JP2019500394A - 有効性が増強された免疫エフェクター細胞治療 - Google Patents
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-
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Abstract
Description
本出願は、2015年12月30日出願のPCT特許出願PCT/CN2015/099882号に基づく優先権を主張し、その全内容を引用により本明細書に包含させる。
本出願はASCII形式で電子的に提供しており、引用によりその全体を本明細書に包含させる配列表を含む。該ASCIIコピーは、2016年12月29日に作成し、N2067-7105WO3_SL.txtなる名称であり、1,118,768バイトサイズである。
本発明は、一般に、疾患、例えば、腫瘍抗原の発現と関連する疾患を有する対象の処置のために、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変された免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の使用および製造と関連するLSD1阻害剤の使用に関する。
例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を形質導入したT細胞での養子細胞移入(ACT)治療は、癌治験で有望性が示されている。有効性が改善されたT細胞治療、特にCAR T細胞治療に対する医療ニーズがある。
ここに開示される方法および組成物は、疾患、例えば、癌関連抗原(または腫瘍マーカー)の発現と関連する疾患を処置するための、免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変された免疫エフェクター細胞の使用および/または製造と関連するリシン特異的デメチラーゼ1(LSD1)の阻害剤の使用に関する。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上が起こるのに十分な時間、投与(インビボまたはエクスビボ)され、ここで、1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)または15)は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、例えば、持続的に生じる。ある実施態様において、例えば、ここに記載する、CAR分子を発現するように改変される、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、LSD1阻害剤投与開始または完了の少なくとも5日、10日、15日、20日、25日、30日、35日、40日、45日、50日、55日または60日後に採取される。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上が起こる、例えば、採取細胞または改変細胞(または非採取細胞または両方)で起こるのに十分な時間、投与され、ここで、1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)または15)は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、例えば、持続的に生じる。ある実施態様において、例えば、ここに記載する、CAR分子を発現するように改変される、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、LSD1阻害剤投与開始または完了の少なくとも5日、10日、15日、20日、25日、30日、35日、40日、45日、50日、55日または60日後に採取される。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上が起こるのに十分な時間投与され、ここで、1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)または15)は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、例えば、持続的に生じる。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上が起こるのに十分な時間投与され、ここで、1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)または15)は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、例えば、持続的に生じる。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上が生じるのに十分な時間、投与され、ここで、1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)または15)は、例えば、非処置細胞と比較して、例えば、少なくとも一過性に、例えば、持続性に生じる。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
をもたらす。
a)対象にLSD1阻害剤を投与し;
b)LSD1阻害剤の該投与後、a)の対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取し;
c)該免疫エフェクター細胞の集団をエクスビボで利用可能とし;
d)該エクスビボの免疫エフェクター細胞の集団とLSD1阻害剤を接触させ、ここで、LSD1阻害剤との接触が、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上を生じさせ、
そして、e)免疫エフェクター細胞の集団を対象に投与する
ことを含む、対象を処置する方法を提供する。
a)免疫エフェクター細胞の集団とLSD1阻害剤を接触させることを含み;
それにより、所望によりT細胞の集団である免疫エフェクター細胞の集団を製造し、
ここで、LSD1阻害剤との接触が次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上を生じさせる、所望によりT細胞の集団である免疫エフェクター細胞の集団を製造する方法を提供する。
1)前;
2)同時;
3)後;または
4)前後両方;
に行う。ある実施態様において、手順a)の接触および所望により手順b)の挿入は、エクスビボである。
(i)表6〜9に示すCD19結合ドメインのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCTL019 scFvドメインのアミノ酸配列または配列番号957のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;
(ii)表6〜9に示すヒト化CD19結合ドメインのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCAR2 scFvドメインのアミノ酸配列または配列番号898のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;または
