사용함. 예를 들어, CR002073의 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA에 대한 데이터는 라벨링된 CR002072와 CR002074 사이에 속하는 막대로 보고됨).
도 22: 표시된 바와 같은 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA를 사용하여 Cas9를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 NGS에 의해 측정된 바와 같은, % 편집 (N=3) 및 % 프레임시프트 편집 (FS).
도 23: 표시된 바와 같은 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA를 사용하여 Cas9를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 NGS에 의해 측정된 바와 같은, % 편집 (N=3) 및 % 프레임시프트 편집 (FS).
도 24: 표시된 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA를 포함하는 RNP를 사용하여 CD3+ T 세포에서 NGS에 의해 측정된 바와 같은, % 편집 (N=3) 및 % 프레임시프트 편집 (FS 편집).
도 25: 표적에 대한 gRNA를 포함하는 RNP의 순차적 전기천공, 또는 표적에 대한 gRNA를 포함하는 RNP의 동시 전기천공 후 FACS에 의해 측정된 바와 같은 (제1 전기천공 후 제4일) B2M-, TCR- (항-CD3 Ab에 의해 측정된 바와 같음), 또는 B2M-/TCR- (이중 음성)인 CD3+ T 세포의 %.
도 26: 단일 전기천공, 표적에 대한 gRNA를 포함하는 RNP의 순차적 전기천공, 또는 표적 (B2M 및 TRAC)에 대한 gRNA를 포함하는 RNP의 동시 ("Simult") 전기천공 후 NGS에 의해 측정된 바와 같은 (제1 전기천공 48시간 후) B2M-, TCR- (항-CD3 Ab에 의해 측정된 바와 같음), 또는 B2M-/TCR- (이중 음성)인 CD3+ T 세포의 %.
도 27: 유전자 편집된 TCR-/B2M- BCMA CAR 형질도입된 T 세포의 제조를 위한 개략도.
도 28: (RNP) 전기천공 5일 후 TCR (항-CD3-PercpCy5.5를 사용함) 및 B2M (항-B2M-APC를 사용함)의 표면 발현. B2M에 대한 gRNA를 함유하는 RNP로 형질도입된 T-세포는 "B2M"으로 라벨링되고; TRAC에 대한 gRNA를 함유하는 RNP로 형질도입된 T-세포는 "TCR"로 라벨링된다. BCMA CAR로 형질도입된 T-세포는 "CAR"로 표시된다. 비형질도입된 세포는 "UTD"로 표시된다. 가이드 RNA의 부재 하에 Cas9로 전기천공된 세포는 "가이드 부재"로 표시된다. 항-CD4-V450을 사용한 CD4 염색이 하부 패널에 제시되며, 이는 CD3 염색의 상실이 TCR의 상실로 인한 것이고 T-세포의 상실로 인한 것은 아님을 입증한다.
도 29: TCR 및 B2M의 표면 발현을 각각의 집단으로부터의 총 T 세포 대 CAR+ T 세포에서 비교한다. "CAR"은 CAR 형질도입을 나타내고; "가이드 부재"는 gRNA의 부재 하에서의 Cas9 전기천공을 나타내고; "B2M"은 B2M에 특이적인 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 전기천공을 나타내고; "TCR"은 TRAC에 특이적인 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 전기천공을 나타낸다.
도 30: B2M ("B2M") 및 TRAC ("TCR")에 특이적인 gRNA를 함유하는 RNP로 전기천공되거나 또는 grNA 부재 하에 Cas9로 전기천공된 ("가이드 부재") 세포에서의 CAR 발현 수준.
도 31: 높은 수준의 BCMA (KMS11)를 발현하거나, 낮은 수준의 BCMA (RPMI8226)를 발현하거나, 또는 BCMA- (Nalm6)인 종양 세포주에 반응한 T-세포 증식의 평가. T 세포는 표시된 바와 같이, gRNA 부재 하의 cas9로 전기천공 ("가이드 부재")되거나 B2M 및 TRAC에 대한 gRNA를 함유하는 RNP로 전기천공 ("B2M + TCR")되고/거나; BCMA CAR을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되거나 ("BCMA CAR") 또는 비형질도입된다 ("UTD").
도 32: 높은 수준의 BCMA (KMS11)를 발현하거나, 낮은 수준의 BCMA (RPMI8226)를 발현하거나, 또는 BCMA- (Nalm6)인 종양 세포주에 반응한 CAR+ CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 증식. 세포는 표시된 바와 같이, gRNA 부재 하의 cas9로 전기천공 ("가이드 부재")되거나 B2M 및 TRAC에 대한 gRNA를 함유하는 RNP로 전기천공 ("B2M + TCR")되고/거나; BCMA CAR을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되거나 ("BCMA CAR") 또는 비형질도입된다 ("UTD").
도 33a 및 33b: 세포 표면 TCR 발현에의 효과에 대한 TRAC 표적화 gRNA의 평가. 33a는 CD3 염색의 상실이 가이드 CR000961 (961), CR000978 (978), CR000984 (984), CR000992 (992), CR000985 (985), 및 CR000960 (gRNA1) 및 CR000979 (gRNA8)를 함유하는 RNP의 경우에 제시된다는 것을 보여준다. 33b는 CD3 염색의 상실이 가이드 CR000991 (991), CR000992 (992), CR000993 (993), 및 CR000978 (978)을 함유하는 RNP의 경우에 제시된다는 것을 보여준다. 991 및 992는 거의 중첩가능하다.
도 33c: TRAC 유전자좌를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 TRAC 유전자좌의 게놈 편집을 제시한다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다 (%프레임시프트 편집).
도 34a 및 34b: 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화가 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 TRAC 표적화 gRNA에 대해 상세하게 제시된다. 도 34a 및 34b는 2개의 독립적으로 수행된 전기천공 실험으로부터의 결과이다. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 각각의 실험에 대한 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 34a 내지 34b는 각각 서열식별번호: 10845-10899를 출현 순서로 개시한다.
도 35: 세포 표면 B2M 발현에의 효과에 대한 B2M 표적화 gRNA의 평가. 가이드 번호는 표적화 도메인의 CR00xxx 식별자를 나타낸다.
도 36: B2M 유전자좌를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 B2M 유전자좌의 게놈 편집. 상부 패널에 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다 (%프레임시프트 편집). 상위 10개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화가 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 B2M 표적화 gRNA에 대해 상세하게 하부 패널에 제시된다. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 36은 각각 서열식별번호: 10900-10919를 출현 순서로 개시한다.
도 37: 항-HLA-DR 시약을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, CIITA에 대한 표시된 dgRNA (번호는 표적화 도메인의 CRxxxxx 식별자를 나타냄)를 포함하는 RNP에 의한 표시된 농도로의 1차 인간 T 세포에서의 전기천공 후 제3일 (세포 배양 제5일)의 % 편집.
도 38: CIITA 유전자좌를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 CIITA 유전자좌의 게놈 편집이 제시된다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다 (%프레임시프트 편집). 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화가 하부 패널에 상세하게 제시된다. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 38은 각각 서열식별번호: 10920-10939를 출현 순서로 개시한다.
도 39: 항-HLA-DR 시약을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, CIITA에 대한 표시된 dgRNA (번호는 표적화 도메인의 CR00xxxx 식별자를 나타냄)를 포함하는 RNP에 의한 표시된 농도로의 1차 인간 T 세포에서의 전기천공 후 제3일의 % 편집. % 편집은 가이드 RNA의 부재 하에 전기천공된 세포에서의 발현에 비해 CIITA 가이드의 존재 하에 전기천공된 세포 내 세포 표면에서의 HLA-DR의 발현을 나타낸다.
도 40: CIITA 유전자좌를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 CIITA 유전자좌의 게놈 편집이 제시된다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다 (%프레임시프트 편집).
도 41: 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 CIITA 표적화 gRNA에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화 (indel). 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 도 41은 각각 서열식별번호: 10940-10974를 출현 순서로 개시한다.
도 42: 항-HLA-DR 시약을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, CIITA에 대한 표시된 dgRNA (번호는 표적화 도메인의 CR00xxxx 식별자를 나타냄)를 포함하는 RNP에 의한 표시된 농도로의 1차 인간 T 세포에서의 전기천공 후 제3일의 % 편집. % 편집은 가이드 RNA의 부재 하에 전기천공된 세포에서의 발현에 비해 CIITA 가이드의 존재 하에 전기천공된 세포 내 세포 표면에서의 HLA-DR의 발현을 나타낸다.
도 43: CIITA 유전자좌를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 CIITA 유전자좌의 게놈 편집이 제시된다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다 (%프레임시프트 편집).
도 44. 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 CIITA 표적화 gRNA에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 도 44는 각각 서열식별번호: 10975-11014를 출현 순서로 개시한다.
도 45: B2M, TRAC, 및 CIITA 유전자좌에서 편집된 1차 인간 T 세포 (삼중 편집된 세포)의 제조를 위한 개략적 프로토콜.
도 46: 유동 세포측정법에 의한 각각의 CD3 엡실론, B2M, 및 HLA-DR의 세포 표면 발현의 시험에 의한 TRAC, B2M, 및 CIITA의 편집의 평가. 세포 표면 발현은 단일 표적화 RNP로 (B2M 442 단일, TRAC 961 단일, 또는 CIITA 991 단일) 또는 3종의 RNP로 동시에 (삼중 1, 삼중 2, 삼중 3, 삼중 4; 도 45의 세부사항에 따름) 전기천공된 세포에서 시험하였다. 전기천공 부재 하의 세포는 "EP 부재"로 표시된다. 가이드 RNA의 부재 하에 Cas9로 전기천공된 세포는 "가이드 부재"로 표시된다.
도 47: B2M, TRAC, 및 CIITA 유전자좌를 표적화하는 gRNA를 함유하는 3종의 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 동시 전기천공으로부터 발생한 B2M, TRAC, 및 CIITA 유전자좌의 게놈 편집. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 괄호에 제시된다.
도 48: 도 45에 개략적으로 제시된 바와 같은 각각의 RNP의 상이한 농도에 의한 3개의 유전자좌의 동시 편집 (삼중 편집)과 관련하여, B2M 표적화 gRNA CR00442의 경우 1차 인간 T 세포에서의 B2M 유전자좌에서 상위 10개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 48은 각각 서열식별번호: 11015-11054를 출현 순서로 개시한다.
도 49: 도 45에 개략적으로 제시된 바와 같은 각각의 RNP의 상이한 농도에 의한 3개의 유전자좌의 동시 편집 (삼중 편집)과 관련하여, TRAC 표적화 gRNA CR000961의 경우 1차 인간 T 세포에서의 TRAC 유전자좌에서 상위 10개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 49는 각각 서열식별번호: 11055-11094를 출현 순서로 개시한다.
도 50: 도 45에 개략적으로 제시된 바와 같은 각각의 RNP의 상이한 농도에 의한 3개의 유전자좌의 동시 편집 (삼중 편집)과 관련하여, CIITA 표적화 gRNA CR002991의 경우 1차 인간 T 세포에서의 CIITA 유전자좌에서 상위 10개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 50은 각각 서열식별번호: 11095-11134를 출현 순서로 개시한다.
도 51: 가이드 RNA의 포맷을 편집 효율에 대해 평가한다. TRAC (CR000961; 상부 패널) 또는 B2M (CR00442; 하부 패널)에 대한 가이드 RNA를 표시된 화학적 변형 (PS 또는 OMePS)의 존재 또는 부재 하의 단일 가이드 또는 이중 가이드 포맷으로 합성하였다. RNP를 인간 1차 T 세포 내에 표시된 농도로 전기천공하였다. 편집 효율은 유동 세포측정법에 의해 TRAC 편집의 경우 CD3 엡실론 (상부) 및 B2M 편집의 경우 B2M 단백질 (하부)의 세포 표면 염색의 분석에 의해 평가하였다.
도 52: FKBP1A를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 FKBP1A 유전자좌의 게놈 편집. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다.
도 53: 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 FKBP1A 표적화 gRNA에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화가 제시된다. 야생형 (wt) 비변형된 염기는 대문자로 제시된다. wt 서열 대비 결실은 "-"로 제시되고; wt 서열 대비 삽입은 소문자로 제시된다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 도 53은 각각 서열식별번호: 11135-11159를 출현 순서로 개시한다.
도 54: T 세포를 FKBP1A (CR002086, CR002097, CR002122; 각각 2086, 2097, 및 2112로 표시됨)에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA를 함유하는 RNP 또는 음성 대조군: 442 (B2M을 표적화하는 비관련 가이드 CR00442); Cas9 (trRNA 또는 crRNA의 부재 하의 Cas9 단독); trRNA (tracer RNA, 그러나 crRNA 또는 Cas9 단백질은 부재함); Cas9+trRNA (Cas9 및 tracer RNA, 그러나 crRNA는 부재함); EP (전기천공을 받은 세포 단독); EP 부재 (전기천공을 받지 않은 세포 단독)로 편집하였다. 전기천공 후 세포를 2.5 nM RAD001로 처리하거나 (상부 패널) 또는 비처리로 두고 (하부 패널), 유동 세포측정법에 의해 S6 인산화 (pS6)를 분석하여 mTOR 경로 억제에 대한 영향을 평가하였다. Y-축은 전방 산란 (FSC)을 나타내고, X-축은 pS6의 수준을 나타낸다. pS6에 대한 양성 염색 (게이팅 트레이스로 제시됨)은 이소형 항체에 의해 염색된 대조군에서 관찰되는 형광 수준 (제시되지 않음) 초과를 게이팅함으로써 결정되었다. 유동 세포측정 데이터로부터의 S6 인산화의 정량화를 하부 패널에 그래프로 제시한다.
도 55a 및 55b: 항원 노출에 반응한 편집된 CART 세포에 의한 시토카인 생산. 유전자 편집은 표적 TRAC 유전자좌에 대한 CR000961 가이드 및/또는 표적 FKBP1A 유전자좌에 대한 CR002097 및 CR002086 가이드 (각각 cr961, 2097, 및 2086으로 표시됨)를 사용하여 CART 세포에 대해 수행하였다. 가이드 RNA를 함유하지 않는 RNP로 전기천공된 CART 세포를 음성 대조군으로서 제조하였다. CART-CD19를 발현하거나, CART-BCMA-10을 발현하거나, 또는 비형질도입된 (UTD) (표시된 바와 같음) CART 세포를 표시된 암 세포 (KMS11 (BCMA 양성), Nalm6 (CD19 양성), 또는 RPMI8226 (BCMA 양성))와 1:1 또는 1:2.5 (표시된 바와 같음)의 이펙터 대 표적 비로 혼합하였다. 세포 배양 상청액을 수집하고, 인터페론 감마를 측정하거나 (도 a) 또는 IL-2를 측정하였다 (도 b).
도 56: 편집된 CART 세포에 의한 항원 양성 암 세포주의 사멸. 유전자 편집은 표적 TRAC 유전자좌에 대한 CR000961 가이드 및/또는 표적 FKBP1A 유전자좌에 대한 CR002097 및 CR002086 가이드 (각각 cr961, 2097, 및 2086으로 표시됨)를 사용하여 CART 세포에 대해 수행하였다. 가이드 RNA를 함유하지 않는 RNP로 전기천공된 CART 세포를 음성 대조군으로서 제조하였다. CART-CD19를 발현하거나, CART-BCMA-10을 발현하거나, 또는 비형질도입된 (UTD) (표시된 바와 같음) CART 세포를 루시페라제 리포터를 안정하게 발현하는 표시된 암 세포주 (KMS11 (BCMA 양성), Nalm6 (CD19 양성), 또는 RPMI8226 (BCMA 양성))와 1:1의 이펙터 대 표적 비로 혼합하였다. 루시페라제 신호를 측정하고, 루시페라제 활성의 상실로서 세포 사멸을 결정하였다.
도 57: 항원 노출에 반응한 편집된 CART 세포의 증식. 유전자 편집은 표적 TRAC 유전자좌에 대한 CR000961 가이드 및/또는 표적 FKBP1A 유전자좌에 대한 CR002097 및 CR002086 가이드 (각각 961, 2097, 및 2086으로 표시됨)를 사용하여 CART 세포에 대해 수행하였다. 가이드 RNA를 함유하지 않는 RNP로 전기천공된 CART 세포를 음성 대조군으로서 제조하였다. CART-CD19 (CD19CAR로 라벨링됨)를 발현하거나, CART-BCMA-10 (BCMA10CAR로 라벨링됨)을 발현하거나, 또는 비형질도입된 (UTD) (표시된 바와 같음) CART 세포를 표시된 암 세포주 (KMS11 (BCMA 양성), Nalm6 (CD19 양성), 또는 RPMI8226 (BCMA 양성))와 1:1의 이펙터 대 표적 비로 혼합하였다. 증식은 고정된 수의 카운팅 비드 대비 CAR+인 CD4+ 및 CD8+ 세포의 합을 카운팅하여 측정하였다.
도 58: RAD001에 대한 유전자 편집된 (TRAC 및/또는 FKBP1A) CART 세포의 감수성. BCMA10 CAR을 발현하거나 (a), CD19 CAR을 발현하거나 (b), 또는 CAR을 발현하지 않는 (c; UTD) CART 세포를 제조하였다. 유전자 편집은 표적 TRAC 유전자좌에 대한 CR000961 가이드 및/또는 표적 FKBP1A 유전자좌에 대한 CR002097 및 CR002086 가이드 (각각 961, 2097, 및 2086으로 표시됨)를 사용하여 CART 세포 또는 UTD 세포에 대해 수행하였다. 가이드 RNA를 함유하지 않는 RNP로 전기천공된 CART 세포를 음성 대조군으로서 제조하였다. RNP 전기천공 후 세포를 2.5 nM RAD001로 처리하거나 (상부 패널, +RAD001로 표시됨) 또는 비처리로 두고 (하부 패널, -RAD001로 표시됨), 유동 세포측정법에 의해 S6 인산화 (pS6)를 분석하여 mTOR 경로 억제에 대한 영향을 평가하였다. Y-축은 측방 산란 (SSC)을 나타내고, X-축은 인산화된 S6 단백질 (pS6)의 수준을 나타낸다. FACS 플롯의 우측 하부 4분면에 제시된 pS6에 대한 양성 염색은 이소형 항체에 의해 염색된 대조군에서 관찰되는 형광 수준 (제시되지 않음) 초과를 게이팅함으로써 결정되었다. S6의 인산화를 갖는 세포의 백분율이 히스토그램으로 (상부 패널) 및 그래프로 (하부 패널) 제시된다.
도 59: HLA-G 유동 세포측정법에 의해 검출된 바와 같은, SupT1 세포에서의 HLA-G/B2M 융합 단백질의 발현. 담회색 히스토그램은 비형질도입된 세포에서의 PE 채널의 배경 형광을 나타낸다. 암회색 히스토그램은 HLA-G/B2M으로 형질도입된 세포로부터의 PE 채널의 형광을 나타낸다.
도 60: NGS 및 유동 세포측정법에 의해 평가된 바와 같은, 상이한 Cas9 변이체에 의한 CD34+ 조혈 줄기 세포에서의 표적화된 B2M 유전자좌에서의 편집 효율. NLS = SV40 NLS; His6 (서열식별번호: 10795) 또는 His8 (서열식별번호: 10796)은 각각 6 또는 8개의 히스티딘 잔기를 지칭함; TEV = 담배 식각 바이러스 절단 부위; Cas9 = 야생형 에스. 피오게네스 Cas9 - 돌연변이 또는 변이체는 표시된 바와 같음).
도 61: 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 상이한 Cas9 변이체 및 농도 범위에 의한 1차 인간 T 세포에서의 표적화된 B2M 유전자좌에서의 편집 효율.
도 62: B2M (좌측 패널) 또는 TRAC (우측 패널)를 표적화하는 2종의 상이한 gRNA를 사용한, 1차 인간 T 세포에서의 2종의 상이한 Cas9 변이체의 다양한 농도에서의 편집 효율. 편집 효율 (% 편집)은 유동 세포측정법에 의해 B2M (좌측 패널) 또는 TCR (우측 패널)의 세포 표면 발현의 상실을 측정함으로써 측정하였다.
도 63: TRAC 및 B2M 가이드에 대한 오프-타겟 활성을 Cas9 과다발현 HEK-293 세포에서 dsDNA 올리고-삽입 방법을 사용하여 평가하였다. 검출된 온-타겟 부위 (삼각형) 및 잠재적 오프-타겟 부위 (원형)가 표시되고; y-축은 검출 빈도를 나타낸다. 모든 gRNA는 CRxxxxx 식별자에 의해 표시되는 표적화 도메인을 갖는 dgRNA 포맷으로 시험되었다. 표시된 경우, 각각의 gRNA는 5' 3개의 뉴클레오티드간 결합 및 3' 3개의 뉴클레오티드간 결합이 포스포로티오에이트 결합 ("PS")이도록 변형되었다.
도 64: CIITA-, FKBP1A-, PDCD1-, TRAC- 및 TRBC2-표적화 가이드 RNA 분자에 대한 오프-타겟 활성을 Cas9를 과다발현하는 HEK-293 세포에서 dsDNA 올리고-삽입 방법을 사용하여 평가하였다. 검출된 온-타겟 부위 (삼각형) 및 잠재적 오프-타겟 부위 (원형)를 나타내고; y-축은 검출의 빈도를 나타낸다. 모든 gRNA는 CRxxxxx 식별자에 의해 표시된 표적화 도메인을 갖는 dgRNA 포맷으로 시험되었다.
도 65: CD3 델타를 표적화하는 (표시된 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA) CRISPR 시스템의 도입 72시간 후 CD3의 표면 발현의 상실에 의해 측정된 바와 같은 (유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같음) 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 % 편집. 각각의 % CD3-음성 세포는 3개의 독립적 실험의 평균이다 (SD= 표준 편차).
도 66: CD3 감마를 표적화하는 (표시된 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA) CRISPR 시스템의 도입 72시간 후 CD3의 표면 발현의 상실에 의해 측정된 바와 같은 (유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같음) 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 % 편집. 각각의 % CD3-음성 세포 평균 값은 3개의 독립적 실험의 평균이다 (SD= 표준 편차).
정의
용어 "CRISPR 시스템," "Cas 시스템" 또는 "CRISPR/Cas 시스템"은 RNA-가이드 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자에 의한 표적 서열에서의 핵산의 변형을 지시하고 그에 영향을 미치는데 함께 필요하고 그에 충분한, RNA-가이드 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자 및 gRNA 분자를 포함하는 분자의 세트를 지칭한다. 한 실시양태에서, CRISPR 시스템은 gRNA 및 Cas 단백질, 예를 들어, Cas9 단백질을 포함한다. Cas9 또는 변형된 Cas9 분자를 포함하는 이러한 시스템은 본원에서 "Cas9 시스템" 또는 "CRISPR/Cas9 시스템"으로 지칭된다. 한 예에서, gRNA 분자 및 Cas 분자는 복합체화되어 리보핵 단백질 (RNP) 복합체를 형성할 수 있다.
용어 "가이드 RNA," "가이드 RNA 분자," "gRNA 분자" 또는 "gRNA"는 상호교환가능하게 사용되고, RNA-가이드 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자를 (전형적으로 gRNA 분자와의 복합체로) 표적 서열에 특이적으로 지시하는 것을 촉진하는 핵산 분자의 세트를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 지시는 gRNA의 부분의 DNA에의 혼성화를 통해 (예를 들어, gRNA 표적화 도메인을 통함), 및 gRNA 분자의 부분의 RNA-가이드 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자에의 결합에 의해 (예를 들어, 적어도 gRNA tracr를 통함) 달성된다. 실시양태에서, gRNA 분자는 단일의 인접 폴리뉴클레오티드 분자로 이루어지고, 여기서 "단일 가이드 RNA" 또는 "sgRNA" 등으로 지칭된다. 다른 실시양태에서, gRNA 분자는 복수의, 통상적으로 2개의, 폴리뉴클레오티드 분자로 이루어지고, 이는 통상적으로 혼성화를 통해 스스로 회합될 수 있고, 본원에서 "이중 가이드 RNA" 또는 "dgRNA" 등으로 지칭된다. gRNA 분자가 하기에 보다 상세하게 기재되지만, 일반적으로 표적화 도메인 및 tracr을 포함한다. 실시양태에서 표적화 도메인 및 tracr은 단일 폴리뉴클레오티드 상에 배치된다. 다른 실시양태에서, 표적화 도메인 및 tracr은 개별 폴리뉴클레오티드 상에 배치된다.
gRNA와 관련하여 본원에 사용된 용어 "표적화 도메인"은 표적 서열, 예를 들어 세포의 핵산 내, 예를 들어 유전자 내 표적 서열을 인식하는, 예를 들어 그에 상보적인 gRNA 분자의 부분이다.
gRNA 분자와 관련하여 본원에 사용된 용어 "crRNA"는 표적화 도메인, 및 tracr과 상호작용하여 플래그폴 영역을 형성하는 영역을 포함하는 gRNA 분자의 부분이다.
용어 "표적 서열"은 gRNA 표적화 도메인에 상보적인, 예를 들어 완전히 상보적인 핵산의 서열을 지칭한다. 실시양태에서, 표적 서열은 게놈 DNA 상에 배치된다. 한 실시양태에서 표적 서열은 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 활성을 갖는 단백질에 의해 인식되는 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열, 예를 들어 Cas9에 의해 인식되는 PAM 서열에 (DNA의 동일한 가닥 상 또는 상보적 가당 상에서) 인접한다. 실시양태에서, 표적 서열은 동종 T 세포 표적의 표적 서열이다. 실시양태에서, 표적 서열은 억제 분자의 표적 서열이다. 실시양태에서, 표적 서열은 억제 분자의 하류 이펙터의 표적 서열이다.
gRNA 분자와 관련하여 본원에 사용된 용어 "플래그폴"은 crRNA 및 tracr이 서로 결합하거나 또는 서로 혼성화되는 gRNA의 부분을 지칭한다.
gRNA 분자와 관련하여 본원에 사용된 용어 "tracr"은 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자에 결합하는 gRNA의 부분을 지칭한다. 실시양태에서, tracr은 Cas9에 특이적으로 결합하는 핵산 서열을 포함한다. 실시양태에서, tracr은 플래그폴의 일부를 형성하는 핵산 서열을 포함한다.
용어 "Cas9" 또는 "Cas9 분자"는 DNA 절단을 담당하는 박테리아 유형 II CRISPR/Cas 시스템으로부터의 효소를 지칭한다. Cas9는 또한 야생형 단백질 뿐만 아니라 그의 기능적 및 비-기능적 돌연변이체를 포함한다.
핵산과 관련하여 사용된 용어 "상보적"은 염기의, A와 T 또는 U, 및 G와 C의 쌍형성을 지칭한다. 용어 상보적은 완전히 상보적인, 즉 전체 참조 서열에 걸쳐 A-T 또는 U 쌍 및 G-C 쌍을 형성하는 핵산 분자, 뿐만 아니라 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 상보적인 분자를 지칭한다.
상동성-지정 복구 또는 상동 재조합과 관련하여 사용된 "주형 핵산"은 컷팅 부위에서의 유전자 복구 (삽입)를 위해 CRISPR 시스템 공여자 서열에 의해 변형 부위에 삽입될 핵산을 지칭한다. 한 측면에서, 주형 핵산은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 한 측면에서, 주형 핵산은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "indel"은 gRNA 분자를 포함하는 조성물, 예를 들어 CRISPR 시스템에 노출된 후에 발생한, 참조 핵산에 비해 뉴클레오티드의 1개 이상의 삽입, 뉴클레오티드의 1개 이상의 결실, 또는 뉴클레오티드의 삽입 및 결실의 조합을 포함하는 핵산을 지칭한다. indel은 핵산을 gRNA 분자를 포함하는 조성물에의 노출 후, 예를 들어 NGS에 의해 서열분석함으로써 결정할 수 있다. indel의 부위와 관련하여, 참조 부위의 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 뉴클레오티드(들) 내에 적어도 1개의 삽입 또는 결실을 포함하는 경우, 또는 상기 참조 부위의 일부 또는 모두와 중첩되는 (예를 들어, gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 부위의 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 뉴클레오티드와 중첩되거나 또는 그 내에 적어도 1개의 삽입 또는 결실을 포함하는) 경우에, indel은 참조 부위 (예를 들어, gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 부위)"에 또는 근처에" 있는 것으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "indel 패턴"은 gRNA 분자를 포함하는 조성물에의 노출 후 발생하는 indel의 세트를 지칭한다. 한 실시양태에서, indel 패턴은 출현 빈도에 따라 상위 3개의 indel로 이루어진다. 한 실시양태에서, indel 패턴은 출현 빈도에 따라 상위 5개의 indel로 이루어진다. 한 실시양태에서, indel 패턴은 모든 서열분석 판독물에 비해 약 5% 초과의 빈도로 존재하는 indel로 이루어진다. 한 실시양태에서, indel 패턴은 indel 서열분석 판독물 (즉, 비변형된 참조 핵산 서열로 이루어지지 않은 판독물)의 총 수에 비해 약 10% 초과의 빈도로 존재하는 indel로 이루어진다. 한 실시양태에서, indel 패턴은 상위 5종의 가장 빈번하게 관찰된 indel 중 임의의 3개를 포함한다. indel 패턴은, 예를 들어 gRNA 분자에 노출된 세포의 집단의 세포를 서열분석함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "오프-타겟 indel"은 gRNA 분자의 표적화 도메인의 표적 서열 이외의 다른 부위의 또는 근처의 indel을 지칭한다. 이러한 부위는 gRNA의 표적화 도메인의 서열에 비해, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 미스매치 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 이러한 부위는 인 실리코 예측 오프-타겟 부위의 표적화된 서열분석을 사용하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 삽입 방법에 의해 검출된다.
용어 "억제 분자"는 활성화되었을 때 세포 생존, 활성화, 증식 및/또는 기능의 억제를 유발하거나 그에 기여하는 분자; 및 상기 분자를 코딩하는 유전자 및 그의 연관 조절 요소, 예를 들어 프로모터를 지칭한다. 실시양태에서, 억제 분자는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 상에서 발현되는 분자이다. 억제 분자의 비제한적 예는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타이다. 용어 억제 분자는 표적 서열 또는 gRNA 분자와 관련하여 사용되는 경우에 억제 분자 단백질을 코딩하는 유전자 (및 그의 연관 조절 요소)를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 코딩하는 유전자는 CD274이다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 코딩하는 유전자는 HAVCR2이다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 코딩하는 유전자는 LAG3이다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 코딩하는 유전자는 PDCD1이다.
용어 "억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터"는 억제 분자의 억제 효과를 매개하는 분자; 및 상기 분자를 코딩하는 유전자 및 그의 연관 조절 요소, 예를 들어 프로모터를 지칭한다. 용어 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 표적 서열 또는 gRNA 분자와 관련하여 사용되는 경우에 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터 단백질을 코딩하는 유전자 (및 그의 연관 조절 요소)를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터를 코딩하는 유전자는 PTPN11이다.
용어 "동종 T 세포 표적" 및 "동종 T-세포 표적"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하거나, 이식편 대 숙주 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하거나, 또는 면역억제제에 대한 표적인 단백질; 및 상기 분자를 코딩하는 유전자 및 그의 연관 조절 요소, 예를 들어 프로모터를 지칭한다. 용어 동종 T 세포 표적은 표적 서열 또는 gRNA 분자와 관련하여 사용되는 경우에 동종 T 세포 표적 단백질을 코딩하는 유전자 (및 그의 연관 조절 요소)를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 예를 들어 본원에 개시된 방법 및 조성물에 의한 1종 이상의 동종 T 세포 표적의 억제 또는 제거는, 예를 들어 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써 동종 세포, 예를 들어 동종 T 세포의 효능, 생존, 기능 및/또는 생존율을 개선시킬 수 있다.
비제한적 예에서, 이식편 대 숙주 반응 또는 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하는 단백질은 1종 이상의 T 세포 수용체의 성분이다. 한 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 T 세포 수용체 알파, 예를 들어 TCR 알파의 불변 도메인이다. 한 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 T 세포 수용체 베타 쇄, 예를 들어 TCR 베타의 불변 도메인 1 또는 불변 도메인 2이다. 한 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 T 세포 수용체 델타 쇄이다. 한 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 T 세포 수용체 엡실론 쇄이다. 한 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 T 세포 수용체 제타 쇄이다. 한 실시양태에서, T 세포 수용체의 성분은 T 세포 수용체 감마 쇄이다. 따라서, 동종 T 세포 표적에 의해 코딩된 단백질이 TCR의 성분인 실시양태에서, 동종 T 세포 표적을 코딩하는 유전자는 예를 들어 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD3D, CD3E, CD3G 또는 CD247, 및 그의 조합일 수 있다.
비제한적 예에서, 이식편 대 숙주 반응 또는 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하는 단백질은 HLA 단백질 또는 B2M이다. HLA 단백질의 예는 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C를 포함한다. 따라서, 동종 T 세포 표적 단백질이 HLA 또는 B2M 단백질인 실시양태에서, 동종 T 세포 표적을 코딩하는 유전자는 예를 들어 HLA-A, HLA-B, HLA-C 또는 B2M, 및 그의 조합일 수 있다. 다른 실시양태에서, 동종 T 세포 표적 단백질은 NLRC5이고, 동종 T 세포 표적을 코딩하는 유전자는 예를 들어 NLRC5일 수 있다.
비제한적 예에서, 이식편 대 숙주 반응 또는 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하는 단백질은 주요 조직적합성 복합체 부류 II (MHC II) 분자 (예를 들어, HLA-Dx (여기서 x는 MHC II 단백질의 문자를 지칭함, 예를 들어, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DR, HLA-DQ 및/또는 HLA-DP)), 또는 MHC II의 발현을 위한 조절 인자, 및 그의 조합이다. 비제한적 예는 CIITA (또한 본원에서 C2TA로도 지칭됨)이다. 따라서, 동종 T 세포 표적 단백질이 CIITA인 실시양태에서, 동종 T 세포 표적을 코딩하는 유전자는 예를 들어 CIITA일 수 있다. 또 다른 비제한적 예에서, 이식편 대 숙주 반응 또는 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하는 단백질은 RFXANK이다. 또 다른 비제한적 예에서, 이식편 대 숙주 반응 또는 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하는 단백질은 RFXAP이다. 또 다른 비제한적 예에서, 이식편 대 숙주 반응 또는 숙주 대 이식편 반응을 매개하거나 또는 그에 기여하는 단백질은 RFX5이다.
본원에 사용된 용어 "면역억제제에 대한 표적"은 면역억제제 작용제에 대한 분자 표적, 예를 들어 수용체 또는 다른 단백질을 지칭한다 (용어 "면역억제제" 및 "면역억제성"은 상기 작용제 또는 작용제에 대한 표적과 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용됨). 면역억제제 작용제는 여러 작용 메카니즘 중 하나에 의해 면역 기능을 억제하는 작용제이다. 다시 말해서, 면역억제성 작용제는 면역 반응의 범위 및/또는 정도를 감소시키는 능력에 의해 나타내어지는 화합물에 의해 발휘되는 역할이다. 면역억제제 작용제에 의해 나타내어지는 활성 유형 중 한 예는 T-세포, 예를 들어 활성화된 T-세포를 제거하는 활성이다. 면역억제제 작용제에 의해 나타내어지는 활성 유형의 또 다른 예는 T-세포의 활성 또는 활성화 수준을 감소시키는 활성이다. 비제한적 예로서, 면역억제성 작용제는 칼시뉴린 억제제, 라파마이신의 표적, 인터류킨-2 a-쇄 차단제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제의 억제제, 디히드로폴산 리덕타제의 억제제, 코르티코스테로이드, 시클로스포린 또는 면역억제 항대사물일 수 있다. 전형적 세포독성 면역억제제는 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. 다른 것은 T-세포의 활성화를 통해 또는 헬퍼 세포의 활성화를 억제함으로써 작용할 수 있다. 비제한적 예로서, 면역억제성 작용제에 대한 표적은 면역억제성 작용제에 대한 수용체 예컨대: 데옥시시티딘 키나제, CD52, 글루코코르티코이드 수용체 (GR), FKBP 패밀리 유전자 구성원, 예를 들어 FKBP12 및 시클로필린 패밀리 유전자 구성원일 수 있다. 한 실시양태에서, 면역억제제에 대한 표적은 데옥시시티딘 키나제 (DCK)이고, 면역억제제는 뉴클레오시드 유사체-기반 약물 예컨대 시타라빈 (시토신 아라비노시드) 또는 겜시타빈이다. 한 실시양태에서, 면역억제제에 대한 표적은 GR이고, 면역억제제는 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손이다. 한 실시양태에서, 면역억제제에 대한 표적은 CD52이고, 면역억제제는 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편 예컨대 알렘투주맙 (캄파트®)이다. 한 실시양태에서, 면역억제제에 대한 표적은 FKBP12이고, 면역억제제는 FK506 (또는 그의 유사체 또는 FKBP12-결합 단편), 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그, 또는 mTor 억제제 예컨대 RAD001이다. 따라서, 동종 T 세포 표적이 면역억제제 단백질에 대한 표적인 실시양태에서, 동종 T 세포 표적을 코딩하는 유전자는 예를 들어 NR3C1, FKBP1A, CD52 또는 DCK 및 그의 조합일 수 있다.
용어 "라파마이신-저항성 mTor"은 FKBP12에 대해 감소 또는 제거된 결합을 갖는 (라파마이신, FK506, 라파로그, 시클로스포린 및/또는 다른 mTor 억제제 예컨대 RAD001의 존재 하에서를 포함) mTor 단백질 (및 상기 mTor 단백질을 코딩하는 유전자)을 지칭한다. 예시적 실시양태에서, 라파마이신-저항성 mTor은 FRB 도메인에 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 예시적 실시양태에서, 라파마이신 저항성 mTor은 S2035에 대한 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고, 예를 들어 S2035I 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
단수 용어는 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 물품의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "약"은, 측정가능한 값, 예컨대 양, 시간 기간 등을 언급하는 경우에 명시된 값으로부터 ±20%, 또는 일부 경우에 ±10%, 또는 일부 경우에 ±5%, 또는 일부 경우에 ±1%, 또는 일부 경우에 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도되고, 이는 이러한 변동이 개시된 방법의 수행에 적절하기 때문이다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 면역 이펙터 세포 내에 존재하는 경우에 표적 세포, 전형적으로 암 세포에 대한 특이성, 및 세포내 신호 생성을 갖는 세포를 제공하는, 전형적으로 가장 단순한 실시양태에서 2종의, 폴리펩티드의 세트를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CAR은 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 하기 정의된 바와 같은 자극 분자 및/또는 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인 (본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 측면에서, 폴리펩티드의 세트는 서로 인접해있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드의 세트는 이량체화 분자의 존재 시 폴리펩티드를 서로 커플링시킬 수 있는, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 커플링시킬 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다. 한 측면에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 연관된 제타 쇄이다. 한 측면에서, 세포질 신호전달 도메인은 하기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 공동자극 분자로부터 유래된 1종 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 한 측면에서, 공동자극 분자는 본원에 기재된 공동자극 분자, 예를 들어 4 1BB (즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 1개 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 1종 이상 공동자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2종의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서 CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노-말단 (N-ter)에서 임의적인 리더 서열을 포함한다. 한 측면에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에서 리더 서열을 추가로 포함하고, 여기서 리더 서열은 세포 프로세싱 및 CAR의 세포막으로의 국재화 동안 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)으로부터 임의로 절단된다.
본원에 기재된 것과 같은 특이적 종양 마커 X를 표적화하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv 또는 TCR)을 포함하는 CAR은 또한 XCAR로 지칭된다. 예를 들어, CD19를 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR은 CD19CAR로 지칭된다. 또 다른 예로서, BCMA를 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR은 BCMA CAR로 지칭된다.
용어 "신호전달 도메인"은 정보를 세포 내로 전달함으로써 제2 메신저를 생성하거나 또는 이러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절하는 작용을 하는 단백질의 기능적 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 이뮤노글로불린 분자로부터 유래된 단백질, 또는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 다중 또는 단일 쇄, 또는 무손상 이뮤노글로불린일 수 있고, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 이뮤노글로불린 분자의 사량체일 수 있다.
용어 "항체 단편"은 항원의 에피토프와 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화/탈안정화, 공간 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 적어도 한 부분을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv 항체 단편, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체 예컨대 sdAb (VL 또는 VH), 낙타류 VHH 도메인, 항체 단편, 예컨대 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편으로 형성된 다중-특이적 항체, 및 단리된 CDR 또는 항체의 다른 에피토프 결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 나노바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv 내에 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005] 참조). 항원 결합 단편은 또한, 피브로넥틴 유형 III (Fn3)과 같이, 폴리펩티드에 기초한 스캐폴드 내로 그라프팅될 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 미니바디를 기재한 미국 특허 번호 6,703,199 참조).
용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 1개의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 1개의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어 예를 들어 합성 링커, 예를 들어 짧은 가요성 폴리펩티드 링커를 통해 인접하여 연결되고, 단일 쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있고, 여기서 scFv는 그것이 유래된 무손상 항체의 특이성을 보유한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 scFv는 VL 및 VH 가변 영역을 임의의 순서로 가질 수 있고, 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단 및 C-말단 단부와 관련하여, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 또는 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편 (sdAb), 단일 쇄 항체 (scFv), 인간화 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는 인접 폴리펩티드 쇄의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다 (Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). 한 측면에서, 본 발명의 CAR 조성의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가 측면에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트(Kabat)" 넘버링 스킴), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아(Chothia)" 넘버링 스킴)]에 기재된 것을 포함한 널리 공지된 다수의 스킴 중 어느 것 또는 그의 조합을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결합 도메인" 또는 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "결합 도메인" 또는 "항체 분자"는 항체 및 항체 단편을 포괄한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖고, 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다.
항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 본 발명의 CAR의 부분은 항원 결합 도메인이 예를 들어 단일 도메인 항체 단편 (sdAb), 단일 쇄 항체 (scFv), 인간화 항체, 또는 이중특이적 항체를 포함하는 인접 폴리펩티드 쇄의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있다 (Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). 한 측면에서, 본 발명의 CAR 조성물의 항원 결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 추가 측면에서, CAR은 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
용어 "항체 중쇄"는 그의 자연 발생 입체형태로 항체 분자에 존재하고 통상적으로 항체가 속하는 부류를 결정하는, 폴리펩티드 쇄의 2개의 유형 중 더 큰 것을 지칭한다.
용어 "항체 경쇄"는 그의 자연 발생 입체형태로 항체 분자에 존재하는 폴리펩티드 쇄의 2개의 유형 중 더 작은 것을 지칭한다. 카파 (κ) 및 람다 (λ) 경쇄는 2개의 주요 항체 경쇄 이소형을 지칭한다.
용어 "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된 항체, 예컨대 예를 들어 박테리오파지 또는 효모 발현 시스템에 의해 발현된 항체를 지칭한다. 상기 용어는 또한 항체를 코딩하는 DNA 분자의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하고, DNA 분자는 항체 단백질, 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열을 발현하며, 여기서 DNA 또는 아미노산 서열은 관련 기술분야에서 이용가능하고 널리 공지된 재조합 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 수득된다.
용어 "항원" 또는 "Ag"는 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생산, 또는 특이적 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 통상의 기술자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 임의의 거대분자가 항원으로서의 역할을 할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 면역 반응을 도출하는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA가, 본원에 사용된 용어 "항원"을 코딩함을 이해할 것이다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 항원이 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 코딩될 필요는 없음을 이해할 것이다. 본 발명은 1개 초과의 유전자의 부분적인 뉴클레오티드 서열의 사용을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니고, 이들 뉴클레오티드 서열은 목적하는 면역 반응을 도출하는 폴리펩티드를 코딩하기 위해 다양한 조합으로 배열됨이 분명하다. 또한, 통상의 기술자는 항원이 "유전자"에 의해 코딩될 필요가 전혀 없음을 이해할 것이다. 항원은 합성되어 생성될 수 있거나 또는 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있거나, 또는 폴리펩티드 이외의 다른 거대분자일 수 있음이 분명하다. 이러한 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포 또는 다른 생물학적 성분을 갖는 유체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포의 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한 먼저 암 발생의 방지에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타내질 수 있다. 용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
용어 "자가"는 이후 재도입될 예정인, 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "동종"은 물질이 도입되는 개체와 동일한 종의 상이한 동물로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 2종 이상의 개체는 1개 이상의 유전자좌에서의 유전자가 동일하지 않을 때 서로 동종인 것으로 언급된다. 일부 측면에서, 동일한 종의 개체로부터의 동종 물질은 항원과 상호작용하기에 유전적으로 충분히 다를 수 있다.
용어 "이종"은 상이한 종의 동물로부터 유래된 이식편을 지칭한다.
용어 "암"은 이상 세포의 신속 및 비제어 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국부로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어 둘 다의 용어는 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환성 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "로부터 유래된"은 제1 및 제2 분자 사이의 관계를 나타낸다. 이는 일반적으로 제1 분자 및 제2 분자 사이의 구조적 유사성을 지칭하고, 제2 분자로부터 유래된 제1 분자에 대해 방법 또는 공급원 제한을 내포하거나 포함하지 않는다. 예를 들어, CD3제타 분자로부터 유래된 세포내 신호전달 도메인의 경우에, 세포내 신호전달 도메인은 필요한 기능, 즉 적절한 조건 하에 신호를 생성하는 능력을 갖도록 충분한 CD3제타 구조를 보유한다. 이는 세포내 신호전달 도메인을 생산하는 특정한 방법에 대한 제한을 내포하거나 포함하지 않고, 예를 들어 세포내 신호전달 도메인을 제공하기 위해 반드시 CD3제타 서열로 출발하여, 원치않는 서열을 결실시키거나 또는 돌연변이를 부과하여 세포내 신호전달 도메인에 도달해야한다는 것을 의미하지 않는다.
어구 "본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 질환"은, 예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암 또는 악성종양 또는 전암성 상태 예컨대 골수이형성증, 골수이형성 증후군 또는 전백혈병을 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 질환 또는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 세포와 연관된 상태; 또는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 세포와 연관된 비-암 관련 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 암은 혈액암이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 암은 고형 암이다. 본원에 기재된 종양 항원의 발현과 연관된 추가의 질환은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 비정형 및/또는 비-전형적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증은 예를 들어, 자가면역 질환, (예를 들어, 루푸스), 염증성 장애 (알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 종양 항원-발현 세포는 종양 항원을 코딩하는 mRNA를 발현하거나 임의의 시점에 발현하였다. 한 실시양태에서, 종양 항원-발현 세포는 종양 항원 단백질 (예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체)을 생산하고, 종양 항원 단백질은 정상 수준 또는 감소된 수준으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양 항원-발현 세포는 검출가능한 수준의 종양 항원 단백질을 한 시점에 생산하고, 후속하여 실질적으로 어떠한 검출가능한 종양 항원 단백질도 생산하지 않았다.
용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 항체 단편의 결합 특징에 유의한 영향을 미치거나 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 관련 기술분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개된 돌연변이유발에 의해 본 발명의 항체 또는 항체 단편 내에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 관련 기술분야에서 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 CAR 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 CAR은 본원에 기재된 기능적 검정을 사용하여 시험될 수 있다.
용어 "자극"은 자극 분자 (예를 들어, TCR/CD3 복합체 또는 CAR)가 그의 동족 리간드 (또는 CAR의 경우에 종양 항원)와 결합하여 신호 전달 사건, 예컨대 비제한적으로 TCR/CD3 복합체를 통한 신호 전달 또는 적절한 NK 수용체 또는 CAR의 신호전달 도메인을 통한 신호 전달을 매개함으로써 유도되는 1차 반응을 지칭한다. 자극은 특정 분자의 변경된 발현을 매개할 수 있다.
용어 "자극 분자"는 면역 세포 신호전달 경로의 적어도 일부 측면에 대한 자극 방식에서 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포, B 세포)에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 한 측면에서, 신호는 예를 들어 펩티드로 로딩된 MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 개시되고, 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 세포 반응의 매개로 이어지는 1차 신호이다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열 ("1차 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 CAR에서, 본 발명의 임의의 1종 이상의 CAR 내의 세포내 신호전달 도메인은 세포내 신호전달 서열, 예를 들어 CD3-제타의 1차 신호전달 서열을 포함한다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 1차 신호전달 서열은 서열식별번호: 18로서 제공된 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기이다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 1차 신호전달 서열은 서열식별번호: 20에 제공된 바와 같은 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기이다.
용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 그의 표면 상에 주요 조직적합성 복합체 (MHC)와 복합체화된 외래 항원을 디스플레이하는 면역계 세포, 예컨대 보조 세포 (예를 들어, B-세포, 수지상 세포 등)를 지칭한다. T-세포는 그의 T-세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 프로세싱하고, 이를 T-세포에 제시한다.
본원에 사용된 용어 "세포내 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CART 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 생성한다. 예를 들어 CART 세포에서 면역 이펙터 기능의 예는 시토카인의 분비를 포함한 세포용해 활성 및 헬퍼 활성을 포함한다.
한 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포내 신호전달 도메인은 1차 자극, 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호, 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래된 것을 포함한다. 예를 들어, CART의 경우에, 1차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극 세포내 신호전달 도메인은 보조-수용체 또는 공동자극 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.
1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 쇄", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 진뱅크 수탁 번호 BAG36664.1로서 제공된 단백질 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기로서 정의되고, "제타 자극 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극 도메인" 또는 "TCR-제타 자극 도메인"은 T 세포 활성화를 위해 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 쇄의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기, 또는 그의 기능적 유도체로서 정의된다. 한 측면에서, 제타의 세포질 도메인은 진뱅크 수탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 그의 기능적 오르토로그인 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기를 포함한다. 한 측면에서, "제타 자극 도메인" 또는 "CD3-제타 자극 도메인"은 서열식별번호: 18로서 제공된 서열이다. 한 측면에서, "제타 자극 도메인" 또는 "CD3-제타 자극 도메인"은 서열식별번호: 20으로서 제공된 서열이다.
용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드에 특이적으로 결합하여, T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대 비제한적으로 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 기여하는 항원 수용체 이외의 다른 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 공동자극 분자는 MHC 부류 I 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체, 뿐만 아니라 OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 및 4-1BB (CD137)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 공동자극 분자의 추가의 예는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다.
공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극 분자는 하기 단백질 패밀리로 나타내어질 수 있다: TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 및 활성화 NK 세포 수용체. 이러한 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드 등을 포함한다.
세포내 신호전달 도메인은 그것이 유래된 분자의 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 그의 기능적 단편을 포함할 수 있다.
용어 "4-1BB"는 진뱅크 수탁 번호 AAA62478.2로서 제공된 아미노산 서열, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 지칭하고; "4-1BB 공동자극 도메인"은 진뱅크 수탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214-255, 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기로서 정의된다. 한 측면에서, "4-1BB 공동자극 도메인"은 서열식별번호: 14로서 제공된 서열 또는 비-인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 등가의 잔기이다.
본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 수반되는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예를 들어 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, 비만 세포 및 골수-유래 식세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 기능 또는 면역 이펙터 반응"은, 예를 들어 표적 세포의 면역 공격을 증진시키거나 촉진하는 면역 이펙터 세포의 기능 또는 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 이펙터 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸, 또는 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 특성을 지칭한다. T 세포의 경우에, 1차 자극 및 공동자극은 면역 이펙터 기능 또는 반응의 예이다.
용어 "코딩하는"은 뉴클레오티드 (예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 규정된 서열 또는 아미노산의 규정된 서열 및 그로부터 생성된 생물학적 특성을 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서 기능하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드의 특정 서열의 고유한 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA, 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생산할 경우에 단백질을 코딩한다. 그의 뉴클레오티드 서열이 mRNA 서열과 동일하고 통상적으로 서열 목록에서 제공되는 코딩 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용되는 비-코딩 가닥 둘 다는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 코딩하는 것으로서 지칭될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열"은, 서로 축중성 버전이고 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 어구 단백질 또는 RNA를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 또한 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 일부 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도로 인트론을 포함할 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 본원에 기재된 바와 같이 특정한 생물학적 결과를 달성하는데 유효한 화합물, 제제, 물질, 또는 조성물의 양을 지칭한다.
용어 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터의, 또는 그 내부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템의 외부로부터 도입되거나 외부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "발현"은 프로모터에 의해 유도되는 특정한 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역을 지칭한다.
용어 "전달 벡터"는 단리된 핵산을 포함하고 단리된 핵산을 세포의 내부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 물질의 조성물을 지칭한다. 선형 폴리뉴클레오티드, 이온성 또는 친양쪽성 화합물과 회합된 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 및 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 벡터가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 따라서, 용어 "전달 벡터"는 자율 복제 플라스미드 또는 바이러스를 포함한다. 상기 용어는 또한 핵산의 세포 내로의 전달을 용이하게 하는 비-플라스미드 및 비-바이러스 화합물, 예컨대 예를 들어 폴리리신 화합물, 리포솜 등을 추가로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 바이러스 전달 벡터의 예는 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "발현 벡터"는 발현시킬 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하고; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 코스미드, 플라스미드 (예를 들어, 네이키드이거나 또는 리포솜 내에 포함됨) 및 바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하는 관련 기술분야에 공지된 모든 것을 포함한다.
용어 "상동성" 또는 "동일성"은 2개의 중합체 분자 사이, 예를 들어 2개의 핵산 분자, 예컨대, 2개의 DNA 분자 또는 2개의 RNA 분자 사이, 또는 2개의 폴리펩티드 분자 사이의 서브유닛 서열 동일성을 지칭한다. 2개의 분자 둘 다 내의 서브유닛 위치가 동일한 단량체 서브유닛에 의해 점유된 경우; 예를 들어, 각각의 2개의 DNA 분자 내의 위치가 아데닌에 의해 점유된 경우에, 이들은 그 위치에서 상동이거나 동일하다. 2개의 서열 사이의 상동성은 매칭되는 또는 상동성 위치의 수의 직접적인 함수이고; 예를 들어, 2개의 서열 내의 위치의 절반 (예를 들어, 중합체 10개 서브유닛 길이 내의 5개의 위치)이 상동성일 경우에, 2개의 서열은 50% 상동성이고; 90%의 위치 (예를 들어, 10개 중 9개)가 매칭되거나 상동성일 경우에, 2개의 서열은 90% 상동성이다.
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 이뮤노글로불린, 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편 (예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)이다. 대개, 인간화 항체 및 그의 항체 단편은 수용자의 상보성-결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체 또는 항체 단편)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체/항체 단편은 수용자 항체에서도, 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도, 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 또는 항체 단편 성능을 추가로 정밀화하고 최적화할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체 또는 그의 항체 단편은 적어도 하나의, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 그것에 상응하고, FR 영역의 모든 또는 유의한 부분은 인간 이뮤노글로불린 서열의 그것이다. 인간화 항체 또는 항체 단편은 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 그것을 포함할 수 있다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992]을 참조한다.
"완전 인간"은 전체 분자가 인간 기원이거나 또는 항체 또는 이뮤노글로불린의 인간 형태와 동일한 아미노산 서열로 이루어진 이뮤노글로불린, 예컨대 항체 또는 항체 단편을 지칭한다.
용어 "단리된"은 천연 상태로부터 변경되거나 제거됨을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 천연적으로 존재하는 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이 아니지만, 그의 천연 상태의 공존하는 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 동일한 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 숙주 세포와 같은 비-천연 환경에 존재할 수 있다.
용어 "작동가능하게 연결된" 또는 "전사 제어"는 조절 서열과 이종 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭하며, 후자의 발현을 야기한다. 예를 들어, 제1 핵산 서열은 제1 핵산 서열이 제2 핵산 서열과 기능적 관계로 위치하는 경우에 제2 핵산 서열과 작동가능하게 연결된 것이다. 예를 들어, 프로모터는 프로모터가 코딩 서열의 전사 또는 발현에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 작동가능하게 연결된 DNA 서열은 서로 인접할 수 있고, 예를 들어 2개의 단백질 코딩 영역을 연결하기 위해 필요한 경우에, 동일한 리딩 프레임 내에 존재한다.
용어 면역원성 조성물의 "비경구" 투여는, 예를 들어 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 또는 흉골내 주사, 종양내, 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA) 및 그의 중합체를 지칭한다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 이 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 명확하게 나타낸 서열 뿐만 아니라 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축중성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP, 및 상보적 서열을 함축적으로 포괄한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다 (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).
용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하여야 하고, 단백질 또는 펩티드 서열을 구성할 수 있는 아미노산의 최대 수에 대한 제한은 존재하지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 상기 용어는 관련 기술분야에서 예를 들어 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 통상적으로 지칭되는 짧은 쇄, 및 많은 종류가 존재하는, 일반적으로 관련 기술분야에서 단백질로 지칭되는 더 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 특히, 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동성 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.
용어 "프로모터"는 폴리뉴클레오티드 서열의 특이적 전사를 개시하는데 필요한, 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열을 지칭한다.
용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 연결된 유전자 생성물의 발현을 위해 필요한 핵산 서열을 지칭한다. 일부 경우에, 이 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고, 다른 예에서 이 서열은 또한 인핸서 서열, 및 유전자 생성물의 발현을 위해 필요한 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은 예를 들어 조직 특이적 방식으로 유전자 생성물을 발현하는 것일 수 있다.
용어 "구성적" 프로모터는, 유전자 생성물을 코딩하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우에 유전자 생성물이 세포의 대부분의 또는 모든 생리학적 조건 하에 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
용어 "유도성" 프로모터는, 유전자 생성물을 코딩하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우에 실질적으로 프로모터에 상응하는 유도인자가 세포에 존재할 때에만 유전자 생성물이 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
용어 "조직-특이적" 프로모터는, 유전자에 의해 코딩되거나 특정되는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우에 실질적으로 세포가 프로모터에 상응하는 조직 유형의 세포인 경우에만 유전자 생성물이 세포에서 생산되도록 하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
용어 "암 연관 항원" 또는 "종양 항원"은 상호교환가능하게, 전체로 또는 단편 (예를 들어, MHC/펩티드)으로서 암 세포의 표면 상에서 발현되고, 약리학적 작용제의 암 세포에 대한 우선적인 표적화에 유용한 분자 (전형적으로 단백질, 탄수화물 또는 지질)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 정상 세포 및 암 세포 둘 다에 의해 발현되는 마커, 예를 들어 계열 마커, 예를 들어 B 세포 상의 CD19이다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 정상 세포와 비교하여 암 세포에서, 예를 들어 정상 세포와 비교하여 1-배 과다발현, 2-배 과다발현, 3-배 과다발현 또는 그 초과로 과다발현되는 세포 표면 분자이다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 암 세포에서 부적절하게 합성된 세포 표면 분자, 예를 들어 정상 세포 상에서 발현되는 분자와 비교하여 결실, 부가 또는 돌연변이를 함유하는 분자이다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 전체로 또는 단편 (예를 들어, MHC/펩티드)으로서 암 세포의 세포 표면 상에서 독점적으로 발현되고, 정상 세포의 표면 상에서는 합성되거나 또는 발현되지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 MHC 제시 펩티드에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편)을 포함하는 CAR을 포함한다. 통상적으로, 내인성 단백질로부터 유래된 펩티드는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 I 분자의 포켓을 채우고, CD8 + T 림프구 상의 T 세포 수용체 (TCR)에 의해 인식된다. MHC 부류 I 복합체는 모든 유핵 세포에 의해 구성적으로 발현된다. 암에서, 바이러스-특이적 및/또는 종양-특이적 펩티드/MHC 복합체는 면역요법을 위한 세포 표면 표적의 고유한 부류를 나타낸다. 인간 백혈구 항원 (HLA)-A1 또는 HLA-A2와 관련하여, 바이러스 또는 종양 항원으로부터 유래된 TCR-유사 항체 표적화 펩티드가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21): 1601-1608 ; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176): 176ra33 ; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100] 참조). 예를 들어, TCR-유사 항체는 라이브러리, 예컨대 인간 scFv 파지 디스플레이된 라이브러리의 스크리닝으로부터 확인될 수 있다.
용어 "종양-지지 항원" 또는 "암-지지 항원"은 상호교환가능하게, 그 자체가 암성은 아니지만, 예를 들어 암 세포의 성장 또는 생존, 예를 들어 면역 세포에 대한 저항성을 촉진함으로써 암 세포를 지지하는, 세포의 표면 상에서 발현된 분자 (전형적으로 단백질, 탄수화물 또는 지질)를 지칭한다. 이러한 유형의 예시적인 세포는 기질 세포 및 골수성-유래 억제 세포 (MDSC)를 포함한다. 종양-지지 항원 그 자체는 항원이 암 세포를 지지하는 세포 상에서 제시되는 한 종양 세포를 지지하는 역할을 할 필요는 없다.
scFv와 관련하여 사용된 용어 "가요성 폴리펩티드 링커" 또는 "링커"는 가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역을 함께 연결하기 위해 단독으로 또는 조합되어 사용되는 아미노산, 예컨대 글리신 및/또는 세린 잔기로 이루어진 펩티드 링커를 지칭한다. 한 실시양태에서, 가요성 폴리펩티드 링커는 Gly/Ser 링커이고, 아미노산 서열 (Gly-Gly-Gly-Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다. 예를 들어, n=1, n=2, n=3, n=4, n=5, 및 n=6, n=7, n=8, n=9 및 n=10이다 (서열식별번호: 6592). 한 실시양태에서, 가요성 폴리펩티드 링커는 (Gly4 Ser)4 (서열식별번호: 6593) 또는 (Gly4 Ser)3 (서열식별번호: 6594)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 링커는 (Gly2Ser), (GlySer) 또는 (Gly3Ser) (서열식별번호: 6595)의 다중 반복부를 포함한다. 또한, 본원에 참조로 포함되는 WO2012/138475에 기재된 링커가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
메신저 RNA (mRNA)와 관련하여 본원에 사용된 5' 캡 (RNA 캡, RNA 7-메틸구아노신 캡 또는 RNA m7G 캡으로도 불림)은 전사 개시 직후에 진핵 메신저 RNA의 "전면" 또는 5' 말단에 부가된 변형된 구아닌 뉴클레오티드이다. 5' 캡은 제1 전사되는 뉴클레오티드에 연결된 말단 기로 이루어진다. 그의 존재는 리보솜에 의한 인식 및 RNase로부터의 보호를 위해 중요하다. 캡 부가는 전사와 커플링되고, 각각 서로 영향을 미치도록 공동-전사 방식으로 발생한다. 전사 개시 직후에, 합성 중인 mRNA의 5' 말단은 RNA 폴리머라제와 회합된 캡-합성 복합체에 의해 결합된다. 이러한 효소 복합체는 mRNA 캡핑에 필요한 화학 반응을 촉매한다. 합성은 다단계 생화학적 반응으로서 진행된다. 캡핑 모이어티는 mRNA의 기능성, 예컨대 그의 안정성 또는 번역 효율을 조정하도록 변형될 수 있다.
본원에 사용된 "시험관내 전사된 RNA"는 시험관내에서 합성된 RNA, 바람직하게는 mRNA를 지칭한다. 일반적으로, 시험관내 전사된 RNA는 시험관내 전사 벡터로부터 생성된다. 시험관내 전사 벡터는 시험관내 전사된 RNA를 생성하기 위해 사용되는 주형을 포함한다.
본원에 사용된 "폴리(A)"는 폴리아데닐화에 의해 mRNA에 부착된 일련의 아데노신이다. 일시적 발현을 위한 구축물의 바람직한 실시양태에서, 폴리A는 50 내지 5000개 (서열식별번호: 6596), 바람직하게는 64개 초과, 보다 바람직하게는 100개 초과, 가장 바람직하게는 300 또는 400개 초과이다. 폴리(A) 서열은 mRNA 기능성, 예컨대 국재화, 안정성 또는 번역 효율을 조정하기 위해 화학적으로 또는 효소적으로 변형될 수 있다.
본원에 사용된 "폴리아데닐화"는 폴리아데닐릴 모이어티, 또는 그의 변형된 변이체의 메신저 RNA 분자에 대한 공유 연결을 지칭한다. 진핵 유기체 내에서, 대부분의 메신저 RNA (mRNA) 분자는 3' 말단에서 폴리아데닐화된다. 3' 폴리(A) 테일은 효소, 폴리아데닐레이트 폴리머라제의 작용을 통해 프리-mRNA에 부가된 아데닌 뉴클레오티드 (종종 수백 개)의 긴 서열이다. 고등 진핵생물에서, 폴리(A) 테일은 특정 서열, 폴리아데닐화 신호를 함유하는 전사체 상에 부가된다. 폴리(A) 테일 및 그에 결합된 단백질은 mRNA를 엑소뉴클레아제에 의한 분해로부터 보호하는 것을 돕는다. 폴리아데닐화는 또한 전사 종결, mRNA의 핵으로부터의 유출, 및 번역에 중요하다. 폴리아데닐화는 DNA의 RNA로의 전사 직후에 핵에서 일어나지만, 추가로 세포질에서 추후 일어날 수도 있다. 전사가 종결된 후에, mRNA 쇄는 RNA 폴리머라제와 연관된 엔도뉴클레아제 복합체의 작용을 통해 절단된다. 절단 부위는 통상적으로 절단 부위 근처의 염기 서열 AAUAAA의 존재를 특징으로 한다. mRNA가 절단된 후에, 아데노신 잔기는 절단 부위의 자유 3' 말단에 부가된다.
본원에 사용된 "일시적"은 수시간, 수일 또는 수주의 기간 동안의 비-통합된 트랜스진의 발현을 지칭하고, 여기서 발현 기간은 게놈 내로 통합되거나 숙주 세포 내의 안정한 플라스미드 레플리콘 내에 함유된 경우에 유전자의 발현을 위한 시간 미만이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 치료제, 예컨대 본 발명의 CAR)의 투여로부터 생성된 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 증식성 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않을 수 있는 증식성 장애의 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 다로의 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 카운트의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
용어 "신호 전달 경로"는 신호를 세포의 한 부분으로부터 세포의 또 다른 부분으로의 전달에 소정의 역할을 하는 다양한 신호 전달 분자 사이의 생화학적 관계를 지칭한다. 어구 "세포 표면 수용체"는 신호를 수신하고 세포막을 가로질러 신호를 전달할 수 있는 분자 및 분자의 복합체를 포함한다.
용어 "대상체"는 면역 반응이 도출될 수 있는 살아있는 유기체 (예를 들어, 포유동물, 인간)를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "실질적으로 정제된" 세포는 다른 세포 유형이 본질적으로 없는 세포를 지칭한다. 실질적으로 정제된 세포는 또한 그의 자연 발생 상태에서 정상적으로 회합되어 있는 다른 세포 유형으로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 경우에, 실질적으로 정제된 세포의 집단은 균질한 세포 집단을 지칭한다. 다른 경우에, 이 용어는 단순히 그의 천연 상태에서 자연적으로 회합되어 있는 세포로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 측면에서, 세포는 시험관내에서 배양된다. 다른 측면에서, 세포는 시험관내에서 배양되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 치료법을 의미한다. 치료 효과는 질환 상태의 감소, 억제, 완화, 또는 근절에 의해 수득된다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 질환 또는 질환 상태의 방지 또는 보호적 치료를 의미한다.
본 발명의 문맥에서, "종양 항원" 또는 "과다증식성 장애 항원" 또는 "과다증식성 장애와 연관된 항원"은 특정 과다증식성 장애에 공통적인 항원을 지칭한다. 특정 측면에서, 본 발명의 과다증식성 장애 항원은 원발성 또는 전이성 흑색종, 흉선종, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 자궁암, 자궁경부암, 방광암, 신장암 및 선암종, 예컨대 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암으로부터 유래된다.
용어 "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된"은 외인성 핵산이 숙주 세포 내로 전달되거나 도입되는 과정을 지칭한다. "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질감염된, 형질전환된 또는 형질도입된 세포이다. 세포는 1차 대상체 세포 및 그의 자손을 포함한다.
용어 "특이적으로 결합한다"는 분자가 샘플 내에 존재하는 결합 파트너 (예를 들어, 단백질 또는 핵산)를 인식하고 이와 결합하지만, 분자가 샘플 내 다른 분자는 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는다는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "막 앵커" 또는 "막 테더링 도메인"은 세포외 또는 세포내 도메인을 형질 막에 고정시키기에 충분한 폴리펩티드 또는 모이어티, 예를 들어 미리스토일 기를 지칭한다.
용어 "생물학적 등가"는 참조 용량 또는 참조량의 참조 화합물 (예를 들어, RAD001)에 의해 생성된 효과와 등가의 효과를 생성하는데 요구되는 참조 화합물 (예를 들어, RAD001) 이외의 다른 작용제의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 효과는 예를 들어 P70 S6 키나제 억제에 의해 측정된 바와 같은, 예를 들어 생체내 또는 시험관내 검정에서 평가된 바와 같은, 예를 들어 본원에 기재된 검정, 예를 들어 불레이 검정에 의해 측정된 바와 같은 mTOR 억제 수준이다. 한 실시양태에서, 효과는 세포 분류에 의해 측정된 바와 같은 PD-1 양성/PD-1 음성 T 세포의 비의 변경이다. 한 실시양태에서, mTOR 억제제의 생물학적 등가 양 또는 용량은 참조 용량 또는 참조량의 참조 화합물과 동일한 수준의 P70 S6 키나제 억제를 달성하는 양 또는 용량이다. 한 실시양태에서, mTOR 억제제의 생물학적 등가 양 또는 용량은 참조 용량 또는 참조량의 참조 화합물과 동일한 수준의 PD-1 양성/PD-1 음성 T 세포의 비의 변경을 달성하는 양 또는 용량이다.
용어 "낮은, 면역 증진 용량"이 mTOR 억제제, 예를 들어 알로스테릭 mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001 또는 라파마이신, 또는 촉매 mTOR 억제제와 함께 사용된 경우에, 이는 예를 들어 P70 S6 키나제 활성의 억제에 의해 측정된 바와 같이 부분적이지만 전적이지는 않게 mTOR 활성을 억제하는 mTOR 억제제의 용량을 지칭한다. 예를 들어, P70 S6 키나제의 억제에 의해 mTOR 활성을 평가하는 방법이 본원에서 논의된다. 용량은 완전 면역 억제를 발생시키는데는 불충분하지만, 면역 반응을 증진시키는데 충분하다. 한 실시양태에서, 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제는 PD-1 양성 T 세포의 개수의 감소 및/또는 PD-1 음성 T 세포의 개수의 증가, 또는 PD-1 음성 T 세포/PD-1 양성 T 세포의 비의 증가를 발생시킨다. 한 실시양태에서, 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제는 나이브 T 세포의 개수의 증가를 발생시킨다. 한 실시양태에서, 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제는 하기:
예를 들어 기억 T 세포, 예를 들어 기억 T 세포 전구체 상에서의 하기 마커: CD62L고, CD127고, CD27+, 및 BCL2 중 1개 이상의 발현의 증가;
예를 들어 기억 T 세포, 예를 들어 기억 T 세포 전구체 상에서의 KLRG1의 발현의 감소; 및
기억 T 세포 전구체, 예를 들어 하기 특징 중 어느 하나 또는 그의 조합을 갖는 세포의 개수의 증가: 증가된 CD62L고, 증가된 CD127고, 증가된 CD27+, 감소된 KLRG1, 및 증가된 BCL2
중 1종 이상을 발생시키며, 여기서 임의의 상기 기재된 변화는, 예를 들어 비-치료 대상체와 비교하여, 예를 들어 적어도 일시적으로 발생한다.
본원에 사용된 "불응성"은 치료에 반응하지 않는 질환, 예를 들어 암을 지칭한다. 실시양태에서, 불응성 암은 치료의 시작 전 또는 시작 시 치료에 저항성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 불응성 암은 치료 동안 저항성이 될 수 있다. 불응성 암은 또한 저항성 암으로도 불린다.
본원에 사용된 "재발성"은 개선의 기간 후, 예를 들어 요법, 예를 들어 암 요법의 선행 치료 후 질환 (예를 들어, 암) 또는 질환, 예컨대 암의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.
범위: 본 개시내용에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의 및 간결함을 위한 것임을 이해하여야 하고, 본 발명의 범주에 대한 불변의 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 또 다른 예로서, 95-99% 동일성과 같은 범위는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 것을 포함하고, 하위범위, 예컨대 96-99%, 96-98%, 96-97%, 97-99%, 97-98% 및 98-99% 동일성을 포함한다. 이것은 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
상세한 설명
본원에 기재된 gRNA 분자, 조성물 및 방법은 CRISPR/Cas 시스템, 예를 들어 Cas9 시스템을 사용한 진핵 세포에서의 게놈 편집에 관한 것이다. 특히, 본원에 기재된 gRNA 분자, 조성물 및 방법은 이식된 세포, 예를 들어 암 면역요법을 위한 세포의 기능에 영향을 미치는 표적의 발현 (또는 그의 기능적 버전의 발현)의 조절에 관한 것이다. 한 측면에서, 이식된 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 NK 세포 또는 T 세포이다. 한 측면에서, 세포는 동종 세포이다. 한 측면에서, 세포는 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작되었거나, 조작되거나, 또는 조작될 것이다. 따라서, 이식된 세포, 예를 들어 이식된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 NK 세포 또는 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포, 예를 들어 면역요법을 위한 동종 CAR-발현 T 세포의 효능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 기능, 증식, 자극 또는 생존을 개선시킬 수 있는 유전자 생성물의 발현 및/또는 기능 (예를 들어, 기능적 버전의 발현의 수준)을 변경, 예를 들어 억제 또는 감소시키기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.
측면에서, 유전자 생성물은 동종 T 세포 표적 예컨대 T 세포 수용체의 성분, 예를 들어, CD3제타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD3 델타, T 세포 수용체 (TCR) 알파 또는 TCR 베타; HLA 분자 또는 베타-2 마이크로글로불린 (B2M), 예를 들어 HLA-A, HLA-B, HLA-C 또는 B2M; CIITA 분자; 또는 면역억제제에 대한 표적, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체, 데옥시시티딘 키나제, FKBP, CD52 또는 시클로필린 패밀리 구성원; 및 그의 조합이다. 이론에 얽매이지는 않지만 동종 T 세포 표적의 수준 또는 동종 T 세포 표적 유전자 생성물의 발현의 수준의 억제 또는 제거 (예를 들어, 유전자의 변경을 통함)는 이식편 대 숙주 반응, 숙주 대 이식편 반응을 감소 또는 제거함으로써 세포, 예를 들어 이식된 세포, 예를 들어 이식된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CART 세포, 예를 들어 동종 CART 세포의 기능을 개선시킬 수 있고, 이는 상기 이식된 세포가 면역억제제 요법에 대해 저항성이도록 할 것으로 여겨진다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 T 세포 수용체의 성분 (TCR), 예를 들어, CD3제타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD3 델타, T 세포 수용체 (TCR) 알파, 예를 들어 TCR 알파의 불변 영역, 또는 TCR 베타, 예를 들어 TCR 베타 유전자의 불변 영역 1 또는 불변 영역 2의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 기능적 T-세포 수용체 성분의 발현의 감소 또는 부재는 상기 세포의 표면 상의 TCR의 존재를 감소 또는 제거하여, 숙주 조직의 T 세포 수용체 인식 및 그에 대한 반응을 제거함으로써 이식편 대 숙주 질환을 감소시키거나 예방하는 것으로 생각된다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다 (Torikai et al., 2012 Blood 119, 5697-5705).
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 주요 조직적합성 복합체의 성분, 예를 들어 HLA 단백질 또는 B2M, 예를 들어 HLA-A, HLA-B, HLA-C 또는 B2M (B2M 유전자에 의해 코딩됨), 또는 주요 조직적합성 복합체의 1종 이상의 성분의 발현을 조절하는 단백질, 예를 들어 NLRC5의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 미스매치 (예를 들어, 세포 요법을 제공받은 대상체의 유형과 매칭되지 않는 것) HLA 단백질 (또는 성분)의 발현의 감소 또는 부재는 미스매칭된 (예를 들어, 동종) 이식편 조직의 숙주 T 세포 수용체 인식 및 그에 대한 반응을 제거함으로써 숙주 대 이식편 질환을 감소시키거나 제거하는 것으로 생각된다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 주요 조직적합성 복합체 부류 II의 성분 또는 MHC 부류 II 발현의 조절제, 예를 들어 CIITA (CIITA 유전자에 의해 코딩됨), RFXANK, RFX5, 또는 RFXAP, 및 그의 조합, 예를 들어 CIITA의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, MHC 부류 II 발현의 조절제, 예를 들어 CIITA의 발현을 감소 또는 제거하는 것은 동종 세포 상의 MHC 부류 II 분자의 발현을 감소 또는 제거하여, 미스매치 (예를 들어, 세포 요법을 제공받은 대상체의 유형과 매칭되지 않는 것) MHC 부류 II 단백질 (또는 성분)의 발현을 감소 또는 제거하고, 그에 의해 예를 들어 미스매칭된 (예를 들어, 동종) 이식편 조직, 예를 들어 동종 T 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 동종 CART 세포의 숙주 T 세포 수용체 인식 및 그에 대한 반응을 제거함으로써 숙주 대 이식편 질환을 감소시키거나 제거할 것으로 여겨진다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 T 세포에서, 예를 들어 동종 T 세포에서, 예를 들어 동종 CART 세포에서 1종 이상의 MHC 부류 I 분자 및 1종 이상의 MHC II 분자 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하여, 세포의 투여 시 숙주 대 이식편 질환 반응을 추가로 감소 또는 제거하는데 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명의 세포 및 방법의 실시양태에서, 세포는 (예를 들어, 1종 이상의 MHC 부류 I 분자의 발현이 상기 세포에서 감소 또는 제거되도록) B2M에 대한 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하는 본 발명의 조성물 (예를 들어, gRNA 및 Cas9 분자를 포함하는 조성물) 및 (예를 들어, 1종 이상의 MHC 부류 II 분자의 발현이 감소 또는 제거되도록) CIITA에 대한 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하는 본 발명의 조성물 (예를 들어, gRNA 및 Cas9 분자를 포함하는 조성물)과 접촉될 수 있다. 본 발명의 세포 및 방법의 실시양태에서, 세포는 또한 (예를 들어, T 세포 수용체, 예를 들어 TCR의 1종 이상의 성분의 발현이 감소 또는 제거되도록) TCR의 성분, 예를 들어 TRAC 및/또는 TRBC에 대한 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하는 본 발명의 조성물 (예를 들어, gRNA 및 Cas9 분자를 포함하는 조성물)과 접촉될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 TCR의 감소 또는 제거된 발현 (예를 들어, 유동 세포측정법에 의해 검출된 바와 같음), 1종 이상의 MHC 부류 I 분자의 감소 또는 제거된 발현 (예를 들어, 유동 세포측정법에 의해 검출된 바와 같음), 및 1종 이상의 MHC 부류 II 분자의 감소 또는 제거된 발현 (예를 들어, 유동 세포측정법에 의해 검출된 바와 같음)을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 TRAC의 감소 또는 제거된 발현, B2M의 감소 또는 제거된 발현, 및 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 TRAC의 감소 또는 제거된 발현, NLRC5의 감소 또는 제거된 발현, 및 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는다. 실시양태에서, 감소 또는 제거된 발현은 본 발명의 조성물 또는 CRISPR 시스템으로 처리되지 않은 유사한 세포와 대비하여 측정된다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 T 세포이다. 실시양태에서 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포이다. 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 TCR-/B2M-/CIITA- 또는 TCR-/NLRC5-/CIITA-인, BCMA CAR을 발현하도록 조작된 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 T 세포를 제공한다. 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 상기 세포가 투여될 대상체에 대해 동종이다. 실시양태에서, TCR, B2M, NLRC5 및/또는 CIITA의 감소 또는 제거된 발현은 상기 세포 내에 본 발명의, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 조성물, CRISPR 시스템, 또는 gRNA를 도입하는 것에 의해, 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 달성된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 면역억제제에 대한 표적, 예를 들어, 글루코코르티코이드 수용체 (GR) (NR3C1에 의해 코딩됨)의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 세포 요법 생성물 상에서의 기능적 GR의 발현의 부재 또는 감소는 그러한 세포 요법 생성물이, 예를 들어 숙주 대 이식편 질환을 감소 또는 제거하기 위해 투여된 면역억제제 예컨대 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손의 존재 하에 기능할 수 있게 하는 것으로 생각된다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 면역억제제에 대한 표적, 예를 들어, CD52 (CD52에 의해 코딩됨)의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 세포 요법 생성물 상에서의 기능적 CD52의 발현의 부재 또는 감소는 그러한 세포 요법 생성물이, 예를 들어 숙주 대 이식편 질환을 감소 또는 제거하기 위해 투여된 면역억제제 예컨대 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편 예컨대 알렘투주맙 (캄파트®)의 존재 하에 기능할 수 있게 하는 것으로 생각된다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 면역억제제에 대한 표적, 예를 들어, FKBP 패밀리 구성원, 예를 들어, FKBP12 (FKBP1A에 의해 코딩됨)의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 세포 요법 생성물 상에서의 기능적 FKBP12의 발현의 부재 또는 감소는 그러한 세포 요법 생성물이, 예를 들어 숙주 대 이식편 질환을 감소 또는 제거하기 위해 투여된 면역억제제 예컨대 FK506 (또는 FKBP12-결합 단편 또는 그의 유사체), 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그, 또는 mTor 억제제 예컨대 RAD001의 존재 하에 기능할 수 있게 하는 것으로 생각된다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 면역억제제에 대한 표적, 예를 들어, 데옥시시티딘 키나제 (DCK에 의해 코딩됨)의 유전자를 변경시킴으로써, 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포, 예를 들어 동종 CAR-조작된 T 세포 기능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 효능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 세포 요법 생성물 상에서의 기능적 데옥시시티딘 키나제의 발현의 부재 또는 감소는 그러한 세포 요법 생성물이, 예를 들어 숙주 대 이식편 질환을 감소 또는 제거하기 위해 또는 암을 치료하기 위해 투여된 면역억제성 뉴클레오시드 유사체-기반 약물 예컨대 시타라빈 (시토신 아라비노시드) 또는 겜시타빈의 존재 하에 기능할 수 있게 하는 것으로 생각된다. 따라서 이러한 접근법은 "기성품" T 세포를 생성하는데 사용될 수 있다.
측면에서, 유전자 생성물은 억제 분자, 예를 들어, 면역 체크포인트 단백질, 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 억제 분자의 수준 또는 억제 분자 유전자 생성물의 발현 수준의 억제 또는 제거는 (예를 들어, 유전자의 변경을 통함) 상기 억제 분자에 의해 매개되는 억제 효과를 감소 또는 제거함으로써 세포, 예를 들어 이식된 세포, 예를 들어 이식된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CART 세포, 예를 들어 동종 CART 세포의 기능을 개선시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 억제 분자, 예를 들어 PD1의 유전자를 변경시킴으로써 세포, 예를 들어 CAR 조작된 T 세포에 대한 면역 억제 인자의 효과를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1) (PDCD1에 의해 코딩됨)의 발현의 감소 또는 부재는 억제 상태 또는 비-반응성 상태 ("무반응")의 유도를 제거하는 것으로 생각된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 억제 분자, 예를 들어 Tim3의 유전자를 변경시킴으로써 세포, 예를 들어 CAR 조작된 T 세포에 대한 면역 억제 인자의 효과를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, Tim3 (HAVCR2에 의해 코딩됨)의 발현의 감소 또는 부재는 억제 상태 또는 비-반응성 상태 ("무반응")의 유도를 제거하는 것으로 생각된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 억제 분자의 유전자, 예를 들어 CTLA4 유전자를 변경시킴으로써 세포, 예를 들어 CAR 조작된 T 세포에 대한 면역 억제 인자의 효과를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 세포독성 T -림프구 연관 항원 4 (CTLA4에 의해 코딩됨)의 발현의 감소 또는 부재는 억제 상태 또는 비-반응성 상태 ("무반응")의 유도를 제거하는 것으로 생각된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 억제 분자의 유전자, 예를 들어 Lag3 유전자를 변경시킴으로써 세포, 예를 들어 CAR 조작된 T 세포에 대한 면역 억제 인자의 효과를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 림프구-활성화 유전자 3 (Lag3) (LAG3에 의해 코딩됨)의 발현의 감소 또는 부재는 억제 상태 또는 비-반응성 상태 ("무반응")의 유도를 제거하는 것으로 생각된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 억제 분자의 유전자, 예를 들어 PD-L1 유전자를 변경시킴으로써 세포, 예를 들어 CAR 조작된 T 세포에 대한 면역 억제 인자의 효과를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1, 또한 CD274 및 B7-H1로도 공지됨) (CD274에 의해 코딩됨)의 발현의 감소 또는 부재는 억제 상태 또는 비-반응성 상태 ("무반응")의 유도를 제거하는 것으로 생각된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 억제 분자의 하류 이펙터 분자의 유전자, 예를 들어 티로신-단백질 포스파타제 비-수용체 유형 1 유전자를 변경시킴으로써 세포, 예를 들어 CAR 조작된 T 세포에 대한 면역 억제 인자의 효과를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 단백질-티로신 포스파타제 1B로도 공지된 기능적 티로신-단백질 포스파타제 비-수용체 유형 1 (PTPN1에 의해 코딩됨)의 발현의 감소 또는 부재는 억제 분자를 통한 신호전달에 영향을 미침으로써 억제 상태 또는 비-반응성 상태 ("무반응")의 유도를 제거하는 것으로 생각된다.
측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 비변형된 세포에 비해 증진된 효능 (예를 들어, 바람직하지 않은 면역원성 (예컨대 숙주 대 이식편 반응 또는 이식편 대 숙주 반응)을 감소 또는 제거함으로써), 생존, 증식 및/또는 자극을 갖는 세포, 예를 들어 이식된 세포, 예를 들어 동종 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 NK 세포 또는 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포를 생성하기 위해 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 접근법에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 TCR의 기능적 성분의 수준 또는 발현 수준이 감소되거나 제거되고, 기능적 MHC의 수준 또는 발현 수준이 감소되거나 제거된 세포를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 알파 및 HLA-A의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 알파 및 HLA-B의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 알파 및 HLA-C의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 알파 및 B2M의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 알파 및 NLRC5의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 베타 및 HLA-A의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 베타 및 HLA-B의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 베타 및 HLA-C의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 베타 및 B2M의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TCR 베타 및 NLRC5의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3제타 및 HLA-A의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3제타 및 HLA-B의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3제타 및 HLA-C의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3제타 및 B2M의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3제타 및 NLRC5의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3엡실론 및 HLA-A의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3엡실론 및 HLA-B의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3엡실론 및 HLA-C의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3엡실론 및 B2M의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3엡실론 및 NLRC5의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3감마 및 HLA-A의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3감마 및 HLA-B의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3감마 및 HLA-C의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3감마 및 B2M의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3감마 및 NLRC5의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3델타 및 HLA-A의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3델타 및 HLA-B의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3델타 및 HLA-C의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3델타 및 B2M의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 CD3델타 및 NLRC5의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 상기 언급된 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 TRAC, B2M 및 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TRBC, B2M 및 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TRAC, TRBC, B2M 및 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TRAC, NLRC5 및 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TRBC, NLRC5 및 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 세포는 TRAC, TRBC, NLRC5 및 CIITA의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는다. 상기 언급된 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 추가적으로 1종 이상의 억제 분자 또는 억제 분자의 하류 이펙터의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 가질 수 있다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-L1을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PTPN1을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1 및 PD-L1을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1 및 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-L1 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-L1 및 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-L1 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 Tim3 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 Tim3 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 Lag3 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1, PD-L1 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1, PD-L1 및 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4를 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-1, Tim3 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 PD-L1, Tim3 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 1종 이상의 억제 분자는 CTLA4, Tim3 및 Lag3을 포함한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자의 수준 또는 발현 수준이 감소되거나 제거된 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 T 세포를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1 및 PD-L1을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1 및 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-L1 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-L1 및 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-L1 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 Tim3 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 Tim3 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 Lag3 및 CTLA4를 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1, PD-L1 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1, PD-L1 및 Tim3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4를 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-1, Tim3 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 PD-L1, Tim3 및 Lag3을 포함한다. 한 측면에서, 2종 이상, 예를 들어 2, 예를 들어 3, 예를 들어 4종의 억제 분자는 CTLA4, Tim3 및 Lag3을 포함한다.