(iii)表11A〜11Bに示すBCMA結合ドメインのアミノ酸配列、例えば、表11Aに示す139109 scFvドメインのアミノ酸配列または配列番号967のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列
を含む抗体または抗体フラグメントである。
(i)配列番号12のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3修飾を有するが、修飾が20、10または5を超えないアミノ酸配列または配列番号12のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列;または
(ii)配列番号12の配列
を含む。
(i)配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3修飾を有するが、修飾が20、10または5を超えないアミノ酸配列または配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列;または
(ii)配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列
を含む。
(i)表6〜9に示すCD19 CARのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCTL019のアミノ酸配列または配列番号956のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;
(ii)表6〜9に示すヒト化CD19 CARのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCAR2のアミノ酸配列または配列番号902のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;または
(iii)表11A〜11Bに示すBCMA CARのアミノ酸配列、例えば、表11Aに示す139109 CARのアミノ酸配列または配列番号971のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列
を含む。
a) GSK2699537;
b) rel−2−[[(1R,2S)−2−[4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−エタノン(PCT公開WO2010043721号に記載);
c) (R)−4−(5−(ピロリジン−3−イルメトキシ)−2−(p−トリル)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
d) (1S,2R)−N−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパン−1−アミン;
e) N,N−ジメチル−1−((4−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−アミン;
f) 5−(6−クロロ−4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル;
g) rel−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−4−ピペリジンアミン;または
h) 2−(1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
i) Trans−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル;または
j) 前記の何れかの薬学的に許容される塩
である。ある実施態様において、LSD1阻害剤は小分子であり、該LSD1阻害剤は、T細胞表面の抗原、例えば、CD3を認識する抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートされる。
定義
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野における当業者により共通して理解される通りの意味を有する。
LSD1を阻害するあらゆる分子が、例えば、ここに開示する細胞、組成物および方法と関連して、ここに記載する本発明の態様で有用である。次のセクションはLSD1阻害剤の例を提供し、限定する意図はない。
ある態様において、LSD1阻害剤は核酸分子である。ある実施態様において、核酸は、DNA分子、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドである(例えば、Watts et al., J. Pathol., 2012, 226(2), pp. 365-379)。ある実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、LSD1 mRNAまたはプレmRNA分子と相補性である。他の態様において、LSD1阻害剤は、該アンチセンスオリゴヌクレオチドをコードする核酸を含む。
ゲノム編集系は当分野で知られ、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ遺伝子編集系、TALEN遺伝子編集系、メガヌクレアーゼ遺伝子編集系およびCRISPR遺伝子編集系を含む。ここで使用する用語“ゲノム編集系”(“遺伝子編集系”と同義に使用)は、該系により標的とされる部位またはその近辺の核酸の修飾、例えば、挿入または欠失の指示に必要かつ十分な、分子または一組の分子をいう。ここで使用する用語“ゲノム編集系”はまた、ゲノム編集系の1以上の成分(例えば、分子)をコードする核酸もいう。遺伝子編集系の例は当分野で知られ、下により詳細に記載する。
ここで使用する用語“CRISPR系”、“CRISPR/Cas系”、“CRISPR/Cas遺伝子編集系”、“CRISPR/Casゲノム編集系”、“CRISPRゲノム編集系”および“CRISPR遺伝子編集系”は、ここでは、同義的に使用する。天然に存在するCRISPR系は、配列決定した真正細菌ゲノムの約40%および配列決定した古細菌の90%で見られる。Grissa et al. (2007) BMC Bioinformatics 8: 172。この系は、プラスミドおよびファージなどの外来遺伝要素に対する抵抗性に寄与し、獲得免疫の形を提供するタイプの原核生物免疫系である。Barrangou et al. (2007) Science 315: 1709-1712; Marragini et al. (2008) Science 322: 1843-1845。
さらに、各々2013年6月17日日出願の米国仮特許出願61/835,931号、61/835,936号、61/836,127号、61/836,101号、61/836,080号および61/835,973号も参照のこと。さらに、2013年8月5日出願の米国仮特許出願61/862,468号および61/862,355号;2013年8月28日出願の61/871,301号;2013年9月25日出願の61/960,777号および2013年10月28日出願の61/961,980号参照のこと。さらに、各々2014年6月10日(6/10/14)出願のPCT特許出願PCT/US2014/041803号、PCT/US2014/041800号、PCT/US2014/041809号、PCT/US2014/041804号およびPCT/US2014/041806号;2014年6月11日出願のPCT/US2014/041808号;および2014年10月28日出願のPCT/US2014/62558号および各々2013年12月12日出願の米国仮特許出願61/915,150、61/915,301号、61/915,267号および61/915,260号;2013年1月29日および2013年2月25日出願の61/757,972号および61/768,959号;2013年6月17日出願の61/835,936号、61/836,127号、61/836,101号、61/836,080号、61/835,973号および61/835,931号;何れも2014年6月11日出願の62/010,888号および62/010,879号;各々2014年6月10日出願の62/010,329号および62/010,441号;各々2014年2月12日出願の61/939,228号および61/939,242号;2014年4月15日出願の61/980,012号;2014年8月17日出願の62/038,358号;各々2014年9月25日出願の62/054,490号、62/055,484号、62/055,460号および62/055,487号;および2014年10月27日出願の62/069,243号も参照のこと。また2014年9月25日出願の米国仮特許出願62/055,484、62/055,460号および62/055,487号;2014年4月15日出願の米国仮特許出願61/980,012号;および2014年2月12日出願の米国仮特許出願61/939,242号も参照のこと。とりわけ、米国、出願PCT/US14/41806を指定する、2014年6月10日出願のPCT出願を参照のこと。2014年1月22日出願の米国仮特許出願61/930,214号参照のこと。各々2013年12月12日出願の米国仮特許出願61/915,251号、61/915,260号および61/915,267号参照のこと。2014年4月15日出願の米国仮特許出願USSN61/980,012号参照のこと。とりわけ、米国、出願PCT/US14/41806を指定する、2014年6月10日出願の、PCT出願参照のこと。2014年1月22日出願の米国仮特許出願61/930,214号参照のこと。各々2013年12月12日出願の米国仮特許出願61/915,251号;61/915,260号および61/915,267号を参照のこと。
また、12−Dec−14出願、米国出願62/091,455号、PROTECTED GUIDE RNAS (PGRNAS);米国出願62/096,708号、24−Dec−14、PROTECTED GUIDE RNAS (PGRNAS);米国出願62/091,462号、12−Dec−14、DEAD GUIDES FOR CRISPR TRANSCRIPTION FACTORS;米国出願62/096,324号、23−Dec−14、DEAD GUIDES FOR CRISPR TRANSCRIPTION FACTORS;米国出願62/091,456号、12−Dec−14、ESCORTED AND FUNCTI ON AL IZED GUIDES FOR CRISPR-CAS SYSTEMS;米国出願62/091,461号、12−Dec−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR GENOME EDITING AS TO HEMATOPOETIC STEM CELLS (HSCs);米国出願62/094,903号、19−Dec−14、UNBIASED IDENTIFICATION OF DOUBLE-STRAND BREAKS AND GENOMIC REARRANGEMENT BY GENOME- WISE INSERT CAPTURE SEQUENCING;米国出願62/096,761号、24−Dec−14、ENGINEERING OF SYSTEMS, METHODS AND OPTIMIZED ENZYME AND GUIDE SCAFFOLDS FOR SEQUENCE MANIPULATION;米国出願62/098,059号、30−Dec−14、RNA-TARGETING SYSTEM;米国出願62/096,656号、24−Dec−14、CRISPR HAVING OR ASSOCIATED WITH DESTABILIZATION DOMAINS;米国出願62/096,697号、24−Dec−14、CRISPR HAVING OR ASSOCIATED WITH AAV;米国出願62/098,158号、30−Dec−14、ENGINEERED CRISPR COMPLEX INSERTIONAL TARGETING SYSTEMS;米国出願62/151,052号、22−Apr−15、CELLULAR TARGETING FOR EXTRACELLULAR EXOSOMAL REPORTING;米国出願62/054,490号、24−Sep−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING DISORDERS AND DISEASES USING PARTICLE DELIVERY COMPONENTS;米国出願62/055,484号、25−Sep−14、SYSTEMS, METHODS AND COMPOSITIONS FOR SEQUENCE MANIPULATION WITH OPTIMIZED FUNCTIONAL CRISPR-CAS SYSTEMS;米国出願62/087,537号、4−Dec−14、SYSTEMS, METHODS AND COMPOSITIONS FOR SEQUENCE MANIPULATION WITH OPTIMIZED FUNCTIONAL CRISPR-CAS SYSTEMS;米国出願62/054,651号、24−Sep−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR MODELING COMPETITION OF MULTIPLE CANCER MUTATIONS IN VIVO;米国出願62/067,886号、23−Oct−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR MODELING COMPETITION OF MULTIPLE CANCER MUTATIONS IN VIVO;米国出願62/054,675号、24−Sep−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS IN NEURONAL CELLS/TISSUES;米国出願62/054,528号、24−Sep−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS IN IMMUNE DISEASES OR DISORDERS;米国出願62/055,454号、25−Sep−14、DELIVERY, USE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF THE CRISPR-CAS SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING DISORDERS AND DISEASES USING CELL PENETRATION PEPTIDES (CPP);米国出願62/055,460号、25−Sep−14、MULTIFUNCTIONAL-CRISPR COMPLEXES AND/OR OPTIMIZED ENZYME LINKED FUNCTION AL-CRISPR COMPLEXES;米国出願62/087,475号、4−Dec−14、FUNCTIONAL SCREENING WITH OPTIMIZED FUNCTIONAL CRISPR-CAS SYSTEMS;米国出願62/055,487号、25−Sep−14、FUNCTIONAL SCREENING WITH OPTIMIZED FUNCTIONAL CRISPR-CAS SYSTEMS;米国出願62/087,546号、4−Dec−14、MULTIFUNCTIONAL CRISPR COMPLEXES AND/OR OPTIMIZED ENZYME LINKED FUNCTIONAL-CRISPR COMPLEXES;および米国出願62/098,285号、30−Dec−14、CRISPR MEDIATED IN VIVO MODELING AND GENETIC SCREENING OF TUMOR GROWTH AND METASTASISも引用する。
Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems, Cong, L., Ran, F.A., Cox, D., Lin, S., Barretto, R., Habib, N., Hsu, P.D., Wu, X., Jiang, W., Marraffini, L.A., & Zhang, F. Science Feb 15;339(6121):819-23 (2013);RNA-gided editing of bacterial genomes using CRISPR-Cas systems. Jiang W., Bikard D., Cox D., Zhang F, Marraffini LA. Nat Biotechnol Mar;31(3):233-9 (2013); One-Step Generation of Mice Carrying Mutations in Multiple Genes by CRISPR/Cas-Mediated Genome Engineering. Wang H., Yang H., Shivalila CS., Dawlaty MM., Cheng AW., Zhang F., Jaenisch R. Cell May 9;153(4):910-8 (2013); Optical control of mammalian endogenous transcription and epigenetic states. Konermann S, Brigham MD, Trevino AE, Hsu PD, Heidenreich M, Cong L, Piatt RJ, Scott DA, Church GM, Zhang F. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):472-6. doi: 10.1038/Nature 12466. Epub 2013 Aug 23;
Double Nicking by RNA-Guided CRISPR Cas9 for Enhanced Genome Editing Specificity. Ran, FA., Hsu, PD., Lin, CY., Gootenberg, JS., Konermann, S., Trevino, AE,, Scott, DA., Inoue, A., Matoba, S., Zhang, Y,, & Zhang, F. Cell Aug 28. pii: S0092-8674( 13)01015-5. (2013
DNA targeting specificity of RNA-guided Cas9 nucleases. Hsu, P., Scott, D., Weinstein, J., Ran, FA., Konermann, S., Agarwala, V., Li, Y., Fine, E., Wu, X., Shalem, O., Cradick, TJ., Marraffini, LA., Bao, G., & Zhang, F. Nat Biotechnol doi:10.1038/nbt.2647 (2013);
Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system. Ran, FA., Hsu, PD., Wright, J., Agarwala, V., Scott, DA., Zhang, F. Nature Protocols Nov;8(l l):2281-308. (2013); Genome-Scale CRISPR-Cas9 Knockout Screening in Human Cells. Shalem, O., Sanjana, NE., Hartenian, E., Shi, X., Scott, DA., Mikkelson, T., Heckl, D., Ebert, BL., Root, DE., Doench, JG., Zhang, F. Science Dec 12. (2013). [Epub ahead of print]; Crystal structure of cas9 in complex with guide RNA and target DNA. Nishimasu, H., Ran, FA., Hsu, PD., Konermann, S., Shehata, SI., Dohmae, N., Ishitani, R., Zhang, F., Nureki, O. Cell Feb 27. (2014). 156(5):935-49;
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Genome-wide CRISPR Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metastasis, Chen S, Sanjana NE, Zheng , Shalem O, Lee , Shi X, Scott DA, Song J, Pan JQ, Weissleder R, Lee H, Zhang F, Sharp PA. Cell 160, 1246-1260, March 12, 2015 (multiplex screen in mouse), and
In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9, Ran FA, Cong L, Yan WX, Scott DA, Gootenberg JS, Kriz AJ, Zetsche B, Shalem O, Wu X, Makarova KS, oonin EV, Sharp PA, Zhang F., (published online 01 April 2015), Nature. Apr 9;520(7546): 186-91 (2015).