세포가 TCR 알파의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965 또는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623, 예를 들어 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592 또는 서열식별번호: 5586을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965 또는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 TCR 베타의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097 또는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097 또는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다. 세포가 TCR 베타의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226 또는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226 또는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 CD3제타 (CD247 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 CD3엡실론 (CD3E 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 CD3델타 (CD3D 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 CD3감마 (CD3G 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 B2M (B2M 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 또는 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 또는 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 NLRC5 (NLRC5 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089의 17, 18, 19, 또는 20개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 HLA-A (HLA-A 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 HLA-B (HLA-B 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 HLA-C (HLA-C 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 CIITA (CTIIA 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 6750 내지 서열식별번호: 7716 중 어느 하나를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 6750 내지 서열식별번호: 7716의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다. 실시양태에서, gRNA 분자는 서열식별번호: 7717 내지 서열식별번호: 7804 중 어느 하나를 포함하는 표적화 도메인을 포함한다.
세포가 GR (NR3C1 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 FKBP12 (FKBP1A 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 CD52 (CD52 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 DCK (DCK 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 PD-L1 (CD274 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 Tim3 (HAVCR2 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 Lag3 (LAG3 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
세포가 PD-1 (PDCD1 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 또는 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 또는 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다. 한 실시양태에서, gRNA 분자는 서열식별번호: 5775를 포함하는 표적화 도메인을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 5775의 17, 18, 또는 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 또는 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다.
세포가 티로신-단백질 포스파타제 비-수용체 유형 1 (PTPN1 유전자에 의해 코딩됨)의 감소 또는 제거된 수준 또는 발현 수준을 갖는 실시양태에서, 세포는 바람직하게는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277을 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자, 또는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하거나, 또는 한 시점에 이를 포함하였다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 자가 세포이다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 동종 세포이다. 상기 언급된 실시양태 및 측면 중 어느 것에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되거나 또는 조작될 것이다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, 세포는 T 세포이다.
본 발명의 gRNA 분자, CRISPR 시스템, Cas9 분자, 세포, CAR 분자, 및 방법의 추가의 특색을 하기에 상세하게 기재한다.
I. gRNA 분자
gRNA 분자는 하기에 보다 충분히 기재된 바와 같이 수많은 도메인을 가질 수 있지만, gRNA 분자는 전형적으로 적어도 crRNA 도메인 (표적화 도메인을 포함함) 및 tracr을 포함한다. CRISPR 시스템의 성분으로서 사용되는 본 발명의 gRNA 분자는 표적 부위에서 또는 근처에서 DNA를 변형시키는데 (예를 들어, 서열을 변형시키는데) 유용하다. 이러한 변형은 예를 들어 표적 부위를 포함하는 유전자의 기능적 생성물의 감소 또는 제거된 발현을 발생시키는 결실 및 또는 삽입을 포함한다. 이들 용도, 및 추가의 용도가 하기에 보다 충분히 기재된다.
한 실시양태에서, 단분자, 또는 sgRNA는 바람직하게는 5'에서 3'으로: crRNA (표적 서열에 상보적인 표적화 도메인 및 플래그폴의 일부를 형성하는 영역 (즉, crRNA 플래그폴 영역) 함유); 루프; 및 tracr (crRNA 플래그폴 영역에 상보적인 도메인, 및 추가적으로 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자, 예를 들어 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자에 결합하는 도메인 함유)을 포함하고, 하기 포맷을 취할 수 있다 (5'에서 3'으로):
[표적화 도메인] - [crRNA 플래그폴 영역] - [임의적인 제1 플래그폴 연장] - [루프] - [임의적인 제1 tracr 연장] - [tracr 플래그폴 영역] - [tracr 뉴클레아제 결합 도메인].
실시양태에서, tracr 뉴클레아제 결합 도메인은 Cas 단백질, 예를 들어 Cas9 단백질에 결합한다.
한 실시양태에서, 이분자, 또는 dgRNA는 2개의 폴리뉴클레오티드를 포함하고; 제1은, 바람직하게는 5'에서 3'으로: crRNA (표적 서열에 상보적인 표적화 도메인 및 플래그폴의 일부를 형성하는 영역 함유)를 포함하고; 제2는, 바람직하게는 5'에서 3'으로: tracr (crRNA 플래그폴 영역에 상보적인 도메인, 및 추가적으로 뉴클레아제 또는 다른 이펙터 분자, 예를 들어 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자에 결합하는 도메인 함유)을 포함하고, 하기 포맷을 취할 수 있다 (5'에서 3'으로):
폴리뉴클레오티드 1 (crRNA): [표적화 도메인] - [crRNA 플래그폴 영역] - [임의적인 제1 플래그폴 연장] - [임의적인 제2 플래그폴 연장]
폴리뉴클레오티드 2 (tracr): [임의적인 제1 tracr 연장] - [tracr 플래그폴 영역] - [tracr 뉴클레아제 결합 도메인]
실시양태에서, tracr 뉴클레아제 결합 도메인은 Cas 단백질, 예를 들어 Cas9 단백질에 결합한다.
일부 측면에서, 표적화 도메인은 본원에 기재된 표적화 도메인 서열, 예를 들어 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b 또는 6c에 기재된 표적화 도메인, 또는 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b 또는 6c에 기재된 표적화 도메인 서열의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 (바람직하게는 20개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 측면에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은, 5'에서 3'으로: GUUUUAGAGCUA (서열식별번호: 6584)를 포함한다.
일부 측면에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은, 5'에서 3'으로: GUUUAAGAGCUA (서열식별번호: 6585)를 포함한다.
일부 측면에서 루프는, 5'에서 3'으로: GAAA (서열식별번호: 6588)를 포함한다.
일부 측면에서 tracr은, 5'에서 3'으로: UAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC (서열식별번호: 6589)를 포함하고, 바람직하게는 서열식별번호: 6584를 포함하는 gRNA 분자에 사용된다.
일부 측면에서 tracr은, 5'에서 3'으로: UAGCAAGUUUAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC (서열식별번호: 6590)를 포함하고, 바람직하게는 서열식별번호: 6585를 포함하는 gRNA 분자에 사용된다.
일부 측면에서, gRNA는 또한, 3' 말단에, 추가의 U 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어 gRNA는 3' 말단에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 U 핵산을 포함할 수 있다 (서열식별번호: 10806). 한 실시양태에서, gRNA는 3' 말단에 추가의 4개의 U 핵산을 포함한다. dgRNA의 경우에, dgRNA의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드) 중 1개 이상은 3' 말단에 추가의 U 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, dgRNA의 경우에, dgRNA의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드) 중 1개 이상은 3' 말단에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 U 핵산을 포함할 수 있다 (서열식별번호: 10806). 한 실시양태에서, dgRNA의 경우에, dgRNA의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드) 중 1개 이상은 3' 말단에 추가의 4개의 U 핵산을 포함한다. dgRNA의 한 실시양태에서, tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드만이 추가의 U 핵산(들), 예를 들어 4개의 U 핵산을 포함한다. dgRNA의 한 실시양태에서, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드만이 추가의 U 핵산(들)을 포함한다. dgRNA의 한 실시양태에서, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드 둘 다가 추가의 U 핵산, 예를 들어 4개의 U 핵산을 포함한다.
일부 측면에서, gRNA는 또한, 3' 말단에, 추가의 A 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어 gRNA는 3' 말단에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 A 핵산을 포함할 수 있다 (서열식별번호: 10809). 한 실시양태에서, gRNA는 3' 말단에 추가의 4개의 A 핵산을 포함한다. dgRNA의 경우에, dgRNA의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드) 중 1개 이상은 3' 말단에 추가의 A 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, dgRNA의 경우에, dgRNA의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드) 중 1개 이상은 3' 말단에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 A 핵산을 포함할 수 있다 (서열식별번호: 10809). 한 실시양태에서, dgRNA의 경우에, dgRNA의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드) 중 1개 이상은 3' 말단에 추가의 4개의 A 핵산을 포함한다. dgRNA의 한 실시양태에서, tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드만이 추가의 A 핵산(들), 예를 들어 4개의 A 핵산을 포함한다. dgRNA의 한 실시양태에서, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드만이 추가의 A 핵산(들)을 포함한다. dgRNA의 한 실시양태에서, 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드 둘 다가 추가의 U 핵산, 예를 들어 4개의 A 핵산을 포함한다.
실시양태에서, gRNA 분자의 폴리뉴클레오티드 중 1개 이상은 5' 말단에 캡을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 단분자, 또는 sgRNA는 바람직하게는 5'에서 3'으로: crRNA (표적 서열에 상보적인 표적화 도메인 함유); crRNA 플래그폴 영역; 제1 플래그폴 연장; 루프; 제1 tracr 연장 (제1 플래그폴 연장의 적어도 일부에 상보적인 도메인 함유); 및 tracr (crRNA 플래그폴 영역에 상보적인 도메인, 및 추가적으로 Cas9 분자에 결합하는 도메인 함유)을 포함한다. 일부 측면에서, 표적화 도메인은 본원에 기재된 표적화 도메인 서열, 예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b 또는 6c에 기재된 표적화 도메인, 또는 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b 또는 6c에 기재된 표적화 도메인 서열의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 (바람직하게는 20개)의 연속 뉴클레오티드, 예를 들어 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b, 또는 6c에 기재된 표적화 도메인 서열의 3' 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 (바람직하게는 20개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다.
제1 플래그폴 연장 및/또는 제1 tracr 연장을 포함하는 측면에서, 플래그폴, 루프 및 tracr 서열은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 상보적인 한, 일반적으로 임의의 제1 플래그폴 연장 및 제1 tracr 연장이 사용될 수 있다. 실시양태에서, 제1 플래그폴 연장 및 제1 tracr 연장은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 상보적 뉴클레오티드로 이루어진다.
일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장은 5'에서 3'으로: UGCUG (서열식별번호: 6586)를 포함한다. 일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6586으로 이루어진다.
일부 측면에서, 제1 tracr 연장은 5'에서 3'으로: CAGCA (서열식별번호: 6591)를 포함한다. 일부 측면에서, 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6591로 이루어진다.
한 실시양태에서, dgRNA는 2개의 핵산 분자를 포함한다. 일부 측면에서, dgRNA는 바람직하게는 5'에서 3'으로: 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인; crRNA 플래그폴 영역; 임의로 제1 플래그폴 연장; 및, 임의로, 제2 플래그폴 연장을 함유하는 제1 핵산; 및 바람직하게는 5'에서 3'으로: 임의로 제1 tracr 연장; 및 tracr (crRNA 플래그폴 영역에 상보적인 도메인, 및 추가적으로 Cas, 예를 들어 Cas9 분자에 결합하는 도메인 함유)을 포함하는 제2 핵산 (이는 본원에서 tracr로 지칭될 수 있고, 적어도 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자에 결합하는 도메인을 포함함)을 포함한다. 제2 핵산은 추가적으로 3' 말단 (예를 들어, tracr에 대해 3')에 추가의 U 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어 tracr은 3' 말단 (예를 들어, tracr에 대해 3')에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 U 핵산을 포함할 수 있다 (서열식별번호: 10806). 제2 핵산은 추가적으로 또는 대안적으로 3' 말단 (예를 들어, tracr에 대해 3')에 추가의 A 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어 tracr은 3' 말단 (예를 들어, tracr에 대해 3')에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 A 핵산을 포함할 수 있다 (서열식별번호: 10809). 일부 측면에서, 표적화 도메인은
본원에 기재된 표적화 도메인 서열, 예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b, 또는 6c에 기재된 표적화 도메인, 또는 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b, 또는 6c에 기재된 표적화 도메인 서열의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 (바람직하게는 20개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다.
dgRNA를 수반하는 측면에서, crRNA 플래그폴 영역, 임의적인 제1 플래그폴 연장, 임의적인 제1 tracr 연장 및 tracr 서열은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
일부 측면에서, 임의적인 제2 플래그폴 연장은 5'에서 3'으로: UUUUG (서열식별번호: 6587)를 포함한다.
실시양태에서, gRNA 분자의 (및 표적화 도메인을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 tracr을 포함하는 폴리뉴클레오티드인 dgRNA 분자의 경우의) 3' 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 뉴클레오티드, 5' 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 뉴클레오티드, 또는 3' 및 5' 둘 다의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 뉴클레오티드는, 하기 섹션 XIII에 보다 충분히 기재된 바와 같은, 변형된 핵산이다.
도메인이 하기에 간략하게 논의된다:
1) 표적화 도메인:
표적화 도메인의 선택에 대한 안내는, 예를 들어 문헌 [Fu Y et al. NAT BIOTECHNOL 2014 (doi: 10.1038/nbt.2808) 및 Sternberg SH et al. NATURE 2014 (doi: 10.1038/naturel3011)]에서 찾아볼 수 있다.
표적화 도메인은 표적 핵산 상의 표적 서열에 상보적인, 예를 들어 적어도 80, 85, 90, 95, 또는 99% 상보적인, 예를 들어 완전히 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 표적화 도메인은 RNA 분자의 일부이고, 따라서 gRNA 분자를 코딩하는 임의의 DNA가 염기 티민 (T)을 포함할 것인 반면에 이는 염기 우라실 (U)을 포함할 것이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 표적화 도메인의 표적 서열과의 상보성은 gRNA 분자/Cas9 분자 복합체과 표적 핵산의 상호작용의 특이성에 기여하는 것으로 여겨진다. 표적화 도메인 및 표적 서열 쌍에서, 표적화 도메인 내의 우라실 염기는 표적 서열 내의 아데닌 염기와 쌍형성할 것으로 이해된다.
한 실시양태에서, 표적화 도메인은 5 내지 50, 예를 들어, 10 내지 40, 예를 들어, 10 내지 30, 예를 들어, 15 내지 30, 예를 들어, 15 내지 25개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 16개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 17개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 18개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 20개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 21개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 22개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 23개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 24개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 표적화 도메인은 25개 뉴클레오티드 길이이다. 실시양태에서, 상기 언급된 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 뉴클레오티드는 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b, 또는 6c에 기재된 표적화 도메인으로부터의 5'- 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 상기 언급된 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 뉴클레오티드는 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6b, 또는 6c에 기재된 표적화 도메인으로부터의 3'- 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 뉴클레오티드를 포함한다.
이론에 얽매이지는 않지만, 표적화 도메인의 3' 말단에 배치된 표적화 도메인의 8, 9 또는 10개의 핵산은 표적 서열을 표적화하는데 중요하고, 따라서 표적화 도메인의 "코어" 영역으로 지칭될 수 있는 것으로 여겨진다. 한 실시양태에서, 코어 도메인은 표적 서열과 완전히 상보적이다.
표적화 도메인에 상보적인 표적 핵산의 가닥은 본원에서 표적 서열로 지칭된다. 일부 측면에서, 표적 서열은 염색체 상에 배치되고, 예를 들어 유전자 내의 표적이다. 일부 측면에서 표적 서열은 유전자의 엑손 내에 배치된다. 일부 측면에서 표적 서열은 유전자의 인트론 내에 배치된다. 일부 측면에서, 표적 서열은 관심 유전자의 조절 요소의 결합 부위, 예를 들어 프로모터 또는 전사 인자 결합 부위를 포함하거나, 또는 그와 근위이다 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 또는 1000개 핵산 내). 도메인의 뉴클레오티드의 일부 또는 모두는 변형, 예를 들어 본원의 섹션 XIII에서 발견되는 변형을 가질 수 있다.
2) crRNA 플래그폴 영역:
플래그폴은 crRNA 및 tracr 둘 다로부터의 부분을 함유한다. crRNA 플래그폴 영역은 tracr의 부분에 상보적이고, 한 실시양태에서, 적어도 일부의 생리학적 조건, 예를 들어 정상 생리학적 조건 하에 듀플렉스화 영역을 형성하는데 tracr의 부분과 충분히 상보적이다. 한 실시양태에서, crRNA 플래그폴 영역은 5 내지 30개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, crRNA 플래그폴 영역은 5 내지 25개 뉴클레오티드 길이이다. crRNA 플래그폴 영역은 박테리아 CRISPR 어레이로부터의 반복 서열의 자연 발생 부분과 상동성을 공유할 수 있거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 본원에 개시된 crRNA 플래그폴 영역, 예를 들어 에스. 피오게네스, 또는 에스. 써모필루스(S. thermophilus), crRNA 플래그폴 영역과 적어도 50% 상동성을 갖는다.
한 실시양태에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은 서열식별번호: 6584를 포함한다. 한 실시양태에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은 서열식별번호: 6584와 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 상동성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은 서열식별번호: 6584의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은 서열식별번호: 6585를 포함한다. 한 실시양태에서, 플래그폴은 서열식별번호: 6585와 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 상동성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 플래그폴, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역은 서열식별번호: 6585의 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 뉴클레오티드를 포함한다.
도메인의 뉴클레오티드의 일부 또는 모두는 변형, 예를 들어 본원의 섹션 XIII에 기재된 변형을 가질 수 있다.
3) 제1 플래그폴 연장
제1 tracr 연장을 포함하는 tracr이 사용되는 경우에, crRNA는 제1 플래그폴 연장을 포함할 수 있다. 상보적인 한, 일반적으로 임의의 제1 플래그폴 연장 및 제1 tracr 연장이 사용될 수 있다. 실시양태에서, 제1 플래그폴 연장 및 제1 tracr 연장은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 상보적 뉴클레오티드로 이루어진다.
제1 플래그폴 연장은 제1 tracr 연장의 뉴클레오티드에 상보적인, 예를 들어 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%, 예를 들어 완전히 상보적인 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 제1 tracr 연장의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 제1 플래그폴 연장 뉴클레오티드는 인접해있다. 일부 측면에서, 제1 tracr 연장의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 제1 플래그폴 연장 뉴클레오티드는 불연속적이고, 예를 들어 제1 tracr 연장의 뉴클레오티드와 염기 쌍형성하지 않는 뉴클레오티드에 의해 분리된 2개 이상의 혼성화 영역을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장은 5'에서 3'으로: UGCUG (서열식별번호: 6586)를 포함한다. 일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6586으로 이루어진다. 일부 측면에서 제1 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6586과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 상동성인 핵산을 포함한다.
제1 tracr 연장의 뉴클레오티드의 일부 또는 모두는 변형, 예를 들어 본원의 섹션 XIII에서 발견되는 변형을 가질 수 있다.
3) 루프
루프는 sgRNA의 crRNA 플래그폴 영역 (또는 임의로 제1 플래그폴 연장, 존재하는 경우)을 tracr (또는 임의로 제1 tracr 연장, 존재하는 경우)과 연결하는 역할을 한다. 루프는 crRNA 플래그폴 영역 및 tracr을 공유적 또는 비-공유적으로 연결할 수 있다. 한 실시양태에서, 연결은 공유이다. 한 실시양태에서, 루프는 crRNA 플래그폴 영역 및 tracr을 공유적으로 커플링시킨다. 한 실시양태에서, 루프는 제1 플래그폴 연장 및 제1 tracr 연장을 공유적으로 커플링시킨다. 한 실시양태에서, 루프는 crRNA 플래그폴 영역 및 crRNA 플래그폴 영역과 혼성화하는 tracr의 도메인 사이에 개재된 공유 결합이거나, 또는 공유 결합을 포함한다. 전형적으로, 루프는 1개 이상, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오티드를 포함한다.
dgRNA 분자에서 2개의 분자는 crRNA의 적어도 일부 (예를 들어, crRNA 플래그폴 영역) 및 tracr의 적어도 일부 (예를 들어, crRNA 플래그폴 영역에 상보적인 tracr의 도메인) 사이의 혼성화에 의해 회합될 수 있다.
매우 다양한 루프가 sgRNA에서의 사용에 적합하다. 루프는 공유 결합으로 이루어질 수 있거나, 또는 1개 또는 소수개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 1 , 2, 3, 4, 또는 5개의 뉴클레오티드 길이만큼 짧을 수 있다. 한 실시양태에서, 루프는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 또는 25개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 루프는 2 내지 50, 2 내지 40, 2 내지 30, 2 내지 20, 2 내지 10, 또는 2 내지 5개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 루프는 자연 발생 서열과 상동성을 공유하거나, 또는 그로부터 유래된다. 한 실시양태에서, 루프는 본원에 개시된 루프와 적어도 50% 상동성을 갖는다. 한 실시양태에서, 루프는 서열식별번호: 6588을 포함한다.
도메인의 뉴클레오티드의 일부 또는 모두는 변형, 예를 들어 본원의 섹션 XIII에 기재된 변형을 가질 수 있다.
4) 제2 플래그폴 연장
한 실시양태에서, dgRNA는 crRNA 플래그폴 영역 또는, 존재하는 경우에, 제1 플래그폴 연장의 3'에 추가의 서열을 포함할 수 있고, 이는 본원에서 제2 플래그폴 연장으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 제2 플래그폴 연장은 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 또는 2-4개 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 제2 플래그폴 연장은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이이다. 한 실시양태에서, 제2 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6587을 포함한다.
5) Tracr:
tracr은 뉴클레아제, 예를 들어 Cas9 결합을 위해 필요한 핵산 서열이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 각각의 Cas9 종은 특정한 tracr 서열과 회합되는 것으로 여겨진다. tracr 서열은 sgRNA 및 dgRNA 시스템 둘 다에서 사용된다. 한 실시양태에서, tracr은 에스. 피오게네스 tracr로부터의 또는 그로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 측면에서, tracr은 crRNA의 플래그폴 부분에 혼성화하는 부분을 갖고, 예를 들어 적어도 일부의 생리학적 조건 하에 듀플렉스화 영역을 형성하는데 crRNA 플래그폴 영역과 충분한 상보성을 갖는다 (때때로 본원에서 crRNA 플래그폴 영역에 상보적인 tracr 플래그폴 영역 또는 tracr 도메인으로 지칭됨). 실시양태에서, crRNA 플래그폴 영역과 혼성화하는 tracr의 도메인은 crRNA 플래그폴 영역의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, crRNA 플래그폴 영역의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 tracr 뉴클레오티드는 인접해있다. 일부 측면에서, crRNA 플래그폴 영역의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 tracr 뉴클레오티드는 불연속적이고, 예를 들어 crRNA 플래그폴 영역의 뉴클레오티드와 염기 쌍형성하지 않는 뉴클레오티드에 의해 분리된 2개 이상의 혼성화 영역을 포함한다. 일부 측면에서, crRNA 플래그폴 영역과 혼성화하는 tracr의 부분은 5'에서 3'으로: UAGCAAGUUAAAA (서열식별번호: 6597)를 포함한다. 일부 측면에서, crRNA 플래그폴 영역과 혼성화하는 tracr의 부분은 5'에서 3'으로: UAGCAAGUUUAAA (서열식별번호: 6598)를 포함한다. 실시양태에서, crRNA 플래그폴 영역과 혼성화하는 서열은 뉴클레아제, 예를 들어 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자에 추가적으로 결합하는 tracr의 서열의 tracr 5'-에 배치된다.
tracr는 뉴클레아제, 예를 들어 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자에 추가적으로 결합하는 도메인을 추가로 포함한다. 이론에 얽매이지는 않지만, 상이한 종으로부터의 Cas9는 상이한 tracr 서열에 결합하는 것으로 여겨진다. 일부 측면에서, tracr은 에스. 피오게네스 Cas9 분자에 결합하는 서열을 포함한다. 일부 측면에서, tracr은 본원에 개시된 Cas9 분자에 결합하는 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Cas9 분자에 추가적으로 결합하는 도메인은 5'에서 3'으로: UAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC (서열식별번호: 6599)를 포함하다. 일부 측면에서 Cas9 분자에 추가적으로 결합하는 도메인은 5'에서 3'으로: UAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUU (서열식별번호: 6600)를 포함한다.
일부 실시양태에서, tracr은 서열식별번호: 6589를 포함한다. 일부 실시양태에서, tracr은 서열식별번호: 6590을 포함한다.
tracr의 뉴클레오티드의 일부 또는 모두는 변형, 예를 들어 본원의 섹션 XIII에서 발견되는 변형을 가질 수 있다. 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 gRNA의 5' 말단, 3' 말단 또는 5' 및 3' 말단 둘 다에 역전된 무염기성 잔기를 포함한다. 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 폴리뉴클레오티드의 5' 말단의 잔기 사이에 1개 이상의 포스포로티오에이트 결합, 예를 들어 제1 2개의 5' 잔기 사이, 제1 3개의 5' 잔기 각각의 사이, 제1 4개의 5' 각각의 잔기 사이, 또는 제1 5개의 5' 각각의 잔기 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 실시양태에서, gRNA 또는 gRNA 성분은 may 대안적으로 또는 추가적으로 폴리뉴클레오티드의 3' 말단의 잔기 사이에 1개 이상의 포스포로티오에이트 결합, 예를 들어 제1 2개의 3' 잔기 사이, 제1 3개의 3' 잔기 각각의 사이, 제1 4개의 3' 잔기 각각의 사이, 또는 제1 5개의 3' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 한 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 제1 4개의 5' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 5' 말단(들)에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 및 제1 4개의 3' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함한다 (예를 들어 3' 말단(들)에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 한 실시양태에서, 상기 기재된 포스포로티오에이트 변형 중 어느 것은 폴리뉴클레오티드의 5' 말단, 3' 말단, 또는 5' 및 3' 둘 다의 말단에서의 역전된 무염기성 잔기와 조합된다. 이러한 실시양태에서, 역전된 무염기성 뉴클레오티드는 포스페이트 결합 또는 포스포로티오에이트 결합에 의해 5' 및/또는 3' 뉴클레오티드에 연결될 수 있다. 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 2' O-메틸 변형을 포함하는 1개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 실시양태에서, 5' 잔기의 제1 1, 2, 3개 또는 그 초과의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 3' 잔기의 제1 1, 2, 3개 또는 그 초과의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 잔기는 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 5' 잔기의 제1 1, 2, 3개 또는 그 초과의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함하고, 3' 잔기의 제1 1, 2, 3개 또는 그 초과의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함한다. 한 실시양태에서, 5' 잔기의 제1 3개의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함하고, 3' 잔기의 제1 3개의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 5' 잔기의 제1 3개의 각각은 2' O-메틸 변형을 포함하고, 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 잔기는 2' O-메틸 변형을 포함한다. 실시양태에서, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 2' O-메틸 변형 중 어느 것은 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 1개 이상의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 1개 이상의 역전된 무염기성 변형과 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 제1 4개의 5' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 4개의 3' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 3개의 5' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형, 및 제1 3개의 3' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 제1 4개의 5' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 4개의 3' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 3개의 5' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형, 및 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 제1 4개의 5' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 4개의 3' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 3개의 5' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형, 제1 3개의 3' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형, 및 5' 및 3' 말단의 각각에 추가의 역전된 무염기성 잔기를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, gRNA (예를 들어, sgRNA, 또는 dgRNA의 tracr 및/또는 crRNA), 예를 들어 상기 기재된 gRNA 또는 gRNA 성분 중 어느 것은 제1 4개의 5' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 4개의 3' 잔기 각각의 사이에 포스포로티오에이트 결합 (예를 들어 폴리뉴클레오티드(들)의 5' 말단에 3개의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐), 제1 3개의 5' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형, 및 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 잔기의 각각에 2' O-메틸 변형, 및 5' 및 3' 말단의 각각에 추가의 역전된 무염기성 잔기를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, gRNA는 dgRNA이고,
Figure pct00001
(여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적화 도메인의 잔기를 나타냄 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐)); 및
Figure pct00002
(임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐)
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, gRNA는 dgRNA이고,
Figure pct00003
(여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적화 도메인의 잔기를 나타냄 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐)); 및
Figure pct00004
(여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 표적화 도메인의 잔기를 나타냄 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐))
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, gRNA는 dgRNA이고,
Figure pct00005
(여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적화 도메인의 잔기를 나타냄 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐)); 및
Figure pct00006
(임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐)
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, gRNA는 dgRNA이고,
Figure pct00007
(여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적화 도메인의 잔기를 나타냄 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐)); 및
Figure pct00008
(여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타냄 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐))
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, gRNA는 sgRNA이고,
Figure pct00009
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지며, 여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적화 도메인의 잔기를 나타낸다 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐).
실시양태에서, gRNA는 sgRNA이고,
Figure pct00010
을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지며, 여기서 m은 2'O-메틸 변형을 갖는 염기를 나타내고, *는 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, N은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적화 도메인의 잔기를 나타낸다 (임의로 5' 및/또는 3' 말미에 역전된 무염기성 잔기를 가짐).
6) 제1 tracr 연장
gRNA가 제1 플래그폴 연장을 포함하는 경우에, tracr은 제1 tracr 연장을 포함할 수 있다. 제1 tracr 연장은 제1 플래그폴 연장의 뉴클레오티드에 상보적인, 예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%, 예를 들어 완전히 상보적인 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 제1 tracr 연장 뉴클레오티드는 인접해있다. 일부 측면에서, 제1 플래그폴 연장의 상보적 뉴클레오티드와 혼성화하는 제1 tracr 연장 뉴클레오티드는 불연속적이고, 예를 들어 제1 플래그폴 연장의 뉴클레오티드와 염기 쌍형성하지 않는 뉴클레오티드에 의해 분리된 2개 이상의 혼성화 영역을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 tracr 연장은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6591을 포함한다. 일부 측면에서 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6591과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 상동성인 핵산을 포함한다.
제1 tracr 연장의 뉴클레오티드의 일부 또는 모두는 변형, 예를 들어 본원의 섹션 XIII에서 발견되는 변형을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, sgRNA는 5'에서 3'으로, 표적화 도메인의 3'에 배치된 하기를 포함할 수 있다:
Figure pct00011
e) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 d) 중 어느 것
f) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 d) 중 어느 것; 또는
g) 5' 말단에 (예를 들어 5' 말미, 예를 들어 표적화 도메인의 5'에), 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 f) 중 어느 것.
한 실시양태에서, 본 발명의 sgRNA는 5'에서 3'으로: [표적화 도메인]- GUUUUAGAGCUAGAAAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUU (서열식별번호: 7811)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, 본 발명의 sgRNA는 5'에서 3'으로: [표적화 도메인]- GUUUAAGAGCUAUGCUGGAAACAGCAUAGCAAGUUUAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUU (서열식별번호: 7807)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
실시양태에서, 상기 a) 내지 g) 중 어느 것은 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된다.
일부 실시양태에서, dgRNA는 하기를 포함할 수 있다:
바람직하게는 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된, 5'에서 3'으로 하기를 포함하는 crRNA:
Figure pct00012
및 5'에서 3'으로 하기를 포함하는 tracr:
Figure pct00013
k) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 j) 중 어느 것;
l) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 j) 중 어느 것; 또는
m) 5' 말단에 (예를 들어, 5' 말미에), 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 l) 중 어느 것.
한 실시양태에서, 상기 k)의 서열은, 예를 들어 U6 프로모터가 전사에 사용되는 경우, 3' 서열 UUUUUU를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 k)의 서열은, 예를 들어 HI 프로모터가 전사에 사용되는 경우, 3' 서열 UUUU를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 k)의 서열은, 예를 들어 사용되는 pol-III 프로모터의 종결 신호에 의존하여, 가변 수의 3' U를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 k)의 서열은, T7 프로모터가 사용되는 경우, DNA 주형으로부터 유래된 가변 3' 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 k)의 서열은, 예를 들어 RNA 분자를 생성하는데 시험관내 전사가 사용되는 경우, DNA 주형으로부터 유래된 가변 3' 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 k)의 서열은, 예를 들어 전사를 구동하는데 pol-II 프로모터가 사용되는 경우, DNA 주형으로부터 유래된 가변 3' 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, crRNA는 서열식별번호: 6607을 포함하고, tracr은 AACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUUUUU (서열식별번호: 6660)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, crRNA는 서열식별번호: 6608을 포함하고, tracr은 AACAGCAUAGCAAGUUUAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUUUUU (서열식별번호: 6661)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, crRNA는 표적화 도메인 및, 표적화 도메인의 3'에 배치된 (예를 들어, 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된), GUUUUAGAGCUAUGCU (서열식별번호: 7806)를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고, tracr은 GUUUAAGAGCUAUGCUGGAAACAGCAUAGCAAGUUUAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUU (서열식별번호: 7807)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, crRNA은 표적화 도메인 및, 표적화 도메인의 3'에 배치된 (예를 들어, 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된), GUUUUAGAGCUAUGCU (서열식별번호: 7806)를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고, tracr은 AGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUU (서열식별번호: 7808)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, crRNA은 표적화 도메인 및, 표적화 도메인의 3'에 배치된 (예를 들어, 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된), GUUUUAGAGCUAUGCUGUUUUG (서열식별번호: 6607)를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 서열을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어지고, tracr은 GUUGGAACCAUUCAAAACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUU (서열식별번호: 7809)를 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다.
7) 동종 T 세포 표적, 억제 분자 및/또는 억제 분자의 하류 이펙터의 발현을 변경시키는데 유용한 표적화 도메인
하기 표는 본 발명의 조성물 및 방법에, 예를 들어 동종 T 세포 표적 유전자, 억제 분자 유전자 및/또는 억제 분자 유전자의 하류 이펙터의 발현을 변경시키거나 또는 그를 변경시키는데 사용하기 위한 gRNA 분자의 표적화 도메인을 제공한다.
표 1: 예시적인 동종 T 세포 표적에 대한 gRNA 표적화 도메인
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표 2: 예시적인 억제 분자에 대한 gRNA 표적화 도메인
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본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 예시적인 바람직한 gRNA 표적화 도메인이 하기 표에 기재된다.
표 3: 인간 B2M에 대한 gRNA 표적화 도메인
Figure pct00372
Figure pct00373
본 발명의 다양한 측면에서, gRNA 분자는 상기 열거된 표적화 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00465의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00443의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00445의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00444의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00449의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00442의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00453의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00461의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00439의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00452의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00455의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00463의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00467의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00466의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00446의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00440의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00454의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00460의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00438의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR00439의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 이러한 gRNA 분자 및 그의 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법 및 세포 및 다른 측면에서 사용하는데 적합하다.
표 4: 인간 T-세포 수용체 알파 (TRAC)에 대한 gRNA 표적화 도메인 서열
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본 발명의 다양한 측면에서, gRNA 분자는 상기 열거된 표적화 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000961의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000977의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000984의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000993의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000981의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000992의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000986의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000963의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000985의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000966의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000990의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000978의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000991의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000983의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000960의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR001002의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR001000의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR001009의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR001011의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR001012의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 이러한 gRNA 분자 및 그의 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법 및 세포 및 다른 측면에서 사용하는데 적합하다.
표 5: 인간 T-세포 수용체 베타 (불변 도메인 1 및 불변 도메인 2)에 대한 gRNA 표적화 도메인
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Figure pct00379
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Figure pct00381
본 발명의 다양한 측면에서, gRNA 분자는 상기 열거된 표적화 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000823의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000798의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000810의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000800의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000815의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000812의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000813의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000816의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000807의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000811의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000791의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000809의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000817의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000819의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000814의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 이러한 gRNA 분자 및 그의 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법 및 세포 및 다른 측면에서 사용하는데 적합하다.
표 6: 인간 PDCD1에 대한 gRNA 표적화 도메인
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Figure pct00384
Figure pct00385
본 발명의 다양한 측면에서, gRNA 분자는 상기 열거된 표적화 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000847의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000902의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000852의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000826의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000904의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000839의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000828의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000835의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000829의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000879의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000870의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000831의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000848의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000855의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR000838의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 이러한 gRNA 분자 및 그의 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법 및 세포, 및 다른 측면에서 사용하는데 적합하다.
표 6b. 인간 FKBP1A에 대한 gRNA 표적화 도메인
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
본 발명의 다양한 측면에서, gRNA 분자는 상기 열거된 표적화 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002100의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002097의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002091의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002085의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002086의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002089의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002088의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002095의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002096의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002080의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002109의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002112의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002110의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002108의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002104의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002115의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002116의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002087의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002107의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002113의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 그의 조합을 포함한 이러한 gRNA 분자는, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법 및 세포 및 다른 측면에서 사용하는데 적합하다.
표 6c. 인간 CIITA에 대한 gRNA 표적화 도메인
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
본 발명의 다양한 측면에서, gRNA 분자는 상기 열거된 표적화 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002939의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002940의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002941의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002942의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002943의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002944의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002945의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002946의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002947의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002948의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002949의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002950의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002951의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002952의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002953의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002954의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002955의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002956의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002957의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002958의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002959의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002960의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002961의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002962의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002963의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002964의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002965의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002966의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002967의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002968의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002969의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002970의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002971의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002972의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002973의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002974의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002975의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002976의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002977의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002978의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002979의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002980의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002981의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002982의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002983의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002984의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002985의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002986의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002987의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002988의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002989의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002990의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002991의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002992의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002993의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002994의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002995의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002996의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002997의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002998의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR002999의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003000의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003001의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003002의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003003의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003004의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003005의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003006의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003007의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003008의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003009의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003010의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003011의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003012의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003013의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003014의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003015의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003016의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003017의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003018의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003019의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003020의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003021의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003022의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003023의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003024의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003025의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA의 표적화 도메인은 CR003026의 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어진다. 이러한 gRNA 분자 및 그의 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법 및 세포 및 다른 측면에서 사용하는데 적합하다.
표 6d. NK 억제 분자의 예시적인 표적인 인간 LILRB1에 대한 표적화 도메인.
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00399
Figure pct00400
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Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
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Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
표 6e. CD3E를 표적화하는 gRNA 분자의 예시적인 바람직한 표적화 도메인
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
표 6f. CD3G를 표적화하는 gRNA 분자의 예시적인 바람직한 표적화 도메인
Figure pct00423
표 6g. CD3D를 표적화하는 gRNA 분자의 예시적인 바람직한 표적화 도메인
Figure pct00424
본 발명의 측면에서, CR00961의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 5569, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 TRAC에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00425
본 발명의 측면에서, CR00984의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 5592, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 TRAC에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00426
본 발명의 측면에서, CR00798의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 5694, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 TRBC에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00427
본 발명의 측면에서, CR00823의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 5719, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 TRBC에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00428
본 발명의 측면에서, CR00442의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 5496, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 B2M에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00429
본 발명의 측면에서, CR00444의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 5498, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 B2M에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00430
본 발명의 측면에서, CR002097의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 6705, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 FKBP1A에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00431
본 발명의 측면에서, CR002100의 표적화 도메인 (하기 밑줄표시된 서열식별번호: 6708, 또는 그의 변형된 버전 (또한 하기 밑줄표시됨))을 포함하는 FKBP1A에 대한 gRNA, 예를 들어 하기 기재된 gRNA 분자 중 1개는, 예를 들어 본원에 기재된 1개 초과의 gRNA 분자를 수반하는 측면을 포함하는 본 발명의 CRISPR 시스템, 방법, 세포 및 다른 측면 및 실시양태 (및 그의 조합)에 사용된다:
Figure pct00432
상기 기재된 각각의 gRNA 분자에서, "*"는 인접 뉴클레오티드 사이의 포스포로티오에이트 결합을 나타내고, "mN" (여기서 N = A, G, C 또는 U)은 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드를 나타낸다. 실시양태에서, 본원에 기재된, 예를 들어 상기 기재된 gRNA 분자 중 어느 것은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자와 복합체화하여 리보핵 단백질 복합체 (RNP)를 형성한다. 이러한 RNP는 예를 들어 본원에 기재된 본 발명의 방법, 세포, 및 다른 측면 및 실시양태에 특히 유용하다.
III. gRNA를 설계하는 방법
표적 서열을 선택, 설계 및 확인하는 방법을 포함한, gRNA를 설계하는 방법이 본원에 기재된다. 또한 예시적인 표적화 도메인이 본원에 제공된다. 본원에 논의된 표적화 도메인은 본원에 기재된 gRNA 내에 혼입될 수 있다.
표적 서열을 선택 및 확인하는 방법, 뿐만 아니라 오프-타겟 분석이, 예를 들어 문헌 [Mali et al. , 2013 SCIENCE 339(6121): 823-826; Hsu et al. , 2013 NAT BIOTECHNOL, 31 (9): 827-32; Fu et al. , 2014 NAT BIOTECHNOL, doi: 10.1038/nbt.2808. PubMed PM ID: 24463574; Heigwer et al., 2014 NAT METHODS ll (2): 122-3. doi: 10.1038/nmeth.2812. PubMed PMID: 24481216; Bae et al. , 2014 BIOINFORMATICS PubMed PMID: 24463181 ; Xiao A et al. , 2014 BIOINFORMATICS PubMed PMID: 24389662]에 기재되어 있다.
예를 들어, 사용자의 표적 서열 내의 gRNA의 선택을 최적화하기 위해, 예를 들어 게놈에 걸쳐 총 오프-타겟 활성을 최소화하기 위해 소프트웨어 도구가 사용될 수 있다. 오프 타겟 활성은 절단 이외의 다른 것일 수 있다. 예를 들어 에스. 피오게네스 Cas9를 사용하는 각각의 가능한 gRNA 선택의 경우, 도구는 최대 특정 개수 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개)의 미스매칭된 염기-쌍을 함유하는 게놈에 걸쳐 모든 오프-타겟 서열 (예를 들어, NAG 또는 NGG PAM에 선행)을 확인할 수 있다. 각각의 오프-타겟 서열에서의 절단 효율은, 예를 들어 실험적으로-유래된 가중 스킴을 사용하여 예측될 수 있다. 이어서 각각의 가능한 gRNA는 그의 총 예측 오프-타겟 절단에 따라 순위화되고; 상위-순위의 gRNA는 최대 온-타겟 및 최소 오프-타겟 절단을 가질 수 있는 것을 나타낸다. 다른 함수, 예를 들어 CRISPR 구축을 위한 자동화 시약 설계, 온-타겟 서베이어 검정을 위한 프라이머 설계, 및 고처리량 검출을 위한 프라이머 설계 및 차세대 서열분석을 통한 오프-타겟 절단의 정량화가 또한 툴에 포함될 수 있다. 후보 gRNA 분자는 기술분야-공지의 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
잠재적 gRNA 분자의 초기 목록을 생성하는데 소프트웨어 알고리즘이 사용될 수 있지만, 컷팅 효율 및 특이성은 반드시 예측 값을 반영하지 않을 것이고, gRNA 분자는 예를 들어 컷팅 효율, indel 정보, 컷팅 특이성 및 목적하는 표현형에서의 변화를 결정하기 위해 전형적으로 특정 세포주, 예를 들어 1차 인간 세포주, 예를 들어 1차 인간 면역 이펙터 세포, 예를 들어 1차 인간 T 세포에서의 스크리닝을 필요로 한다. 이들 특성은 본원에 기재된 방법에 의해 검정될 수 있다.
IV. Cas 분자
Cas9 분자
바람직한 실시양태에서, Cas 분자는 Cas9 분자이다. 다양한 종의 Cas9 분자가 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 에스. 피오게네스 Cas9 분자가 본원의 개시내용의 대부분의 대상체이지만, 본원에 열거된 다른 종의 Cas9 단백질의, 그로부터 유래된, 또는 그에 기초한 Cas9 분자가 또한 사용될 수 있다. 다시 말해서, 다른 Cas9 분자, 예를 들어 에스. 써모필루스(S. thermophilus), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및/또는 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) Cas9 분자가 본원에 기재된 시스템, 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 추가의 Cas9 종은 하기를 포함한다: 아시도보락스 아베나에(Acidovorax avenae), 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 악티노바실루스 숙시노게네스(Actinobacillus succinogenes), 악티노바실루스 수이스(Actinobacillus suis), 악티노미세스 종(Actinomyces sp.), 시클리필루스 데니트리피칸스(cycliphilus denitrificans), 아미노모나스 파우시보란스(Aminomonas paucivorans), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 스미티이(Bacillus smithii), 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 박테로이데스 종(Bacteroides sp.), 블라스토피렐룰라 마리나(Blastopirellula marina), 브라디리조비움 종(Bradyrhizobium sp.), 브레비바실루스 라테로스포루스(Brevibacillus laterosporus), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 라드(Campylobacter lad), 칸디다투스 푸니세이스피릴룸(Candidatus Puniceispirillum), 클로스트리디움 셀룰롤리티쿰(Clostridium cellulolyticum), 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 코리네박테리움 아콜렌스(Corynebacterium accolens), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 코리네박테리움 마트루코티이(Corynebacterium matruchotii), 디노로세오박터 슬리바에(Dinoroseobacter sliibae), 유박테리움 돌리쿰(Eubacterium dolichum), 감마 프로테오박테리움(gamma proteobacterium), 글루코나세토박터 디아조트로피쿠스(Gluconacetobacter diazotrophicus), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 스푸토룸(Haemophilus sputorum), 헬리코박터 카나덴시스(Helicobacter canadensis), 헬리코박터 시나에디(Helicobacter cinaedi), 헬리코박터 무스텔라(Helicobacter mustela), 이리오바클러 폴리트로푸스(Ilyobacler polytropus), 킨겔라 킨가에(Kingella kingae), 락토바실루스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus), 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아세아에 박테리움(Listeriaceae bacterium), 메틸로박테리움 종(Methylocystis sp.), 메틸로시스티스 트리코스포리움(Methylosinus trichosporium), 모빌룬쿠스 뮬리에리스(Mobiluncus mulieris), 네이세리아 바실리포르미스(Neisseria bacilliformis), 네이세리아 시네레아(Neisseria cinerea), 네이세리아 플라베센스(Neisseria flavescens), 네이세리아 락타미카(Neisseria lactamica), 네이세리아 종, 네이세리아 워즈워티(Neisseria wadsworthii), 니트로소모나스 종(Nitrosomonas sp.), 파르비바쿨룸 라바멘티보란스(Parvibaculum lavamentivorans), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스콜라르크토박테리움 숙시나투텐스 (Phascolarctobacterium succinatutens), 랄스토니아 시지지(Ralstonia syzygii), 로도슈도모나스 팔루스트리스(Rhodopseudomonas palustris), 로도불룸 종(Rhodovulum sp.), 시몬시엘라 뮤엘레리(Simonsiella muelleri), 스핑고모나스 종(Sphingomonas sp.), 스포로락토바실루스 비네아에(Sporolactobacillus vineae), 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus sp.), 서브돌리그라눌룸 종(Subdoligranulum sp.), 티슬렐라 모빌리스(Tislrella mobilis), 트레포네마 종(Treponema sp.) 또는 베르미네프로박터 에이세니아에(Verminephrobacter eiseniae).
본원에 사용된 용어 Cas9 분자는 gRNA 분자 (예를 들어, tracr의 도메인의 서열)와 상호작용할 수 있고, gRNA 분자와 협력하여, 표적 서열 및 PAM 서열을 포함하는 부위로 국재화 (예를 들어, 표적화 또는 접근)할 수 있는 분자를 지칭한다.
한 실시양태에서, Cas9 분자는 표적 핵산 분자를 절단할 수 있고, 본원에서 활성화 Cas9 분자로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 하기 활성 중 1개 이상을 포함한다: 니카제 활성, 즉 핵산 분자의 단일 가닥, 예를 들어 비-상보적 가닥 또는 상보적 가닥을 절단하는 능력; 이중 가닥 뉴클레아제 활성, 즉 이중 가닥 핵산의 둘 다의 가닥을 절단하고 이중 가닥 파괴를 생성하는 능력, 한 실시양태에서 2개의 니카제 활성이 존재함; 엔도뉴클레아제 활성; 엑소뉴클레아제 활성; 및 헬리카제 활성, 즉 이중 가닥 핵산의 나선 구조를 푸는 능력.
한 실시양태에서, 효소적 활성 Cas9 분자는 둘 다의 DNA 가닥을 절단하고 이중 가닥 파괴를 발생시킨다. 한 실시양태에서, Cas9 분자는 오직 1개의 가닥, 예를 들어 gRNA가 혼성화하는 가닥, 또는 gRNA가 혼성화하는 가닥에 상보적인 가닥만을 절단한다. 한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 HNH-유사 도메인과 연관된 절단 활성을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 N-말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 HNH-유사 도메인과 연관된 절단 활성 및 N-말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 활성 또는 절단 적격, HNH-유사 도메인 및 불활성 또는 절단 부적격, N-말단 RuvC-유사 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 불활성, 또는 절단 부적격, HNH-유사 도메인 및 활성 또는 절단 적격, N-말단 RuvC-유사 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자가 표적 핵산과 상호작용하고 이를 절단하는 능력은 PAM 서열 의존적이다. PAM 서열은 표적 핵산 내의 서열이다. 한 실시양태에서, 표적 핵산의 절단은 PAM 서열로부터 상류에서 발생한다. 상이한 박테리아 종으로부터의 활성 Cas9 분자는 상이한 서열 모티프 (예를 들어, PAM 서열)를 인식할 수 있다. 한 실시양태에서, 에스. 피오게네스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NGG를 인식하고, 그러한 서열로부터 1 내지 10, 예를 들어 3 내지 5개 염기 쌍 상류의 표적 핵산 서열의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Mali et al., SCIENCE 2013; 339(6121): 823- 826]을 참조한다. 한 실시양태에서, 에스. 써모필루스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NGGNG 및 NNAG AAW (W = A 또는 T)를 인식하고, 이들 서열로부터 1 내지 10, 예를 들어 3 내지 5개 염기 쌍 상류의 코어 표적 핵산 서열의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Horvath et al., SCIENCE 2010; 327(5962): 167- 170, 및 Deveau et al. , J BACTERIOL 2008; 190(4): 1390- 1400]을 참조한다. 한 실시양태에서, 에스. 뮬란스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NGG 또는 NAAR (R - A 또는 G)를 인식하고, 이 서열로부터 1 내지 10, 예를 들어 3 내지 5개 염기 쌍 상류의 코어 표적 핵산 서열의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Deveau et al. , J BACTERIOL 2008; 190(4): 1 390- 1400]을 참조한다.
한 실시양태에서, 에스. 아우레우스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NNGRR (R = A 또는 G)를 인식하고, 그 서열로부터 1 내지 10, 예를 들어 3 내지 5개 염기 쌍 상류의 표적 핵산 서열의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Ran F. et al., NATURE, vol. 520, 2015, pp. 186-191]을 참조한다. 한 실시양태에서, 엔. 메닌기티디스의 활성 Cas9 분자는 서열 모티프 NNNNGATT를 인식하고, 그 서열로부터 1 내지 10, 예를 들어 3 내지 5개의 염기 쌍 상류의 표적 핵산 서열의 절단을 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Hou et al., PNAS EARLY EDITION 2013, 1 -6]을 참조한다. Cas9 분자가 PAM 서열을 인식하는 능력은, 예를 들어 문헌 [Jinek et al. , SCIENCE 2012, 337:816]에 기재된 형질전환 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 Cas9 분자는 gRNA 분자와 상호작용하고, gRNA 분자와 함께, 코어 표적 도메인으로 접근 (예를 들어, 표적화 또는 국재화)하는 능력을 갖지만 표적 핵산을 절단할 수 없거나, 또는 효율적인 비율로 절단할 수 없다. 절단 활성을 전혀 또는 거의 실질적으로 갖지 않는 Cas9 분자는 본원에서 불활성 Cas9 (효소적 불활성 Cas9), 데드 Cas9, 또는 dCas9 분자로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 불활성 Cas9 분자는 본원에 기재된 검정에 의해 측정 시 절단 활성이 결여되어있을 수 있거나 또는 참조 Cas9 분자의 절단 활성보다 실질적으로 낮은, 예를 들어 20, 10, 5, 1 또는 0.1 % 미만의 활성을 갖는다.
예시적인 자연 발생 Cas9 분자가 문헌 [Chylinski et al. , RNA Biology 2013; 10:5, 727-737]에 기재되어 있다. 이러한 Cas9 분자는 클러스터 1 박테리아 패밀리, 클러스터 2 박테리아 패밀리, 클러스터 3 박테리아 패밀리, 클러스터 4 박테리아 패밀리, 클러스터 5 박테리아 패밀리, 클러스터 6 박테리아 패밀리, 클러스터 7 박테리아 패밀리, 클러스터 8 박테리아 패밀리, 클러스터 9 박테리아 패밀리, 클러스터 10 박테리아 패밀리, 클러스터 1 1 박테리아 패밀리, 클러스터 12 박테리아 패밀리, 클러스터 13 박테리아 패밀리, 클러스터 14 박테리아 패밀리, 클러스터 1 박테리아 패밀리, 클러스터 16 박테리아 패밀리, 클러스터 17 박테리아 패밀리, 클러스터 1 8 박테리아 패밀리, 클러스터 19 박테리아 패밀리, 클러스터 20 박테리아 패밀리, 클러스터 21 박테리아 패밀리, 클러스터 22 박테리아 패밀리, 클러스터 23 박테리아 패밀리, 클러스터 24 박테리아 패밀리, 클러스터 25 박테리아 패밀리, 클러스터 26 박테리아 패밀리, 클러스터 27 박테리아 패밀리, 클러스터 28 박테리아 패밀리, 클러스터 29 박테리아 패밀리, 클러스터 30 박테리아 패밀리, 클러스터 31 박테리아 패밀리, 클러스터 32 박테리아 패밀리, 클러스터 33 박테리아 패밀리, 클러스터 34 박테리아 패밀리, 클러스터 35 박테리아 패밀리, 클러스터 36 박테리아 패밀리, 클러스터 37 박테리아 패밀리, 클러스터 38 박테리아 패밀리, 클러스터 39 박테리아 패밀리, 클러스터 40 박테리아 패밀리, 클러스터 41 박테리아 패밀리, 클러스터 42 박테리아 패밀리, 클러스터 43 박테리아 패밀리, 클러스터 44 박테리아 패밀리, 클러스터 45 박테리아 패밀리, 클러스터 46 박테리아 패밀리, 클러스터 47 박테리아 패밀리, 클러스터 48 박테리아 패밀리, 클러스터 49 박테리아 패밀리, 클러스터 50 박테리아 패밀리, 클러스터 5 1 박테리아 패밀리, 클러스터 52 박테리아 패밀리, 클러스터 53 박테리아 패밀리, 클러스터 54 박테리아 패밀리, 클러스터 55 박테리아 패밀리, 클러스터 56 박테리아 패밀리, 클러스터 57 박테리아 패밀리, 클러스터 58 박테리아 패밀리, 클러스터 59 박테리아 패밀리, 클러스터 60 박테리아 패밀리, 클러스터 61 박테리아 패밀리, 클러스터 62 박테리아 패밀리, 클러스터 63 박테리아 패밀리, 클러스터 64 박테리아 패밀리, 클러스터 65 박테리아 패밀리, 클러스터 66 박테리아 패밀리, 클러스터 67 박테리아 패밀리, 클러스터 68 박테리아 패밀리, 클러스터 69 박테리아 패밀리, 클러스터 70 박테리아 패밀리, 클러스터 71 박테리아 패밀리, 클러스터 72 박테리아 패밀리, 클러스터 73 박테리아 패밀리, 클러스터 74 박테리아 패밀리, 클러스터 75 박테리아 패밀리, 클러스터 76 박테리아 패밀리, 클러스터 77 박테리아 패밀리, 또는 클러스터 78 박테리아 패밀리의 Cas9 분자를 포함한다.
예시적인 자연 발생 Cas9 분자는 클러스터 1 박테리아 패밀리의 Cas9 분자를 포함한다. 예는 에스. 피오게네스 (예를 들어, 균주 SF370, MGAS 10270, MGAS 10750, MGAS2096, MGAS315, MGAS5005, MGAS6180, MGAS9429, NZ131 및 SSI- 1), 에스. 써모필루스 (예를 들어, 균주 LMD-9), 에스. 슈도포르시누스 (예를 들어, 균주 SPIN 20026), 에스. 뮤탄스 (예를 들어, 균주 UA 159, NN2025), 에스. 마카카에 (예를 들어, 균주 NCTC1 1558), 에스. 갈롤리티쿠스 (예를 들어, 균주 UCN34, ATCC BAA-2069), 에스. 에퀴네스 (예를 들어, 균주 ATCC 9812, MGCS 124), 에스. 디스갈락티아에 (예를 들어, 균주 GGS 124), 에스. 보비스 (예를 들어, 균주 ATCC 700338), 에스. 큼지노수스 (예를 들어; 균주 F021 1 ), 에스. 아갈락티아* (예를 들어, 균주 NEM316, A909), 리스테리아 모노시토게네스 (예를 들어, 균주 F6854), 리스테리아 인노쿠아(Listeria innocua) (엘. 인노쿠아, 예를 들어, 균주 Clip l 1262), 엔테로코쿠스 이탈리쿠스(Enterococcus italicus) (예를 들어, 균주 DSM 15952), 또는 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium) (예를 들어, 균주 1,231 ,408)의 Cas9 분자를 포함한다. 추가의 예시적인 Cas9 분자는 네이세리아 메닌기티디스의 Cas9 분자 (Hou et'al. PNAS Early Edition 2013, 1 -6) 및 에스. 아우레우스 Cas9 분자이다.
한 실시양태에서, Cas9 분자, 예를 들어 활성 Cas9 분자 또는 불활성 Cas9 분자는 본원에 기재된 임의의 Cas9 분자 서열 또는 자연 발생 Cas9 분자 서열, 예를 들어 본원에 열거된 또는 문헌 [
Figure pct00433
]에 기재된 종으로부터의 Cas9 분자와 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성을 갖거나; 그와 비교하여 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 또는 40% 이하의 아미노산 잔기에서 상이하거나; 그와 적어도 1, 2, 5, 10 또는 20개의 아미노산이 상이하지만 100, 80, 70, 60, 50, 40 또는 30개 이하의 아미노산이 상이하거나; 또는 그와 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, Cas9 분자는 하기 에스. 피오게네스 Cas9와 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성을 갖거나; 그와 비교하여 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 또는 40% 이하의 아미노산 잔기에서 상이하거나; 그와 적어도 1, 2, 5, 10 또는 20개의 아미노산이 상이하지만 100, 80, 70, 60, 50, 40 또는 30개 이하의 아미노산이 상이하거나; 또는 그와 동일한 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
실시양태에서, Cas9 분자는 양으로 하전된 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘)에 대해, 상기 위치에 비하전 또는 비극성 아미노산, 예를 들어 알라닌을 도입하는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, 돌연변이는 Cas9의 nt-홈 내 1개 이상의 양으로 하전된 아미노산에 대한 것이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611의 위치 855에 돌연변이, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 855에 비하전된 아미노산, 예를 들어, 알라닌으로의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611 대비 서열식별번호: 6611의 위치 855에서만, 예를 들어 비하전된 아미노산, 예를 들어 알라닌으로의 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611의 위치 810에서 돌연변이, 위치 1003에서 돌연변이, 및/또는 위치 1060에서 돌연변이, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 810, 위치 1003, 및/또는 위치 1060에서 알라닌으로의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611 대비 서열식별번호: 6611의 위치 810, 위치 1003, 및 위치 1060에서만 돌연변이를 갖고, 예를 들어 여기서 각각의 돌연변이는 비하전된 아미노산, 예를 들어 알라닌으로의 돌연변이이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611의 위치 848에서 돌연변이, 위치 1003에서 돌연변이, 및/또는 위치 1060에서 돌연변이, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 848, 위치 1003, 및/또는 위치 1060에서 알라닌으로의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611 대비 서열식별번호: 6611의 위치 848, 위치 1003, 및 위치 1060에서만 돌연변이를 갖고, 예를 들어 여기서 각각의 돌연변이는 비하전된 아미노산, 예를 들어 알라닌으로의 돌연변이이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 문헌 [Slaymaker et al., Science Express, available online December 1, 2015 at Science DOI: 10.1126/science.aad5227]에 기재된 바와 같은 Cas9 분자이다.
실시양태에서, Cas9 분자는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 80에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 80에 류신을 포함한다 (즉, C80L 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 574에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 574에 글루탐산을 포함한다 (즉, C574E 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 80에 돌연변이 및 위치 574에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 80에 류신 및 서열식별번호: 6611의 위치 574에 글루탐산을 포함한다 (즉, C80L 돌연변이 및 C574E 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 돌연변이는 Cas9 분자의 용해 특성을 개선시키는 것으로 여겨진다.
실시양태에서, Cas9 분자는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 147에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 147에 티로신을 포함한다 (즉, D147Y 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 411에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 411에 트레오닌을 포함한다 (즉, P411T 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 147에 돌연변이 및 위치 411에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 147에 티로신 및 서열식별번호: 6611의 위치 411에 트레오닌을 포함한다 (즉, D147Y 돌연변이 및 P411T 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 돌연변이는, 예를 들어 효모에서, Cas9 분자의 표적화 효율을 개선시키는 것으로 여겨진다.
실시양태에서, Cas9 분자는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 변이체는 서열식별번호: 6611의 위치 1135에 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 1135에 글루탐산을 포함한다 (즉, D1135E 돌연변이를 갖는 서열식별번호: 6611을 포함하고, 예를 들어 이로 이루어짐). 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 돌연변이는 NGG PAM 서열 대 NAG PAM 서열에 대한 Cas9 분자의 선택성을 개선시키는 것으로 여겨진다.
실시양태에서, Cas9 분자는 특정 위치에 비하전된 또는 비극성 아미노산, 예를 들어, 알라닌을 도입하는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611의 위치 497에서 돌연변이, 위치 661에서 돌연변이, 위치 695에서 돌연변이 및/또는 위치 926에서 돌연변이, 예를 들어 서열식별번호: 6611의 위치 497, 위치 661, 위치 695 및/또는 위치 926에서 알라닌으로의 돌연변이를 포함하는 서열식별번호: 6611의 에스. 피오게네스 Cas9 변이체이다. 실시양태에서, Cas9 분자는 서열식별번호: 6611 대비 서열식별번호: 6611의 위치 497, 위치 661, 위치 695, 및 위치 926에서만 돌연변이를 갖고, 예를 들어 여기서 각각의 돌연변이는 비하전된 아미노산, 예를 들어 알라닌으로의 돌연변이이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 돌연변이는 Cas9 분자에 의한 오프-타겟 부위에서의 컷팅을 감소시키는 것으로 여겨진다.
Cas9 분자에 대한 본원에 기재된 돌연변이는 조합될 수 있고, 본원에 기재된 융합 또는 다른 변형 중 어느 것, 및 본원에 기재된 검정에서 시험되는 Cas9 분자와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
다양한 유형의 Cas 분자가 본원에 기재된 본 발명의 실시하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유형 II Cas 시스템의 Cas 분자가 사용된다. 다른 실시양태에서, 다른 Cas 시스템의 Cas 분자가 사용된다. 예를 들어, 유형 I 또는 유형 III Cas 분자가 사용될 수 있다. 예시적인 Cas 분자 (및 Cas 시스템)가 예를 들어 문헌 [Haft et al., PLoS COMPUTATIONAL BIOLOGY 2005, 1(6): e60 및 Makarova et al. , NATURE REVIEW MICROBIOLOGY 201 1 , 9:467-477]에 기재되어 있고, 둘 다의 참고문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, Cas9 분자는 하기 활성 중 1개 이상을 포함한다: 니카제 활성; 이중 가닥 절단 활성 (예를 들어, 엔도뉴클레아제 및/또는 엑소뉴클레아제 활성); 헬리카제 활성; 또는 gRNA 분자와 함께, 표적 핵산으로 국재화하는 능력.
변경된 Cas9 분자
자연 발생 Cas9 분자는 하기를 포함한 수많은 특성을 보유한다: 니카제 활성, 뉴클레아제 활성 (예를 들어, 엔도뉴클레아제 및/또는 엑소뉴클레아제 활성); 헬리카제 활성; gRNA 분자와 기능적으로 연관된 능력; 및 핵산 상의 부위를 표적화 (또는 국재화)하는 능력 (예를 들어, PAM 인식 및 특이성). 한 실시양태에서, Cas9 분자는 이들 특성을 모두 또는 그의 하위세트를 포함할 수 있다. 전형적 실시양태에서, Cas9 분자는 gRNA 분자와 상호작용하고, gRNA 분자와 협력하여, 핵산 내 부위로 국재화하는 능력을 갖는다. 다른 활성, 예를 들어, PAM 특이성, 절단 활성 또는 헬리카제 활성은 Cas9 분자에서 보다 광범위하게 달라질 수 있다.
목적하는 특성을 갖는 Cas9 분자는 수많은 방식으로, 예를 들어 모, 예를 들어, 자연 발생 Cas9 분자의 변경에 의해 제조되어 목적하는 특성을 갖는 변경된 Cas9 분자를 제공할 수 있다. 예를 들어, 모 Cas9 분자에 비해 1개 이상의 돌연변이 또는 차이가 도입될 수 있다. 이러한 돌연변이 및 차이는 치환 (예를 들어 보존적 치환 또는 비-필수 아미노산의 치환); 삽입; 또는 결실을 포함한다. 한 실시양태에서, Cas9 분자는 참조 Cas9 분자에 비해 1개 이상의 돌연변이 또는 차이, 예를 들어 적어도 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50개의 돌연변이이지만 200, 100, 또는 80개 미만의 돌연변이를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 돌연변이 또는 돌연변이들은 Cas9 활성, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 활성에 실질적 효과를 갖지 않는다. 한 실시양태에서, 돌연변이 또는 돌연변이들은 Cas9 활성, 예를 들어 본원에 기재된 Cas9 활성에 실질적 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 예시적인 활성은 PAM 특이성, 절단 활성, 및 헬리카제 활성 중 1개 이상을 포함한다. 돌연변이(들)는, 예를 들어 1개 이상의 RuvC-유사 도메인, 예를 들어 N-말단 RuvC-유사 도메인; HNH-유사 도메인; RuvC-유사 도메인 및 HNH-유사 도메인의 외부 영역에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이(들)는 N-말단 RuvC- 유사 도메인에 존재한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이(들)는 HNH-유사 도메인에 존재한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 N-말단 RuvC-유사 도메인 및 HNH-유사 도메인 둘 다에 존재한다.
특정한 서열, 예를 들어 치환이 1개 이상의 활성, 예컨대 표적화 활성, 절단 활성 등에 영향을 미치는지 여부는, 예를 들어 돌연변이가 보존적인지 평가함으로써 또는 섹션 III에 기재된 방법에 의해 평가 또는 예측될 수 있다. 한 실시양태에서, Cas9 분자와 관련하여 사용된 "비-필수" 아미노산 잔기는 Cas9 활성 (예를 들어, 절단 활성)을 무효화하지 않으면서, 또는 보다 바람직하게는 이를 실질적으로 변경시키지 않으면서 Cas9 분자, 예를 들어 자연 발생 Cas9 분자, 예를 들어 활성 Cas9 분자의 야생형 서열로부터 변경될 수 있는 잔기인 반면에, "필수" 아미노산 잔기로의 변화는 활성 (예를 들어, 절단 활성)의 실질적 상실을 야기한다.
변경된 PAM 인식을 갖거나 PAM 인식을 갖지 않는 Cas9 분자
자연 발생 Cas9 분자는 특이적 PAM 서열, 예를 들어 에스. 피오게네스, 에스. 써모필루스, 에스. 뮤탄스, 에스. 아우레우스 및 엔. 메닌기티디스에 대해 상기 기재된 PAM 인식 서열을 인식할 수 있다.
한 실시양태에서, Cas9 분자는 자연 발생 Cas9 분자와 동일한 PAM 특이성을 갖는다. 다른 실시양태에서, Cas9 분자는 자연 발생 Cas9 분자와 연관되지 않은 PAM 특이성, 또는 가장 가까운 서열 상동성을 갖는 자연 발생 Cas9 분자와 연관되지 않은 PAM 특이성을 갖는다. 예를 들어, 자연 발생 Cas9 분자는, 예를 들어 PAM 인식을 변경하기 위해, 예를 들어 오프 타겟 부위를 감소시키고/거나 특이성이 개선되도록 Cas9 분자가 인식하는 PAM 서열을 변경시키기 위해; 또는 PAM 인식 요건을 제거하기 위해 변경될 수 있다. 한 실시양태에서, Cas9 분자는, 예를 들어 PAM 인식 서열의 길이를 증가시키고/거나 Cas9 특이성을 높은 동일성 수준으로 개선시켜 오프 타겟 부위를 감소시키고 특이성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다. 한 실시양태에서, PAM 인식 서열의 길이는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15개 아미노산 길이이다. 상이한 PAM 서열을 인식하고/거나 감소된 오프- 타겟 활성을 갖는 Cas9 분자는 방향적 진화를 사용하여 생성될 수 있다. Cas9 분자의 방향적 진화를 위해 사용될 수 있는 예시적인 방법 및 시스템은, 예를 들어 문헌 [Esvelt et al. , Nature 2011, 472(7344): 499-503]에 기재되어 있다. 후보 Cas9 분자는, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 진화될 수 있다.
비-절단 및 변형된-절단 Cas9 분자
한 실시양태에서, Cas9 분자는 자연 발생 Cas9 분자와 상이한, 예를 들어 가장 가까운 상동성을 갖는 자연 발생 Cas9 분자와 상이한 절단 특성을 포함한다. 예를 들어, Cas9 분자는 자연 발생 Cas9 분자, 예를 들어 에스. 피오게네스의 Cas9 분자와 하기와 같이 상이할 수 있다: 예를 들어 자연 발생 Cas9 분자 (예를 들어, 에스. 피오게네스의 Cas9 분자)와 비교하여 이중 가닥 파괴의 절단 (엔도뉴클레아제 및/또는 엑소뉴클레아제 활성)을 조정, 예를 들어 감소 또는 증가시키는 능력; 예를 들어 자연 발생 Cas9 분자 (예를 들어, 에스. 피오게네스의 Cas9 분자)와 비교하여 핵산의 단일 가닥, 예를 들어 핵산 분자의 비-상보적 가닥 또는 핵산 분자의 상보적 가닥의 절단 (니카제 활성)을 조정, 예를 들어 감소 또는 증가시키는 능력; 또는 핵산 분자, 예를 들어 이중 가닥 또는 단일 가닥 핵산 분자를 절단하는 능력은 제거될 수 있다.
변형된 절단 활성 Cas9 분자
한 실시양태에서, 활성 Cas9 분자는 하기 활성 중 1개 이상을 포함한다: N-말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성; HNH-유사 도메인과 연관된 절단 활성; HNH 도메인과 연관된 절단 활성 및 N-말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성.
한 실시양태에서, Cas9 분자는 Cas9 니카제이고, 예를 들어 DNA의 단일 가닥만을 절단한다. 한 실시양태에서, Cas9 니카제는 서열식별번호: 6611의 위치 10에서 돌연변이 및/또는 위치 840에서 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 6611에 D10A 및/또는 H840A 돌연변이를 포함한다.
비-절단 불활성 Cas9 분자
한 실시양태에서, 변경된 Cas9 분자는, 예를 들어 본원에 기재된 검정에 의해 측정 시 핵산 분자 (이중 가닥 또는 단일 가닥 핵산 분자)를 절단하지 않거나, 핵산 분자를 유의하게 낮은 효율, 예를 들어 참조 Cas9 분자의 절단 활성의 20, 10, 5, 1 또는 0.1 % 미만으로 절단하는 불활성 Cas9 분자이다. 참조 Cas9 분자는 자연 발생 비변형된 Cas9 분자, 예를 들어 자연 발생 Cas9 분자 예컨대 에스. 피오게네스, 에스. 써모필루스, 에스. 아우레우스 또는 엔. 메닌기티디스의 Cas9 분자일 수 있다. 한 실시양태에서, 참조 Cas9 분자는 가장 가까운 서열 동일성 또는 상동성을 갖는 자연 발생 Cas9 분자이다. 한 실시양태에서, 불활성 Cas9 분자는 N- 말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성 및 HNH-유사 도메인과 연관된 절단 활성이 실질적으로 결여되어 있다.
한 실시양태에서, Cas9 분자는 dCas9이다. 문헌 [Tsai et al. (2014), Nat. Biotech. 32:569-577].
촉매 불활성 Cas9 분자는 전사 리프레서와 융합될 수 있다. 불활성 Cas9 융합 단백질은 gRNA와 복합체화하여 gRNA의 표적화 도메인에 의해 명시된 DNA 서열로 국재화되지만, 활성 Cas9와 달리, 표적 DNA는 절단하지 않을 것이다. 이펙터 도메인, 예컨대 전사 억제 도메인과 불활성 Cas9의 융합체는 gRNA에 의해 명시된 임의의 DNA 부위로 이펙터를 동원할 수 있다. 유전자의 프로모터 영역에의 Cas9 융합 단백질의 부위 특이적 표적화는 폴리머라제가 프로모터 영역에 결합하는 것을 차단하거나 그에 영향을 미칠 수 있고, 예를 들어 전사 인자 (예를 들어, 전사 활성화제) 및/또는 전사 인핸서와의 Cas9 융합체의 핵산에의 결합은 전사 활성화를 증가 또는 억제할 수 있다. 대안적으로, 전사 리프레서와의 Cas9- 융합체의 유전자의 프로모터 영역으로의 부위 특이적 표적화는 전사 활성화를 감소시키는데 사용될 수 있다.
불활성 Cas9 분자에 융합될 수 있는 전사 리프레서 또는 전사 리프레서 도메인은 루펠 연관 박스(ruppel associated box) (KRAB 또는 SKD), Mad mSIN3 상호작용 도메인 (SID) 또는 ERF 리프레서 도메인 (ERD)을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 불활성 Cas9 분자는 염색질을 변형시키는 단백질과 융합될 수 있다. 예를 들어, 불활성 Cas9 분자는 이질염색질 단백질 1 (HPl ), 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제 (예를 들어, SUV39H 1 , SUV39H2, G9A, ESET/SETDB l , Pr-SET7/8, SUV4-20H 1,RIZ1), 히스톤 리신 탈메틸화제 (예를 들어, LSD1/BHC1 10, SpLsdl/Sw, l/Safl 10, Su(var)3-3, JMJD2A/JHDM3A, JMJD2B, JMJD2C/GASC1 , JMJD2D, Rph l , JARID 1 A/RBP2, JARI DIB/PLU-I, JAR1D 1C/SMCX, JARID1 D/SMCY, Lid, Jhn2, Jmj2), 히스톤 리신 데아세틸라제 (예를 들어, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, Rpd3, Hos l , Cir6, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, Hdal , Cir3, SIRT 1 , SIRT2, Sir2, Hst l , Hst2, Hst3, Hst4, HDAC 1 1 ) 및 DNA 메틸라제 (DNMT1,DNMT2a/DMNT3b, MET1)과 융합될 수 있다. 불활성 Cas9-염색질 변형 분자 융합 단백질은 염색질 상태를 변경시켜 표적 유전자의 발현을 감소시키는데 사용될 수 있다.
이종 서열 (예를 들어, 전사 리프레서 도메인)은 불활성 Cas9 단백질의 N- 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 이종 서열 (예를 들어, 전사 리프레서 도메인)은 불활성 Cas9 단백질의 내부 부분 (즉, N-말단 또는 C-말단 이외의 부분)에 융합될 수 있다.
Cas9 분자/gRNA 분자 복합체가 표적 핵산에 결합하고 이를 절단하는 능력은, 예를 들어 본원의 섹션 III에 기재된 방법에 의해 평가될 수 있다. Cas9 분자, 예를 들어 활성 Cas9 또는 불활성 Cas9의 활성은, 단독으로 또는 gRNA 분자와의 복합체로 또한 유전자 발현 검정 및 염색질-기반 검정, 예를 들어 염색질 면역침전 (ChiP) 및 염색질 생체내 검정 (CiA)을 포함한 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다.
다른 Cas9 분자 융합체
실시양태에서, Cas9 분자, 예를 들어 에스. 피오게네스의 Cas9는 추가의 활성을 부여하는 1개 이상의 아미노산 서열을 추가적으로 포함할 수 있다.
일부 측면에서, Cas9 분자는 1개 이상의 핵 국재화 서열 (NLS), 예컨대 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 NLS를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Cas9 분자는 아미노-말단에 또는 근처에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과의 NLS, 카르복시-말단에 또는 근처에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과의 NLS, 또는 이들의 조합 (예를 들어 아미노-말단에 1개 이상의 NLS 및 카르복시-말단에 1개 이상의 NLS)을 포함한다. 1개 초과의 NLS가 존재하는 경우에, 각각은 단일 NLS가 1개 초과의 카피로 및/또는 1개 초과의 카피로 존재하는 1개 이상의 다른 NLS와의 조합으로 존재할 수 있도록 서로 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, NLS의 가장 가까운 아미노산이 N- 또는 C-말단으로부터 폴리펩티드 쇄를 따라 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50개, 또는 그 초과의 아미노산 내에 있는 경우에 NLS는 N- 또는 C-말단 근처인 것으로 간주된다. 전형적으로, NLS는 단백질 표면 상에 노출된 양으로 하전된 리신 또는 아르기닌의 1개 이상의 짧은 서열로 이루어지지만, 다른 유형의 NLS가 공지되어 있다. NLS의 비제한적 예는 아미노산 서열 PKKKRKV (서열식별번호: 6612)를 갖는 SV40 바이러스 대형 T-항원의 NLS; 서열 KRPAATKKAGQAKKKK (서열식별번호: 6613)를 갖는 뉴클레오플라스민으로부터의 NLS (예를 들어 뉴클레오플라스민 이분할 NLS); 아미노산 서열 PAAKRVKLD (서열식별번호: 6614) 또는 RQRRNELKRSP (서열식별번호: 6615)를 갖는 c-myc NLS; 서열 NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY (서열식별번호: 6616)를 갖는 hRNPA1 M9 NLS; 임포르틴-알파로부터의 IBB 도메인의 서열 RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV (서열식별번호: 6617); 근종 T 단백질의 서열 VSRKRPRP (서열식별번호: 6618) 및 PPKKARED (서열식별번호: 6619); 인간 p53의 서열 PQPKKKPL (서열식별번호: 6620); 마우스 c-ab1 IV의 서열 SALIKKKKKMAP (서열식별번호: 6621); 인플루엔자 바이러스 NS1의 서열 DRLRR (서열식별번호: 6622) 및 PKQKKRK (서열식별번호: 6623); 간염 바이러스 델타 항원의 서열 RKLKKKIKKL (서열식별번호: 6624); 마우스 Mx1 단백질의 서열 REKKKFLKRR (서열식별번호: 6625); 인간 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제의 서열 KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK (서열식별번호: 6626); 및 스테로이드 호르몬 수용체 (인간) 글루코코르티코이드의 서열 RKCLQAGMNLEARKTKK (서열식별번호: 6627)을 포함하거나 이로부터 유래된 NLS 서열을 포함한다. 다른 적합한 NLS 서열이 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, Sorokin, Biochemistry (Moscow) (2007) 72:13, 1439-1457; Lange J Biol Chem. (2007) 282:8, 5101-5).
일부 측면에서, Cas9 분자는 Cas9 분자가 특이적으로 인식되도록 하는 1개 이상의 아미노산 서열, 예를 들어 태그를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 태그는 히스티딘 태그, 예를 들어 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 히스티딘 아미노산 (서열식별번호: 10800)을 포함하는 히스티딘 태그이다. 실시양태에서, 히스티딘 태그는 His6 태그 (6개의 히스티딘) (서열식별번호: 10795)이다. 다른 실시양태에서, 히스티딘 태그는 His8 태그 (8개의 히스티딘)이다. 실시양태에서, 히스티딘 태그는 링커에 의해 Cas9 분자의 1개 이상의 다른 부분에서 분리될 수 있다. 실시양태에서, 링커는 GGS이다. 이러한 융합의 예는 Cas9 분자 iProt106520이다.
일부 측면에서, Cas9 분자는 프로테아제에 의해 인식되는 1개 이상의 아미노산 서열을 포함할 수 있다 (예를 들어, 프로테아제 절단 부위를 포함함). 실시양태에서, 절단 부위는 담배 식각 바이러스 (TEV) 절단 부위이고, 예를 들어, 서열 ENLYFQG (서열식별번호: 7810)를 포함한다. 일부 측면에서 프로테아제 절단 부위, 예를 들어, TEV 절단 부위는 태그, 예를 들어, His 태그, 예를 들어, His6 (서열식별번호: 10795) 또는 His8 태그 (서열식별번호: 10796), 및 Cas9 분자의 나머지 사이에 배치된다. 이론에 얽매이지는 않지만 태그는 Cas9 분자 기능을 방해하지 않으므로, 이러한 도입은 예를 들어 Cas9 분자의 정제에 이은 후속 절단을 위해 태그의 사용을 허용할 것으로 여겨진다.
실시양태에서, Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자)는 N-말단 NLS, 및 C-말단 NLS를 포함하며 (예를 들어, N-에서 C-말단으로 NLS-Cas9-NLS를 포함함), 예를 들어 여기서 각각의 NLS는 SV40 NLS (PKKKRKV (서열식별번호: 6612))이다. 실시양태에서, Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자)는 N-말단 NLS, C-말단 NLS, 및 C-말단 His6 태그 (서열식별번호: 10795)를 포함하며 (예를 들어, N-에서 C-말단으로 NLS-Cas9-NLS-His 태그를 포함함), 예를 들어 여기서 각각의 NLS는 SV40 NLS (PKKKRKV (서열식별번호: 6612))이다. 실시양태에서, Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자)는 N-말단 His 태그 (예를 들어, His6 태그 (서열식별번호: 10795)), N-말단 NLS, 및 C-말단 NLS를 포함하며 (예를 들어, N-에서 C-말단으로 His 태그-NLS-Cas9-NLS를 포함함), 예를 들어 여기서 각각의 NLS는 SV40 NLS (PKKKRKV (서열식별번호: 6612))이다. 실시양태에서, Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자)는 N-말단 NLS 및 C-말단 His 태그 (예를 들어, His6 태그 (서열식별번호: 10795))를 포함하며 (예를 들어, N-에서 C-말단으로 His 태그-Cas9-NLS를 포함함), 예를 들어 여기서 NLS는 SV40 NLS (PKKKRKV (서열식별번호: 6612))이다. 실시양태에서, Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자)는 N-말단 His 태그 (예를 들어, His6 태그 (서열식별번호: 10795)) 및 C-말단 NLS를 포함하며 (예를 들어, N-에서 C-말단으로 NLS-Cas9-His 태그를 포함함), 예를 들어 여기서 NLS는 SV40 NLS (PKKKRKV (서열식별번호: 6612))이다. 실시양태에서, Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자)는 N-말단 His 태그 (예를 들어, His8 태그 (서열식별번호: 10796)), N-말단 절단 도메인 (예를 들어, 담배 식각 바이러스 (TEV) 절단 도메인 (예를 들어, 서열 ENLYFQG (서열식별번호: 7810) 포함)), N-말단 NLS (예를 들어, SV40 NLS; 서열식별번호: 6612), 및 C-말단 NLS (예를 들어, SV40 NLS; 서열식별번호: 6612)를 포함한다 (예를 들어, N-에서 C-말단으로 His 태그-TEV-NLS-Cas9-NLS를 포함함). 상기 언급된 실시양태 중 어느 것에서 Cas9는 서열식별번호: 6611의 서열을 갖는다. 대안적으로, 상기 언급된 실시양태 중 어느 것에서, Cas9는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 6611의 Cas9 변이체의 서열을 갖는다. 상기 언급된 실시양태 중 어느 것에서, Cas9 분자는 His 태그와 분자의 또 다른 부분 사이에 링커, 예를 들어 GGS 링커를 포함한다. 상기 기재된 예시적인 Cas9 분자의 아미노산 서열이 하기 제공된다. "iProt" 식별자는 도 60의 것과 매칭된다.
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Cas9 분자를 코딩하는 핵산
Cas9 분자, 예를 들어 활성 Cas9 분자 또는 불활성 Cas9 분자를 코딩하는 핵산이 본원에 제공된다.
Cas9 분자를 코딩하는 예시적인 핵산은 문헌 [Cong et al. , SCIENCE 2013, 399(6121):819-823; Wang et al. , CELL 2013, 153(4):910-918; Mali et al. , SCIENCE 2013, 399(6121):823-826; Jinek et al., SCIENCE 2012, 337(6096):816-821]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, Cas9 분자를 코딩하는 핵산은 합성 핵산 서열일 수 있다. 예를 들어, 합성 핵산 분자는 예를 들어 섹션 XIII에 기재된 바와 같이 화학적으로 변형될 수 있다. 한 실시양태에서, Cas9 mRNA는 하기 특성 중 1개 이상, 예를 들어 모두를 갖는다: 캡핑, 폴리아데닐화, 5-메틸시티딘 및/또는 슈도우리딘으로 치환.
또한 또는 대안적으로, 합성 핵산 서열은 코돈 최적화될 수 있고, 예를 들어 적어도 1개의 비-통상의 코돈 또는 덜-통상의 코돈은 통상의 코돈에 의해 대체된다. 예를 들어, 합성 핵산은 예를 들어 본원에 기재된, 예를 들어 포유동물 발현 시스템에서의 발현을 위해 최적화된, 최적화된 메신저 mRNA의 합성을 지시할 수 있다.
에스. 피오게네스의 Cas9 분자를 코딩하는 예시적인 코돈 최적화된 핵산 서열이 하기 제공된다.
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
상기 Cas9 서열이 펩티드 또는 폴리펩티드와 C-말단에서 융합되는 (예를 들어, 불활성 Cas9가 전사 리프레서와 C-말단에서 융합되는) 경우, 정지 코돈은 제거될 것으로 이해된다.
V. 키메라 항원 수용체
본 발명은 입양 면역요법 방법 및 시약 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포, 또는 키메라 TCR-형질도입된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포와 관련하여 사용하기 위한 gRNA 분자 및 CRISPR 시스템을 제공한다. 본 발명의 gRNA 분자 및 CRISPR 시스템은 개선된 특성, 예컨대 효능 및 안전성을 갖는 입양 면역요법 세포 및 조성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 본 섹션은 본 발명의 gRNA 분자 및 CRISPR 시스템과 관련하여 유용한 CAR 기술을 일반적으로 기재하고, 개선된 CAR 시약, 예를 들어 세포 및 조성물 및 방법을 기재한다.
일반적으로, 본 발명의 측면은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이거나 또는 이를 포함하며, 여기서 CAR은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막횡단 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 막횡단 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인) (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 1차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 상기 핵산 및 이러한 핵산 분자에 의해 코딩된 단리된 단백질을 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 본 발명과 관련된 CAR 핵산 구축물, 코딩된 단백질, 함유 벡터, 숙주 세포, 제약 조성물, 및 투여 방법 및 치료는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2015142675에 상세하게 개시되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이며, 여기서 CAR은 종양-지지 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막횡단 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 막횡단 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인) (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 1차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양-지지 항원은 기질 세포 또는 골수성-유래 억제 세포 (MDSC) 상에 제시된 항원이다. 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드, 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 숙주 세포를 특색으로 한다.
대안적으로, 본 발명의 측면은 본원에 기재된 암 항원에 대한 특이성을 갖는 TCR 알파 및/또는 TCR 베타 가변 도메인을 포함하는 키메라 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 예를 들어, 문헌 [Dembic et al., Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), 및 Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005), 및 Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005)]; US2009/03046557을 참조하고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 키메라 TCR 은 예를 들어 암 항원 예컨대 MART-1, gp-100, p53, 및 NY-ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 또는 HPV-16 E7을 인식할 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 숙주 세포를 특색으로 한다.
표적
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자 또는 CRISPR 시스템을 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공하고, 이는 면역 이펙터 세포를 목적하지 않는 세포 (예를 들어, 암 세포)로 지시하는 1개 이상의 CAR을 함유하도록 추가로 조작된다. 이는 암 연관 항원에 특이적인 CAR 상의 항원 결합 도메인을 통해 이루어진다. 본 발명의 CAR에 의해 표적화될 수 있는 2개의 부류의 암 연관 항원 (종양 항원)이 존재한다: (1) 암 세포의 표면 상에 발현된 암 연관 항원; 및 (2) 그 자체는 세포내이지만, 이러한 항원의 단편 (펩티드)이 MHC (주요 조직적합성 복합체)에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 암 연관 항원.