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BCL11 A enhancer dissection by Cas9-mediated in situ saturating mutagenesis, Canver et al., Nature 527(7577): 192-7 (Nov. 12, 2015) doi: 10.1038/naturel 5521. Epub 2015 Sep 16。
Cong et al. は、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)Cas9およびストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)Cas9の両方に基づく真核生物細胞において使用するためのII型CRISPR/Cas系を設計し、Cas9ヌクレアーゼが短RNAにヒトおよびマウス細胞におけるDNAの正確な開裂を誘発するよう指示できることを示した。彼らの研究は、さらに、ニッキング酵素に変換されたCas9が、最小変異原性活性で真核生物細胞における相同組換え修復の促進に使用できたことを示した。さらに、彼らの研究は、複数ガイド配列が、哺乳動物ゲノム内の内因性ゲノム座位部位で同時編集を可能にするために、単一CRISPRアレイにコードされ得ることを示し、RNAガイドヌクレアーゼテクノロジーの容易なプログラム可能性および広い適用性を示した。細胞における配列特異的DNA開裂のプログラムにRNAを使用するこの能力は、新規クラスのゲノム操作ツールを規定する。これらの研究は、他のCRISPR座位が哺乳動物細胞に移植可能である可能性があり、また哺乳動物ゲノム開裂に介在し得ることをさらに示す。重要なことに、CRISPR/Cas系の数態様がさらにその効率および多用途性を増加するために改善し得ることが予想される。
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnGUUUUAGAGCUAUGCUGUUUUG(配列番号867)
(ここで、“n”は、ターゲティングドメイン、例えば、ここに記載する、例えば、KDM1Aへのターゲティングドメインの残基をいい、15〜25ヌクレオチドからなってよく、例えば、20ヌクレオチドからなる)
を有する第一核酸および例示的配列:
AACUUACCAAGGAACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCを有する第二核酸配列を含み所望により3’末端に1、2、3、4、5、6または7(例えば、4または7、例えば、7)付加的Uヌクレオチドを有する(配列番号868)。
AACAGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCであり、所望により3’末端に1、2、3、4、5、6または7(例えば、4または7、例えば、7)付加的Uヌクレオチドを有する(配列番号869)。
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnGUUUUAGAGCUAGAAAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGC(配列番号870)
(ここで、“n”は、ターゲティングドメイン、例えば、ここに記載する、例えば、KDM1Aへのターゲティングドメインの残基をいい、15〜25ヌクレオチドからなってよく、例えば、20ヌクレオチドからなる)
を有する第一核酸を含み、所望により3’末端に、2、3、4、5、6または7(例えば、4または7、例えば、4)付加的Uヌクレオチドを有する。
TALENは、TALエフェクターDNA結合ドメインをDNA開裂ドメインに融合することにより人工的に産生される。転写アクティベーター様効果(TALE)を、任意の所望のDNA配列、例えば、標的遺伝子に結合することにより改変させ得る。改変TALEをDNA開裂ドメインと合わせることにより、任意の所望のDNA配列に特異的な制限酵素が産生され得る。これらは、その後、例えば、細胞に導入されることにより、例えば、遺伝子編集系、例えば、TALEN遺伝子編集系の成分として使用でき、ここで、これらはゲノム編集に使用され得る。Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6;およびBoch et al. (2009) Science 326: 1509-12; Moscou et al. (2009) Science 326: 3501。
“ZFN”または“亜鉛フィンガーヌクレアーゼ”は、例えば、ZFN遺伝子編集系の一部として、所望の核酸配列、例えば、LSD1遺伝子の所望の配列でまたはその近辺で1以上の核酸の修飾、例えば、挿入または欠失に使用され得る、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、人工ヌクレアーゼまたはヌクレアーゼの対をいう。
ある態様において、LSD1阻害剤は小分子である。小分子LSD1阻害剤の例は下に提供し、さらなる候補分子は、LSD1結合アッセイおよびここに記載するアッセイなどの既知アッセイにより同定され得る。
ある実施態様において、LSD1阻害剤はタンパク質LSD1阻害剤であり得る。ある実施態様において、タンパク質LSD1阻害剤はLSD1のドミナントネガティブ結合パートナー(例えば、LSD1またはCo−RESTまたはAR共アクティベーター複合体の他のメンバーと相互作用するヒストンデアセチラーゼ(HDAC))または該LSD1のドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である。ある実施態様において、タンパク質LSD1阻害剤はドミナントネガティブ(例えば、触媒として不活性)LSD1または該分子をコードする核酸である。
本発明は、例えば、ここに記載する、例えば、CAR分子を発現するように改変された、免疫エフェクター細胞の集団の製造における、LSD1阻害剤の使用に関する。理論に拘束されないが、本発明は、一部、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞におけるLSD1の阻害が、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の集団の数を高めるおよび/またはナイーブ免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の割合を高めるおよび治療性質を改善するとの驚くべきかつ予測されなかった発見に基づく。該免疫エフェクター細胞におけるLSD1の阻害は、該細胞を含む治療の前および/または同時に行い得る。それ故に、本発明のある態様は、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の製造のための組成物およびそれに使用するためのLSD1阻害剤に関する。
a)免疫エフェクター細胞の集団とLSD1阻害剤を接触させる
手順を含み;
それにより、所望によりT細胞の集団である免疫エフェクター細胞の集団を製造し、
ここで、LSD1阻害剤との接触が、所望により、非接触免疫エフェクター細胞の集団と比較して次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上を生じさせる、方法を提供する。
a)エクスビボで免疫エフェクター細胞の集団を提供し;
b)エクスビボで免疫エフェクター細胞の集団をLSD1阻害剤と接触させる
手順を含み;
それにより、所望によりT細胞の集団である免疫エフェクター細胞の集団を製造し、
ここで、LSD1阻害剤との接触が、所望により、非接触免疫エフェクター細胞の集団と比較して、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上を生じさせる、方法を提供する。
a)対象にLSD1阻害剤を投与し、
ここで、LSD1阻害剤の投与が、所望により、非投与対象の免疫エフェクター細胞からの免疫エフェクター細胞の集団と比較して、該対象において、次の1以上
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上を生じさせ;
b)エクスビボで該対象からの免疫エフェクター細胞の集団を提供する;
それにより、所望によりT細胞の集団である免疫エフェクター細胞の集団を製造する、
手順を含む、方法を提供する。
a)対象にLSD1阻害剤を投与し;
b)エクスビボで該対象からの免疫エフェクター細胞の集団を提供する;
c)エクスビボで免疫エフェクター細胞の集団をLSD1阻害剤と接触させ;
それにより、所望によりT細胞の集団である免疫エフェクター細胞の集団を製造し、
ここで、所望により、非接触および免疫エフェクター細胞の非投与集団と比較して、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ;
の1以上が生じる、方法を提供する。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
が生じるのに十分な時間および/または十分な用量であり得る。ここに記載するアッセイが、適切な投与の用量および/または時間を決定するために利用され得る。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも1日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも2日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも3日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも4日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも5日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも6日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも7日の期間投与される。ある実施態様において、LSD1阻害剤は、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取する前少なくとも1週または数週の期間投与される。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上が生じるように十分な時間および/または十分な用量であり得る。ここに記載するアッセイが、適切な投与の用量および/または時間を決定するために利用され得る。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも1日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも2日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも3日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも4日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも5日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも6日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも7日の期間、接触させる。ある実施態様において、免疫エフェクター細胞の集団を、LSD1阻害剤と少なくとも1週または数週の期間接触させる。ある実施態様において、LSD1阻害剤含有培地を、免疫エフェクター細胞がエクスビボである期間、新鮮LSD1阻害剤含有培地と、例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回または7回を超えて(例えば、連日または隔日)交換する。LSD1阻害剤の濃度は、所望の効果が生じるように調節でき、例えば、約0.001nM〜約10mM、例えば、約0.01nM〜約1mM、例えば、約0.1nM〜約100μM、例えば、約1nM〜約100μM、例えば、約10nM〜約100μM、例えば、約100nM〜約10μM、例えば、約0.001nM〜約100nMまたは例えば、約0.1μM〜約10μMであり得る。ある実施態様において、LSD1阻害剤の濃度は100nMである。ある実施態様において、LSD1阻害剤の濃度は約100μMである。ある実施態様において、LSD1阻害剤の濃度は200nMである。ある実施態様において、LSD1阻害剤の濃度は約200μMである。