일부 실시양태에서, 종양 항원은 하기 중 1개 이상으로부터 선택된다: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (또한 CD2 하위세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로 지칭됨); C-유형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III (EGFRvIII); 강글리오시드 G2 (GD2); 강글리오시드 GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙 (BCMA); Tn 항원 ((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원 (PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT3); 종양-연관 당단백질 72 (TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원 (CEA); 상피 세포 부착 분자 (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파 (IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA); 프로테아제 세린 21 (테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFR-베타); 스테이지-특이적 배아 항원-4 (SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2 (Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 연관 (MUC1); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 신경 세포 부착 분자 (NCAM); 프로스타제; 전립선 산 포스파타제 (PAP); 신장 인자 2 돌연변이 (ELF2M); 에프린 B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파 (FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-I 수용체), 탄산 안히드라제 IX (CAIX); 프로테아솜 (프로솜, 마크로파인) 서브유닛, 베타 유형, 9 (LMP2); 당단백질 100 (gp100); 절단점 클러스터 영역 (BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 (Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질 (bcr-abl); 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2 (EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe); 강글리오시드 GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5 (TGS5); 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1 (TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련 (TEM7R); 클라우딘 6 (CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체 (TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 부류 C 군 5, 구성원 D (GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61 (CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제 (ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1 (PLAC1); 글로보H 글리코세라미드의 헥사사카라이드 부분 (글로보H); 유선 분화 항원 (NY-BR-1); 우로플라킨 2 (UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1 (HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3 (ADRB3); 파넥신 3 (PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20 (GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9 (LY6K); 후각 수용체 51E2 (OR51E2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질 (TARP); 윌름스 종양 단백질 (WT1); 암/고환 항원 1 (NY-ESO-1); 암/고환 항원 2 (LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1 (MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6 (ETV6-AML); 정자 단백질 17 (SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A (XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2 (Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1 (MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2 (MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53 (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서바이빙; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원 (멜란A 또는 MART1); 래트 육종 (Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제 (ML-IAP); ERG (막횡단 프로테아제, 세린 2 (TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V (NA17); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3 (PAX3); 안드로겐 수용체; 시클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체 (MYCN); Ras 상동체 패밀리 구성원 C (RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2 (TRP-2); 시토크롬 P450 1B1 (CYP1B1); CCCTC-결합 인자 (아연 핑거 단백질)-유사 (BORIS 또는 각인된 부위의 조절원), T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 (SART3); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5 (PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32 (OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK); A 키나제 앵커 단백질 4 (AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2 (SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-1); 신장 편재 1 (RU1); 신장 편재 2 (RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6 (HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 돌연변이된 열 쇼크 단백질 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89); 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2 (LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f (CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A (CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2 (BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2 (EMR2); 림프구 항원 75 (LY75); 글리피칸-3 (GPC3); Fc 수용체-유사 5 (FCRL5); 및 이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 (IGLL1).
본원에 기재된 CAR은 종양-지지 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양-지지 항원은 기질 세포 또는 골수성-유래 억제 세포 (MDSC) 상에 제시된 항원이다. 기질 세포는 성장 인자를 분비하여 미세환경에서 세포 분열을 촉진할 수 있다. MDSC 세포는 T 세포 증식 및 활성화를 억제할 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, CAR-발현 세포는 종양-지지 세포를 파괴함으로써, 종양 성장 또는 생존을 간접적으로 억제한다.
실시양태에서, 기질 세포 항원은골수 기질 세포 항원 2 (BST2), 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP) 및 테나신 중 1개 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, FAP-특이적 항체는 시브로투주맙이거나, 그와 결합에 대해 경쟁하거나, 또는 그와 동일한 CDR을 갖는다. 실시양태에서, MDSC 항원은 CD33, CD11b, C14, CD15 및 CD66b 중 1개 이상으로부터 선택된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 종양-지지 항원은 골수 기질 세포 항원 2 (BST2), 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP) 또는 테나신, CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b 중 1개 이상으로부터 선택된다.
항원 결합 도메인 구조
일부 실시양태에서, 코딩된 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 낙타류 VHH 도메인 또는 이중-기능적 (예를 들어 이중-특이적) 하이브리드 항체를 포함한다 (예를 들어, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)).
일부 경우에, scFv는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). scFv 분자는 가요성 폴리펩티드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생산될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 링커 (예를 들어, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 링커 길이는 scFv의 가변 영역이 폴딩하고 상호작용하는 방식에 크게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 짧은 폴리펩티드 링커가 사용되면 (예를 들어, 5-10개 아미노산), 쇄내 폴딩이 방지된다. 쇄간 폴딩은 또한 2개의 가변 영역을 함께 모아 기능적 에피토프 결합 부위를 형성하기 위해 필요하다. 링커 배향 및 크기의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448], 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794, 및 PCT 공개 번호 WO2006/020258 및 WO2007/024715를 참조하고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
scFv는 그의 VL 및 VH 영역 사이에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개, 또는 그 초과의 아미노산 잔기의 링커를 포함할 수 있다. 링커 서열은 임의의 자연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은 아미노산 글리신 및 세린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 링커 서열은 글리신 및 세린 반복부의 세트, 예컨대 (Gly4Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다 (서열식별번호: 6629). 한 실시양태에서, 링커는 (Gly4Ser)4 (서열식별번호: 6593) 또는 (Gly4Ser)3 (서열식별번호: 6594)일 수 있다. 링커 길이의 변동은 활성을 유지 또는 증진시켜 활성 연구에서 우월한 효능을 유도할 수 있다.
또 다른 측면에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 ("TCR"), 또는 그의 단편, 예를 들어, 단일 쇄 TCR (scTCR)이다. 이러한 TCR을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Willemsen RA et al., Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al., Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al., Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)]을 참조한다 (참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 예를 들어, 링커 (예를 들어, 가요성 펩티드)에 의해 연결된 T 세포 클론으로부터의 Vα 및 Vβ 유전자를 함유하는 scTCR이 조작될 수 있다. 이러한 접근법은 그 자체는 세포내이지만, 이러한 항원의 단편 (펩티드)이 MHC에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 암 연관 표적에 매우 유용하다.
특정 실시양태에서, 코딩된 항원 결합 도메인은 10-4 M 내지 10-8 M의 결합 친화도 KD를 갖는다.
한 실시양태에서, 코딩된 CAR 분자는 표적 항원에 대해 10-4 M 내지 10-8 M, 예를 들어, 10-5 M 내지 10-7 M, 예를 들어, 10-6 M 또는 10-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 참조 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항체보다 적어도 5-배, 10-배, 20-배, 30-배, 50-배, 100-배 또는 1,000-배 더 낮은 결합 친화도를 갖는다. 한 실시양태에서, 코딩된 항원 결합 도메인은 참조 항체 (예를 들어, 항원 결합 도메인이 유래된 항체) 보다 적어도 5-배 더 낮은 결합 친화도를 갖는다. 한 측면에서 이러한 항체 단편은, 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 면역 반응의 활성화, 그의 표적 항원으로부터의 신호-전달 발생의 억제, 키나제 활성의 억제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다.
한 측면에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그것이 유래된 scFv의 뮤린 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다.
한 측면에서, 본 발명의 CAR의 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 그의 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 코딩된다. 한 측면에서, 본 발명의 전체 CAR 구축물은 그의 전체 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 코딩된다. 코돈 최적화는 코딩 DNA 내의 동의 코돈 (즉, 동일한 아미노산을 코딩하는 코돈)의 발생 빈도가 상이한 종에서 편향된다는 발견을 지칭한다. 이러한 코돈 축중성은 동일한 폴리펩티드가 다양한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되게 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 적어도 미국 특허 번호 5,786,464 및 6,114,148에 개시된 방법을 포함한다.
항원 결합 도메인 (및 표적화된 항원)
한 실시양태에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000; PCT 공개 WO2014/153270; 문헌 [Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687; 문헌 [Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 CAR, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공개 WO2015/090230에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공개 WO1997/025068, WO1999/028471, WO2005/014652, WO2006/099141, WO2009/045957, WO2009/068204, WO2013/142034, WO2013/040557, 또는 WO2013/063419에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2015/090230에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공개 WO2014/130635에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공개 WO2014/138805, WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066, WO2014/144622, 또는 US2009/0252742에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/028896에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
예는 하기의, WO2016/0028896으로부터의 항원 결합 도메인 또는 VL 및 VH (하기 서열에서, (G4S)3 링커 (서열식별번호: 6594)에 의해 분리됨)를 포함하는 CAR 분자를 포함한다:
Figure pct00450
Figure pct00451
상기 항-CD123 결합 도메인을 포함하는 CAR은 예를 들어 하기의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00452
각각의 경우에, CAR은 상기 서열의 각각에 포함된 리더 서열 (MALPVTALLLPLALLLHAARP; 서열식별번호: 6640)을 임의로 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, EGFRvIII에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO/2014/130657에 기재된 항체, 항원-결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD22에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CS-1에 대한 항원 결합 도메인은 엘로투주맙 (BMS)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이고, 예를 들어 문헌 [Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63]을 참조한다.
한 실시양태에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 알앤디(R&D), 이바이오사이언시스(ebiosciences), 압캠(Abcam)으로부터 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR, 예를 들어 PE-CLL1-hu Cat# 353604 (바이오레전드); 및 PE-CLL1 (CLEC12A) Cat# 562566 (BD)이다. 한 실시양태에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014535에 기재된 항체, 항원-결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (Gemtuzumab Ozogamicin, hP67.6),Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992) (Lintuzumab, HuM195), Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), 및 Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014576에 기재된 항체, 항원-결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일부 실시양태에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1, 및 8H9로부터 선택된 항체의 항원 결합 부분이고, 예를 들어, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916, 및 WO201385552를 참조한다. 일부 실시양태에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 미국 공개 번호 20100150910 또는 PCT 공개 번호 WO 2011160119에 기재된 항체의 항원 결합 부분이다.
한 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2012163805, WO200112812, 및 WO2003062401에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014565에 기재된 항체, 항원-결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, Tn 항원에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, US8,440,798, 문헌 [Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010), 및 Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, PSMA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013)], US 20110268656 (J591 ScFv); 문헌 [Frigerio et al., European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013) (scFvD2B)]; WO 2006125481 (mAbs 3/A12, 3/E7 및 3/F11)에 기재된 항체 및 단일 쇄 항체 단편 (scFv A5 및 D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, ROR1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013)]; WO 2011159847; 및 US20130101607에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, FLT3에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2011076922, US5777084, EP0754230, US20090297529에 기재된 항체 및 여러 상업용 카탈로그 항체 (알앤디, 이바이오사이언시스, 압캠)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, TAG72에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)]에 기재된 항체; 및 압캠 ab691의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, FAP에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008) (FAP5)], 미국 특허 공개 번호 2009/0304718에 기재된 항체; 시브로투주맙 (예를 들어, 문헌 [Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003); 및 Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013)] 참조)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD38에 대한 항원 결합 도메인은 다라투무맙 (예를 들어, 문헌 [Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)] 참조); MOR202 (예를 들어, US8,263,746 참조); 또는 US8,362,211에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD44v6에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CEA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, EPCAM에 대한 항원 결합 도메인은 MT110, EpCAM-CD3 이중특이적 Ab (예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596 참조); 에드레콜로맙; 3622W94; ING-1; 및 아데카투무맙 (MT201)으로부터 선택된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, PRSS21에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 번호 8,080,650에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, B7H3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MGA271 (마크로게닉스(Macrogenics))의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, KIT에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, US7915391, US20120288506에 기재된 항체, 및 여러 상업용 카탈로그 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, IL-13Ra2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2008/146911, WO2004087758, 여러 상업용 카탈로그 항체, 및 WO2004087758에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD30에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US7090843 B1, 및 EP0805871에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; 및 US6437098에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD171에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 압캠 (cat# ab55262) 또는 노부스 바이올로지칼스(Novus Biologicals) (cat# EPR5446)로부터 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 또 다른 실시양태에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 펩티드이고, 예를 들어 문헌 [Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)]을 참조한다.
한 실시양태에서, PSCA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), article ID 839831 (scFv C5-II); 및 미국 특허 공개 번호 20090311181에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, VEGFR2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 루이스Y에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008) (hu3S193 Ab (scFvs)); Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003) (NC10 scFv)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD24에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, PDGFR-베타에 대한 항원 결합 도메인은 항체 압캠 ab32570의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, SSEA-4에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MC813 (세포 신호전달) 또는 다른 상업적으로 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD20에 대한 항원 결합 도메인은 항체 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙 또는 GA101의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 폴레이트 수용체 알파에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMGN853, 또는 US20120009181; US4851332, LK26: US5952484에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, ERBB2 (Her2/neu)에 대한 항원 결합 도메인은 항체 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, MUC1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 SAR566658의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, EGFR에 대한 항원 결합 도메인은 항체 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, NCAM에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 2-2B: MAB5324 (이엠디 밀리포어(EMD Millipore))의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 에프린 B2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, IGF-I 수용체에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, 또는 PCT/US2006/022995에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CAIX에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 303123 (알앤디 시스템즈)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, LMP2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US7,410,640, 또는 US20050129701에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, gp100에 대한 항원 결합 도메인은 항체 HMB45, NKI베타B, 또는 WO2013165940, 또는 US20130295007에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 티로시나제에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US5843674; 또는 US19950504048에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, EphA2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; 또는 US6437098에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 한 실시양태에서, 푸코실 GM1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US20100297138; 또는 WO2007/067992에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, sLe에 대한 항원 결합 도메인은 항체 G193 (루이스 Y의 경우)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이고, 또한 문헌 [Neeson et al., J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10]에 기재된 바와 같은 문헌 [Scott AM et al., Cancer Res 60: 3254-61 (2000)]을 참조한다.
한 실시양태에서, GM3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 CA 2523449 (mAb 14F7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, HMWMAA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27)]; US6528481; WO2010033866; 또는 US 20140004124에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, o-아세틸-GD2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 8B6의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, TEM1/CD248에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CLDN6에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMAB027 (가니메드 파마슈티칼스(Ganymed Pharmaceuticals))의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이고, 예를 들어 clinicaltrial.gov/show/NCT02054351을 참조한다.
한 실시양태에서, TSHR에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, US8,603,466; US8,501,415; 또는 US8,309,693에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, GPRC5D에 대한 항원 결합 도메인은 항체 FAB6300A (알앤디 시스템즈); 또는 LS-A4180 (라이프스팬 바이오사이언시스(Lifespan Biosciences))의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD97에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US6,846,911; 문헌 [de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)]에 기재된 항체; 또는 알앤디로부터의 항체:MAB3734의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, ALK에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 폴리시알산에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, PLAC1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 글로보H에 대한 항원 결합 도메인은 항체 VK9; 예를 들어 문헌 [Kudryashov V et al., Glycoconj J.15(3):243-9 ( 1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014) ; MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분이다.
한 실시양태에서, NY-BR-1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, WT-1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013)]; 또는 WO2012/135854에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, MAGE-A1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)]에 기재된 항체 (TCR-유사 scFv)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 정자 단백질 17에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Song et al., Target Oncol 2013 Aug 14 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, Tie 2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 AB33 (셀 시그널링 테크놀로지)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, PMID: 2450952; US7635753에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, Fos-관련 항원 1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 12F9 (노부스 바이올로지칼스)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 멜란A/MART1에 대한 항원 결합 도메인은 EP2514766 A2; 또는 US 7,749,719에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 육종 전위 절단점에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Luo et al., EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, TRP-2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Wang et al., J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CYP1B1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌 [Maecker et al., Blood 102 (9): 3287-3294 (2003)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, RAGE-1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MAB5328 (이엠디 밀리포어)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 cat no: LS-B95-100 (라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 장 카르복실 에스테라제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 4F12: cat no: LS-B6190-50 (라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, mut hsp70-2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 라이프스팬 바이오사이언시스: 모노클로날: cat no: LS-C133261-100 (라이프스팬 바이오사이언시스)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD79a에 대한 항원 결합 도메인은 압캠으로부터 입수가능한 항체 항-CD79a 항체 [HM47/A9] (ab3121); 셀 시그널링 테크놀로지로부터 입수가능한 항체 CD79A 항체 #3351; 또는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수가능한, 토끼에서 생산된 항체 HPA017748 - 항-CD79A 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD79b에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 2009 Sep 24;114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 2009 Jul 24]에 기재된 항체 폴라투주맙 베도틴, 항-CD79b, 또는 문헌 ["4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6-9 2014]에 기재된 이중특이적 항체 항-CD79b/CD3의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD72에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Myers, and Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia." Leuk Lymphoma. 1995 Jun;18(1-2):119-22]에 기재된 항체 J3-109, 또는 문헌 [Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res March 15, 2009 69; 2358]에 기재된 항-CD72 (10D6.8.1, mIgG1)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, LAIR1에 대한 항원 결합 도메인은 프로스펙(ProSpec)으로부터 입수가능한 항체 ANT-301 LAIR1 항체; 또는 바이오레전드로부터 입수가능한 항-인간 CD305 (LAIR1) 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, FCAR에 대한 항원 결합 도메인은 시노 바이올로지칼 인크.(Sino Biological Inc.)로부터 입수가능한 항체 CD89/FCAR항체 (카탈로그#10414-H08H)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, LILRA2에 대한 항원 결합 도메인은 압노바(Abnova)로부터 입수가능한 항체 LILRA2 모노클로날 항체 (M17), 클론 3C7, 또는 라이프스팬 바이오사이언시스로부터 입수가능한 마우스 항-LILRA2 항체, 모노클로날 (2D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CD300LF에 대한 항원 결합 도메인은 바이오레전드로부터 입수가능한 항체 마우스 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 모노클로날[UP-D2, 또는 알앤디 시스템즈로부터 입수가능한 래트 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 모노클로날[234903]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CLEC12A에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, December 10-13, 2011]에 기재된 항체 이중특이적 T 세포 연관체 (BiTE) scFv-항체 및 ADC, 및 MCLA-117 (메루스)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, BST2 (CD317로도 불림)에 대한 항원 결합 도메인은 안티바디즈-온라인(Antibodies-Online)으로부터 입수가능한 항체 마우스 항-CD317 항체, 모노클로날[3H4] 또는 알앤디 시스템즈로부터 입수가능한 마우스 항-CD317 항체, 모노클로날[696739]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, EMR2 (CD312로도 불림)에 대한 항원 결합 도메인은 라이프스팬 바이오사이언시스로부터 입수가능한 항체 마우스 항-CD312 항체, 모노클로날[LS-B8033], 또는 알앤디 시스템즈로부터 입수가능한 마우스 항-CD312 항체, 모노클로날 [494025]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, LY75에 대한 항원 결합 도메인은 이엠디 밀리포어로부터 입수가능한 항체 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 모노클로날[HD30] 또는 라이프 테크놀로지스로부터 입수가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 모노클로날[A15797]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, GPC3에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization. Anticancer Drugs. 2010 Nov;21(10):907-916]에 기재된 항체 hGC33, 또는 문헌 [Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer." FEBS Lett. 2014 Jan 21;588(2):377-82]에 모든 이들 3개가 기재된 MDX-1414, HN3, 또는 YP7의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 문헌 [Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2222-32]에 기재된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 한 실시양태에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2001/038490, WO/2005/117986, WO2006/039238, WO2006/076691, WO2010/114940, WO2010/120561, 또는 WO2014/210064에 기재된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, IGLL1에 대한 항원 결합 도메인은 라이프스팬 바이오사이언시스로부터 입수가능한 항체 마우스 항-이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 항체, 모노클로날[AT1G4], 바이오레전드로부터 입수가능한 마우스 항-이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 항체, 모노클로날[HSL11]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 및/또는 상기 열거된 항체로부터의 1, 2, 3 (예를 들어, 모든 3)개의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 측면에서, 비-인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산되는 항체 또는 그의 단편에 대한 유사성을 증가시키도록 변형된다. 한 측면에서, 항원 결합 도메인은 인간화된다.
한 실시양태에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현되는 CAR의 항원-결합 도메인은 CD19에 결합한다. CD19는 최종 분화 형질 세포 스테이지를 통해 프로/프리-B 세포 스테이지로부터의 계통 분화 내내 B 세포 상에서 발견된다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19, 예를 들어 CTL019의 항원 결합 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 7895)에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 뮤린 CTL019 scFv로부터 유래된 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 scFv 도메인이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. CD19에 결합하는 예시적인 scFv 도메인 (및 그의 서열, 예를 들어, CDR, VL 및 VH 서열)이 표 14에 제공된다. 표 14에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함한다. VL 및 VH는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS (서열식별번호: 6594)를 포함하는 링커에 의해, 예를 들어, 하기 배향: VL-링커-VH로 부착된다.
표 14. CD19에 결합하는 항원 결합 도메인
Figure pct00453
Figure pct00454
표 14에 제공된 CD19 항원 결합 도메인의 scFv 도메인의 CDR 서열의 서열은 중쇄 가변 도메인의 경우 표 15에 및 경쇄 가변 도메인의 경우 표 16에 제시된다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열식별번호를 의미한다.
표 15. 중쇄 가변 도메인 CDR
Figure pct00455
표 16. 경쇄 가변 도메인 CDR
Figure pct00456
한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 항-CD19 항체, 또는 그의 단편, 예를 들어 scFv를 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 표 17에 열거된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함한다. 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 연결하는 링커 서열은 본원에 기재된 링커 서열 중 어느 것일 수 있거나, 또는 대안적으로, GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 8167)일 수 있다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은, 예를 들어 임의의 하기 배향: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역일 수 있다.
표 17. 추가의 항-CD19 항체 결합 도메인
Figure pct00457
한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 본원에 기재된, 예를 들어 표 14 또는 15에 제공된 CD19 결합 도메인의 1개 이상 (예를 들어, 모든 3개)의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3), 및/또는 본원에 기재된, 예를 들어 표 14 또는 16에 제공된 CD19 결합 도메인의 1개 이상 (예를 들어, 모든 3개)의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3)을 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 본원에 참조로 포함되는 표 16에 제공된 바와 같은, 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3 중 1, 2개 또는 모두; 및 표 15에 제공된 바와 같은, 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3 중 1, 2개 또는 모두를 포함한다.
한 실시양태에서, CD19 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
(i) (a) 서열식별번호: 7905의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7906의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7907의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 7899의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7900의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7904의 HC CDR3 아미노산 서열
(ii) (a) 서열식별번호: 7905의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7906의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7907의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 7899의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7901의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7904의 HC CDR3 아미노산 서열;
(iii) (a) 서열식별번호: 7905의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7906의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7907의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 7899의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7902의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7904의 HC CDR3 아미노산 서열; 또는
(iv) (a) 서열식별번호: 7905의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7906의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7907의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 7899의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7903의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 7904의 HC CDR3 아미노산 서열.
한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 본원에 (예를 들어, 표 14 또는 17에) 기재된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원에 (예를 들어, 표 14 또는 17에) 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 표 14 또는 17에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 한 실시양태에서, CD19 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 표 14 또는 17에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 14 또는 17에 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 14 또는 17에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 14 또는 17에 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 서열식별번호: 7883; 서열식별번호: 7884, 서열식별번호: 7885; 서열식별번호: 7886; 서열식별번호: 7887; 서열식별번호: 7888; 서열식별번호: 7889, 서열식별번호: 7890, 서열식별번호: 7891, 서열식별번호: 7892, 서열식별번호: 7893, 서열식별번호: 7894, 서열식별번호: 7895, 및 서열식별번호: 7898로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 상기 언급된 서열 중 어느 것과 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 상기 언급된 서열 중 어느 것과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예를 들어 표 14 또는 17에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예를 들어 본원에 기재된 링커를 통해 본원, 예를 들어 표 14 또는 17에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 한 실시양태에서, CD19 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 3 (서열식별번호: 10801)이다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은, 예를 들어 임의의 하기 배향: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역일 수 있다.
관련 기술분야에서 임의의 공지된 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 공지된 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인은 본 발명에 따라 CAR을 구축하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,399,645; 미국 특허 번호 7,446,190; 문헌 [Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); 및 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10]에 기재된 LG-740; CD19 CAR. 한 실시양태에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, PCT 공개 WO2012/079000; PCT 공개 WO2014/153270; 문헌 [Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687; 문헌 [Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 CAR, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
한 실시양태에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원-결합 도메인은 BCMA에 결합한다. BCMA는 성숙 B 림프구에서 우선적으로 발현되는 것으로 확인된다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 scFv 도메인이다. 한 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. BCMA에 결합하는 예시적인 scFv 도메인 (및 그의 서열, 예를 들어 CDR, VL 및 VH 서열)은 표 18, 표 19, 표 20 및 표 21에 제공된다. 표 18 및 표 19에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함한다. VL 및 VH는 링커에 의해, 예를 들어 하기 배향: VH-링커-VL로 부착된다.
표 18. BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인
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각각의 scFv에 대한 아미노산 서열 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열이 또한 제공된다.
실시양태에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2012/0163805 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 실시양태에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 2016/014565 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 실시양태에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 2014/122144 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 실시양태에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 2016/014789 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 실시양태에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 2014/089335 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 실시양태에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 2014/140248 (그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다.
실시양태에서, 표 19에서 확인되는 VH 및 VL 서열을 사용하여 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물이 또한 생성될 수 있다. VH 및 VL 도메인 및 링커 서열을 포함하는 예시적인 scFv 도메인, 및 전장 CAR의 아미노산 서열이 또한 표 19에서 확인된다.
표 19. 추가의 예시적인 BCMA 결합 도메인 서열
Figure pct00481
scFv 도메인의 인간 CDR 서열의 서열이 중쇄 가변 도메인의 경우 표 20 및 경쇄 가변 도메인의 경우 표 21에 제시된다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열식별번호를 의미한다. CDR은 카바트 정의에 따라 제시되지만, 다른 규정, 예를 들어 코티아 또는 조합된 카바트/코티아 정의 하의 CDR이 상기 VH 및 VL 서열에 기초하여 용이하게 추론될 수 있다.
표 20: 카바트 넘버링 스킴 (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)에 따른 중쇄 가변 도메인 CDR
Figure pct00482
Figure pct00483
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표 21: 카바트 넘버링 스킴 (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)에 따른 경쇄 가변 도메인 CDR
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 본원에 기재된, 예를 들어 표 18, 19 또는 21에 제공된 BCMA 결합 도메인의 1개 이상의 (예를 들어, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3), 및/또는 본원에 기재된, 예를 들어 표 18, 19 또는 20에 제공된 BCMA 결합 도메인의 1개 이상의 (예를 들어, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3)을 포함한다. 한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 본원에 참조로 포함되는 표 18에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 1, 2개 또는 모든 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3; 및 표 18에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 1, 2개 또는 모든 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, BCMA 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
(i) (a) 서열식별번호: 8414의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8454의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8494의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8294의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8334의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8374의 HC CDR3 아미노산 서열
(ii) (a) 서열식별번호: 8404의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8444의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8484의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8284의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8324의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8364의 HC CDR3 아미노산 서열
(iii) (a) 서열식별번호: 8405의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8445의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8485의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8285의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8325의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8365의 HC CDR3 아미노산 서열
(iv) (a) 서열식별번호: 8406의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8446의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8486의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8286의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8326의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8366의 HC CDR3 아미노산 서열
(v) (a) 서열식별번호: 8407의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8447의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8487의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8287의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8327의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8367의 HC CDR3 아미노산 서열
(vi) (a) 서열식별번호: 8408의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8448의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8488의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8288의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8328의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8368의 HC CDR3 아미노산 서열
(vii) (a) 서열식별번호: 8409의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8449의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8489의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8289의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8329의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8369의 HC CDR3 아미노산 서열
(viii) (a) 서열식별번호: 8410의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8450의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8490의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8290의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8330의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8370의 HC CDR3 아미노산 서열
(ix) (a) 서열식별번호: 8411의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8451의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8491의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8291의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8331의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8371의 HC CDR3 아미노산 서열
(x) (a) 서열식별번호: 8412의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8452의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8492의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8292의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8332의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8372의 HC CDR3 아미노산 서열
(xi) (a) 서열식별번호: 8413의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8453의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8493의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8293의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8333의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8373의 HC CDR3 아미노산 서열
(xii) (a) 서열식별번호: 8415의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8455의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8495의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8295의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8335의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8375의 HC CDR3 아미노산 서열
(xiii) (a) 서열식별번호: 8416의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8456의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8496의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8296의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8336의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8376의 HC CDR3 아미노산 서열
(xiv) (a) 서열식별번호: 8417의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8457의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8497의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8297의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8337의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8377의 HC CDR3 아미노산 서열
(xv) (a) 서열식별번호: 8418의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8458의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8498의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8298의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8338의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8378의 HC CDR3 아미노산 서열
(xvi) (a) 서열식별번호: 8419의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8459의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8499의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8299의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8339의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8379의 HC CDR3 아미노산 서열
(xvii) (a) 서열식별번호: 8420의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8460의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8500의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8300의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8340의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8380의 HC CDR3 아미노산 서열
(xviii) (a) 서열식별번호: 8421의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8461의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8501의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8301의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8341의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8381의 HC CDR3 아미노산 서열
(xix) (a) 서열식별번호: 8422의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8462의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8502의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8302의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8342의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8382의 HC CDR3 아미노산 서열
(xx) (a) 서열식별번호: 8423의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8463의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8503의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8303의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8343의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8383의 HC CDR3 아미노산 서열
(xxi) (a) 서열식별번호: 8424의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8464의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8504의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8304의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8344의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8384의 HC CDR3 아미노산 서열
(xxii) (a) 서열식별번호: 8425의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8465의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8505의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8305의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8345의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8385의 HC CDR3 아미노산 서열 또는
(xxiii) (a) 서열식별번호: 8426의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8466의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8506의 LC CDR3 아미노산 서열; 및
(b) 서열식별번호: 8306의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 8346의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8386의 HC CDR3 아미노산 서열.
한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 본원에 (예를 들어, 표 18 또는 19에) 기재된 경쇄 가변 영역 및/또는 본원에 (예를 들어, 표 18 또는 19에) 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 표 18 또는 19에 열거된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 표 18 또는 19에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 18 또는 19에 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 표 18 또는 19에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 표 18 또는 19에 제공된 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 서열식별번호: 7949; 서열식별번호: 7939, 서열식별번호: 7940; 서열식별번호: 7941; 서열식별번호: 7942; 서열식별번호: 7943; 서열식별번호: 7944, 서열식별번호: 7945, 서열식별번호: 7946, 서열식별번호: 7947, 서열식별번호: 7948, 서열식별번호: 7950, 서열식별번호: 7951, 서열식별번호: 7952, 서열식별번호: 7953, 서열식별번호: 8029, 서열식별번호: 8030, 서열식별번호: 8031, 서열식별번호: 8032, 서열식별번호: 8033, 서열식별번호: 8034, 서열식별번호: 8035, 서열식별번호: 8036, 서열식별번호: 8037, 서열식별번호: 8038, 서열식별번호: 8039, 서열식별번호: 8040, 서열식별번호: 8041, 서열식별번호: 8042, 서열식별번호: 8043, 서열식별번호: 8044, 서열식별번호: 8045, 서열식별번호: 8046, 서열식별번호: 8047, 서열식별번호: 8048, 서열식별번호: 8049, 서열식별번호: 8163, 서열식별번호: 8164, 서열식별번호: 8165 및 서열식별번호: 8166으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 또는 상기 언급된 서열 중 어느 것에 대해 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 30, 20 또는 10개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 상기 언급된 서열 중 어느 것과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 scFv이고, 본원, 예를 들어 표 18 또는 19에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 링커, 예를 들어 본원에 기재된 링커를 통해 본원, 예를 들어 표 18 또는 19에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 (Gly4-Ser)n 링커를 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게는 3 (서열식별번호: 10801)이다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은, 예를 들어 임의의 하기 배향: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역일 수 있다.
임의의 공지된 BCMA CAR, 예를 들어 임의의 공지된 BCMA CAR의 BMCA 항원 결합 도메인은, 관련 기술분야에서, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 것.
예시적인 CAR 분자
한 측면에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 B 세포 항원, 예컨대 CD19 또는 BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
한 실시양태에서, CAR은 CD19 항원 결합 도메인 (예를 들어 CD19에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
본원에 기재된 예시적인 CAR 분자가 표 22에 제공된다. 표 22의 CAR 분자는 CD19 항원 결합 도메인, 예를 들어 표 14에 제공된 임의의 CD19 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
표 22. 예시적인 CD19 CAR 분자
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
한 실시양태에서, CAR 분자는 본원에 참조로 포함되는, 2014년 3월 15일에 출원된 국제 공개 번호 WO2014/153270의 표 22 또는 표 3에 제공된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다 (예를 들어 이로 이루어진다). 한 실시양태에서, CAR 분자는 서열식별번호: 7908, 서열식별번호: 7909, 서열식별번호: 7910, 서열식별번호: 7911, 서열식별번호: 7912, 서열식별번호: 7913, 서열식별번호: 7914, 서열식별번호: 7915, 서열식별번호: 7916, 서열식별번호: 7917, 서열식별번호: 7918, 서열식별번호: 7919, 또는 서열식별번호: 7920의 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 7908, 서열식별번호: 7909, 서열식별번호: 7910, 서열식별번호: 7911, 서열식별번호: 7912, 서열식별번호: 7913, 서열식별번호: 7914, 서열식별번호: 7915, 서열식별번호: 7916, 서열식별번호: 7917, 서열식별번호: 7918, 서열식별번호: 7919, 또는 서열식별번호: 7920의 아미노산 서열의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 또는 30개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 60, 50, 또는 40개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 7908, 서열식별번호: 7909, 서열식별번호: 7910, 서열식별번호: 7911, 서열식별번호: 7912, 서열식별번호: 7913, 서열식별번호: 7914, 서열식별번호: 7915, 서열식별번호: 7916, 서열식별번호: 7917, 서열식별번호: 7918, 서열식별번호: 7919, 또는 서열식별번호: 7920의 아미노산 서열과 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다 (예를 들어 이로 이루어진다).
한 측면에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR은 BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함하고, 예를 들어 BCMA 항원 결합 도메인 (예를 들어, BCMA, 예를 들어 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다.
본원에 기재된 CAR의 예시적인 CAR 분자는 WO2016/014565의 표 23 또는 표 1에 제공되거나, 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 표 23의 CAR 분자는 BCMA 항원 결합 도메인, 예를 들어 표 18 또는 19에 제공된 임의의 BCMA 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
표 23. 예시적인 BCMA CAR 분자. 서열은 리더 서열과 함께 제공된다.
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한 실시양태에서, CAR 분자는 WO2016/014565의 표 23 또는 표 1에 제공되거나, 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다 (예를 들어 이로 이루어진다). 한 실시양태에서, CAR 분자는 서열식별번호: 8549, 서열식별번호: 8550, 서열식별번호: 8551, 서열식별번호: 8552, 서열식별번호: 8553, 서열식별번호: 8554, 서열식별번호: 8555, 서열식별번호: 8556, 서열식별번호: 8557, 서열식별번호: 8558, 서열식별번호: 8559, 서열식별번호: 8560, 서열식별번호: 8561, 서열식별번호: 8562, 서열식별번호: 8563, 서열식별번호: 8579, 서열식별번호: 8580, 서열식별번호: 8581, 서열식별번호: 8582, 서열식별번호: 8583, 서열식별번호: 8584, 서열식별번호: 8585, 서열식별번호: 8586, 서열식별번호: 8587, 서열식별번호: 8588, 서열식별번호: 8589, 서열식별번호: 8590, 서열식별번호: 8591, 서열식별번호: 8592, 서열식별번호: 8593, 서열식별번호: 8594, 서열식별번호: 8595, 서열식별번호: 8596, 서열식별번호: 8597, 서열식별번호: 8598, 또는 서열식별번호: 8599의 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 8549, 서열식별번호: 8550, 서열식별번호: 8551, 서열식별번호: 8552, 서열식별번호: 8553, 서열식별번호: 8554, 서열식별번호: 8555, 서열식별번호: 8556, 서열식별번호: 8557, 서열식별번호: 8558, 서열식별번호: 8559, 서열식별번호: 8560, 서열식별번호: 8561, 서열식별번호: 8562, 서열식별번호: 8563, 서열식별번호: 8579, 서열식별번호: 8580, 서열식별번호: 8581, 서열식별번호: 8582, 서열식별번호: 8583, 서열식별번호: 8584, 서열식별번호: 8585, 서열식별번호: 8586, 서열식별번호: 8587, 서열식별번호: 8588, 서열식별번호: 8589, 서열식별번호: 8590, 서열식별번호: 8591, 서열식별번호: 8592, 서열식별번호: 8593, 서열식별번호: 8594, 서열식별번호: 8595, 서열식별번호: 8596, 서열식별번호: 8597, 서열식별번호: 8598, 또는 서열식별번호: 8599의 아미노산 서열의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 또는 30개의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖되 60, 50, 또는 40개 이하의 변형 (예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 8549, 서열식별번호: 8550, 서열식별번호: 8551, 서열식별번호: 8552, 서열식별번호: 8553, 서열식별번호: 8554, 서열식별번호: 8555, 서열식별번호: 8556, 서열식별번호: 8557, 서열식별번호: 8558, 서열식별번호: 8559, 서열식별번호: 8560, 서열식별번호: 8561, 서열식별번호: 8562, 서열식별번호: 8563, 서열식별번호: 8579, 서열식별번호: 8580, 서열식별번호: 8581, 서열식별번호: 8582, 서열식별번호: 8583, 서열식별번호: 8584, 서열식별번호: 8585, 서열식별번호: 8586, 서열식별번호: 8587, 서열식별번호: 8588, 서열식별번호: 8589, 서열식별번호: 8590, 서열식별번호: 8591, 서열식별번호: 8592, 서열식별번호: 8593, 서열식별번호: 8594, 서열식별번호: 8595, 서열식별번호: 8596, 서열식별번호: 8597, 서열식별번호: 8598, 또는 서열식별번호: 8599의 아미노산 서열과 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다 (예를 들어 이로 이루어진다).
막횡단 도메인
막횡단 도메인과 관련하여, 다양한 실시양태에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 부착된 막횡단 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. 막횡단 도메인은 막횡단 영역에 인접한 1개 이상의 추가의 아미노산, 예를 들어 막횡단 도메인이 유래된 단백질의 세포외 영역과 회합된 1개 이상의 아미노산 (예를 들어, 세포외 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산) 및/또는 막횡단 도메인이 유래된 단백질의 세포내 영역과 회합된 1개 이상의 추가의 아미노산 (예를 들어, 세포내 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 막횡단 도메인은 CAR의 다른 도메인 중 1개와 회합된 것이고, 예를 들어 한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 신호전달 도메인, 공동자극 도메인 또는 힌지 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터의 것일 수 있다. 또 다른 측면에서, 막횡단 도메인은 CAR의 임의의 다른 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터 유래되지 않는다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이러한 도메인이 동일 또는 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하기 위해, 예를 들어 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 선택될 수 있거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 한 측면에서, 막횡단 도메인은 CAR-발현 세포의 세포 표면 상의 또 다른 CAR과 동종이량체화가 가능하다. 상이한 측면에서, 막횡단 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR-발현 세포에 존재하는 천연 결합 파트너의 결합 도메인과의 상호작용을 최소화하기 위해 변형되거나 치환될 수 있다.
막횡단 도메인은 천연 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 한 측면에서, 막횡단 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에 신호전달을 할 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 막횡단 도메인은 적어도 예를 들어 T-세포 수용체, CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 막횡단 영역(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C의 막횡단 영역(들)을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 막횡단 도메인은 힌지, 예를 들어 인간 단백질로부터의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예를 들어 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 힌지는 인간 Ig (이뮤노글로불린) 힌지 (예를 들어 IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커 (예를 들어, 본원에 기재된 GS 링커), KIR2DS2 힌지 또는 CD8a 힌지일 수 있다. 한 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 서열식별번호: 6642의 아미노산 서열을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다). 한 측면에서, 막횡단 도메인은 서열식별번호: 6644의 막횡단 도메인을 포함한다 (예를 들어, 이로 이루어진다).
특정 실시양태에서, 코딩된 막횡단 도메인은 서열식별번호: 6644의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖되 20, 10 또는 5개 이하의 변형, 또는 서열식별번호: 6644의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 갖는 CD8 막횡단 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 코딩된 막횡단 도메인은 서열식별번호: 6644의 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산 분자는 예를 들어 서열식별번호: 6645의 서열 또는 그와 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CD8 막횡단 도메인의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 코딩된 항원 결합 도메인은 힌지 영역에 의해 막횡단 도메인에 연결된다. 한 실시양태에서, 코딩된 힌지 영역은 CD8 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 6642; 또는 IgG4 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 6630, 또는 서열식별번호: 6642 또는 6630과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 힌지 영역을 코딩하는 핵산 서열은 각각 CD8 힌지 또는 IgG4 힌지에 상응하는 서열식별번호: 6643 또는 서열식별번호: 6631의 서열, 또는 서열식별번호: 6643 또는 6631과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
한 측면에서, 힌지 또는 스페이서는 IgG4 힌지를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:
Figure pct00522
일부 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 힌지를 포함한다:
Figure pct00523
한 측면에서, 힌지 또는 스페이서는 IgD 힌지를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:
Figure pct00524
일부 실시양태에서, 힌지 또는 스페이서는 하기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 힌지를 포함한다:
Figure pct00525
한 측면에서, 막횡단 도메인은 재조합일 수 있고, 이 경우에 이는 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 우세하게 포함할 것이다. 한 측면에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 재조합 막횡단 도메인의 각각의 말단에서 발견될 수 있다.
임의로, 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 CAR의 막횡단 도메인과 세포질 영역 사이에 연결을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체는 특히 적합한 링커를 제공한다. 예를 들어, 한 측면에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열식별번호: 6634)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (서열식별번호: 6635)의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
한 측면에서, 힌지 또는 스페이서는 KIR2DS2 힌지를 포함한다.
신호전달 도메인
세포내 신호전달 도메인을 갖는 본 발명의 실시양태에서, 이러한 도메인은 예를 들어 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인 중 1개 이상을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인을 코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
본 발명의 CAR의 세포질 부분 내의 세포내 신호전달 서열은 서로 무작위로 또는 명시된 순서로 연결될 수 있다. 임의로, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산) 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 세포내 신호전달 서열 사이에 연결을 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 글리신-세린 이중체가 적합한 링커로서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 단일 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신이 적합한 링커로서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 공동자극 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 실시양태에서, 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 공동자극 신호전달 도메인은 링커 분자, 예를 들어 본원에 기재된 링커 분자에 의해 분리된다. 한 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개의 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 분자는 글리신 잔기이다. 일부 실시양태에서, 링커는 알라닌 잔기이다.
1차 신호전달 도메인
1차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 1차 활성화를 자극 방식으로, 또는 억제 방식으로 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
본 발명에 특히 유용한 1차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12의 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3-제타의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 코딩된 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 코딩된 CD3 제타 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6648 또는 서열식별번호: 6650의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖되 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 6648 또는 서열식별번호: 6650의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코딩된 1차 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6648 또는 서열식별번호: 6650의 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 6649 또는 서열식별번호: 6651의 서열, 또는 그와 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
공동자극 신호전달 도메인
일부 실시양태에서, 코딩된 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코딩된 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 또는 NKG2D 중 1개 이상으로부터 선택된 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 코딩된 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6646 또는 서열식별번호: 6636의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖되 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 6646 또는 서열식별번호: 6636의 아미노산 서열과 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 코딩된 공동자극 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6646 또는 서열식별번호: 6636의 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 공동자극 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 6647 또는 서열식별번호: 6637의 서열, 또는 그와 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 코딩된 세포내 도메인은 서열식별번호: 6646 또는 서열식별번호: 6636의 서열, 및 서열식별번호: 6648 또는 서열식별번호: 6650의 서열을 포함하며, 여기서 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임 내에서 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현된다.
특정 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 6647 또는 서열식별번호: 6637의 서열, 또는 그와 95-99% 동일성을 갖는 서열, 및 서열식별번호: 6649 또는 서열식별번호: 6651의 서열, 또는 그와 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 핵산 분자는 리더 서열을 추가로 코딩한다. 한 실시양태에서, 리더 서열은 서열식별번호: 6640의 서열을 포함한다.
한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 측면에서, 4-1BB의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6646의 신호전달 도메인이다. 한 측면에서, CD3-제타의 신호전달 도메인은 서열식별번호: 6648의 신호전달 도메인이다.
한 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD27의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 한 측면에서, CD27의 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00526
한 측면에서, CD27의 신호전달 도메인은 하기의 핵산 서열에 의해 코딩된다:
Figure pct00527
벡터
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 이들 벡터 또는 그의 부분은, 특히, 본원에 기재된 바와 같은 CRISPR 시스템과 함께 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 주형 핵산을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 벡터는 CRISPR 시스템과 독립적으로, 핵산을 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 동종 T 세포에 직접 전달하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 DNA가 삽입된 벡터를 제공한다. 레트로바이러스, 예컨대 렌티바이러스로부터 유래된 벡터는 딸세포에서 트랜스진의 장기간의 안정한 통합 및 그의 증식을 가능하게 하기 때문에 장기간의 유전자 전달을 달성하기 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 비-증식 세포, 예컨대 간세포를 형질도입할 수 있다는 점에서 종양-레트로바이러스, 예컨대 뮤린 백혈병 바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 추가의 이점을 갖는다. 이는 또한 낮은 면역원성의 추가의 이점을 갖는다. 레트로바이러스 벡터는 또한, 예를 들어 감마레트로바이러스 벡터일 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터는, 예를 들어 프로모터, 패키징 신호 (Ψ), 프라이머 결합 부위 (PBS), 1개 이상 (예를 들어, 2개)의 긴 말단 반복부 (LTR), 및 관심 트랜스진, 예를 들어 CAR을 코딩하는 유전자를 포함할 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터는 바이러스 구조 유전자, 예컨대 gag, pol, 및 env가 결여되어 있을 수 있다. 예시적인 감마레트로바이러스 벡터는 뮤린 백혈병 바이러스 (MLV), 비장-초점 형성 바이러스 (SFFV), 및 골수증식성 육종 바이러스 (MPSV), 및 그로부터 유래된 벡터를 포함한다. 다른 감마레트로바이러스 벡터가, 예를 들어 문헌 [Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713]에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 목적하는 CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터는 아데노바이러스 벡터 (A5/35)이다. 또 다른 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산의 발현은 트랜스포손, 예컨대 슬리핑 뷰티, crisper, CAS9, 및 아연 핑거 뉴클레아제를 사용하여 달성할 수 있다. 하기 문헌 [June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716]을 참조하고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
핵산은 수많은 유형의 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 핵산은 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스, 및 코스미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 특정한 관심 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터, 및 서열분석 벡터를 포함한다.
시험관내 전사된 RNA CAR을 생산하는 방법이 본원에 개시된다. 본 발명은 또한 세포를 직접 형질감염시킬 수 있는 CAR 코딩 RNA 구축물을 포함한다. 형질감염에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관내 전사 (IVT)에 이은 폴리A 첨가를 수반할 수 있으며, 이는 3' 및 5' 비번역 서열 ("UTR"), 5' 캡 및/또는 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 발현시킬 핵산, 및 폴리A 테일을 함유하는, 전형적으로 50-2000개 염기 길이의 구축물 (서열식별번호: 6638)을 생산한다. 이와 같이 생산된 RNA는 상이한 유형의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 한 측면에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다.
비-바이러스 전달 방법
일부 측면에서, 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산을 세포 또는 조직 또는 대상체 내로 전달하는데 비-바이러스 방법이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 비-바이러스 방법은 트랜스포손 (전위가능 요소로도 불림)의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트랜스포손은 게놈 내 위치에서 그 자체를 삽입할 수 있는 DNA 조각, 예를 들어 자기-복제 및 그의 카피의 게놈 내로의 삽입이 가능한 DNA 조각, 또는 보다 긴 핵산으로부터의 스플라이싱 및 게놈 내 또 다른 위치 내로의 삽입이 가능한 DNA 조각이다. 예를 들어, 트랜스포손은 전위를 위한 역전된 반복부 플랭킹 유전자로 구성된 DNA 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SBTS를 사용한 유전자 삽입 및 뉴클레아제 (예를 들어, 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제 (TALEN), CRISPR/Cas 시스템, 또는 조작된 메가뉴클레아제 재조작된 귀소 엔도뉴클레아제)를 사용한 유전자 편집의 조합을 사용하는 것에 의해, 본원에 기재된 CAR을 발현하는 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포가 생성된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 (예를 들어 본원에 기재된 CAR을 발현하는) 본 발명의 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포, 예를 들어 동종 T 세포는 세포를 (a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 gRNA 분자, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 조성물, 및 (b) 예를 들어 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 서열을 포함하는 핵산 (예컨대 본원에 기재된 바와 같은 주형 핵산 분자)과 접촉시키는 것에 의해 생성된다. 이론에 얽매이지는 않지만, 상기 (a)의 상기 조성물은 gRNA 분자(들)의 표적화 도메인에 의해 표적화된 게놈 DNA에서 또는 근처에서 파괴를 유도할 것이고, (b)의 핵산은 상기 파괴의 또는 근처의 게놈 내에 예를 들어 부분적으로 또는 완전히 혼입되어, 통합 시, 코딩된 CAR 분자가 발현될 것이다. 실시양태에서, CAR의 발현은 프로모터 또는 게놈에 대해 내인성인 다른 조절 요소 (예를 들어, (b)의 핵산이 삽입된 유전자로부터의 발현을 제어하는 프로모터)에 의해 제어될 것이다. 다른 실시양태에서, (b)의 핵산은 CAR을 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프로모터 및/또는 다른 조절 요소, 예를 들어 EF1-알파 프로모터를 추가로 포함하여, 통합 시, CAR의 발현이 그러한 프로모터 및/또는 다른 조절 요소에 의해 제어된다. 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열의 혼입을 지시하기 위한, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CRISPR/Cas9 시스템의 사용과 관련된 본 발명의 추가의 특색이 본 출원의 다른 곳, 예를 들어 유전자 삽입 및 상동 재조합과 관련된 섹션에 기재되어 있다. 실시양태에서, 상기 a)의 조성물은 1개 이상의 gRNA 분자를 포함하는 RNP를 포함하는 조성물이다. 실시양태에서, 고유한 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 세포에 동시에, 예를 들어 1개 이상의 gRNA를 포함하는 RNP의 혼합물로서 도입된다. 실시양태에서, 고유한 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 세포에 순차적으로 도입된다.
일부 실시양태에서, 비-바이러스 전달 방법의 사용은 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포의 재프로그래밍 및 세포의 대상체 내로의 직접 주입을 허용한다. 비-바이러스 벡터의 이점은 환자 집단을 충족시키는데 필요한 충분한 양을 생산하는 것의 용이성 및 상대적으로 낮은 비용, 저장 동안의 안정성, 및 면역원성의 결여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
억제 도메인
한 실시양태에서, 벡터는 CAR, 예를 들어 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산 서열, 및 inhKIR 세포질 도메인; 막횡단 도메인, 예를 들어 KIR 막횡단 도메인; 및 억제 세포질 도메인, 예를 들어 ITIM 도메인, 예를 들어 inhKIR ITIM 도메인을 포함하는 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서 억제 분자는 자연 발생 inhKIR이거나, 또는 자연 발생 inhKIR과 적어도 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 또는 99% 상동성을 공유하거나 그와 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20개 이하의 잔기만큼 상이한 서열이다.
한 실시양태에서, 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열은 SLAM 패밀리 세포질 도메인; 막횡단 도메인, 예를 들어 SLAM 패밀리 막횡단 도메인; 및 억제 세포질 도메인, 예를 들어 SLAM 패밀리 도메인, 예를 들어 SLAM 패밀리 ITIM 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서 억제 분자는 자연 발생 SLAM 패밀리 구성원, 또는 자연 발생 SLAM 패밀리 구성원과 적어도 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 또는 99% 상동성을 공유하거나 그와 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20개 이하의 잔기만큼 상이한 서열이다.
한 실시양태에서, 벡터는 시험관내 전사되는 벡터, 예를 들어 본원에 기재된 핵산 분자의 RNA를 전사하는 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터 내의 핵산 서열은 폴리(A) 테일, 예를 들어 폴리 A 테일을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터 내의 핵산 서열은 3'UTR, 예를 들어 인간 베타-글로불린으로부터 유래된 3'UTR의 적어도 1개의 반복부를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 3' UTR을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터 내의 핵산 서열은 프로모터, 예를 들어 T2A 프로모터를 추가로 포함한다.
프로모터
한 실시양태에서, 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터 또는 포스포글리세레이트 키나제 (PGK) 프로모터로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 프로모터는 EF-1 프로모터이다. 한 실시양태에서, EF-1 프로모터는 서열식별번호: 6639의 서열을 포함한다.
CAR 발현을 위한 숙주 세포
상기 기재된 바와 같이, 일부 측면에서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자, CAR 폴리펩티드 분자 또는 벡터를 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 세포의 집단, 예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 많은 기술, 예컨대 피콜(Ficoll)™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. 하나의 바람직한 측면에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포를 포함한 림프구, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 함유한다. 한 측면에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포는 혈장 분획을 제거하고 임의로 세포를 후속 프로세싱 단계를 위해 적절한 완충제 또는 배지에 두기 위해 세척될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척한다. 대안적 실시양태에서, 세척 용액은 칼슘이 결여되어 있고, 마그네슘이 결여될 수 있거나 또는 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 결여될 수 있다.
칼슘의 부재 하에 초기 활성화 단계는 확대된 활성화로 이어질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 세척 단계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반-자동화 "관통형" 원심분리기 (예를 들어, 코브(Cobe) 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트(Baxter CytoMate), 또는 해모네틱스 셀 세이버 5(Haemonetics Cell Saver 5))를 제조업체의 지침에 따라 사용하는 것에 의해 달성할 수 있다. 세척 후에, 세포를 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대 Ca-무함유, Mg-무함유 PBS, 플라스마라이트 A(PlasmaLyte A), 또는 완충제 존재 또는 부재 하의 다른 염수 용액 중에 재현탁시킬 수 있다. 대안적으로, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지 내에 직접 재현탁시킬 수 있다.
본 출원의 방법은 5% 이하, 예를 들어 2%의 인간 AB 혈청을 포함하는 배양 배지 조건을 이용할 수 있고, 공지된 배양 배지 조건 및 조성, 예를 들어 문헌 [Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31]에 기재된 것을 사용할 수 있는 것으로 인식된다.
한 측면에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고, 예를 들어 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심 분리에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 말초 혈액 림프구로부터 단리된다.
본원에 기재된 방법은, 예를 들어 본원에 기재된 예를 들어 음성 선택 기술을 사용하여, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 특정 하위집단, T 조절 세포-고갈 집단, CD25+ 고갈 세포의 선택을 포함할 수 있다. 바람직하게는, T 조절 고갈 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.
한 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T 세포는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용하여 집단으로부터 제거된다. 한 실시양태에서, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드는 기질, 예를 들어 비드에 접합되거나, 또는 달리 기질, 예를 들어 비드 상에 코팅된다. 한 실시양태에서, 항-CD25 항체 또는 그의 단편은 본원에 기재된 바와 같은 기질에 접합된다.
한 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T 세포는 밀테니(Miltenyi)™로부터의 CD25 고갈 시약을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 한 실시양태에서, 세포 대 CD25 고갈 시약의 비는 1e7개 세포 대 20 uL, 또는 1e7개 세포 대 15 uL, 또는 1e7개 세포 대 10 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 2.5 uL, 또는 1e7개 세포 대 1.25 uL이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 고갈을 위해, 5억개 초과의 세포/ml가 사용된다. 추가 측면에서, 6억, 7억, 8억, 또는 9억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다.
한 실시양태에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 6 x 109개의 CD25+ T 세포를 포함한다. 다른 측면에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 1 x 109개 내지 1x 1010개의 CD25+ T 세포, 및 그 사이의 임의의 정수 값을 포함한다. 한 실시양태에서, T 조절 고갈 세포의 생성된 집단은 2 x 109개의 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포, 또는 그 미만 (예를 들어, 1 x 109개, 5 x 108개, 1 x 108개, 5 x 107개, 1 x 107개, 또는 그 미만의 CD25+ 세포)을 갖는다.
한 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포는 고갈 튜빙 세트, 예컨대 예를 들어 튜빙 162-01이 구비된 클리니맥(CliniMAC) 시스템을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 한 실시양태에서, 클리니맥 시스템은 고갈 설정, 예컨대 예를 들어, DEPLETION2.1로 가동된다.
특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 분리반출술 전 또는 CAR-발현 세포 생성물의 제조 동안 대상체에서 면역 세포의 음성 조절자의 수준을 감소시키는 것 (예를 들어, 원치않는 면역 세포, 예를 들어 TREG 세포의 수를 감소시키는 것)은 대상체의 재발 위험을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, TREG 세포를 고갈시키는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 (본원에 기재된 항-GITR 항체), CD25-고갈, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제조 방법은 CAR-발현 세포의 제조 전에 TREG 세포의 수를 감소시키는 것 (예를 들어, 고갈시키는 것)을 포함한다. 예를 들어, 제조 방법은, 예를 들어 CAR-발현 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포) 생성물의 제조 전에 TREG 세포를 고갈시키기 위해 샘플, 예를 들어 분리반출술 샘플을 항-GITR 항체 및/또는 항-CD25 항체 (또는 그의 단편 또는 CD25-결합 리간드)와 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 TREG 세포를 감소시키는 1종 이상의 요법으로 사전-치료되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 치료에 대한 대상체의 재발 위험이 감소된다. 한 실시양태에서, TREG 세포를 감소시키는 방법은 대상체에게 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 중 1종 이상의 투여, CD25-고갈, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 중 1종 이상의 투여, CD25-고갈, 또는 그의 조합은 CAR-발현 세포 생성물의 주입 전, 그 동안 또는 그 후에 일어날 수 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 시클로포스파미드로 사전-치료되고, 이에 의해 CAR-발현 세포 치료에 대한 대상체의 재발 위험이 감소된다. 한 실시양태에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 항-GITR 항체로 사전-치료되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 치료에 대한 대상체의 재발 위험이 감소된다.
한 실시양태에서, 제거될 세포의 집단은 조절 T 세포도 또는 종양 세포도 아니지만, CART 세포의 확장 및/또는 기능에 달리 음의 영향을 미치는 세포, 예를 들어 CD14, CD11b, CD33, CD15, 또는 잠재적으로 면역 억제 세포에 의해 발현되는 다른 마커를 발현하는 세포이다. 한 실시양태에서, 이러한 세포는 조절 T 세포 및/또는 종양 세포와 공동으로, 또는 상기 고갈 후에, 또는 또 다른 순서로 제거되는 것이 고려된다.
본원에 기재된 방법은 1개 초과의 선택 단계, 예를 들어 1개 초과의 고갈 단계를 포함할 수 있다. 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 풍부화는, 예를 들어 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커로 지시되는 항체의 조합에 의해 달성될 수 있다. 1가지 방법은 음성 선택된 세포의 표면 상에 존재하는 세포 표면 마커로 지시되는 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유동 세포측정법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화 하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 종양 항원, 예를 들어 CD25를 포함하지 않는 종양 항원, 예를 들어 CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b를 발현하는 집단으로부터 세포를 제거하여 CAR, 예를 들어 본원에 기재된 CAR의 발현에 적합한 T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 및 종양 항원 고갈 세포의 집단을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 종양 항원 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항종양 항원 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는데 사용될 수 있는 동일한 기질, 예를 들어 비드에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 항종양 항원 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는데 사용될 수 있는 혼합물인 개별 비드에 부착될 수 있다. 다른 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거 및 종양 항원 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 하나의 순서로 일어날 수 있다.
또한, 체크 포인트 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 체크 포인트 억제제를 발현하는 집단으로부터 세포, 예를 들어 PD1+ 세포, LAG3+ 세포, 및 TIM3+ 세포 중 1종 이상을 제거하여, T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 세포 및 체크 포인트 억제제 고갈 세포, 예를 들어 PD1+, LAG3+ 및/또는 TIM3+ 고갈 세포의 집단을 제공하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 예시적인 체크 포인트 억제제는 B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA 및 LAIR1을 포함한다. 한 실시양태에서, 체크 포인트 억제제 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항체크 포인트 억제제 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는데 사용될 수 있는 동일한 비드에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 항체크 포인트 억제제 항체 또는 그의 단편은 세포를 제거하는데 사용될 수 있는 혼합물인 개별 비드에 부착될 수 있다. 다른 실시양태에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거 및 체크 포인트 억제제 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 하나의 순서로 일어날 수 있다.
본원에 기재된 방법은 양성 선택 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, T 세포는 항-CD3/항-CD28 (예를 들어, 3x28)-접합된 비드, 예컨대 디나비즈(DYNABEADS)® M-450 CD3/CD28 T와의, 목적하는 T 세포의 양성 선택을 위해 충분한 일정 기간 동안의 인큐베이션에 의해 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 일정 기간은 약 30분이다. 추가 실시양태에서, 일정 기간은 30분 내지 36시간 또는 그 초과 및 그 사이의 모든 정수 값의 범위이다. 추가 실시양태에서, 일정 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 또 다른 실시양태에서, 일정 기간은 10 내지 24시간, 예를 들어 24시간이다. 다른 세포 유형과 비교하여 T 세포가 거의 없는 임의의 상황에서, 예컨대 종양 조직으로부터 또는 면역손상 개체로부터 종양 침윤 림프구 (TIL)를 단리하는데 있어서, T 세포를 단리하기 위해 보다 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있다. 또한, 보다 긴 인큐베이션 시간의 사용은 CD8+ T 세포의 포획 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 단순히 시간을 단축하거나 연장함으로써 T 세포가 CD3/CD28 비드에 결합하도록 하고/거나, 비드 대 T 세포의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써 (본원에 추가로 기재되는 바와 같음), 배양 개시 시 또는 과정 동안의 다른 시점에 T 세포의 하위집단을 우선적으로 선택할 수 있다. 추가로, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써, T 세포의 하위집단은 배양 개시 시 또는 다른 목적하는 시점에 우선적으로 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B 및 퍼포린, 또는 다른 적절한 분자, 예를 들어 다른 시토카인 중 1종 이상을 발현하는 T 세포 집단이 선택될 수 있다. 세포 발현에 대해 스크리닝하는 방법은 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2013/126712에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
양성 또는 음성 선택에 의한 세포의 목적하는 집단의 단리를 위해, 세포의 농도 및 표면 (예를 들어, 입자, 예컨대 비드)은 변할 수 있다. 특정 측면에서, 세포 및 비드의 최대 접촉을 보장하기 위해 비드 및 세포가 함께 혼합되는 부피를 유의하게 감소시키는 (예를 들어, 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 100억개 세포/ml, 90억개/ml, 80억개/ml, 70억개/ml, 60억개/ml, 또는 50억개/ml의 농도가 사용된다. 한 측면에서, 10억개 세포/ml의 농도가 사용된다. 한 측면에서, 7천5백만, 8천만, 8천5백만, 9천만, 9천5백만, 또는 1억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가 측면에서, 1억2천5백만 또는 1억5천만개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다.
높은 농도의 사용은 증가된 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 확장을 발생시킬 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의, 또는 많은 종양 세포가 존재하는 샘플 (예를 들어, 백혈병성 혈액, 종양 조직 등)로부터의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포의 집단은 치료 가치를 가질 수 있고, 수득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어 높은 농도의 세포를 사용하는 것은, 정상적으로는 보다 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 보다 효율적인 선택을 가능하게 한다.
관련 측면에서, 보다 낮은 농도의 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. T 세포 및 표면 (예를 들어, 입자, 예컨대 비드)의 혼합물을 유의하게 희석시킴으로써, 입자와 세포 사이에 상호작용이 최소화된다. 이것은 입자에 결합되는 다량의 목적하는 항원을 발현하는 세포를 선택한다. 예를 들어, CD4+ T 세포는 보다 높은 수준의 CD28을 발현하고, 희석 농도에서 CD8+ T 세포보다 더 효율적으로 포획된다. 한 측면에서, 사용된 세포의 농도는 5 x 106개/ml이다. 다른 측면에서, 사용된 농도는 약 1 x 105개/ml 내지 1 x 106개/ml, 및 그 사이의 임의의 정수 값일 수 있다.
다른 측면에서, 세포를 2-10℃ 또는 실온에서 상이한 속도로 상이한 시간 길이 동안 회전장치 상에서 인큐베이션할 수 있다.
자극을 위한 T 세포는 또한 세척 단계 후에 동결될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 동결 및 후속 해동 단계는 세포 집단에서 과립구 및 어느 정도의 단핵구를 제거함으로써 보다 균일한 생성물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후에, 세포는 동결 용액 중에 현탁될 수 있다. 많은 동결 용액 및 파라미터가 관련 기술분야에 공지되어 있고 이러한 맥락에서 유용할 것이지만, 한 방법은 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민 및 7.5% DMSO, 또는 31.25% 플라스마라이트-A, 31.25% 덱스트로스 5%, 0.45% NaCl, 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민, 및 7.5% DMSO, 또는 예를 들어, 헤스판(Hespan) 및 플라스마라이트 A를 함유하는 다른 적합한 세포 동결 배지를 함유하는 배양 배지를 사용하는 것을 수반하고, 세포는 이어서 1분에 1℃의 속도로 -80℃로 동결되고, 액체 질소 저장 탱크의 증기 상에 저장된다. 다른 제어 동결 방법 뿐만 아니라 -20℃에서의 또는 액체 질소 내의 즉각적인 비제어 동결이 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 동결보존된 세포는 본원에 기재된 바와 같이 해동 및 세척되고, 1시간 동안 실온에서 휴지되도록 한 후, 본 발명의 방법을 사용하여 활성화된다.
또한, 본 발명과 관련하여 본원에 기재된 바와 같은 확장된 세포가 필요할 수 있을 때 그 전의 일정 기간에 대상체로부터 혈액 샘플 또는 분리반출술 생성물을 수집하는 것이 고려된다. 따라서, 확장시킬 세포의 공급원은 필요한 임의의 시점에 수집될 수 있고, 목적하는 세포, 예컨대 T 세포가 단리되고, 면역 이펙터 세포 요법으로부터 이익을 얻을 임의의 수많은 질환 또는 상태, 예컨대 본원에 기재된 것에 대한 면역 이펙터 세포 요법에 추후 사용하기 위해 동결될 수 있다. 한 측면에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술은 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취된다. 특정 측면에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술은 질환이 발생할 위험이 있지만 아직 질환이 발생하지 않은 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취되고, 관심 세포가 단리되고, 추후 사용을 위해 동결된다. 특정 측면에서, T 세포는 확장, 동결되고, 나중에 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 특정한 질환의 진단 직후에, 그러나 임의의 치료 전에 환자로부터 수집된다. 추가 측면에서, 세포는 나탈리주맙, 에팔리주맙, 항바이러스제, 화학요법, 방사선, 면역억제성 작용제, 예컨대 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역절제제, 예컨대 캄파트(CAMPATH), 항-CD3 항체, 시톡산, 플루다라빈, 시클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228과 같은 작용제, 및 방사선조사를 사용하는 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수많은 관련 치료 양식 전에 대상체로부터의 혈액 샘플 또는 분리반출술로부터 단리된다.
본 발명의 추가 측면에서, T 세포는 기능적 T 세포를 사용한 대상체의 치료 후에 환자로부터 직접 수득된다. 이와 관련하여, 특정 암 치료, 특히 면역계를 손상시키는 약물을 사용한 치료 후, 환자가 치료로부터 정상적으로 회복되는 기간 동안의 치료 직후에, 수득된 T 세포의 품질은 생체외에서 확장되는 그의 능력이 최적화되거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본원에 기재된 방법을 사용한 생체외 조작 후에, 이들 세포는 증진된 생착 및 생체내 확장을 위한 바람직한 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 회복기 동안 T 세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계열의 다른 세포를 포함하는 혈액 세포를 수집하는 것이 본 발명의 문맥 내에서 고려된다. 추가로, 특정 측면에서, 특히 요법 후의 규정된 시간 윈도우 동안 특정한 세포 유형의 재증식, 재순환, 재생, 및/또는 확장이 유리한 조건을 대상체에서 생성하기 위해 가동화 (예를 들어, GM-CSF를 사용한 가동화) 및 조건화 요법이 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 면역계의 다른 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 면역 이펙터 세포는 낮은, 면역 증진, 용량의 mTOR 억제제를 제공받은 대상체로부터 수득된다. 한 실시양태에서, CAR를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 대상체 내의 또는 대상체로부터 수거된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/ PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 충분한 시간 후에, 또는 낮은, 면역 증진, 용량의 mTOR 억제제의 충분한 투여 후에 수거된다.
다른 실시양태에서, CAR을 발현하도록 조작되었거나 또는 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/ PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비를 증가시키는 mTOR 억제제의 양과의 접촉에 의해 생체외에서 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, T 세포 집단은 디아글리세롤 키나제 (DGK)-결핍이다. DGK-결핍 세포는 DGK RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 또는 감소 또는 억제된 DGK 활성을 갖는 세포를 포함한다. DGK-결핍 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA-간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 DGK 발현을 감소 또는 방지하는 것에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, DGK-결핍 세포는 본원에 기재된 DGK 억제제를 사용한 처리에 의해 생성될 수 있다.
한 실시양태에서, T 세포 집단은 이카로스-결핍이다. 이카로스-결핍 세포는 이카로스 RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 또는 감소 또는 억제된 이카로스 활성을 갖는 세포를 포함하고, 이카로스-결핍 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA-간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 이카로스 발현을 감소 또는 방지하는 것에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 이카로스-결핍 세포는 이카로스 억제제, 예를 들어 레날리도미드를 사용한 처리에 의해 생성될 수 있다.
실시양태에서, T 세포 집단은 DGK-결핍 및 이카로스-결핍이고, 예를 들어 DGK 및 이카로스를 발현하지 않거나 또는 감소 또는 억제된 DGK 및 이카로스 활성을 갖는다. 이러한 DGK 및 이카로스-결핍 세포는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다.
한 실시양태에서, NK 세포는 대상체로부터 수득된다. 또 다른 실시양태에서, NK 세포는 NK 세포주, 예를 들어 NK-92 세포주 (콘퀘스트(Conkwest))이다.
일부 측면에서, 본 발명의 세포 (예를 들어 본 발명의 면역 이펙터 세포, 예를 들어 본 발명의 CAR-발현 세포)는 유도된 만능 줄기 세포 ("iPSC") 또는 배아 줄기 세포 (ESC)이거나, 또는 상기 iPSC 및/또는 ESC로부터 생성된 (예를 들어, 그로부터 분화된) T 세포이다. iPSC는 말초 혈액 T 림프구, 예를 들어 건강한 지원자로부터 단리된 말초 혈액 T 림프구로부터, 예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한 이러한 세포는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 T 세포로 분화될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678]; WO2014/165707을 참조하고, 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 발현된 작용제
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 면역 이펙터 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어 CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제를 추가로 발현할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 작용제는 억제 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 억제 분자의 예는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타를 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는 세포에게 양성 신호를 제공하는 제2 폴리펩티드, 예를 들어 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인과 회합된 제1 폴리펩티드, 예를 들어 억제 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 예를 들어 억제 분자 예컨대 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGF 베타, 또는 이들 중 어느 것의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 41BB, CD27 또는 CD28) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인) 포함)인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 또는 그의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD28, CD27, OX40 또는 4-IBB 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다. 실시양태에서, 작용제는 억제 분자의 세포외 도메인의 제1 폴리펩티드 및 본원에 기재된 공동자극 분자 또는 본원에 기재된 1차 신호전달 분자의 세포내 신호전달 도메인의 제2 폴리펩티드를 포함한다. 억제 분자 (예를 들어, 억제 분자의 도메인)가 양성 신호를 제공하는 분자 (예를 들어, 공동자극 분자 또는 1차 신호전달 분자의 도메인)와 회합된 이러한 분자는, 예를 들어 WO2013/019615에 추가로 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 면역 이펙터 세포는 예를 들어 동일한 표적 (예를 들어, 상기 기재된 표적) 또는 상이한 표적에 결합하기 위해 제2 CAR, 예를 들어 상이한 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 CAR은 제1 CAR의 표적과 동일한 암 세포 유형 상에서 발현된 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포는 제1 항원을 표적화하고 공동자극 신호전달 도메인을 갖지만 1차 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 제2의 상이한 항원을 표적화하고 1차 신호전달 도메인을 갖지만 공동자극 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 공동자극 신호전달 도메인, 예를 들어 4-1BB, CD28, CD27 또는 OX-40을 제1 CAR 상에, 및 1차 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3 제타를 제2 CAR 상에 배치시키는 것은, CAR 활성을 표적 둘 다가 발현되는 세포로 제한할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR 발현 면역 이펙터 세포는 예를 들어 상기 기재된 표적을 표적화하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 도메인을 포함하는 제1 CAR 및 제1 CAR에 의해 표적화된 항원과 다른 항원 (예를 들어, 제1 표적과 동일한 암 세포 유형 상에서 발현된 항원)을 표적화하고 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR 발현 면역 이펙터 세포는 예를 들어 상기 기재된 표적을 표적화하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR 및 제1 CAR에 의해 표적화된 항원과 다른 항원 (예를 들어, 제1 표적과 동일한 암 세포 유형 상에서 발현된 항원)을 표적화하고 항원에 대한 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포는 본원에 기재된 CAR, 예를 들어 상기 기재된 표적에 대한 CAR, 및 억제 CAR을 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 CAR은, 암 세포에서는 발견되지 않지만 정상 세포, 예를 들어 표적을 또한 발현하는 정상 세포에서 발견되는 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 억제 분자의 세포내 도메인을 포함한다. 예를 들어, 억제 CAR의 세포내 도메인은 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGF 베타의 세포내 도메인일 수 있다.
한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 PD1 세포외 도메인 또는 그의 단편을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.
한 실시양태에서, 세포는 추가로 상기 기재된 바와 같은 억제 분자를 포함한다.
한 실시양태에서, 세포의 제2 CAR은 억제 CAR이며, 여기서 억제 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 억제 분자의 세포내 도메인을 포함한다. 억제 분자는 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, CEACAM-1, CEACAM-3, 및 CEACAM-5 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 CAR 분자는 PD1 또는 그의 단편의 세포외 도메인을 포함한다.
실시양태에서, 세포의 제2 CAR 분자는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 세포의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 도메인을 포함하는 1차 신호전달 도메인 및 4-1BB의 기능적 도메인을 포함하는 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 세포의 제2 CAR 분자는 서열식별번호: 6654의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 제2 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하지 않는다. 예를 들어, 제1 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 제2 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 낙타류 VHH 도메인을 포함한다.
다른 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 세포, 예를 들어 CAR을 발현하도록 조작된 세포는 또한 적절한 경우 (예를 들어, T 세포가 항종양 기능을 달성 한 후, 또는 T 세포가 생명을 위협하는 부작용을 유발하고 있는 경우) 안전성 분자, 예컨대 세포, 예를 들어 CAR T 세포의 고갈을 매개하는 분자 (또는 분자의 세트)를 발현하도록 조작된다. 하나의 예시적인 측면에서, 안정성 분자는 세포의 기능에 영향을 미치지 않지만, 또 다른 작용제, 예를 들어 항체 또는 상기 분자를 표적화하는 ADC 분자에 의해 표적화될 수 있는 분자이다. 이러한 분자의 하나의 예시적 실시양태는 말단절단된 수용체, 예를 들어 수용체의 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 포함하지만, 수용체의 세포내 도메인의 모든 또는 실질적 부분이 결여된 수용체이다. 예는 예를 들어 WO2011/056894에 기재된 바와 같은 말단절단된 EGFR 수용체이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 항-EGFR 항체, 예를 들어 세툭시맙으로 상기 말단절단된 EGFR 수용체를 표적화하는 것은 말단절단된 EGFR 수용체를 발현하는 세포를 고갈시킬 것이다. 제2 예는 iCasp9 스위치 폴리펩티드, 예를 들어 포유동물 숙주 세포에서 이량체화 화합물의 존재 하에 발현되는 경우에, iCasp9 스위치 폴리펩티드가 동종이량체화하여 숙주 세포의 아폽토시스를 발생시키도록 배향된 이량체화 도메인, 임의적인 링커, 및 카스파제 도메인을 갖는 폴리펩티드이다. 실시양태에서, 이량체화 도메인은 FKBP-기반 이량체화 도메인, 예를 들어, AP1903 및 AP1903-구조적으로 관련된 리간드 (예컨대 AP20187)에 대해 상보적 피팅 공동을 제공하는 돌연변이 (F37V)를 보유하는 서열이며, 분자는 이량체화 화합물로서 역할할 수 있다. 이러한 iCasp9 스위치 폴리펩티드 (및 연관된 이량체화 화합물)는, 예를 들어 WO1997/031899, US2011/286980, WO2014/164348, WO2013/040371, US2013/071414, WO2014/255360, 및 문헌 [N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1673-83]에 기재되어 있다. 이러한 분자의 제3의 예는 항-CD20 항체에 의해 표적화되는 분자이며, 여기서 예를 들어 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)의 투여는 상기 세포가 고갈되게 한다. 항-CD20 분자에 의해 표적화되는 분자의 예는 CD20, 및 그의 말단절단된 버전 (예를 들어, 항-CD20 항체에 의해 인식가능한 세포외 도메인, 막횡단 도메인을 포함하고, 세포내 도메인의 적어도 일부가 결여된 분자)을 포함한다.
다른 측면 및 실시양태에서, 본 발명의 세포, 예를 들어 CAR을 발현하도록 조작된 세포는 또한 NK 억제 분자를 발현하도록 조작된다. 본원에 사용된 용어 "NK 억제 분자"는 NK 세포의 기능, 예를 들어 세포용해 기능을 억제하는 분자를 지칭한다. 이론에 얽매이지는 않지만, 세포, 예를 들어 1종 이상의 MHC 부류 I 분자의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 B2M, NLRC5 및/또는 CIITA를 표적화하는 CRISPR 시스템의 상기 세포에의 도입에 의해, 예를 들어 B2M, NLRC5 및/또는 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는) 본 발명의 세포는 NK 세포에 의해 비-자기로 인식되어, 세포용해를 위해 표적화될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 상기 세포 상에서의 1종 이상의 NK 억제 분자의 발현은 NK 세포 파괴로부터 그를 보호한다. 한 측면에서, NK 억제 분자는 NK 억제 수용체에 대한 리간드이다. NK 억제 수용체의 비제한적 예는 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM)를 갖거나 그와 회합된 NK 세포 표면 수용체를 포함한다. 이러한 수용체의 비제한적 예는 2B4 (또한 CD244로도 공지됨); NK-세포-수용체 단백질 1(NKR-P1) 패밀리의 구성원 (예를 들어, NKR-P1A, NKR-P1B, NKR-P1C, NKR-P1D, NKR-P1E 및 NKR-P1F, 예를 들어, NKR-P1B 및 NKR-P1D); 암배아성-항원-관련 세포-부착 분자 (CEACAM) 패밀리의 구성원 (예를 들어, CEACAM1); 시알산-결합 이뮤노글로불린-유사 렉틴 (SIGLEC) 패밀리 구성원 (예를 들어, SIGLEC7 및 SIGLEC9); 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1); 당단백질 49 B1 (gp49B1) 또는 그의 인간 상동체; CD81; 및 신호-조절 단백질 (SIRP) 패밀리의 구성원을 포함한다. 실시양태에서, NK 억제 분자는 비-MHC 부류 I 분자이다. NK 억제 분자의 비제한적 예는 상기 언급된 수용체에 대한 리간드, 예를 들어, CD48, C-유형 렉틴-관련 패밀리의 구성원 (예를 들어, CLR-B (또한 OCIL로도 공지됨), CLR-F 및 CLR-G (또한 OCILrP2로도 공지됨)), CEACAM1, 시알산 디스플레이 폴리펩티드, 및 알파 V 베타 3 인테그린을 포함한다. 실시양태에서, NK 억제 분자는 자연 발생 분자의 단편이고, 예를 들어 이는 NK 억제 분자의 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 포함하지만, 세포내 도메인의 모두 또는 일부가 결여되어 있다 (예를 들어, 세포내 ITIM 또는 억제 도메인이 결여됨). 다른 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G 분자이다. HLA-G는 면역계, 예를 들어, NK 세포의 기능을 정지 또는 감소시키는 것으로 제시되었다. 문헌 [Carosella et al., Advances in Immunol., vol. 127, pp. 33-144, 2015; Torikai H. et al., Blood., vol. 122(8), pp. 1341-1349, 2013]. 이론에 얽매이지는 않지만, CAR-발현 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 동종 CAR-발현 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 TCR, (B2M 또는 NLRC5) 및/또는 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 예를 들어 CAR-발현 세포 상에서의 HLA-G의 존재는 세포를 NK 세포 공격으로부터 보호할 수 있다. 실시양태에서, NK 억제 분자는 B2M을 필요로 하지 않는 HLA-G의 이소형, 예를 들어, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4이다. 이러한 실시양태는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 B2M의 기능 및/또는 발현을 억제하는 작용제 또는 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CRISPR/Cas 시스템)을 포함하는 본 발명의 세포에서 바람직하다. 대안적으로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 세포가 B2M의 기능 및/또는 발현을 억제하는 작용제 또는 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 CRISPR/Cas 시스템)을 포함하는 (또는 임의의 시점에 이를 포함한) 다른 실시양태에서 (즉, B2M의 기능 및/또는 발현이, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 감소 또는 제거된 세포), NK 억제 분자가 B2M 분자와의 융합체를 포함하는 한, NK 억제 분자는 자연 조건 하에 B2M과 복합체를 형성하는 HLA-G 분자일 수 있다. 이러한 융합체, 및 그의 생성을 위한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Favier B, HoWangYin K-Y, Wu J, Caumartin J, Daouya M, et al. (2011) Tolerogenic Function of Dimeric Forms of HLA-G Recombinant Proteins: A Comparative Study In Vivo. PLoS ONE 6(7): e21011. doi:10.1371/journal.pone.0021011]을 참조한다. 이러한 실시양태에서, HLA-G:B2M 융합 분자를 코딩하는 유전자가 B2M 표적화 gRNA 분자의 표적 서열을 포함하는 B2M-코딩 서열을 포함한다면, 상기 핵산의 서열은 HLA-G:B2M 융합체의 발현 및/또는 기능이 감소 또는 제거되지 않도록 HLA-G:B2M 융합체-코딩 핵산에의 gRNA의 결합을 감소 또는 제거하기 위해 변경될 수 있다. 실시양태에서, HLA-G:B2M 융합체는 막횡단 도메인 또는 막 앵커 분자 (예컨대 GPI 앵커)의 부착에 적합한 서열을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 HLA-G:B2M 융합 분자 (예를 들어, HLA-G1:B2M 융합 분자)가 하기 제공된다 ((G4S)3 링커 (서열식별번호: 6594)는 회색으로 강조표시됨). 링커는 존재하거나 부재할 수 있고, 대안적으로 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 임의의 펩티드성 링커를 포함할 수 있다). 이러한 특정한 구축물은 포맷 B2M-링커 ((G4S)3)-HLA-G를 갖는다:
Figure pct00528
상기 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 예시적인 코돈-최적화된 핵산 서열이 하기 제공된다:
Figure pct00529
B2M 서열과 조합될 수 있거나 또는 그의 부재 하에 사용될 수 있는 또 다른 예시적인 HLA-G 분자가 하기 제공된다 (임의적인 리더 서열은 회색으로 강조표시됨):
Figure pct00530
NK 억제 분자가 B2M을 필요로 하고 1종 이상의 HLA 부류 I 분자의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 바람직한 다른 실시양태에서, NLRC5 (인간 NLRC5: 엔트레즈 84166; 유니프롯 Q86WI3) 또는 그의 조절 요소의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 gRNA, 예를 들어 NLRC5에 대한 표 1에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA (또는 NLRC5에 대한 표 1에 열거된 이러한 표적화 도메인의 단편, 예를 들어 이러한 표적화 도메인의 3' 20개의 뉴클레오티드; 예를 들어 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089 중 어느 하나를 포함하는 표적화 도메인 또는 그의 단편 (예를 들어, 3' 20개의 뉴클레오티드 단편)을 포함하는 gRNA)를 포함하는 CRISPR/Cas 시스템 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)이 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, NLRC5의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능은, 심지어 B2M의 존재 하에서도, 1종 이상의 MHC 부류 I 분자의 발현 및/또는 기능을 감소 또는 제거하지 않을 것으로 여겨진다. 예를 들어, 문헌 [Downs, I., Vijayan, S., Sidiq, T. and Kobayashi, K. S. (2016), CITA/NLRC5: A critical transcriptional regulator of MHC class I gene expression. BioFactors, 42: 349-357. doi:10.1002/biof.1285]을 참조한다.
다른 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G의 막-결합된 이소형, 예를 들어, HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3 및/또는 HLA-G4이다. 다른 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G의 가용성 이소형, 예를 들어, sHLA-G1 (shed), HLA-G5, HLA-G6, 및/또는 HLA-G7이다. 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G2, HLA-G3 및 HLA-G4 중 1개 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G2이다.
다른 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-E 분자이다. HLA-E는 HLA 부류 I-음성 세포에 대한 NK 세포의 기능을 정지 또는 감소시키는 것으로 제시되었다. 문헌 [Torikai H. et al., Blood., vol. 122(8), pp. 1341-1349, 2013]. 이론에 얽매이지는 않지만, CAR-발현 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 동종 CAR-발현 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 TCR, (B2M 또는 NLRC5) 및/또는 CIITA의 감소 또는 제거된 발현을 갖는 CAR-발현 세포의 표면 상에서의 HLA-E의 존재는 세포를 NK 세포 공격으로부터 보호할 수 있다. 한 실시양태에서, NK 억제 분자는 HLA-G 분자 및 HLA-E 분자이다.
본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 본 발명의 CAR 발현 세포가 NK 억제 분자를 발현하도록 조작된 실시양태에서, 세포는 상기 NK 억제 분자의 1개 이상의 리간드 또는 결합 파트너 (본원에서 "NK 억제 분자의 표적"으로 지칭됨)의 발현 및/또는 기능을 감소 또는 제거하도록 추가로 조작될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, NK 억제 분자의 표적의 발현 및/또는 기능, 예를 들어 표면 발현의 감소 또는 제거는 NK 억제 분자의 발현에 의한 관심 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 본 발명의 CAR 발현 세포의 억제를 감소시키거나 피하여 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 CAR 발현 세포의 기능을 개선시킬 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, NK 억제 분자의 억제 효과는, NK 억제 분자의 결합 시 억제 신호가 전파되지 않도록 NK 억제 분자의 표적, 예를 들어 변형 또는 제거된 (부분적으로 또는 완전히) 세포내 억제 도메인 (예를 들어, 1개 이상의 ITIM 도메인)을 갖는 NK 억제 분자의 표적의 우성 음성 돌연변이체 또는 단편을 발현시킴으로써, 관심 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 본 발명의 CAR 발현 세포에서 감소 또는 제거될 수 있다. NK 억제 분자가 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G 분자인 실시양태에서, NK 억제 분자의 표적은 LILRB1 (예를 들어, 인간 LILRB1: 엔트레즈: 10859; 유니프롯 Q8NHL6)이다. 실시양태에서, NK 억제 분자의 표적, 예를 들어, LILRB1의 발현 및/또는 기능의 감소 또는 제거는 NK 억제 분자의 표적의 핵산 억제제 (예를 들어, LILRB1에 특이적인 shRNA 또는 siRNA 분자)를 도입함으로써 달성된다. 다른 실시양태에서, NK 억제 분자의 표적, 예를 들어, LILRB1의 발현 및/또는 기능의 감소 또는 제거는, NK 억제 분자의 표적, 예를 들어, LILRB1의 발현 및/또는 기능이 감소 또는 제거되도록 NK 억제 분자의 표적의 유전자 또는 그의 조절 요소 내 표적 서열을 인식하는 (예를 들어, LILRB1 유전자 또는 그의 조절 요소 내 표적 서열을 인식하는) 유전자 편집 시스템, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 CRISPR/Cas 유전자 편집 시스템을 도입함으로써 달성된다. 실시양태에서, NK 억제 분자의 표적이 LILRB1인 경우에, 유전자 편집 시스템은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 (또는, 본원에 기재된 바와 같이, 표 6d에 열거된 표적화 도메인의 단편, 예를 들어 20개의 뉴클레오티드 단편, 예를 들어 3' 20개의 뉴클레오티드를 포함하는) gRNA 분자를 포함하는 CRISPR/Cas 시스템이다.
실시양태 및 측면에서, 본 발명은 예를 들어 NK 억제 분자가 상기 세포에서 발현되도록 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는, 예를 들어 세포에서 작동가능한 프로모터에 작동가능하게 연결된 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (또는 상기 세포의 집단)에 관한 것이다. 실시양태에서, NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 분자는 CAR을 코딩하는 추가의 서열을 포함한다. 실시양태에서, NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열 및 CAR을 코딩하는 핵산 서열은 본원에 기재된 바와 같이 개별 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 다른 실시양태에서, NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열 및 CAR을 코딩하는 핵산 서열은 임의로 2개의 분자를 코딩하는 서열 사이에 배치된 절단가능한 펩티드 (예를 들어, 2A 펩티드)를 코딩하는 서열을 갖는 단일 프로모터로부터 발현된다.
본 발명의 세포, 예를 들어 CAR을 발현하도록 조작된 세포는 상기 기재된 추가의 분자 중 1개 초과를 발현하도록 조작될 수 있다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR, iCasp9 스위치 폴리펩티드 및 NK 억제 분자를 발현하도록 조작된다.
실시양태 및 측면에서, 본 발명의 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (또는 상기 세포의 집단), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 세포는 CAR 분자의 표적 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 표적 항원)을 포함하는 단백질의 감소 또는 제거된 발현을 갖는다. 이러한 CAR 분자의 표적 항원을 포함하는 단백질의 감소 또는 제거된 발현은 예를 들어 본원에 기재된 유전자 편집 시스템, 예를 들어 CRISPR 유전자 편집 시스템 (예를 들어, 상기 유전자 내 표적 서열에 상보적인 gRNA 분자를 포함)을 사용하여 예를 들어 표적 항원 (그의 조절 요소)을 포함하는 상기 단백질을 코딩하는 유전자 서열 내에 돌연변이 (예를 들어, indel)를 도입하는 것에 의해 영향을 받을 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, CAR 분자의 표적 항원을 포함하는 단백질의 감소 또는 제거된 발현은 상기 CAR-발현 세포를 자기-인식 및/또는 공격으로부터 보호할 수 있다. 실시양태에서, CAR 분자의 표적 항원을 포함하는 상기 단백질의 감소 또는 제거된 발현은 휴지 세포, 예를 들어 휴지 T 세포에서의 CAR 분자의 표적 항원을 포함하는 상기 단백질의 발현과 관련된다. 다른 실시양태에서, CAR 분자의 표적 항원을 포함하는 상기 단백질의 감소 또는 제거된 발현은 활성화된 세포, 예를 들어 활성화된 T 세포, 예를 들어 CD3 및/또는 CD28 자극에 의해 또는 CAR 분자의 신호전달을 통한 활성화에 의해 활성화된 T 세포에서의 CAR 분자의 표적 항원을 포함하는 상기 단백질의 발현과 관련된다.
스플릿 CAR
일부 실시양태에서, CAR-발현 세포는 스플릿 CAR을 사용한다. 스플릿 CAR 접근법은 공개 WO2014/055442 및 WO2014/055657에 보다 상세하게 기재되어 있다. 간략하게, 스플릿 CAR 시스템은 제1 항원 결합 도메인 및 공동자극 도메인 (예를 들어, 41BB)을 갖는 제1 CAR을 발현하는 세포를 포함하고, 세포는 또한 제2 항원 결합 도메인 및 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, CD3 제타)을 갖는 제2 CAR을 발현한다. 세포가 제1 항원을 만난 경우에, 공동자극 도메인이 활성화되고 세포는 증식한다. 세포가 제2 항원을 만난 경우에, 세포내 신호전달 도메인이 활성화되고 세포-사멸 활성이 개시된다. 따라서, CAR-발현 세포는 오직 둘 다의 항원의 존재 하에서만 활성화된다.
다중 CAR 발현
한 측면에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 제2 CAR, 예를 들어, 동일한 표적 또는 상이한 표적 (예를 들어, 본원에 기재된 암 연관 항원 또는 본원에 기재된 상이한 암 연관 항원 이외의 표적)에 대한, 예를 들어 상이한 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 CAR은 암 연관 항원과 동일한 암 세포 유형 상에서 발현된 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR-발현 세포는 제1 항원을 표적화하고 공동자극 신호전달 도메인을 갖지만 1차 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR, 및 제2의 상이한 항원을 표적화하고 1차 신호전달 도메인을 갖지만 공동자극 신호전달 도메인은 갖지 않는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 공동자극 신호전달 도메인, 예를 들어 4-1BB, CD28, CD27 또는 OX-40을 제1 CAR 상에, 및 1차 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3 제타를 제2 CAR 상에 배치시키는 것은, CAR 활성을 표적 둘 다가 발현되는 세포로 제한할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR 발현 세포는 본원에 기재된 표적 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 도메인을 포함하는 제1 암 연관 항원 CAR, 및 상이한 표적 항원 (예를 들어, 제1 표적 항원과 동일한 암 세포 유형 상에 발현된 항원)을 표적화하고 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CAR 발현 세포는 본원에 기재된 표적 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 제1 CAR 및 제1 표적 항원 이외의 항원 (예를 들어, 제1 표적 항원과 동일한 암 세포 유형 상에 발현된 항원)을 표적화하고 항원에 대한 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 제2 CAR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 청구된 본 발명은 제1 및 제2 CAR을 포함하며, 여기서 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 scFv이고, 다른 것은 scFv가 아니다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 단일 VH 도메인, 예를 들어, 낙타류, 상어, 또는 칠성장어 단일 VH 도메인, 또는 인간 또는 마우스 서열로부터 유래된 단일 VH 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 나노바디를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 CAR 및 상기 제2 CAR 중 하나의 항원 결합 도메인은 낙타류 VHH 도메인을 포함한다.
텔로머라제 발현
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 치료 T 세포는 T 세포의 단축된 텔로미어로 인해 환자에서 단기 지속성을 갖고; 따라서, 텔로머라제 유전자에 의한 형질감염은 T 세포의 텔로미어를 늘이고 환자에서의 T 세포의 지속성을 개선시킬 수 있다. 문헌 [Carl June, "Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic", Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)]을 참조한다. 따라서, 한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포는 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어 텔로머라제의 촉매 서브유닛, 예를 들어 TERT, 예를 들어 hTERT를 이소적으로 발현한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 세포를 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어 텔로머라제의 촉매 서브유닛, 예를 들어 TERT, 예를 들어 hTERT를 코딩하는 핵산과 접촉시키는 것을 포함하는, CAR-발현 세포를 생산하는 방법을 제공한다. 세포는 CAR을 코딩하는 구축물과의 접촉 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 핵산과 접촉될 수 있다.
세포가 1종 초과의 분자를 발현하도록 조작된 실시양태에서, 각각의 상기 분자를 코딩하는 서열 (예를 들어, CAR을 코딩하는 서열 및 NK 억제 분자를 코딩하는 서열)은 동일한 핵산 분자, 예를 들어 동알한 플라스미드 또는 벡터, 예를 들어 바이러스 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스 벡터 상에 배치된다. 한 실시양태에서, (i) 본원에 기재된 바와 같은, CAR을 코딩하는 서열, 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은, NK 억제 분자를 코딩하는 서열은 동일한 핵산, 예를 들어, 벡터 상에 존재할 수 있다. 상응하는 단백질의 생산은, 예를 들어 개별 프로모터의 사용에 의해, 또는 비시스트론 전사 생성물의 사용에 의해 (이는 단일 번역 생성물의 절단에 의해 또는 2개의 개별 단백질 생성물의 번역에 의해 2개의 단백질의 생산을 발생시킬 수 있음) 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 절단가능한 펩티드를 코딩하는 서열, 예를 들어 P2A, T2A 또는 F2A 서열은 (i)과 (ii) 사이에 배치된다. 한 실시양태에서, IRES, 예를 들어, EMCV 또는 EV71 IRES를 코딩하는 서열은 (i)과 (ii) 사이에 배치된다. 이들 실시양태에서, (i) 및 (ii)는 단일 RNA로서 전사된다. 다른 측면에서, 각각의 분자는 상이한 프로모터로부터 발현될 수 있다. 한 실시양태에서, (i) 및 (ii)가 개별 mRNA로서 전사되도록, 제1 프로모터는 (i)에 작동가능하게 연결되고 제2 프로모터는 (ii)에 작동가능하게 연결된다.
대안적으로, 1종 초과의 분자를 코딩하는 서열은 상이한 핵산 분자, 예를 들어, 상이한 플라스미드 또는 벡터, 예를 들어, 바이러스 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스 벡터 상에 배치될 수 있다. 예를 들어, (i) 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 서열은 제1 핵산, 예를 들어, 제1 벡터 상에 존재할 수 있고, (ii) NK 억제 분자를 코딩하는 서열은 제2 핵산, 예를 들어, 제2 벡터 상에 존재할 수 있다.
표 7. CAR의 다양한 성분의 예시적인 서열 (aa - 아미노산, na - 상응하는 단백질을 코딩하는 핵산)
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
VI. 세포
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자, 예를 들어 1개 이상의 gRNA 분자, 또는 본원에 기재된 바와 같은 CRISPR 시스템을 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포를 제공한다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 변경된, 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산), 또는 본원에 기재된 바와 같은 CRISPR 시스템 (또는 상기 CRISPR 시스템의 1종 이상의 성분을 코딩하는 핵산)의 도입에 의해 예를 들어 indel을 생성하기 위해, 세포가 변경되고, 예를 들어 gRNA 분자에 의해 표적화된 표적 서열이 변경된다. 한 실시양태에서, 변경은 표적 부위를 포함하는 유전자의 기능적 (예를 들어, 야생형) 유전자 생성물의 발현을 감소시키거나 없앤다.
한 측면에서, 세포는 동물 세포이다. 실시양태에서, 세포는 포유동물, 영장류 또는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단), 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포이다. 실시양태에서, T 세포 (예를 들어, T 세포의 집단)는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합이거나, 또는 그를 포함한다. 실시양태에서, 세포는 자가이다. 실시양태에서, 세포는 동종이다.
바람직한 실시양태에서 세포 (예를 들어, 세포의 집단)는 키메라 항원 수용체 (CAR), 예를 들어 섹션 V에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것이다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR을 발현하도록 조작된다. 실시양태에서, CAR-조작된 세포는 동종이다. 실시양태에서, CAR-조작된 세포는 자가이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 제2 gRNA 분자, 예를 들어 제1 gRNA 분자의 것과 상이한 표적화 도메인을 갖는 제2 gRNA 분자를 포함하거나, 임의의 시점에 포함하였거나, 또는 포함할 세포, 예컨대 상기 기재된 것을 제공한다. 실시양태에서, 2개의 gRNA 분자는 동일한 유전자 내 표적 부위에 상보적이고, 예를 들어 동일한 동종 T 세포 표적에 대한 유전자 내 2개의 표적 부위에 상보적이고, 예를 들어 TRAC 유전자 내에 2개의 표적 부위를 포함한다. 이러한 세포는 본원의 섹션 VIII에 기재된 바와 같이 2개의 gRNA 분자의 표적 부위 사이에 위치한 큰, 예를 들어, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100개, 또는 1000개 초과, 2000개 초과, 3000개 초과, 4000개 초과, 5000개 초과, 6000개 염기 쌍 초과의 DNA 절제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 동일한 유전자의 표적 서열을 표적화하는 2개의 gRNA는 절제로 이어지지 않을 수 있지만, 대신 예를 들어 각각의 표적화된 부위에 또는 근처에 indel을 생성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는, 유전자 생성물이 회합되어 분자 복합체를 형성하는 2개의 상이한 유전자 내 표적 부위에 상보적이다. 이러한 실시양태의 예는 TRAC를 표적화하는 제1 gRNA 분자, 및 TRBC1을 표적화하는 제2 gRNA 분자이다 (여기서 TCR 알파 불변 쇄 및 TCR 베타 불변 쇄 1 둘 다는 세포 표면 상의 TCR의 성분임). 이론에 얽매이지는 않지만, 동일한 유전자의 2개 이상의 표적 서열을 표적화하거나, 또는 동일한 분자 복합체의 2개 이상의 유전자를 표적화하는 (예를 들어, TRAC 및 TRBC1을 표적화하는 경우) CRISPR 시스템을 도입하는 것은 표적 유전자의 단일 표적 서열만을 표적화하는 CRISPR 시스템을 도입한 것에 비해, 표적 유전자 생성물의 추가의 감소 또는 제거된 발현으로 이어질 수 있다.
상이한 유전자의 2개 이상의 표적 부위 (또는 상이한 분자 복합체, 예를 들어 TCR, 및 B2M을 표적화하는 경우)가 표적화된 본 발명의 측면 및 실시양태의 임의의 것에서, 상이한 유전자 (또는 분자 복합체) 표적 중 어느 것 또는 모두에 대해 상기 상이한 유전자 또는 상이한 분자 복합체 중 1개 이상에 관하여 2개 이상의 gRNA가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, TCR의 발현 및 B2M의 발현이 감소 또는 제거된 실시양태 및 측면에서 TCR의 감소 또는 제거된 발현은, 예를 들어 TRAC를 표적화하는 1개의 gRNA에 의해, TRAC를 표적화하는 1개 초과의 gRNA 분자에 의해, 또는 TRAC를 표적화하는 1개의 gRNA 분자 및 TCR의 상이한 성분, 예를 들어, TRBC1을 표적화하는 제2 gRNA에 의해 달성될 수 있는 한편; 동시에, 또는 대안적으로, B2M의 표적화는, 예를 들어 B2M을 표적화하는 1개의 gRNA 분자에 의해 또는 B2M을 표적화하는 2개 이상의 gRNA 분자에 의해 달성될 수 있다.
다른 실시양태에서, 2개 이상, 예를 들어 2개의 gRNA 분자는 상이한 유전자 내 표적 부위에 상보적이다. 이러한 세포는 1종 초과의 유전자의 기능적 유전자 생성물의 발현이 감소 또는 제거되도록 각각의 표적 부위에 또는 근처에 변경, 예를 들어, indel을 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 이러한 실시양태에서, 각각의 상이한 유전자에 표적화된 1개 초과의 gRNA 분자가 사용될 수 있다.
실시양태에서, 세포는 동종 T-세포 표적의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인 (예를 들어, 표 1, 3, 4 또는 5에 기재된 표적화 도메인)을 포함하는 제1 gRNA 분자, 및 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 (예를 들어, 표 2 또는 표 6에 기재된 표적화 도메인을 포함하는) 제2 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다. 실시양태에서, 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11이다.
실시양태에서, 세포는 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E, 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자, 및 B2M, NLRC5, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다.
실시양태에서, 본 발명의 세포는 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E, 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자; B2M, NLRC5, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자; 및 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다. 이론에 얽매이지는 않지만, B2M에 대한 gRNA 또는 NLRC5에 대한 gRNA를 사용하여, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 MHC 부류 I 분자의 발현을 감소 또는 제거하는 것은 변형된 세포가 1종 이상의 MHC 부류 II 분자의 발현을 상향조절하게 할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 경우에, 숙주 대 이식편 질환 반응을 피할 수 있는, 예를 들어 동종 세포 (예를 들어, 본원에 기재된 동종 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 동종 T 세포)를 생성하기 위해, 예를 들어 CIITA에 대한 gRNA를 사용한 본원에 기재된 방법에 의해 1종 이상의 MHC 부류 II 분자 (1종 이상의 MHC 부류 I 분자에 더하여)의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 유익할 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 CAR-발현 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 TRAC에 대한 제1 gRNA, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 B2M에 대한 제2 gRNA, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CIITA에 대한 제3 gRNA를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 CAR-발현 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 TRAC에 대한 제1 gRNA, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NLRC5에 대한 제2 gRNA, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CIITA에 대한 제3 gRNA를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다.
실시양태에서, 본 발명은 TCR의 성분, 예를 들어, TRAC 또는 TRBC (예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2)을 코딩하는 내인성 유전자에 대해 1개 이상의 변형 (예를 들어, 뉴클레오티드 삽입 또는 결실); 내인성 B2M 유전자에 대해 1개 이상의 변형 (예를 들어, 뉴클레오티드 삽입 또는 결실); 및/또는 내인성 CIITA 유전자에 대해 1개 이상의 변형 (예를 들어, 뉴클레오티드 삽입 또는 결실)을 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어, CAR-발현 세포를 제공한다. 실시양태에서, 상기 변형은 상기 유전자의 발현을 감소 또는 제거한다. 실시양태에서, 본 발명은 TCR- (예를 들어, FACS, 예를 들어 항-CD3 항체를 사용한 FACS에 의해 검출 시 동일한 유형의 비변형된 세포의 것보다 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로 더 낮은 TCR의 발현 수준을 가짐), B2M- (예를 들어, FACS, 예를 들어 항-B2M 항체를 사용한 FACS에 의해 검출 시 동일한 유형의 비변형된 세포의 것보다 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로 더 낮은 B2M 및/또는 1종 이상의 MHC 부류 I 단백질의 발현 수준을 가짐) 및/또는 CIITA- (예를 들어, FACS, 예를 들어 항-CIITA 항체를 사용한 FACS에 의해 검출 시 동일한 유형의 비변형된 세포의 것보다 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로 더 낮은 CIITA 및/또는 MHC 부류 II 단백질의 발현 수준을 가짐)인 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어, CAR-발현 세포를 제공한다. 한 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된다. 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD19 CAR이다. 다른 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR이다. 다른 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD123 CAR이다.
실시양태에서, 본 발명은 TCR의 성분, 예를 들어, TRAC 또는 TRBC (예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2)을 코딩하는 내인성 유전자에 대해 1개 이상의 변형 (예를 들어, 뉴클레오티드 삽입 또는 결실); 내인성 NLRC5 유전자에 대해 1개 이상의 변형 (예를 들어, 뉴클레오티드 삽입 또는 결실); 및/또는 내인성 CIITA 유전자에 대해 1개 이상의 변형 (예를 들어, 뉴클레오티드 삽입 또는 결실)을 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어, CAR-발현 세포를 제공한다. 실시양태에서, 상기 변형은 상기 유전자의 발현을 감소 또는 제거한다. 실시양태에서, 본 발명은 TCR- (예를 들어, FACS, 예를 들어 항-CD3 항체를 사용한 FACS에 의해 검출 시 동일한 유형의 비변형된 세포의 것보다 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로 더 낮은 TCR의 발현 수준을 가짐), NLRC5- (예를 들어, FACS, 예를 들어 항-NLRC5 항체를 사용한 FACS에 의해 검출 시 동일한 유형의 비변형된 세포의 것보다 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로 더 낮은 NLRC5 및/또는 1종 이상의 MHC 부류 I 단백질의 발현 수준을 가짐) 및/또는 CIITA- (예를 들어, FACS, 예를 들어 항-CIITA 항체를 사용한 FACS에 의해 검출 시 동일한 유형의 비변형된 세포의 것보다 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로 더 낮은 CIITA 및/또는 MHC 부류 II 단백질의 발현 수준을 가짐)인 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어, CAR-발현 세포를 제공한다. 한 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 발현하도록 조작된다. 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD19 CAR이다. 다른 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR이다. 다른 실시양태에서, CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD123 CAR이다.
실시양태에서, 세포는 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E, 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자, 및 NR3C1, DCK, CD52 또는 FKBP1A의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다.
실시양태에서, 세포는 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이고, 여기서: (1) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (2) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (3) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (4) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (5) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (6) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (7) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (8) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (9) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (10) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (11) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (12) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (13) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (14) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (15) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (16) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (17) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (18) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (19) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (20) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (21) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (22) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (23) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (24) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (25) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (26) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (27) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (28) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (29) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (30) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (31) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (32) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (33) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (34) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (35) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (36) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (37) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (38) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (39) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (40) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (41) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (42) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (43) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (44) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (45) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (46) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (47) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (48) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (49) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (50) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (51) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (52) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (53) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (54) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (55) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (55) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (56) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (57) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (58) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (59) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (60) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (61) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (62) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (63) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (64) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (65) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (66) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (67) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (68) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (69) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (70) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (71) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (72) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (73) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (74) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (75) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (76) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (77) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (78) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (79) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (80) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (81) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (82) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (83) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (85) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (86) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (87) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (88) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (89) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; (90) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; 또는 (91) 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자는 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 세포는 서열식별번호: 5569 또는 5586을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자, 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다. 상기 세포는 바람직하게는 기능적 TCR의 발현 및 기능적 PD-1의 발현이 감소 또는 제거되도록 TRAC 및 PDCD1 둘 다에 대한 변경을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 동종이다. 한 실시양태에서, 세포는 자가이다. 한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 추가로 조작되거나 또는 조작될 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 세포는 T 세포 수용체의 성분 (예를 들어, TRAC)의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자; B2M의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자; 및 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자를 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이다. 상기 세포는 바람직하게는 기능적 TCR의 발현, 기능적 B2M의 발현, 및 기능적 CIITA의 발현이 감소 또는 제거되도록 상기 제1 gRNA, 상기 제2 gRNA, 및 상기 제3 gRNA 분자의 표적 서열에 또는 근처에 변형을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 동종이다. 한 실시양태에서, 세포는 자가이다. 한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 추가로 조작되거나 또는 조작될 것이다.
한 측면에서, 본 발명의 세포는 하기를 포함한다 (예를 들어, 본 발명의 세포의 집단은 하기를 포함하는 1개 이상의 세포를 포함한다):
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G 또는 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 핵산;
(c) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1, 표 4 또는 표 5에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(d) B2M 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 B2M에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1 또는 표 3에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(e) 임의로, CIITA 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1 또는 표 6c에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
(f) 임의로, LILRB1 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 LILRB1에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel.
여기서 세포 (또는 1개 이상의 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및 NK 억제 분자를 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC), ii) B2M, iii) CIITA, 및/또는 iv) LILRB1 중 1개 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 세포는 하기를 포함한다 (예를 들어, 본 발명의 세포의 집단은 하기를 포함하는 1개 이상의 세포를 포함한다):
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G를 코딩하는 핵산;
(c) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1, 표 4 또는 표 5에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(d) NLRC5 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 NLRC5에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(e) 임의로, CIITA 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1 또는 표 6c에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
(f) 임의로, LILRB1 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 LILRB1에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel.
여기서 세포 (또는 1개 이상의 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및 NK 억제 분자를 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC), ii) B2M, iii) NLRC5, 및/또는 iv) LILRB1 중 1개 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 세포는 하기를 포함한다 (예를 들어, 본 발명의 세포의 집단은 하기를 포함하는 1개 이상의 세포를 포함한다):
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1, 표 4 또는 표 5에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
(c) FKBP1A 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1 또는 표 6b에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel.
여기서 세포 (또는 1개 이상의 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR을 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC), 및/또는 ii) FKBP12 중 1개 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다. 이러한 세포 (또는 상기 세포를 포함하는 세포의 집단)은, 예를 들어 면역억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그, 또는 mTor 억제제, 예를 들어, RAD001)를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에서 특히 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 세포는 하기를 포함한다 (예를 들어, 본 발명의 세포의 집단은 하기를 포함하는 1개 이상의 세포를 포함한다):
(a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
(b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 라파마이신-저항성 mTor을 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 S2035 돌연변이, 예를 들어, S2035I 돌연변이를 포함하는 mTor을 코딩하는 핵산 서열; 및;
(c) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 1, 표 4 또는 표 5에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel.
여기서 세포 (또는 1개 이상의 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및 라파마이신-저항성 mTor을 발현하고, TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 또는 TRBC2, 예를 들어 TRAC)의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타낸다. 이러한 세포 (또는 상기 세포를 포함하는 세포의 집단)은, 예를 들어 면역억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그, 또는 mTor 억제제, 예를 들어, RAD001)를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에서 특히 유용하다.
상기 언급된 실시양태 및 측면 중 어느 것에서 세포는 표시된 gRNA 분자(들)를 포함하는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 CRISPR 시스템을 포함한다. 실시양태에서, 세포는 각각 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표시된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하는 1개 이상의 리보핵 단백질 (RNP) 복합체를 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것을 포함하는 실시양태에서, 1개 초과의 표적 서열에 대한 gRNA가 사용되는 경우에, gRNA (및 상기 gRNA를 포함하는 CRISPR 시스템)는 세포 내에 동시에 도입될 수 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것을 포함하는 다른 실시양태에서, 1개 초과의 표적 서열에 대한 gRNA가 사용되는 경우에, gRNA (및 상기 gRNA를 포함하는 CRISPR 시스템)는 세포 내에 순차적으로 도입될 수 있다.
상기 언급된 실시양태 또는 측면 중 어느 것을 수반하는 한 측면에서, 세포의 집단은 각각의 gRNA 분자에 의해 표적화된 각각의 표적 서열에 또는 근처에 indel을 포함하는 세포를 적어도 20%, 예를 들어 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%를 포함한다. 상기 집단은, 예를 들어 고효율 gRNA 분자 (예를 들어, 상기 gRNA 분자에 노출된 상기 세포의 >85%에서 indel을 유발하는 gRNA 분자)를 사용하는 것에 의해, 또는 예를 들어 친화성 크로마토그래피 또는 세포 분류에 의해 예를 들어 목적하는 세포 집단을 선택함으로써 목적하는 세포에 대한 집단을 풍부화하는 것에 의해 수득될 수 있다.
VII. 주형 핵산 (핵산의 도입을 위함)
본원에 사용된 용어 "주형 핵산" 또는 "공여자 주형"은 본 발명의 CRISPR 시스템에 의해 변형된, 예를 들어 절단된 표적 서열에 또는 근처에 삽입될 핵산을 지칭한다. 한 실시양태에서, 표적 서열의 또는 근처의 핵산 서열은 전형적으로 절단 부위(들)에 또는 근처에 주형 핵산의 서열의 일부 또는 모두를 갖도록 변형된다. 한 실시양태에서, 주형 핵산은 단일 가닥이다. 대안적 실시양태에서, 주형 핵산은 이중 가닥이다. 한 실시양태에서, 주형 핵산은 DNA, 예를 들어, 이중 가닥 DNA이다. 대안적 실시양태에서, 주형 핵산은 단일 가닥 DNA이다.
실시양태에서, 주형 핵산은 키메라 항원 수용체 (CAR), 예를 들어 상기 섹션 V에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 주형 핵산은 상동성 지정 복구 이벤트에 참여하여 표적 위치의 구조를 변경한다. 한 실시양태에서, 주형 핵산은 표적 위치의 서열을 변경한다. 한 실시양태에서, 주형 핵산은 표적 핵산에 변형된 또는 비-자연 발생 염기의 혼입을 발생시킨다.
본원에 기재된 유전자 또는 경로에서의 돌연변이는 본원에 논의된 접근법 중 하나를 사용하여 교정될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서의 돌연변이는 주형 핵산을 사용한 상동성 지정 복구 (HDR)에 의해 교정된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서의 돌연변이는 주형 핵산을 사용한 상동 재조합 (HR)에 의해 교정된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서의 돌연변이는 주형 핵산을 사용한 비-상동 말단 연결 (NHEJ) 복구에 의해 교정된다. 다른 실시양태에서, 관심 분자를 코딩하는 핵산은 본 발명의 CRISPR 시스템에 의해 변형된 부위에 또는 근처에 삽입될 수 있다. 한 실시양태에서, 삽입된 핵산은 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체를 코딩한다. 실시양태에서, 주형 핵산은 관심 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 조절 요소, 예를 들어, 1개 이상의 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다.
HDR 복구 및 주형 핵산
본원에 기재된 바와 같이, 뉴클레아제-유도된 상동성 지정 복구 (HDR)는 표적 서열을 변경시키고 게놈 내 돌연변이를 교정 (예를 들어, 복구 또는 편집)하는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 표적 서열의 변경은 공여자 주형 또는 주형 핵산을 사용한 상동성-지정 복구 (HDR)에 의해 일어나는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 공여자 주형 또는 주형 핵산은 표적 서열의 변경을 제공한다. 플라스미드 공여자가 상동 재조합을 위한 주형으로서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 추가로, 표적 서열 및 공여자 주형 사이의 상동성 지정 복구의 대안적 방법 (예를 들어, 단일 가닥 어닐링)에 의해, 단일 가닥 공여자 주형이 표적 서열의 변경을 위한 주형으로서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 표적 서열의 공여자 주형-유래 변경은 Cas9 분자에 의한 절단에 의존한다. Cas9에 의한 절단은 이중 가닥 파괴 또는 2개의 단일 가닥 파괴를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 돌연변이는 단일 이중-가닥 파괴 또는 2개의 단일 가닥 파괴에 의해 교정될 수 있다. 한 실시양태에서, 돌연변이는 (1) 단일 이중- 가닥 파괴, (2) 2개의 단일 가닥 파괴, (3) 표적 서열의 각각의 측에 파괴가 발생한 2개의 이중 가닥 파괴, (4) 표적 서열의 각각의 측에 이중 가닥 파괴 및 2개의 단일 가닥 파괴가 발생한 1개의 이중 가닥 파괴 및 2개의 단일 가닥 파괴 또는 (5) 표적 서열의 각각의 측에 한 쌍의 단일 가닥 파괴가 발생한 4개의 단일 가닥 파괴에 의해 교정될 수 있다.
이중 가닥 파괴 매개된 교정
한 실시양태에서, 이중 가닥 절단은 HNH-유사 도메인과 연관된 절단 활성 및 RuvC-유사 도메인, 예를 들어, N-말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성을 갖는 Cas9 분자, 예를 들어, 야생형 Cas9에 의해 발생한다. 이러한 실시양태는 단일 gRNA만을 필요로 한다.
단일 가닥 파괴 매개된 교정
다른 실시양태에서, 2개의 단일 가닥 파괴 또는 닉은, 니카제 활성, 예를 들어, HNH-유사 도메인과 연관된 절단 활성 또는 N-말단 RuvC-유사 도메인과 연관된 절단 활성을 갖는 Cas9 분자에 의해 발생한다. 이러한 실시양태는 하나씩 각각의 단일 가닥 파괴를 배치하기 위해 2개의 gRNA를 필요로 한다. 한 실시양태에서, 니카제 활성을 갖는 Cas9 분자는 gRNA가 혼성화하는 가닥은 절단하지만, gRNA가 혼성화하는 가닥에 상보적인 가닥은 절단하지 않는다. 한 실시양태에서, 니카제 활성을 갖는 Cas9 분자는 gRNA가 혼성화하는 가닥은 절단하지 않지만, 오히려 gRNA가 혼성화하는 가닥에 상보적인 가닥은 절단한다.
한 실시양태에서, 니카제는 HNH 활성, 예를 들어 불활성화된 RuvC 활성을 갖는 Cas9 분자, 예를 들어 D10에서 돌연변이, 예를 들어, D10A 돌연변이를 갖는 Cas9 분자를 갖는다. D10A는 RuvC를 불활성화하고; 따라서, Cas9 니카제는 (단지) HN H 활성을 갖고, gRNA가 혼성화하는 가닥 (예를 들어, NGG PAM을 갖지 않는 상보적 가닥)을 컷팅할 것이다. 다른 실시양태에서, H840, 예를 들어, H840A, 돌연변이를 갖는 Cas9 분자가 니카제로서 사용될 수 있다. H840A는 HNH를 불활성화하고; 따라서, Cas9 니카제는 (단지) RuvC 활성을 갖고, 비-상보적 가닥 (예를 들어, NGG PAM을 갖고 서열이 gRNA와 동일한 가닥)을 컷팅한다.
한 실시양태에서, 니카제 및 2개의 gRNA가 2개의 단일 가닥 닉을 위치시키는데 사용되는 경우, 1개의 닉은 표적 핵산의 + 가닥 상에 존재하고 1개의 닉은 - 가닥 상에 존재한다. PAM은 외부를 향한다. gRNA는 gRNA가 약 0-50, 0- 100, 또는 0-200개 뉴클레오티드만큼 분리되도록 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 2개의 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열 사이에 어떠한 중첩도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, gRNA는 중첩되지 않고, 50, 100, 또는 200 뉴클레오티드만큼 멀리 분리된다. 한 실시양태에서, 2개의 gRNA의 사용은, 예를 들어, 오프-타겟 결합을 감소시킴으로써 특이성을 증가시킬 수 있다 (Ran el cil., CELL 2013).
한 실시양태에서, 단일 닉은 HDR을 유도하는데 사용될 수 있다. 단일 닉은 주어진 절단 부위에 HDR, HR 또는 NHEJ의 비를 증가시키는데 사용될 수 있는 것으로 본원에 고려된다.
표적 위치 대비 이중 가닥 파괴 또는 단일 가닥 파괴의 배치
가닥 중 1개에서의 이중 가닥 파괴 또는 단일 가닥 파괴는 교정이 발생하도록 표적 위치에 충분히 가까워야 한다. 한 실시양태에서, 거리는 50, 100, 200, 300, 350 또는 400개 뉴클레오티드 이하이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 말단 절제 동안 엑소뉴클레아제-매개된 제거의 대상이 되는 영역 내에서 파괴가 이루어지도록 파괴는 표적 위치에 충분히 가까워야 하는 것으로 여겨진다. 표적 위치와 파괴 사이의 거리가 너무 멀면, 돌연변이는 말단 절제에 포함되지 않을 수 있고, 따라서 공여자 서열이 말단 절제 영역 내의 서열을 교정하는 데에만 사용될 수 있기 때문에, 교정되지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, gRNA (단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA) 및 Cas9 뉴클레아제가 HDR- 또는 HR-매개된 교정을 유도할 목적으로 이중 가닥 파괴를 유도하는 경우, 절단 부위는 표적 위치에서 0-200 bp (예를 들어, 0 내지 175, 0 내지 150, 0 내지 125, 0 내지 100, 0 내지 75, 0 내지 50, 0 내지 25, 25 내지 200, 25 내지 175, 25 내지 150, 25 내지 125, 25 내지 100, 25 내지 75, 25 내지 50, 50 내지 200, 50 내지 175, 50 내지 150, 50 내지 125, 50 내지 100, 50 내지 75, 75 내지 200, 75 내지 175, 75 내지 150, 75 내지 1 25, 75 내지 100 bp) 떨어진다. 한 실시양태에서, 절단 부위는 표적 위치에서 0- 100 bp (예를 들어, 0 내지 75, 0 내지 50, 0 내지 25, 25 내지 100, 25 내지 75, 25 내지 50, 50 내지 100, 50 내지 75 또는 75 내지 100 bp) 떨어진다.
한 실시양태에서, Cas9 니카제와 복합체화된 2개의 gRNA (독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA)가 HDR-매개된 교정을 유도할 목적으로 2개의 단일 가닥 파괴를 유도하는 경우, 보다 가까운 닉은 표적 위치에서 0-200 bp (예를 들어, 0 내지 175, 0 내지 150, 0 내지 125, 0 내지 100, 0 내지 75, 0 내지 50, 0 내지 25, 25 내지 200, 25 내지 175, 25 내지 150, 25 내지 125, 25 내지 100, 25 내지 75, 25 내지 50, 50 내지 200, 50 내지 175, 50 내지 150, 50 내지 125, 50 내지 100, 50 내지 75, 75 내지 200, 75 내지 175, 75 내지 150, 75 내지 125, 75 내지 100 bp) 떨어지고, 2개의 닉은 이상적으로는 서로 25-55 bp 내 (예를 들어, 25 내지 50, 25 내지 45, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 30 내지 55, 30 내지 50, 30 내지 45, 30 내지 40, 30 내지 35, 35 내지 55, 35 내지 50, 35 내지 45, 35 내지 40, 40 내지 55, 40 내지 50, 40 내지 45 bp)에 있고 서로 100 bp 이하 (예를 들어, 서로 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5 bp 이하)로 떨어질 것이다. 한 실시양태에서, 절단 부위는 표적 위치에서 0- 100 bp (예를 들어, 0 내지 75, 0 내지 50, 0 내지 25, 25 내지 100, 25 내지 75, 25 내지 50, 50 내지 100, 50 내지 75 또는 75 내지 100 bp) 떨어진다.
한 실시양태에서, 2개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 양쪽에 이중-가닥 파괴를 위치시키도록 구성된다. 대안적 실시양태에서, 3개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 어느 한 쪽에 이중 가닥 파괴 (즉, 1개의 gRNA가 Cas9 뉴클레아제와 복합체화) 및 2개의 단일 가닥 파괴 또는 쌍형성된 단일 가닥 파괴 (즉, 2개의 gRNA가 Cas9 니카제와 복합체화)를 위치시키도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 표적 위치의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 표적 위치의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 또 다른 실시양태에서, 4개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 어느 한 쪽에 2개의 쌍의 단일 가닥 파괴 (즉, 2개의 쌍의 2개의 gRNA가 Cas9 니카제와 복합체화)를 생성하도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 표적 위치의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 표적 위치의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 이중 가닥 파괴(들) 또는 쌍 내 보다 가까운 2개의 단일 가닥 닉은 이상적으로는 표적 위치의 0-500 bp 내 (예를 들어, 표적 위치에서 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50 또는 25 bp 이하)에 있을 것이다. 니카제가 사용되는 경우, 쌍 내 2개의 닉은 서로 25-55 bp 내에 있고 (예를 들어, 25 내지 50, 25 내지 45, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 50 내지 55, 45 내지 55, 40 내지 55, 35 내지 55, 30 내지 55, 30 내지 50, 35. to 50, 40 내지 50 , 45 내지 50, 35 내지 45, 또는 40 내지 45 bp), 서로 100 bp 이하로 (예를 들어, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 bp 이하로) 떨어진다.
한 실시양태에서, 2개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 양쪽에 이중-가닥 파괴를 위치시키도록 구성된다. 대안적 실시양태에서, 3개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 2개의 표적 서열에 이중 가닥 파괴 (즉, 1개의 gRNA가 Cas9 뉴클레아제와 복합체화) 및 2개의 단일 가닥 파괴 또는 쌍형성된 단일 가닥 파괴 (즉, 2개의 gRNA가 Cas9 니카제와 복합체화)를 위치시키도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 표적 서열의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 삽입 부위의 표적 서열의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 또 다른 실시양태에서, 4개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 삽입 부위의 어느 한 쪽에 2개의 쌍의 단일 가닥 파괴 (즉, 2개의 쌍의 2개의 gRNA가 Cas9 니카제와 복합체화)를 생성하도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 본원에 기재된 표적 서열의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 본원에 기재된 표적 서열의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 이중 가닥 파괴(들) 또는 쌍 내 보다 가까운 2개의 단일 가닥 닉은 이상적으로는 표적 위치의 0-500 bp 내 (예를 들어, 표적 위치에서 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50 또는 25 bp 이하)에 있을 것이다. 니카제가 사용되는 경우, 쌍 내 2개의 닉은 서로 25-55 bp 내에 있고 (예를 들어, 25 내지 50, 25 내지 45, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 50 내지 55, 45 내지 55, 40 내지 55, 35 내지 55, 30 내지 55, 30 내지 50, 35 내지 50, 40 내지 50 , 45 내지 50, 35 내지 45, 또는 40 내지 45 bp), 서로 100 bp 이하로 (예를 들어, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 bp 이하로) 떨어진다.
상동성 아암의 길이
상동성 아암은, 예를 들어 절제된 단일 가닥 오버행이 공여자 주형 내의 상보적 영역을 발견할 수 있도록 적어도 말단 절제가 발생할 수 있는 영역까지 연장되어야 한다. 전체 길이는 플라스미드 크기 또는 바이러스 패키징 제한과 같은 파라미터에 의해 제한될 수 있다. 한 실시양태에서, 상동성 아암은 반복 요소, 예를 들어, ALU 반복부, LINE 반복부로 연장되지 않는다. 주형은 동일하거나 상이한 길이의 2개의 상동성 아암을 가질 수 있다.
예시적인 상동성 아암 길이는 적어도 25, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000개의 뉴클레오티드를 포함한다.
본원에 사용된 표적 위치는 Cas9 분자-의존성 프로세스에 의해 변형된 표적 핵산 (예를 들어, 염색체) 상의 부위를 지칭한다. 예를 들어, 표적 위치는 표적 핵산의 변형된 Cas9 분자 절단 및 표적 위치의 주형 핵산 지시된 변형, 예를 들어, 교정일 수 있다. 한 실시양태에서, 표적 위치는 1개 이상의 뉴클레오티드가 부가된 표적 핵산 상의 2개의 뉴클레오티드, 예를 들어 인접 뉴클레오티드 사이의 부위일 수 있다. 표적 위치는 주형 핵산에 의해 변경된, 예를 들어 교정된, 1개 이상의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 표적 위치는 표적 서열 (예를 들어, gRNA가 결합하는 서열) 내에 있다. 한 실시양태에서, 표적 위치는 표적 서열 (예를 들어, gRNA가 결합하는 서열)의 상류 또는 하류이다.
전형적으로, 주형 서열은 표적 서열과 파괴 매개된 또는 촉매된 재조합을 거친다. 한 실시양태에서, 주형 핵산은 Cas9 매개된 절단 이벤트에 의해 절단된 표적 서열 상의 부위에 상응하는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 주형 핵산은 양쪽, 제1 Cas9 매개된 이벤트에서 절단된 표적 서열 상의 제1 부위, 및 제2 Cas9 매개된 이벤트에서 절단된 표적 서열 상의 제2 부위에 상응하는 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 주형 핵산은 번역된 서열의 코딩 서열에 변경을 발생시키는 서열, 예를 들어 단백질 생성물에서 1개의 아미노산을 또 다른 것으로의 치환을 발생시키는 것, 예를 들어 돌연변이체 대립유전자를 야생형 대립유전자로 형질전환시키고/거나, 야생형 대립유전자를 돌연변이체 대립유전자로 형질전환시키고/거나, 정지 코돈, 아미노산 잔기의 삽입, 아미노산 잔기의 결실 또는 넌센스 돌연변이를 도입하는 것을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 주형 핵산은 비-코딩 서열에 변경, 예를 들어 엑손 또는 5' 또는 3' 비-번역 또는 비-전사 영역에 변경을 발생시키는 서열을 포함할 수 있다. 이러한 변경은 제어 요소, 예를 들어, 프로모터, 인핸서에서의 변경, 및 시스-작용성 또는 트랜스-작용성 제어 요소에서의 변경을 포함한다.
주형 핵산은, 통합될 경우, 하기를 발생시키는 서열을 포함할 수 있다:
양성 제어 요소의 활성을 감소시키는 것;
양성 제어 요소의 활성을 증가시키는 것;
음성 제어 요소의 활성을 감소시키는 것;
음성 제어 요소의 활성을 증가시키는 것;
유전자의 발현을 감소시키는 것;
유전자의 발현을 증가시키는 것;
장애 또는 질환에 대한 저항성을 증가시키는 것;
바이러스 진입에 대한 저항성을 증가시키는 것;
돌연변이를 교정하거나 원치않는 아미노산 잔기를 변경하는 것;
유전자 생성물의 생물학적 특성을 부여, 증가, 무효화 또는 감소시키는 것, 예를 들어 효소의 효소적 활성을 증가시키거나, 또는 유전자 생성물이 또 다른 분자와 상호작용하는 능력을 증가시키는 것.
주형 핵산은 하기를 발생시키는 서열을 포함할 수 있다:
표적 서열의 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12개 또는 그 초과의 뉴클레오티드의 서열에서 변화.
한 실시양태에서, 주형 핵산은 20+/- 10, 30+/- 10, 40+/- 10, 50+/- 10, 60+/- 10, 70+/- 10, 80+/- 10, 90+/- 10, 100+/- 10, 1 10+/- 10, 120+/- 10, 130+/- 10, 140+/- 10, 150+/- 10, 160+/- 10, 170+/- 10, 1 80+/- 10, 190+/- 10, 200+/- 10, 210+/-10, 220+/- 10, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 900-1000, 1000-2000, 2000-3000개 또는 3000개 초과의 뉴클레오티드 길이이다.
주형 핵산은 하기 성분을 포함한다:
[5' 상동성 아암]-[삽입 서열]-[3' 상동성 아암].
상동성 아암은 염색체에의 재조합을 제공하고, 바람직하지 않은 요소, 예를 들어, 돌연변이 또는 서명을 대체 서열로 대체할 수 있다. 한 실시양태에서, 상동성 아암은 가장 원위의 절단 부위에 플랭킹된다.
한 실시양태에서, 5' 상동성 아암의 3' 말단은 대체 서열의 5' 말단 옆에 위치한다. 한 실시양태에서, 5' 상동성 아암은 대체 서열의 5' 말단으로부터 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 또는 2000개 뉴클레오티드 5' 연장될 수 있다.
한 실시양태에서, 3' 상동성 아암의 5' 말단은 대체 서열의 3' 말단 옆에 위치한다. 한 실시양태에서, 3' 상동성 아암은 대체 서열의 3' 말단으로부터 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 또는 2000개 뉴클레오티드 3' 연장될 수 있다.
하나 또는 둘 다의 상동성 아암은 특정 서열 반복 요소, 예를 들어, Alu 반복부, LINE 반복부를 포함하는 것을 피하기 위해 단축될 수 있는 것으로 본원에 고려된다. 예를 들어, 5' 상동성 아암은 서열 반복 요소를 피하기 위해 단축될 수 있다. 다른 실시양태에서, 3' 상동성 아암은 서열 반복 요소를 피하기 위해 단축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5' 및 3' 상동성 아암 둘 다는 특정 서열 반복 요소를 포함하는 것을 피하기 위해 단축될 수 있다.
돌연변이를 교정하기 위한 주형 핵산이 단일-가닥 올리고뉴클레오티드 (ssODN)로서의 사용을 위해 설계될 수 있는 것으로 본원에 고려된다. ssODN을 사용하는 경우에, 5' 및 3' 상동성 아암은 최대 약 200 염기 쌍 (bp) 길이, 예를 들어 적어도 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200 bp 길이의 범위일 수 있다. 올리고뉴클레오티드 합성에서의 개선이 계속 이루어지므로 ssODN을 위해 보다 긴 상동성 아암이 또한 고려된다.
한 측면에서, 삽입 서열은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서 삽입 서열은 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터, 예를 들어, EF-1 알파 프로모터를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 삽입 서열은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체 또는 그의 부분을 코딩하는 벡터를 포함한다.
유전자 표적화를 위한 NHEJ 접근법
본원에 기재된 바와 같이, 뉴클레아제-유도된 비-상동 말단-연결 (NHEJ)이 표적 유전자-특이적 녹아웃에 사용될 수 있다. 뉴클레아제-유도된 NHEJ는 또한 관심 유전자 내 서열을 제거 (예를 들어, 결실)하는데 사용될 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 연관된 게놈 변경은 뉴클레아제-유도된 NHEJ 및 NHEJ 복구 경로의 오류-유발 속성에 의존하는 것으로 여겨진다. NHEJ는 2개의 말단을 함께 연결함으로써 DNA 내 이중-가닥 파괴를 복구하지만; 일반적으로, 원래의 서열은 정확하게 이중-가닥 파괴에 의해 형성된 것과 같은 2개의 상용성 말단이 완벽하게 라이게이션된 경우에만 회복된다. 이중-가닥 파괴의 DNA 말단은 빈번하게, 말단의 재연결 전, 하나의 가닥 또는 둘 다의 가닥에서의 뉴클레오티드의 부가 또는 제거를 발생시키는 효소적 프로세싱의 대상이다. 이는 NHEJ 복구 부위에서 DNA 서열 내에 삽입 및/또는 결실 (indel) 돌연변이가 존재하게 한다. 이들 돌연변이 중 2/3은 리딩 프레임을 변경시킬 수 있고, 따라서, 비-기능적 단백질을 생산할 수 있다. 추가적으로, 리딩 프레임은 유지시키지만 유의한 양의 서열을 삽입 또는 결실시키는 돌연변이는 단백질의 기능성을 파괴할 수 있다. 중요한 기능적 도메인 내 돌연변이는 단백질의 비-중요한 영역 내 돌연변이보다 덜 허용가능할 수 있기 때문에 이는 유전자좌 의존성이다.
NHEJ에 의해 생성된 indel 돌연변이는 사실상 예측불가능하지만; 주어진 파괴 부위에서 특정 indel 서열이 선호되고 집단에서 과다 제시된다. 결실의 길이는 광범위하게 달라질 수 있고; 가장 통상적으로 1 -50 bp 범위 내이지만, 이는 용이하게 100-200 bp 초과에 이를 수 있다. 삽입은 보다 짧은 경향이 있고, 종종 파괴 부위 바로 주위의 서열의 짧은 중복을 포함한다. 그러나, 대형 삽입을 수득하는 것이 가능하고, 이러한 경우에, 삽입되는 서열은 종종 세포 내에 존재하는 게놈의 다른 영역 또는 플라스미드 DNA로 추적된다.
NHEJ는 돌연변이유발 프로세스이기 때문에, 특정 최종 서열의 생성이 요구되지 않는 한 이는 또한 작은 서열 모티프를 결실시키는데 사용될 수 있다. 이중-가닥 파괴가 짧은 표적 서열 근처로 표적화되는 경우에, NHEJ 복구에 의해 유발된 결실 돌연변이는 종종 원치않는 뉴클레오티드에 걸쳐지고, 따라서 이를 제거한다. 보다 큰 DNA 절편의 결실을 위해, 2개의 이중-가닥 파괴를, 하나씩 서열의 각각의 측에 도입하는 것은 전체 개재 서열의 제거와 함께 말단 사이에 NHEJ를 발생시킬 수 있다. 이들 접근법 둘 다는 특정 DNA 서열을 결실시키는데 사용될 수 있지만; NHEJ의 오류-유발 속성은 여전히 복구 부위에 indel 돌연변이를 생성할 수 있다.
이중 가닥 절단 Cas9 분자 및 단일 가닥, 또는 니카제, Cas9 분자 둘 다는 NHEJ-매개된 indel을 생성하기 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 유전자, 예를 들어, 코딩 영역, 예를 들어, 관심 유전자의 초기 코딩 영역으로 표적화된 NHEJ-매개된 indel은 관심 유전자의 녹아웃 (즉, 그의 발현의 제거)에 사용될 수 있다. 예를 들어, 관심 유전자의 초기 코딩 영역은 전사 개시 부위에 바로 이어지는 서열, 코딩 서열의 제1 엑손 내의 서열, 또는 전사 개시 부위의 500 bp 내 (예를 들어, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 또는 50 bp 미만)의 서열을 포함한다.
표적 위치 대비 이중 가닥 또는 단일 가닥 파괴의 배치
한 실시양태에서, gRNA 및 Cas9 뉴클레아제가 NHEJ-매개된 indel을 유도할 목적으로 이중 가닥 파괴를 생성하는 경우에, gRNA, 예를 들어, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA 분자는 표적 위치의 뉴클레오티드에 가까이 근접하여 1개의 이중-가닥 파괴를 위치시키도록 구성된다. 한 실시양태에서, 절단 부위는 표적 위치에서 0-500 bp (예를 들어, 표적 위치에서 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 bp 미만으로) 떨어진다.
한 실시양태에서, Cas9 니카제와 복합체화된 2개의 gRNA가 NHEJ-매개된 indel을 유도할 목적으로 2개의 단일 가닥 파괴를 유도하는 경우에, 2개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 뉴클레오티드의 NHEJ 복구를 제공하기 위해 2개의 단일-가닥 파괴를 위치시키도록 구성된다. 한 실시양태에서, gRNA는 상이한 가닥 상의 동일한 위치에, 또는 서로 수 개의 뉴클레오티드 내에 본질적으로 이중 가닥 파괴를 모방한 컷팅을 위치시키도록 구성된다. 한 실시양태에서, 보다 가까운 닉은 표적 위치에서 0-30 bp (예를 들어, 표적 위치에서 30, 25, 20, 1 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 bp 미만으로) 떨어지고, 2개의 닉은 서로 25-55 bp 내 (예를 들어, 25 내지 50, 25 내지 45, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 50 내지 55, 45 내지 55, 40 내지 55, 35 내지 55, 30 내지 55, 30 내지 50, 35 내지 50, 40 내지 50 , 45 내지 50, 35 내지 45, 또는 40 내지 45 bp)에 있고 서로 100 bp 이하 (예를 들어, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 bp 이하)로 떨어진다. 한 실시양태에서, gRNA는 표적 위치의 뉴클레오티드의 어느 한 쪽에 단일 가닥 파괴를 배치시키도록 구성된다.
이중 가닥 절단 Cas9 분자 및 단일 가닥, 또는 니카제, Cas9 분자 둘 다는 표적 위치의 양쪽에 파괴를 생성하기 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이중 가닥 또는 쌍형성된 단일 가닥 파괴가 표적 위치의 양쪽에 생성되어 2개의 컷팅 사이의 핵산 서열이 제거 (예를 들어, 2개의 파괴 사이의 영역이 결실)될 수 있다. 한 실시양태에서, 2개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 양쪽에 이중-가닥 파괴를 위치시키도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서 돌연변이의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서 돌연변이의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 대안적 실시양태에서, 3개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 어느 한 쪽에 이중 가닥 파괴 (즉, 1개의 gRNA가 Cas9 뉴클레아제와 복합체화) 및 2개의 단일 가닥 파괴 또는 쌍형성된 단일 가닥 파괴 (즉, 2개의 gRNA가 Cas9 니카제와 복합체화)를 위치시키도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서 돌연변이의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서 돌연변이의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 또 다른 실시양태에서, 4개의 gRNA, 예를 들어, 독립적으로, 단분자 (또는 키메라) 또는 모듈 gRNA는 표적 위치의 어느 한 쪽에 2개의 쌍의 단일 가닥 파괴 (즉, 2개의 쌍의 2개의 gRNA가 Cas9 니카제와 복합체화)를 생성하도록 구성된다 (예를 들어, 제1 gRNA는 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서 돌연변이의 상류 (즉, 5')를 표적화하는데 사용되고, 제2 gRNA는 본원에 기재된 유전자 또는 경로에서 돌연변이의 하류 (즉, 3')를 표적화하는데 사용됨). 이중 가닥 파괴(들) 또는 쌍 내 보다 가까운 2개의 단일 가닥 닉은 이상적으로는 표적 위치의 0-500 bp 내 (예를 들어, 표적 위치에서 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50 또는 25 bp 이하)에 있을 것이다. 니카제가 사용되는 경우, 쌍 내 2개의 닉은 서로 25-55 bp 내에 있고 (예를 들어, 25 내지 50, 25 내지 45, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 50 내지 55, 45 내지 55, 40 내지 55, 35 내지 55, 30 내지 55, 30 내지 50, 35 내지 50, 40 내지 50 , 45 내지 50, 35 내지 45, 또는 40 내지 45 bp), 서로 100 bp 이하로 (예를 들어, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 bp 이하로) 떨어진다.
VIII. 1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 시스템
이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 연속 핵산에 가까이 근접하여 위치하는 2개의 표적 서열의 표적화 (예를 들어, 각각 그의 각각의 표적 서열에서 또는 근처에서 단일- 또는 이중-가닥 파괴를 유도하는 2개의 gRNA 분자/Cas9 분자 복합체에 의함)는 2개의 표적 서열 사이에 위치한 핵산 서열 (또는 핵산 서열의 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)의 절제 (예를 들어, 결실)를 유도한다는 것이 놀랍게도 본원에서 제시되었다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 그의 인트론, 엑손 및 조절 요소를 포함하는 연속 핵산, 예를 들어 염색체, 예를 들어 유전자 또는 유전자 유전자좌에 가까이 근접하여 표적 서열을 표적화하는 표적화 도메인을 포함하는 2개 이상의 gRNA 분자의 사용을 제공한다. 사용은, 예를 들어 2개 이상의 gRNA 분자를 1개 이상의 Cas9 분자 (또는 2개 이상의 gRNA 분자 및/또는 1개 이상의 Cas9 분자를 코딩하는 핵산)와 함께 세포 내에 도입하는 것에 의해 이루어질 수 있다.
일부 측면에서, 2개 이상의 gRNA 분자의 표적 서열은 연속 핵산에서 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 또는 70000개의 뉴클레오티드만큼 떨어져서 위치하지만, 연속 핵산에서 10000개 이하의 뉴클레오티드만큼 떨어진다. 한 실시양태에서, 표적 서열은 약 4000개의 뉴클레오티드만큼 떨어져서 위치한다. 한 실시양태에서, 표적 서열은 약 6000개의 뉴클레오티드만큼 떨어져서 위치한다.
일부 측면에서, 복수의 gRNA 분자는 각각 동일한 유전자 또는 유전자 유전자좌 내의 서열을 표적화한다. 또 다른 측면에서, 복수의 gRNA 분자는 각각 2개 이상의 상이한 유전자 내의 서열을 표적화한다.
일부 측면에서, 본 발명은 본 발명의 복수의, 예를 들어 2개 이상, 예를 들어 2개의 gRNA 분자를 포함하는 조성물 및 세포를 제공하며, 여기서 복수의 gRNA 분자는 10,000개 미만, 9,000개 미만, 8,000개 미만, 7,000개 미만, 6,000개 미만, 5,000개 미만, 4,000개 미만, 3,000개 미만, 2,000개 미만, 1,000개 미만, 900개 미만, 800개 미만, 700개 미만, 600개 미만, 500개 미만, 400개 미만, 300개 미만, 200개 미만, 100개 미만, 90개 미만, 80개 미만, 70개 미만, 60개 미만, 50개 미만, 40개 미만, 또는 30개 미만의 뉴클레오티드만큼 떨어진 서열을 표적화한다. 한 실시양태에서, 표적 서열은 듀플렉스 핵산의 동일한 가닥 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 표적 서열은 듀플렉스 핵산의 상이한 가닥 상에 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 듀플렉스 핵산의 동일 또는 상이한 가닥 상에 10,000개 미만, 9,000개 미만, 8,000개 미만, 7,000개 미만, 6,000개 미만, 5,000개 미만, 4,000개 미만, 3,000개 미만, 2,000개 미만, 1,000개 미만, 900개 미만, 800개 미만, 700개 미만, 600개 미만, 500개 미만, 400개 미만, 300개 미만, 200개 미만, 100개 미만, 90개 미만, 80개 미만, 70개 미만, 60개 미만, 50개 미만, 40개 미만, 또는 30개 미만의 뉴클레오티드만큼 떨어져 배치된 2개의 gRNA 결합 부위 사이에 배치된 핵산을 절제하는 (예를 들어, 결실시키는) 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 각각의 gRNA 결합 부위와 회합된 PAM 부위 사이에 배치된 뉴클레오티드의 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 86% 초과, 87% 초과, 88% 초과, 89% 초과, 90% 초과, 91% 초과, 92% 초과, 93% 초과, 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 또는 100%의 결실을 제공한다. 실시양태에서, 결실은 각각의 gRNA 결합 부위와 회합된 PAM 부위 중 1개 이상 내의 1개 이상의 뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 결실은 또한 각각의 gRNA 결합 부위와 회합된 PAM 부위 사이의 영역 밖의 1개 이상의 뉴클레오티드를 포함한다.
한 측면에서, 2개 이상의 gRNA 분자는, 개재 서열 (또는 개재 서열의 일부)의 절제가 관심 유전자의 상향- 또는 하향-조절을 유발하도록, 표적 서열에 플랭킹된 유전자 조절 요소, 예를 들어 프로모터 결합 부위, 인핸서 영역, 또는 리프레서 영역을 표적화하는 표적화 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 표 1의 gRNA 분자로부터 선택된다. 측면에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 동일한 유전자 내 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 측면에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 상이한 유전자의 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 표 2의 gRNA 분자로부터 선택된다. 측면에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 동일한 유전자 내 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 측면에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 상이한 유전자의 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 표 3의 gRNA 분자로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 표 4의 gRNA 분자로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 표 5의 gRNA 분자로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 2개 이상의 gRNA 분자는 표 6의 gRNA 분자로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 gRNA 분자는 표 1-6으로부터 선택되고, 상이한 표로부터 선택되고, 예를 들어, 상이한 유전자의 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 이러한 2개 이상의 gRNA 분자는 본원에 기재된 바와 같이 상이한 유전자의 표적 도메인에 상보적인 1개 이상의 추가의 gRNA 분자와 추가적으로 조합될 수 있다.
2개 이상, 예를 들어 2개의 gRNA 분자를 사용하는 본 발명의 측면에서, 제1 gRNA 분자 (또는 1개 초과의 gRNA 분자)는 TRAC의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하고 제2 gRNA 분자 (또는 1개 초과의 gRNA 분자)는 B2M의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하는 것이 특히 유용할 수 있다. 이러한 측면에서, TRAC에 대한 제1 gRNA 분자는 도 12의 임의의 gRNA 분자의 표적화 도메인을 포함하고, B2M에 대한 제2 gRNA 분자는 도 14의 임의의 gRNA 분자의 표적화 도메인을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 한 측면에서, TRAC에 대한 제1 gRNA 분자는 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592 또는 서열식별번호: 5586을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함하고, B2M에 대한 제2 gRNA 분자는 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498, 또는 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 임의의 상기 조합에서, 본 발명의 실시양태의 측면은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 표 6c에 기재된 바와 같은 CIITA의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자 (또는 1개 초과의 gRNA 분자)를 추가적으로 포함할 수 있다.
2개 이상, 예를 들어 2개의 gRNA 분자를 사용하는 본 발명의 측면에서, 제1 gRNA 분자는 TRBC (예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2)의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하고 제2 gRNA 분자는 B2M의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하는 것이 특히 유용할 수 있다. 이러한 측면에서, TRBC에 대한 제1 gRNA 분자는 도 13의 임의의 gRNA 분자의 표적화 도메인을 포함하고, B2M에 대한 제2 gRNA 분자는 도 14의 임의의 gRNA 분자의 표적화 도메인을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5719 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5694 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5706 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5696 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5711 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5708 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5709 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5712 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5703 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5707 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5687 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5705 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5713 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5715 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5519를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5494를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5508을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5514를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5710 및 서열식별번호: 5492를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 임의의 상기 조합에서, 본 발명의 실시양태의 측면은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 본원의 표 6c에 기재된 바와 같은 CIITA의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자 (또는 1개 초과의 gRNA 분자)를 추가적으로 포함할 수 있다.
2개 이상, 예를 들어 2개의 gRNA 분자를 사용하는 본 발명의 측면에서, 제1 gRNA 분자는 TRAC의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하고 제2 gRNA 분자는 PDCD1의 서열에 특이적인 표적화 도메인을 포함하는 것이 특히 유용할 수 있다. 이러한 측면에서, TRAC에 대한 제1 gRNA 분자는 도 12의 임의의 gRNA 분자의 표적화 도메인을 포함하고, PDCD1에 대한 제2 gRNA 분자는 도 16의 임의의 gRNA 분자의 표적화 도메인을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5497을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5499를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5498을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5503을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5496을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5507을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5515를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5493을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5506을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5517을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5521을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5520을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5569 및 서열식별번호: 5500을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5585 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5592 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5601 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5589 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5600 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5594 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5571 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5593 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5574 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5598 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5586 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5599 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5591 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5568 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5610 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5608 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5617 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5619 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5743을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5798을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5748을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5722를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5800을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5735를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5724를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5731을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5725를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5775를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5766을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5727을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5744를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5751을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다. 한 측면에서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 각각 서열식별번호: 5620 및 서열식별번호: 5734를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 표적화 도메인을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, TRAC, B2M 및 CIITA의 발현이 감소 또는 제거된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 생성하는 것이 고려된다. 각각의 이들 표적에 대한 본원에 개시된 임의의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려되는 한편, 예를 들어 조합되어 사용될 특히 바람직한 표적화 도메인 서열이 하기 표 33에 제공된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 이중 가이드 RNA 포맷으로 제공되고, [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 crRNA 및 서열식별번호: 6660의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 tracr을 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 실시양태에서, gRNA 분자 중 1개 이상, 예를 들어 모든 gRNA 분자는 추가적으로 본원에 기재된 1개 이상의 변형을 포함하고, 예를 들어 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 포스포로티오에이트 결합, 및/또는 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 2'-OMe 변형을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재됨)와 복합체화되고, RNP로서, 예를 들어 전기천공에 의해 세포 (또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포의 집단)에 전달된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자를 포함하는 RNP는 세포와 혼합되고, 예를 들어 단일 전기천공 단계에 의해 동시에 도입된다. 다른 실시양태에서, RNP는 순차적으로 도입될 수 있다. 세포에서 B2M 및 CIITA 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 고려되는 경우에 (예컨대 본원), 실시양태에서 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자, 예를 들어 본원에 기재된 HLA-G:B2M 융합체를 발현하도록 추가로 조작될 수 있다.
표 33: (본원에 기재된 바와 같음) 세포에서 TRAC, B2M 및 CIITA의 발현을 감소 또는 제거하기 위해 조합되어 사용될 수 있는 제1, 제2 및 제3 gRNA 분자의 바람직한 표적화 도메인의 예
Figure pct00536
Figure pct00537
특히 바람직한 조합은 조합 A1 내지 A4, 조합 A5 내지 A8, 조합 A37 내지 A40, 또는 조합 A41 내지 A44를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, CD3E, B2M 및 CIITA의 발현이 감소 또는 제거된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 생성하는 것이 고려된다. 각각의 이들 표적에 대한 본원에 개시된 임의의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려되는 한편, 예를 들어 조합되어 사용될 특히 바람직한 표적화 도메인 서열이 하기 표 34에 제공된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 이중 가이드 RNA 포맷으로 제공되고, [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 crRNA 및 서열식별번호: 6660의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 tracr을 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 실시양태에서, gRNA 분자 중 1개 이상, 예를 들어 모든 gRNA 분자는 추가적으로 본원에 기재된 1개 이상의 변형을 포함하고, 예를 들어 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 포스포로티오에이트 결합, 및/또는 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 2'-OMe 변형을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재됨)와 복합체화되고, RNP로서, 예를 들어 전기천공에 의해 세포 (또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포의 집단)에 전달된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자를 포함하는 RNP는 세포와 혼합되고, 예를 들어 단일 전기천공 단계에 의해 동시에 도입된다. 다른 실시양태에서, RNP는 순차적으로 도입될 수 있다. 세포에서 B2M 및 CIITA 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 고려되는 경우에 (예컨대 본원), 실시양태에서 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자, 예를 들어 본원에 기재된 HLA-G:B2M 융합체를 발현하도록 추가로 조작될 수 있다.
표 34: (본원에 기재된 바와 같음) 세포에서 CD3E, B2M 및 CIITA의 발현을 감소 또는 제거하기 위해 조합되어 사용될 수 있는 제1, 제2 및 제3 gRNA 분자의 바람직한 표적화 도메인의 예
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
본원에 기재된 바와 같이, TRBC, B2M 및 CIITA의 발현이 감소 또는 제거된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 생성하는 것이 고려된다. 각각의 이들 표적에 대한 본원에 개시된 임의의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려되는 한편, 예를 들어 조합되어 사용될 특히 바람직한 표적화 도메인 서열이 하기 표 38에 제공된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 이중 가이드 RNA 포맷으로 제공되고, [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 crRNA 및 서열식별번호: 6660의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 tracr을 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 실시양태에서, gRNA 분자 중 1개 이상, 예를 들어 모든 gRNA 분자는 추가적으로 본원에 기재된 1개 이상의 변형을 포함하고, 예를 들어 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 포스포로티오에이트 결합, 및/또는 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 2'-OMe 변형을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재됨)와 복합체화되고, RNP로서, 예를 들어 전기천공에 의해 세포 (또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포의 집단)에 전달된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자를 포함하는 RNP는 세포와 혼합되고, 예를 들어 단일 전기천공 단계에 의해 동시에 도입된다. 다른 실시양태에서, RNP는 순차적으로 도입될 수 있다. 세포에서 B2M 및 CIITA 둘 다의 발현을 감소 또는 제거하는 것이 고려되는 경우에 (예컨대 본원), 실시양태에서 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자, 예를 들어 본원에 기재된 HLA-G:B2M 융합체를 발현하도록 추가로 조작될 수 있다.
표 38: (본원에 기재된 바와 같음) 세포에서 TRBC, B2M 및 CIITA의 발현을 감소 또는 제거하기 위해 조합되어 사용될 수 있는 제1, 제2 및 제3 gRNA 분자의 바람직한 표적화 도메인의 예
Figure pct00541
Figure pct00542
특히 바람직한 조합은 조합 F1 내지 F4, 조합 F5 내지 F8, 조합 F13 내지 F16, 또는 조합 F17 내지 F20을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, CD3E 및 FKBP1A의 발현이 감소 또는 제거된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 생성하는 것이 고려된다. 각각의 이들 표적에 대한 본원에 개시된 임의의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려되는 한편, 예를 들어 조합되어 사용될 특히 바람직한 표적화 도메인 서열이 하기 표 35에 제공된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 이중 가이드 RNA 포맷으로 제공되고, [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 crRNA 및 서열식별번호: 6660의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 tracr을 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 실시양태에서, gRNA 분자 중 1개 이상, 예를 들어 모든 gRNA 분자는 추가적으로 본원에 기재된 1개 이상의 변형을 포함하고, 예를 들어 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 포스포로티오에이트 결합, 및/또는 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 2'-OMe 변형을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재됨)와 복합체화되고, RNP로서, 예를 들어 전기천공에 의해 세포 (또는 세포의 집단)에 전달된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자를 포함하는 RNP는 세포와 혼합되고, 예를 들어 단일 전기천공 단계에 의해 동시에 도입된다. 다른 실시양태에서, RNP는 순차적으로 도입될 수 있다.
표 35: (본원에 기재된 바와 같음) 세포에서 CD3E 및 FKBP1A의 발현을 감소 또는 제거하기 위해 조합되어 사용될 수 있는 제1, 제2 및 (임의로) 제3 gRNA 분자의 바람직한 표적화 도메인의 예
Figure pct00543
Figure pct00544
본원에 기재된 바와 같이, TRAC 및 FKBP1A의 발현이 감소 또는 제거된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 생성하는 것이 고려된다. 각각의 이들 표적에 대한 본원에 개시된 임의의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려되는 한편, 예를 들어 조합되어 사용될 특히 바람직한 표적화 도메인 서열이 하기 표 36에 제공된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 이중 가이드 RNA 포맷으로 제공되고, [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 crRNA 및 서열식별번호: 6660의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 tracr을 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 실시양태에서, gRNA 분자 중 1개 이상, 예를 들어 모든 gRNA 분자는 추가적으로 본원에 기재된 1개 이상의 변형을 포함하고, 예를 들어 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 포스포로티오에이트 결합, 및/또는 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 2'-OMe 변형을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재됨)와 복합체화되고, RNP로서, 예를 들어 전기천공에 의해 세포 (또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포의 집단)에 전달된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자를 포함하는 RNP는 세포와 혼합되고, 예를 들어 단일 전기천공 단계에 의해 동시에 도입된다. 다른 실시양태에서, RNP는 순차적으로 도입될 수 있다.
표 36: (본원에 기재된 바와 같음) 세포에서 TRAC 및 FKBP1A의 발현을 감소 또는 제거하기 위해 조합되어 사용될 수 있는 제1, 제2 및 (임의로) 제3 gRNA 분자의 바람직한 표적화 도메인의 예
Figure pct00545
특히 바람직한 조합은 조합 D2, 조합 D4, 조합 D20 또는 조합 D22를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, TRBC 및 FKBP1A의 발현이 감소 또는 제거된, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포 (또는 세포의 집단), 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 생성하는 것이 고려된다. 각각의 이들 표적에 대한 본원에 개시된 임의의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려되는 한편, 예를 들어 조합되어 사용될 특히 바람직한 표적화 도메인 서열이 하기 표 37에 제공된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 이중 가이드 RNA 포맷으로 제공되고, [표적화 도메인]-서열식별번호: 6607의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 crRNA 및 서열식별번호: 6660의 서열을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 tracr을 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 6601을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 서열: [표적화 도메인]-서열식별번호: 7811을 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 단일 가이드 RNA 포맷으로 제공된다. 실시양태에서, gRNA 분자 중 1개 이상, 예를 들어 모든 gRNA 분자는 추가적으로 본원에 기재된 1개 이상의 변형을 포함하고, 예를 들어 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 포스포로티오에이트 결합, 및/또는 1개 이상의, 예를 들어 3개의 3' 및/또는 5' 2'-OMe 변형을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자는 Cas9 분자 (예를 들어, 본원에 기재됨)와 복합체화되고, RNP로서, 예를 들어 전기천공에 의해 세포 (또는 세포의 집단)에 전달된다. 실시양태에서, 각각의 gRNA 분자를 포함하는 RNP는 세포와 혼합되고, 예를 들어 단일 전기천공 단계에 의해 동시에 도입된다. 다른 실시양태에서, RNP는 순차적으로 도입될 수 있다.
표 37: (본원에 기재된 바와 같음) 세포에서 TRBC 및 FKBP1A의 발현을 감소 또는 제거하기 위해 조합되어 사용될 수 있는 제1, 제2 및 (임의로) 제3 gRNA 분자의 바람직한 표적화 도메인의 예
Figure pct00546
특히 바람직한 조합은 조합 E2, 조합 E4, 조합 E8 또는 조합 E10을 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 상이한 유전자 내에 위치하는 2개 이상의 표적 서열의 표적화는 각각의 표적화된 부위에서 돌연변이 (예를 들어, 삽입 또는 결실 또는 1개 이상의 핵산 잔기)를 유도하여 세포 내에서 2개 이상의 단백질의 발현을 감소 또는 제거할 수 있다는 것이 또한 놀랍게도 본원에서 제시되었다. 2개 이상의 상이한 관심 유전자를 표적화하는 gRNA의 조합이 본원에 기재된이다.
본원에 기재된 바와 같이, 1개 초과의 gRNA 분자 (또는 1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템, 예를 들어, 제1 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 및 제2 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템, 예를 들어 여기서 각각의 gRNA 분자는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas 분자, 예를 들어, Cas9 분자와 복합체화됨)를 사용하는 경우에, 1개 초과의 gRNA 분자는 세포 내에 동시에, 예를 들어 단일 도입 단계로, 예를 들어 단일 전기천공 단계로 도입될 수 있다. 대안적으로, 1개 초과의 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템)는 세포 내에 1개 초과의 단계, 예를 들어 1회 초과의 전기천공으로 도입될 수 있다. 다중 도입 단계가 사용되는 경우에, 단계는 수시간, 수일, 또는 수주의 기간만큼, 예를 들어 1시간, 2시간, 5시간, 10시간, 15시간, 20시간, 24시간, 2일, 3,일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 또는 그 초과의 기간만큼 분리될 수 있다.
IX. gRNA의 특성
추가로 gRNA 분자 및 상기 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템은 상이한 전달 방법에 걸쳐, 상이한 crRNA/tracr 성분을 사용하여, 상이한 세포 유형에서 유사 또는 동일한 indel 패턴을 생성한다는 것이 놀랍게도 본원에서 제시되었다. 이론에 얽매이지는 않지만, 일부 indel 패턴은 다른 것보다 더 유리할 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, "프레임시프트 돌연변이" (예를 들어, 1- 또는 2- 염기 쌍 삽입 또는 결실, 또는 임의의 삽입 또는 결실, 여기서 n/3은 정수가 아님 (여기서 n=삽입 또는 결실에서의 뉴클레오티드의 수))를 발생시키는 삽입 및/또는 결실을 우세하게 포함하는 indel은 기능적 단백질의 발현을 감소 또는 제거하는데 유익할 수 있다. 마찬가지로, "대형 결실" (10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 또는 30개 초과의 뉴클레오티드의 결실)을 우세하게 포함하는 indel은 또한, 예를 들어 중요한 조절 서열 예컨대 프로모터 결합 부위를 제거하는데 유익할 수 있고, 이는 기능적 단백질의 발현에 대한 개선된 효과를 유사하게 가질 수 있다. 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 의해 유도된 indel 패턴은 놀랍게도 본원에 기재된 바와 같이 세포 유형에 걸쳐 일관되게 재현되는 것으로 발견되었지만, gRNA/CRISPR 시스템의 도입 시 주어진 세포에서 임의의 단일 indel 구조가 필연적으로 생산되지는 않을 것이다.
따라서 본 발명은 예를 들어 프레임시프트 돌연변이(들) 및/또는 대형 결실로 우세하게 구성된 indel 패턴 또는 구조를 갖는, 유익한 indel 패턴 또는 구조를 생성하는 gRNA 분자를 제공한다. 이러한 gRNA 분자는 본원에 기재된 바와 같이 NGS에 의해 시험 세포 (예를 들어, HEK293 세포 또는 관심 세포, 예를 들어, T 세포)에서 후보 gRNA 분자에 의해 생성된 indel 패턴 또는 구조를 평가함으로써 선택될 수 있다. 실시예에 제시된 바와 같이, gRNA 분자는, 목적하는 세포 집단 내에 도입된 경우에, 표적화된 유전자에서 프레임시프트 돌연변이를 갖는 유의한 분율의 세포를 포함하는 세포의 집단을 발생시킨다는 것이 발견되었다. 일부 경우에, 프레임시프트 돌연변이 비율은 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 초과만큼 높다. 본 발명은 따라서 본원에 기재된 gRNA 분자의 표적 부위에 또는 근처에 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프레임시프트 돌연변이를 갖는 세포를 적어도 약 40% (예를 들어, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%) 포함하는 세포의 집단을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 gRNA 분자의 표적 부위에 또는 근처에 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프레임시프트 돌연변이를 갖는 세포를 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%) 포함하는 세포의 집단을 제공한다.
본 발명은 따라서 1) 관심 표적에 대한 복수의 gRNA 분자를 제공하는 단계, 2) 상기 gRNA 분자의 사용에 의해 생성된 indel 패턴 또는 구조를 평가하는 단계, 3) 프레임시프트 돌연변이, 대형 결실 또는 그의 조합으로 우세하게 구성된 indel 패턴 또는 구조를 형성하는 gRNA 분자를 선택하는 단계, 및 4) 본 발명의 방법에 상기 선택된 gRNA를 사용하는 단계를 포함하는, 본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 gRNA 분자를 선택하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포를 변경시키는 방법, 및 변경된 세포를 제공하며, 여기서 특정한 indel 패턴은 그러한 세포 유형에서 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 의해 일관되게 생산된다. 본원에 기재된 gRNA/CRISPR 시스템에 의해 관찰되는 상위 5개의 가장 빈번하게 발생하는 indel을 포함한 indel 패턴이, 예를 들어 실시예에 개시되어 있다. 실시예에 제시된 바와 같이, 세포의 유의한 분획이 상위 5개의 indel 중 1개를 포함하는 세포의 집단 (예를 들어, 집단의 세포의 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과 또는 그 초과에서 상위 5개의 indel 중 1개가 존재하는 세포의 집단)이 생성된다. 따라서, 본 발명은 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 의해 관찰되는 상위 5개의 indel 중 어느 하나의 indel을 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포 (본원에 기재된 바와 같음)를 제공한다. 추가로, 본 발명은 예를 들어 NGS에 의해 평가 시, 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 본원에 기재된 상위 5개의 indel 중 1개를 포함하는 세포를 높은 백분율로 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포 (본원에 기재된 바와 같음)의 집단을 제공한다. indel 패턴 분석과 관련하여 사용하는 경우에, "높은 백분율"은 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 본원에 기재된 상위 5개의 indel 중 1개를 포함하는 집단의 세포의 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%)를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 세포의 집단은 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 본원에 기재된 상위 5개의 indel 중 1개를 갖는 세포의 적어도 약 25% (예를 들어, 약 25% 내지 약 60%, 예를 들어, 약 25% 내지 약 50%, 예를 들어, 약 25% 내지 약 40%, 예를 들어, 약 25% 내지 약 35%)를 포함한다. 실시양태에서, TRAC를 표적화하는 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 상위 5개의 indel은 도 34a, 도 34b 및 도 49에 제공된다. 실시양태에서, B2M을 표적화하는 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 상위 5개의 indel은 도 36 및 도 48에 제공된다. 실시양태에서, CIITA를 표적화하는 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 상위 5개의 indel은 도 38, 도 41, 도 44, 및 도 50에 제공된다. 실시양태에서, FKBP1A를 표적화하는 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 대한 상위 5개의 indel은 도 53에 제공된다.
또한 특정 gRNA 분자는 표적 세포 유형의 게놈 내의 오프-타겟 서열에 indel을 생성하지 않거나, 또는 표적 부위에서의 indel 생성의 빈도에 비해 오프 타겟 부위에서 매우 낮은 빈도 (예를 들어, 집단 내 세포의 <5%)로 indel을 생성하는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 표적 세포 유형에서 오프-타겟 indel 형성을 나타내지 않거나, 또는 <5%의 오프-타겟 indel 형성 빈도를 생성하는 gRNA 분자 및 CRISPR 시스템을 제공한다. 실시양태에서, 본 발명은 표적 세포 유형에서 어떠한 오프 타겟 indel 형성도 나타내지 않는 gRNA 분자 및 CRISPR 시스템을 제공한다. 따라서, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 gRNA 분자의 표적 부위에 또는 근처에 indel (예를 들어, 프레임시프트 indel, 또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 의해 생산된 상위 5개의 indel 중 어느 하나)을 포함하지만, gRNA 분자의 어떠한 오프-타겟 부위에서도 indel을 포함하지 않는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 세포의 집단, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 gRNA 분자의 표적 부위에 또는 근처에 indel (예를 들어, 프레임시프트 indel, 또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 주어진 gRNA/CRISPR 시스템에 의해 생산된 상위 5개의 indel 중 어느 하나)을 갖는 세포를 > 50%로 포함하지만, gRNA 분자의 임의의 오프-타겟 부위에서 indel을 포함하는 세포를 5% 미만, 예를 들어, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만으로 포함하는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 CAR-발현 면역 이펙터 세포의 집단을 제공한다.
X. 전달/구축물
성분, 예를 들어, Cas9 분자 또는 gRNA 분자, 또는 둘 다는 다양한 형태로 전달되거나, 제제화되거나, 또는 투여될 수 있다. 비제한적 예로서, gRNA 분자 및 Cas9 분자는 (1개 이상의 조성물로) 제제화되거나, 게놈 편집 이벤트를 목적으로 하는 세포에 직접 전달 또는 투여될 수 있다. 대안적으로, 1개 이상의 성분, 예를 들어 Cas9 분자 또는 gRNA 분자, 또는 둘 다를 코딩하는 핵산은 (1개 이상의 조성물로) 제제화되거나, 전달되거나, 또는 투여될 수 있다. 한 측면에서, gRNA 분자는 gRNA 분자를 코딩하는 DNA로서 제공되고, Cas9 분자는 Cas9 분자를 코딩하는 DNA로서 제공된다. 한 실시양태에서, gRNA 분자 및 Cas9 분자는 개별 핵산 분자 상에 코딩된다. 한 실시양태에서, gRNA 분자 및 Cas9 분자는 동일한 핵산 분자 상에 코딩된다. 한 측면에서, gRNA 분자는 RNA로서 제공되고, Cas9 분자는 Cas9 분자를 코딩하는 DNA로서 제공된다. 한 실시양태에서, gRNA 분자는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 변형과 함께 제공된다. 한 측면에서, gRNA 분자는 RNA로서 제공되고, Cas9 분자는 Cas9 분자를 코딩하는 mRNA로서 제공된다. 한 측면에서, gRNA 분자는 RNA로서 제공되고, Cas9 분자는 단백질로서 제공된다. 한 실시양태에서, gRNA 및 Cas9 분자는 리보핵 단백질 복합체 (RNP)로서 제공된다. 한 측면에서, gRNA 분자는 gRNA 분자를 코딩하는 DNA로서 제공되고, Cas9 분자는 단백질로서 제공된다.
전달은, 예를 들어 전기천공 (예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 바와 같음) 또는 세포 막을 핵산 및/또는 폴리펩티드 분자에 대해 투과화하는 다른 방법에 의해 달성될 수 있다. 막을 투과화하는 추가의 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 세포 스퀴징 (예를 들어, WO2015/023982 및 WO2013/059343에 기재된 바와 같음, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 나노니들 (예를 들어, 문헌 [Chiappini et al., Nat. Mat., 14; 532-39], 또는 US2014/0295558에 기재된 바와 같음, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 및 나노스트로우 (예를 들어, 문헌 [Xie, ACS Nano, 7(5); 4351-58]에 기재된 바와 같음, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 포함한다.
성분이 DNA로 코딩되어 전달되는 경우에 DNA는 전형적으로 발현에 영향을 미치는, 예를 들어 프로모터를 포함하는 제어 영역을 포함할 것이다. Cas9 분자 서열을 위한 유용한 프로모터는 CMV, EF- l알파, MSCV, PGK, CAG 제어 프로모터를 포함한다. gRNA를 위한 유용한 프로모터는 H1, EF- 1a 및 U6 프로모터를 포함한다. 성분의 발현을 조정하기 위해 유사 또는 비유사 강도를 갖는 프로모터가 선택될 수 있다. Cas9 분자를 코딩하는 서열은 핵 국재화 신호 (NLS), 예를 들어, SV40 NLS를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Cas9 분자 또는 gRNA 분자를 위한 프로모터는 독립적으로 유도성, 조직 특이적, 또는 세포 특이적일 수 있다.
Cas9 분자 및 또는 gRNA 분자의 DNA-기반 전달
Cas9 분자 및/또는 gRNA 분자를 코딩하는 DNA는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같이 대상체에게 투여되거나 또는 세포 내에 전달될 수 있다. 예를 들어, Cas9-코딩 및/또는 gRNA-코딩 DNA는, 예를 들어 벡터 (예를 들어, 바이러스 또는 비-바이러스 벡터), 비-벡터 기반 방법 (예를 들어, 네이키드 DNA 또는 DNA 복합체를 사용함), 또는 그의 조합에 의해 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 벡터 (예를 들어, 바이러스 벡터/바이러스, 플라스미드, 미니서클 또는 나노플라스미드)에 의해 전달된다.
벡터는 Cas9 분자 및/또는 gRNA 분자를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 벡터는 또한 예를 들어 Cas9 분자 서열에 융합된, 신호 펩티드 (예를 들어, 핵 국재화, 핵소체 국재화, 미토콘드리아 국재화를 위함)를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 벡터는 Cas9 분자를 코딩하는 서열에 융합된 1개 이상의 핵 국재화 서열 (예를 들어, SV40으로부터)을 포함할 수 있다.
1개 이상의 조절/제어 요소, 예를 들어 프로모터, 인핸서, 인트론, 폴리아데닐화 신호, 코작 컨센서스 서열, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 2A 서열 및 스플라이스 수용자 또는 공여자가 벡터에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 RNA 폴리머라제 II에 의해 인식된다 (예를 들어, CMV 프로모터). 다른 실시양태에서, 프로모터는 RNA 폴리머라제 III에 의해 인식된다 (예를 들어, U6 프로모터). 일부 실시양태에서, 프로모터는 조절 프로모터 (예를 들어, 유도성 프로모터)이다. 다른 실시양태에서, 프로모터는 구성적 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 조직 특이적 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 바이러스 프로모터이다. 다른 실시양태에서, 프로모터는 비-바이러스 프로모터이다.
일부 실시양태에서, 벡터 또는 전달 비히클은 미니서클이다. 일부 실시양태에서, 벡터 또는 전달 비히클은 나노플라스미드이다.
일부 실시양태에서, 벡터 또는 전달 비히클은 바이러스 벡터이다 (예를 들어, 재조합 바이러스의 생성을 위함). 일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스 (예를 들어, dsDNA 또는 ssDNA 바이러스)이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 RNA 바이러스 (예를 들어, ssRNA 바이러스)이다.
예시적인 바이러스 벡터/바이러스는 예를 들어 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 (AAV), 백시니아 바이러스, 폭스바이러스 및 단순 포진 바이러스를 포함한다. 바이러스 벡터 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1 -4, Cold Spring Harbor Press, NY)], 및 다른 바이러스학 및 분자 생물학 매뉴얼에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 분열 세포를 감염시킨다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 비-분열 세포를 감염시킨다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 분열 및 비-분열 세포 둘 다를 감염시킨다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 숙주 게놈 내에 통합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스는, 예를 들어 인간에서 감소된 면역을 갖도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 복제-적격이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는, 예를 들어 추가의 라운드의 비리온 복제 및/또는 패키징에 필요한 유전자에 대한 1개 이상의 코딩 영역이 다른 유전자로 대체되거나 결실된, 복제-결손이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 Cas9 분자 및/또는 gRNA 분자의 일시적 발현을 유발한다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 Cas9 분자 및/또는 gRNA 분자의 장기-지속, 예를 들어 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 또는 영구적 발현을 유발한다. 바이러스의 패키징 능력은, 예를 들어 적어도 약 4 kb 내지 적어도 약 30 kb, 예를 들어 적어도 약 5 kb, 10 kb, 15 kb, 20 kb, 25 kb, 30 kb, 35 kb, 40 kb, 45 kb, 또는 50 kb로 다를 수 있다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 재조합 레트로바이러스에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스 (예를 들어, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스)는 예를 들어 숙주 게놈에의 통합을 가능하게 하는 리버스 트랜스크립타제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스는 복제-적격이다. 다른 실시양태에서, 레트로바이러스는, 예를 들어 추가의 라운드의 비리온 복제 및 패키징에 필요한 유전자에 대한 1개 이상의 코딩 영역이 다른 유전자로 대체되거나 결실된, 복제-결손이다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 재조합 렌티바이러스에 의해 전달된다. 예를 들어, 렌티바이러스는 복제-결손으로, 예를 들어 바이러스 복제에 필요한 1개 이상의 유전자를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 재조합 아데노바이러스에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 아데노바이러스는 인간에서 감소된 면역을 갖도록 조작된다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 재조합 AAV에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, AAV는 그의 게놈이 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포, 예를 들어, 표적 세포의 게놈 내에 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, AAV는 자기-상보적 아데노-연관 바이러스 (scAAV), 예를 들어 함께 어닐링되어 이중 가닥 DNA를 형성하는 둘 다의 가닥을 패키징한 scAAV이다. 개시된 방법에 사용될 수 있는 AAV 혈청형은, 예를 들어, AAV l , AAV2, 변형된 AAV2 (예를 들어, Y444F, Y500F, Y730F 및/또는 S662V에서 변형), AAV3, 변형된 AAV3 (예를 들어, Y705F, Y73 1 F 및/또는. T492V에서 변형), AAV4, AAV5, AAV6, 변형된 AAV6 (예를 들어, S663V 및/또는 T492V에서 변형), AAV8을 포함한다. AAV 8.2, AAV9, AAV rh 10, 및 유사형화 AAV, 예컨대 AAV2/8, AAV2/5 및 AAV2/6이 또한 개시된 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 하이브리드 바이러스, 예를 들어, 본원에 기재된 바이러스 중 1종 이상의 하이브리드에 의해 전달된다.
패키징 세포는 숙주 또는 표적 세포를 감염시킬 수 있는 바이러스 입자를 형성하는데 사용된다. 이러한 세포는 아데노바이러스를 패키징할 수 있는 293 세포, 및 레트로바이러스를 패키징할 수 있는 ψ2 세포 또는 PA317 세포를 포함한다. 유전자 요법에 사용되는 바이러스 벡터는 통상적으로 핵산 벡터를 바이러스 입자 내로 패키징하는 생산자 세포주에 의해 생성된다. 벡터는 전형적으로 패키징 및 숙주 또는 표적 세포에의 후속 통합 (적용가능한 경우)에 필요한 최소 바이러스 서열을 함유하고, 다른 바이러스 서열은 발현시키고자 하는 단백질을 코딩하는 발현 카세트에 의해 대체된다. 예를 들어, 유전자 요법에 사용되는 AAV 벡터는 전형적으로 패키징 및 숙주 또는 표적 세포에서의 유전자 발현에 필요한 AAV 게놈으로부터의 역전된 말단 반복부 (ITR) 서열만을 보유한다. 누락된 바이러스 기능은 패키징 세포주에 의해 트랜스로 공급된다. 이때부터, 바이러스 DNA는 다른 AAV 유전자, 즉 rep 및 cap을 코딩하지만 ITR 서열이 결여된 헬퍼 플라스미드를 함유하는 세포주 내에 패키징된다. 세포주는 또한 헬퍼로서 아데노바이러스에 의해 감염된다. 헬퍼 바이러스는 AAV 벡터의 복제 및 헬퍼 플라스미드로부터의 AAV 유전자의 발현을 촉진한다. 헬퍼 플라스미드는 ITR 서열의 결여로 인해 유의한 양으로 패키징되지 않는다. 아데노바이러스에 의한 오염은 예를 들어 아데노바이러스가 AAV보다 더 감수성인 열 처리에 의해 감소될 수 있다.
한 실시양태에서, 바이러스 벡터는 세포 유형 및/또는 조직 유형 인식의 능력을 갖는다. 예를 들어, 바이러스 벡터는 상이한/대안적 바이러스 외피 당단백질로 유사형화될 수 있고/거나; 세포 유형-특이적 수용체로 조작될 수 있고/거나 (예를 들어, 표적화 리간드 예컨대 펩티드 리간드, 단일 쇄 항체, 성장 인자를 혼입시키기 위해 바이러스 외피 당단백질의 유전자 변형); 하나의 말단은 바이러스 당단백질을 인식하고 다른 말단은 표적 세포 표면의 모이어티를 인식하는 이중 특이성을 갖는 분자 가교 (예를 들어, 리간드-수용체, 모노클로날 항체, 아비딘-비오틴 및 화학적 접합)를 갖도록 조작될 수 있다.
한 실시양태에서, 바이러스 벡터는 세포 유형 특이적 발현을 달성한다. 예를 들어, 조직-특이적 프로모터는 트랜스진 (Cas 9 및 gRNA)의 발현을 단지 표적 세포로만 제한하기 위해 구축될 수 있다. 벡터의 특이성은 또한 트랜스진 발현의 마이크로RNA-의존적 제어에 의해 매개될 수 있다. 한 실시양태에서, 바이러스 벡터는 바이러스 벡터 및 표적 세포 막의 증가된 융합 효율을 갖는다. 예를 들어, 융합 단백질 예컨대 융합-적격 헤마글루틴 (HA)은 혼입되어 세포 내로의 바이러스 흡수를 증가시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 바이러스 벡터는 핵 국재화의 능력을 갖는다. 예를 들어, (세포 분열 동안) 세포벽의 붕괴를 필요로 하여 비-분열 세포는 감염시키지 않을 바이러스는 바이러스의 매트릭스 단백질에 핵 국재화 펩티드를 혼입시켜 비-증식 세포의 형질도입을 가능하게 하기 위해 변경될 수 있다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 비-벡터 기반 방법에 의해 전달된다 (예를 들어, 네이키드 DNA 또는 DNA 복합체를 사용함). 예를 들어, DNA는, 예를 들어, 유기적으로 개질된 실리카 또는 실리케이트 (오르모실(Ormosil)), 전기천공, 유전자 총, 초음파천공, 마그네토펙션, 지질-매개된 형질감염, 덴드리머, 무기 나노입자, 인산칼슘, 또는 그의 조합에 의해 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, Cas9- 및/또는 gRNA-코딩 DNA는 벡터 및 비-벡터 기반 방법의 조합에 의해 전달된다. 예를 들어, 비로솜은 불활성화된 바이러스 (예를 들어, HIV 또는 인플루엔자 바이러스)와 조합된 리포솜을 포함하며, 이는 예를 들어 호흡 상피 세포에서 바이러스 또는 리포솜 방법 단독보다 더 효율적인 유전자 전달을 발생시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 전달 비히클은 비-바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 무기 나노입자이다 (예를 들어, 나노입자의 표면에 페이로드에 부착됨). 예시적인 무기 나노입자는 예를 들어 자기 나노입자 (예를 들어, Fe lvln02) 또는 실리카를 포함한다. 나노입자의 외부 표면은 페이로드의 부착 (예를 들어, 접합 또는 포착)을 가능하게 하는 양으로 하전된 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌이민, 폴리리신, 폴리세린)과 접합될 수 있다. 한 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 유기 나노입자이다 (예를 들어, 나노입자 내부에 페이로드의 포착). 예시적인 유기 나노입자는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 프로타민으로 코팅된 중성 헬퍼 지질 및 지질 코팅으로 코팅된 핵산 복합체와 함께 양이온성 지질을 함유하는 SNALP 리포솜을 포함한다.
CRISPR 시스템 또는 CRISPR 시스템 또는 그의 성분을 코딩하는 핵산, 예를 들어, 벡터의 전달을 위한 예시적인 지질 및/또는 중합체는, 예를 들어 WO2011/076807, WO2014/136086, WO2005/060697, WO2014/140211, WO2012/031046, WO2013/103467, WO2013/006825, WO2012/006378, WO2015/095340, 및 WO2015/095346에 기재된 것을 포함하고, 상기의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 비히클은 나노입자 및 리포솜, 예를 들어, 세포 특이적 항원, 모노클로날 항체, 단일 쇄 항체, 압타머, 중합체, 당, 및 세포 관통 펩티드의 표적 세포 업데이트를 증가시키기 위한 표적화 변형을 갖는다. 한 실시양태에서, 비히클은 융합생성 및 엔도솜-탈안정화 펩티드/중합체를 사용한다. 한 실시양태에서, 비히클은 산-촉발된 입체형태적 변화를 거친다 (예를 들어, 화물의 엔도솜 이탈을 가속시키기 위함). 한 실시양태에서, 예를 들어 세포 구획에서의 방출을 위해, 자극-절단가능한 중합체가 사용된다. 예를 들어, 환원 세포 환경에서 절단되는 디술피드-기반 양이온성 중합체가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 전달 비히클은 생물학적 비-바이러스 전달 비히클이다. 한 실시양태에서, 비히클은 약독화된 박테리아이다 (예를 들어, 침습성이도록 자연적 또는 인공적으로 조작되었지만 발병기전을 막기 위해 약독화되었고 트랜스진을 발현함 (예를 들어, 리스테리아 모노시토게네스, 특정 살모넬라(Salmonella) 균주, 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 및 변형된 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)), 박테리아는 특이적 조직을 표적화하는 영양 및 조직-특이적 향성을 가짐, 박테리아는 표적 조직 특이성을 변경시키기 위해 변형된 표면 단백질을 가짐). 한 실시양태에서, 비히클은 유전자 변형된 박테리오파지 (예를 들어, 큰 패키징 능력을 갖고, 덜 면역원성이고, 포유동물 플라스미드 유지 서열을 함유하고, 혼입된 표적화 리간드를 갖는 조작된 파지)이다. 한 실시양태에서, 비히클은 포유동물 바이러스-유사 입자이다. 예를 들어, 변형된 바이러스 입자가 생성될 수 있다 (예를 들어, "공" 입자의 정제에 이어 목적하는 화물과 바이러스의 생체외 어셈블리에 의함). 비히클은 또한 표적 조직 특이성을 변경시키기 위해 표적화 리간드가 혼입되도록 조작될 수 있다. 한 실시양태에서, 비히클은 생물학적 리포솜이다. 예를 들어, 생물학적 리포솜은 인간 세포로부터 유래된 인지질-기반 입자이다 (예를 들어, 대상체로부터 유래된 구형 구조로 파괴된 적혈구인 적혈구 유령 (예를 들어, 조직 표적화는 다양한 조직 또는 세포-특이적 리간드의 부착에 의해 달성될 수 있음), 또는 분비 엑소솜 - 세포내이입 기원의 대상체 (즉, 환자) 유래 막-결합된 나노소포 (30 - 100 nm) (예를 들어, 다양한 세포 유형으로부터 생산될 수 있고 따라서 표적화 리간드의 필요 없이 세포에 의해 흡수될 수 있음).
한 실시양태에서, 본원에 기재된 Cas 시스템의 성분, 예를 들어, Cas9 분자 성분 및/또는 gRNA 분자 성분 이외의 1종 이상의 핵산 분자 (예를 들어, DNA 분자)가 전달된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 Cas 시스템의 성분 중 1개 이상이 전달되는 것과 동시에 전달된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 Cas9 시스템의 성분 중 1개 이상이 전달되기 (예를 들어, 약 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 또는 4주 미만) 전 또는 후에 전달된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 Cas9 시스템의 성분, 예를 들어, Cas9 분자 성분 및/또는 gRNA 분자 성분 중 1종 이상이 전달되는 것과 상이한 수단에 의해 전달된다. 핵산 분자는 본원에 기재된 전달 방법 중 어느 것에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자는 바이러스 벡터, 예를 들어, 통합-결핍 렌티바이러스에 의해 전달될 수 있고, Cas9 분자 성분 및/또는 gRNA 분자 성분은, 예를 들어 핵산 (예를 들어, DNA)에 의해 유발되는 독성이 감소될 수 있도록, 전기천공에 의해 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 치료 단백질, 예를 들어 본원에 기재된 단백질을 코딩한다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 RNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 RNA 분자를 코딩한다.
Cas9 분자를 코딩하는 RNA의 전달
Cas9 분자 (예를 들어, 활성 Cas9 분자, 불활성 Cas9 분자 또는 불활성 Cas9 융합 단백질)를 코딩하는 RNA 및/또는 gRNA 분자는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같이 세포, 예를 들어, 본원에 기재된 표적 세포 내로 전달될 수 있다. 예를 들어, Cas9-코딩 및/또는 gRNA-코딩 RNA는, 예를 들어, 미세주사, 전기천공, 지질-매개된 형질감염, 펩티드-매개된 전달, 또는 그의 조합에 의해 전달될 수 있다.
Cas9 분자의 단백질로서의 전달
Cas9 분자 (예를 들어, 활성 Cas9 분자, 불활성 Cas9 분자 또는 불활성 Cas9 융합 단백질)는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같이 세포 내로 전달될 수 있다. 예를 들어, Cas9 단백질 분자는, 예를 들어, 미세주사, 전기천공, 지질-매개된 형질감염, 펩티드-매개된 전달, 세포 스퀴징 또는 마모 (예를 들어, 나노니들에 의함) 또는 그의 조합에 의해 전달될 수 있다. 전달은 gRNA를 코딩하는 DNA에 의해 또는 gRNA에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자는 단백질로서 전달되고, gRNA 분자는 1개 이상의 RNA로 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 dgRNA 또는 sgRNA로서) 전달된다. 실시양태에서, Cas9 단백질은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포에의 전달 전, 리보핵 단백질 복합체 ("RNP")로서 gRNA 분자와 복합체화된다. 실시양태에서, RNP는 임의의 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 전기천공에 의해 예를 들어 본원에 기재된 세포 내로 전달될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 및 이론에 얽매이지는 않지만, 세포로 전달되는 RNP의 농도가 감소된 경우에도, 예를 들어 본원에 기재된 표적 세포 내 표적 서열에서 높은 % 편집 (예를 들어, >85%, >90%, >95%, >98%, 또는 >99%)을 발생시키는 gRNA 분자 및 Cas9 분자의 사용이 바람직할 수 있다. 다시, 이론에 얽매이지는 않지만, 표적 세포 내 표적 서열에서 높은 % 편집을 발생시키는 gRNA 분자를 포함하는 감소된 또는 낮은 농도의 RNP의 전달은 (낮은 RNP 농도 포함), 이것이 오프-타겟 편집 이벤트의 빈도 및 수를 감소시킬 수 있기 때문에 유익할 수 있다. 한 측면에서, 낮은 또는 감소된 농도의 RNP를 사용하고자 하는 경우에, RNP를 생성하기 위해 하기 절차가 사용될 수 있다:
1. Cas9 분자 및 tracr을 용액 중 높은 농도로 제공하고 (예를 들어, 세포로 전달하고자 하는 최종 RNP 농도보다 높은 농도), 2종의 성분이 평형화되도록 하는 단계;
2. crRNA 분자를 제공하고, 성분이 평형화되도록 하는 단계 (그에 의해 RNP의 높은-농도 용액이 형성됨);
3. RNP 용액을 목적하는 농도로 희석시키는 단계;
4. 예를 들어 전기천공에 의해 상기 RNP를 상기 목적하는 농도로 표적 세포에 전달하는 단계.
상기 절차는 sgRNA 분자와의 사용의 경우, 상기 단계 2를 생략하고, 단계 1에서 Cas9 분자 및 sgRNA 분자를 용액 중 높은 농도로 제공하고, 성분이 평형화되도록 함으로써 변형될 수 있다. 실시양태에서, Cas9 분자 및 각각의 gRNA 성분은 용액 중 1:2 비 (Cas9:gRNA), 예를 들어, Cas9:gRNA 분자의 1:2 몰비로 제공된다. dgRNA 분자가 사용되는 경우에, 비, 예를 들어, 몰비는 1:2:2 (Cas9:tracr:crRNA)이다. 실시양태에서, RNP는 20uM 이상의 농도, 예를 들어, 약 20uM 내지 약 50 uM의 농도로 형성된다. 실시양태에서, RNP는 10 uM 이상의 농도, 예를 들어, 약 10 uM 내지 약 30 uM의 농도로 형성된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 10uM 이하의 최종 농도 (예를 들어, 약 0.01 uM 내지 약 10uM의 농도)로 희석된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 3uM 이하의 최종 농도 (예를 들어, 약 0.01 uM 내지 약 3uM의 농도)로 희석된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 1uM 이하의 최종 농도 (예를 들어, 약 0.01 uM 내지 약 1uM의 농도)로 희석된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 0.3uM 이하의 최종 농도 (예를 들어, 약 0.01 uM 내지 약 0.3uM의 농도)로 희석된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 3uM의 최종 농도로 제공된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 1uM의 최종 농도로 제공된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 0.3uM의 최종 농도로 제공된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 0.1uM의 최종 농도로 제공된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 0.05uM의 최종 농도로 제공된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 0.03uM의 최종 농도로 제공된다. 실시양태에서, RNP는 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재됨)에의 전달을 위해 상기 표적 세포를 포함하는 용액 중 약 0.01uM의 최종 농도로 제공된다.
성분의 이중-모드 또는 차별 전달
Cas 시스템의 성분, 예를 들어, Cas9 분자 성분 및 gRNA 분자 성분의 개별 전달, 및 보다 특히, 모드를 달리한 성분의 전달은, 예를 들어, 조직 특이성 및 안전성을 개선시킴으로써 성능을 증진시킬 수 있다.
한 실시양태에서, Cas9 분자 및 gRNA 분자는 상이한 모드에 의해, 또는 때때로 본원에 지칭되는 차별 모드에 의해 전달된다. 본원에 사용된 상이한 또는 차별 모드는 대상 성분 분자, 예를 들어, Cas9 분자, gRNA 분자, 또는 주형 핵산에 대해 상이한 약역학적 또는 약동학적 특성을 부여하는 전달 모드를 지칭한다. 예를 들어, 전달 모드는, 예를 들어, 선택된 구획, 조직, 또는 기관에서 상이한 조직 분포, 상이한 반감기, 또는 상이한 시간 분포를 발생시킬 수 있다.
일부 전달 모드, 예를 들어 자율 복제 또는 세포 핵산 내로의 삽입에 의해 세포 또는 세포의 자손에서 지속되는, 예를 들어 핵산 벡터에 의한 전달은 성분의 보다 지속적인 발현 및 그의 존재를 발생시킨다.
XI. 치료 방법
본원에 기재된 Cas 시스템, 예를 들어, 1개 이상의 gRNA 분자 및 1개 이상의 Cas 분자 (예를 들어, Cas9 분자)는 포유동물, 예를 들어, 인간에서의 질환의 치료에 유용하다. 용어 "치료하다", "치료된", "치료하는", 및 "치료"는 질환의 증상, 합병증, 또는 생화학적 징후의 발생의 방지 또는 지연, 증상의 완화 또는 질환, 상태, 또는 장애의 추가의 발전의 정지 또는 억제를 위해 세포에 cas 시스템, 예를 들어, 1개 이상의 gRNA 분자 및 1개 이상의 Cas9 분자를 투여하는 것을 포함한다. 치료는 예방적 (질환의 발생을 방지 또는 지연시키거나, 또는 그의 임상 또는 준임상 증상의 징후를 방지하기 위함) 또는 질환의 징후 후 증상의 치료적 억제 또는 완화일 수 있다. 치료는 본원에 기재된 치료적 조치에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 "치료" 방법은 또한, 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것을 넘어 대상체의 건강 또는 생존을 연장시키기 위해, 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상을 치유하거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 또는 이를 호전시키기 위해 대상체에게 상기 세포 내로 cas 시스템 (예를 들어, 1개 이상의 gRNA 분자 및 1개 이상의 Cas 분자)을 도입하는 것에 의해 변경되는 세포를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, "치료"는 대상체에서 질환 증상의 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과만큼의 완화를 포함한다.
치료/조합 요법의 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 세포는 gRNA 분자 표적화 도메인에 상보적인 서열을 포함하는 유전자가 변경되도록, 유전자의 기능적 생성물의 발현이 비변형된 세포에 비해 감소 또는 제거되도록 gRNA 분자의 도입에 의해 변경된다. 실시양태에서, 세포는 추가로 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 조작된다. 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포, 예를 들어, NK 세포 또는 T 세포이다. 실시양태에서, 세포는 동종이다. 실시양태에서, 세포는 자가이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자, 또는 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애를 갖고, 예를 들어 대상체는 암을 갖고, 예를 들어 대상체는 본원에 기재된 표적 항원을 발현하는 암을 갖는다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 유효량의 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자, 또는 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 항원 (예를 들어, 본원에 기재된 항원)의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체에게 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함하였고, 추가로 CAR 분자를 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 하며, 여기서 CAR 분자는 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인을 포함하고, 상기 세포내 도메인은 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항원 결합 도메인은 질환과 연관된 종양 항원, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합한다.
관련 측면에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특색으로 한다. 본 방법은 대상체에게 유효량의 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자, 또는 gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포를, 세포의 효능을 증가시키는 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서:
면역 세포의 효능을 증가시키는 작용제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
단백질 포스파타제 억제제;
키나제 억제제;
시토카인;
면역 억제 분자의 억제제; 또는
TREG 세포의 수준 또는 활성을 감소시키는 작용제.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한, gRNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)를 포함하는 조성물을 특색으로 한다.
상기 언급된 방법 또는 사용 중 어느 것의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포는 gRNA 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 기능적 유전자 생성물의 발현이 감소 또는 무효화되도록 변경된다. 한 실시양태에서, gRNA 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 기능적 유전자 생성물의 발현은 제거된다. 실시양태에서, 세포는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 추가로 발현한다. 실시양태에서 세포는 동종이다. 실시양태에서, 세포는 자가이다.
상기 언급된 방법 또는 사용 중 어느 것의 특정 실시양태에서, 종양 항원, 예를 들어 본원에 기재된 종양 항원과 연관된 질환은 증식성 질환 예컨대 암 또는 악성종양 또는 전암성 상태 예컨대 골수이형성증, 골수이형성 증후군 또는 전백혈병으로부터 선택되거나, 또는 본원에 기재된 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증이다. 한 실시양태에서, 질환은 본원에 기재된 암, 예를 들어 본원에 기재된 표적과 연관된 본원에 기재된 암이다. 한 실시양태에서, 질환은 혈액암이다. 한 실시양태에서, 혈액암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 암은 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 급성 백혈병; 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병; B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집단인 "전백혈병", 및 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원을 발현하는 비정형 및/또는 비-전형적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 기재된 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 혈액암 또는 혈액 상태; 및 그의 어느 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 종양 항원과 연관된 질환은 고형 종양이다.
특정 실시양태에서, 방법 또는 사용은 면역 이펙터 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 작용제와 조합되어 수행된다.
상기 언급된 방법 또는 사용 중 어느 것에서, 종양 항원의 발현과 연관된 질환은 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
암은 혈액암, 예를 들어 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 전-백혈병 중 1종 이상으로부터 선택된 암일 수 있다.
암은 또한 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 방법 또는 사용의 특정 실시양태에서, 세포는 면역 이펙터 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어, 단백질 포스파타제 억제제, 키나제 억제제, 시토카인, 면역 억제 분자의 억제제; 또는 TREG 세포의 수준 또는 활성을 감소시키는 작용제 중 1종 이상과 조합되어 투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 사용의 특정 실시양태에서, 단백질 포스파타제 억제제는 SHP-1 억제제 및/또는 SHP-2 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 사용의 다른 실시양태에서, 키나제 억제제는 CDK4 억제제, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 팔보시클립), BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙 또는 RN-486), mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신 또는 에베롤리무스 (RAD001)), MNK 억제제, 또는 이중 P13K/mTOR 억제제 중 1종 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 인터류킨-2-유도성 키나제 (ITK)의 키나제 활성을 감소 또는 억제시키지 않는다.
본원에 기재된 방법 또는 사용의 다른 실시양태에서, TREG 세포의 수준 또는 활성을 감소시키는 작용제는 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는 억제 분자 또는 그의 단편을 포함하는 제1 폴리펩티드 및 세포에게 양성 신호를 제공하는 제2 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 폴리펩티드는 CAR-함유 면역 세포 상에서 발현되며, 여기서 (i) 제1 폴리펩티드는 PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, CEACAM-1, CEACAM-3, 및 CEACAM-5 또는 그의 단편을 포함하고/거나; (ii) 제2 폴리펩티드는 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 도메인을 포함하고/거나; 공동자극 신호전달 도메인은 41BB, CD27 및 CD28로부터 선택된 단백질의 기능적 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 시토카인은 IL-7; IL-15; 인터류킨-15 (IL-15) 폴리펩티드, 인터류킨-15 수용체 알파 (IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합, 예를 들어, hetIL-15; IL-18; IL-21, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물로부터 선택된다. 예시적인 hetIL-15는 IL-15 및 IL-15Ra의 이종이량체 비-공유 복합체이다 (애드뮨 테라퓨틱스, 엘엘씨(Admune Therapeutics, LLC)). 이러한 hetIL-15는, 예를 들어, U.S. 8,124,084, U.S. 2012/0177598, U.S. 2009/0082299, U.S. 2012/0141413, 및 U.S. 2011/0081311에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. hetIL-15는, 예를 들어, U.S. 8,124,084, U.S. 2012/0177598, U.S. 2009/0082299, U.S. 2012/0141413, 및 U.S. 2011/0081311에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. hetIL-15의 다른 예시적 실시양태는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15R (예를 들어, IL-15Ra) 폴리펩티드 사이의 공유 복합체이다.
다른 실시양태에서, 세포 및 제2의, 예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법 중 어느 것 (예를 들어, 세포의 효능을 증가시키는 작용제)은 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 세포는 GITR을 표적화하고/거나 GITR 기능을 조정하는 분자와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, GITR을 표적화하고/거나 GITR 기능을 조정하는 분자는 CAR-발현 세포 또는 세포의 집단의 전, 또는 분리반출술 전에 투여된다.
한 실시양태에서, 림프구 주입, 예를 들어 동종 림프구 주입이 암의 치료에 사용되며, 여기서 림프구 주입은 본 발명의 적어도 하나의 세포, 예를 들어, CAR-발현 세포를 포함한다. 한 실시양태에서, 자가 림프구 주입이 암의 치료에 사용되며, 여기서 자가 림프구 주입은 본원에 기재된 적어도 하나의 세포, 예를 들어, CAR-발현 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, 세포는 T 세포이고, T 세포는 디아글리세롤 키나제 (DGK) 결핍이다. 한 실시양태에서, 세포는 T 세포이고, T 세포는 이카로스 결핍이다. 한 실시양태에서, 세포는 T 세포이고, T 세포는 DGK 및 이카로스 둘 다 결핍이다.
한 실시양태에서, 방법은 본 발명의 세포를, 본원에 기재된 바와 같이, 세포의 활성을 증진시키는 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 작용제는 시토카인, 예를 들어, IL-7; IL-15; 인터류킨-15 (IL-15) 폴리펩티드, 인터류킨-15 수용체 알파 (IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합, 예를 들어 hetIL-15를 포함하는 조성물; IL-18; IL-21; 또는 그의 조합이다. 시토카인은 세포의 투여와 조합되어, 예를 들어, 그와 동시에 또는 직후에 전달될 수 있다. 대안적으로, 시토카인은 세포의 투여 후 장기간 후, 예를 들어, 세포에 대한 대상체의 반응의 평가 후에 전달될 수 있다. 한 실시양태에서 시토카인은 대상체에게 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항의 세포 또는 세포의 집단과 동시에 투여되거나 (예를 들어, 동일한 날에 투여됨) 또는 투여 직후에 투여된다 (예를 들어, 투여 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 후에 투여됨). 다른 실시양태에서, 시토카인은 대상체에게 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항의 세포 또는 세포의 집단의 투여 후 장기간 (예를 들어, 예를 들어 적어도 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 또는 그 초과) 후 또는 세포에 대한 대상체의 반응의 평가 후에 투여된다.
다른 실시양태에서, CAR을 발현하도록 추가로 조작된 본 발명의 세포는 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 연관된 1종 이상의 부작용을 호전시키는 작용제와 조합되어 투여된다. CAR-발현 세포와 연관된 부작용은 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 혈구포식성 림프조직구증식증 (HLH)으로부터 선택될 수 있다.
상기 언급된 방법 또는 사용 중 어느 것의 실시양태에서, CAR 분자를 발현하는 세포는 종양 항원의 발현과 연관된 질환을 치료하는 작용제, 예를 들어, 본원에 개시된 제2 또는 제3 요법 중 어느 것과 조합되어 투여된다. 추가의 예시적인 조합은 하기 중 1종 이상을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 추가로, 또 다른 작용제, 예를 들어, 세포의 활성을 증진시키는 작용제를 발현할 수 있다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 세포의 활성을 증진시키는 작용제는 억제 분자를 억제하는 작용제일 수 있다.
한 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는 억제 핵산이고, dsRNA, siRNA 또는 shRNA이다.
또 다른 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는, 예를 들어, 본원에 기재된 분자, 예를 들어, 양성 신호를 세포에 제공하는 제2 폴리펩티드, 예를 들어 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인과 회합된 제1 폴리펩티드, 예를 들어 억제 분자를 포함하는 작용제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 예를 들어 억제 분자 또는 그의 단편 (예를 들어, 이들 중 어느 것의 세포외 도메인의 적어도 일부)의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 41BB, CD27 또는 CD28) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)을 포함함)인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 PD1 또는 그의 단편 (예를 들어, PD1의 세포외 도메인의 적어도 일부)의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD28 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포는 이전 줄기 세포 이식, 예를 들어, 자가 줄기 세포 이식을 제공받은 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포는 멜팔란의 이전 용량을 제공받은 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 세포의 효능을 증가시키는 작용제, 예를 들어, 본원에 기재된 작용제와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제와 조합되어 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 낮은, 면역 증진 용량 (예를 들어, 면역계를 완전히 억제하기에 불충분하지만 면역 기능을 개선시키기에는 충분한 용량)에 의한 치료는 PD-1 양성 T 세포의 감소 또는 PD-1 음성 세포의 증가를 동반하는 것으로 여겨진다. PD-1 양성 T 세포는 PD-1 리간드, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2를 발현하는 세포와의 맞물림에 의해 소진될 수 있지만, PD-1 음성 T 세포는 그렇지 않다.
한 실시양태에서, 이러한 접근법은 대상체에서 본원에 기재된 세포의 성능을 최적화하는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, 내인성, 비-변형된 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 성능이 개선된 것으로 여겨진다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 한 실시양태에서, CAR-발현 세포의 성능이 개선된 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 gRNA 분자를 포함하거나 또는 이를 포함하도록 조작될 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비를 증가시키는 양의 mTOR 억제제와의 접촉에 의해 생체외에서 처리될 수 있다.
한 실시양태에서, 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제, 예를 들어 알로스테릭 억제제, 예를 들어 RAD001, 또는 촉매 억제제의 투여는 본원에 기재된 CAR 발현 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 투여 전에 개시된다. 한 실시양태에서, 세포는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/ PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 mTOR 억제제의 충분한 시간 또는 충분한 투여 후에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 gRNA를 포함하도록 조작된 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포는 대상체 내의 또는 대상체로부터 수거된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가하도록 충분한 시간 후에, 또는 낮은 면역 증진 용량의 mTOR 억제제의 충분한 투여 후에 수거된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 세포의 투여와 연관된 1종 이상의 부작용을 호전시키는 작용제, 예를 들어 본원에 기재된 작용제와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원과 연관된 질환을 치료하는 작용제, 예를 들어 본원에 기재된 작용제와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 용량 및/또는 투여 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)는 본 발명의 세포의 초기 투여, 및 본 발명의 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여의 15일 미만, 예를 들어, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 1주에 본 발명의 세포의 1회 초과의 투여가 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되고, 예를 들어 1주에 CAR 분자를 포함하는 세포의 2, 3, 또는 4회의 투여가 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 1주에 본 발명의 세포의 1회 초과의 투여 (예를 들어, 1주에 2, 3 또는 4회 투여) (본원에서 사이클로도 지칭됨)를 제공받고, 이어서 본 발명의 세포가 1주 투여되지 않은 다음, 본 발명의 세포의 1회 이상의 추가의 투여 (예를 들어, 1주에 본 발명의 세포의 1회 초과의 투여)가 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 본 발명의 세포의 1회 초과의 사이클을 제공받고, 각각의 사이클 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3일 미만이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 1주에 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 초과의 주 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 질환, 예를 들어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 위한 1차 치료로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 세포는 질환, 예를 들어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 위한 2, 3, 4차 치료로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 세포의 집단이 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 gRNA를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 본 발명의 gRNA 분자, 및 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포는 gRNA 표적화 도메인에 상보적인 서열을 포함하는 유전자의 기능적 생성물의 발현이 감소 또는 무효화되도록 변경되거나 또는 변경될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 gRNA를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 본 발명의 gRNA 분자, 및 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포는 gRNA 표적화 도메인에 상보적인 서열을 포함하는 유전자의 기능적 생성물의 발현이 감소 또는 무효화되도록 변경되거나 또는 변경될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 시토카인, 예를 들어, IL-7; IL-15; 인터류킨-15 (IL-15) 폴리펩티드, 인터류킨-15 수용체 알파 (IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합, 예를 들어 hetIL-15를 포함하는 조성물; IL-18; 및/또는 IL-21; 및/또는 그의 조합과 조합되어 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 gRNA를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 본 발명의 gRNA 분자, 및 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 세포와 조합되어 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 시토카인에 관한 것이다. 실시양태에서, 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포는 gRNA 표적화 도메인에 상보적인 서열을 포함하는 유전자의 기능적 생성물의 발현이 감소 또는 무효화되도록 변경되거나 또는 변경될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제와 조합되어 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 gRNA를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 본 발명의 gRNA 분자, 및 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 gRNA를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 세포와 조합되어 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 키나제 억제제 및/또는 체크포인트 억제제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 대상체의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 세포를 포함하는 조성물을 특색으로 한다.
상기 언급된 방법 또는 사용 중 어느 것에서, 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환은 종양-지지 항원의 발현과 연관된 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 비-암 관련 적응증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 종양-지지 항원의 발현과 연관된 질환은 고형 종양이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 또 다른 작용제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 작용제는 키나제 억제제, 예를 들어, CDK4/6 억제제, BTK 억제제, mTOR 억제제, MNK 억제제 또는 이중 PI3K/mTOR 억제제 및 그의 조합일 수 있다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 CDK4 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 CDK4 억제제, 예를 들어 CD4/6 억제제, 예컨대, 예를 들어, 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 히드로클로라이드 (또한 팔보시클립 또는 PD0332991로도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 BTK 억제제, 예컨대 예를 들어, 이브루티닙이다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 mTOR 억제제, 예컨대 예를 들어, 라파마이신, 라파마이신 유사체, OSI-027이다. mTOR 억제제는, 예를 들어 mTORC1 억제제 및/또는 mTORC2 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 mTORC1 억제제 및/또는 mTORC2 억제제일 수 있다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 MNK 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 MNK 억제제, 예컨대 예를 들어, 4-아미노-5-(4-플루오로아닐리노)-피라졸로[3,4-d] 피리미딘이다. MNK 억제제는, 예를 들어 MNK1a, MNK1b, MNK2a 및/또는 MNK2b 억제제일 수 있다. 이중 PI3K/mTOR 억제제는, 예를 들어, PF-04695102일 수 있다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 알로이신 A; 플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논; 크리조티닙 (PF-02341066); 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(2R,3S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-3-피롤리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온, 히드로클로라이드 (P276-00); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265); 인디술람 (E7070); 로스코비틴 (CYC202); 팔보시클립 (PD0332991); 디나시클립 (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]티오]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 (BMS 387032); 4-[[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노]-벤조산 (MLN8054); 5-[3-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-N-에틸-4-메틸-3-피리딘메탄아민 (AG-024322); 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-(피페리딘-4-일)아미드 (AT7519); 4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리미딘아민 (AZD5438); 및 XL281 (BMS908662)로부터 선택된 CDK4 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 CDK4 억제제, 예를 들어 팔보시클립 (PD0332991)이고, 팔보시클립은 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 28일 사이클의 14-21일 동안 매일 또는 21일 사이클의 7-12일 동안 매일 약 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg (예를 들어, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg)의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 초과의 사이클의 팔보시클립이 투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 이브루티닙 (PCI-32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택된 BTK 억제제이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 인터류킨-2-유도성 키나제 (ITK)의 키나제 활성을 감소시키거나 억제하지 않고, GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙 (PCI-32765)이고, 이브루티닙은 약 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg, 580 mg, 600 mg (예를 들어, 250 mg, 420 mg 또는 560 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 21일 사이클 동안 매일, 또는 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12사이클 또는 그 초과의 사이클의 이브루티닙이 투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 ITK의 키나제 활성을 억제하지 않는 BTK 억제제, 예를 들어 RN-486이고, RN-486은 약 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg (예를 들어, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7사이클 또는 그 초과의 사이클의 RN-486이 투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 템시롤리무스; 리다포롤리무스 (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 공지됨; 에베롤리무스 (RAD001); 라파마이신 (AY22989); 세마피모드; (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린- (서열식별번호: 6659), 내부 염 (SF1126); 및 XL765로부터 선택된 mTOR 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신이고, 라파마이신은 약 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg (예를 들어, 6 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 21일 사이클 동안 매일, 또는 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12사이클 또는 그 초과의 사이클의 라파마이신이 투여된다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어 에베롤리무스이고, 에베롤리무스는 약 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg (예를 들어, 10 mg)의 용량으로 일정 기간 동안 매일, 예를 들어 28일 사이클 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12사이클 또는 그 초과의 사이클의 에베롤리무스가 투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 CGP052088; 4-아미노-3-(p-플루오로페닐아미노)-피라졸로[3,4-d] 피리미딘 (CGP57380); 세르코스포라미드; ETC-1780445-2; 및 4-아미노-5-(4-플루오로아닐리노)-피라졸로[3,4-d] 피리미딘으로부터 선택된 MNK 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF-04691502); N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아 (PF-05212384, PKI-587); 2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴 (BEZ-235); 아피톨리십 (GDC-0980, RG7422); 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 (GSK2126458); 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산 (NVP-BGT226); 3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 (PI-103); 5-(9-이소프로필-8-메틸-2-모르폴리노-9H-퓨린-6-일)피리미딘-2-아민 (VS-5584, SB2343); 및 N-[2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-3-일]-4-[(4-메틸-3-메톡시페닐)카르보닐]아미노페닐술폰아미드 (XL765)로부터 선택된 이중 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 및 mTOR 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR 발현 면역 이펙터 세포는 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 단백질 티로신 포스파타제 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 단백질 티로신 포스파타제 억제제는 SHP-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 SHP-1 억제제, 예컨대, 예를 들어 소듐 스티보글루코네이트이다. 한 실시양태에서, 단백질 티로신 포스파타제 억제제는 SHP-2 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 또 다른 작용제와 조합되어 투여되고, 작용제는 시토카인이다. 시토카인은, 예를 들어, IL-7; IL-15; 인터류킨-15 (IL-15) 폴리펩티드, 인터류킨-15 수용체 알파 (IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합, 예를 들어 hetIL-15를 포함하는 조성물; IL-18; IL-21; 또는 그의 조합일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 세포는 체크포인트 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 체크포인트 억제제와 조합되어 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타로부터 선택된 억제 분자를 억제한다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 동종 세포, 예를 들어 동종 면역 이펙터 세포, 예를 들어 동종 CAR-발현 T 세포를 사용하여 대상체, 예를 들어 본원에 기재된 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 세포는 gRNA 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 기능적 유전자 생성물의 발현이 감소 또는 제거되도록 변경된다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 동종 공여자로부터의 세포의 집단을 제공하는 단계;
(b) 본 발명의 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계;
(c) 임의로, 제1 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(d) 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산으로 세포를 형질도입하는 단계; 및
(e) 세포를 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어 CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 동종 T 세포 표적, 예를 들어 TCR의 성분에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 제1 gRNA 분자는 CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 및 TRBC2로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 또는 TRBC2에 대한 제1 gRNA는 표 1, 표 4 또는 표 5에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA이다. 실시양태에서, 단계 (c)는 TCR 발현에 대해 음성인 세포를 선택하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 환자에게 NK 세포를 선택적으로 억제 또는 고갈시키는 작용제, 예를 들어 NK 세포에 특이적인, 예를 들어 T 세포 상에서 발현되지 않는 항원에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 방법은 세포 내에 본 발명의 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 도입하는 것, 예를 들어, 세포 내에 본 발명의 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 도입하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 제2 gRNA 분자는 동종 T 세포 표적에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 제2 gRNA 분자는 B2M, HLA-A, HLA-B 및 HLA-C로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C에 대한 제2 gRNA는 표 1, 또는 표 3의 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA이다. 실시양태에서, 단계 (c)는 임의로, 제1 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현 및 제2 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 TCR 발현에 대해 음성이고/거나 B2M 또는 HLA 발현에 대해 음성인 세포를 선택하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 환자에게 NK 세포를 선택적으로 억제 또는 고갈시키는 작용제, 예를 들어 NK 세포에 특이적인, 예를 들어 T 세포 상에서 발현되지 않는 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 방법은 세포 내에 본 발명의 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 도입하는 것, 예를 들어, 세포 내에 본 발명의 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 도입하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA 분자는 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 제3 gRNA 분자는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 및 PTPN11로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA는 표 2, 또는 표 6의 표적화 도메인으로부터 선택된 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1 또는 PTPN11에 대한 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 임의로, 제1 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현, 제2 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현, 및/또는 제3 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 TCR 발현에 대해 음성이고/거나, B2M 또는 HLA 발현에 대해 음성이고/거나, 표적화된 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현에 대해 음성인 세포를 선택하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 환자에게 NK 세포를 선택적으로 억제 또는 고갈시키는 작용제, 예를 들어 NK 세포에 특이적인, 예를 들어 T 세포 상에서 발현되지 않는 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 제3 gRNA는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA는 예를 들어 본원, 예를 들어 표 6c에 기재된 바와 같은 CIITA 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, CAR은 본원에 기재된 바와 같은 CAR이다. 상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것에서, CAR은 BCMA CAR, 예를 들어 본원에 기재된 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 CAR을 발현하거나 또는 발현하도록 조작된 BCMA CAR이다. 측면에서, CAR을 코딩하는 핵산은 세포 내에 바이러스 벡터, 예를 들어 렌티바이러스 벡터, 형질도입에 의해 도입된다. 다른 측면에서, CAR을 코딩하는 핵산은 상기 세포 내에 도입된 CRISPR 시스템 중 하나에 의해 변형된 부위에서 또는 근처에서 숙주 세포 게놈 내에 혼입되는 DNA로서 도입된다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 집단 (예를 들어, 동종 공여자로부터의 상기 세포의 집단)을 제공하는 단계;
(b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, TRBC2 내 표적 서열, 예를 들어 TRAC, TRBC1 또는 TRBC2 내 표적 서열, 예를 들어 TRAC 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
(c) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 B2M 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
(d) 임의로, 기능적 TCR의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(e) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은CAR, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR을 코딩하는 핵산으로 세포의 집단을 형질도입하는 단계; 및
(f) 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어, CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 세포의 집단을 투여하는 단계
를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 방법은 (g) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CIITA, RFXANK, RFX5 또는 RFXAP 내 표적 서열에 상보적인, 예를 들어 CIITA 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 상기 세포의 집단 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포의 집단 (예를 들어, 동종 공여자로부터의 상기 세포의 집단)을 제공하는 단계;
(b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, TRBC2 내 표적 서열, 예를 들어 TRAC, TRBC1 또는 TRBC2 내 표적 서열, 예를 들어 TRAC 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
(c) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NLRC5 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
(d) 임의로, 기능적 TCR의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(e) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은CAR, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR을 코딩하는 핵산으로 세포의 집단을 형질도입하는 단계; 및
(f) 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어, CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 세포의 집단을 투여하는 단계
를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 방법은 (g) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CIITA, RFXANK, RFX5 또는 RFXAP 내 표적 서열에 상보적인, 예를 들어 CIITA 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 상기 세포의 집단 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 동종 또는 자가 공여자로부터의 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (예를 들어, NK 또는 T 세포)의 집단을 제공하는 단계;
(b) 본 발명의 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계;
(c) 임의로, 제1 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(d) 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산으로 세포를 형질도입하는 단계; 및
(e) 세포를 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어 CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
실시양태에서, 제1 gRNA 분자는 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 제1 gRNA 분자는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 및 PTPN11로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제1 gRNA는 표 2 또는 표 6의 표적화 도메인으로부터 선택된 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1 또는 PTPN11에 대한 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 임의로 제1 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 방법은 본 발명의 세포 내에 적어도 제2 gRNA 분자 (예를 들어, 2종 이상의 gRNA 분자) (또는 상기 gRNA 분자(들)를 코딩하는 핵산)를 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 각각의 추가의 gRNA 분자(들), 예를 들어, 제2 gRNA 분자는 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 유전자 내 표적 서열과, 예를 들어, CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 및 PTPN11로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 제3 gRNA는 표 2 또는 표 6의 표적화 도메인으로부터 선택된 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1 또는 PTPN11에 대한 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 각각의 추가의 gRNA 분자는 상이한 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 유전자 내 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함한다. 실시양태에서, 단계 (c)는 임의로 제1 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현, 제2 gRNA의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현, 및/또는 제3 이상의 gRNA (존재하는 경우에)의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 유전자 생성물 (예를 들어, 기능적 유전자 생성물)의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 TCR의 성분을 표적화하는 gRNA 분자 및 면역억제제의 표적을 표적화하는 gRNA 분자를 포함하거나 임의의 시점에 포함한 동종 세포, 예를 들어 동종 면역 이펙터 세포, 예를 들어 동종 CAR-발현 T 세포를 사용하여 대상체, 예를 들어 본원에 기재된 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 세포는 기능적 TCR의 발현 및 면역억제제의 기능적 표적의 발현이 감소 또는 제거되도록 변경되었다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 동종 공여자로부터 세포의 집단을 제공하는 단계;
(b) 세포 내에 CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, TRBC2 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 도입하는 단계;
(c) 세포 내에 DCK, CD52, FKBP1A 또는 NR3C1 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 본 발명의 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 도입하는 단계
(d) 임의로, 기능적 TCR의 발현, 면역억제제의 기능적 표적의 발현, 또는 기능적 TCR 및 면역억제제의 기능적 표적의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
(e) 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산으로 세포를 형질도입하는 단계; 및
(f) 세포를 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어 CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계; 및
(g) 환자에게 (c)의 gRNA에 의해 표적화된 면역억제제의 표적에 결합하는 면역억제제를 투여하는 단계
를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
실시양태에서, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 또는 TRBC2에 대한 제1 gRNA는 표 1, 표 4 또는 표 5에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA이다. 실시양태에서, DCK, CD52, FKBP1A 또는 NR3C1에 대한 제2 gRNA는 표 1에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자이다. 실시양태에서, 제1 gRNA는 TRAC, TRBC1 또는 TRBC2를 표적화한다. 실시양태에서, 제2 gRNA는 DCK를 표적화하고, (g)의 면역억제제는 뉴클레오시드 유사체-기반 약물 예컨대 시타라빈 (시토신 아라비노시드) 또는 겜시타빈이다. 한 실시양태에서, 제2 gRNA는 NR3C1 (글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 코딩하는 유전자)을 표적화하고, 면역억제제는 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손이다. 한 실시양태에서, 제2 gRNA는 CD52를 표적화하고, 면역억제제는 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편 예컨대 알렘투주맙 (캄파트®)이다. 한 실시양태에서, 제2 gRNA는 FKBP1A를 표적화하고, 면역억제제는 FK506 (또는 그의 FKBP12-결합 단편 또는 유사체), 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그 또는 mTor 억제제 예컨대 RAD001이다.
상기 언급된 측면 및 실시양태 중 어느 것을 포함하는 본 발명의 실시양태 및 측면 중 어느 것에서, 세포의 집단은, 예를 들어 제조 동안, 특정한 하위세트 또는 하위집단에 대해, 예를 들어 T-세포에 대해, 예를 들어 줄기-세포 기억-유사 T 세포에 대해 풍부화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어, 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어, 고형 종양, 연부 조직 종양, 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 관계없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 프로세스, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직, 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종, 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어, 진행 병기 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다. 전이성 암, 예를 들어, PD-L1을 발현하는 전이성 암 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)의 치료는 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 이루어질 수 있다.
성장이 억제될 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양이 본원에 기재된 분자를 사용하여 치료될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 암은 혈액암이다. 한 측면에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 암은, 예를 들어, B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 급성 백혈병; 예를 들어 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암 및 악성종양을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 추가의 암 또는 혈액 상태는, 예를 들어, B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성증 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집단인 "전백혈병" 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원과 연관된 질환은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 예를 들어 비정형 및/또는 비-전형적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 암은 다발성 골수종이다. 일반적으로, 골수종 세포는 유동 세포측정법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원 발현에 대해 음성인 것으로 생각된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CD19 CAR 또는 BCMA CAR을 발현하도록 추가로 조작된 세포는 골수종 세포를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR 요법은 1종 이상의 추가의 요법, 예를 들어, 레날리도미드 치료와 조합되어 사용될 수 있다.
다양한 측면에서, 환자에게 투여되는 본 발명의 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포), 또는 그의 자손은 환자에게의 T 세포 또는 NK 세포의 투여 후 환자에서 적어도 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2년, 3년, 4년, 또는 5년 동안 지속된다.
본 발명은 또한 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 일시적으로 발현하도록, 예를 들어 시험관내 전사된 RNA에 의해 추가로 변형되고 CAR T 세포 또는 NK 세포가 그를 필요로 하는 수용자에게 주입되는 세포 요법의 유형을 포함한다. 주입된 세포는 수용자에서 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 따라서, 다양한 측면에서, 환자에게 투여되는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 환자에게의 T 세포 또는 NK 세포의 투여 후 1개월 미만, 예를 들어, 3주, 2주, 1주 동안 존재한다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)에 의해 도출된 항종양 면역 반응은 능동 또는 수동 면역 반응일 수 있거나, 또는 대안적으로 직접 대 간접 면역 반응으로 인한 것일 수 있다. 한 측면에서, CAR 형질도입된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 인간 암 세포에 반응하여 특이적 염증유발 시토카인 분비 및 강력한 세포용해 활성을 나타내고, 본원에 기재된 바와 같은 가용성 암 연관 항원 억제에 저항하고, 방관자 사멸을 매개하고, 확립된 인간 종양의 퇴행을 매개한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 종양의 불균질 영역 내의 항원이-없는 종양 세포는 인접한 항원-양성 암 세포에 대해 이전에 반응한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-재지시된 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)에 의한 간접적인 파괴에 감수성일 수 있다.
생체외 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기에 보다 상세하게 논의된다. 간략하게, 세포는 포유동물 (예를 들어, 인간)으로부터 단리되고, 본 발명의 gRNA 분자, 및 임의로 본원에 개시된 CAR을 발현하는 벡터에 의해 유전자 변형된다 (즉, 시험관내에서 형질도입 또는 형질감염된다). 변형된 세포는 포유동물 수용자에게 투여되어 치료 이익을 제공할 수 있다. 포유동물 수용자는 인간일 수 있고, 세포는 수용자에 관하여 자가일 수 있다. 대안적으로, 세포는 수용자에 관하여 동종일 수 있다.
조혈 줄기 및 전구 세포의 생체외 확장 절차는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,199,942에 기재되어 있고, 이는 본 발명의 세포에 적용될 수 있다. 다른 적합한 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 따라서 본 발명은 세포의 생체외 확장의 임의의 특정한 방법으로 제한되지 않는다. 간략하게, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)의 생체외 배양 및 확장은: (1) 포유동물로부터 말초 혈액 수거 또는 골수 이식편으로부터 CD34+ 조혈 줄기 및 전구 세포를 수집하는 것; 및 (2) 이러한 세포를 생체외 확장시키는 것을 포함한다. 미국 특허 번호 5,199,942에 기재된 세포 성장 인자에 더하여, 다른 인자, 예컨대 flt3-L, IL-1, IL-3 및 c-kit 리간드가 세포의 배양 및 확장을 위해 사용될 수 있다.
면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포의 생체외 확장을 위한 절차는 예를 들어 WO2015/142675에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 절차는 본원에 기재된 방법과 함께 사용될 때 유용할 수 있다.
생체외 면역화와 관련하여 세포-기반 백신을 사용하는 것에 더하여, 본 발명은 또한 환자에서 항원에 대해 지시된 면역 반응을 도출하는 생체내 면역화를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
일반적으로, 본원에 기재된 바와 같이 활성화되고 확장된 세포는 면역손상된 개체에서 발생하는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)는 본원에 기재된 바와 같은 암 연광 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용된다. 특정 측면에서, 본 발명의 세포는 본원에 기재된 바와 같은 암 연광 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태의 발생 위험이 있는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연광 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 CAR-변형된 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)를 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연광 항원의 발현과 연관된 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, CAR을 발현하도록 추가로 조작된 세포를 포함한 본 발명의 세포는 증식성 질환, 예컨대 암 또는 악성종양, 또는 전암성 상태, 예컨대 골수이형성증, 골수이형성 증후군 또는 전백혈병을 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원 발현과 연관된 질환은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 비정형 및/또는 비-전형적 암, 악성종양, 전암성 상태 또는 증식성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증은, 예를 들어, 자가면역 질환, (예를 들어, 루푸스), 염증성 장애 (알레르기 및 천식) 및 이식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 단독으로, 또는 희석제 및/또는 다른 성분 예컨대 IL-2 또는 다른 시토카인 또는 세포 집단과 조합되어 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
혈액암
혈액암 상태는 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 미치는 암의 유형, 예컨대 백혈병, 림프종 및 악성 림프증식성 상태이다.
백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로서 분류될 수 있다. 급성 백혈병은 급성 골수 백혈병 (AML) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL)으로서 추가로 분류될 수 있다. 만성 백혈병은 만성 골수 백혈병 (CML) 및 만성 림프성 백혈병 (CLL)을 포함한다. 다른 관련 상태는 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증) 및 AML로의 변환 위험과 연관된 혈액 상태의 다양한 집단인 골수이형성 증후군 (MDS, 이전에 "전백혈병"으로 공지됨)을 포함한다.
림프종은 림프구에서 발생한 혈액 세포 종양의 군이다. 예시적인 림프종은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포를 포함하는 세포의 집단을 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 CAR을 발현하도록 추가로 조작된 본 발명의 세포 (예를 들어, NK 세포 또는 T 세포)와 접촉시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포 집단의 증식을 억제 또는 그를 감소시키는 방법을 제공한다. 구체적 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 암 세포 집단을 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 CAR을 발현하도록 추가로 조작된 본 발명의 T 세포 또는 NK 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 암 세포의 증식을 억제 또는 그의 집단을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 암 세포 집단을 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 CAR을 발현하도록 추가로 조작된 본 발명의 T 세포 또는 NK 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 암 세포의 증식을 억제 또는 그의 집단을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명의 T 세포 또는 NK 세포는 골수성 백혈병 또는 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 또 다른 암을 갖는 대상체 또는 그에 대한 동물 모델에서 세포 및/또는 암 세포의 수량, 수, 양 또는 백분율을 음성 대조군에 비해 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 감소시킨다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 혈액암 또는 비정형 암)의 예방, 치료 및/또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 CAR을 발현하도록 추가로 조작된 것을 포함한 본 발명의 T 세포 또는 NK 세포를 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 혈액암 또는 비정형 암)을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다. 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 장애의 비제한적 예는 자가면역 장애 (예컨대 루푸스), 염증성 장애 (예컨대 알레르기 및 천식) 및 암 (예컨대 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 혈액암 또는 비정형 암)을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 질환의 예방, 치료 및/또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 CAR을 발현하도록 추가로 조작된 것을 포함한 본 발명의 T 세포 또는 NK 세포를 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 질환을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 암의 재발의 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포에 결합하는 CAR을 발현하도록 추가로 조작된 것을 포함한 본 발명의 T 세포 또는 NK 세포를 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원-발현 세포와 연관된 암의 재발을 예방하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 방법은 유효량의 또 다른 요법과 조합하여 세포를 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물 및 치료
본 발명의 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 세포, 예를 들어 복수의 세포를 1종 이상의 제약상 또는 생리학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 완충제, 예컨대 중성 완충 염수, 포스페이트 완충 염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 항산화제; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 아주반트 (예를 들어, 수산화알루미늄); 및 방부제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 한 측면에서 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물은 치료할 (또는 방지할) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 종류 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이지만, 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 것이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들어 내독소, 미코플라스마, 복제 적격 렌티바이러스 (RCL), p24, VSV-G 핵산, HIV gag, 잔류 항-CD3/항-CD28 코팅된 비드, 마우스 항체, 풀링된 인간 혈청, 소 혈청 알부민, 소 혈청, 배양 배지 성분, 벡터 패키징 세포 또는 플라스미드 성분, 박테리아 및 진균으로 이루어진 군으로부터 선택된 오염물이 실질적으로 없고, 예를 들어 검출가능한 수준의 오염물이 없다. 한 실시양태에서, 박테리아는 알칼리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 네이세리아 메닌기티데스(Neisseria meningitides), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 군 A로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종이다.
"면역학적 유효량", "항종양 유효량", "종양-억제 유효량", 또는 "치료량"이 제시되는 경우에, 투여할 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 환자 (대상체)의 상태에서의 개별 차이를 고려하여 의사가 결정할 수 있다. 본원에 기재된 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)를 포함하는 제약 조성물은 104 내지 109개 세포/kg 체중, 일부 경우에 105 내지 106개 세포/kg 체중 (상기 범위 내의 모든 정수 값 포함)의 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 일반적으로 언급될 수 있다. T 세포 조성물은 또한 이들 투여량으로 다수회 투여될 수 있다. 세포는 면역요법에서 통상적으로 공지되어 있는 주입 기술을 사용하여 투여될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조).
특정 측면에서, 활성화된 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)를 대상체에게 투여한 후, 후속적으로 혈액을 재채취하고 (또는 분리반출술을 수행하고), 본 발명에 따라 그로부터 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)를 활성화하고, 환자에게 이들 활성화되고 확장된 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)를 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 과정은 수주마다 다수회 수행될 수 있다. 특정 측면에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)는 10cc 내지 400cc의 혈액 채취물로부터 활성화될 수 있다. 특정 측면에서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)는 20cc, 30cc, 40cc, 50cc, 60cc, 70cc, 80cc, 90cc 또는 100cc의 혈액 채취물로부터 활성화된다.
대상 조성물의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 이식(implantation) 또는 이식(transplantation)에 의한 것을 포함하는 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 경동맥으로, 피하로, 피내로, 종양내로, 결절내로, 수질내로, 근육내로, 정맥내 (i.v.) 주사에 의해, 또는 복강내로 환자에게 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 T 세포 조성물은 피부내 또는 피하 주사에 의해 환자에게 투여된다. 한 측면에서, 본 발명의 T 세포 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)의 조성물은 종양, 림프절, 또는 감염 부위 내로 직접 주사될 수 있다.
특정한 예시적인 측면에서, 대상체는 백혈구분리반출술을 거칠 수 있고, 여기서 백혈구는 수집, 풍부화, 또는 생체외 고갈되어 관심 세포, 예를 들어 T 세포를 선택하고/거나 단리한다. 이들 T 세포 단리물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 확장되고, 본원에 기재된 바와 같이 처리되어, 본 발명의 T 세포를 생성할 수 있다. 그를 필요로 하는 대상체는 후속적으로 고용량 화학요법에 이어 말초 혈액 줄기 세포 이식에 의하는 표준 치료를 거칠 수 있다. 특정 측면에서, 이식 이후에 또는 이식과 공동으로, 대상체는 본 발명의 확장된 T 세포의 주입을 받는다. 추가의 측면에서, 확장된 세포는 수술 전에 또는 수술 이후에 투여된다.
환자에게 투여할 상기 치료의 투여량은 치료되는 상태의 정확한 속성 및 치료의 수용자에 따라 달라질 것이다. 인간 투여를 위한 투여량의 스케일링은 관련 기술분야에서 허용되는 실시에 따라 수행될 수 있다. 캄파트에 대한 용량은 예를 들어, 일반적으로 성인 환자의 경우에 1 내지 약 100 mg 범위 내일 것이고, 통상적으로 1 내지 30일의 기간 동안 매일 투여될 수 있다. 바람직한 1일 용량은 1일에 1 내지 10 mg이지만, 일부 경우에 1일에 최대 40 mg의 보다 많은 용량이 사용될 수 있다 (미국 특허 번호 6,120,766에 기재됨).
한 측면에서, 본 발명의 CAR-발현 세포는 렌티바이러스 바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용하여 생성된다. 그러한 방식으로 생성된 세포, 예를 들어 CART는 안정한 CAR 발현을 가질 것이다.
한 측면에서, CAR-발현 세포, 예를 들어 CART는 바이러스 벡터, 예컨대 감마레트로바이러스 벡터, 예를 들어 본원에 기재된 감마레트로바이러스 벡터를 사용하여 생성된다. 이들 벡터를 사용하여 생성된 CART는 안정한 CAR 발현을 가질 수 있다.
한 측면에서, CART는 형질도입 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR 벡터를 일시적으로 발현한다. CAR의 일시적 발현은 RNA CAR 벡터 전달에 의해 실행될 수 있다. 한 측면에서, CAR RNA는 전기천공에 의해 T 세포 내로 형질도입된다.
일시적으로 발현하는 CAR 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)를 사용하여 (특히 뮤린 scFv 보유 CART에 의해) 치료받는 환자에서 일어날 수 있는 잠재적인 이슈는 다중 치료 후 아나필락시스이다.
이러한 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 아나필락시스 반응은 체액성 항-CAR 반응, 즉, 항-IgE 이소형을 갖는 항-CAR 항체를 발생시키는 환자에 의해 유발될 수 있는 것으로 여겨진다. 환자의 항체 생산 세포는 항원에의 노출에서 10 내지 14일 중단이 있을 때 IgG 이소형 (아나필락시스를 유발하지 않음)으로부터 IgE 이소형으로 부류 전환을 거치는 것으로 생각된다.
환자가 일시적 CAR 요법 (예컨대, RNA 형질도입에 의해 생성된 것)의 과정 동안 항-CAR 항체 반응을 생성할 위험이 크면, CART 주입 중단은 10 내지 14일 초과로 지속되어서는 안된다.
변형된 CAR-발현 세포를 제조하는 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR, 예를 들어 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산; 또는 CAR 분자 예를 들어 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 본원에 기재된 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포에 도입하는 단계 (예를 들어, 형질도입하는 단계)를 포함하는, 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포 또는 그의 집단)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
방법에서 세포는 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포, 또는 그의 조합)이다. 일부 실시양태에서, 방법에서 세포는 디아글리세롤 키나제 (DGK) 및/또는 이카로스 결핍이다.
일부 실시양태에서, CAR을 코딩하는 핵산 분자의 도입은 CAR을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터의 형질도입, 또는 CAR을 코딩하는 핵산 분자의 형질감염을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 시험관내 전사된 RNA이다.
일부 실시양태에서, 방법은
면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단을 제공하는 단계; 및
집단으로부터 T 조절 세포를 제거하여, T 조절-고갈된 세포의 집단을 제공하는 단계
를 추가로 포함하며; 여기서 단계 a) 및 b)는 CAR을 코딩하는 핵산 및/또는 CRISPR 시스템을 집단에 도입하기 전에 수행된다.
방법의 실시양태에서, T 조절 세포는 CD25+ T 세포를 포함하고, 이는 항-CD25 항체 또는 그의 단편을 사용하여 세포 집단으로부터 제거된다. 항-CD25 항체 또는 그의 단편은 기질, 예를 들어 비드에 접합될 수 있다.
다른 실시양태에서, 단계 (b)로부터 제공된 T 조절-고갈된 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 CD25를 포함하지 않는 종양 항원을 발현하는 집단으로부터 세포를 제거하여, 집단에 CAR을 코딩하는 핵산을 도입하기 전에 T 조절-고갈된 및 종양 항원 고갈된 세포의 집단을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 종양 항원은 CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b, 또는 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 방법은 체크포인트 억제제를 발현하는 집단으로부터 세포를 제거하여, 집단에 CAR을 코딩하는 핵산 또는 CRISPR 시스템을 도입하기 전에 T 조절-고갈된 및 억제 분자 고갈된 세포의 집단을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 체크포인트 억제제는 PD-1, LAG-3, TIM3, B7-H1, CD160, P1H, 2B4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), TIGIT, CTLA-4, BTLA, 및 LAIR1로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 추가 실시양태는 면역 이펙터 세포의 집단을 제공하는 것을 포괄한다. 제공된 면역 이펙터 세포의 집단은 CD3, CD28, CD4, CD8, CD45RA, 및/또는 CD45RO 중 1종 이상의 발현에 기초하여 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 면역 이펙터 세포의 집단은 CD3+ 및/또는 CD28+이다.
방법의 특정 실시양태에서, 방법은 CAR을 코딩하는 핵산 분자가 도입된 후 세포의 집단을 확장시키는 단계를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 세포의 집단은 8일 이하의 기간 동안 확장된다.
특정 실시양태에서, 세포의 집단은 5일 동안 배양물 중 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 9일 동안 배양물 중 확장된 동일한 세포보다 더 강력하다.
다른 실시양태에서, 세포의 집단은 5일 동안 배양물 중 확장되고, 항원 자극 시, 동일한 배양 조건 하에 9일 동안 배양물 중 확장된 동일한 세포와 비교하여, 세포 배가에서 적어도 1, 2, 3 또는 4배 증가를 제시한다.
또 다른 실시양태에서, 세포의 집단은 5일 동안 배양물 중 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 9일 동안 배양물 중 확장된 동일한 세포와 비교하여 더 높은 염증유발 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 세포의 집단은 CD3/TCR 복합체 연관 신호를 자극하는 작용제 및/또는 세포 표면 상의 공동자극 분자를 자극하는 리간드의 존재 하에 세포를 배양함으로써 확장된다. 작용제는 항-CD3 항체 또는 그의 단편, 및/또는 항-CD28 항체 또는 그의 단편과 비드 접합될 수 있다.
다른 실시양태에서, 세포의 집단은 유동 세포측정법의 의한 측정 시 14일의 확장 기간에 걸쳐 세포의 적어도 200-배, 250-배, 300-배, 또는 350-배 증가를 발생시키는 1종 이상의 인터류킨을 포함하는 적절한 배지 중에서 확장된다.
다른 실시양태에서, 세포의 집단은 IL-15 및/또는 IL-7의 존재 하에 확장된다.
특정 실시양태에서, 방법은 적절한 확장 기간 후 세포의 집단을 동결보존하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 제조 방법은 면역 이펙터 세포의 집단을 텔로머라제 서브유닛, 예를 들어 hTERT를 코딩하는 핵산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 텔로머라제 서브유닛을 코딩하는 핵산은 DNA일 수 있다.
본 발명은 또한 외인성 RNA를 일시적으로 발현하는 RNA-조작된 세포, 예를 들어 본원에 기재된 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (예를 들어 T 세포, NK 세포)의 집단을 생성하는 방법을 제공한다. 방법은 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA를 세포 내에 도입하는 것을 포함하며, 여기서 RNA는 본원에 기재된 CAR 분자를 코딩하는 핵산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 CAR 분자를 발현하는 세포, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에 항종양 면역을 제공하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 세포는 자가 T 세포 또는 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 동종 T 세포 또는 NK 세포이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
한 측면에서, 본 발명은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질감염 또는 형질도입된 자가 세포의 집단을 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 자기-불활성화 렌티바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 벡터는 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포로 전달되고 (예를 들어, 형질감염 또는 전기천공에 의해), 여기서 벡터는 mRNA 분자로서 전사되는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하고, 본 발명의 CAR은 RNA 분자로부터 번역되어 세포의 표면 상에 발현된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CAR-발현 세포, 예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단을 제공한다. 일부 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 상이한 CAR을 발현하는 세포의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, CAR-발현 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)의 집단은 본원에 기재된 바와 같은 제1 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 종양 항원에 결합하는 상이한 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, CAR-발현 세포의 집단은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원 이외의 다른 표적에 대한 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, CAR-발현 세포의 집단은 예를 들어 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제1 세포, 및 2차 신호전달 도메인, 예를 들어 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 제2 세포를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포의 집단을 제공하며, 여기서 집단 내의 적어도 1종의 세포는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현하고 제2 세포는 또 다른 작용제, 예를 들어 CAR-발현 세포의 활성을 증진시키는 작용제를 발현한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 작용제는 억제 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 억제 분자의 예는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGF 베타를 포함한다. 한 실시양태에서, 억제 분자를 억제하는 작용제는, 예를 들어, 본원에 기재된 분자, 예를 들어 양성 신호를 세포에 제공하는 제2 폴리펩티드, 예를 들어 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인과 회합된 제1 폴리펩티드, 예를 들어 억제 분자를 포함하는 작용제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 예를 들어 억제 분자 예컨대 PD-1, LAG-3, CTLA-4, CD160, BTLA, LAIR1, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), 2B4 및 TIGIT, 또는 이들 중 어느 것의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 공동자극 도메인 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 41BB, CD27 또는 CD28) 및/또는 1차 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인) 포함)인 제2 폴리펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 또는 그의 단편의 제1 폴리펩티드, 및 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인 (예를 들어, 본원에 기재된 CD28, CD27, OX40 또는 4-IBB 신호전달 도메인 및/또는 본원에 기재된 CD3 제타 신호전달 도메인)의 제2 폴리펩티드를 포함한다.
한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 CAR 분자를 코딩하는 핵산 분자는 mRNA 분자로서 발현된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 유전자 변형된 CAR-발현 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포 (예를 들어, T 세포, NK 세포)는 목적하는 CAR을 코딩하는 RNA 분자 (예를 들어, 벡터 서열 부재)를 세포 내로 형질감염 또는 전기천공시켜 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CAR 분자는 혼입 시 RNA 분자로부터 번역되고, 재조합 세포의 표면 상에 발현된다.
형질감염에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관내 전사 (IVT)에 이은 폴리A 첨가를 수반하여, 3' 및 5' 비번역 서열 ("UTR") (예를 들어, 본원에 기재된 3' 및/또는 5' UTR), 5' 캡 (예를 들어, 본원에 기재된 5' 캡) 및/또는 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) (예를 들어, 본원에 기재된 IRES), 발현될 핵산, 및 폴리A 테일을 함유하는, 전형적으로 50-2000개 염기 길이의 구축물 (서열식별번호: 6638)을 생산한다. 이와 같이 생산된 RNA는 상이한 유형의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, RNA CAR 벡터는 전기천공에 의해 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포를 형질도입한다.
XII. 제조 방법
개시내용은 본원에 기재된 gRNA 분자에 의해 변형된, 또는 변형될 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 동종 T 세포, 예를 들어 CAR-조작된 세포를 제조하는 방법을 제공한다.
CRISPR 시스템의 도입
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 gRNA 분자를 포함하거나 한 시점에 포함한 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 동종 또는 자가 세포를 포함한다. 본원에 기재된 CRISPR 시스템은 본원에 기재된 방법 중 어느 것에 의해 세포 내에 도입될 수 있다. 세포는 추가로 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 조작될 수 있다.
한 측면에서, 개시내용은
a) 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자, 또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산을 세포 내에 도입하는 단계;
b) 본원에 기재된 바와 같은 Cas9 분자, 또는 상기 Cas9 분자를 코딩하는 핵산을 상기 세포 내에 도입하는 단계;
c) CAR을 코딩하는 핵산을 상기 세포 내에 도입하는 단계; 및
d) 세포를 확장 및 활성화하는 단계
를 포함하는, 세포를 제조하는 방법을 제공한다.
실시양태에서, a) 및 b)의 도입은 단계 c) 및 d) 전에 이루어진다. 실시양태에서, c)의 도입은 a) 및 b)의 도입 전에 이루어진다. 실시양태에서, c)의 도입 및 d)의 확장 및 활성화는 a) 및 b)의 도입 전에 이루어진다. 실시양태에서, 방법은 e) CAR-발현 세포를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 방법은 f) 단계 a)의 gRNA 분자에 의해 표적화된 유전자의 발현이 없거나 감소된 세포를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, gRNA 분자가 TRAC 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965 또는 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 중 어느 하나를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는) 경우에, a) 및 b)의 도입 후, (예를 들어 항-CD3 항체에 의해 예를 들어 검출가능한 바와 같은) TCR 발현이 결여된 세포는 본원에 기재된 바와 같은 제조 방법에의 추가의 적용을 위해, 또는 본원에 기재된 치료 방법에의 추가의 적용을 위해 분류될 수 있다. 이러한 분류는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 세포 분류 또는 기계적 분리 (예를 들어, CD3/TCR을 여전히 발현하는 세포를 제거하기 위한 자기 비드-결합된 항-CD3 항체에 의한 분리)에 의해 이루어질 수 있다.
세포의 확장 및 활성화
면역 이펙터 세포 예컨대 T 세포는 일반적으로 예를 들어 미국 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 미국 특허 출원 공개 번호 20060121005에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화 및 확장될 수 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일반적으로, 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 조절 세포 고갈된 세포의 집단은, CD3/TCR 복합체 연관 신호를 자극하는 작용제 및 T 세포의 표면 상의 공동자극 분자를 자극하는 리간드가 부착된 표면과의 접촉에 의해 확장될 수 있다. 특히, T 세포 집단은 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 표면에 고정된 항-CD3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항-CD2 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나제 C 활성화제 (예를 들어, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상의 보조 분자의 공동-자극을 위해, 보조 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포의 집단은 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 증식을 자극하기 위해, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체가 사용될 수 있다. 항-CD28 항체의 예는 9.3, B-T3, XR-CD28 (디아클론(Diaclone), 프랑스 브장송)을 포함하고, 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 다른 방법이 사용될 수 있다 (Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):13191328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1-2):53-63, 1999).
세포가 TCR의 감소되거나 부재하는 발현 수준 또는 성분 수준을 갖는 실시양태에서, 활성화는 CD3과의 상호작용과 다른 수단을 통해 달성될 수 있다. CAR을 추가로 발현하는 세포에서, 활성화는 상기 세포를 CAR의 항원-결합 도메인에 의해 결합된 항원, 또는 CAR에 결합할 수 있는 그의 단편과 접촉시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 이러한 항원 또는 그의 단편은, 예를 들어 항체 스캐폴드, 세포 (예를 들어 항원 제시 세포, 예를 들어 상기 항원을 자연 발현하는 세포, 또는 그의 세포 표면 상에 상기 항원을 발현하도록 인공적으로 조작된 것), 또는 고체 지지체 예컨대 비드 또는 막 상에 제시될 수 있다.
특정 측면에서, T 세포에 대한 1차 자극 신호 및 공동자극 신호는 상이한 프로토콜에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 각각의 신호를 제공하는 작용제는 용액 중에 존재하거나 표면에 커플링될 수 있다. 표면에 커플링되는 경우에, 작용제는 동일한 표면 (즉, "시스" 형태) 또는 개별 표면 (즉, "트랜스" 형태)에 커플링될 수 있다. 대안적으로, 한 작용제는 표면에 커플링되고 다른 작용제는 용액 중에 존재할 수 있다. 한 측면에서, 공동자극 신호를 제공하는 작용제는 세포 표면에 결합되고, 1차 활성화 신호를 제공하는 작용제는 용액 중에 존재하거나 표면에 커플링된다. 특정 측면에서, 둘 다의 작용제는 용액 중에 존재할 수 있다. 한 측면에서, 작용제는 가용성 형태로 존재한 후, 표면, 예컨대 Fc 수용체 또는 항체 또는 다른 결합제를 발현하는 세포에 가교될 수 있고, 이것이 작용제에 결합할 것이다. 이와 관련하여, 본 발명에서 T 세포를 활성화 및 확장하는데 사용하기 위해 고려되는 인공 항원 제시 세포 (aAPC)에 대한, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 20040101519 및 20060034810을 참조한다.
한 측면에서, 2종의 작용제는 동일한 비드, 즉 "시스" 또는 개별 비드, 즉 "트랜스"의 비드 상에 고정된다. 예로서, 1차 활성화 신호를 제공하는 작용제는 항-CD3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 공동자극 신호를 제공하는 작용제는 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; 둘 다의 작용제는 동일한 비드에 등가의 분자량으로 공동-고정된다. 한 측면에서, CD4+ T 세포 확장 및 T 세포 성장을 위해 1:1 비의 비드에 결합된 각각의 항체가 사용된다. 본 발명의 특정 측면에서, 비드에 결합된 항 CD3:CD28 항체의 비는 1:1의 비를 사용하여 관찰된 확장과 비교하여 T 세포 확장의 증가가 관찰되도록 사용된다. 하나의 특정한 측면에서, 1:1의 비를 사용하여 관찰된 확장과 비교하여 약 1 내지 약 3배의 증가가 관찰된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 CD3:CD28 항체의 비는 100:1 내지 1:100 및 그 사이의 모든 정수 값의 범위이다. 한 측면에서, 항-CD3 항체보다 많은 항-CD28 항체가 입자에 결합되고, 즉 CD3:CD28의 비는 1 미만이다. 특정 측면에서, 비드에 결합된 항 CD28 항체 대 항 CD3 항체의 비는 2:1보다 크다. 하나의 특정한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:100 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:75 CD3:CD28 비가 사용된다. 추가 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:50 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:30 CD3:CD28 비가 사용된다. 하나의 바람직한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:10 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 1:3 CD3:CD28 비가 사용된다. 한 측면에서, 비드에 결합된 항체의 3:1 CD3:CD28 비가 사용된다.
1:500 내지 500:1 및 그 사이의 임의의 정수 값의 입자 대 세포의 비가 T 세포 또는 다른 표적 세포를 자극하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 입자 대 세포의 비는 표적 세포에 대한 입자 크기에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 작은 크기의 비드는 소수의 세포에만 결합할 수 있지만, 보다 큰 비드는 많은 세포에 결합할 수 있다. 특정 측면에서, 세포 대 입자의 비는 1:100 내지 100:1 및 그 사이의 임의의 정수 값의 범위이고, 추가의 측면에서 비는 1:9 내지 9:1 및 그 사이의 임의의 정수 값을 포함하고, 이는 또한 T 세포를 자극하는데 사용될 수 있다. T 세포 자극을 발생시키는 항-CD3- 및 항-CD28-커플링된 입자 대 T 세포의 비는 상기 언급된 바와 같이 달라질 수 있지만, 특정의 바람직한 값은 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 및 15:1을 포함하고, 하나의 바람직한 비는 T 세포당 적어도 1:1 입자이다. 한 측면에서, 1:1 또는 그 미만의 입자 대 세포의 비가 사용된다. 하나의 특정한 측면에서, 바람직한 입자: 세포 비는 1:5이다. 추가의 측면에서, 입자 대 세포의 비는 자극 일에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 입자 대 세포의 비는 제1일에 1:1 내지 10:1이고, 추가의 입자는 이후에 최대 10일 동안 매일 또는 격일로, 1:1 내지 1:10의 최종 비 (첨가 일의 세포 수 기준)로 세포에 첨가된다. 하나의 특정한 측면에서, 입자 대 세포의 비는 자극 제1일에 1:1이고, 자극 제3일 및 제5일에 1:5로 조정된다. 한 측면에서, 입자는 매일 또는 격일 기준으로 자극의 제1일에 1:1, 제3일 및 제5일에 1:5의 최종 비로 첨가된다. 한 측면에서, 입자 대 세포의 비는 자극 제1일에 2:1이고, 자극 제3일 및 제5일에 1:10으로 조정된다. 한 측면에서, 입자는 매일 또는 격일 기준으로 자극의 제1일에 1:1, 제3일 및 제5일에 1:10의 최종 비로 첨가된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 다른 비가 본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 비는 입자 크기 및 세포 크기 및 종류에 따라 달라질 것이다. 한 측면에서, 사용하기에 가장 일반적인 비는 제1일에 대략 1:1, 2:1 및 3:1이다.
추가 측면에서, 세포, 예컨대 T 세포는 작용제-코팅된 비드와 조합되고, 비드 및 세포를 후속적으로 분리한 후, 세포를 배양한다. 대안적 측면에서, 배양 전에, 작용제-코팅된 비드 및 세포를 분리하지 않고, 함께 배양한다. 추가 측면에서, 비드 및 세포는 먼저 힘, 예컨대 자기력을 인가하여 농축함으로써, 세포 표면 마커의 라이게이션을 증가시켜 세포 자극을 유도한다.
예로서, 세포 표면 단백질은 항-CD3 및 항-CD28이 부착되는 상자성 비드 (3x28 비드)가 T 세포에 결합하도록 함으로써 라이게이션될 수 있다. 한 측면에서, 세포 (예를 들어, 104 내지 109개 T 세포) 및 비드 (예를 들어, 1:1 비의 디나비즈® M-450 CD3/CD28 T 상자성 비드)를 완충제, 예를 들어 PBS (2가 양이온, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 미함유) 내에 조합한다. 다시, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 임의의 세포 농도가 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다. 예를 들어, 표적 세포는 샘플에 매우 드물 수 있고, 단지 샘플의 0.01%만을 이루거나 또는 전체 샘플 (즉, 100%)이 관심 표적 세포를 포함할 수 있다. 따라서, 임의의 세포 수가 본 발명의 측면에 포함된다. 특정 측면에서, 세포 및 입자의 최대 접촉을 보장하기 위해 입자 및 세포가 함께 혼합되는 부피를 유의하게 감소시키는 (즉, 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 약 100억개 세포/ml, 90억개/ml, 80억개/ml, 70억개/ml, 60억개/ml, 50억개/ml, 또는 20억개 세포/ml의 농도가 사용된다. 한 측면에서, 1억개 세포/ml 초과의 농도가 사용된다. 추가의 측면에서, 1천만, 1천5백만, 2천만, 2천5백만, 3천만, 3천5백만, 4천만, 4천5백만, 또는 5천만개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가의 한 측면에서 7천5백만, 8천만, 8천5백만, 9천만, 9천5백만, 또는 1억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가의 측면에서, 1억2천5백만 또는 1억5천만개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다. 높은 농도의 사용은 증가된 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 확장을 발생시킬 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포의 집단은 치료 가치를 가질 수 있고, 특정 측면에서 수득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 높은 농도의 세포를 사용하면, 정상적으로는 보다 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포를 보다 효율적으로 선택하는 것이 가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하고 있거나 또는 임의의 시점에 포함하였거나 또는 포함할 세포, 예를 들어 CAR, 예를 들어 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 핵산으로 형질도입된 상기 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 의해 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 배양 중 수시간 (예를 들어, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21시간) 내지 약 14일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일)의 기간 동안 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 4 내지 9일의 기간 동안 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 8일 이하, 예를 들어 7, 6 또는 5일의 기간 동안 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 배양 중 5일 동안 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양 중 9일 동안 확장된 동일한 세포보다 더 강력하다. 효력은, 예를 들어 다양한 T 세포 기능, 예를 들어 증식, 표적 세포 사멸, 시토카인 생산, 활성화, 이동, 또는 그의 조합에 의해 규정될 수 있다. 한 실시양태에서, 5일 동안 확장된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양 중 9일 동안 확장된 동일한 세포와 비교하여 항원 자극 시 세포 배가에서 적어도 1, 2, 3 또는 4배 증가를 보인다. 한 실시양태에서, 세포는 배양 중 5일 동안 확장되고, 생성된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양 중 9일 동안 확장된 동일한 세포와 비교하여 보다 높은 염증유발 시토카인 생산, 예를 들어 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준을 나타낸다. 한 실시양태에서, 5일 동안 확장된 세포는 동일한 배양 조건 하에 배양 중 9일 동안 확장된 동일한 세포와 비교하여 pg/ml 단위의 염증유발 시토카인 생산, 예를 들어 IFN-γ 및/또는 GM-CSF 수준에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10배 또는 그 초과의 증가를 보인다.
또한, T 세포의 배양 시간이 60일 이상이 될 수 있도록 여러 사이클의 자극이 바람직할 수 있다. T 세포 배양을 위해 적절한 조건은 혈청 (예를 들어, 소 태아 또는 인간 혈청), 인터류킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ, 및 TNF-α 또는 통상의 기술자에게 공지된 세포의 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 포함하는 증식 및 생존에 필요한 인자를 포함할 수 있는 적절한 배지 (예를 들어, 최소 필수 배지 또는 RPMI 배지 1640 또는, 엑스-비보(X-vivo) 15 (론자(Lonza)))를 포함한다. 세포의 성장을 위한 다른 첨가제는 계면활성제, 플라스마네이트, 및 환원제, 예컨대 N-아세틸-시스테인 및 2-메르캅토에탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 배지는 혈청-무함유 또는 적절한 양의 혈청 (또는 혈장) 또는 규정된 세트의 호르몬으로 보충된 아미노산, 피루브산나트륨, 및 비타민, 및/또는 T 세포의 성장 및 확장을 위해 충분한 양의 시토카인(들)과 함께 RPMI 1640, AIM-V, DMEM, MEM, α-MEM, F-12, 엑스-비보 15, 및 엑스-비보 20, 최적화제를 포함할 수 있다. 항생제, 예를 들어 페니실린 및 스트렙토마이신은 실험적 배양에만 포함되고, 대상체 내에 주입되어야 하는 세포의 배양물에는 포함되지 않는다. 표적 세포는 성장을 지지하기 위해 필요한 조건, 예를 들어 적절한 온도 (예를 들어, 37℃) 및 분위기 (예를 들어, 공기 플러스 5% CO2) 하에 유지된다.
한 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 방법, 예컨대 유동 세포측정법에 의해 측정 시 14일 확장 기간에 걸쳐 세포의 적어도 200-배 (예를 들어, 200-배, 250-배, 300-배, 350-배) 증가를 발생시키는, 1종 이상의 인터류킨을 포함하는 적절한 배지 (예를 들어, 본원에 기재된 배지 중에서 확장된다. 한 실시양태에서, 세포는 IL-15 및/또는 IL-7 (예를 들어, IL-15 및 IL-7)의 존재 하에 확장된다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하고 있거나 또는 임의의 시점에 포함하였거나 또는 포함할 세포, 예를 들어 CAR을 발현하는 상기 세포를 제조하는 방법은 예를 들어 항-CD25 항체, 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용하여 세포 집단으로부터 T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ T 세포를 제거하는 것을 포함한다. 세포 집단으로부터 T 조절 세포, 예를 들어, CD25+ T 세포를 제거하는 방법은 본원에 기재되어 있다. 실시양태에서, 방법, 예를 들어 제조 방법은 세포 집단 (예를 들어, T 조절 세포, 예컨대 CD25+ T 세포가 고갈된 세포 집단; 또는 항-CD25 항체, 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드와 이전에 접촉된 세포 집단)을 IL-15 및/또는 IL-7과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, (예를 들어, 항-CD25 항체, 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드와 이전에 접촉된) 세포 집단은 IL-15 및/또는 IL-7의 존재 하에 확장된다.
일부 실시양태에서 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하고 있거나 또는 임의의 시점에 포함하였거나 또는 포함할 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하는 상기 세포는 인터류킨-15 (IL-15) 폴리펩티드, 인터류킨-15 수용체 알파 (IL-15Ra) 폴리펩티드, 또는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합, 예를 들어 hetIL-15를 포함하는 조성물과, CAR-발현 세포의 제조 동안, 예를 들어 생체외 접촉된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 세포의 제조 동안, 예를 들어 생체외 접촉된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15 Ra 폴리펩티드 둘 다의 조합을 포함하는 조성물과 CAR-발현 세포의 제조 동안, 예를 들어 생체외 접촉된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 hetIL-15를 포함하는 조성물과 CAR-발현 세포의 제조 동안, 예를 들어 생체외 접촉된다.
한 실시양태에서 본 발명의 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자를 포함하고 있거나 또는 임의의 시점에 포함하였거나 또는 포함할 세포, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하는 상기 세포는 hetIL-15를 포함하는 조성물과 생체외 확장 동안 접촉된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 생체외 확장 동안 접촉된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR-발현 세포는 IL-15 폴리펩티드 및 IL-15Ra 폴리펩티드 둘 다를 포함하는 조성물과 생체외 확장 동안 접촉된다. 한 실시양태에서 접촉은 림프구 하위집단, 예를 들어, CD8+ T 세포의 생존 및 증식을 발생시킨다.
상이한 자극 횟수에 노출된 T 세포는 상이한 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 전형적인 혈액 또는 분리반출술을 거친 말초 혈액 단핵 세포 생성물은 세포독성 또는 억제자 T 세포 집단 (TC, CD8+)보다 큰 헬퍼 T 세포 집단 (TH, CD4+)을 갖는다. CD3 및 CD28 수용체를 자극하는 것에 의한 T 세포의 생체외 확장은 T 세포의 집단을 생산하고, 이는 약 8-9일 전에는 주로 TH 세포로 이루어지는 반면에, 약 8-9일 후 T 세포의 집단은 점점 더 큰 TC 세포의 집단을 포함한다. 따라서, 치료의 목적에 따라, 대상체에게 주로 TH 세포를 포함하는 T 세포 집단을 주입하는 것이 유리할 수 있다. 유사하게, TC 세포의 항원-특이적 하위세트가 단리되면, 이 하위세트를 더 큰 정도로 확장시키는 것이 유익할 수 있다.
추가로, CD4 및 CD8 마커에 더하여, 다른 표현형 마커는 세포 확장 과정 동안 유의하게, 그러나 대부분 재현가능하게 상이하다. 따라서, 그러한 재현가능성 때문에, 특정 목적을 위해 활성화된 T 세포 생성물을 적합하게 조정할 수 있다.
본원에 기재된 CAR을 발현하도록 조작된 본 발명의 세포가 구축되면, 다양한 검정을 사용하여 분자의 활성, 예컨대 비제한적으로 항원 자극 후에 T 세포를 확장시키는 능력, 재자극의 부재 하에 T 세포 확장을 지속시키는 능력, 및 적절한 시험관내 및 동물 모델에서의 항암 활성을 평가할 수 있다. 본 발명의 CAR의 효과를 평가하기 위한 검정이 하기에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
1차 T 세포에서 CAR 발현의 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 단량체 및 이량체의 존재를 검출할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 매우 간략하게, CAR을 발현하는 T 세포 (CD4+ 및 CD8+ T 세포의 1:1 혼합물)는 10일 초과 동안 시험관내 확장된 다음, 용해되고, 환원 조건 하에 SDS-PAGE된다. 전장 TCR-ζ 세포질 도메인 및 내인성 TCR-ζ 쇄를 함유하는 CAR은 TCR-ζ 쇄에 대한 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅에 의해 검출된다. 동일한 T 세포 하위세트는 공유 이량체 형성의 평가를 허용하는 비-환원 조건 하의 SDS-PAGE 분석에 사용된다.
항원 자극 후 CAR+ T 세포의 시험관내 확장은 유동 세포측정법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 혼합물은 αCD3/αCD28 aAPC로 자극된 다음, 분석될 프로모터의 제어 하에 GFP를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된다. 예시적인 프로모터는 CMV IE 유전자, EF-1α, 유비퀴틴 C, 또는 포스포글리세로키나제 (PGK) 프로모터를 포함한다. GFP 형광은 유동 세포측정법에 의해 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 하위세트에서 배양 제6일에 평가된다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 대안적으로, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 혼합물은 제0일에 αCD3/αCD28 코팅된 자기 비드로 자극되고, 2A 리보솜 스키핑 서열을 사용하여 eGFP와 함께 CAR을 발현하는 비시스트론 렌티바이러스 벡터를 사용하여 제1일에 CAR로 형질도입된다. 배양물은 세척 후 본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원+ K562 세포 (본원에 기재된 바와 같은 암 연관 항원을 발현하는 K562), 야생형 K562 세포 (K562 야생형) 또는 항CD3 및 항-CD28 항체의 존재 하에 hCD32 및 4-1BBL을 발현하는 K562 세포 (K562-BBL-3/28)로 재-자극된다. 외인성 IL-2는 배양물에 격일로 100 IU/ml로 첨가된다. GFP+ T 세포는 비드-기반 카운팅을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 열거된다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다.
재자극의 부재 하에 지속되는 CAR+ T 세포 확장이 또한 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 간략하게, 평균 T 세포 부피 (fl)는 제0일에 αCD3/αCD28 코팅된 자기 비드로의 자극, 및 제1일에 표시된 CAR로의 형질도입 후에 쿨터 멀티사이저(Coulter Multisizer) III 입자 계수기, 넥셀롬 셀로미터 비전(Nexcelom Cellometer Vision) 또는 밀리포어 셉터(Millipore Scepter)를 사용하여 배양 제8일에 측정된다.
CART 활성을 측정하기 위해 동물 모델이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역결핍 마우스에서 원발성 인간 프리-B ALL을 치료하기 위해 본원에 기재된 인간 암 연관 항원-특이적 CAR+ T 세포를 사용하는 이종이식편 모델이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 매우 간략하게, ALL의 확립 후에, 마우스는 처리군으로 무작위화된다. 상이한 수의 암 연관 항원-특이적 CAR 조작된 T 세포가 1:1 비로 B-ALL를 보유하는 NOD-SCID-γ-/- 마우스 내에 공동주사된다. 마우스로부터의 비장 DNA 내의 암 연관 항원-특이적 CAR 벡터의 카피수가 T 세포 주사 후에 다양한 시간에 평가된다. 동물은 백혈병에 대해 매주 간격으로 평가된다. 본원에 기재된 바와 같은 말초 혈액 암 연관 항원+ B-ALL 모세포 카운트가 본원에 기재된 암 연관 항원-ζ CAR+ T 세포 또는 모의-형질도입된 T 세포가 주사된 마우스에서 측정된다. 군에 대한 생존 곡선가 로그 순위 검정을 사용하여 비교된다. 또한, NOD-SCID-γ-/- 마우스에서 T 세포 주사 4주 후에 절대 말초 혈액 CD4+ 및 CD8+ T 세포 카운트가 또한 분석될 수 있다. 마우스에게 백혈병성 세포를 주사하고, 3주 후에 eGFP에 연결된 CAR을 코딩하는 비시스트론 렌티바이러스 벡터에 의해 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포를 주사한다. T 세포를 주사 전에 모의-형질도입된 세포와 혼합함으로써 45-50% 투입 GFP+ T 세포로 정규화하고, 유동 세포측정법에 의해 확인한다. 1-주 간격으로 백혈병에 대해 동물을 평가한다. CAR+ T 세포군에 대한 생존 곡선을 로그 순위 검정을 사용하여 비교한다.
용량 의존성 CAR 치료 반응이 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 예를 들어, 제21일에 CAR T 세포, 동등한 수의 모의-형질도입된 T 세포를 주입하거나 또는 T 세포를 주입하지 않은 마우스에서 백혈병 확립 35-70일 후에 말초 혈액을 수득한다. 각각의 군으로부터의 마우스를 본원에 기재된 바와 같은 말초 혈액 암 연관 항원+ ALL 모세포 카운트의 결정을 위해 무작위로 채혈한 후, 제35일 및 제49일에 치사시킨다. 남아있는 동물을 제57일 및 제70일에 평가한다.
세포 증식 및 시토카인 생산의 평가는 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]에 이전에 기재된 바 있다. 간략하게, CAR-매개 증식의 평가는 세척된 T 세포를 본원에 기재된 암 연관 항원 (K19) 또는 CD32 및 CD137 (KT32-BBL)을 발현하는 K562 세포와 2:1의 최종 T-세포:K562 비로 혼합함으로써 마이크로타이터 플레이트에서 수행된다. K562 세포는 사용 전 감마-방사선으로 방사선조사된다. 항-CD3 (클론 OKT3) 및 항-CD28 (클론 9.3) 모노클로날 항체를 배양물에 첨가하고, KT32-BBL 세포는 T-세포 증식을 자극하기 위한 양성 대조군으로 기능하고, 이것은 이들 신호가 생체외에서 장기간 CD8+ T 세포 확장을 지지하기 때문이다. T 세포는 제조업체에 의해 기재된 바와 같이 카운트브라이트(CountBright)™ 형광 비드 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스바드) 및 유동 세포측정법을 사용하여 배양물에서 열거된다. CAR+ T 세포는 eGFP-2A 연결된 CAR-발현 렌티바이러스 벡터로 조작된 T 세포를 사용한 GFP 발현에 의해 확인된다. GFP를 발현하지 않는 CAR+ T 세포에 대해, CAR+ T 세포는 본원에 기재된 바와 같은 비오티닐화 재조합 암 연관 항원 단백질 및 2차 아비딘-PE 접합체로 검출된다. T 세포 상의 CD4+ 및 CD8+ 발현은 또한 특이적 모노클로날 항체 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))로 동시에 검출된다. 시토카인 측정은 제조업체의 지침에 따라 인간 TH1/TH2 시토카인 세포측정 비드 어레이 키트 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 샌 디에고)를 사용하여 재자극 24시간 후에 수집된 상청액에 대해 수행된다. 형광을 FACS칼리버 유동 세포측정기를 사용하여 평가하고, 데이터를 제조업체의 지침에 따라 분석한다.
세포독성은 표준 51Cr-방출 검정에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009)]을 참조한다. 간략하게, 표적 세포 (K562 세포주 및 원발성 프로-B-ALL 세포)를 37℃에서 2시간 동안 빈번하게 교반하면서 51Cr (NaCrO4로서, 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear), 매사추세츠주 보스턴)을 로딩하고, 완전 RPMI 내에 2회 세척하고, 마이크로타이터 플레이트 내로 플레이팅한다. 이펙터 T 세포를 웰 내에서 완전 RPMI 내에서 표적 세포와, 이펙터 세포:표적 세포 (E:T)의 다양한 비로 혼합한다. 배지만 함유하는 (자발적 방출, SR) 또는 트리톤-X 100 세제의 1% 용액 (총 방출, TR)을 함유하는 추가의 웰을 또한 제조한다. 37℃에서 4시간 인큐베이션한 후, 각각의 웰로부터 상청액을 수거한다. 이어서, 방출된 51Cr을 감마 입자 계수기 (팩커드 인스트루먼트 코포레이션(Packard Instrument Co.), 매사추세츠주 월섬)를 사용하여 측정한다. 각각의 조건은 적어도 삼중으로 수행되고, 용해 백분율은 하기 식을 사용하여 계산된다: % 용해 = (ER - SR)/(TR - SR) (여기서, ER은 각각의 실험 조건의 경우에 방출된 평균 51Cr을 나타낸다).
영상화 기술이 종양-보유 동물 모델에서 CAR의 특이적 트래픽킹 및 증식을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 검정은 예를 들어 문헌 [Barrett et al., Human Gene Therapy 22:1575-1586 (2011)]에 기재되어 있다. 간략하게, NOD/SCID/γc-/- (NSG) 마우스에게 Nalm-6 세포를 IV 주사하고, 7일 후에 CAR 구축물을 사용한 전기천공 4시간 후에 T 세포를 주사한다. T 세포를 반딧불이 루시페라제를 발현하도록 렌티바이러스 구축물로 안정하게 형질감염시키고, 마우스를 생체발광에 대해 영상화한다. 대안적으로, Nalm-6 이종이식편 모델에서 CAR+ T 세포의 단일 주사의 치료 효능 및 특이성은 다음과 같이 측정할 수 있다: NSG 마우스에게 반딧불이 루시페라제를 안정하게 발현하도록 형질도입된 Nalm-6을 주사한 후, 7일 후에 본 발명의 CAR로 전기천공된 T 세포를 단일 꼬리-정맥 주사한다. 동물을 주사 후 다양한 시점에서 영상화한다. 예를 들어, 제5일 (치료 2일 전) 및 제8일 (CAR+ PBL 24시간 후)에 대표적인 마우스에서 반딧불이 루시페라제 양성 백혈병의 광자-밀도 열 지도를 생성할 수 있다.
본원의 실시예 섹션에서 기재된 것 및 관련 기술분야에 공지된 것을 포함하는 다른 검정이 또한 세포 및 본원에 기재된 CAR을 발현하는 세포를 평가하는데 사용될 수 있다.
전달 시점
한 실시양태에서, 본원에 기재된 Cas 시스템의 성분, 예를 들어 Cas9 분자 성분 및/또는 gRNA 분자 성분 이외의 다른 1종 이상의 핵산 분자 (예를 들어, DNA 분자)가 전달된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 Cas 시스템의 성분 중 1종 이상이 전달되는 것과 동시에 전달된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 Cas 시스템의 성분 중 1종 이상이 전달되기 전 또는 후 (예를 들어, 약 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 또는 4주 미만)에 전달된다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 Cas 시스템의 성분, 예를 들어 Cas9 분자 성분 및/또는 gRNA 분자 성분 중 1종 이상이 전달되는 것과 상이한 수단에 의해 전달된다. 핵산 분자는 본원에 기재된 전달 방법 중 어느 것에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어 핵산 (예를 들어, DNA)에 의해 유발되는 독성이 감소될 수 있도록, 예를 들어 핵산 분자는 바이러스 벡터, 예를 들어, 통합-결핍 렌티바이러스에 의해 전달될 수 있고, Cas9 분자 성분 및/또는 gRNA 분자 성분은 전기천공에 의해 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 치료 단백질, 예를 들어 본원에 기재된 단백질을 코딩한다. 한 실시양태에서, 핵산 분자는 RNA 분자, 예를 들어 본원에 기재된 RNA 분자를 코딩한다.
성분의 이중-모드 또는 차별 전달
Cas 시스템의 성분, 예를 들어, Cas9 분자 성분 및 gRNA 분자 성분의 개별 전달, 및 보다 특히, 모드를 달리한 성분의 전달은, 예를 들어, 조직 특이성 및 안전성을 개선시킴으로써 성능을 증진시킬 수 있다. 한 실시양태에서, Cas9 분자 및 gRNA 분자는 상이한 모드에 의해, 또는 때때로 본원에 지칭되는 차별 모드에 의해 전달된다. 본원에 사용된 상이한 또는 차별 모드는 대상 성분 분자, 예를 들어, Cas9 분자, gRNA 분자, 주형 핵산, 또는 패이로드에 대해 상이한 약역학적 또는 약동학적 특성을 부여하는 전달 모드를 지칭한다. 예를 들어, 전달 모드는, 예를 들어, 선택된 구획, 조직, 또는 기관에서 상이한 조직 분포, 상이한 반감기, 또는 상이한 시간 분포를 발생시킬 수 있다.
일부 전달 모드, 예를 들어 자율 복제 또는 세포 핵산 내로의 삽입에 의해 세포 또는 세포의 자손에서 지속되는, 예를 들어 핵산 벡터에 의한 전달은 성분의 보다 지속적인 발현 및 그의 존재를 발생시킨다. 예는 바이러스, 예를 들어, 아데노 연관 바이러스 또는 렌티바이러스, 전달을 포함한다.
예로서, 성분, 예를 들어 Cas9 분자 및 gRNA 분자는 전달된 성분의 신체 또는 특정한 구획, 조직 또는 기관에서 발생 반감기 또는 지속성을 상이하게 하는 모드로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, gRNA 분자는 이러한 모드로 전달될 수 있다. Cas9 분자 성분은 신체 또는 특정한 구획 또는 조직 또는 기관에 대해 그의 더 낮은 지속성 또는 더 낮은 노출을 발생시키는 모드로 전달될 수 있다.
보다 일반적으로, 한 실시양태에서, 제1 전달 모드는 제1 성분을 전달하는데 사용되고, 제2 전달 모드는 제2 성분을 전달하는데 사용된다. 제1 전달 모드는 제1 약역학적 또는 약동학적 특성을 부여한다. 제1 약역학적 특성은 예를 들어 성분 또는 성분을 코딩하는 핵산의 신체, 구획, 조직 또는 기관에서의 분포, 지속성 또는 노출일 수 있다. 제2 전달 모드는 제2 약역학적 또는 약동학적 특성을 부여한다. 제2 약역학적 특성은 예를 들어 성분 또는 성분을 코딩하는 핵산의 신체, 구획, 조직 또는 기관에서의 분포, 지속성 또는 노출일 수 있다.
한 실시양태, 제1 약역학적 또는 약동학적 특성, 예를 들어, 분포, 지속성 또는 노출은 제2 약역학적 또는 약동학적 특성보다 더 제한된다.
한 실시양태에서, 제1 전달 모드는 약역학적 또는 약동학적 특성, 예를 들어 분포, 지속성 또는 노출을 최적화, 예를 들어 최소화하기 위해 선택된다.
한 실시양태에서, 제2 전달 모드는 약역학적 또는 약동학적 특성, 예를 들어 분포, 지속성 또는 노출을 최적화, 예를 들어 최대화하기 위해 선택된다.
한 실시양태에서, 제1 전달 모드는 상대적으로 지속적 요소, 예를 들어, 핵산, 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스 벡터, 예를 들어, AAV 또는 렌티바이러스의 사용을 포함한다. 이러한 벡터는 상대적으로 지속적이므로, 그로부터 전사된 생성물은 상대적으로 지속적일 것이다.
한 실시양태에서, 제2 전달 모드는 상대적으로 일시적 요소, 예를 들어, RNA 또는 단백질을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 성분은 gRNA를 포함하고, 전달 모드는 상대적으로 지속적이며, 예를 들어 gRNA는 플라스미드 또는 바이러스 벡터, 예를 들어, AAV 또는 렌티바이러스로부터 전사된다. 이들 유전자의 전사는 유전자가 단백질 생성물을 코딩하지 않고 gRNA가 단리에서 작용할 수 없기 때문에 생리학적 결과가 거의 없을 것이다. 제2 성분, Cas9 분자는, 완전 Cas9 분자/gRNA 분자 복합체가 단기간 동안만 존재하고 활성인 것을 보장하는 일시적 방식으로, 예를 들어 mRNA로서 또는 단백질로서 전달된다.
또한, 성분은 상이한 분자 형태로 또는 안전성 및 조직 특이성을 증진시키기 위해 서로 상보적인 상이한 전달 벡터로 전달될 수 있다.
차별 전달 모드의 사용은 성능, 안전성 및 효능을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 결과적인 오프-타겟 변형 가능성이 감소될 수 있다. 박테리아-유래 Cas 효소로부터의 펩티드가 MHC 분자에 의해 세포의 표면 상에 디스플레이되기 때문에 덜 지속적인 모드에 의한 면역원성 성분, 예를 들어 Cas9 분자의 전달은 면역원성을 감소시킬 수 있다. 2-부문 전달 시스템은 이들 결점을 완화시킬 수 있다.
차별 전달 모드는 상이하지만 중첩되는 표적 영역에 성분을 전달하는데 사용될 수 있다. 형성 활성 복합체는 표적 영역의 중첩부 밖에서 최소화된다. 따라서, 한 실시양태에서, 제1 성분, 예를 들어 gRNA 분자는 제1 공간적, 예를 들어 조직, 분포를 발생시키는 제1 전달 모드에 의해 전달된다. 제2 성분, 예를 들어 Cas9 분자는 제2 공간적, 예를 들어 조직, 분포를 발생시키는 제2 전달 모드에 의해 전달된다. 한 실시양태에서, 제1 모드는 리포솜, 나노입자, 예를 들어 중합체 나노입자, 및 핵산, 예를 들어 바이러스 벡터로부터 선택된 제1 요소를 포함한다. 제2 모드는 군으로부터 선택된 제2 요소를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 전달 모드는 제1 표적화 요소, 예를 들어 세포 특이적 수용체 또는 항체를 포함하고, 제2 전달 모드는 그러한 요소를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 제2 전달 모드는 제2 표적화 요소, 예를 들어 제2 세포 특이적 수용체 또는 제2 항체를 포함한다.
Cas9 분자가 바이러스 전달 벡터, 리포솜 또는 중합체 나노입자로 제공될 때, 단일 조직으로의 표적화만이 바람직할 수 있는 경우에, 다중 조직으로의 전달 및 치료 활성 잠재력이 존재한다. 2-부문 전달 시스템은 이러한 도전과제를 해결할 수 있고, 조직 특이성을 증진시킬 수 있다. gRNA 분자 및 Cas9 분자가 개별적이지만 중첩되는 조직 향성을 갖는 분리된 전달 비히클 내에 패키징된 경우에, 둘 다의 벡터에 의해 표적화된 조직에만 완전 기능적 복합체가 형성된다.
한 측면에서, 전달은 생체외에서 달성된다.
XIII. 변형된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 및 핵산
변형된 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오티드는 핵산, 예를 들어, 특히 gRNA에 존재할 수 있을 뿐만 아니라 RNA의 다른 형태, 예를 들어, mRNA, RNAi 또는 siRNA에도 존재할 수 있다. 본원에 기재된 "뉴클레오시드"는 5개-탄소 당 분자 (펜토스 또는 리보스)를 함유하는 화합물 또는 그의 유도체, 및 유기 염기, 퓨린 또는 피리미딘, 또는 그의 유도체로 정의된다. 본원에 기재된 "뉴클레오티드"는 포스페이트 기를 추가로 포함하는 뉴클레오시드로 정의된다.
변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다:
(i) 비-연결 포스페이트 산소 중 하나 또는 둘 다 및/또는 포스포디에스테르 백본 연결 내 연결 포스페이트 산소 중 하나 이상의 변경, 예를 들어 대체;
(ii) 리보스 당의 구성성분의, 예를 들어, 리보스 당의 2' 히드록실의, 변경, 예를 들어 대체;
(iii) 포스페이트 모이어티의 "탈인산" 링커에 의한 대규모 대체;
(iv) 비-정규 핵염기에 의한 것을 포함한, 자연 발생 핵염기의 변형 또는 대체;
(v) 리보스-포스페이트 백본의 대체 또는 변형;
(vi) 올리고뉴클레오티드의 3' 말단 또는 5' 말단의 변형, 예를 들어 말단 포스페이트 기의 제거, 변형 또는 대체, 또는 모이어티, 캡 또는 링커의 접합; 및
(vii) 당의 변형 또는 대체.
상기 열거된 변형은 조합되어 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 변형을 가질 수 있는 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드를 제공할 수 있다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드는 변형된 당 및 변형된 핵염기를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, gRNA의 모든 염기가 변형되고, 예를 들어 모든 염기는 변형된 포스페이트 기를 갖고, 예를 들어 모두 포스포로티오에이트 기이다. 한 실시양태에서, 단분자 또는 모듈 gRNA 분자의 포스페이트 기의 모두 또는 실질적으로 모두는 포스포로티오에이트 기로 대체된다.
한 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 변형을 갖는 뉴클레오티드는 핵산, 예를 들어 "변형된 핵산" 내로 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형된 핵산은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 핵산에서 적어도 5% (예를 들어, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%)의 위치가 변형된 뉴클레오티드이다.
비변형된 핵산은, 예를 들어 세포 뉴클레아제에 의해 분해가 유발될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레아제는 핵산 포스포디에스테르 결합을 가수분해할 수 있다. 따라서, 한 측면에서 본원에 기재된 변형된 핵산은, 예를 들어 뉴클레아제에 안정성을 도입하기 위해, 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오티드, 및 변형된 핵산은 세포의 집단 내에 도입된 경우에, 생체내 및 생체외 둘 다, 감소된 선천성 면역 반응을 나타낼 수 있다. 용어 "선천성 면역 반응"은 시토카인 발현 및 방출, 특히 인터페론의 유도, 및 세포 사멸을 수반하는 일반적으로 바이러스 또는 박테리아 기원의, 단일 가닥 핵산을 포함한 외인성 핵산에 대한 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오티드, 및 변형된 핵산은 핵산과 큰 홈 상호작용 파트너의 결합을 파괴할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오티드, 및 변형된 핵산은 세포의 집단 내에 도입된 경우 생체내 및 생체외 둘 다 감소된 선천성 면역 반응을 나타낼 수 있고, 또한 핵산과 큰 홈 상호작용 파트너의 결합을 파괴할 수 있다.
화학적 기의 정의
본원에 사용된, "알킬"은 직쇄 또는 분지형인 포화 탄화수소 기를 지칭하는 것으로 의도된다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬 기는 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 12, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소, 예컨대, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된, "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 "알키닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 것을 특징으로 하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파르길 및 3-헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아르알킬은 1개 초과의 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈히드릴, 및 트리틸 기를 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된, "헤테로시클릴"은 헤테로시클릭 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로시클릴은, 제한 없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 및 모르폴리닐을 포함한다.
본원에 사용된, "헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 모이어티의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 인돌릴, 티오페닐 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 퀴놀릴 및 프테리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
포스페이트 백본 변형
포스페이트 기
일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드의 포스페이트 기는 산소 중 1개 이상을 상이한 치환기로 대체하는 것에 의해 변형될 수 있다. 또한, 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 변형된 핵산에 존재하는 변형된 뉴클레오티드는 비변형된 포스페이트 모이어티의 본원에 기재된 바와 같은 변형된 포스페이트에 의한 대규모 대체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 백본의 변형은 비대칭 전하 분포를 갖는 비하전된 링커 또는 하전된 링커를 발생시키는 변경을 포함할 수 있다.
변형된 포스페이트 기의 예는 포스포로티오에이트, 포스포로셀레네이트, 보라노 포스페이트, 보라노 포스페이트 에스테르, 수소 포스포네이트, 포스포로아미데이트, 알킬 또는 아릴 포스포네이트 및 포스포트리에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 백본 모이어티에서 비-가교 포스페이트 산소 원자 중 1개는 하기 기 중 어느 것: 황 (S), 셀레늄 (Se), BR3 (여기서 R은 예를 들어 수소, 알킬 또는 아릴일 수 있음), C (예를 들어, 알킬 기, 아릴 기 등), H, NR2 (여기서 R은 예를 들어 수소, 알킬 또는 아릴일 수 있음), 또는 OR (여기서 R은 예를 들어 알킬 또는 아릴일 수 있음)에 의해 대체될 수 있다. 비변형된 포스페이트 기에서 인 원자는 비키랄이다. 그러나, 비-가교 산소 중 1개의 상기 원자 또는 원자의 기 중 1개로의 대체는 인 원자를 키랄화할 수 있고; 바꾸어 말하면 이러한 방식으로 변형된 포스페이트 기 내 인 원자는 입체생성 중심이다. 입체생성 인 원자는 "R" 배위 (본원에서 Rp) 또는 "S" 배위 (본원에서 Sp)를 보유할 수 있다.
포스포로디티오에이트는 황에 의해 대체된 둘 다의 비-가교 산소를 갖는다. 포스포로디티오에이트에서 인 중심은 올리고리보뉴클레오티드 부분입체이성질체의 형성을 배제하는 비키랄이다. 일부 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 비-가교 산소에 대한 변형은 또한 S, Se, B, C, H, N, 및 OR (R은, 예를 들어, 알킬 또는 아릴일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 기에 의한 비-가교 산소의 대체를 포함할 수 있다.
포스페이트 링커는 또한, 가교 산소 (즉, 뉴클레오시드에 포스페이트를 연결하는 산소)의 질소 (가교된 포스포로아미데이트), 황 (가교된 포스포로티오에이트) 및 탄소 (가교된 메틸렌포스포네이트)에 의한 대체에 의해 변형될 수 있다. 대체는 어느 하나의 연결 산소에서 또는 연결 산소 둘 다에서 일어날 수 있다.
포스페이트 기의 대체
포스페이트 기는 비-인 함유 연결기에 의해 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하전 포스페이트 기는 중성 모이어티에 의해 대체될 수 있다.
포스페이트 기를 대체할 수 있는 모이어티의 예는, 제한 없이, 예를 들어, 메틸 포스포네이트, 히드록실아미노, 실록산, 카르보네이트, 카르복시메틸, 카르바메이트, 아미드, 티오에테르, 에틸렌 옥시드 링커, 술포네이트, 술폰아미드, 티오포름아세탈, 포름아세탈, 옥심, 메틸렌이미노, 메틸렌메틸이미노, 메틸렌히드라조, 메틸렌디메틸히드라조 및 메틸렌옥시메틸이미노를 포함할 수 있다.
리보포스페이트 백본의 대체
핵산을 모방할 수 있는 스캐폴드가 또한 구축될 수 있으며, 여기서 포스페이트 링커 및 리보스 당은 뉴클레아제 저항성 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 대용물에 의해 대체된다. 일부 실시양태에서, 핵염기는 대용물 백본에 의해 테더링될 수 있다. 예는, 제한 없이, 모르폴리노, 시클로부틸, 피롤리딘 및 펩티드 핵산 (PNA) 뉴클레오시드 대용물을 포함할 수 있다.
당 변형
변형된 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오티드는 당 기에 대해 1종 이상의 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2' 히드록실 기 (OH)는 수많은 상이한 "옥시" 또는 "데옥시" 치환기에 의해 변형 또는 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2' 히드록실 기에 대한 변형은 히드록실이 2'-알콕시드 이온을 형성하기 위해 더 이상 탈양성자화될 수 없기 때문에 핵산의 안정성을 증진시킬 수 있다. 2'-알콕시드는 링커 인 원자에 대한 분자내 친핵성 공격에 의해 분해를 촉매할 수 있다.
"옥시"-2' 히드록실 기 변형의 예는 알콕시 또는 아릴옥시 (OR, 여기서 "R"은 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당일 수 있음); 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 0(CH2CH20)nCH2CH2OR을 포함할 수 있고, 여기서 R은은, 예를 들어, H 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있고, n은 0 내지 20 (예를 들어, 0 내지 4, 0 내지 8, 0 내지 10, 0 내지 16, 1 내지 4, 1 내지 8, 1 내지 10, 1 내지 16, 1 내지 20, 2 내지 4, 2 내지 8, 2 내지 10, 2 내지 16, 2 내지 20, 4 내지 8, 4 내지 10, 4 내지 16, 및 4 내지 20)의 정수일 수 있다. 일부 실시양태에서, "옥시"-2' 히드록실 기 변형은 "잠금" 핵산 (LNA)을 포함할 수 있고, 여기서 2' 히드록실은, 예를 들어 Ci-6 알킬렌 또는 Cj-6 헤테로알킬렌 가교에 의해, 동일한 리보스 당의 4' 탄소에 연결될 수 있고, 여기서 예시적인 가교는 메틸렌, 프로필렌, 에테르 또는 아미노 가교; O-아미노 (여기서 아미노는, 예를 들어, NH2; 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 또는 디헤테로아릴아미노, 에틸렌디아민 또는 폴리아미노일 수 있음) 및 아미노알콕시, 0(CH2)n-아미노 (여기서 아미노는 예를 들어 NH2; 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노 또는 디헤테로아릴아미노, 에틸렌디아민 또는 폴리아미노일 수 있음)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, "옥시"-2' 히드록실 기 변형은 메톡시에틸 기 (MOE) (OCH2CH2OCH3, 예를 들어, PEG 유도체)를 포함할 수 있다.
"데옥시" 변형은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 아미노로 임의로 치환될 수 있는 수소 (즉, 예를 들어 부분적으로 ds RNA의 오버행 부분에서의 데옥시리보스 당); 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 아이오도); 아미노 (여기서 아미노는 예를 들어 NH2; 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 또는 아미노산일 수 있음); NH(CH2CH2NH)nCH2CH2-아미노 (여기서 아미노는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같을 수 있음), -NHC(0)R (여기서 R은, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당일 수 있음), 시아노; 메르캅토; 알킬-티오-알킬; 티오알콕시; 및 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐을 포함할 수 있다.
당 기는 또한 리보스 내 상응하는 탄소의 것과 반대의 입체화학적 배위를 보유하는 1개 이상의 탄소를 함유할 수 있다. 따라서, 변형된 핵산은 당으로서 예를 들어 아라비노스를 함유하는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 "단량체"는 당, 예를 들어, 알파-뉴클레오시드의 γ 위치에 알파 연결을 가질 수 있다. 변형된 핵산은 또한 C-에 핵염기가 결여된 "무염기성" 당을 포함할 수 있다. 이들 무염기성 당은 또한 구성성분 당 원자 중 1개 이상에서 추가로 변형될 수 있다. 변형된 핵산은 또한 L 형태, 예를 들어 L- 뉴클레오시드로 존재하는 1개 이상의 당을 포함할 수 있다.
일반적으로, RNA는 산소를 갖는 5-원 고리인 당 기 리보스를 포함한다. 예시적인 변형된 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오티드는, 제한 없이, 리보스 내 산소의 대체 (예를 들어, 황 (S), 셀레늄 (Se) 또는 알킬렌, 예컨대, 예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌에 의함); 이중 결합의 부가 (예를 들어, 리보스를 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐로 대체하기 위함); 리보스의 고리 축소 (예를 들어, 시클로부탄 또는 옥세탄의 4-원 고리를 형성하기 위함); 리보스의 고리 확대 (예를 들어 추가의 탄소 또는 헤테로원자를 갖는 6- 또는 7-원 고리, 예컨대 예를 들어 또한 포스포르아미데이트 백본을 갖는 안히드로헥시톨, 알트리톨, 만니톨, 시클로헥사닐, 시클로헥세닐 및 모르폴리노를 형성하기 위함)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드는 멀티시클릭 형태 (예를 들어, 트리시클로; 및 "풀림" 형태, 예컨대 글리콜 핵산 (GNA) (예를 들어, R-GNA 또는 S-GNA, 여기서 리보스는 포스포디에스테르 결합에 부착된 글리콜 유닛에 의해 대체됨), 트레오스 핵산 (TNA, 여기서 리보스는 a-L-트레오푸라노실-(3'-→2')로 대체됨)을 포함할 수 있다.
핵염기에 대한 변형
변형된 핵산 내에 혼입될 수 있는 본원에 기재된 변형된 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오티드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 핵염기의 예는 아데닌 (A), 구아닌 (G), 시토신 (C), 및 우라실 (U)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 핵염기는 변형되거나 완전히 대체되어, 변형된 핵산 내에 혼입될 수 있는 변형된 뉴클레오시드 및 변형된 뉴클레오티드를 제공할 수 있다. 뉴클레오티드의 핵염기는 퓨린, 피리미딘, 퓨린 또는 피리미딘 유사체로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵염기는 예를 들어 자연 발생 및 합성 염기 유도체를 포함할 수 있다.
우라실
일부 실시양태에서, 변형된 핵염기는 변형된 우라실이다. 변형된 우라실을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 제한 없이 슈도우리딘 (ψ), 피리딘-4-온 리보뉴클레오시드, 5-아자-우리딘, 6-아자-우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-우리딘 (s2U), 4-티오-우리딘 (s4U), 4-티오-슈도우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 5-히드록시-우리딘 (ho5U), 5-아미노알릴-우리딘, 5-할로-우리딘 (예를 들어, 5-아이오도-우리딘 또는 5-브로모-우리딘), 3-메틸-우리딘 (m3U), 5-메톡시-우리딘 (mo5U), 우리딘 5-옥시아세트산 (cmo5U), 우리딘 5-옥시아세트산 메틸 에스테르 (mcmo^U), 5-카르복시메틸-우리딘 (cmsU), 1-카르복시메틸-슈도우리딘, 5-카르복시히드록시메틸-우리딘 (chm5U), 5-카르복시히드록시메틸-우리딘 메틸 에스테르 (mchm5U), 5-메톡시카르보닐메틸-우리딘 (mcm5U), 5- 메톡시카르보닐메틸-2-티오-우리딘 (mcm5s2U), 5-아미노메틸-2-티오-우리딘 (nm5s2U), 5-메틸아미노메틸-우리딘 (mnm5U), 5-메틸아미노메틸-2-티오-우리딘 (mnm5s2U), 5-메틸아미노메틸-2-셀레노-우리딘 (mnm5se2U), 5-카르바모일메틸-우리딘 (ncm5U), 5-카르복시메틸아미노메틸-우리딘 (cmnm5U), 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오-우리딘 (cmnm ＼s2U), 5-프로피닐-우리딘, 1-프로피닐-슈도우리딘, 5-타우리노메틸-우리딘 (xcm5U), 1-타우리노메틸-슈도우리딘, 5-타우리노메틸-2-티오-우리딘(Trn5s2U), l-타우리노메틸-4-티오-슈도우리딘, 5-메틸-우리딘 (즉 핵염기 데옥시티민을 갖는 m5U), 1-메틸-슈도우리딘 (ιτι'ψ). 5-메틸-2-티오-우리딘 (m5s2U), l-메틸-4-티오-슈도우리딘 (
Figure pct00547
), 4-티오-l-메틸-슈도우리딘, 3-메틸-슈도우리딘 (m'V), 2-티오-l-메틸-슈도우리딘, 1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 디히드로우리딘 (D), 디히드로슈도우리딘, 5,6-디히드로우리딘, 5-메틸-디히드로우리딘 (m5D), 2-티오-디히드로우리딘, 2-티오-디히드로슈도우리딘, 2-메톡시-우리딘, 2-메톡시-4-티오-우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, N l-메틸-슈도우리딘, 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)우리딘 (acp3U), l-메틸-3-(3-아미노-3-카르복시프로필 슈도우리딘 5-(이소펜테닐아미노메틸)우리딘 (inm5U), 5-(이소펜테닐아미노메틸)-2-티오-우리딘 (inm5s2U), a-티오-우리딘, 2'-0-메틸-우리딘 (Urn), 5,2'-0-디메틸-우리딘 (m5Um), 2'-0-메틸-슈도우리딘 (ψπι), 2-티오-2'-0-메틸-우리딘 (s2Um), 5-메톡시카르보닐메틸-2'-0-메틸-우리딘 (mcm 5Um), 5-카르바모일메틸-2'-0-메틸-우리딘 (ncm 5Um), 5-카르복시메틸아미노메틸-2'-0-메틸-우리딘 (cmnm 5Um), 3,2'-0-디메틸-우리딘 (m3Um), 5-(이소펜테닐아미노메틸)-2'-0-메틸-우리딘 (inm 5Um), l-티오-우리딘, 데옥시티미딘, 2'-F-아라-우리딘, 2'-F-우리딘, 2'-OH-아라-우리딘, 5-(2-카르보메톡시비닐) 우리딘, 5-[3-(l-E-프로페닐아미노)우리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 크산틴, 및 하이포크산틴을 포함한다.
시토신
일부 실시양태에서, 변형된 핵염기는 변형된 시토신이다. 변형된 시토신을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 제한 없이 5-아자-시티딘, 6-아자-시티딘, 슈도이소시티딘, 3-메틸-시티딘 (m3C), N4-아세틸-시티딘 (act), 5-포르밀-시티딘 (f5C), N4-메틸-시티딘 (m4C), 5-메틸-시티딘 (m5C), 5-할로-시티딘 (예를 들어, 5-아이오도-시티딘), 5-히드록시메틸-시티딘 (hm5C), 1-메틸-슈도이소시티딘, 피롤로- 시티딘, 피롤로-슈도이소시티딘, 2-티오-시티딘 (s2C), 2-티오-5-메틸-시티딘, 4-티오-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-슈도이소시티딘, 4-티오-l-메틸-1-데아자- 슈도이소시티딘, 1-메틸- l-데아자-슈도이소시티딘, 제뷸라린, 5-아자-제뷸라린, 5-메틸-제뷸라린, 5-아자-2-티오-제뷸라린, 2-티오-제뷸라린, 2-메톡시-시티딘, 2-메톡시-5-메틸-시티딘, 4-메톡시-슈도이소시티딘, 4-메톡시-1-메틸-슈도이소시티딘, 리시딘 (k2C), a-티오-시티딘, 2'-0-메틸-시티딘 (Cm), 5,2'-0-디메틸-시티딘 (m5Cm), N4-아세틸-2'-0-메틸-시티딘 (ac4Cm), N4,2'-0-디메틸-시티딘 (m4Cm), 5-포르밀-2'-0-메틸-시티딘 (f 5Cm), N4,N4,2'-0-트리메틸-시티딘 (m4 2Cm), 1-티오-시티딘, 2'-F-아라-시티딘, 2'-F-시티딘 및 2'-OH-아라-시티딘을 포함한다.
아데닌
일부 실시양태에서, 변형된 핵염기는 변형된 아데닌이다. 변형된 아데닌을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 제한 없이 2-아미노-퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-할로-퓨린 (예를 들어, 2-아미노-6-클로로-퓨린), 6-할로-퓨린 (예를 들어, 6-클로이-퓨린), 2-아미노-6-메틸-퓨린, 8-아지도-아데노신, 7-데아자-아데닌, 7-데아자-8-아자-아데닌, 7-데아자-2-아미노-퓨린, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린, 7-데아자-2,6-디아미노퓨린, 7-데아자-8-아자-2,6-디아미노퓨린, 1-메틸-아데노신 (m'A), 2-메틸-아데닌 (m A), N6-메틸-아데노신 (m6A), 2-메틸티오-N6-메틸-아데노신 (ms2m6A), N6-이소펜테닐-아데노신 (i6A), 2-메틸티오-N6-이소펜테닐-아데노신 (ms2i6A), N6-(시스- 히드록시이소펜테닐)아데노신 (io6A), 2-메틸티오-N6-(시스-히드록시이소펜테닐)아데노신 (ms2io6A), N6-글리시닐카르바모일-아데노신 (g6A), N6-트레오닐카르바모일-아데노신 (t6A), N6-메틸-N6-트레오닐카르바모일-아데노신 (m6t6A), 2-메틸티오-N6-트레오닐카르바모일-아데노신 (ms2g6A), N6, N6-디메틸-아데노신 (m6 2A), N6-히드록시노르발릴카르바모일-아데노신 (hn6A), 2-메틸티오-N6-히드록시노르발릴카르바모일-아데노신 (ms2hn6A), N6-아세틸-아데노신 (ac6A), 7-메틸-아데닌, 2-메틸티오-아데닌, 2-메톡시-아데닌, a-티오-아데노신, 2'-0-메틸-아데노신 (Am), N6,2'-0-디메틸-아데노신 (m5Am), N6-메틸-2'-데옥시아데노신, N6,N6,2'-0-트리메틸-아데노신 (m6 2Am), l, 2'-0-디메틸-아데노신 (m' Am), 2'-0-리보실아데노신 (포스페이트) (Ar(p)), 2-아미노-N6-메틸-퓨린, 1-티오-아데노신, 8-아지도-아데노신, 2'-F-아라-아데노신, 2'-F-아데노신, 2'-OH-아라-아데노신, 및 N6-(19-아미노-펜타옥사노나데실)-아데노신을 포함한다.
구아닌
일부 실시양태에서, 변형된 핵염기는 변형된 구아닌이다. 변형된 구아닌을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 제한 없이 이노신 (I), 1-메틸-이노신 (m 'l), 와이오신 (imG), 메틸와이오신 (mimG), 4-데메틸-와이오신 (imG-14), 이소와이오신 (imG2), 와이부토신 (yW), 퍼옥시와이부토신 (o2yW), 히드록시와이부토신 (OHyW), 비변형된 히드록시와이부토신 (OHyW*), 7-데아자-구아노신, 퀘오신 (Q), 에폭시퀘오신 (oQ), 갈락토실-퀘오신 (galQ), 만노실-퀘오신 (manQ), 7-시아노-7- 데아자-구아노신 (preQ0), 7-아미노메틸-7-데아자-구아노신 (preQi), 아르카에오신 (G+), 7-데아자-8-아자-구아노신, 6-티오-구아노신, 6-티오-7-데아자-구아노신, 6-티오-7-데아자-8-아자-구아노신, 7-메틸-구아노신 (m7G), 6-티오-7-메틸-구아노신, 7-메틸-이노신, 6-메톡시-구아노신, 1-메틸-구아노신 (m'G), N2-메틸-구아노신 (m2G), N2,N2-디메틸-구아노신 (m2 2G), N2,7-디메틸-구아노신 (m2,7G), N2, N2,7-디메틸-구아노신 (m2,2,7G), 8-옥소-구아노신, 7-메틸-8-옥소-구아노신, 1-메트 티오-구아노신, N2-메틸-6-티오-구아노신, N2,N2-디메틸-6-티오-구아노신, a-티오-구아노신, 2'-0-메틸-구아노신 (Gm), N2-메틸-2'-0-메틸-구아노신 (m¾m), N2,N2-디메틸-2'-0-메틸-구아노신 (m2 2Gm), l-메틸-2'-0-메틸-구아노신 (m'Gm), N2,7-디메틸-2'-0-메틸-구아노신 (m2,7Gm), 2'-0-메틸-이노신 (Im), l, 2'-0-디메틸-이노신 (m'lm), 06-페닐-2'-데옥시이노신, 2'-0-리보실구아노신 (포스페이트) (Gr(p)), 1-티오-구아노신, 06-메틸-구아노신, 06-메틸-2'-데옥시구아노신, 2'- F-아라-구아노신, 및 2'-F-구아노신을 포함한다.
변형된 gRNA
일부 실시양태에서, 변형된 핵산은 변형된 gRNA일 수 있다. 일부 실시양태에서, gRNA는 3' 말단에서 변형될 수 있다. 이러한 실시양태에서, gRNA는 3' 말단 U 리보스에서 변형될 수 있다. 예를 들어, U 리보스의 2개의 말단 히드록실 기는 알데히드 기 및 병행 리보스 개환으로 산화되어 변형된 뉴클레오시드를 제공하고, 여기서 U는 비변형된 또는 변형된 우리딘일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 3' 말단 U는 2' 3' 시클릭 포스페이트로 변형될 수 있고, 여기서 U는 비변형된 또는 변형된 우리딘일 수 있다. 일부 실시양태에서, gRNA 분자는 예를 들어 본원에 기재된 변형된 뉴클레오티드 중 1개 이상의 혼입에 의해 분해에 대해 안정화될 수 있는 3' 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어, 우리딘은 변형된 우리딘, 예를 들어, 5-(2-아미노)프로필 우리딘, 및 5-브로모 우리딘, 또는 본원에 기재된 변형된 우리딘 중 어느 것으로 대체될 수 있고; 아데노신 및 구아노신은 예를 들어 8-위치에서 변형을 갖는 변형된 아데노신 및 구아노신, 예를 들어, 8-브로모 구아노신, 또는 본원에 기재된 변형된 아데노신 또는 구아노신 중 어느 것으로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, 데아자 뉴클레오티드, 예를 들어, 7-데아자-아데노신이 gRNA 내로 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, O- 및 N-알킬화 뉴클레오티드, 예를 들어, N6-메틸 아데노신이 gRNA 내로 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당-변형된 리보뉴클레오티드가 혼입될 수 있고, 예를 들어, 여기서 2' OH- 기는 H, -OR, -R (여기서 R은 예를 들어 메틸, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당일 수 있음), 할로, -SH, -SR (여기서 R은 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당일 수 있음), 아미노 (여기서 아미노는 예를 들어 NH2; 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 디헤테로아릴아미노 또는 아미노산일 수 있음; 또는 시아노 (-CN)로부터 선택된 기에 의해 대체된다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 백본은 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 포스포티오에이트 기로 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, gRNA의 오버행 영역 내의 뉴클레오티드는 각각 독립적으로, 2'-당 변형된, 예컨대 2-F 2'-0-메틸, 티미딘 (T), 2'-O-메톡시에틸-5-메틸우리딘 (Teo), 2'-O-메톡시에틸아데노신 (Aeo), 2'-O-메톡시에틸-5-메틸시티딘 (m5Ceo), 및 그의 어느 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오티드일 수 있다.
한 실시양태에서, RNA 분자, 예를 들어 gRNA 분자의 단일 가닥 오버행 내의 뉴클레오티드 중 1개 이상 또는 모두는 데옥시뉴클레오티드이다.
후보 Cas 분자, 예를 들어, Cas9 분자, 후보 gRNA 분자, 후보 Cas9 분자/gRNA 분자 복합체, 및 후보 CRISPR 시스템은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 예를 들어, Cas9 분자의 엔도뉴클레아제 활성을 평가하는 예시적인 방법은, 예를 들어 문헌 [Jinek et al., SCIENCE 2012; 337(6096):8 16-821]에 기재되어 있다.
실시예
실시예 1: 검정
가이드 선택
관심 영역 내 PAM을 확인하기 위해 인간 참조 게놈 및 사용자 정의된 게놈 관심 영역 (예를 들어, 유전자, 유전자의 엑손, 비-코딩 조절 영역 등)을 사용하여 초기 가이드 선택을 인 실리코로 수행하였다. 각각의 확인된 PAM에 대해, 분석을 수행하고 통계를 보고하였다. gRNA 분자를 추가로 선택하고, 관련 기술분야에 공지된 수많은 기준에 기초하여 순위화하였다. 이어서 gRNA 분자를 본원에 기재된 바와 같은 절단 효율 및 indel 정보에 대해 본원에 기재된 바와 같이 시험하였다.
하기 실험의 실시예 전반에 걸쳐 sgRNA 분자 또는 dgRNA 분자를 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 표적화 도메인에 대해 CRxxxxx 식별자를 언급한 실험은 dgRNA 포맷을 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, dgRNA 분자를 사용하는 경우에, gRNA는 하기를 포함한다:
crRNA: [표적화 도메인]-[서열식별번호: 6607]
tracr (trRNA): 서열식별번호: 6660.
달리 나타내지 않는 한, sgRNA 분자를 사용하는 실험에서, 하기 서열을 사용하였다:
[표적화 도메인]-[서열식별번호: 6601]-UUUU
1차 가이드 스크리닝을 위한 HEK-293 Cas9GFP 세포의 형질감염
표적 특이적 crRNA의 1차 스크리닝을 위해 Cas9GFP-발현 HEK293 세포 (HEK-293_Cas9GFP)의 형질감염을 사용하였다. 본 실시예에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 인 실리코 오프-타겟 검출을 포함한 규정된 기준을 사용한 1차 스크리닝을 위해 표적 특이적 crRNA를 설계하고 선택하였다. 선택된 crRNA를 화학적으로 합성하여 96 웰 포맷으로 전달하였다. HEK-293-Cas9GFP 세포를 서열식별번호: 6607의 플래그폴 영역을 포함하는 표적 crRNA로 서열식별번호: 6660의 스톡 trRNA와 1:1 비로 형질감염시켰다. 형질감염은 제조업체의 프로토콜 (다르마펙트 듀오(DharmaFECT Duo), 지이 라이프사이언시스(GE LifeSciences); 또는 RNAiMax, 라이프테크놀로지스(LifeTechnologies))에 따라 리포펙션 기술을 사용하여 매개하였다. 형질감염된 세포를 리포펙션 24시간 후에 용해시키고, T7E1 검정 및/또는 차세대 서열분석 (NGS; 하기)을 사용하여 용해물 내 편집 (예를 들어, 절단)을 검출하였다.
T7E1 검정
Cas9에 의한 DNA 절단 후 비-상동 말단 연결 (NHEJ)을 통해 생성된 게놈 DNA 내 돌연변이 이벤트 예컨대 삽입, 결실 및 치환을 검출하기 위해 T7E1 검정을 사용하였다 (문헌 [Cho et al., Targeted genome engineering in human cells with the Cas9 RNA-guided endonuclease. Nature Biotechnology. 2013; 31, 230-232] 참조).
CRISPR/Cas9에 의한 컷팅을 위해 표적화된 게놈 DNA 영역을 PCR에 의해 증폭시키고, 95℃에서 10분 동안 변성시킨 다음, 95℃에서 25℃로 초당 0.5℃로 경사 냉각하여 재어닐링시켰다. 돌연변이가 증폭된 영역 내에 존재하는 경우에, DNA는 조합되어 헤테로듀플렉스를 형성하였다. 이어서 재어닐링된 헤테로듀플렉스를 T7E1 (뉴잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs))로 37℃에서 1시간 동안 소화시켰다. T7E1 엔도뉴클레아제는 DNA 미스매치, 헤테로듀플렉스 및 니킹된 이중 가닥 DNA를 인식하고, 이들 부위에서 이중 가닥 파괴를 생성한다. 생성된 DNA 단편을 단편 분석기를 사용하여 분석하고, 이를 정량화하여 절단 효율을 결정하였다.
차세대 서열분석 (NGS) 및 온-타겟 절단 효율 및 Indel 형성의 분석
게놈 내 표적 위치의 편집 (예를 들어, 절단) 효율을 결정하기 위해, 심층 서열분석을 사용하여 비-상동 말단 연결에 의해 도입된 삽입 및 결실의 존재를 확인하였다.
먼저 표적 부위 주위의 PCR 프라이머를 설계하고, 관심 게놈 구역을 PCR 증폭시켰다. 제조업체의 프로토콜 (일루미나(Illumina))에 따라 추가의 PCR을 수행하여 서열분석에 필요한 화학을 부가하였다. 이어서 일루미나 MiSeq 기기 상에서 앰플리콘을 서열분석하였다. 이어서 판독물을 낮은 품질 스코어를 갖는 것을 제거한 후 인간 참조 게놈 (예를 들어, hg38)과 정렬시켰다. 참조 게놈에 맵핑되는 판독물을 함유하는 결과 파일 (BAM 파일)로부터, 관심 표적 영역과 중첩되는 판독물을 선택하고, 야생형 판독물의 수 대 삽입 또는 결실을 함유하는 판독물의 수를 계산하였다. 이어서 편집 백분율을 야생형을 포함한 판독물의 총 수 대비 삽입 또는 결실을 갖는 판독물의 총 수로 정의하였다. 편집으로부터 발생한 삽입 및/또는 결실의 패턴을 결정하기 위해, indel을 갖는 정렬된 판독물을 선택하고, 주어진 indel을 갖는 판독물의 수를 합산하였다. 이어서 이러한 정보를 목록으로 나타내고, 각각의 indel의 빈도를 나타내는 히스토그램의 형태로 시각화하였다.
RNP 생성
Cas9 단백질에의 crRNA 및 trRNA (dgRNA의 경우), 또는 키메라 gRNA (sgRNA의 경우)의 첨가는, crRNA에 의해 명시된 표적 영역에의 결합 및 표적화된 게놈 DNA의 특이적 절단을 매개하는 활성 Cas9 리보핵단백질 복합체 (RNP)의 정보를 생성하였다. 이러한 복합체는 trRNA 및 crRNA를 Cas9에 로딩하는 것에 의해 형성되었고, 이는 Cas9가 dsDNA에 결합하고 이를 절단하게 하는 입체형태적 변화를 유발하는 것으로 여겨진다.
crRNA 및 trRNA를 95℃에서 2분 동안 개별적으로 변성시키고, 실온이 되게 하였다. Cas9 단백질 (10mg/ml)을 5X CCE 완충제 (20mM HEPES, 100mM KCl, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 5% 글리세롤)에 첨가하고, 그에 trRNA 및 crRNA를 첨가하고 (개별 반응), 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였고, 그에 의해 활성 RNP 복합체가 형성되었다. 복합체를 전기천공 및 다른 방법에 의해 HEK-293 및 CD3+ T 세포를 포함한 매우 다양한 세포 내로 전달하였다.
T 세포에의 RNP의 전달
CD3+ T 세포는 CD4+ T 헬퍼 세포 및 CD8+ 세포독성 T 세포를 포함한 다중 T 세포 집단을 구성한다. 이들 세포는 전혈로부터 또는 백혈구분리반출술 샘플로부터 단리될 수 있다. T 세포는 Cas9-매개된 편집을 사용하여 모 T 세포를 조작함으로써 암성 세포를 특이적으로 표적화하고 덜 면역원성이도록 변형될 수 있다. 본 실시예는 Cas9 RNP, 예를 들어 B2M을 표적화하는 Cas9 RNP를 T 세포 내로 전달하는데 사용되는 기초적 방법을 기재한다. 이러한 프로토콜을 상이한 T 세포 표적 (예를 들어, 본원에 제공된 것 중 어느 것)에 대해 적합화하기 위해 RNP에서 표적화 crRNA만이 변화될 필요가 있을 것이다.
먼저 상업적으로 입수가능한 키트 (예를 들어, 이지셉(EasySep)™ 인간 T 세포 단리 키트, 스템 셀 테크놀로지(Stem Cell Technology))를 사용하여 류코팩으로부터 T 세포를 풍부화하였다. 풍부화된 T 세포를 분취하고, 향후 사용을 위해 동결시켰다 (10x106개/바이알로). 후속해서 필요에 따라 바이알을 해동시키고, T 세포 배지 (RPMI 1640, FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 피루브산나트륨, HEPES 완충제, 2-메르캅토에탄올 및 임의로 IL2)에 3:1 비의 CD3/CD28 비드 (디나비즈(Dynabeads), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 첨가하거나 또는 이뮤노컬트(ImmunoCult) 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제 (스템 셀 테크놀로지스)를 사용하여 이를 활성화시켰다. RNP를 본원에 기재된 바와 같이 생성하고, P3 완충제 중에 재현탁된 ~50,000-100,000개의 CD3+ T 세포에 첨가하고, 아막사(Amaxa) 뉴클레오펙션 프로그램 EO-115를 사용하여 뉴클레오펙션하였다. T 세포 배지를 뉴클레오펙션 직후의 세포에 첨가하고, 24시간 이상 동안 배양하였다.
실시예 2: B2M의 편집
Cas9를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포에서의 B2M-표적화된 gRNA를 사용한 편집 결과
B2M을 표적화하는 gRNA의 컷팅 효율에 대한 NGS 검정 결과를 표 9, 및 도 1에 요약한다. 이들 결과는 다중 가이드 RNA 분자가 B2M 유전자좌의 높은 효율 편집을 매개할 수 있다는 것을 입증한다. HEK 세포에서의 % 편집 (이어서 CD34+ 세포에서의 % 편집)에 의해 순위화된 바와 같은 상위 gRNA 분자를, 1) NGS에 의해 측정된 바와 같은 CD34+ 세포에서의 % 편집, 및 2) CD3+ T 세포에서 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 B2M의 % 상실의 결과와 함께 도 14에 제시한다. 도 14에 제시된 바와 같이, 3개의 dgRNA 분자, 예를 들어 CR00442, CR00444 및 CR00455의 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자가 유동 세포측정법에 의해 측정 시 CD3+ T 세포에서 40% 초과의 편집을 나타내었다.
표 9: NGS에 의해 결정된 바와 같은 HEK-293 Cas9GFP에서의 dgRNA-CRISPR 시스템에 의한 B2M의 편집. gRNA를 HEK 세포에서의 % 편집에 따라 순위화한다.
Figure pct00548
B2M 발현의 유동 세포측정 분석
RNP 제제화 및 전달 후 편집 효율을 모니터링하기 위해 유동 기반 검정을 개발하였다. 베타-2-마이크로글로빈 (B2M)은 모든 유핵 세포의 표면 상에 제시되는 MHC 부류 I (HLA-유형 1) 복합체의 본질적 성분이다. MHC 부류 I은 면역계에 내인성 (예를 들어, 자기 및 비-자기) 펩티드를 제시한다. B2M 발현을 검출하기 위해 B2M을 표적화하는 일련의 crRNA를 유동 세포측정 검정을 사용하여 시험하였다. 이러한 초기 스크리닝으로부터, 5-25% 사이의 범위의 일관된 편집을 나타내는 crRNA가 확인되었다.
현탁액 중 세포를 APC 접합된 항-인간 B2M (바이오레전드(BioLegend), cat#316312), PE 접합된 항-인간 HLA-A,B,C (바이오레전드, cat#311405), 및 아이오딘화프로피듐 (0.5 mg/ml, 1/1000으로 희석됨)으로 표지하였다. 적절한 대조군을 수립하였다 (예를 들어, 이소형-APC, 이소형-PE, PE-항-HLA 개별적으로, APC-항-B2M 개별적으로). 이어서 샘플을 유동 세포측정기 상에서 실행시켰다. 본 실시예에서, 표면 마커 염색에 의해 평가된 바와 같은 B2M 발현의 상실은 Cas9-매개된 편집 (예를 들어, 절단)을 나타낸다. 결과를 도 14에 보고한다.
실시예 3: CAR-T 세포를 포함한 T 세포에서의 TCR 및/또는 PD-1의 편집
표 10은 TCR 알파 및 PD-1에 대한 유전자의 편집을 위한 gRNA 표적화 도메인을 열거한다. gRNA 분자를 하기 기재된 바와 같이 5'에서 3'으로 표시된 표적화 도메인-서열식별번호: 6601-(U)7을 포함하는 sgRNA로서 생성하였다.
표 10: TCR 알파 및 PD-1에 대한 gRNA 표적화 도메인
Figure pct00549
Figure pct00550
상기 표 10에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 코딩하는 정방향 및 역방향 DNA 올리고뉴클레오티드를 렌티바이러스 벡터 내에 U6 프로모터의 하류에서 클로닝하였다. 표준 절차를 사용하여, 간략하게, 벡터를 BBSI로 37℃에서 1시간 동안 소화시켰다. PCR-정제 키트 (퀴아젠(Qiagen))를 사용하여 벡터를 정제하였다. BBSI 부위 오버행 (정방향 올리고의 ACCG 5' 및 역방향 가닥의 AAAC 5')을 첨가하여 IDT (인티그레이티드 DNA 테크놀로지스(Integrated DNA Technologies))에 의해 gRNA 정방향 및 역방향 DNA 올리고뉴클레오티드를 합성하였다. 95℃로 가열하고 실온으로 냉각되게 둠으로써, IDT 듀플렉스 완충제를 사용하여 올리고를 어닐링시켰다. 이어서 어닐링된 올리고를 NEB 퀵 라이게이션 키트를 사용하여 컷팅 및 정제된 벡터에 라이게이션시켰다. 벡터는 또한 EF1-알파 프로모터의 하류에 Cas9 및 mCherry 리포터 (mCherry는 CAS9 하류의 T2A 서열을 사용하여 발현됨)를 코딩하는 핵산을 함유한다. 렌티바이러스를 패키징 시스템 (셀렉타(Cellecta) 카탈로그 번호 CPCP-K2A)을 사용하여 패키징하였다. 모든 CRISPR 바이러스 생산을 위해 바이러스를 200x 농축시켰다. 96 웰 편평 바닥 플레이트에서, 1E5 Jurkat 세포를 100ul RPMI 10%FBS 배지에 플레이팅하였다. 농축된 바이러스 50ul를 각각의 웰에 직접 첨가하였다. 이어서 바이러스 첨가 24시간 후 배지 100ul를 세포에 첨가하였다. 세포가 0.5e6개 세포/mL로 유지되도록 새로운 배지를 첨가하여 3일마다 계대배양하여 세포를 배양하였다. TCR의 발현을 바이러스 형질도입 7일 후에 측정하였다. 이바이오사이언스로부터의 APC (카탈로그 번호 17-0037-42)에 접합된 항-CD3 엡실론 항체 클론 OKT3을 사용하여 TCR을 검출하였다. 1E5 세포를 항체 2ul와 20분 동안 인큐베이션하고, 유동 세포측정법 (비디 포르테사(BD Fortessa))에 의해 분석하였다. 데이터를 플로우 조 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. CRISPR/Cas9 양성 세포를 검출하기 위해 mCherry 양성 세포를 먼저 게이팅하였다. 이러한 집단을 TCR 상실에 대해 분석하였다. 결과를 도 2에 제시한다. 이들 결과는 TCR-알파 표적화된 gRNA가 Jurkat 세포에서 표면 TCR 발현의 상실을 유발할 수 있다는 것을 입증한다.
TCR-알파 표적화 gRNA를 사용한 TCR- 1차 T 세포의 생성
상기 기재된 절차에 따라 하기 변형을 가하여 1차 T 세포에서 편집 및 TCR의 상실을 평가하였다. 1E5 1차 T 세포를 제0일에 96 웰 편평 바닥 플레이트에서 10ul T 세포 배지 중 3:1 디나 비즈 항-CD3/CD28을 사용하여 활성화하였다. 제1일에 gRNA 및 Cas9/mCherry (상기 기재된 바와 같음)를 코딩하는 렌티바이러스 50ul를 첨가하였다. 5E5개 세포/ml의 농도로 유지되도록 2일마다 신선한 배지를 첨가하여 12일 동안 T 세포를 배양하였다. 렌티바이러스 형질도입 후 제6일 및 제12일에 상기 기재된 바와 같이 TCR의 상실을 측정하였다. 결과를 도 3에 제시한다. 이들 결과는 TCR-알파 표적화된 gRNA가 1차 T 세포에서 표면 TCR 발현의 상실을 유발할 수 있다는 것을 입증한다.
PDCD1 표적화 gRNA를 사용한 PD1- 1차 T 세포의 생성
PD-1 유전자좌의 편집 및 PD-1 발현의 상실을 표 10에 열거된 PD-1에 대한 gRNA 분자를 코딩하는 렌티바이러스 벡터를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 평가하였다. 1차 T 세포에서 TCR 녹아웃을 평가하기 위해, PD-1의 증가된 발현을 구동시켜 단백질의 보다 나은 검출이 가능하도록 제5일에 배양물에서 3:1 디나 비즈 항-CD3/CD28로 세포를 재자극하는 것을 제외하고, 상기 기재된 바와 같이 실험을 수행하였다. 결과를 도 4에 보고한다. 이들 결과는 PD-1 (PDCD1)을 표적화하는 본 발명의 gRNA 분자가 1차 T 세포에서 PD-1 발현의 높은 효율 상실을 발생시킨다는 것을 입증한다.
RNP를 사용한 1차 T 세포에서의 PD-1 또는 TCR의 편집
1차 T 세포에서의 TCR 또는 PD-1의 편집을 Cas9/gRNA 리보핵단백질 (RNP) 복합체를 사용하여 시험하였다. CAS9 (PNA 바이오) 20ug 및 TRAC-8 또는 PD1-6의 표적화 도메인을 포함하는 화학적으로 합성된 sgRNA (트리링크 바이오테크(TriLink biotech)) 20ug을 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하여 RNP를 생성하였다. T 세포를 류코팩 PBMC로부터 범 T 세포 단리 키트 (밀테니)를 사용하여 단리한 다음 3:1 CD3/CD28 디나 비즈 (인비트로젠)로 활성화시켰다. 활성화 48시간 후, 2E5 T 세포를 (비드 제거 없이) 300g에서 6분 동안 원심분리하고, 옵티멤(Optimem) 20ul 중에 재현탁시키고, RNP 복합체를 첨가하여 혼합하였다. 이어서 세포를 1mm 전기천공 큐벳 (BTX)으로 옮기고, BTX ECM 830 기계를 사용하여 250V에서 500us 및 1 펄스 동안 펄싱하였다. 세포를 그의 T 세포 배지로 되돌리고, 분석 전 5일 동안 배양하였다. 도 5는 배양물 중 7일 후 유동 세포측정법에 의해 검출된 바와 같은 TCR 또는 PD-1 발현의 히스토그램을 제시한다. 이들 결과는 TCR 알파 및 PD-1을 표적화하는 gRNA가 RNP로서 도입된 경우에 TCR 음성 또는 PD1 음성 T 세포를 생성하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
TCR 음성 CAR T 세포
TRAC 유전자좌를 표적화하는 gRNA 분자가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포에서 편집 및 TCR 음성 표현형을 생성하는 능력을 결정하였다. 제0일에 T 세포 배지 중 5E5개 세포/ml의 농도의 1차 T 세포를 3:1 CD3/CD28 디나 비즈로 활성화시켰다. 제1일에, 렌티바이러스 입자를 사용하여 T 세포가 CD19 CAR을 발현하도록 조작하였다. 렌티바이러스 입자 (렌티바이러스, WO2012/079000에 기재된 바와 같음)를 MOI 5-로 사용하여 T 세포가 CD19 CAR을 발현하도록 조작하였다. 제2일에, Cas9 단백질 및 TRAC-1 또는 TRAC-8의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA 분자를 포함하는 RNP로 T 세포를 전기천공시켰다. 제4일부터, T 세포가 5E5개 세포/ml의 농도로 유지되도록 2일마다 신선한 배지를 보충하였다. T 세포 배양 제11일에, T 세포를 카운팅하고, 밀테니 바이오테크로부터의 CD3 마이크로비드를 제조업체의 프로토콜에 따라 첨가하였다. LD 자기 칼럼 (밀테니)을 사용하여 양성 선택을 수행하였다. 도 6에 제시된 바와 같이, ~40-50% TCR 음성인 T 세포 집단을 풍부화하여 TCR 음성 CART 세포의 단리된 집단을 98% 초과의 순도로 생성할 수 있었다.
TCR 음성 CART 세포의 활성
T 세포를 하기 변형을 가한 표준 배양 조건 하에 배양하였다. 제2일에 T 세포를 상기 "RNP를 사용한 1차 T 세포에서의 PD-1 또는 TCR의 편집"에 기재된 바와 같이 TCR 알파 (TRAC-1 또는 TRAC-8)를 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP로 전기천공하거나, 또는 상기 "TCR-알파 표적화 gRNA를 사용한 TCR- 1차 T 세포의 생성"에 기재된 바와 같이 상기 gRNA 및 Cas9/mCherry를 코딩하는 렌티바이러스로 형질도입하였다. 제11일에 상기 "TCR- CAR T 세포"에 기재된 TCR- 세포의 정제를 첨가하였다. 단리된 TCR 음성 세포를 루시페라제-발현 CD19+ NALM6 (B-ALL 세포) 또는 CD19- K562 (CML 세포) 세포와 공동-배양하고, TCR- CART 세포가 CD19+ 세포를 특이적으로 사멸시키는 능력을 평가하였다. 결과를 도 7에 제시하고 (% 세포 용해), 이는 TCR-표적화 gRNA를 포함하는 TCR 음성 CD19 CART 세포 (렌티바이러스 또는 RNP 형질감염에 의함)가 CD19+ 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 4: 2개의 gRNA 분자를 사용한 B2M 절제
동일한 유전자에 결합하는 2개의 gRNA 분자가 표적 유전자의 대형 절편을 절제하는 능력을 시험하기 위해, 본 발명자들은 세포를 2개의 gRNA 분자에 노출시켰다. 각각의 실험에서, CR00442의 결합 부위로부터 약 10 내지 약 6000 염기 쌍만큼 떨어져 위치하는 표적 부위에 결합하는 것으로 예측되는 제2 gRNA 분자에 더하여 CR00442를 사용하였다. 도 8은 2개의 gRNA 분자 표적 부위 사이의 염기 쌍의 수에 기초한 예측되는 절제 생성물 크기를 보여준다. 표시된 gRNA 분자 (예를 들어, CR00442)의 표적화 도메인을 포함하는 crRNA 분자 및 Cas9를 안정하게 발현하도록 조작된 HEK293 세포 내로 형질감염될 trRNA를 사용하여 실험을 상기와 같이 수행하였다. 세포 용해물을 24시간 째에 수집하여 PCR에 적용하였다. 도 9-11은 이들 실험의 결과를 보여준다. 도 9에 제시된 바와 같이, CR00438, CR00439, CR00440, CR00445 또는 CR00446과 쌍형성된 CR00442는 40-65 염기 쌍 범위의 예상되는 절제 생성물에 상응하는 DNA 단편을 보여주었다. 20 미만의 염기 쌍의 절제 생성물을 생성할 것으로 예상되는 gRNA 분자의 쌍은 PCR에 의해 측정된 바와 같이 검출가능한 절제 생성물을 발생시키지 않았다. 도 10 및 11에 제시된 바와 같이, 예상되는 절제 생성물이 약 4000 염기 쌍 (도 10) 또는 약 6000 염기 쌍 (도 11)인 경우에, 많은 가이드 쌍이 >10% 편집된 예상되는 절제를 생성하였다. 이들 결과는 2개의 gRNA 분자의 사용을 통한 숙주 유전자 또는 게놈으로부터의 DNA의 대형 부분의 절제에 대한 실행가능성을 입증하고, 유전자 또는 유전자 생성물을 비활성화하기 위한 대안적 접근법을 제공한다.
실시예 5: HEK 및 1차 인간 CD3+ 세포에서의 TRAC의 편집
TRAC의 서열에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자를 함유하는 CRISPR 시스템의 편집을 HEK (gRNA가 Cas9를 안정하게 발현하는 세포로 전달됨) 및 1차 CD3+ T 세포 (gRNA/Cas9 RNP가 전기천공에 의해 전달됨)에서의 편집에 대해 본원에 기재된 방법에 따라 시험하였다. 뿐만 아니라, 편집 후 TCR의 표면 발현을 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. 간략하게, 편집된 CD3+ 세포를 전기천공후 제3일-제5일째에 CD3 (OKT3, 이바이오사이언스) 및/또는 TCR-알파/베타 (IP26#, 바이오레전드)에 대한 항체로 염색하였다. 비-편집된 대조군에 비해 살아있는 세포에서의 CD3 또는 TCR-알파/베타의 발현 (아이오딘화프로피듐 배제에 의해 확인됨)을 사용하여 RNP 편집의 빈도를 결정하였다.
결과를 표 11에 보고한다. 모든 평균 편집 %는 NGS에 의해 측정된 바와 같고, 적어도 3개의 실험에 기초하였다. gRNA 분자를 HEK 세포에서의 % 편집에 의해 순위화하였다. 도 12는 HEK 세포에서의 % 편집에 따라 순위화된 바와 같은 TRAC에 대한 상위 gRNA 분자를, TCR의 표면 발현의 상실에 의해 측정된 바와 같은 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 % 편집을 보여주는 유동 세포측정 데이터와 함께 보여준다.
CD3+ T 세포에서 편집 후 형성된 indel을 또한 검정하였다. 프레임시프트 돌연변이를 함유하는 편집된 세포의 %를 표 11에 제시한다 ("평균 FS 편집%). TRAC 유전자좌가 단백질을 발현시키므로, 3 bp 결실 또는 삽입은 TRAC의 파괴 또는 분해를 발생시키지 않을 수 있다. 대조적으로, 프레임시프트 돌연변이 (1-2bp in/dels)는 서열이 편집된 후 프레임을 벗어나게 하고 아마도 넌센스 매개된 분해를 야기할 것이다. 종종 HEK 및 CD3+ T 세포 사이에 편집 %에서 큰 차이가 존재하고, 즉 T 세포에서의 % 편집은 전형적으로 HEK 세포에서 관찰되는 것 미만임을 주목한다. 이들 차이는 Jurkat 세포 및 상이한 공여자 공급원의 1차 T 세포를 포함한 다중 샘플에 걸쳐 재현가능하였다 (제시되지 않음). 이론에 얽매이지는 않지만, TCR 유전자좌는 T 세포 및 Jurkat 세포에서 재배열을 거치지만, HEK 세포에서는 그렇지 않다는 것으로 하나의 설명이 가능하다. 실제로, 공여자, 사용된 프라이머 또는 분석을 위해 세포를 수거한 편집 후 일수에 관계없이, NGS 서열분석 실행은 T 세포 또는 Jurkat 세포의 경우 일관되게 실패하였거나 품질이 불량하였다 (제시되지 않음). 따라서, 1차 T 세포에서의 % 편집의 보다 신뢰가능한 측정은 단백질 수준에서의 녹아웃일 수 있다 (예를 들어, 유동 세포측정법에 의한 TCR의 상실).
표 11.
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
이어서 TRAC를 표적화하는 gRNA를 포함하는 시스템을 사용한 1차 인간 T 세포에서의 편집을 3명의 상이한 공여자로부터의 1차 인간 CD3+ T 세포에서 시험하였다. 도 15에 제시된 바와 같이, % 편집 (유동 세포측정법에 의한 TCR의 상실에 의해 결정된 바와 같음)은 모든 공여자에 걸쳐 일관되었다. 이들 데이터는 특정 gRNA 분자가, Cas9와 조합되어, TCR-알파 서브-유닛 내에 T 세포의 표면 상에서의 TCR 발현의 상실을 발생시키는 indel을 생성할 수 있다는 것을 입증하였다. 편집 효율은 공여자 비의존적이었고, 따라서 이러한 접근법의 광범위한 적용성을 제시한다.
실시예 6: HEK 세포에서의 TRBC1 및 TRBC2의 편집
TRBC1 및 TRBC2의 서열에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자를 함유하는 CRISPR 시스템의 편집을 HEK (gRNA가 Cas9를 안정하게 발현하는 세포로 전달됨) 및 CD3+ T 세포 (gRNA 및 Cas9가 RNP로서 전달됨)에서의 편집에 대해 본원에 기재된 방법에 따라 시험하였다. 결과를 표 12에 보고한다. 모든 평균 편집 %는 NGS에 의해 측정된 바와 같고, 적어도 3개의 실험에 기초하였다. 도 13은 HEK 세포에서의 % 편집에 따라 순위화된 바와 같은 TRBC1 및 TRBC2에 대한 상위 gRNA 분자를, TCR의 표면 발현의 상실에 의해 측정된 바와 같은 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 % 편집을 보여주는 유동 세포측정 데이터와 함께 보여준다.
표 12.
Figure pct00554
Figure pct00555
이들 데이터는 특정 gRNA 분자가, Cas9와 조합되어, TCR-베타 서브-유닛 내에 T 세포의 표면 상에서의 TCR 발현의 상실을 발생시키는 indel을 생성할 수 있다는 것을 입증하였다.
실시예 7: HEK 세포 및 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 PDCD1의 편집
PDCD1의 서열에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자를 함유하는 CRISPR 시스템의 편집을 HEK (gRNA가 Cas9를 안정하게 발현하는 세포로 전달됨) 및 CD3+ T 세포 (gRNA 및 Cas9가 RNP로서 전달됨)에서의 편집에 대해 본원에 기재된 방법에 따라 시험하였다.
HEK 세포에서의 편집의 결과를 표 13에 보고한다. 모든 평균 편집 %는 NGS에 의해 측정된 바와 같고, 적어도 3개의 실험에 기초하였다. 도 16은 HEK 세포에서의 % 편집에 따라 순위화된 바와 같은 PDCD1에 대한 상위 gRNA 분자를 보여준다. 도 16은 또한 항-PD-1 항체 (ceBioJ105, 이바이오사이언스)를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, PD-1 발현이 상실된 세포의 %를 보여준다. 간략하게, 1차 인간 CD3+ T 세포를 제0일에 시작하여 스템셀 이뮤노컬트로 활성화시켰다. 표시된 dgRNA를 함유하는 RNP를 제3일에 세포 내로 전기천공하였다 (네온(Neon); 1600 V, 10 ms, 3 펄스). 형질감염 2일 후 (제5일), 세포를 항CD3/CD28 디나비즈 (1:3 세포:비드 비)로 자극하였다. PD-1 발현을 제10일에 평가하였다.
표 13.
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
다음으로, 표시된 CRxxxx ID의 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자를 포함하는 RNP에 의한 PDCD1의 편집을 1차 인간 CD3+ T 세포에서 NGS에 의해 측정된 바와 같이 검정하고, PD-1 표면 발현의 상실을 유동 세포측정법에 의해 본원에 기재된 바와 같이 검정하였다. 결과를 도 18에 보고한다. 여러 gRNA 분자가 양호한 편집 및 PD-1의 상실을 보여주었다. 이어서 이들 동일한 가이드를 3명의 상이한 공여자로부터의 CD3+ T 세포에서 시험하였다. 데이터를 도 19에 보고한다. 제시된 바와 같이, CR00852, CR00828, CR00870, CR00848, CR00855 및 CR00838의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA는 적어도 2명의 공여자에 걸쳐 50% 초과의 편집을 보여주었다.
실시예 8: 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 TRAC 및 B2M의 동시 및 순차적 녹아웃
1차 인간 CD3+ T 세포를 활성화하고, B2M (CR000442) 및/또는 TRAC (CR000984)에 대한 gRNA를 함유하는 RNP로 전기천공하였다. 간략하게, B2M 및/또는 TRAC를 표적화하는 RNP로 CD3+ T 세포를 하기 비로 전기천공하였다: B2M RNP 단독; TRAC RNP 단독; B2M RNP + TRAC RNP; 0.5X B2M RNP + 0.5X TRAC RNP; 0.5X B2M RNP + 1X TRAC RNP; 1X B2M RNP + 0.5X TRAC RNP; RNP 없음. 이는 본 발명자가 세포 생존율 및 표적화된 유전자의 편집 효율에 대한 RNP (1 또는 2 표적)의 다양한 양의 효과를 결정하는 것을 가능하게 하였다. 세포를 TCR 발현 및 B2M 발현 둘 다에 대해 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. 결과를 도 17a-17d에 제시한다. 이들 결과는 2개의 개별 표적을 표적화하는 RNP가 생존율에 부정적 영향을 미치지 않으면서, 또는 어느 하나의 가이드의 편집 효율을 손상시키지 않으면서, 전기천공에 의해 CD3+ T 세포로 동시에 전달될 수 있다는 것을 보여주었다. 추가적으로, 높은 빈도의 CD3+ T 세포가 둘 다의 표적에서 성공적으로 편집되어 CD3- B2M- 집단을 생성하였다.
다음으로, B2M 및 TRAC에 대한 dgRNA를 함유하는 RNP의 동시 또는 순차적 도입에 의해 2개의 표적, B2M 및 TRAC를 편집하는 효과. 이러한 실험을 위해, B2M를 표적화하는 CR000442의 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 및 TRAC를 표적화하는 CR000984의 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 RNP를 생성하였다. 간략하게, CD3+ T 세포를 해동시키고, 3일 동안 활성화시켰다 (스템셀 테크놀로지스로부터의 이뮤노컬트 CD3/CD28 T 세포 활성화제). 제3일 및 제4일 (순차적) 또는 제3일 (동시)에 세포를 전기천공하여 RNP를 도입하고, 전달 후 제5일, B2M 및/또는 TCR의 발현이 FACS에 의해 (이어서 세포 용해 후 NGS에 의해) 평가될 때까지 유지시켰다 (제9일). T 세포를 전기천공 및 전기천공후 과정 내내 활성화 시약의 존재 하에 유지시켰다. B2M 및 TCR의 발현을 FACS에 의해 평가하였다 (항-B2M 클론 2M2 또는 항-CD3 클론 OKT3을 1:200 희석하여 사용함). 후속해서 세포를 용해시키고, 표적화된 유전자좌의 편집을 NGS에 의해 평가하였다. 결과를 도 25 및 26에 보고한다. 이들 결과는 B2M 및 TRAC의 순차적 및 동시 표적화 둘 다가 유사한 이중 녹아웃 빈도를 발생시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 9: FKBP1A의 편집
FKBP1A 유전자에 대해 표적화된 dgRNA에 의한 FKBP1A의 편집을 상기 기재된 바와 같이 Cas9를 발현하도록 조작된 HEK293 세포에서 검정하였다. % 편집 및 프레임시프트 (FS) 편집의 %를 포함한 데이터를 도 21, 도 22, 및 도 23에 보고한다. 이들 결과에 기초하여, 가장 높은 퍼센트 FS 편집에 따른 상위 15개의 gRNA 분자가 확인된다. 그의 표적화 도메인을 포함하는 이들 gRNA 분자를 도 23에 보고한다. 다음으로, CD3+ T 세포에서의 FKBP1A의 편집을 FKBP1A에 대한 확인된 표적화 도메인을 포함하는 이중 가이드를 포함하는 RNP를 사용하여 검정하였다. 세포, RNP 및 모든 방법은 상기 기재된 바와 같이 형성하고 수행하였다. 결과를 도 24에 보고한다.
이전의 실험에 후속하여, 가장 효율적인 편집 gRNA의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA를 다시 1차 인간 T 세포에 대해 시험하였다. 도 52는 FKBP1A를 표적화하는 표시된 gRNA를 dgRNA 포맷으로 함유하는 (상기 기재된 바와 같음) RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 FKBP1A 유전자좌의 게놈 편집을 보여준다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다. 결과는 높은 편집 효율 (> 80%)을 달성할 수 있는 gRNA의 하위세트를 입증하며, 이는 프레임시프트 편집 비율이 높다 (>65%). 도 53은 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 FKBP1A 표적화 gRNA에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화 (indel)를 보여준다.
실시예 10: CIITA의 편집
CIITA 유전자에 대해 표적화된 dgRNA에 의한 CIITA의 편집을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 Cas9를 발현하도록 조작된 HEK293 세포에서 검정하였다. % 편집 및 프레임시프트 (FS) 편집의 %를 포함한 데이터를 하기 표 24에 보고한다.
표 24. 표시된 바와 같은 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA를 사용하여 Cas9를 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 NGS에 의해 측정된 바와 같은 % 편집 (N=3) 및 % 프레임시프트 편집 (FS). gRNA 분자가 표에서 % 편집에 의해 순위화된다.
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
다음으로, 가장 높은 편집 %를 갖는 CIITA gRNA 분자의 편집을 실시예 1에 기재된 바와 같이 CD3+ 1차 인간 T 세포에서 평가하였다. 결과를 표 32에 제시한다.
표 32. RNP로서 CD3+ T 세포에 전달된 CIITA를 표적화하는 dgRNA 분자에 의한 % 편집 및 % 프레임시프트 편집 (NGS에 의해 측정된 바와 같음)
Figure pct00562
다음으로, CIITA를 표적화하는 gRNA 분자의 하위세트에 대한 반응으로 편집, 및 MHC 부류 II 분자 발현의 상실을 1차 인간 T 세포에서 평가하였다. 간략하게, 1차 인간 T 세포를 배양물 중 제조하고, CD3/CD28 비드 자극 (디나비즈 인비트로젠 Cat#111.41D)을 3:1 비드 대 세포 비로 사용하여 활성화하였다. 제2일에, 표시된 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자 (상기 기재된 crRNA 및 tracr 서열을 사용함)와 사전복합체화된 에스. 피오게네스 Cas9로 이루어진 RNP를 네온 전기천공기를 사용하여 T 세포 내로 RNP의 3종의 상이한 농도 (0.3 uM, 1.0 uM 및 3.0 uM; RNP의 형성 후 희석함)로 전기천공하였다. 제5일 및 제7일에, 유동 세포측정법에 의해 평가된 바와 같은 HLA-DR의 발현의 상실에 의해 % 편집을 평가하였다. 제5일 및 제7일로부터의 결과는 대등하였다. 제5일 T 세포에서의 % 편집 (예를 들어, CD3+ 및 HLA-DR-인 세포의 %)을 도 37에 제시한다. 제시된 바와 같이, 시험된 가장 높은 농도에서, dgRNA 분자 CR02991, CR02993 및 CR03007 각각을 포함하는 RNP는, HLA-DR 표면 염색의 상실에 의해 측정된 바와 같이, >50% 편집을 발생시켰다. 하기 제시된 바와 같이, gRNA CR002961의 경우에 관찰된 편집의 상실은 실험 프로토콜 상 실수로 인한 것이었다. 실험을 반복하였을 때 (데이터는 도 39에 제시됨), gRNA CR002961을 포함하는 RNP는 HLA-DR 발현의 용량-반응성 수준의 감소를 발생시켰다.
상기 기재된 실험을 CIITA를 표적화하는 또 다른 세트의 gRNA 분자에 대해 반복하였다. 도 38은 이러한 실험의 결과를 CIITA 유전자좌를 표적화하는 표시된 gRNA를 함유하는 RNP에 의한 인간 1차 T 세포 전기천공으로부터 발생한 CIITA 유전자좌의 게놈 편집과 함께 보여준다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된다 (%프레임시프트 편집). 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화가 하부 패널에서 상세하게 제시된다. 이들 데이터는 CIITA를 표적화하는 gRNA가 >90% 편집을 달성할 수 있고, 1차 인간 T 세포에서 최대 74% 프레임시프트 편집을 갖는다는 것을 나타낸다.
CIITA를 표적화하는 제3 세트의 grNA를 다양한 농도의 RNP로 사용하여 다시 실험을 수행하였다. 도 39는 항-HLA-DR 시약을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, CIITA에 대한 표시된 dgRNA (번호는 표적화 도메인의 CR00xxxx 식별자를 나타냄)를 포함하는 RNP에 의한 표시된 농도로의 1차 인간 T 세포에서의 전기천공 후 제3일의 % 편집을 보여준다. % 편집은 가이드 RNA의 부재 하에 전기천공된 세포에서의 발현에 비해 CIITA 가이드의 존재 하에 전기천공된 세포 내 세포 표면에서의 HLA-DR의 발현을 나타낸다. 상기 언급된 바와 같은, gRNA CR002961의 활성이 본 실험에서 확인되었다. 도 40은 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 제시된 (%프레임시프트 편집) 것을 보여준다. 이들 데이터는 CIITA를 표적화하는 또 다른 세트의 gRNA가 1차 인간 T 세포에서 >85% 편집을 달성할 수 있고 최대 87% 프레임시프트 편집 (CR002967)을 갖는 것으로 확인된다는 것을 보여준다. 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 CIITA 표적화 gRNA에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화를 도 41에 제시한다.
CIITA를 표적화하는 상이한 세트의 gRNA를 사용하여 다시 실험을 수행하고, 이전 실험으로부터의 가장 높은 수행 gRNA (CR0002967)와 비교하였다. 도 42는 항-HLA-DR 시약을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, CIITA에 대한 표시된 dgRNA (번호는 표적화 도메인의 CR00xxxx 식별자를 나타냄)를 포함하는 RNP에 의한 표시된 농도로의 1차 인간 T 세포에서의 전기천공 후 제3일의 % 편집의 결과를 보여준다. 도 42는 이들 gRNA가 사용된 경우의 삽입 또는 결실의 빈도 (%indel) 및 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율 (%프레임시프트 편집)을 보여준다. 도 44는 1차 인간 T 세포에서 이들 CIITA 표적화 gRNA 각각에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화 (indel)를 보여준다. 이들 데이터는 dgRNA CR002967을 포함하는 RNP의 경우의 높은 편집/프레임시프트/HLA-DR의 상실을 확증하고, 추가적으로 1차 인간 T 세포에서 높은 편집 (>90%) 및 높은 프레임시프트 돌연변이 (>80%)를 발생시키는 다른 CIITA-표적화된 gRNA를 확인시켜준다.
실시예 11: BCMA CAR T 세포에서의 TCR (TRAC) 및 B2M의 편집
표 25: 유동 세포측정법에 사용된 시약
Figure pct00563
표 26: T 세포 배지 성분
Figure pct00564
BCMA CART를 발현하도록 조작된 T 세포에서의 동종 T 세포 표적의 편집, 및 편집된 세포의 기능을 평가하였다. 이들 실험에 사용된 TCR-B2M-/BCMA CAR+ T 세포를 포함한 T 세포는 도 27에 개략적으로 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략하게, 피콜을 사용하는 원심분리 방법을 사용하여 인간 혈액으로부터 PBMC를 단리하였다. 인간 범 T 세포 단리 키트 (밀테니 바이오텍 #130-096-535)를 사용하여 이들 PBMC (헤마케어)로부터 총 T 세포를 단리하였다. 이들 세포를 분취하고, 크리오스토르(CRYOSTOR) CS10 배지 (바이오라이프 솔루션(Biolife Solution)-210102)를 사용하여 동결시키고, 액체 질소 중에 저장하였다. 이어서 이들 동결된 세포 분취물을 37℃ 수조에서 20초 동안 해동시킨 다음, 10 ml의 사전가온된 T 세포 배지가 담긴 50 ml 원추형 튜브로 옮기고, 300rpm에서 24℃에서 5-10분 동안 원심분리하여 동결 배지를 제거하고, 사전가온된 T 세포 배지로 재현탁시켰다. 이어서 세포를 24-웰 디쉬로 옮기고, CD3/CD28 비드 (디나비즈 인비트로젠 Cat#111.41D)를 3:1의 비드 대 세포 비로 첨가하여 활성화시켰다. 활성화 후 제1일에, CAR BCMA-13을 코딩하는 서열 (상기 표 23으로부터의 139112)을 포함하는 렌티바이러스로 이들 세포를 감염 다중도 (MOI) 5로 형질도입하였다. UTD (비형질도입된 세포)는 바이러스로 처리하지 않았다. 활성화 후 제4일에, 이어서 조건당 250,000개의 세포의 CAR BCMA-13 또는 비형질도입된 T 세포를 BTX (세팅: 1000V/ 0.6 ms /1 펄스)를 사용하여 표시된 바와 같은 가이드 RNA의 존재 또는 부재 하에 RNP로 전기천공하였다. RNP 생성을 위해, TRAC 및 B2M에 대한 tracr RNA 및 crRNA를 포함하는 dgRNA 분자를 함께 95℃에서 2분 동안 가열하고, 서서히 실온으로 냉각되게 하고, 이때 Cas9 단백질 및 5X CCE 완충제와 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. TRAC 편집의 경우에 CR000985의 표적화 도메인 (서열: CCGAAUCCUCCUCCUGAAAG (서열식별번호: 5593))을 사용하였고, B2M 편집의 경우에 CR000442의 표적화 도메인 (서열: GGCCACGGAGCGAGACAUCU (서열식별번호: 5496))을 사용하였다. 각각의 경우에, dgRNA를 crRNA 서열: [표적화 도메인]-GUUUUAGAGCUAUGCUGUUUUG (서열식별번호: 6607), 및 tracr 서열: AACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUUUUUU (서열식별번호: 6660)과 함께 사용하였다. 전기천공 후 세포를 24 웰 플레이트 내의 T 세포 배지 0.5ml로 되돌렸다. 전기천공 2일 후, 세포를 격일마다 분할하여 세포를 5십만개/ml로 유지시켰다. 전기천공 5일 후, 100,000개의 세포를 유동 세포측정법 (비디 포르테사)에 의해 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 100,000개의 세포를 둥근 바닥 96 웰 플레이트의 각각의 웰로 분취하였다. 각각의 샘플로부터 세포를 취하고, 피펫팅하여 이를 비드로부터 해리시키고, 96 웰 플레이트 자석을 사용하여 비드를 제거하고, 0.5% BSA (밀테니- 카탈로그# 130-091-376)를 함유하는 100ul의 FACS 완충제 (밀테니 MACS 완충제 카탈로그 # 130-092-987)를 사용하여 원심분리하여 세포를 세척하였다. 이어서 세포를 100ul FACS 완충제 중에 희석된 상이한 항체와 함께 빙상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 FACS 완충제 200ul로 2회 세척하였다. 이어서 세포를 FACS 완충제 150 ul 중에 재현탁시키고, 5 레이저 포르테사 유동 세포측정기 (벡톤 디킨슨) 상에 전개시켰다. TCR의 발현은 항- CD3-PercpCy5.5 (이바이오사이언시스 45-0037-42)를 사용하여 검출하고, B2M의 발현은 항-B2M-APC (316312 바이오레전드)를 사용하여 검출하였다. CAR의 세포 표면 발현을 비오티닐화된 단백질 L에 이어 스트렙타비딘-PE (016-110-084 잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research))로 염색하여 평가하였다. T 세포는 항-CD4-V450 (48-0047-42 이바이오사이언시스)을 사용하여 CD4를 염색하거나 또는 항-CD8-알렉사700 (300920 바이오레전드)을 사용하여 CD8을 염색하여 검출하였다. TCR의 발현 (항- CD3-PercpCy5.5를 사용함) 및 B2M (항-B2M-APC를 사용함)을 도 28에 제시한다. BCMA CAR BCMA-13으로 형질도입된 T-세포는 "CAR"로 표시된다. 비형질도입된 세포는 "UTD"로 표시된다. 가이드 RNA의 부재 하에 Cas9로 전기천공된 세포는 "가이드 부재"로 표시된다. 항-CD4-V450을 사용한 CD4 염색이 도 28의 하부 패널에 제시되며, 이는 CD3 염색의 상실이 TCR의 상실로 인한 것이고 T-세포의 상실로 인한 것은 아님을 입증한다. 이들 결과는 B2M 및 TRAC에 대한 CRISPR 시스템의 동시 도입을 사용하여 TCR 발현 및 B2M 발현이 결여된 T 세포의 집단을 높은 수율로 생성할 수 있다는 것을 입증하며, CAR-형질도입된 세트에서 T 세포의 72%가 TCR 및 B2M 둘 다에 대해 음성으로 염색되었다. 다음으로, TRAC 및 B2M의 편집을 도 28에서 평가된 세포의 CAR+ 하위세트에서 평가하였다. 결과를 도 29에 제시한다. 간략하게, 도 28로부터의 세포를 좌측 패널의 경우 CAR+ 세포 (비오티닐화된 단백질 L에 이어 스트렙타비딘-PE를 사용하여 염색함)에 대해 게이팅하거나 또는 CAR 부재 하에 게이팅하여 (총 T-세포; 우측 패널) 분석하였다. 편집 수준은 CAR+ 및 총 T-세포 집단에서 유사하여, CAR 발현이 편집 효율에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다.
다음으로, 도 28로부터의 세포를 PE 채널을 분석하여 CAR 발현에 대해 분석하였다. 도 30에 제시된 바와 같이, CAR 양성 세포의 백분율은 가이드 RNA (TRAC 및 B2M)를 제공받은 세포 및 그렇지 않은 것 (가이드 부재)에서 유사하였고, 이는 TCR 및 B2M 편집이 CAR 발현에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다. UTD는 비형질도입된 세포를 나타낸다. CAR은 BCMA CAR로 형질도입된 세포를 나타낸다.
다음으로, T 세포가 BCMA (CAR 분자의 표적 항원)에 반응하여 증식하는 능력을 평가하였다. 간략하게, 세포를 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 해동시키고, BCMA를 발현하는 (KMS11 (높음), RPMI8226 (낮음)) 또는 BCMA를 발현하지 않는 (Nalm6) 표적 세포와 공동-배양하였다. CAR BCMA-13으로 형질도입된 T-세포를 "BCMA CAR"로 표시된다. 비형질도입된 세포는 "UTD"로 표시된다. 가이드 RNA의 부재 하에 Cas9로 전기천공된 세포는 "가이드 부재"로 표시된다. B2M 및 TCR 가이드를 함유하는 RNP로 전기천공된 세포는 "B2M+TCR"로 표시된다. 25,000개의 방사선조사된 표적 종양 세포를 T 세포와 1:1 비로 4일 동안 공동-배양한 다음 유동 세포측정 분석하였다. T-세포의 수 (항-CD4-V450 및 항-CD8-알렉사700으로 염색됨)는 3000개의 카운팅 비드 (라이프 테크놀로지(Life technology), 카탈로그 # C36950) 대비 CD4+ 플러스 CD8+ 세포의 수에 의해 결정하였다. 도 31에 제시된 바와 같이, BCMA CAR 렌티바이러스로 형질도입된 세포의 집단 둘 다는 둘 다의 BCMA-발현 세포 유형에 반응하여 증식을 나타내었고, B2M 및 TRAC-표적화 gRNA 분자를 함유하는 RNP를 제공받은 세포의 집단이 공동-배양 4일 후 보다 높은 T 세포 카운트를 나타내었다. 도 32에 제시된 바와 같이, CAR+ CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 증식을 개별적으로 평가할 경우, 결과는 유사하였고, CAR+ (비오티닐화된 단백질 L에 이어 스트렙타비딘-APC-이플루오르780에 의한 염색에 의해 게이팅됨) T 세포는 둘 다의 BCMA-발현 세포 유형에 반응하여 증식하였다. 앞서 기재된 상세한 설명은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있는데 충분한 것으로 생각된다.
실시예 12: RNP 농도 효과의 분석 및 TCR 또는 B2M을 표적화하는 RNP를 사용한 indel 패턴, 및 CIITA-/B2M-/TCR- CAR T 세포의 생성
방법
피콜을 사용하는 원심분리 방법을 사용하여 인간 혈액 (헤마케어)으로부터 PBMC를 단리하였다. 인간 범 T 세포 단리 키트 (밀테니 바이오텍 #130-096-535)를 사용하여 이들 PBMC로부터 총 T 세포를 단리하였다. 이들 세포를 분취하고, 동결시켰다. 이어서 이들 동결된 세포 분취물을 해동시키고, CD3/CD28 비드 (디나비즈 인비트로젠 Cat#111.41D)를 3:1의 비드 대 세포 비로 사용하여 활성화시켰다. 비드 활성화 후 제2일 또는 제3일에, 전기천공을 위해 배양물로부터 200,000개의 세포를 수득하였다. T 세포 게놈 편집을 위해 사용될 RNP 복합체를 1:2 몰비의 Cas9 단백질 대 RNA (crRNA 및 tracRNA)를 사용하여 형성하였다. 100 μM crRNA 및 100 μM tracrRNA를 95℃에서 2분 동안 개별적으로 변성시키고, 실온으로 냉각시켰다. 5 μL의 최종 부피로, 5.9 μg/μL (NLS-Cas9-NLS)의 농도의 Cas9 단백질 1.4 μL를 Cas9 완충제 (20 mM 트리스, pH8.0; 200 mM KCL, 10 mM MgCL2) 1.6 μL와 혼합하고, 100 μM tracrRNA 1 μL와 실온에서 혼합하였다. 다음으로 1 μL의 100 μM crRNA를 첨가하고, 혼합하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 전기천공 단계 동안 1종 초과의 RNP가 첨가되는 경우에, 상이한 유전자를 표적화하는 crRNA를 갖는 각각의 RNP를 상기 방법을 사용하여 개별적으로 어셈블리한 다음, Cas9 완충제의 첨가와 함께 조합하여, 상이한 조건을 위한 상이한 RNP 최종 농도를 수득하였다. "삼중 편집", 즉 상이한 유전자를 표적화하는 3종의 RNP의 동시 첨가의 경우, RNP 양의 세부사항은 도면에 제공된다. 어셈블리된 RNP를 이어서 T 완충제 10 ul (네온 형질감염 시스템 10ul 키트) 중 200,000개의 세포와 혼합하였다. 네온(Neon)® 형질감염 시스템 10 μL 키트 (MPK1096)를 사용하여 1600V, 10ms, 3 펄스에서 네온 전기전공기에 의해 전기천공을 수행하였다. CIITA의 경우, 전기천공 3일 후 유동 세포측정법에 의해 HLA-DR의 세포 표면 발현의 상실을 측정함으로써 편집을 정량화하였다. 세포를 항-CD3 (PerCP-Cy5.5), 항-HLA-DR-V450, 및 라이브/데드 세포 염료 e780(APC-Cy7)으로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. TRAC의 편집은 전기천공 3일 후 항-CD3 항체 (PerCP-Cy5.5)를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 CD3 엡실론의 세포 표면 발현의 상실을 측정함으로써 정량화하였다. B2M의 편집은 전기천공 4일 후 항-B2M 항체-APC (316312 바이오레전드)를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 세포 표면 발현의 상실에 의해 측정하였다. 상기 제조된 T 세포에서 유전자 편집으로부터 발생한 편집 빈도 및 서열 변화를 평가하기 위해, 게놈 DNA를 단리하고 서열분석에 적용하였다. 간략하게, 동결된 세포 펠릿을 해동시키고, DNeasy 혈액 & 조직 키트 (퀴아젠, 69506)를 사용하여 프로세싱하여 게놈 DNA를 단리하였다. 희석된 DNA를 사용하여, 티타늄 Taq PCR 키트 (클론테크 래보러토리즈(Clontech Laboratories), 639211) 및 표 27의 프라이머를 사용하여 PCR을 실행시켰다.
표 27: PCR을 위한 프라이머 설계.
Figure pct00565
Figure pct00566
PCR 생성물을 퀴아퀵(QIAquick) PCR 정제 키트 (퀴아젠, 28104)를 사용하여 정제하였다. 정제된 PCR 생성물을 이어서 T7E1 검정에 사용하여 염기 쌍 미스매치를 검출하고 유전자 편집을 확인하였다. PCR 앰플리콘을 표준 넥스테라(Nextera) NGS 라이브러리 프렙 (일루미나)에 적용하고, 일루미나 MiSeq 서열분석기 상에서 쌍형성된-말단 판독물로 서열분석하였다. 서열분석 판독물을 참조 게놈과 정렬하고 변이체를 명명하였다.
결과
TRAC를 표적화하는 제1, gRNA를 Cas9 (RNP)의 다양한 농도에서 세포 표면 TCR 발현에 대한 효과에 대해 평가하였다. 인간 1차 T 세포를 CD3/CD28 비드 활성화 후 제3일에 표시된 gRNA를 이중 가이드 포맷으로 함유하는 표시된 농도 (uM)의 RNP로 전기천공하였다. 추가의 가이드 번호는 gRNA의 표적화 도메인의 CRxxxxx 식별자를 나타낸다. TCR 발현의 상실을 전기천공 3일 후 항-CD3 항체에 의한 염색 및 유동 세포측정법에 의한 분석에 의해 평가하였다 (CD3 KO T 세포 (%). 도 33a는 가이드 CR000961 (961), CR000978 (978), CR000984 (984), CR000992 (992), CR000985 (985), 및 CR000960 (gRNA1) 및 CR000979 (gRNA8)를 함유하는 RNP의 전기천공 시 CD3 염색의 상실을 보여준다. 이들 데이터는 CR000961 및 CR000984-함유 gRNA를 갖는 RNP의 경우 0.2 내지 0.3 uM의 RNP 농도에서 거의 최대의 편집 (CD3 염색의 상실에 의해 제시되는 바와 같음)이 달성된다는 것을 보여준다. 다른 gRNA는 1 uM의 농도에서 최대 편집을 달성하였다. 도 33b는 가이드 CR000991 (991), CR000992 (992), CR000993 (993), 및 CR000978 (978)을 함유하는 RNP의 전기천공 시 CD3 염색의 상실을 보여준다. 991 및 992는 거의 중첩가능하였다. 여기서 다시, gRNA 991, 992 및 993을 함유하는 RNP의 경우, 0.3 uM의 RNP 농도에서 최대 편집이 관찰되는 한편, gRNA 978 % 편집은 1.1 uM까지 계속해서 증가하였다. 도 33c에 제시된 바와 같이, TRAC 유전자좌를 표적화하는 gRNA에 의한 T 세포의 전기천공은 표적화된 부위에서 높은 수준의 indel 형성 (최대 97% 편집) 및 높은 수준의 프레임시프트 돌연변이를 발생시켰고, 이는 단백질 발현의 상실 (최대 78%)을 발생시킬 것으로 예측된다. 다음으로, 각각의 표적화된 유전자좌에서의 돌연변이 (indel)를 차세대 서열분석에 의해 평가하였다. 도 34a 및 도 34b는 1차 인간 T 세포 편집에 사용된 각각의 TRAC 표적화 dgRNA에 대한 상위 5개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화를 보여준다. 도 a 및 b는 2개의 독립적으로 수행된 전기천공 실험으로부터의 결과이다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다. 이들 데이터는 동일한 gRNA 포맷 및 RNP를 동일한 전달 기술로 사용한 경우 다중 실험에 걸쳐 일관된 편집 패턴을 보여준다.
다음으로, B2M을 표적화하는 gRNA (이중 가이드 포맷)를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다. RNP 농도의 효과를 먼저 평가하였다. 인간 1차 T 세포를 CD3/CD28 비드 활성화 후 제2일에 표시된 gRNA를 함유하는 표시된 농도의 RNP로 전기천공하였다. 가이드 번호는 표적화 도메인의 CR00xxx 식별자를 나타낸다. B2M 발현의 상실을 전기천공 4일 후 항-B2M 항체에 의한 염색 및 유동 세포측정법에 의한 분석에 의해 평가하였다 (B2M 음성 세포). 결과를 도 35에 보고하고, >85% 편집 (B2M 표면 발현의 상실에 의해 검정된 바와 같음)은 gRNA 442에 의해 0.2 uM에서 달성되고, gRNA 442 및 455의 경우 약간 더 높은 RNP 농도 (0.4 uM)에서 달성된다는 것을 입증한다. 도 36에 제시된 바와 같이, gRNA CR000444 및 CR000455를 포함하는 RNP는 1차 인간 T 세포에서 높은 수준의 편집 및 높은 수준의 프레임시프트 편집을 발생시켰다. 각각의 gRNA에 의해 생산된 상위 10개의 indel을 하부 패널에 제시한다. 데이터는 삼중 PCR 생성물로부터의 평균이다.
다음으로, TCR, B2M 및 CIITA의 동시 편집을 CART 세포에서 수행하고, 이러한 CART 세포의 기능을 평가하였다. 도 45는 B2M, TRAC, 및 CIITA 유전자좌에서 편집된 1차 인간 T 세포 (삼중 편집된 세포)의 제조를 위해 이들 실험이 따르는 개략적 프로토콜을 보여준다. 도 46은 유동 세포측정법에 의한 각각의 CD3 엡실론, B2M, 및 HLA-DR의 세포 표면 발현의 % 상실을 보여준다 (각각 TRAC, B2M 및 CIITA에서의 편집의 표시자로서). 예상된 바와 같이, 오직 단일 gRNA로 전기천공된 세포는 오직 예상되는 단백질의 상실을 나타내었다. 각각 상이한 표적에 대한 gRNA를 함유하는 3종의 RNP로 처리된 세포에서, 각각의 집단으로부터의 세포는, 이러한 RNP의 보다 높은 농도가 세포에 전달된 경우보다 HLA-DR의 보다 낮은 상실을 발생시킨 CIITA-표적화 gRNA (삼중 4)의 최저 농도를 제외하고, 각각의 표적 단백질의 80% 초과의 상실, 뿐만 아니라 B2M 및 TRAC 둘 다의 >80% 상실을 나타내었다. 도 47은 B2M, TRAC, 및 CIITA 유전자좌를 표적화하는 gRNA를 함유하는 3종의 RNP에 의한 인간 1차 T 세포의 동시 전기천공으로부터 발생한 B2M, TRAC, 및 CIITA 유전자좌의 게놈 편집을 보여준다. 삽입 또는 결실의 빈도가 표시되고 (%indel), 코딩 서열의 프레임시프트를 발생시키는 이들 편집의 백분율이 괄호에 제시된다. 도 48, 도 49 및 도 50은 도 45에 개략적으로 제시된 바와 같은 각각의 RNP의 상이한 농도에 의한 3개의 유전자좌의 동시 편집 (삼중 편집)과 관련하여, 1차 인간 T 세포에서의 각각 B2M 유전자좌 (CR000442를 포함하는 gRNA에 대한 반응), TRAC 유전자좌 (CR000961을 포함하는 gRNA에 대한 반응) 및 CIITA 유전자좌 (CR002991을 포함하는 gRNA에 대한 반응)에서의 상위 10개의 가장 빈번하게 관찰되는 서열 변화를 보여준다. 이들 데이터는 여기서 사용된 효율적인 gRNA 분자가 1차 인간 T 세포에서 TRAC, CIITA 및 B2M을 높은 효율로 효율적으로 녹아웃시키고, 감소된 이식편 대 숙주 질환 가능성 (TCR의 상실을 통함) 및 감소된 숙주 대 이식편 질환 가능성 (B2M 및 CIITA 둘 다의 상실을 통함)을 갖는 T 세포를 발생시킨다는 것을 보여주며, 이는 동종, 기성품 T 세포 생성물을 위한 중요한 단계를 나타낸다.
다음으로, gRNA 분자의 표맷에 대한 효과를 평가하였다. TRAC (CR000961의 표적화 도메인을 포함함; 상부 패널) 또는 B2M (CR00442의 표적화 도메인을 포함함; 하부 패널)에 대한 가이드 RNA를 표시된 화학적 변형 (PS (5' 및 3' 말단 둘 다에서 3개의 nt가 포스포로티오에이트임) 또는 OMePS (5' 및 3' 말단 둘 다에서 3개의 nt가 2'-OMe 및 포스포로티오에이트임); 이중 가이드 RNA의 경우, crRNA 및 tracr RNA 둘 다가 변형을 포함함)의 존재 또는 부재 하의 단일 가이드 또는 이중 가이드 포맷으로 합성하였다. RNP를 인간 1차 T 세포 내에 표시된 농도로 전기천공하였다. 도 51은 이들 실험의 결과를 제시한다: 편집 효율은 유동 세포측정법에 의해 TRAC 편집의 경우 CD3 엡실론 (상부) 및 B2M 편집의 경우 B2M 단백질 (하부)의 세포 표면 염색의 분석에 의해 평가하였다. 도 51에 제시된 바와 같이, 모든 포맷은 1 uM의 RNP 농도에서 높은 효율 편집을 달성할 수 있었지만, sgRNA 포맷은 dgRNA 포맷보다 더 낮은 농도에서 높은 편집 효율을 유지할 수 있었다 (CR000961의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 경우 0.04 uM까지, 및 CR000442의 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 경우 0.1 uM까지). TRAC-표적화 gRNA의 경우, 화학적 변형은 시험된 rNP 농도에서 편집 효율에 어떠한 영향도 미치지 않았다. B2M-표적화 gRNA의 경우, sgRNA의 화학적 변형은 시험된 최저 농도에서 편집 효율에 영향을 미쳤고, PS-변형된 sgRNA는 0.04 uM RNP 농도에서 최고의 편집 효율을 가졌다.
실시예 13: FKBP1A의 게놈 편집 후의 면역억제에 대한 T 세포 저항성, 및 TCR-/FKBP12- CART 세포의 기능적 평가
이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 기재된 바와 같이, 기성품 ("범용") CART 세포를 생성하기 위한 또 다른 전략은 TCR의 발현을 감소 또는 제거하는 것 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환을 감소 또는 억제하는 것), 및 또한 면역억제성 작용제 (예를 들어, mTor 억제제)의 표적의 발현을 감소 또는 제거하는 것으로 여겨진다. 이러한 게놈 편집된 CART 세포를 상기 면역억제성 작용제와 조합하여 환자를 후속 치료하는 것은 CART 세포의 기능 (예를 들어, CART 세포의 항종양 기능)을 억제하지 않으면서 숙주 면역 반응을 억제할 것 (예를 들어, 그에 의해 숙주 대 이식편 반응을 억제할 것)이다. 이를 위해, TCR- 및 FKBP12-의 제조를 위해 편집된 T 세포의 기능을 mTor 억제제 RAD001의 존재 하에 검정하였다.
방법:
해동 후, 단리된 인간 T 세포를 CD3/CD28 비드로 3일 동안 3:1의 비드 대 세포 비로 활성화시켰다. 이어서 세포를 이중 가이드 RNA 분자 (표시된 바와 같음, 상기 이들 실시예에 기재됨), 및 Cas9 단백질을 함유하는 RNP로, 100 ul 팁 키트와 함께 네온 기기를 사용하여 전기천공하였다. RNP는 하기 방식으로 제조하였다. crRNA 및 trRNA (각각 10 ul, 100uM)를 별개의 튜브 내에서 95℃로 2분 동안 가열한 다음, 실온에서 5분 동안 냉각시켰다. Cas9 단백질 (1.5 mg/ml), 20 uM trRNA, 및 20 uM crRNA 및 17 ul 완충제 (20mM 트리스, PH8.0, 200nM KCI, 10mM MgCI2)를 총 50 ul 부피로 합하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 RNP를 T 완충제 (인비트로젠; Cat#: MPK1096) ml당 2백만개 세포의 세포 카운트로 세포 100ul와 혼합하였다. RNP와 혼합된 세포 100 ul를 네온 피펫 팁으로 옮기고, 1600V, 10ms, 3 펄스에서 전기천공하였다. RNP는 Cas9 단백질의 측정치로서 최종 농도 3.3 uM이었다.
전기천공 후, 세포를 이어서 T 세포 배지 2 ml가 담긴 6-웰 플레이트로 비드와 함께 3:1 비드 대 세포 비로 옮겼다. 신선한 배지를 격일로 첨가하였다. 전기천공 후 제4일에, 세포를 탈비드하고, 배지 100 ul가 담긴 96-웰 플레이트에 웰당 5십만개의 밀도로 재-플레이팅하고, 신선한 비드를 비드 대 세포 비 1:1로 2시간 동안 첨가하였다. FKBP1A 편집의 기능적 효과를 결정하기 위해, 세포를 이어서 2.5nM RAD001의 존재 또는 부재 하에 (표시된 바와 같음) 3시간 동안 처리하였다. S6의 인산화를 유동 세포측정법에 의해 검출하고, RAD001에 의한 면역억제의 지표로서 사용하였다. 유동 세포측정법을 위한 샘플의 제조를 위해, 세포를 스핀 다운시키고, FACS 완충제 (MACS 구동 완충제 + 0.5%sBSA)로 세척하고, 데드/라이브 염색 (좀비 바이올렛(Zombie violet) 고정가능 생존율 키트, 바이오레전드, 카탈로그# 423114)으로 10분 동안 염색하였다. 이어서 세포를 FACS 완충제로 세척하고, 시토픽스/시토펌 용액 (벡톤 디킨슨, 카탈로그 # 554714)을 사용하여 밤새 고정시켰다. 이어서 세포를 PBS로 2회 세척하고, 시토픽스/시토펌 용액 (벡톤 디킨슨, 카탈로그 # 554714)으로 20분 동안 투과화하였다. 이어서 세포를 PBS로 2회 세척하고, PE 접합된 항-포스포-S6 항체 (포스포-S6 리보솜 단백질 Ser240/244 (D68F8) 토끼 mAb, 셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies), 카탈로그# 14236)와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 PBS로 2회 세척하고, 플로조-V10 소프트웨어를 사용하여 벡톤 디킨슨 LSR 포르테사 상에서 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
도 54는 FKBP1A에 대해 표적화된 gRNA에의 노출 후 mTor 억제제 RAD001의 존재 또는 부재 하에서의 S6 인산화의 결과를 보여준다. T 세포를 FKBP1A (CR002086, CR002097, CR002122; 각각 2086, 2097, 및 2112로 표시됨)를 표적화하는 가이드 서열을 함유하는 RNP 또는 음성 대조군: 442 (B2M을 표적화하는 비관련 가이드 CR00442); Cas9 (trRNA 또는 crRNA의 부재 하의 Cas9 단독); trRNA (tracer RNA, 그러나 crRNA 또는 Cas9 단백질은 부재함); Cas9+trRNA (Cas9 및 tracer RNA 그러나 crRNA는 부재함); EP (전기천공을 받은 세포 단독); EP 부재 (전기천공을 받지 않은 세포 단독)로 편집하였다. 전기천공 후 세포를 2.5 nM RAD001로 처리하거나 (상부 패널) 또는 비처리로 두고 (하부 패널), 유동 세포측정법에 의해 S6 인산화 (pS6)를 분석하여 mTOR 경로 억제에 대한 영향을 평가하였다. Y-축은 전방 산란 (FSC)을 나타내고, X-축은 pS6의 수준을 나타낸다. pS6에 대한 양성 염색 (게이팅 트레이스로 제시됨)은 이소형 항체에 의해 염색된 대조군에서 관찰되는 형광 수준 (제시되지 않음) 초과를 게이팅함으로써 결정되었다. 유동 세포측정 데이터로부터의 S6 인산화의 정량화를 하부 패널에 그래프로 제시한다. 이들 데이터는 FKBP1A의 편집 (및 후속 FKBP12 단백질의 상실)이 1차 T 세포가 라파로그 RAD001의 억제 효과에 불응성이 되게 한다는 것을 입증한다.
다음으로, TCR 음성 및 FKBP12 음성인 CART 세포를 생성하고, 그의 기능을 평가하였다. 간략하게, 피콜을 사용하는 원심분리 방법을 사용하여 인간 혈액으로부터 PBMC를 단리하였다. 인간 범 T 세포 단리 키트 (밀테니 바이오텍 #130-096-535)를 사용하여 이들 PBMC로부터 총 T 세포를 단리하였다. 이들 세포를 분취하고, 동결시켰다. 이어서 이들 동결된 세포 분취물을 해동시키고, CD3/CD28 비드 (디나비즈 인비트로젠 Cat#111.41D)를 3:1의 비드 대 세포 비로 사용하여 활성화시켰다. 활성화 후 제1일에, CAR BCMA-10 또는 CAR-CD19 (CTL019) 바이러스를 사용하여 이들 세포를 MOI 5로 형질도입하였다. UTD (비형질도입된 세포)는 바이러스로 처리하지 않았다. 활성화 후 제4일에, CAR BCMA-10 또는 CAR-CD19 또는 비형질도입된 T 세포를 이어서 표시된 가이드 RNA의 존재 하의 또는 가이드 RNA의 부재 하의 (가이드 부재) RNP로 표시된 바와 같이 네온 전기천공기를 사용하여 전기천공하였다. RNP는 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. TRAC 편집의 경우, CR000961을 단독으로 (961로 표시됨) 또는 표시된 바와 같은 FKBP1A를 표적화하는 가이드와 함께 사용하였다. FKBP1A 편집의 경우 CR0002097 (2097로 표시됨) 또는 CR002097 및 CR002086을 함께 (2097+2086으로 표시됨) 사용하였다. RNP (또는 RNP들)를 이어서 T 완충제 (인비트로젠; Cat#: MPK1096) ml당 2백만개 세포의 세포 카운트로 세포 100ul와 혼합하였다. RNP와 혼합된 세포 100 ul를 네온 피펫 팁으로 옮기고, 1600V, 10ms, 3 펄스에서 전기천공하였다. RNP는 Cas9 단백질의 측정치로서 최종 농도 3.3 uM이었다. 전기천공 후, 세포를 이어서 T 세포 배지 2 ml가 담긴 6-웰 플레이트로 비드와 함께 3:1 비드 대 세포 비로 옮겼다. 신선한 배지를 격일로 첨가하였다. 전기천공 5일 후, 500,000개의 세포 (포스포르-S6 염색을 위함) 또는 세포 표면 마커 염색 (예를 들어 CD3)을 위한 50,000개의 세포를 배양물로부터 수득하고, 플로우조 소프트웨어를 사용하여 유동 세포측정법 (비디 포르테사)에 의해 분석하였다. 항- CD3-PercpCy5.5 (이바이오사이언시스 45-0037-42)를 사용하여 TCR의 발현을 검출하였다. CAR의 세포 표면 발현을 비오티닐화된 단백질 L에 이어 스트렙타비딘-PE (016-110-084 잭슨 이뮤노 리서치)로 염색하여 평가하였다. T 세포는 항-CD4-V450 (48-0047-42 이바이오사이언시스)을 사용하여 CD4를 염색하거나 또는 항-CD8-APC (17-0087-42 이바이오사이언시스)를 사용하여 CD8을 염색하여 검출하였다.
FKBP1A 편집의 기능적 효과를 결정하기 위해, 전기천공 후 제4일에, 세포를 탈비드하고, T 세포 배지 100 ul가 담긴 96-웰 플레이트에 웰당 5십만개의 밀도로 재-플레이팅하고, 신선한 비드를 비드 대 세포 비 1:1로 2시간 동안 첨가하였다. 세포를 이어서 2.5nM RAD001의 존재 또는 부재 하에 (표시된 바와 같음) 3시간 동안 처리하였다. S6의 인산화를 유동 세포측정법에 의해 검출하였다. 유동 세포측정법을 위한 샘플의 제조를 위해, 세포를 스핀 다운시키고, FACS 완충제 (MACS 구동 완충제 + 0.5%sBSA)로 세척하고, 데드/라이브 염색 (좀비 바이올렛 고정가능 생존율 키트, 바이오레전드, 카탈로그# 423114)으로 10분 동안 염색하였다. 이어서 세포를 FACS 완충제로 세척하고, 시토픽스/시토펌 용액 (벡톤 디킨슨, 카탈로그 # 554714)을 사용하여 밤새 고정시켰다. 이어서 세포를 PBS로 2회 세척하고, 시토픽스/시토펌 용액 (벡톤 디킨슨, 카탈로그 # 554714)으로 20분 동안 투과화하였다. 이어서 세포를 PBS로 2회 세척하고, PE 접합된 항-포스포-S6 항체 (포스포-S6 리보솜 단백질 Ser240/244 (D68F8) 토끼 mAb, 셀 시그널링 테크놀로지스, 카탈로그# 14236)와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 PBS로 2회 세척하고, 플로조-V10 소프트웨어를 사용하여 벡톤 디킨슨 LSR 포르테사 상에서 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
편집된 CART 세포로부터의 시토카인 방출을 시험하기 위해, 이펙터 세포 (편집/비편집된 CART 또는 비형질도입된 세포)를 검정일에 배지 (RPMI, 5% FCS, 10 mM Hepes, 1x Pen/Strep, 1x 글루타민)에서 해동시키고, 셀로미터 (넥셀콤(Nexelcom)) 상에서 카운팅하였다. 이어서 이들 세포를 30,000개의 BCMA을 발현하는 표적 세포 (KMS11, RPMI8226) 또는 CD19를 발현하는 세포 (Nalm6)와 1:1의 이펙터: 표적 비로 공동-배양하였다. 공동-배양 상청액 100ul를 20시간 후에 수거하였다. 이어서 이들 상청액을, 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery), 염증유발 패널 1 카탈로그 # N05049A-1 시스템을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 방출된 시토카인 IL-2 및 IFN-감마를 측정하는데 사용하였다.
이펙터 세포 (편집/비편집된 CART 또는 비형질도입된 세포)의 세포용해 능력을 측정하기 위해, 세포를 검정일에 배지 (RPMI, 5% FCS, 10 mM Hepes, 1x Pen/Strep, 1x 글루타민)에서 해동시키고, 셀로미터 (넥셀콤(Nexelcom)) 상에서 카운팅하였다. 이어서 이들 세포를 30,000개의 루시페라제 리포터 유전자를 안정하게 발현하고 BCMA을 발현하는 표적 세포 (KMS11, RPMI8226) 또는 CD19를 발현하는 세포 (Nalm6)와 1:1의 이펙터: 표적 비로 20시간 동안 흑색 투명 바닥 96 웰 검정 플레이트 (코스타, cat# 3904)에서 공동-배양하였다. 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터의 엔비전 다중 플레이트 판독기 기기 상에서 브라이트-글로 기질 (프로메가(Promega), Ref# E263B)을 사용하여 루시페라제 신호를 측정하였다. 루시페라제 신호의 감소로부터 세포 사멸이 추론되었고, 하기와 같이 계산하였다:
표적 세포 사멸 (%) = 100 - (샘플 발광 / 평균 최대 발광) * 100
T 세포 증식 검정을 위해, 상기와 같이 제조된 세포를 해동시키고, BCMA를 발현하는 표적 세포 (KMS11, RPMI8226) 또는 CD19를 발현하는 세포 (Nalm6)와 공동-배양하였다. 방사선조사된 표적 종양 세포를 편집 또는 비편집된 CART 세포와 1:1의 이펙터 대 표적 비로 4일 동안 공동-배양한 후 상기와 같이 CD4, CD8, 및 CAR에 대해 샘플을 염색하고, 벡톤 디킨슨 LSR 포르테사 상에서 유동 세포측정 분석하고, 플로조-V10 소프트웨어에 의해 분석하였다. T-세포의 수 (항-CD4-V450 및 항-CD8-APC에 의해 염색됨)를 3000개의 카운팅 비드 (라이프 테크놀로지, 카탈로그 # C36950) 대비 CD4+ 플러스 CD8+ 세포의 수에 의해 결정하였다. CAR+ T 세포의 수는 CAR+ 세포 집단 (비오티닐화된 단백질 L에 이어 스트렙타비딘-PE에 의해 염색됨)을 게이팅함으로써 결정하였다.
결과:
항원 노출에 반응한 CART 세포에 의한 시토카인 생산을 결정하였다. 표적 TRAC 유전자좌에 대한 CR000961 가이드 및/또는 표적 FKBP1A 유전자좌에 대한 CR002097 및 CR002086 가이드 (각각 cr961, 2097, 및 2086으로 표시됨)를 사용하여 CART 세포에 대해 유전자 편집을 수행하였다. 도 55a 및 55b는 편집/비편집된 CART 세포로부터의 인터페론 감마 방출 및 IL-2 방출을 각각 보여준다. 이들 데이터는 유전자 편집을 통한 FKBP12 및/또는 TCR의 상실이 활성화된 CART 세포에서의 시토카인 생산을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. 도 56은 편집 및 비편집된 CART 세포에 의한 항원 양성 암 세포주의 사멸을 보여준다. 이들 데이터는 유전자 편집을 통한 FKBP12 및/또는 TCR의 상실이 CART 세포의 표적 세포 사멸 능력을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. 도 57은 항원 노출에 반응한 편집 및 비편집된 CART 세포의 증식을 보여준다. 이들 데이터는 유전자 편집을 통한 FKBP12의 상실이 가이드 부재 하에 처리된 세포에 비해 CART 세포의 증식 능력을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. 마지막으로, 편집된 CART 세포를 라파로그 RAD001에 의한 면역억제에 저항하는 그의 능력에 대해 조사하였다. 결과를 도 58에 제시한다. 이들 데이터는 FKBP1A의 편집 (및 후속 FKBP12 단백질의 상실)이 CART 세포가 라파로그 RAD001의 억제 효과에 불응성이 되게 한다는 것을 입증한다.
실시예 14: HLA-G:B2M 융합 단백질의 발현
이론에 얽매이지는 않지만, TCR-/B2M-/CIITA-로 된 세포는 NK 세포에 의해 외래로 인식되고 파괴를 위해 표적화될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 달리 비변형된 TCR-/B2M-/CIITA- 동종 CART 세포를, 예를 들어 암 환자에게 투여하는 경우, 공격받을 위험이 있을 수 있다. 다시, 이론에 얽매이지는 않지만, 상기 세포 상에서의 HLA-G의 발현은 그러한 세포에 대한 임의의 NK 세포 활성을 억제할 것으로 여겨진다. HLA-G의 일부 형태는 B2M을 필요로 하기 때문에, B2M의 발현이 감소 또는 제거된 세포에 대해, 본 발명자들은 HLA-G:B2M 융합 분자의 발현을 조사하였다.
HLA-G/B2M 융합 단백질을 하기와 같이 합성하였다. β2 마이크로글로불린 및 HLA-G 아미노산 서열을 데이터베이스로부터 수득하였다. HLA-G의 HLA-G1 이소형은 세포 표면에서 B2M과 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 복합체를, 예를 들어 B2M- 세포에서 재구성하기 위해, β2 마이크로글로불린 N 말단 융합 폴리펩티드를 HLA-G1에 연결시켰다. 또한, B2M을 글리신/세린 (G4S)n 링커 (서열식별번호: 6629)를 통해 HLA-G1에 연결시켰다. 아미노산 서열을 하기 순서로 설계하여 융합 단백질을 생성하였다: B2M 서열 - (G4S)3 - HLA-G1 ("(G4S)3", 서열식별번호: 6594로서 개시됨). 융합 단백질 뉴클레오티드 서열을 포유동물 세포 발현을 위해 진아트(GeneArt)® 진옵티마이저(GeneOptimizer)® 프로세스 (써모 피셔 사이언티픽 인크.(Thermo Fisher Scientific Inc.))에 의해 코돈 최적화하였다. 최적화된 DNA를 진스크립트(Genescript)에 의해 합성하였다. 합성된 DNA를 PCR (NEB, Q5® 핫 스타트 하이-피델리티(Hot Start High-Fidelity) DNA 폴리머라제, 카탈로그 번호: M0493L)에 의해 증폭시키고, 깁슨 어셈블리(Gibson Assembly) (NEB, 카탈로그 번호: E2611L)에 의해 pELPS 벡터에 서브클로닝하였다. 서브클론 서열을 진와이즈 서열분석에 의해 추가로 확인하였다.
렌티X-293T 세포를 사용하여 HLA-G-B2M 바이러스 또는 HLA-G 바이러스를 생성하였다. 세포를 리포펙타민 2000 (인비트로젠)을 사용하여 패키징 플라스미드 DNA (pRSV.REV (Rev 발현 플라스미드), pMDLg/p.RRE (Gag/Pol 발현 플라스미드), pVSV-G (VSV 당단백질 발현 플라스미드))와 함께 HLA-G-B2M 또는 HLA-G 렌티바이러스 DNA 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 후 12시간 후에 배지를 바꾸었다. 신선한 배지를 세포에 첨가하고, 배지를 바꾸고 30시간 후에 상청액을 수거하였다. 렌티X 농축기를 사용하여 바이러스를 농축시키고, 분취하여 동결시켰다. supT1 세포를 사용하여 바이러스를 적정하였다. 바이러스를 함유하는 상청액의 연속 희석물을 20,000개의 SupT1 세포와 3일 동안 인큐베이션하였다. 형질도입 24시간 후에 신선한 배지를 첨가하였다. 세포를 수거하고, FACS 완충제로 세척하고, 항 HLA-G-PE 항체와 인큐베이션하였다. (335906 바이오레전드) 및 세포를 비디 포르테사 및 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
도 59는 상기 기재된 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 핵산을 사용한 SupT1 세포의 형질도입의 결과를 보여준다. HLA-G/B2M 융합 단백질을 렌티바이러스 형질도입에 의해 SupT1 세포 내에 도입하였다. HLA-G의 세포 표면 발현을 유동 세포측정법에 의해 검출하였다. 담회색 히스토그램은 비형질도입된 세포에서의 PE 채널의 배경 형광을 나타낸다. 암회색 히스토그램은 HLA-G/B2M으로 형질도입된 세포로부터의 PE 채널의 형광을 나타낸다. 이는 T 세포에서의 HLA-G:B2M 융합 단백질의 성공적 발현 및 표면 위치를 나타낸다.
실시예 15: HEK-293(Cas9) 세포에서의 CD3-엡실론 (CD3E)의 편집
표시된 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자를 화학적으로 합성하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 NGS에 의해 HEK-293 세포에서 편집을 평가하였다. 편집 실험의 결과를 표 28에 제시한다. 본 실시예는 CD3E를 표적화하는 gRNA 분자가 RNP로서 전달된 경우 표적 유전자좌를 3% 내지 75% 초과의 범위의 빈도로 편집할 수 있다는 것을 보여준다. 여러 gRNA 분자는, 50% 초과의 세포에서 프레임시프트 돌연변이를 생산하는 것을 포함하여, 50% 초과의 세포를 편집할 수 있다.
표 28: HEK-293(Cas9) 세포에서의 CD3E에 대한 dgRNA에 의한 % 편집 및 % 프레임시프트 편집
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
실시예 16: Cas9 변이체의 평가
CD34+ 조혈 줄기 세포에서의 평가
본 발명자들은 1차 인간 조혈 줄기 세포 (HSC)에서 베타-2-마이크로글로불린 (B2M) 유전자를 녹아웃하는 그의 효율을 측정함으로써 14종의 정제된 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) Cas9 (SPyCas9) 단백질을 평가하였다. 이들 단백질은 3개의 군으로 나뉘어지고: 제1 군은 개선된 선택성을 갖는 SPyCas9 변이체 (Slaymaker et al. 2015, Science 351: 84 (e1.0, e1.1 및 K855A); Kleinstiver et al. 2016, Nature 529: 490 (HF))로 이루어진다. 제2 군은 절단가능한 TEV 부위의 존재 또는 부재 하의 상이한 수 및/또는 위치의 SV40 핵 국재화 신호 (NLS) 및 6x히스티딘 (His6) (서열식별번호: 10795) 또는 8x히스티딘 (His8) (서열식별번호: 10796) 태그를 갖는 야생형 SPyCas9, 및 구조 연구 동안 Cas9를 안정화시키는 것으로 보고된 (Nishimasu et al. 2014, Cell 156:935) 2개의 시스테인 치환 (C80L, C574E)을 갖는 SPyCas9 단백질로 이루어진다. 제3 군은 상이한 프로세스에 의해 생산된 동일한 재조합 SPyCas9로 이루어진다 (도 60). B2M 녹아웃을 FACS 및 차세대 서열분석 (NGS)에 의해 결정하였다.
방법
물질
1. 네온 전기천공 기기 (인비트로젠, MPK5000 )
2. 네온 전기천공 키트 (인비트로젠, MPK1025)
3. crRNA (서열식별번호: 6607에 융합된 CR00441 (서열식별번호: 5495)의 표적화 도메인)
4. tracrRNA (서열식별번호: 6660)
5. Cas9 저장 완충제: 20 mM 트리스-Cl, pH 8.0, 200mM KCl, 10mM MgCl2
6. 골수 유래 CD34+ HSC (론자, 2M-101C)
7. 세포 배양 배지 (스템셀 테크놀로지스, 스템스팸(StemSpam) CC-100을 갖는 스템스팸 SFEM II)
8. FACS 세척 완충제: PBS 중 2% FCS
9. FACS 차단 완충제: mL PBS당, 0.5 ug 마우스 IgG, 150 ug Fc 블록, 20 uL FCS 첨가
10. 켈렉스 현탁액: H2O 중 10% 켈렉스 100 (바이오라드(bioRad), Cat# 142-1253)
11. 항-B2M 항체: 바이오레전드, cat# 316304
프로세스
론자의 권장사항에 따라 세포를 해동 및 성장시키고, 2-3일마다 배지를 첨가한다. 제5일에, 세포를 200 x g에서 15분 동안 펠릿화하고, PBS로 1회 세척하고, 세포를 네온 키트로부터의 T-완충제로 2x104/uL로 재현탁시키고, 빙상에 둔다. Cas 9 단백질을 Cas9 저장 완충제로 5 mg/ml로 희석한다. crRNA 및 tracrRNA를 H2O로 100 uM로 재구성한다. 0.8 uL의 각각의 CAS 9 단백질, crRNA 및 tracrRNA를 0.6 uL의 Cas9 저장 완충제와 혼합하여 리보핵단백질 (RNP) 복합체를 제조하고, 이를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한다. 7 uL의 HSC를 RNP 복합체와 2분 동안 혼합하고, 전체 10 uL를 네온 피펫 팁으로 옮기고, 1700v, 20 ms 및 1 펄스에서 전기천공한다. 전기천공 후, 세포를 37℃, 5% CO2에서 사전-보정한 1 ml 배지가 담긴 24-웰 플레이트의 웰로 즉시 옮긴다. 전기천공 72시간 후 FACS 및 NGS 분석을 위해 세포를 수거한다.
FACS: 24-웰 플레이트의 각각의 웰로부터의 세포 250 uL를 96-웰 U-바닥 플레이트의 웰로 취하여 세포를 펠릿화한다. 2% FCS (소 태아 혈청)-PBS로 1회 세척한다. 50 uL FACS 차단 완충제를 세포에 첨가하고, 빙상에서 10분 동안 인큐베이션하고, 1 uL FITC 표지된 B2M 항체를 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션한다. 150 uL FACS 세척 완충제로 1회 세척한 다음 1회 더 세척하고, 200 uL FACS 세척 완충제로 1회 세척한다. 세포를 FACS 분석을 위해 200 uL FACS 완충제 중에 재현탁시킨다.
NGS 샘플 제조: 24-웰 플레이트의 각각의 웰로부터의 세포 현탁액 250 uL를 1.5 ml 에펜도르프 튜브로 옮기고, 1 mL PBS를 첨가하고, 세포를 펠릿화한다. 켈렉스 현탁액 100 uL를 첨가하고, 99℃에서 8분 동안 인큐베이션하고, 10초 동안 볼텍싱한 다음 99℃에서 8분 동안 인큐베이션하고, 10초 동안 볼텍싱한다. 10,000 x g에서 3분 동안의 원심분리에 의해 수지를 펠릿 다운시키고, 상청액 용해물을 PCR에 사용한다. 용해물 4 uL를 취하고, 티타늄 키트 (클론테크(Clonetech), cat# 639208)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 b2m 프라이머 (b2mg67F: CAGACAGCAAACTCACCCAGT (서열식별번호: 10807), b2mg67R: CTGACGCTTATCGACGCCCT (서열식별번호: 10808))와 PCR 반응을 행한다. 하기 PCR 조건을 사용한다: 1 사이클 동안 98℃에서 5분; 30 사이클 동안 95℃에서 15초, 62℃에서 15초, 및 72℃에서 1분; 및 마지막으로 1 사이클 동안 72℃에서 3분. PCR 생성물을 NGS에 사용하였다.
통계: FACS에 의한 B2M KO 세포의 백분율 및 NGS에 의한 indel의 백분율을 사용하여 CAS 9 절단 효율을 평가한다. Cas9를 고정 효과로 하여 실험을 설계하였다. 각각의 실험은 내재된 무작위 효과로서 공여자 내에 내재된다. 따라서, FACS 및 NGS 데이터의 분석을 위해 혼합 선형 모델이 적용된다.
결과
실험 및 공여자 변수를 정규화하기 위해, 본 발명자들은 야생형 SPyCas9에 플랭킹된 2개의 SV40 NLS 및 단백질의 C-말단에 His6 태그 (서열식별번호: 10795)를 갖는 원래 설계인 iProt105026에 대한 각각의 단백질의 상대 활성을 그래프화하였다 (도 60). 통계적 분석은 참조 Cas9 단백질 iProt105026과 비교하여, iProt106331, iProt106518, iProt106520 및 iProt106521은 HSC에서 B2M을 녹아웃시키는데 유의하게 상이하지 않은 반면에, 시험된 다른 변이체 (PID426303, iProt106519, iProt106522, iProt106545, iProt106658, iProt106745, iProt106746, iProt106747, iProt106884)는 HSC에서 B2M을 녹아웃시키는데 참조 iProt105026과 고도로 유의하게 상이하다는 것을 보여준다. 본 발명자들은 His6 태그 (서열식별번호: 10795)를 C-말단에서 N-말단으로 이동시킨 것 (iProt106520)은 단백질의 활성에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다 (도 60). 1개의 NLS는 단백질의 C-말단에 위치할 때만 활성을 유지하는데 충분하였다 (iProt106521 vs. iProt106522, 도 60). 프로세스 1로부터 정제된 단백질은 프로세스 2 및 3으로부터의 것보다 일관되게 더 높은 녹아웃 효율을 가졌다 (iProt106331 vs. iProt106545 & PID426303, 도 60). 일반적으로, 보고된 개선된 선택성을 갖는 SPyCas9 변이체는 야생형 SPyCas9만큼 활성이지 않았다 (iProt106745, iProt106746 및 iProt106747, 도 60). 흥미롭게도 iProt106884는 표적화 부위를 컷팅하지 않았다. 이는 이러한 변이체가 포유동물 세포에서 정규 표적화 부위의 최대 20%를 컷팅하는데 실패했다는 클레인스티버(Kleinstiver) 등에 의한 보고와 일관된다 (Kleinstiver et al. 2016, Nature 529: 490). 마지막으로, 2개의 시스테인 치환을 갖는 Cas9 변이체 (iProt106518)는 높은 수준의 효소적 활성을 유지하였다 (도 60).
T 세포에서의 평가
방법
표 29에 제시된 상이한 에스. 피오게네스 Cas9 변이체를 이들 실험에 사용하였다. 구조는 또한 도 60에 제시된다.
표 29: Cas9 변이체 (NLS = SV40 NLS; Cas9 = 에스. 피오게네스 Cas9 야생형, 괄호에 표시된 임의의 돌연변이 가짐; Cas9e1.1 (문헌 [Slaymaker et al. 2015, Science 351: 84]에 기재된 바와 같음); GGS = 글리신-글리신-세린).
Figure pct00570
피콜 (지이 헬스케어(GE Healthcare) 카탈로그# 17-1440-03)을 사용하는 원심분리 방법을 사용하여 인간 혈액 (헤마케어/올 셀즈(ALL Cells)로부터 수득함)으로부터 PBMC를 단리하였다. 인간 범 T 세포 단리 키트 (밀테니 바이오텍 #130-096-535)를 사용하여 이들 PBMC로부터 총 T 세포를 단리하였다. 이들 세포를 분취하고, 크리오스토르 CS10 배지 (바이오라이프 솔루션-210102)를 사용하여 동결시키고, 액체 질소 중에 저장하였다. 이어서 이들 동결된 세포 분취물을 37℃ 수조에서 20초 동안 해동시킨 다음, 10 ml의 사전-가온된 T 세포 배지가 담긴 50 ml 원추형 튜브로 옮기고, 300 rpm에서 24℃에서 5-10분 동안 원심분리하여 동결 배지를 제거하고, 사전가온된 T 세포 배지로 재현탁시켰다. 이어서 이들을 5십만개/ml 세포 농도로 유지시키면서 CD3/CD28 비드 (디나비즈 인비트로젠 Cat#111.41D)를 3:1의 비드 대 세포 비로 사용하여 활성화시키고, 5십만개/ml 세포 농도에서 CD3/CD28 비드 (디나비즈 인비트로젠 Cat#111.41D)를 3:1의 비드 대 세포 비로 사용하여 활성화시켰다.
비드 활성화 후 제3일에, 전기천공당 200,000개의 세포를 사용하였다. T 세포 게놈 편집에 사용되는 RNP 복합체는 1:2 몰비의 Cas9 단백질 대 RNA (crRNA 및 tracRNA)를 사용하여 형성하였다. 100 μM crRNA ([표적화 도메인]-[서열식별번호: 6607]) 및 100 μM tracrRNA (서열식별번호: 6660)를 95℃에서 2분 동안 개별적으로 변성시키고, 실온으로 냉각시켰다. 5 μL의 최종 부피로, 5.9 μg/μL의 농도의 Cas9 단백질 1.4 μL를 반응 완충제 (20 mM 트리스, pH8.0; 200 mM KCL, 10 mM MgCl2) 1.6 μL와 혼합하고, 100 μM tracrRNA 1 μL와 실온에서 혼합하였다. 다음으로 1 μL의 100 μM crRNA를 첨가하고, 혼합하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. B2M에 대한 표적화 도메인은 CR000442이고, TRAC에 대한 것은 CR000961이었다. 이들 RNP를 보다 높은 농도로 사용하여 RNP 연속 희석물 샘플을 생성하였다. 이어서 이들 RNP 희석물을 사용하여 T 완충제 10 ul (네온 형질감염 시스템 10ul 키트) 중 200,000개의 세포와 혼합하였다. 네온® 형질감염 시스템 10 μL 키트 (MPK1096)를 사용하여 1600V, 10ms, 3 펄스에서 네온 전기전공기에 의해 전기천공을 수행하였다. 세포를 항생제 부재 하의 T 세포 배지에서 배양하였다. 각각의 샘플로부터 세포를 취하고, 피펫팅하여 이를 비드로부터 해리시키고, 96 웰 플레이트 자석을 사용하여 비드를 제거하고, 0.5% BSA (밀테니- 카탈로그# 130-091-376)를 함유하는 100ul의 FACS 완충제 (밀테니 MACS 완충제 카탈로그 # 130-092-987)를 사용하여 원심분리하여 세포를 세척하였다. 이어서 세포를 100ul FACS 완충제 중에 희석된 상이한 항체와 함께 빙상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 FACS 완충제 200ul로 2회 세척하였다. 이어서 세포를 FACS 완충제 150 ul 중에 재현탁시키고, BD 5 레이저 포르테사 상에 전개시켰다. TCR의 발현은 항- CD3-PercpCy5.5 (이바이오사이언시스 45-0037-42)를 사용하여 검출하고, B2M의 발현은 항-B2M-APC (316312 바이오레전드)를 사용하여 검출하였다. 유동 세포측정 데이터를 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
결과
RNP가 고농도로 생성된 다음 목적하는 농도로 희석된 경우에, 저농도의 RNP의 생성 및 최고 편집 효율이 잘 진행되었다. 6종의 상이한 Cas9 단백질을 1차 T 세포에서 B2M 가이드 CR00442를 사용하여 편집 효율에 대해 시험하였다. B2M 단백질의 유동 세포측정법에 의한 세포 표면 검출을 사용하여 편집 효율을 측정하고, RNP의 표시된 농도 (X-축)로의 RNP 전기천공 3일 후의 결과를 도 61에 제시한다 (Y-축; B2M의 % 편집). 시험된 상이한 Cas9 단백질을 그의 "iprot" ID 번호로 표시한다 (도 60 및 표 참조). 결과를 도 61에 제시한다. 이들 데이터는 Cas9의 모든 이들 변이체가 활성이지만, Cas9 단백질 106521, 106518, 및 106154 (또한 105026으로도 지칭됨)는, 보다 낮은 RNP 농도에서의 그의 보다 큰 활성에 의해 입증되는 바와 같이, T 세포에서 보다 높은 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 다음으로, 2종의 상이한 Cas9 단백질, 106884 또는 106154 (또한 105026으로도 지칭됨)를, 제시된 바와 같이, B2M 표적화 가이드 CR00442 (도 62, 좌측 패널) 또는 TRAC 표적화 가이드 CR000961 (도 62, 우측 패널)을 사용하여 X-축 상에 제시된 바와 같은 상이한 농도의 RNP를 사용함으로써 편집 효율에 대해 시험하였다. 편집 효율 (% 편집)은 유동 세포측정법에 의해 B2M (도 62, 좌측 패널) 또는 CD3 엡실론 항체를 사용한 TCR (도 62, 우측 패널)의 세포 표면 발현의 상실을 측정함으로써 측정하였다.
실시예 17: 오프-타겟 평가
T 세포 배양 및 CRISPR/Cas9 게놈 편집
표준 피콜 밀도 구배 원심분리 방법을 사용하여 인간 혈액 (헤마케어, Cat # PB000)으로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. 인간 세포에 대한 범 T 세포 단리 키트 (밀테니 바이오텍, Cat #130-096-535)를 제조업체의 권장사항에 따라 사용하여 PBMC로부터 총 T 세포를 단리하고, -80℃에서 저장하였다. T 세포를 해동시키고, T 세포 확장 및 활성화를 위한 디나비즈 인간 T-활성화제 CD3/CD28 (써모 피셔 사이언티픽, Cat # 11131D)을 제조업체의 권장사항에 따라 3:1 비드 대 세포 수 비로 사용하여 활성화시켰다. T 세포를 게놈 편집 전 항생제-무함유 완전 T 세포 배지 (RPMI 1640, L-글루타민, 론자, Cat # 12-702F; 10% FBS, 지이 하이클론(GE HyClone), Cat # SH30071; 200 mM L-글루타민, 지이 하이클론, Cat # SH30034.01; 10 mM 비-필수 아미노산, 지이 하이클론, Cat # 13-114E; 100 mM 피루브산나트륨, 인비트로젠, Cat # 11360-070; 1 M HEPES 완충제, 지이 하이클론, Cat # 17-737E 및 55 mM 2-메르캅토에탄올, 인비트로젠, Cat # 21985-023 포함)에서 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 배양하였다.
T 세포 게놈 편집에 사용되는 RNP 복합체는 1:2 몰비의 Cas9 단백질 대 gRNA (crRNA 및 tracRNA)를 사용하여 형성하였다. 화학적으로 합성된 100 μM 농도의 crRNA ([표적화 도메인]-[서열식별번호: 6607]) 및 100 μM의 농도의 tracr (서열식별번호: 6660)를 95℃에서 2분 동안 개별적으로 변성시키고, 실온으로 냉각시켰다. 최종 부피 5 μ 완충제 (20 mM 트리스, pH8.0; 200 mM KCL, 10 mM MgCl2) 중, Cas9 단백질 (NLS-Cas9-NLS-His6 (서열식별번호: 10795로 개시된 "His6"); iPROT105026; NLS = SV40 NLS; Cas9 = wt S. Py Cas9)을 먼저 tracrRNA와 실온에서 혼합한 다음, crRNA와 혼합하고, 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 사용된 Cas9 단백질, tracrRNA 및 crRNA의 최종 농도는 각각 10 μM, 20 μM 및 20 μM이었다. 비드 활성화된 T 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 네온 전기천공 키트 T 완충제 (인비트로젠; Cat # MPK1096) 중에 20 x 106개/mL의 세포 밀도로 재현탁시켰다. RNP 5 μL를 T 세포 10 μL와 온화한 피펫팅에 의해 혼합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. RNP T 세포 혼합물을 10 μL 네온 전기천공 팁 프로브로 옮겼다. 네온 형질감염 시스템 (인비트로젠; MPK5000S)을 사용하여 하기 조건을 사용하여 전기천공을 수행하였다: 1600 볼트/10 밀리초, 3 펄스. 이중 10 μL 전기천공 반응을 수행하였다. 이어서 전기천공된 T 세포를 즉시 96 웰 플레이트 내의 200 μL 사전-가온된 항생제-무함유 완전 T 세포 배지로 옮기고, 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 이어서 T 세포를 항생제-무함유 완전 T 세포 배지를 사용하여 1:1 부피로 희석하고, 24 웰 플레이트로 옮기고, 37℃, 5% CO2에서 추가로 4-7일 배양하였다. 병행하여, RNP 처리 부재 하의 활성화된 T 세포를 유사하게 배양하여 비처리 대조군 샘플로 제공하였다. 이어서 T 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 1-2백만개의 세포로부터 DNeasy 혈액 & 조직 키트 (퀴아젠, Cat # 69506)를 사용하여 제조업체의 권장사항에 따라 게놈 DNA를 단리하였다. CR00442, CR00444, CR000961 및 CR000984의 표적화 도메인 서열을 포함하는 gRNA의 게놈 편집을 수행하였고, gRNA당 2개의 처리 및 1개의 비처리 반복을 생성하였다.
잠재적 gRNA 오프-타겟 유전자좌의 인 실리코 확인
gRNA CR00442, CR00444, CR000961 및 CR000984에 대해, 잠재적 오프-타겟 유전자좌를 20종의 뉴클레오티드 gRNA 프로토스페이서 서열을 인간 게놈 참조 서열 (빌드 GRCh38)과 BFAST 서열 정렬기 (버전 0.6.4f, Homer et al., PLoS One, 2009, 4(11), e7767, PMID: 19907642)를 사용하여 최대 5개의 뉴클레오티드 미스매치를 허용하는 표준 파라미터를 사용하여 정렬시켜 확인하였다. 확인된 유전자좌를 Cas9 정규 5'-NGG-3' PAM 서열 (즉 5'-오프-타겟 유전자좌-PAM-3')에 5' 인접한 부위를 함유하는 것만으로 필터링하였다. 베드툴즈 스크립트(BEDTools script) (버전 2.11.2, Quinlan and Hall, Bioinformatics, 2010 26(6):841-2, PMID: 20110278)를 사용하여 5개의 뉴클레오티드 미스매치를 갖는 부위를 엑손으로서 주석달린 유전자좌를 함유하는 것만으로 RefSeq 유전자 주석 (Pruitt et al., Nucleic Acids Res., 2014 42(Database issue):D756-63, PMID: 24259432)에 대해 추가로 필터링하였다. 각각의 gRNA에 대해 확인된 잠재적 오프-타겟 유전자좌의 카운트를 표 30에 제시한다.
표 30. RefSeq 엑손 내에 0, 1, 2, 3 및 4개의 뉴클레오티드 미스매치 및 5개의 뉴클레오티드 미스매치를 갖는, gRNA CR00442, CR00444, CR000961 및 CR00098에 대해 확인된 인 실리코 오프-타겟 유전자좌의 카운트가 제시됨.
Figure pct00571
잠재적 오프-타겟 부위의 표적화된 증폭을 위한 PCR 프라이머 설계
gRNA CR00442, CR00444, CR000961 및 CR00098에 대해 확인되는 잠재적 오프-타겟 유전자좌 (및 온-타겟 유전자좌)를 표적화하는 PCR 앰플리콘을 프라이머3 (버전 2.3.6, Untergasser et al., Nucleic Acids Res., 2012 40(15):e115, PMID: 22730293)을 사용하여, 앰플리콘의 중심에 위치한 gRNA 프로토스페이서 서열과 함께 앰플리콘 크기 범위를 대략 160-300bp 길이로 하기 위한 디폴트 파라미터를 사용하여 설계하였다. 생성된 PCR 프라이머 쌍 및 앰플리콘 서열을 인간 게놈 참조 서열 (빌드 GRCh38)에 대해 서열을 BLAST 검색 (버전 2.2.19, Altschul et al., J Mol Biol., 1990, 215(3):403-10, PMID: 2231712)하여 고유성을 체크하였다. 1개 초과의 앰플리콘 서열을 발생시키는 프라이머 쌍은 폐기하고 재설계하였다. 표 31은 각각의 gRNA에 대해 설계된 성공적인 프라이머 쌍의 카운트를 제공한다.
일루미나 서열분석 라이브러리 제조, 정량화 및 서열분석
RNP 처리 (gRNA당 2 반복) 및 비처리된 (gRNA당 1 반복) T-세포 샘플로부터의 게놈 DNA를 Quant-iT 피코그린 dsDNA 키트 (써모 피셔, Cat # P7581)를 사용하여 제조업체의 권장사항을 사용하여 정량화하였다. 개개의 오프-타겟 유전자좌 (및 온-타겟 유전자좌)를 표적화하는 일루미나 서열분석 라이브러리를 2개의 순차적 PCR 반응을 사용하여 각각의 샘플에 대해 생성하였다. 제1 PCR은 범용 일루미나 서열분석 상용 서열로 테일링된 표적 특이적 PCR 프라이머 (상기 설계됨)를 사용하여 표적 유전자좌를 증폭시켰다. 제2 PCR은 제1 PCR 앰플리콘에 서열분석 동안 멀티플렉스화를 가능하게 하는 샘플 바코드를 포함하는, 추가의 일루미나 서열분석 상용 서열을 부가하였다. PCR 1은 gDNA 6 ng (대략 1000개의 세포와 등가), 0.25 μM의 최종 농도의 PCR 1 프라이머 쌍 (인티그레이티드 DNA 테크놀로지스) 및 1x 최종 농도의 Q5 핫 스타트 마스터 믹스(Q5 Hot Start Master Mix) (뉴잉글랜드 바이오랩스, Cat # 102500-140)를 함유하는 각각의 반응으로 10 μL의 최종 부피로 수행하였다. PCR 1 좌측 프라이머는 서열 5'-TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAG-3' (서열식별번호: 10810)로 5' 테일링되고 (즉 5'-테일-표적 특이적 좌측 프라이머-3'), 우측 프라이머는 서열 5'- GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAG-3' (서열식별번호: 10811)로 5' 테일링된다 (즉 5'-테일- 표적 특이적 우측 프라이머-3'). PCR 1을 써모사이클러 상에서 하기 사이클링 조건을 사용하여 수행하였다: 98℃에서 1분 동안 1 사이클; 98℃에서 10초, 63℃에서 20초, 및 72℃에서 30초 동안 25 사이클; 72℃에서 2분 동안 1 사이클. 이어서 PCR 1을 뉴클레아제 무함유 물 (암비온(Ambion), Cat # AM9932)을 사용하여 100 중 1로 희석하고, PCR 2에의 투입물로서 사용하였다. PCR 2는 희석된 PCR 1 생성물 2 μL, 0.5 μM의 최종 농도의 PCR 2 프라이머 쌍 (인티그레이티드 DNA 테크놀로지스) 및 1x 최종 농도의 Q5 핫 스타트 마스터 믹스 (뉴잉글랜드 바이오랩스, Cat # 102500-140)를 함유하는 각각의 반응으로 10 μL의 최종 부피로 수행하였다. 사용된 PCR 2 좌측 프라이머 서열은 5'-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACACNNNNNNNNTCGTCGGCAGCGTC-3' (서열식별번호: 10812)이었고, 사용된 PCR 2 우측 프라이머 서열은 5'-CAAGCAGAAGACGGCATACGAGATNNNNNNNNGTCTCGTGGGCTCGG-3' (서열식별번호: 10813)이었고, 여기서 NNNNNNNN은 표준 일루미나 서열분석 프로세스의 일부로서 샘플 멀티플렉스화에 사용된 8개의 뉴클레오티드 바코드 서열을 나타낸다. PCR 2는 써모사이클러 상에서 하기 사이클링 조건을 사용하여 수행하였다: 72℃에서 3분 동안 1 사이클; 98℃에서 2분 동안 1 사이클; 98℃에서 10초, 63℃에서 30초, 및 72℃에서 2분 동안 15 사이클. 현재 실행가능한 일루미나 서열분석 라이브러리인 PCR 2 앰플리콘을 아젠코트 암퓨어(Agencourt AMPure) XP 비즈 (베크만 쿨터(Beckman Coulter), Cat # A63882)를 사용하여 제조업체의 권장사항에 따라 세정하였다. 이어서 세정된 일루미나 서열분석 라이브러리를 표준 qPCR 정량화 방법을 사용하여 파워 SYBR 그린 PCR 마스터 믹스 (라이프 테크놀로지스, Cat # 4367660) 및 일루미나 서열분석 라이브러리 말단에 특이적인 프라이머 (정방향 프라이머 서열 5'- CAAGCAGAAGACGGCATACGA-3' (서열식별번호: 10814) 및 역방향 프라이머 서열 5'-AATGATACGGCGACCACCGAGA-3' (서열식별번호: 10815))를 사용하여 정량화하였다. 이어서 일루미나 서열분석 라이브러리를 등몰로 풀링하고, MiSeq 기기 (일루미나, Cat # SY-410-1003) 상에서 300개의 염기 쌍형성-최종 판독물과 함께 MiSeq 시약 키트 v3 (일루미나, Cat # MS-102-3003)을 사용하여 제조업체의 권장사항에 따라 일루미나 서열분석에 적용하였다. 각각의 유전자좌에 대해 최소 1000-배 서열 적용범위를 생성하였다. 처리 및 비처리된 샘플의 PCR, 세정, 풀링 및 서열분석은 개별적으로 수행하여 처리 및 비처리 샘플 또는 그로부터 생성되는 PCR 앰플리콘 사이의 교차 오염의 임의의 가능성을 피하였다.
일루미나 서열분석 데이터 QC 및 변이체 분석
디폴트 파라미터를 사용하여, 일루미나 MiSeq 분석 소프트웨어 (MiSeq 리포터, 버전 2.6.2, 일루미나)를 사용하여 앰플리콘 특이적 FASTQ 서열분석 데이터 파일을 생성하였다 (Cock et al., Nucleic Acids Res. 2010, 38(6):1767-71, PMID: 20015970). 이어서 FASTQ 파일을 표준 Perl 스크립트 래퍼를 사용하는 것과 함께 연결된 일련의 공중 도메인 소프트웨어 패키지로 이루어진 내부적으로 개발된 변이체 분석 파이프라인을 통해 프로세싱하였다. 사용된 작업흐름은 5개의 스테이지로 나뉜다.
스테이지1, PCR 프라이머 및 온- 및 오프-타겟 서열 QC: 온- 및 오프- 타겟 부위 둘 다에 대해, 20개의 뉴클레오티드 gRNA 프로토스페이서 서열 플러스 PAM 서열 및 표적 특이적 PCR 프라이머 서열 (서열분석된 추가의 일루미나의 부재 하의 좌측 및 우측)을 BLAST 검색 (버전 2.2.29+, Altschul et al., J Mol Biol., 1990, 215(3):403-10, PMID: 2231712)을 사용하여 인간 게놈 참조 서열 (빌드 GRCh38)과 정렬시켰다. 다중 게놈 위치를 갖는 온- 및 오프-타겟 부위를 플래깅하였다.
스테이지 2, 시퀀서 파일 압축해제: 일루미나 시퀀서 생성 FASTQ.GZ 파일을 gzip 스크립트 (버전 1.3.12)를 사용하여 FASTQ 파일로 압축해제하고, 파일당 판독물의 수를 계산하였다. 어떠한 판독물도 없는 파일은 추가의 분석에서 배제하였다.
스테이지 3, 서열 판독물 정렬 및 품질 트리밍: FASTQ 파일의 서열분석 판독물을 BWA-MEM 정렬기 (버전 0.7.4-r385, Li and Durbin, Bioinformatics, 2009, 25(14):1754-60, PMID: 19451168)를 사용하여 일루미나 서열의 판독물의 3' 말단 및 낮은 품질의 염기를 트리밍하기 위한 '하드-클리핑'을 사용하여 인간 게놈 참조 서열 (빌드 GRCh38)과 정렬시켰다. BAM 파일 포맷의 생성된 정렬된 판독물을 (Li et al., Bioinformatics, 2009 25(16):2078-9, PMID: 19505943) 샘툴즈(SAMtools) 스트립트 (버전 0.1.19-44428cd, Li et al., Bioinformatics, 2009 25(16):2078-9, PMID: 19505943)를 사용하여 FASTQ 파일로 변환시켰다. 이어서 FASTQ 파일을 BWA-MEM 정렬기를 사용하되, 이번에는 '하드-클리핑'하지 않고 다시 인간 게놈 참조 서열 (빌드 GRCh38)과 정렬시켰다.
스테이지 4, 변이체 (SNP 및 INDEL) 분석: 정렬된 판독물의 BAM 파일을 바르딕트 베리언트 콜러(VarDict variant caller) (버전 1.0 ''Cas9 aware' modified by developer ZhangWu Lia, Lai et al., Nucleic Acids Res., 2016, 44(11):e108, PMID: 27060149)를 사용하여 대립유전자 빈도 검출 한계를 >=0.0001로 설정하여 프로세싱하여 변이체 (SNP 및 INDEL)를 확인하였다. Cas9 인식 바르딕트 콜러는 공중 도메인 패키지에 기초하지만, 변이체 이벤트의 정렬 영역에서 반복 서열로 인해 생성된 다의성 변이체 콜을 PAM 서열의 5'의 3개의 염기에 위치한 gRNA 프로토스페이서 서열 내 잠재적 Cas9 뉴클레아제 컷팅 부위로 이동시킬 수 있다. 샘툴즈 스크립트를 사용하여 샘플 앰플리콘당 판독물 적용범위를 계산하여 온- 및 오프-타겟 부위가 >1000-배 서열 적용범위를 포괄하는지 여부를 결정하였다. <1000-배 서열 적용범위를 갖는 부위를 플래깅하고, 더 많은 서열분석 데이터를 생성하였다.
스테이지 5, dbSNP 필터링 및 처리/비처리된 차이 분석: 확인된 변이체를 dbSNP (빌드 142, Shery et al., Nucleic Acids Res. 2001, 29(1):308-11, PMID: 11125122)에서 확인되는 공지된 변이체 (SNP 및 INDEL)에 대해 필터링하였다. 처리된 샘플에서의 변이체를 추가로 필터링하여 하기를 배제하였다: 1) 비처리된 대조군 샘플에서 확인되는 변이체; 2) 2:1의 바르딕트 가닥 편향을 갖는 변이체 (참조 서열을 지지하는 정방향 및 역방향 판독물 카운트가 균형을 이루었으나 비-참조 변이체 콜에 대해 균형을 이루지 못한 경우); 3) 잠재적 Cas9 컷팅 부위 주위에 100bp 윈도우를 벗어나서 위치한 변이체; 4) 잠재적 Cas9 컷팅 부위 주위에 100bp 윈도우 내의 단일 뉴클레오티드 변이체. 마지막으로 잠재적 Cas9 컷팅 부위의 100bp 윈도우에서 합한 INDEL 빈도가 >2%인 부위만 (대략 20개 초과의 세포에서의 편집)을 고려하였다. 추가로, 게놈 참조 서열에 대한 판독물 정렬의 육안 검사를 가능하게 하는 인테그라티브 게놈 뷰어(Integrative Genome Viewer) (IGV 버전 2.3, Robinson et al., Nat Biotechnol. 2011, 9(1):24-6, PMID: 21221095)를 사용하여 잠재적 활성 편집 부위를 판독물 정렬 수준에서 검사하였다. 잠재적 오프-타겟 활성을 갖는 것으로 확인된 부위를 전체 실험실 (PCR부터 시작) 및 분석 프로세스를 통해 두번째로 재작업하였다.
온- 및 오프-타겟 분석 결과
gRNA CR00442, CR00444, CR000961 및 CR000984에 대한 온-타겟 부위는 모두, 처리된 생물학적 반복 둘 다에서 각각 96%, 84%, 81%, 및 98%의 평균 변이체 빈도로, 의도되는 Cas9 컷팅 부위에서의 강건한 편집을 보여주었다. 비처리된 대조군 샘플 중 어느 것에서도 편집은 관찰되지 않았다. 표 31은 확인되고 특징화된 오프-타겟 부위의 수를 보여준다. 비특징화된 부위는 PCR 프라이머 설계 또는 PCR 증폭에서 실패하였고, 현재 여전히 조사 중에 있다.
gRNA CR00442: gRNA CR00442의 경우 온-타겟 부위는, 처리된 생물학적 반복 둘 다에서 96%의 평균 INDEL 빈도로, 의도되는 Cas9 컷팅 부위에서의 강건한 편집을 보여주었다. 비처리된 대조군 샘플에서는 어떠한 편집도 관찰되지 않았다. 표 31은 특징화된 오프-타겟 부위의 수를 보여준다. 비특징화된 부위는 PCR 프라이머 설계 또는 PCR 증폭에서 실패하였고, 현재 여전히 조사 중에 있다. 잠재적 오프-타겟 부위의 특징화는 gRNA CR00442에 대해 2개의 약한 오프-타겟 부위를, 제안되는 Cas9 컷팅 부위 주위의 100bp 윈도우에서 3.7% 및 4.4%의 평균 INDEL 빈도로 확인하였다. 1개의 부위는 온-타겟 gRNA 프로토스페이서 서열에 비해 3개의 미스매치를 갖고 (5'-GGCaACaGAGCGAGACAaCT-PAM-3', PAM = GGG (서열식별번호: 10816)), 엑손 1로부터 대략 0.9kb 떨어진, 염색체 19 상의 염기 쌍 위치 11,815,253-11,815,275의 아연 핑거 단백질 440 유전자 (ZNF440)의 인트론 1에 위치한다. 제2 부위도 또한 온-타겟 gRNA 프로토스페이서 서열에 비해 3개의 미스매치를 갖고 (5'-GGCgACaGAaCGAGACATCT-PAM-3', PAM = CGG (서열식별번호: 10817)), 엑손 9로부터 대략 2kb 떨어진, 염색체 6 상의 염기 쌍 위치 138,856,234-138,856,256의 상피 세포-형질전환 서열 2 종양유전자-유사 유전자 (ECT2L)의 인트론 9에 위치한다. 둘 다의 부위의 수동 검사는 Cas9 매개된 이중 가닥 파괴 비 상동 말단 연결 DNA 복구에 전형적인 제안되는 Cas9 컷팅 부위 주위의 전형적인 INDEL 패턴을 보여주었다. 둘 다의 부위의 재증폭 및 서열분석은 유사한 결과를 나타내었다. 확인된 어느 하나의 부위에서의 편집이 유전자 발현 또는 세포 생존율에 임의의 유해한 효과를 갖는지 여부는 분명하지 않고, 추가의 분석이 요구된다.
gRNA CR00444: gRNA CR00444의 경우 온-타겟 부위는, 처리된 생물학적 반복 둘 다에서 84%의 평균 INDEL 빈도로, 의도되는 Cas9 컷팅 부위에서의 강건한 편집을 보여주었다. 비처리된 대조군 샘플에서는 어떠한 편집도 관찰되지 않았다. 표 31은 성공적으로 특징화된 오프-타겟 부위의 수를 보여준다. 비특징화된 부위는 PCR 프라이머 설계 또는 PCR 증폭에서 실패하였고, 현재 여전히 조사 중에 있다. gRNA CR00444에 대해 현재까지 어떠한 유의한 오프-타겟 활성도 검사한 부위에서 관찰되지 않았다. 그러나, 표 31에 제시된 바와 같이, 아직 특징화되지 않은 2개의 부위가 여전히 존재하고, 4개의 미스매치를 갖는 하나는 유전자간 영역에 위치하고, 5개의 미스매치를 갖는 또 다른 것은 비-코딩 다이나민 1 위유전자 46 유전자 (DNM1P46)의 엑손 4에 위치한다. 이들 부위에서의 미스매치의 높은 수에 기초하여, 이들 부위는 임의의 유의한 편집을 나타내지 않을 수 있을 것으로 예상되지만, 이를 확인하기 위해 추가의 분석이 요구된다.
gRNA CR000961: gRNA CR000961의 경우 온-타겟 부위는, 처리된 생물학적 반복 둘 다에서 81%의 평균 INDEL 빈도로, 의도되는 Cas9 컷팅 부위에서의 강건한 편집을 보여주었다. 비처리된 대조군 샘플에서는 어떠한 편집도 관찰되지 않았다. 표 31은 성공적으로 특징화된 오프-타겟 부위의 수를 보여준다. 비특징화된 부위는 PCR 프라이머 설계 또는 PCR 증폭에서 실패하였고, 현재 여전히 조사 중에 있다. 잠재적 오프-타겟 부위의 특징화는 gRNA CR000961에 대해 1개의 약한 오프-타겟 부위를, 제안되는 Cas9 컷팅 부위 주위의 100bp 윈도우에서 5.5%의 평균 INDEL 빈도로 확인하였다. 상기 부위는 gRNA 프로토스페이서 서열에 비해 3개의 미스매치를 갖고 (5'- AaAGTCaCaCAGCTGGTACA-PAM-3', PAM = TGG (서열식별번호: 10818)), 엑손 13으로부터 대략 0.6kb 떨어진, 염색체 11 상의 염기 쌍 위치 31,102,920-31,102,942의 더블코르틴 도메인-함유 단백질 1 유전자 (DCDC1)의 인트론 12에 위치한다. 부위의 수동 검사는 Cas9 매개된 이중 가닥 파괴 비 상동 말단 연결 DNA 복구에 전형적인 제안되는 Cas9 컷팅 부위 주위의 전형적인 INDEL 패턴을 보여주었다. 상기 부위의 재증폭 및 서열분석은 유사한 결과를 나타내었다. 이러한 부위에서의 편집이 유전자 발현 또는 세포 생존율에 임의의 유해한 효과를 갖는지 여부는 분명하지 않고, 추가의 분석이 요구된다.
gRNA CR000984: gRNA CR000984의 경우 온-타겟 부위는, 처리된 생물학적 반복 둘 다에서 98%의 평균 INDEL 빈도로, 의도되는 Cas9 컷팅 부위에서의 강건한 편집을 보여주었다. 비처리된 대조군 샘플에서는 어떠한 편집도 관찰되지 않았다. 표 31은 성공적으로 특징화된 오프-타겟 부위의 수를 보여준다. 비특징화된 부위는 PCR 프라이머 설계 또는 PCR 증폭에서 실패하였고, 현재 여전히 조사 중에 있다. 오프-타겟 부위의 특징화는 gRNA CR000984에 대해 검사한 부위에서 어떠한 유의한 오프-타겟 활성도 확인하지 못했다. 그러나, 표 31에 제시된 바와 같이, 아직 특징화되지 않은 1개의 부위가 여전히 존재한다. 상기 부위는 5개의 미스매치를 갖고, 비특징화된 긴 비-코딩 RNA (LOC440896)의 엑손에 위치한다. 미스매치의 높은 수에 기초하여, 이 부위는 임의의 유의한 편집을 나타내지 않을 수 있을 것으로 예상되지만, 이를 확인하기 위해 추가의 분석이 요구된다.
표 31. gRNA CR00442, CR00444, CR000961 및 CR000984에 대해 확인된 잠재적 오프-타겟 부위의 총 수, 성공적으로 특징화된 오프-타겟 부위의 수 및 활성 오프-타겟 부위의 수의 카운트가 제시됨.
Figure pct00572
가이드-Seq 히트 검증 결과
가이드-seq 방법 (Tsai et al., Nat Biotechnol. 2015, 33(2):187-97, PMID: 25513782)을 사용하여 확인된 잠재적 오프-타겟 유전자좌를 인 실리코 확인된 부위에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 RNP 처리 및 비처리된 T 세포에서 특징화하였다. 가이드―seq는 gRNA CR00442에 대해 2개의 잠재적 부위, CR00444에 대해 1개의 잠재적 부위 및 gRNA CR000984에 대해 1개의 잠재적 부위를 확인하였다. gRNA CR000961에 대해서는 어떠한 활성 부위도 확인되지 않았다. 모든 잠재적 가이드-seq 부위의 표적 서열분석 분석은 시험된 RNP 처리된 T 세포에서 어떠한 유의한 활성도 보이지 않았다.
삽입 분석에 의한 오프-타겟 편집 평가
올리고 삽입 기반 검정 (예를 들어, 문헌 [Tsai et al., Nature Biotechnology. 33, 187-197; 2015] 참조)을 사용하여 B2M TRAC, TRBC2, PDCD1, CIITA, 및 FKBP1A를 표적화하는 Cas9에 의해 절단되는 잠재적 오프-타겟 게놈 부위를 결정하였다. B2M (5), TRAC (9), TRBC2 (2), PDCD1 (8), FKBP1A (5), 또는 CIITA (5)를 표적화하는 총 34개의 가이드RNA (표시된 바와 같이 변형된 또는 비변형된, 표시된 표적화 도메인을 포함하는 이중 가이드 RNA)를 상기 실시예 1에 기재된 Cas9-발현 HEK293 세포에서 스크리닝하고, 결과를 도 63 및 도 64에 플롯팅하였다. 검정은 예상 표적 서열에서 높은-효율 편집을 검출하였다. CR00444의 표적화 도메인 또는 CR00441의 표적화 도메인을 포함하는 B2M-표적화 gRNA의 경우에는 어떠한 오프-타겟 편집도 관찰되지 않았고, CR00442의 표적화 도메인을 포함하는 B2M-표적화 gRNA의 사용 시 단지 단일의 매우 낮은-효율 오프-타겟 편집이 검출되었다. 결과는 CR00961, CR00978, CR00984, CR00991 및 CR00992의 표적화 도메인을 포함하는 TRAC을 표적화하는 gRNA의 경우, 각각이 임의의 오프-타겟 위치에서의 편집 없이 표적 서열의 높은-효율 편집을 발생시킨다는 것을 보여준다. 뿐만 아니라, CR00902의 표적화 도메인을 포함하는 PDCD1-표적화 gRNA의 경우에 어떠한 오프-타겟 편집도 검출되지 않았다. 본 검정에서 잠재적 오프-타겟 편집을 입증한 gRNA 분자에 관하여, 잠재적 부위가 Cas9에 의해 절단된 진정한 오프-타겟 부위인지 여부를 결정하기 위해 심층 서열분석이 사용될 것이다. 뿐만 아니라, 임의의 잠재적 오프-타겟 편집은 T-세포에서의 존재 및 빈도에 대해 평가될 것이다.
실시예 18: 1차 인간 CD3+ 세포에서의 CD3 델타 및 CD3 감마의 편집
CD3 델타 및 CD3 감마의 서열에 대한 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA 분자를 함유하는 CRISPR 시스템의 편집을 1차 CD3+ T 세포 (gRNA/Cas9 RNP는 전기천공에 의해 전달됨)에서의 편집에 대해 본원에 기재된 방법에 따라 시험하였다. 편집 후 CD3의 표면 발현을 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. 간략하게, 편집된 CD3+ 세포를 전기천공 후 제7일에 CD3에 대한 항체 (OKT3, 바이오레전드)로 염색하였다. 비-편집된 대조군 대비 살아있는 세포에서의 CD3의 발현 (7AAD 배제를 사용하여 확인됨)을 사용하여 RNP 편집의 빈도를 결정하였다. 결과를 도 65 및 도 66에 보고하며, 이는 CD3의 표면 발현의 상실에 의해 측정된 바와 같은, 1차 인간 CD3+ T 세포에서의 % 편집을 보여주는 유동 세포측정 데이터를 포함한다. 주목할 것으로, CR005334의 표적화 도메인을 포함하는 dgRNA는 CD3의 98% 상실을 발생시켰다.
예시된 실시양태는 본 발명의 특정 측면만을 예시하는 것으로 의도되므로 본 발명은 예시된 구축물에 의해 범주가 제한되지 않고, 기능적으로 등가인 임의의 구축물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원에 제시되고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 상기의 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이고, 이는 첨부된 청구범위의 범주 내에 속할 것이다.
본 발명의 교시를 구체적 문제 또는 상황에 적용하는 것은 본원에 담긴 교시의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것으로 이해된다.
명세서 내의 각각의 및 모든 인용문헌의 개시내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록과 명세서에 인용된 임의의 서열 사이에 임의의 불일치가 존재하면, 명세서에 인용된 서열이 정확한 서열로 간주되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 게놈 위치는 hg38에 따른다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG INTELLIA THERAPEUTICS, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNOONCOLOGY <130> PAT057135-WO-PCT <140> PCT/IB2016/057318 <141> 2016-12-02 <150> 62/394,290 <151> 2016-09-14 <150> 62/316,784 <151> 2016-04-01 <150> 62/263,169 <151> 2015-10-04 <160> 11159 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 uggcugggca cgcguuuaau auaag 25 <210> 2 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2 cugggcacgc guuuaauaua agugg 25 <210> 3 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 3 uuuaauauaa guggaggcgu cgcgc 25 <210> 4 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 4 aauauaagug gaggcgucgc gcugg 25 <210> 5 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 5 auauaagugg aggcgucgcg cuggc 25 <210> 6 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 6 gggcauuccu gaagcugaca gcauu 25 <210> 7 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 7 ggcauuccug aagcugacag cauuc 25 <210> 8 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 8 auucgggccg agaugucucg cuccg 25 <210> 9 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 9 cugugcucgc gcuacucucu cuuuc 25 <210> 10 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 10 cucgcgcuac ucucucuuuc uggcc 25 <210> 11 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 11 gcgcuacucu cucuuucugg ccugg 25 <210> 12 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 12 auauuaaacg cgugcccagc caauc 25 <210> 13 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 13 ucucggcccg aaugcuguca gcuuc 25 <210> 14 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 14 gcuaaggcca cggagcgaga caucu 25 <210> 15 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 15 aguagcgcga gcacagcuaa ggcca 25 <210> 16 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 16 agagagagua gcgcgagcac agcua 25 <210> 17 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 17 gagagacuca cgcuggauag ccucc 25 <210> 18 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 18 gcgggagggu aggagagacu cacgc 25 <210> 19 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 19 uauuccucag guacuccaaa gauuc 25 <210> 20 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 20 uuuacucacg ucauccagca gagaa 25 <210> 21 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 21 caaauuuccu gaauugcuau guguc 25 <210> 22 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 22 aaauuuccug aauugcuaug ugucu 25 <210> 23 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 23 acauugaagu ugacuuacug aagaa 25 <210> 24 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 24 aagaauggag agagaauuga aaaag 25 <210> 25 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 25 gagcauucag acuugucuuu cagca 25 <210> 26 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 26 uucagacuug ucuuucagca aggac 25 <210> 27 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 27 uuugucacag cccaagauag uuaag 25 <210> 28 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 28 uugucacagc ccaagauagu uaagu 25 <210> 29 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 29 ugucacagcc caagauaguu aagug 25 <210> 30 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 30 aucuuuggag uaccugagga auauc 25 <210> 31 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 31 aaucuuugga guaccugagg aauau 25 <210> 32 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 32 uaaaccugaa ucuuuggagu accug 25 <210> 33 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 33 gaugacguga guaaaccuga aucuu 25 <210> 34 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 34 ggaaauuuga cuuuccauuc ucugc 25 <210> 35 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 35 augaaaccca gacacauagc aauuc 25 <210> 36 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 36 ucaguaaguc aacuucaaug ucgga 25 <210> 37 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 37 uucuucagua agucaacuuc aaugu 25 <210> 38 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 38 caggcauacu caucuuuuuc agugg 25 <210> 39 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 39 gcaggcauac ucaucuuuuu cagug 25 <210> 40 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 40 ggcaggcaua cucaucuuuu ucagu 25 <210> 41 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 41 cggcaggcau acucaucuuu uucag 25 <210> 42 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 42 gacaaaguca caugguucac acggc 25 <210> 43 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 43 cugugacaaa gucacauggu ucaca 25 <210> 44 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 44 uaucuugggc ugugacaaag ucaca 25 <210> 45 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 45 aagacuuacc ccacuuaacu aucuu 25 <210> 46 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 46 uaagacuuac cccacuuaac uaucu 25 <210> 47 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 47 agaucgagac auguaagcag cauca 25 <210> 48 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 48 ucgagacaug uaagcagcau caugg 25 <210> 49 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 49 augucucgau cuaugaaaaa gacag 25 <210> 50 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 50 uuuucagguu ugaagaugcc gcauu 25 <210> 51 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 51 agguuugaag augccgcauu uggau 25 <210> 52 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 52 cacuuacacu uuaugcacaa aaugu 25 <210> 53 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 53 acuuacacuu uaugcacaaa augua 25 <210> 54 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 54 auguaggguu auaauaaugu uaaca 25 <210> 55 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 55 gucuccaugu uugauguauc ugagc 25 <210> 56 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 56 gauguaucug agcagguugc uccac 25 <210> 57 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 57 agcagguugc uccacaggua gcucu 25 <210> 58 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 58 agguugcucc acagguagcu cuagg 25 <210> 59 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 59 gguugcucca cagguagcuc uagga 25 <210> 60 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 60 gcuccacagg uagcucuagg agggc 25 <210> 61 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 61 agcucuagga gggcuggcaa cuuag 25 <210> 62 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 62 ucuaggaggg cuggcaacuu agagg 25 <210> 63 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 63 cuaggagggc uggcaacuua gaggu 25 <210> 64 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 64 uaggagggcu ggcaacuuag aggug 25 <210> 65 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 65 auucucuuau ccaacaucaa caucu 25 <210> 66 <211> 25 <212> RNA <213> 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aaaug 25 <210> 78 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 78 uauuaaaaag caagcaagca gaauu 25 <210> 79 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 79 gcaaccugcu cagauacauc aaaca 25 <210> 80 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 80 uugccagccc uccuagagcu accug 25 <210> 81 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 81 ucaaaucuga ccaagauguu gaugu 25 <210> 82 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 82 caaauucuaa gcagaguaug uaaau 25 <210> 83 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 83 caaguuuuau gauuuauuua acuug 25 <210> 84 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 84 cacugaagca uuuauuaugc aaaau 25 <210> 85 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 85 gaagcauuua uuaugcaaaa uagga 25 <210> 86 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 86 cagaguagag agcguuuucc aucca 25 <210> 87 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 87 acgcagcagu auccuaguac auuga 25 <210> 88 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 88 cgcagcagua uccuaguaca uugac 25 <210> 89 <211> 25 <212> RNA <213> 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uaaccaaagc auccuguaca uaaag 25 <210> 146 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 146 cuguacauaa aggggaauac uucag 25 <210> 147 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 147 acuucagugg cugagaagag ugaac 25 <210> 148 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 148 cuucaguggc ugagaagagu gaacc 25 <210> 149 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 149 augcuucauc cugugucuca uaauc 25 <210> 150 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 150 ugcuucaucc ugugucucau aaucu 25 <210> 151 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 151 ugugucucau aaucugggcg ucugc 25 <210> 152 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 152 cucauaaucu gggcgucugc agguc 25 <210> 153 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 153 ggcgucugca ggucuggccu uugag 25 <210> 154 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 154 cuggccuuug aguggugaaa ucccc 25 <210> 155 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 155 uggugaaauc cccuggcugu uagcg 25 <210> 156 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 156 ggugaaaucc ccuggcuguu agcga 25 <210> 157 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 157 gugaaauccc cuggcuguua gcgag 25 <210> 158 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 158 ugaaaucccc uggcuguuag cgagg 25 <210> 159 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 159 auccccuggc uguuagcgag ggggc 25 <210> 160 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 160 uccccuggcu guuagcgagg gggca 25 <210> 161 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 161 gcgagggggc agggccugca uguga 25 <210> 162 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 162 cgagggggca gggccugcau gugaa 25 <210> 163 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 163 agggccugca ugugaagggc gucgu 25 <210> 164 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 164 augugaaggg cgucguaggu guccu 25 <210> 165 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 165 ugaagggcgu cguagguguc cuugg 25 <210> 166 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 166 guccuuggug gcuguacuga gaccc 25 <210> 167 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 167 uuuuuucuac uguuuuaauu uauac 25 <210> 168 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 168 gucauuacag ggcacaggcc augga 25 <210> 169 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 169 cugcgucauu acagggcaca ggcca 25 <210> 170 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 170 auacugcugc gucauuacag ggcac 25 <210> 171 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 171 acuaggauac ugcugcguca uuaca 25 <210> 172 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 172 uacuaggaua cugcugcguc auuac 25 <210> 173 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 173 gacaggaaaa acccgucaau guacu 25 <210> 174 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 174 acugcccagc ggacaguggc aggac 25 <210> 175 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 175 cuauaacugc ccagcggaca guggc 25 <210> 176 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 176 ggaccuauaa cugcccagcg gacag 25 <210> 177 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 177 acacauggga ccuauaacug cccag 25 <210> 178 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 178 ggccucgcag gaagacccaa cacau 25 <210> 179 <211> 25 <212> RNA 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sapiens <400> 235 ucuccuggcg guuccucguu cuccc 25 <210> 236 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 236 uggugcaggu agaccugucu ccugg 25 <210> 237 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 237 cgguggugca gguagaccug ucucc 25 <210> 238 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 238 gggcccucug guuugccggu ggugc 25 <210> 239 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 239 ggccuugggc ccucugguuu gccgg 25 <210> 240 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 240 ccuggccuug ggcccucugg uuugc 25 <210> 241 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 241 cuuacggccc uggccuuggg cccuc 25 <210> 242 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 242 ucccagggcu uacggcccug gccuu 25 <210> 243 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 243 cucccagggc uuacggcccu ggccu 25 <210> 244 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 244 aguguacucc cagggcuuac ggccc 25 <210> 245 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 245 uaagggagug uacucccagg gcuua 25 <210> 246 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 246 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cagcc 25 <210> 258 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 258 gacaccuacg acgcccuuca caugc 25 <210> 259 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 259 cgccaggguc ucaguacagc cacca 25 <210> 260 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 260 ugaagggacg ccggcagcuc cuacc 25 <210> 261 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 261 gacgccggca gcuccuaccu gguaa 25 <210> 262 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 262 aaggccaucg ugccccuugc cccuc 25 <210> 263 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 263 aucgugcccc uugccccucc ggcgc 25 <210> 264 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 264 ccuugccccu ccggcgcugg uuguu 25 <210> 265 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 265 cuugccccuc cggcgcuggu uguuu 25 <210> 266 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 266 auggccuuua ccagguagga gcugc 25 <210> 267 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 267 aggggcacga uggccuuuac caggu 25 <210> 268 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 268 ggcaaggggc acgauggccu uuacc 25 <210> 269 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gcaucaucuc gaucu 25 <210> 404 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 404 guacugagca ucaucucgau cucgg 25 <210> 405 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 405 uacugagcau caucucgauc ucgga 25 <210> 406 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 406 acugagcauc aucucgaucu cggag 25 <210> 407 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 407 aucucgaucu cggaggggcu aagag 25 <210> 408 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 408 ggggcuaaga gaggagaaga gaaaa 25 <210> 409 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 409 acucagcagg ugccugggcu ucuua 25 <210> 410 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 410 auccucuuuc acucagcagg ugccu 25 <210> 411 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 411 uauccucuuu cacucagcag gugcc 25 <210> 412 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 412 auaaauauau ccucuuucac ucagc 25 <210> 413 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 413 ucggaacaag ugaaccugag acugg 25 <210> 414 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 414 ggcucggaac aagugaaccu gagac 25 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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 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Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: C-myc NLS sequence" <400> 6615 Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Ser Pro 1 5 10 <210> 6616 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6616 Asn Gln Ser Ser Asn Phe Gly Pro Met Lys Gly Gly Asn Phe Gly Gly 1 5 10 15 Arg Ser Ser Gly Pro Tyr Gly Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Lys Pro 20 25 30 Arg Asn Gln Gly Gly Tyr 35 <210> 6617 <211> 42 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: IBB domain from importin-alpha sequence" <400> 6617 Arg Met Arg Ile Glx Phe Lys Asn Lys Gly Lys Asp Thr Ala Glu Leu 1 5 10 15 Arg Arg Arg Arg Val Glu Val Ser Val Glu Leu Arg Lys Ala Lys Lys 20 25 30 Asp Glu Gln Ile Leu Lys Arg Arg Asn Val 35 40 <210> 6618 <211> 8 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: Myoma T protein sequence" <400> 6618 Val Ser Arg Lys Arg Pro Arg Pro 1 5 <210> 6619 <211> 8 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: Myoma T protein sequence" <400> 6619 Pro Pro Lys Lys Ala Arg Glu Asp 1 5 <210> 6620 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6620 Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu 1 5 <210> 6621 <211> 12 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6621 Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Met Ala Pro 1 5 10 <210> 6622 <211> 5 <212> PRT <213> Influenza virus <400> 6622 Asp Arg Leu Arg Arg 1 5 <210> 6623 <211> 7 <212> PRT <213> Influenza virus <400> 6623 Pro Lys Gln Lys Lys Arg Lys 1 5 <210> 6624 <211> 10 <212> PRT <213> Hepatitis delta virus <400> 6624 Arg Lys Leu Lys Lys Lys Ile Lys Lys Leu 1 5 10 <210> 6625 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6625 Arg Glu Lys Lys Lys Phe Leu Lys Arg Arg 1 5 10 <210> 6626 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6626 Lys Arg Lys Gly Asp Glu Val Asp Gly Val Asp Glu Val Ala Lys Lys 1 5 10 15 Lys Ser Lys Lys 20 <210> 6627 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6627 Arg Lys Cys Leu Gln Ala Gly Met Asn Leu Glu Ala Arg Lys Thr Lys 1 5 10 15 Lys <210> 6628 <211> 4107 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 6628 atggataaaa agtacagcat cgggctggac atcggtacaa actcagtggg gtgggccgtg 60 attacggacg agtacaaggt accctccaaa aaatttaaag tgctgggtaa cacggacaga 120 cactctataa agaaaaatct tattggagcc ttgctgttcg actcaggcga gacagccgaa 180 gccacaaggt tgaagcggac cgccaggagg cggtatacca ggagaaagaa ccgcatatgc 240 tacctgcaag aaatcttcag taacgagatg gcaaaggttg acgatagctt tttccatcgc 300 ctggaagaat cctttcttgt tgaggaagac aagaagcacg aacggcaccc catctttggc 360 aatattgtcg acgaagtggc atatcacgaa aagtacccga ctatctacca cctcaggaag 420 aagctggtgg actctaccga taaggcggac ctcagactta tttatttggc actcgcccac 480 atgattaaat ttagaggaca tttcttgatc gagggcgacc tgaacccgga caacagtgac 540 gtcgataagc tgttcatcca acttgtgcag acctacaatc aactgttcga agaaaaccct 600 ataaatgctt caggagtcga cgctaaagca atcctgtccg cgcgcctctc aaaatctaga 660 agacttgaga atctgattgc tcagttgccc ggggaaaaga aaaatggatt gtttggcaac 720 ctgatcgccc tcagtctcgg actgacccca aatttcaaaa gtaacttcga cctggccgaa 780 gacgctaagc tccagctgtc caaggacaca tacgatgacg acctcgacaa tctgctggcc 840 cagattgggg atcagtacgc cgatctcttt ttggcagcaa agaacctgtc cgacgccatc 900 ctgttgagcg atatcttgag agtgaacacc gaaattacta aagcacccct tagcgcatct 960 atgatcaagc ggtacgacga gcatcatcag gatctgaccc tgctgaaggc tcttgtgagg 1020 caacagctcc ccgaaaaata caaggaaatc ttctttgacc agagcaaaaa cggctacgct 1080 ggctatatag atggtggggc cagtcaggag gaattctata aattcatcaa gcccattctc 1140 gagaaaatgg acggcacaga ggagttgctg gtcaaactta acagggagga cctgctgcgg 1200 aagcagcgga cctttgacaa cgggtctatc ccccaccaga ttcatctggg cgaactgcac 1260 gcaatcctga ggaggcagga ggatttttat ccttttctta aagataaccg cgagaaaata 1320 gaaaagattc ttacattcag gatcccgtac tacgtgggac ctctcgcccg gggcaattca 1380 cggtttgcct ggatgacaag gaagtcagag gagactatta caccttggaa cttcgaagaa 1440 gtggtggaca agggtgcatc tgcccagtct ttcatcgagc ggatgacaaa ttttgacaag 1500 aacctcccta atgagaaggt gctgcccaaa cattctctgc tctacgagta ctttaccgtc 1560 tacaatgaac tgactaaagt 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gaagtgcaac tggtggaaac cggtggagga ctcgtgcagc ctggcggcag cctccggctg 60 agctgcgccg cttcgggatt caccttttcc tcctacgcga tgtcttgggt cagacaggcc 120 cccggaaagg ggctggaatg ggtgtcagcc atctccggct ccggcggatc aacgtactac 180 gccgactccg tgaaaggccg gttcaccatg tcgcgcgaga atgacaagaa ctccgtgttc 240 ctgcaaatga actccctgag ggtggaggac accggagtgt actattgtgc gcgcgccaac 300 tacaagagag agctgcggta ctactacgga atggacgtct ggggacaggg aactatggtg 360 accgtgtcat ccggtggagg gggaagcggc ggtggaggca gcgggggcgg gggttcagaa 420 attgtcatga cccagtcccc gggaactctt tccctctccc ccggggaatc cgcgactttg 480 tcctgccggg ccagccagcg cgtggcctcg aactacctcg catggtacca gcataagcca 540 ggccaagccc cttccctgct gatttccggg gctagcagcc gcgccactgg cgtgccggat 600 aggttctcgg gaagcggctc gggtaccgat ttcaccctgg caatctcgcg gctggaaccg 660 gaggattcgg ccgtgtacta ctgccagcac tatgactcat ccccctcctg gacattcgga 720 cagggcacca aggtcgagat caag 744 <210> 8067 <211> 732 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: 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Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10876 gatcctcttg tcccacagat atccagaacc ctgaccctgc cgtgttacca gctgagagac 60 tctaaatcca gtgacaagtc t 81 <210> 10877 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10877 gatcctcttg tcccacagat atccagaacc ctgacccagc tgagagactc taaatccagt 60 gacaagtct 69 <210> 10878 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10878 gatcctcttg tcccacagat atccagaacc ctgaccctgc cagctgagag actctaaatc 60 cagtgacaag tct 73 <210> 10879 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10879 gatcctcttg tcccacagat atccagaacc ctgaccctgc cgtgtgacca gctgagagac 60 tctaaatcca gtgacaagtc t 81 <210> 10880 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10880 aacaacagca ttattccaga agacaccttc ttccccagcc cagggcagct ttggtgcctt 60 cgcaggctgt ttcct 75 <210> 10881 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10881 aacaacagca ttattccaga agacaccttc ttccccagct ttggtgcctt cgcaggctgt 60 ttcct 65 <210> 10882 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10882 aacaacagca ttattccaga agacaccttc ttccccagcc cagctttggt gccttcgcag 60 gctgtttcct 70 <210> 10883 <211> 79 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10883 aacaacagca ttattccaga agacaccttc ttccccagcc caggtagggc agctttggtg 60 ccttcgcagg ctgtttcct 79 <210> 10884 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10932 caggctgttg tgtgacatgg aaggcttatg ccaatatcgg tgaggaagca cctgagccca 60 <210> 10933 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10933 caggctgttg tgtgacaggg aggcttatgc caatatcggt gaggaagcac ctgagccca 59 <210> 10934 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10934 caggctgttg tgtgacatgg aaggtgagga ggcacctgag ccca 44 <210> 10935 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10935 tttctcaaag tagagcacat aggaccagat gaagttgatc ggtgagagta tggagatgcc 60 agcagaagtt gggcagaaaa g 81 <210> 10936 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10936 tttctcaaag tagagcacat aggaccagat gagagtatgg agatgccagc agaagttggg 60 cagaaaag 68 <210> 10937 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10937 tttctcaaag tagagcacat aggaccagat cggtgagagt atggagatgc cagcagaagt 60 tgggcagaaa ag 72 <210> 10938 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10938 tttctcaaag tagagcacat aggaccagag tatggagatg ccagcagaag ttgggcagaa 60 aag 63 <210> 10939 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10939 tttctcaaag tagagcacat aggaccagat gatcggtgag agtatggaga tgccagcaga 60 agttgggcag aaaag 75 <210> 10940 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10940 tgagcattgt 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Synthetic oligonucleotide" <400> 10960 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atgaagttga tcggtgagag tatggagatg 60 ccagcagaag ttgggcagaa a 81 <210> 10961 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10961 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atgagagtat ggagatgcca gcagaagttg 60 ggcagaaa 68 <210> 10962 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10962 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atcggtgaga gtatggagat gccagcagaa 60 gttgggcaga aa 72 <210> 10963 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10963 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atgatgatcg gtgagagtat ggagatgcca 60 gcagaagttg ggcagaaa 78 <210> 10964 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10964 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atgtgatcgg tgagagtatg gagatgccag 60 cagaagttgg gcagaaa 77 <210> 10965 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10965 gcattgtctt ccctcccagg cagctcacag tgtgccatgg agttggggcc cctagaaggt 60 ggctacctgg agcttct 77 <210> 10966 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10966 gcattgtctt ccctcccagg cagctcacag tgtgccaacc atggagttgg ggcccctaga 60 aggtggctac ctggagcttc t 81 <210> 10967 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10967 gcattgtctt ccctcccagg cagctcacag tgtgccaatg gagttggggc ccctagaagg 60 tggctacctg gagcttct 78 <210> 10968 <211> 79 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10996 agcaggctgt tgtgtgacat ggaaggtgat gaagagaacc agggaggctt atgccaatat 60 cggtgaggaa gcacctgagc c 81 <210> 10997 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10997 agcaggctgt tgtgtgacat ggaaggtgag gaagcacctg agcc 44 <210> 10998 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10998 agcaggctgt tgtgtgacat ggaaggctta tgccaatatc ggtgaggaag cacctgagcc 60 <210> 10999 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 10999 agcaggctgt tgtgtgacat ggaaggtgat gccaatatcg gtgaggaagc acctgagcc 59 <210> 11000 <211> 71 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11000 agcaggctgt 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oligonucleotide" <400> 11012 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atgtgatcgg tgagagtatg gagatgccag 60 cagaagttgg gcagaaa 77 <210> 11013 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11013 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag attgatcggt gagagtatgg agatgccagc 60 agaagttggg cagaaa 76 <210> 11014 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11014 tttttctcaa agtagagcac ataggaccag atgagatcgg tgagagtatg gagatgccag 60 cagaagttgg gcagaaa 77 <210> 11015 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11015 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccgagattgt ctcgctccgt 60 ggccttagct gtgctcgcgc t 81 <210> 11016 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11016 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcgct ccgtggcctt agctgtgctc 60 gcgct 65 <210> 11017 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11017 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccgtggcctt agctgtgctc 60 gcgct 65 <210> 11018 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11018 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccttagctgt gctcgcgct 59 <210> 11019 <211> 79 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11019 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccgagagtct cgctccgtgg 60 ccttagctgt gctcgcgct 79 <210> 11020 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11020 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccgagatctc gctccgtggc 60 cttagctgtg ctcgcgct 78 <210> 11021 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11021 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agctccgtgg ccttagctgt gctcgcgct 59 <210> 11022 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11022 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcgtg gccttagctg tgctcgcgct 60 <210> 11023 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11023 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcatccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60 <210> 11024 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11024 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11028 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccttagctgt gctcgcgct 59 <210> 11029 <211> 79 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11029 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccgagagtct cgctccgtgg 60 ccttagctgt gctcgcgct 79 <210> 11030 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11030 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agctccgtgg ccttagctgt gctcgcgct 59 <210> 11031 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11031 gtcgcgctgg cgggcattcc tgaagctgac agcattcggg ccgagatctc gctccgtggc 60 cttagctgtg ctcgcgct 78 <210> 11032 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11032 gtcgcgctgg 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Claims (285)

  1. tracr 및 crRNA를 포함하며, 여기서 crRNA가 B2M, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, TRBC2, HLA-A, HLA-B, HLA-C, DCK, CD52, FKBP1A, CIITA, NLRC5, RFXANK, RFX5, RFXAP, 또는 NR3C1로부터 선택된 동종 T-세포 표적의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 동종 T-세포 표적이 B2M이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 또는 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527 중 어느 하나를 포함하거나;
    (b) 동종 T-세포 표적이 TRAC이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965 중 어느 하나를 포함하거나;
    (c) 동종 T-세포 표적이 TRBC1이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097 중 어느 하나를 포함하거나;
    (d) 동종 T-세포 표적이 TRBC2이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226 중 어느 하나를 포함하거나;
    (e) 동종 T-세포 표적이 CD247이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392 중 어느 하나를 포함하거나;
    (f) 동종 T-세포 표적이 CD3D이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532 또는 서열식별번호: 10780 내지 서열식별번호: 10794 중 어느 하나를 포함하거나;
    (g) 동종 T-세포 표적이 CD3E이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839 또는 서열식별번호: 10677 내지 서열식별번호: 10764 중 어느 하나를 포함하거나;
    (h) 동종 T-세포 표적이 CD3G이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968 또는 서열식별번호: 10765 내지 서열식별번호: 10779 중 어느 하나를 포함하거나;
    (i) 동종 T-세포 표적이 HLA-A이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345 중 어느 하나를 포함하거나;
    (j) 동종 T-세포 표적이 HLA-B이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698 중 어느 하나를 포함하거나;
    (k) 동종 T-세포 표적이 HLA-C이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068 중 어느 하나를 포함하거나;
    (l) 동종 T-세포 표적이 DCK이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491 중 어느 하나를 포함하거나;
    (m) 동종 T-세포 표적이 CD52이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324 중 어느 하나를 포함하거나;
    (n) 동종 T-세포 표적이 FKBP1A이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583 또는 서열식별번호: 6662 내지 서열식별번호: 6749 중 어느 하나를 포함하거나;
    (o) 동종 T-세포 표적이 NR3C1이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941 중 어느 하나를 포함하거나;
    (p) 동종 T-세포 표적이 CIITA이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 6750 내지 서열식별번호: 7716 또는 서열식별번호: 7717 내지 서열식별번호: 7804 중 어느 하나를 포함하거나; 또는
    (q) 동종 T-세포 표적이 NLRC5이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089 중 어느 하나를 포함하는 것인
    gRNA 분자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 TRAC이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5585, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5601, 서열식별번호: 5589, 서열식별번호: 5600, 서열식별번호: 5594, 서열식별번호: 5571, 서열식별번호: 5593, 서열식별번호: 5574, 서열식별번호: 5598, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5591, 서열식별번호: 5610, 서열식별번호: 5608, 서열식별번호: 5617, 서열식별번호: 5619 또는 서열식별번호: 5620을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  4. 제3항에 있어서, 동종 T 세포 표적이 TRAC이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5599 또는 서열식별번호: 5600을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 TRBC2이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5719, 서열식별번호: 5694, 서열식별번호: 5706, 서열식별번호: 5696, 서열식별번호: 5711, 서열식별번호: 5708, 서열식별번호: 5709, 서열식별번호: 5712, 서열식별번호: 5703, 서열식별번호: 5707, 서열식별번호: 5687, 서열식별번호: 5705, 서열식별번호: 5713, 서열식별번호: 5715 또는 서열식별번호: 5710을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 B2M이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5519, 서열식별번호: 5497, 서열식별번호: 5499, 서열식별번호: 5498, 서열식별번호: 5503, 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5507, 서열식별번호: 5515, 서열식별번호: 5493, 서열식별번호: 5506, 서열식별번호: 5509, 서열식별번호: 5517, 서열식별번호: 5521, 서열식별번호: 5520, 서열식별번호: 5500, 서열식별번호: 5494, 서열식별번호: 5508, 서열식별번호: 5514 또는 서열식별번호: 5492를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  7. 제6항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 B2M이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498 또는 서열식별번호: 5509를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 CIITA이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7773, 서열식별번호: 7726, 서열식별번호: 7758, 서열식별번호: 7739, 서열식별번호: 7779, 서열식별번호: 7770, 서열식별번호: 7749, 서열식별번호: 7754, 서열식별번호: 7745, 서열식별번호: 7785, 서열식별번호: 7731, 서열식별번호: 7772, 서열식별번호: 7743 또는 서열식별번호: 7750을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  9. 제8항에 있어서, 표적화 도메인이 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7739 또는 서열식별번호: 7785를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 TRAC이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5592 또는 서열식별번호: 5586을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  11. 제1항 내지 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 TRAC이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5569를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 CD3E이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 10729, 서열식별번호: 10719, 서열식별번호: 10764, 서열식별번호: 10789, 서열식별번호: 10701, 서열식별번호: 10700 또는 서열식별번호: 10722를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종 T-세포 표적이 FKBP1A이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 6693, 서열식별번호: 6705, 서열식별번호: 6694, 서열식별번호: 6708 또는 서열식별번호: 6699를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  14. tracr 및 crRNA를 포함하며, 여기서 crRNA가 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11로부터 선택된 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 억제 분자가 CD274 (PD-L1)이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270 중 어느 하나를 포함하거나;
    (b) 억제 분자가 HAVCR2 (TIM3)이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541 중 어느 하나를 포함하거나;
    (c) 억제 분자가 LAG3이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032 중 어느 하나를 포함하거나;
    (d) 억제 분자가 PDCD1 (PD-1)이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 또는 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815 중 어느 하나를 포함하거나; 또는
    (e) 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터가 PTPN1이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277 중 어느 하나를 포함하는 것인
    gRNA 분자.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 억제 분자가 PDCD1이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5743, 서열식별번호: 5798, 서열식별번호: 5748, 서열식별번호: 5722, 서열식별번호: 5800, 서열식별번호: 5735, 서열식별번호: 5724, 서열식별번호: 5731, 서열식별번호: 5725, 서열식별번호: 5775, 서열식별번호: 5766, 서열식별번호: 5727, 서열식별번호: 5744, 서열식별번호: 5751 또는 서열식별번호: 5734를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 억제 분자가 PDCD1이고, 표적화 도메인이 서열식별번호: 5775를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  18. 제2항 내지 제13항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인이 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  19. 제2항 내지 제13항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인이 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산으로 이루어진 것인 gRNA 분자.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산이 언급된 표적화 도메인 서열의 3' 말단에 배치된 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산인 gRNA 분자.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산이 언급된 표적화 도메인 서열의 5' 말단에 배치된 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산인 gRNA 분자.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 언급된 표적화 도메인 서열 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 핵산이 언급된 표적화 도메인 서열의 5' 또는 3' 핵산을 포함하지 않는 것인 gRNA 분자.
  23. 제2항 내지 제13항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인이 언급된 표적화 도메인 서열로 이루어진 것인 gRNA 분자.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, crRNA의 부분 및 tracr의 부분이 혼성화하여 서열식별번호: 6584 또는 서열식별번호: 6585를 포함하는 플래그폴을 형성하는 것인 gRNA 분자.
  25. 제24항에 있어서, 플래그폴이 플래그폴의 crRNA 부분의 3'에 위치한 제1 플래그폴 연장을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제1 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6586을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 플래그폴이 플래그폴의 crRNA 부분의 3'에 위치한 제2 플래그폴 연장 및, 존재하는 경우에, 제1 플래그폴 연장을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제2 플래그폴 연장은 서열식별번호: 6587을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, tracr이
    (a) 임의로 3' 말단에 추가의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 서열식별번호: 7820;
    (b) 서열식별번호: 6660; 또는
    (c) 서열식별번호: 6661
    을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  28. 제27항에 있어서, 플래그폴의 crRNA 부분이 서열식별번호: 6607 또는 서열식별번호: 6608을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, tracr이 서열식별번호: 6589 또는 서열식별번호: 6590을 포함하고, 임의로, 제1 플래그폴 연장이 존재하는 경우에, 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6589 또는 서열식별번호: 6590의 5'에 배치되고, 상기 제1 tracr 연장은 서열식별번호: 6591을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  30. 제19항 또는 제20항에 있어서, 표적화 도메인 및 tracr이 개별 핵산 분자 상에 배치된 것인 gRNA 분자.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, crRNA가 5'에서 3'으로, [표적화 도메인]-:
    a) 서열식별번호: 6584;
    b) 서열식별번호: 6585;
    c) 서열식별번호: 6605;
    d) 서열식별번호: 6606;
    e) 서열식별번호: 6607;
    f) 서열식별번호: 6608; 또는
    g) 서열식별번호: 7806
    을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  32. 제1항 내지 제23항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, tracr이 5'에서 3'으로:
    a) 서열식별번호: 6589;
    b) 서열식별번호: 6590;
    c) 서열식별번호: 6609;
    d) 서열식별번호: 6610;
    e) 서열식별번호: 6660;
    f) 서열식별번호: 6661;
    g) 서열식별번호: 7820;
    h) 서열식별번호: 7807;
    i) 서열식별번호: 7808;
    j) 서열식별번호: 7809;
    k) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 j) 중 어느 것;
    l) 3' 말단에, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 k) 중 어느 것; 또는
    m) 5' 말단에 (예를 들어, 5' 말미에), 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아데닌 (A) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 a) 내지 l) 중 어느 것
    을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  33. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인 및 tracr이 개별 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 표적화 도메인을 포함하는 핵산 분자는 임의로 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된 서열식별번호: 6607을 포함하고, tracr을 포함하는 핵산 분자는 서열식별번호: 6660을 포함하는 것, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 gRNA 분자.
  34. 제27항 또는 제28항에 있어서, 표적화 도메인 및 tracr이 단일 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 tracr은 표적화 도메인의 3'에 배치된 것인 gRNA 분자.
  35. 제34항에 있어서, 표적화 도메인의 3' 및 tracr의 5'에 배치된 루프를 추가로 포함하는 gRNA 분자.
  36. 제35항에 있어서, 루프가 서열식별번호: 6588을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  37. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 5'에서 3'으로, [표적화 도메인]-:
    (a) 서열식별번호: 6601;
    (b) 서열식별번호: 6602;
    (c) 서열식별번호: 6603;
    (d) 서열식별번호: 6604;
    (e) 서열식별번호: 7811; 또는
    (f) 3' 말단에, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 우라실 (U) 뉴클레오티드를 추가로 포함하는 상기 (a) 내지 (e) 중 어느 것
    을 포함하는 gRNA 분자.
  38. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인 및 tracr이 단일 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 상기 핵산 분자는 상기 표적화 도메인 및 임의로 상기 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된 서열식별번호: 6601을 포함하는 것, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 gRNA 분자.
  39. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 도메인 및 tracr이 단일 핵산 분자 상에 배치되고, 여기서 상기 핵산 분자는 상기 표적화 도메인 및 임의로 상기 표적화 도메인의 바로 3'에 배치된 서열식별번호: 7811을 포함하는 것, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 gRNA 분자.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 핵산 분자 중 1개 또는 임의로 1개 초과가
    a) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 3' 말단에, 예를 들어, 3개의 포스포로티오에이트 변형(들);
    b) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 5' 말단에, 예를 들어, 3개의 포스포로티오에이트 변형(들);
    c) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 3' 말단에, 예를 들어, 3개의 2'-O-메틸 변형(들);
    d) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 5' 말단에, 예를 들어, 3개의 2'-O-메틸 변형(들);
    e) 상기 핵산 분자 또는 분자들의 각각 제4-에서-말미, 제3-에서-말미, 및 제2-에서-말미의 3' 잔기에 2' O-메틸 변형; 또는
    f) 그의 어느 조합
    을 포함하는 것인 gRNA 분자.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포 내에 도입되는 경우에, gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열에 또는 근처에 indel이 형성되는 것인 gRNA 분자.
  42. 제41항에 있어서, indel이 프레임시프트 돌연변이인 gRNA 분자.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, indel이 도 34a, 도 34b, 도 36, 도 38, 도 41, 도 44, 도 48, 도 49, 도 50 또는 도 53 중 어느 것에 열거된 indel인 gRNA 분자.
    [청구항 43]
    제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포의 집단 내에 도입되는 경우에, 집단의 세포의 적어도 약 40%, 예를 들어, 적어도 약 50%, 예를 들어, 적어도 약 60%, 예를 들어, 적어도 약 70%, 예를 들어, 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 90%, 예를 들어, 적어도 약 95%, 예를 들어, 적어도 약 96%, 예를 들어, 적어도 약 97%, 예를 들어, 적어도 약 98%, 예를 들어, 적어도 약 99%에서 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열에 또는 근처에 indel이 형성되는 것인 gRNA 분자.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포의 집단 내에 도입되는 경우에, 집단의 세포의 적어도 약 20%, 예를 들어, 적어도 약 30%, 예를 들어, 적어도 약 35%, 예를 들어, 적어도 약 40%, 예를 들어, 적어도 약 45%, 예를 들어, 적어도 약 50%, 예를 들어, 적어도 약 55%, 예를 들어, 적어도 약 60%, 예를 들어, 적어도 약 65%, 예를 들어, 적어도 약 70%, 예를 들어, 적어도 약 75%, 예를 들어, 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 85%, 예를 들어, 적어도 약 90%, 예를 들어, 적어도 약 95%, 예를 들어, 적어도 약 99%에서 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열에 또는 근처에 프레임시프트 돌연변이인 indel이 형성되는 것인 gRNA 분자.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 집단의 세포의 적어도 약 30%, 예를 들어, 적어도 약 40%, 예를 들어, 적어도 약 50%, 예를 들어, 적어도 약 60%, 예를 들어, 적어도 약 70%, 예를 들어, 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 90%, 예를 들어, 적어도 약 95%, 예를 들어, 적어도 약 96%, 예를 들어, 적어도 약 97%, 예를 들어, 적어도 약 98%, 예를 들어, 적어도 약 99%에서, indel은 도 34a, 도 34b, 도 36, 도 38, 도 41, 도 44, 도 48, 도 49, 도 50 또는 도 53 중 어느 것에 열거된 indel인 gRNA 분자.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 집단에서 5종의 가장 빈번하게 검출되는 indel이 도 34a, 도 34b, 도 36, 도 38, 도 41, 도 44, 도 48, 도 49, 도 50 또는 도 53 중 어느 것에 열거된 어느 gRNA와 회합된 indel 중 3개 이상, 예를 들어 4개, 예를 들어 5개를 포함하는 것인 gRNA 분자.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, indel이 차세대 서열분석 (NGS)에 의해 측정된 바와 같은 것인 gRNA 분자.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포 내에 도입되는 경우에, gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 발현이 상기 세포에서 감소 또는 제거되는 것인 gRNA 분자.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포의 집단 내에 도입되는 경우에, gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 발현이 집단의 세포의 적어도 약 40%, 예를 들어, 적어도 약 50%, 예를 들어, 적어도 약 60%, 예를 들어, 적어도 약 70%, 예를 들어, 적어도 약 80%, 예를 들어, 적어도 약 90%, 예를 들어, 적어도 약 95%, 예를 들어, 적어도 약 96%, 예를 들어, 적어도 약 97%, 예를 들어, 적어도 약 98%, 예를 들어, 적어도 약 99%에서 감소 또는 제거되는 것인 gRNA 분자.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 감소 또는 제거된 발현이 유동 세포측정법에 의해 측정되는 것인 gRNA 분자.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포 내에 도입되는 경우에, 예를 들어 차세대 서열분석 및/또는 뉴클레오티드 삽입 검정에 의해 검출가능한 바와 같이, 상기 세포에서 어떠한 오프-타겟 indel도 형성되지 않는 것인 gRNA 분자.
  52. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 RNP)이 세포의 집단 내에 도입되는 경우에, 예를 들어 차세대 서열분석 및/또는 뉴클레오티드 삽입 검정에 의해 검출가능한 바와 같이, 세포의 집단의 약 5% 이하, 예를 들어, 약 1% 이하, 예를 들어, 약 0.1% 이하, 예를 들어, 약 0.01% 이하의 세포에서 오프-타겟 indel이 검출되는 것인 gRNA 분자.
  53. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 포유동물, 영장류 또는 인간 세포, 예를 들어, 인간 세포인 (또는 세포의 집단이 이를 포함하는 것인) gRNA 분자.
  54. 제53항에 있어서, 세포가 면역 이펙터 세포인 (또는 세포의 집단이 이를 포함하는 것인) gRNA 분자.
  55. 제54항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어, T 세포인 (또는 세포의 집단이 이를 포함하는 것인) gRNA 분자.
  56. 제55항에 있어서, T 세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합인 (또는 세포의 집단이 이를 포함하는 것인) gRNA 분자.
  57. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 (또는 세포의 집단)가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것인 gRNA 분자.
  58. 제57항에 있어서, CAR이
    (a) CD19 CAR; 또는
    (b) BCMA CAR
    인 gRNA 분자.
  59. 제58항에 있어서,
    (a) CAR이 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CD19 CAR이거나;
    (b) CAR이 서열식별번호: 7909 또는 서열식별번호: 7920을 포함하는 CD19 CAR이거나;
    (c) CAR이 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 예를 들어 서열식별번호: 7949의 항원 결합 도메인을 포함하는 BCMA CAR이거나; 또는
    (d) CAR이 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 BCMA CAR인
    gRNA 분자.
  60. 제41항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종인 gRNA 분자.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제1 gRNA 분자를 포함하고, Cas9 분자를 추가로 포함하는 조성물.
  62. 제61항에 있어서, Cas9 분자가 서열식별번호: 6611 또는 서열식별번호: 7821 내지 서열식별번호: 7831 중 어느 하나를 포함하는 것, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 조성물.
  63. 제61항에 있어서, Cas9 분자가 활성 또는 불활성 에스. 피오게네스(s. pyogenes) Cas9인 조성물.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 gRNA 분자 및 Cas9 분자가 리보핵 단백질 복합체 (RNP)로 존재하는 것인 조성물.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 gRNA 분자; 제2 gRNA 분자 및 제3 gRNA 분자; 또는 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자, 및 제4 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고, 여기서 조성물의 각각의 gRNA 분자는 상이한 표적 서열에 상보적인 것인 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)가 동일한 유전자 내의 표적 서열에 상보적인 것인 조성물.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)가 20000개 이하의 뉴클레오티드, 10000개 이하의 뉴클레오티드, 6000개 이하, 5000개 이하의 뉴클레오티드, 4000개 이하, 1000개 이하의 뉴클레오티드, 500개 이하의 뉴클레오티드, 400개 이하의 뉴클레오티드, 300개 이하의 뉴클레오티드, 200개 이하의 뉴클레오티드, 100개 이하의 뉴클레오티드, 90개 이하의 뉴클레오티드, 80개 이하의 뉴클레오티드, 70개 이하의 뉴클레오티드, 60개 이하의 뉴클레오티드, 50개 이하의 뉴클레오티드, 40개 이하의 뉴클레오티드, 30개 이하의 뉴클레오티드, 20개 이하의 뉴클레오티드 또는 10개 이하의 뉴클레오티드만큼 떨어진 표적 서열에 상보적인 것인 조성물.
  68. 제65항에 있어서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자, 제3 gRNA 분자 (존재하는 경우에), 및 제4 gRNA 분자 (존재하는 경우에)가 상이한 유전자 내의 표적 서열에 상보적인 것인 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자 및 제3 gRNA 분자를 포함하며, 여기서 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(a)항, 제2(i)항, 제2(j)항, 제2(k)항 및 제2(q)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제3 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자 및 제3 gRNA 분자를 포함하며, 여기서 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(l)항, 제2(m)항, 제2(n)항, 및 제2(o)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제3 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자를 포함하며, 여기서 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(l)항, 제2(m)항, 제2(n)항, 및 제2(o)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  72. 제70항에 있어서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자를 포함하며, 여기서 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제2(a)항, 제2(i)항, 제2(j)항, 및 제2(k)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  73. 제70항에 있어서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자를 포함하며, 여기서 제1 gRNA 분자는 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(d)항, 제2(e)항, 제2(f)항, 제2(g)항 및 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  74. 제70항에 있어서, 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자를 포함하며, 여기서 제1 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제7(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자이고; 제2 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 제3 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 제3 gRNA 분자는 제15(a)항, 제15(b)항, 제15(c)항, 제15(d)항, 및 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 조성물.
  76. 제65항 내지 제68항, 및 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 2개의 gRNA 분자로 이루어진 조성물.
  77. 제65항 내지 제70항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 3개의 gRNA 분자로 이루어진 조성물.
  78. a) 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제1 gRNA 분자이며, 여기서 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인은 제2(a)항, 제2(i)항, 제2(j)항, 및 제2(k)항 중 어느 한 항의 표적화 도메인인 제1 gRNA 분자; 및
    b) 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제2 gRNA 분자이며, 여기서 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인은 제2(b)항, 제2(c)항, 제2(d)항, 제2(f)항, 제2(g)항, 제2(h)항, 및 제2(i)항 중 어느 한 항의 표적화 도메인인 제2 gRNA 분자
    를 포함하는 조성물.
  79. 제78항에 있어서,
    a) 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제6항의 표적화 도메인이고;
    b) 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제3항의 표적화 도메인인
    조성물.
  80. 제78항에 있어서,
    a) 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제7항의 표적화 도메인이고;
    b) 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제4항의 표적화 도메인인
    조성물.
  81. 제78항에 있어서,
    a) 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제7항의 표적화 도메인이고;
    b) 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제11항의 표적화 도메인인
    조성물.
  82. 제78항에 있어서,
    a) 상기 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제7항의 표적화 도메인이고;
    b) 상기 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제12항의 표적화 도메인인
    조성물.
  83. 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제3 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인은 제2(n)항 또는 제2(q)항의 표적화 도메인인 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 상기 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제8항의 표적화 도메인인 조성물.
  85. 제83항에 있어서, 상기 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인이 제9항의 표적화 도메인인 조성물.
  86. 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제4 gRNA 분자의 표적화 도메인은 NK 억제 분자의 표적의 표적 서열에 상보적인 것인 조성물.
  87. 제86항에 있어서, NK 억제 분자의 표적이 LILRB1인 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 상기 제4 gRNA 분자의 표적화 도메인이
    a) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나;
    b) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나의 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 연속 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드;
    c) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나의 5' 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 뉴클레오티드; 또는
    d) 서열식별번호: 10090 내지 서열식별번호: 10673 중 어느 하나의 3' 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 뉴클레오티드, 바람직하게는 20개의 뉴클레오티드
    를 포함하는 것, 예를 들어, 이로 이루어진 것인 조성물.
  89. 제78항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 gRNA 분자가 본원에 기재된 Cas9 분자와의 리보핵 단백질 복합체 (RNP)로 존재하는 것인 조성물.
  90. 제61항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 전기천공에 적합한 매질 중에 제제화된 것인 조성물.
  91. 제61항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 gRNA 분자가 본원에 기재된 Cas9 분자와의 RNP 복합체로 존재하고, 여기서 각각의 상기 RNP 복합체는 약 10uM 미만, 예를 들어, 약 3uM 미만, 예를 들어, 약 1uM 미만, 예를 들어, 약 0.5uM 미만, 예를 들어, 약 0.3uM 미만, 예를 들어, 약 0.1uM 미만의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 예를 들어 본원에 기재된 세포, 예를 들어, 세포의 집단, 예를 들어, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, CAR-발현 면역 이펙터 세포를 추가로 포함하는 조성물.
  93. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 또는 예를 들어 제61항 내지 제92항 중 어느 한 항의 조성물의 모든 성분을 코딩하는 핵산 서열.
  94. 제93항에 있어서, 핵산이 gRNA 분자를 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 핵산 서열.
  95. 제94항에 있어서, 프로모터가 RNA 폴리머라제 II 또는 RNA 폴리머라제 III에 의해 인식되는 프로모터인 핵산 서열.
  96. 제95항에 있어서, 프로모터가 U6 프로모터 또는 HI 프로모터인 핵산 서열.
  97. 제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산이 Cas9 분자를 추가로 코딩하는 것인 핵산 서열.
  98. 제97항에 있어서, 상기 핵산이 Cas9 분자를 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 핵산 서열.
  99. 제98항에 있어서, 프로모터가 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터, 또는 포스포글리세레이트 키나제 (PGK) 프로모터인 핵산 서열.
  100. 제93항 내지 제99항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 벡터.
  101. 제80항에 있어서, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스 (HSV) 벡터, 플라스미드, 미니서클, 나노플라스미드, 및 RNA 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된 벡터.
  102. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 및 Cas9 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물.
  103. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자를 포함하는 조성물.
  104. 제61항 내지 제92항, 제102항 및 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 주형 핵산을 추가로 포함하는 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 주형 핵산이 gRNA 분자의 표적 서열의 뉴클레오티드에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 것인 조성물.
  106. 제104항 또는 제105항에 있어서, 주형 핵산이 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산을 포함하는 것인 조성물.
  107. 제106항에 있어서, CAR이
    (a) 예를 들어 WO2012/079000 또는 WO2014/153270에 기재된 바와 같은 CD19 CAR; 또는
    (b) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 BCMA CAR, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 BCMA CAR
    인 조성물.
  108. 제104항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 주형 핵산이 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 것인 조성물.
  109. 세포를
    a) 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자 및 Cas9 분자;
    b) 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 및 Cas9 분자를 코딩하는 핵산;
    c) 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자;
    d) 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자를 코딩하는 핵산;
    e) 상기 a) 내지 d) 중 어느 것, 및 주형 핵산;
    f) 상기 a) 내지 d) 중 어느 것, 및 주형 핵산을 코딩하는 서열을 포함하는 핵산;
    g) 제61항 내지 제92항 및 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항의 조성물; 또는
    h) 제100항 또는 제101항의 벡터
    와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포의 표적 서열을 변경시키는, 예를 들어 구조, 예를 들어 서열을 변경시키는 방법.
  110. 제109항에 있어서, gRNA 분자 또는 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자 또는 Cas9 분자를 코딩하는 핵산이 단일 조성물 중에 제제화된 것인 방법.
  111. 제109항에 있어서, gRNA 분자 또는 gRNA 분자를 코딩하는 핵산, 및 Cas9 분자 또는 Cas9 분자를 코딩하는 핵산이 하나 초과의 조성물 중에 제제화된 것인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 하나 초과의 조성물이 동시에 또는 순차적으로 전달되는 것인 방법.
  113. 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 동물 세포인 방법.
  114. 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 포유동물, 영장류 또는 인간 세포인 방법.
  115. 제114항에 있어서, 세포가 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포 또는 NK 세포인 방법.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포인 방법.
  118. 제117항에 있어서, T 세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합인 방법.
  119. 제113항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것인 방법.
  120. 제119항에 있어서, CAR이
    (a) CD19 CAR; 또는
    (b) BCMA CAR
    인 방법.
  121. 제120항에 있어서, CAR이 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CD19 CAR인 방법.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, CAR이 CD19 CAR이고, 서열식별번호: 7908 내지 서열식별번호: 7920 중 어느 하나를 포함하는 것인 방법.
  123. 제120항에 있어서, CAR이 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 BCMA CAR인 방법.
  124. 제120항 및 제123항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 BCMA CAR이고, 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하는 것, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 것인 방법.
  125. 제113항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가 또는 동종인 방법.
  126. 제109항 내지 제124항 중 어느 한 항의 방법에 의해 변경된 세포.
  127. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제1 gRNA 분자, 또는 제61항 내지 제92항 및 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항의 조성물, 제93항 내지 제99항 중 어느 한 항의 핵산, 또는 제100항 또는 제101항의 벡터를 포함하는 세포.
  128. 제126항 또는 제127항에 있어서, 동물 세포인 세포.
  129. 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물, 영장류 또는 인간 세포인 세포.
  130. 제129항에 있어서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)인 세포.
  131. 제130항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포 또는 NK 세포인 세포.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포인 세포.
  133. 제132항에 있어서, T 세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합인 세포.
  134. 제126항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되었거나, 또는 조작될 것인 세포.
  135. 제126항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 투여될 환자에 대해 자가인 세포.
  136. 제126항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 투여될 환자에 대해 동종인 세포.
  137. 제126항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제2 gRNA 분자, 또는 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제2 gRNA 분자를 코딩하는 핵산을 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이고, 여기서 제1 gRNA 분자 및 제2 gRNA 분자는 비동일 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  138. 제137항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 동종 T-세포 표적의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인 (예를 들어, 표 1, 3, 4 또는 5에 기재된 표적화 도메인)을 포함하고, 제2 gRNA 분자가 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 (예를 들어, 표 2 또는 표 6에 기재된 표적화 도메인을 포함하는 것인) 세포.
  139. 제138항에 있어서, 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터가 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11인 세포.
  140. 제137항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자가 NLRC5의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8622 내지 서열식별번호: 10089 중 어느 하나를 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  141. 제137항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자가 B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  142. 제137항 또는 제141항에 있어서, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제3 gRNA 분자, 또는 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제3 gRNA 분자를 코딩하는 핵산을 추가로 포함하거나, 포함하였거나, 또는 포함할 것이고, 여기서 제1 gRNA 분자, 제2 gRNA 분자 및 제3 gRNA 분자는 비동일 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  143. 제142항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 CIITA, RFXANK, RFX5 또는 RFXAP의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  144. 제143항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  145. 제144항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 서열식별번호: 7717 내지 서열식별번호: 7804 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 또는 서열식별번호: 7785 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  146. 제142항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제2 gRNA 분자가 B2M의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제3 gRNA 분자가 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  147. 제142항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제2 gRNA 분자가 NLRC5의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고; 제3 gRNA 분자가 CIITA의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  148. 제137항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC, TRBC1, TRBC2, CD247, CD3D, CD3E 또는 CD3G의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자가 NR3C1, DCK, CD52 또는 FKBP1A의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  149. 제137항에 있어서,
    (1) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (2) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (3) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (4) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (5) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (6) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (7) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (8) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (9) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (10) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (11) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (12) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (13) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (14) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (15) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (16) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (17) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (18) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (19) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (20) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (21) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (22) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (23) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (24) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (25) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (26) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (27) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (28) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (29) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (30) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (31) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (32) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (33) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (34) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (35) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (36) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (37) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (38) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (39) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (40) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (41) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (42) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (43) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (44) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (45) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (46) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (47) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (48) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (49) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 5492 내지 서열식별번호: 5527로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (50) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 969 내지 서열식별번호: 1345로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (51) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1346 내지 서열식별번호: 1698로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (52) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 1699 내지 서열식별번호: 2068로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (53) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2069 내지 서열식별번호: 2941로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (54) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 5278 내지 서열식별번호: 5491로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (55) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6227 내지 서열식별번호: 6324로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; 또는
    (56) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 6325 내지 서열식별번호: 6583으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하는 것인
    세포.
  150. 제149항에 있어서, 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자를 추가로 포함하며, 여기서 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11인 세포.
  151. 제150항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 제15항의 제3 gRNA 분자인 세포.
  152. 제137항에 있어서,
    (1) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (2) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (3) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (4) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (5) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5528 내지 서열식별번호: 5623 또는 서열식별번호: 5816 내지 서열식별번호: 5965로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (6) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (7) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (8) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (9) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (10) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5624 내지 서열식별번호: 5643 또는 서열식별번호: 5966 내지 서열식별번호: 6097로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (11) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (12) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (13) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (14) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (15) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5644 내지 서열식별번호: 5719 또는 서열식별번호: 6098 내지 서열식별번호: 6226으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (16) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (17) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (18) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (19) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (20) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 84 내지 서열식별번호: 392로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (21) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (22) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (23) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (24) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (25) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 393 내지 서열식별번호: 532로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (26) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (27) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (28) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (29) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (30) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 533 내지 서열식별번호: 839로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (31) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 2942 내지 서열식별번호: 3270으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (32) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3271 내지 서열식별번호: 3541로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (33) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 3542 내지 서열식별번호: 4032로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나;
    (34) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4033 내지 서열식별번호: 4589 및 서열식별번호: 5720 내지 서열식별번호: 5815로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하거나; 또는
    (35) 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 840 내지 서열식별번호: 968로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하고, 제2 가이드 RNA 분자가 서열식별번호: 4590 내지 서열식별번호: 5277로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 도메인을 포함하는 것인
    세포.
  153. 제137항 또는 제142항에 있어서, 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인, 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 존재하는 경우에, 제3 gRNA 분자의 표적화 도메인이
    a) 표 33의 조합 A1 내지 조합 A72;
    b) 표 34의 조합 B1 내지 조합 B84;
    c) 표 35의 조합 C1 내지 조합 C42;
    d) 표 36의 조합 D1 내지 조합 D36;
    e) 표 37의 조합 E1 내지 조합 E30; 또는
    f) 표 38의 조합 F1 내지 조합 F60
    중 어느 것의 서열을 포함하는 것, 예를 들어 이로 이루어진 것인 세포.
  154. 제137항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5592 또는 서열식별번호: 5586을 포함하는 표적화 도메인을 포함하고, 제2 gRNA 분자가 서열식별번호: 5775를 포함하는 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  155. 제126항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자, 및 임의로, 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자가, 제1 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자, 및 임의로, 제2 gRNA 분자의 표적화 도메인에 상보적인 표적 서열을 포함하는 유전자의 기능적 생성물의 발현이 감소 또는 제거되도록 변경된 것인 세포.
  156. 대상체에게 유효량의 제126항 내지 제155항 중 어느 한 항의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 항종양 면역을 제공하는 방법.
  157. 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증을 갖는 대상체에게 유효량의 제126항 내지 제155항 중 어느 한 항의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
  158. 제157항에 있어서, 종양 항원의 발현과 연관된 질환이 암 또는 비-암 관련 적응증인 방법.
  159. 제158항에 있어서, 질환이 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 전-백혈병으로부터 선택된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변인 방법.
  160. 제156항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  161. 제160항에 있어서, 화학요법제가 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 시클로포스파미드 및 플루다라빈인 방법.
  162. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 유효량의 제126항 내지 제155항 중 어느 한 항의 세포를 투여하기 전, 림프구고갈제 또는 면역억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  163. (a) 제2b항 내지 제2h항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제3항, 제4항, 제5항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 세포를 변형시키는 단계; (b) 제2a항, 제2i항, 제2j항 및 제2k항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제6항 또는 제7항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 HLA (예를 들어, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-C) 또는 B2M의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 세포를 변형시키는 단계; 및 (c) 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는, 면역요법을 위한 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 제조하는 방법.
  164. 제163에 있어서, 제2p항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제8항 또는 제9항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 상기 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 CIITA의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 상기 세포를 변형시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 확장시키는 단계 전에 임의로 이루어지는 것인 방법.
  165. (a) 제2b항 내지 제2h항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제3항, 제4항, 제5항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 T-세포 수용체 (TCR)의 성분의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 상기 세포를 변형시키는 단계; (b) 제2l항, 제2m항, 제2n항 및 제2o항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제13항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 면역억제제에 대한 표적의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 상기 세포를 변형시키는 단계; 및 (c) 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는, 면역요법을 위한 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 제조하는 방법.
  166. 제163항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, (d) 제14항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 제1 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 상기 세포를 변형시키는 단계를 추가로 포함하며; 여기서 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 확장시키는 단계 전에 임의로 이루어지는 것인 방법.
  167. (a) 제14항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자, 예를 들어 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 제1 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 상기 세포를 변형시키는 단계; 및 (c) 상기 세포를 확장시키는 단계를 포함하는, 면역요법을 위한 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 제조하는 방법.
  168. 제166항 또는 제167항에 있어서, (e) 제14항의 gRNA 분자, 예를 들어 1개 초과의 gRNA 분자를 세포 내에 도입하는 것을 포함하는 제2 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터의 발현을 감소 또는 제거하는 것에 의해 상기 세포를 변형시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제1 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터 및 제2 억제 분자 또는 억제 분자를 통한 신호전달의 하류 이펙터는 상이한 것인 방법.
  169. 제163항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 gRNA 분자의 도입이 동시 또는 순차적인 것인 방법.
  170. 제169항에 있어서, 각각의 gRNA 분자의 도입이 순차적이고, 적어도 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일의 기간만큼 분리된 것인 방법.
  171. 제163항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 본원에 기재된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  172. 제171항에 있어서, CAR을 코딩하는 핵산이 주형 핵산에 배치된 것인 방법.
  173. 제171항에 있어서, CAR을 코딩하는 핵산이 RNA 벡터에 배치된 것인 방법.
  174. 제171항에 있어서, CAR을 코딩하는 핵산이 렌티바이러스 벡터에 배치된 것인 방법.
  175. 제163항 내지 제166항 및 제169항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 발현에 대해 음성인 세포를 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  176. 제175항에 있어서, 단리하는 단계가 약 90%, 91%, 92%, 93, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5% 초과의 세포가 TCR 발현에 대해 음성인 세포의 집단을 발생시키는 것인 방법.
  177. 제175항 또는 제176항에 있어서, TCR 발현에 대해 음성인 세포를 단리하는 단계가, 임의로 고체 지지체 또는 검출가능한 표지에 결합된, T 세포 수용체 (TCR)의 성분에 특이적인 항체를 포함하는 조성물과 세포 집단을 접촉시키는 단계, 및 상기 항체에 결합하지 않는 세포를 단리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  178. 제163항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 면역 이펙터 세포인 방법.
  179. 제178항에 있어서, 세포가 T 세포 또는 NK 세포인 방법.
  180. 제178항에 있어서, 세포가 T 세포인 방법.
  181. 제163항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 건강한 공여자, 예를 들어 종양 항원의 발현과 연관된 상태를 앓지 않은 공여자로부터 단리된 것인 방법.
  182. 제163항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및/또는 (b)가 생체외 수행되는 것인 방법.
  183. 제182항에 있어서, 단계 (c)가 생체외 수행되는 것인 방법.
  184. 제163항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 확장이 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일의 기간 동안, 또는 2-15, 2-14, 2-13, 2-12, 2-11, 2-10, 3-10, 2-9, 3-9, 2-8, 3-8, 2-7, 3-7, 2-6, 3-6, 2-5, 또는 3-5일의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  185. 제163항 또는 제164항의 방법에 의해 제조된 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
  186. 제165항의 방법에 의해 제조된 세포 (예를 들어, 세포의 집단)를 면역억제성 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
  187. 제185항 또는 제186항에 있어서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)가 대상체에 대해 자가인 방법.
  188. 제185항 또는 제186항에 있어서, 세포 (예를 들어, 세포의 집단)가 대상체에 대해 동종인 방법.
  189. 제185항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증을 갖고, 여기서 상기 투여는 종양 항원의 발현과 연관된 상기 질환을 치료하는 것인 방법.
  190. 제189항에 있어서, 종양 항원의 발현과 연관된 질환이 암 또는 비-암 관련 적응증인 방법.
  191. 제190항에 있어서, 질환이 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 전-백혈병으로부터 선택된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변인 방법.
  192. (a) 동종 공여자로부터의 세포의 집단을 제공하는 단계;
    (b) CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 및 TRBC2로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계;
    (c) 임의로, 기능적 TCR의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
    (d) CAR을 코딩하는 핵산으로 세포를 형질도입하는 단계; 및
    (e) 세포를 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어 CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  193. 제192항에 있어서, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 또는 TRBC2에 대한 제1 gRNA 분자가 제2(b)항 내지 제2(h)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 제3항, 제4항, 제5항, 제10항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 방법.
  194. 제192항 또는 제193항에 있어서, B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  195. 제194항에 있어서, B2M, HLA-A, HLA-B 또는 HLA-C에 대한 제2 gRNA가 제2(a)항 및 제2(i)항 내지 제2(k)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 제6항 또는 제7항의 gRNA 분자인 방법.
  196. 제192항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, CIITA, RFXANK, RFXAP, RFX5, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DR, HLA-DQ 및 HLA-DP로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  197. 제196항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 제2(a)항 및 제2(i)항 내지 제2(k)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 제6항 또는 제7항의 gRNA 분자인 방법.
  198. 제192항 또는 제193항에 있어서, DCK, CD52, FKBP1A 또는 NR3C1로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  199. 제198항에 있어서, DCK, CD52, FKBP1A 또는 NR3C1에 대한 제2 gRNA 분자가 제2(l)항 내지 제2(o)항 중 어느 한 항의 제2 gRNA 분자, 예를 들어 제13항의 제2 gRNA 분자인 방법.
  200. 제198항 또는 제199항에 있어서, 제2 gRNA가 DCK에 대한 것이고, 뉴클레오시드 유사체-기반 약물을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  201. 제200항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체-기반 약물이 시타라빈 또는 겜시타빈인 방법.
  202. 제198항 또는 제199항에 있어서, 제2 gRNA가 CD52에 대한 것이고, 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  203. 제202항에 있어서, 항-CD52 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알렘투주맙 (캄파트(CAMPATH)®)인 방법.
  204. 제198항 또는 제199항에 있어서, 제2 gRNA가 FKBP1A에 대한 것이고, FK506, 시클로스포린, 라파마이신 또는 라파로그, 또는 mTor 억제제 예컨대 RAD001을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  205. 제198항 또는 제199항에 있어서, 제2 gRNA가 NR3C1에 대한 것이고, 코르티코스테로이드를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  206. 제205항에 있어서, 코르티코스테로이드가 덱사메타손인 방법.
  207. 제192항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1, PD-L2, CTLA4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD113), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD107), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, 및 TGF 베타, 또는 PTPN11로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제4 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  208. 제207항에 있어서, 제4 gRNA 분자가 CD274, HAVCR2, LAG3, PDCD1 또는 PTPN11에 대한 것이고, 제15(a)항 내지 제15(e)항 중 어느 한 항의 gRNA 분자, 예를 들어 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항의 gRNA 분자인 방법.
  209. (a) 면역 이펙터 세포의 집단을 제공하는 단계;
    (b) CD247, CD3D, CD3E, CD3G, TRAC, TRBC1, 및 TRBC2로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제1 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
    (c) B2M, HLA-A, HLA-B 및 HLA-C로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제2 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계;
    (d) 임의로, 기능적 TCR, 기능적 B2M, 또는 기능적 TCR 및 B2M 둘 다의 발현이 감소 또는 제거된 세포를 선택하는 단계;
    (d) CAR을 코딩하는 핵산을 세포의 집단 내에 도입하는 단계; 및
    (e) 그를 필요로 하는 환자, 예를 들어, CAR에 의해 인식되는 항원의 발현과 연관된 질환을 갖는 환자에게 세포의 집단을 투여하는 단계
    를 포함하는, 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  210. 제209항에 있어서,
    (f) CIITA, RFXANK, RFX5, 및 RFXAP로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 제3 gRNA 분자 (또는 상기 gRNA 분자를 코딩하는 핵산)를 포함하는 CRISPR 시스템 (예를 들어, 에스. 피오게네스 Cas9 CRISPR 시스템)을 세포의 집단 내에 도입하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  211. 제209항 또는 제210항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC, TRBC1 및 TRBC2로부터 선택된 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  212. 제209항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 gRNA 분자가 B2M 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  213. 제210항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 CIITA 유전자 내 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  214. 제209항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 TRAC 유전자의 서열을 표적화하고, 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5585, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5601, 서열식별번호: 5589, 서열식별번호: 5600, 서열식별번호: 5594, 서열식별번호: 5571, 서열식별번호: 5593, 서열식별번호: 5574, 서열식별번호: 5598, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5591, 서열식별번호: 5610, 서열식별번호: 5608, 서열식별번호: 5617, 서열식별번호: 5619, 또는 서열식별번호: 5620 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  215. 제214항에 있어서, 제1 gRNA 분자가 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5600, 서열식별번호: 5586, 예를 들어, 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5586, 또는 서열식별번호: 5592 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  216. 제209항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 gRNA 분자가 B2M 유전자의 서열을 표적화하고, 서열식별번호: 5519, 서열식별번호: 5497, 서열식별번호: 5499, 서열식별번호: 5498, 서열식별번호: 5503, 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5507, 서열식별번호: 5515, 서열식별번호: 5493, 서열식별번호: 5506, 서열식별번호: 5509, 서열식별번호: 5517, 서열식별번호: 5521, 서열식별번호: 5520, 서열식별번호: 5500, 서열식별번호: 5494, 서열식별번호: 5508, 서열식별번호: 5514, 또는 서열식별번호: 5492 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  217. 제216항에 있어서, 제2 gRNA 분자가 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498 또는 서열식별번호: 5509를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  218. 제210항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 CIITA 유전자의 서열을 표적화하고, 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7773, 서열식별번호: 7726, 서열식별번호: 7758, 서열식별번호: 7739, 서열식별번호: 7779, 서열식별번호: 7770, 서열식별번호: 7749, 서열식별번호: 7754, 서열식별번호: 7745, 서열식별번호: 7785, 서열식별번호: 7731, 서열식별번호: 7772, 서열식별번호: 7743, 또는 서열식별번호: 7750 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  219. 제218항에 있어서, 제3 gRNA 분자가 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771, 서열식별번호: 7739 또는 서열식별번호: 7785 중 어느 하나를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 표적화 도메인을 포함하는 것인 방법.
  220. 제209항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 분자, 예를 들어 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 핵산 분자, 예를 들어 서열식별번호: 10674를 코딩하는 핵산 분자를 상기 세포 내에 도입하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  221. 제209항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 이펙터 세포의 집단이 T 세포의 집단인 방법.
  222. 제221항에 있어서, 면역 이펙터 세포의 집단이 환자에 대해 동종인 방법.
  223. 제209항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 CD19 CAR인 방법.
  224. 제209항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 BCMA CAR인 방법.
  225. 제224항에 있어서, BCMA CAR이 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 또는 서열식별번호: 8155 내지 서열식별번호: 8166 중 어느 하나를 포함하는 항원 인식 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 7949를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진, 항원 인식 도메인을 포함하는 것인 방법.
  226. 제224항에 있어서, BCMA CAR이 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 것인 방법.
  227. 동일한 유형의 비변형된 세포에 비해
    a) T 세포 수용체의 성분;
    b) B2M; 및/또는
    c) CIITA
    의 발현이 감소 또는 제거된, 변형된 세포.
  228. 제227항에 있어서, T 세포 수용체의 성분이 TCR 알파 쇄 또는 TCR 베타 쇄인 세포.
  229. 제227항에 있어서, T 세포 수용체의 성분이 TCR 알파 쇄인 세포.
  230. 제227항에 있어서, TCR의 성분이 CD3 델타, CD3 엡실론 또는 CD3 감마이고, 예를 들어 CD3 엡실론인 세포.
  231. 동일한 유형의 비변형된 세포에 비해
    a) T 세포 수용체의 성분을 코딩하는 유전자;
    b) B2M; 및/또는
    c) CIITA
    에서 또는 근처에서 염기 쌍, 예를 들어 1개 초과의 염기 쌍의 삽입 또는 결실을 포함하는, 변형된 세포.
  232. 제231항에 있어서, 각각의 상기 삽입 또는 결실이 indel인 변형된 세포.
  233. 제231항 또는 제232항에 있어서, 각각의 상기 삽입 또는 결실이 프레임시프트 돌연변이인 변형된 세포.
  234. 제231항 내지 제233항 중 어느 한 항의 변형된 세포를 포함하며, 여기서 세포의 적어도 약 30%에서, 적어도 1개의 상기 삽입 또는 결실이, 예를 들어 NGS에 의해 측정 시, 프레임시프트 돌연변이인 세포의 집단.
  235. 제231항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 수용체의 성분, B2M 및 CIITA의 발현이 감소 또는 제거된 것인 변형된 세포 (또는 세포의 집단).
  236. (g) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
    (h) 임의로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G 또는 HLA-G:B2M 융합체를 코딩하는 핵산;
    (i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3E, CD3D 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1, TRBC2, CD3E, CD3D, 또는 CD3G 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
    (j) B2M 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 B2M에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 3에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
    (k) 임의로, CIITA 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 6c에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
    (l) 임의로, LILRB1 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 LILRB1에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
    을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)이며;
    여기서 세포 (또는 상기 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및, 임의로 NK 억제 분자를 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC), ii) B2M, iii) CIITA, 및/또는 iv) LILRB1 중 1종 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타내는 것인 세포 (예를 들어, 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단).
  237. (g) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
    (h) 임의로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 NK 억제 분자를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 HLA-G를 코딩하는 핵산;
    (i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
    (j) NLRC5 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 NLRC5에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel;
    (k) 임의로, CIITA 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 6c에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
    (l) 임의로, LILRB1 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 LILRB1에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 6d에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
    을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)이며;
    여기서 세포 (또는 상기 세포 중 1개 이상을 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및, 임의로 NK 억제 분자를 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC), ii) B2M, iii) NLRC5, 및/또는 iv) LILRB1 중 1종 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타내는 것인 세포 (예를 들어, 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단).
  238. (d) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
    (e) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel; 및
    (f) FKBP1A 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 FKBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1 또는 표 6b에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
    을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)이며;
    여기서 세포 (또는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR을 발현하고, i) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC), 및/또는 ii) FKBP12 중 1종 이상의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타내는 것인 세포 (예를 들어, 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단).
  239. (d) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열;
    (e) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 라파마이신-저항성 mTor을 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 S2035 돌연변이, 예를 들어 S2035I 돌연변이를 포함하는 mTor을 코딩하는 핵산 서열; 및
    (f) TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC) 또는 그의 조절 요소를 코딩하는 유전자의 서열에서의 또는 근처에서의 indel, 예를 들어 TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)에 대한 표적화 도메인을 포함하는, 예를 들어 표 1, 표 4, 표 5, 표 6e, 표 6f 또는 표 6g에 열거된 표적화 도메인을 포함하는 gRNA의 표적 서열에서의 또는 근처에서의 indel
    을 포함하는 세포 (예를 들어, 이를 포함하는 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단)이며;
    여기서 세포 (또는 상기 세포, 예를 들어 1개 초과의 상기 세포를 포함하는 세포의 집단)는 CAR 및 라파마이신-저항성 mTor을 발현하고, TCR의 성분 (예를 들어, TRAC, TRBC1 TRBC2, CD3D, CD3E 또는 CD3G, 예를 들어 TRAC)의 감소 또는 제거된 발현 및/또는 기능을 나타내는 것인 세포 (예를 들어, 세포, 예를 들어 1개 초과의 세포를 포함하는 세포의 집단).
  240. 제236항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, TCR의 성분에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5568, 서열식별번호: 5601, 서열식별번호: 5592, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5587, 서열식별번호: 5599, 서열식별번호: 5600, 예를 들어, 서열식별번호: 5569, 서열식별번호: 5586, 서열식별번호: 5587 또는 서열식별번호: 5592 중 어느 하나를 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  241. 제236항 또는 제240항에 있어서, B2M에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 서열식별번호: 5496, 서열식별번호: 5498, 또는 서열식별번호: 5509 중 어느 하나를 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  242. 제236항, 제237항 및 제239항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, CIITA에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 서열식별번호: 7739, 서열식별번호: 7769, 서열식별번호: 7771 또는 서열식별번호: 7785 중 어느 하나를 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  243. 제238항, 제240항 및 제241항 중 어느 한 항에 있어서, KFBP1A에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 서열식별번호: 6693, 서열식별번호: 6705, 서열식별번호: 6694, 서열식별번호: 6699 또는 서열식별번호: 6708 중 어느 하나를 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  244. 제236항 내지 제239항 및 제241항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, TCR의 성분에 대한 표적화 도메인을 포함하는 gRNA가 표 6e, 표 6f 또는 표 6g, 예를 들어 표 6e에 열거된, 예를 들어 서열식별번호: 10729, 서열식별번호: 10719, 서열식별번호: 10764, 서열식별번호: 10689, 서열식별번호: 10701, 서열식별번호: 10700, 또는 서열식별번호: 10722 중 어느 하나의 표적화 도메인을 포함하는 (예를 들어, 이로 이루어진) 표적화 도메인을 포함하는 것인 세포.
  245. 제236항에 있어서, TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, B2M에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 CIIRA에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인이 각각
    a) 표 33의 A1 내지 A72의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열; 또는
    b) 표 38의 F1 내지 F60의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열
    을 포함하는 것, 예를 들어 이로 이루어진 것인 세포.
  246. 제236항에 있어서, TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, B2M에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 CIIRA에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인이 각각 표 34의 B1 내지 B84의 어느 조합에 열거된 각각의 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열을 포함하는 것, 예를 들어 이로 이루어진 것인 세포.
  247. 제238항에 있어서, TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 FKBP1A에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인이 각각 표 35의 C1 내지 C42의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열을 포함하는 것, 예를 들어 이로 이루어진 것인 세포.
  248. 제238항에 있어서, TCR의 성분에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인, 및 FKBP1A에 대한 gRNA 분자의 표적화 도메인이 각각
    a) 표 36의 D1 내지 D36의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열; 또는
    b) 표 37의 E1 내지 E30의 어느 조합에 열거된 상기 gRNA 분자에 대한 표적화 도메인 서열
    을 포함하는 것, 예를 들어 이로 이루어진 것인 세포.
  249. 제236항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포에서 각각의 상기 indel이 gRNA 분자, 예를 들어 각각 상기 indel에서의 또는 근처에서의 표적 서열에 상보적인 표적화 도메인을 각각 포함하는 1개 초과의 gRNA 분자 (예를 들어 상기 gRNA 분자, 예를 들어 각각 상기 1개 초과의 gRNA 분자를 포함하는 CRISPR 시스템, 예를 들어 1개 초과의 CRISPR 시스템)를 상기 세포 내에 도입하는 것에 의해 생성되는 것인 세포.
  250. 집단의 세포의 적어도 약 30%가 제236항 내지 제249항 중 어느 한 항의 세포인 세포의 집단.
  251. 집단의 세포의 적어도 약 50%가 제236항 내지 제249항 중 어느 한 항의 세포인 세포의 집단.
  252. 집단의 세포의 적어도 약 75%가 제236항 내지 제249항 중 어느 한 항의 세포인 세포의 집단.
  253. 집단의 세포의 적어도 약 90%가 제236항 내지 제249항 중 어느 한 항의 세포인 세포의 집단.
  254. 제236항 내지 제249항 중 어느 한 항의 세포를 포함하고, 상기 세포의 적어도 약 30%에서 (예를 들어 적어도 약 40%에서, 예를 들어 적어도 약 50%에서, 예를 들어 적어도 약 60%에서, 예를 들어 적어도 약 70%에서, 예를 들어 적어도 약 80%에서, 예를 들어 적어도 약 90%에서, 예를 들어 적어도 약 95%에서, 예를 들어 적어도 약 99%에서) 각각의 상기 indel이 프레임시프트 돌연변이인 세포의 집단.
  255. 제236항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, 도 34a, 도 34b 또는 도 49에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단).
  256. 제236항 및 제239항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 도 36 또는 도 48에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단).
  257. 제236항, 제237항 및 제239항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 도 38, 도 41, 도 44 또는 도 50에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단).
  258. 제238항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 도 53에 열거된 indel을 포함하는 세포 (또는 세포의 집단).
  259. 제255항 내지 제258항 중 어느 한 항의 세포를 포함하는 세포의 집단.
  260. 세포의 집단의 적어도 약 20%의 세포가 제255항 내지 제258항 중 어느 한 항의 세포인 세포의 집단.
  261. 제260항에 있어서, 세포의 집단의 적어도 약 50%의 세포가 제255항 내지 제258항 중 어느 한 항의 세포인 세포의 집단.
  262. 제259항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 세포의 집단의 약 5% 미만, 예를 들어 약 1% 미만, 예를 들어 약 0.01% 미만의 세포가 오프-타겟 indel을 포함하는 것인 세포의 집단.
  263. 제227항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 세포 (또는 세포의 집단).
  264. 제236항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 CD19 CAR인 세포 (또는 세포의 집단).
  265. 제236항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 BCMA CAR인 세포 (또는 세포의 집단).
  266. 제265항에 있어서, BCMA CAR이 서열식별번호: 7939 내지 서열식별번호: 8112 또는 서열식별번호: 8155 내지 서열식별번호: 8166 중 어느 하나를 포함하는 항원 인식 도메인을 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 7949를 포함하는, 예를 들어 이로 이루어진 항원 인식 도메인을 포함하는 것인 세포 (또는 세포의 집단).
  267. 제265항에 있어서, BCMA CAR이 서열식별번호: 8549 내지 서열식별번호: 8621 중 어느 하나를 포함하고, 예를 들어 서열식별번호: 8559를 포함하는 것, 예를 들어 이로 이루어진 것인 세포 (또는 세포의 집단).
  268. 제264항에 있어서, CD19 CAR이 서열식별번호: 7883 내지 서열식별번호: 7898 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 세포 (또는 세포의 집단).
  269. 제264항에 있어서, CD19 CAR이 서열식별번호: 7909 또는 서열식별번호: 7920을 포함하는 것인 세포 (또는 세포의 집단).
  270. 제227항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 동물 세포인 세포 (또는 세포의 집단).
  271. 제227항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 포유동물, 영장류 또는 인간 세포, 예를 들어, 인간 세포인 세포 (또는 세포의 집단).
  272. 제227항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 이펙터 세포 (예를 들어, 면역 이펙터 세포의 집단)인 세포 (또는 세포의 집단).
  273. 제272항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포 또는 NK 세포인 세포 (또는 세포의 집단).
  274. 제272항 또는 제273항에 있어서, 면역 이펙터 세포가 T 세포인 세포 (또는 세포의 집단).
  275. 제274항에 있어서, T 세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합인 세포 (또는 세포의 집단).
  276. 제227항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 건강한 인간 대상체로부터 단리된 것인 세포 (또는 세포의 집단).
  277. 제227항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 (또는 세포의 집단)가 투여될 환자에 대해 동종인 세포 (또는 세포의 집단).
  278. 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항의 세포를 투여하는 것을 포함하는, 질환, 예를 들어, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 방법.
  279. 제278항에 있어서, 면역억제제, 예를 들어, RAD001과 조합하여 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항의 세포를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  280. 제1항 내지 제108항 및 제126항 내지 제155항 및 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 gRNA 분자, 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포 (또는 세포의 집단).
  281. 제1항 내지 제108항 및 제126항 내지 제155항 및 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 제조에 사용하기 위한 gRNA 분자, 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포 (또는 세포의 집단).
  282. 제1항 내지 제108항 및 제126항 내지 제155항 및 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료에 사용하기 위한 gRNA 분자, 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포 (또는 세포의 집단).
  283. 제1항 내지 제108항 및 제126항 내지 제155항 및 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 질환이 종양 항원의 발현과 연관된 질환, 예를 들어 증식성 질환, 전암성 상태, 암, 및 종양 항원의 발현과 연관된 비-암 관련 적응증인 gRNA 분자, 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포 (또는 세포의 집단).
  284. 제1항 내지 제108항 및 제126항 내지 제155항 및 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 암이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프성 백혈병 (B-ALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (T-ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 전-백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암인 gRNA 분자, 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포 (또는 세포의 집단).
  285. 제1항 내지 제108항 및 제126항 내지 제155항 및 제227항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 것이며, 예를 들어 여기서 암이 중피종, 선암종, 교모세포종, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암의 조합, 및 상기 암의 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 gRNA 분자, 조성물, 핵산, 벡터, 또는 세포 (또는 세포의 집단).
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