本発明は、患者における、疾患、例えば、癌の処置におけるLSD1阻害剤の使用に関し、ここで、このような処置は、免疫エフェクター細胞の集団、例えば、ここに記載する、CAR分子を発現するように改変された、例えば、免疫エフェクター細胞の投与と組み合わせられる。理論に拘束されないが、本発明は、一部、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞におけるLSD1の阻害が、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の集団の数を高めるおよび/またはナイーブ免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞の割合を高めるおよび治療性質を改善するとの驚くべきかつ予測されなかった発見に基づく。それ故に、本発明のある態様は、例えば、ここに記載する、例えば、CAR分子を発現するように改変された、免疫エフェクター細胞の集団およびLSD1阻害剤の組み合わせでの疾患、例えば、癌の処置を提供する。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
をもたらす。
a)該対象にLSD1阻害剤を投与し;
b)該LSD1阻害剤投与後、該対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取し;
c)該免疫エフェクター細胞の集団をエクスビボで利用可能とし;
d)該エクスビボの免疫エフェクター細胞の集団とLSD1阻害剤を接触させ、ここで、LSD1阻害剤との接触が、所望により、エクスビボの免疫エフェクター細胞の非接触集団と比較して、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
1以上を生じさせ;そして
e)免疫エフェクター細胞の集団を対象に投与する
ことを含む、方法を提供する。
本明細書から当業者には容易に明らかであるとおり、本発明は、LSD1阻害剤を含む細胞。本発明は、さらに、LSD1阻害剤と、所望により、非接触細胞と比較して、例えば、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上が生じる十分な期間および/または用量で接触している細胞を含む。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上が起こった後採取する。
増加または減少は一過性であり得る。増加または減少は持続性であり得る。増加または減少は、標準、例えば、未処置対象からの細胞と比較し得る。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上をもたらすレベルで、LSD1阻害剤と接触させる。
増加または減少は一過性であり得る。増加または減少は持続性であり得る。増加または減少は、標準、例えば、未処置対象からの細胞と比較し得る。
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13またはそれ以上(例えば、全て)の組み合わせ
の1以上について評価される。
増加または減少は一過性であり得る。増加または減少は持続性であり得る。増加または減少は、標準、例えば、未処置対象の細胞と比較し得る。
ある態様において、本発明は、医薬として使用するために製剤された、LSD1阻害剤、例えば、ここに記載するLSD1阻害剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明に関連するキメラ抗原受容体テクノロジーの一般的記載
ここに記載されるのは、LSD1阻害剤の投与と例えば、ここに記載の、CAR分子を発現するように改変された、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞の集団の投与を組み合わせる方法である(細胞は、CARを発現するように、ある実施態様において、対象に投与される時にCARを発現するように改変される。他の実施態様において、発現は投与後開始される)。ある実施態様において、細胞は、例えば、ここに記載する、CAR分子を発現するように改変されたT細胞であり、ここで、CAR T細胞(“CART”)は抗癌性質を示す。またここに記載されるのは、例えば、ここに記載する、CAR分子を発現するように改変された免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞の集団を、製造、例えば、活性化および/または増大するためにLSD1阻害剤を使用する方法であり、ここで、細胞は、LSD1阻害剤を使用せずに製造した細胞と比較して、活性(例えば、増殖、サイトカイン遊離および/または腫瘍ターゲティング有効性)が増強しているおよび/またはナイーブ表現型が多い。一般に、このセクションで記載する分子、細胞、方法または他の態様は、本発明の方法、組成物、細胞および他の態様において、例えば、LSD1阻害剤と組み合わせて、有用であり得る。
本発明は、免疫エフェクター細胞を、望ましくない細胞(例えば、癌細胞)に指向させる、1以上のCARを含むように改変された免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を提供する。これは、癌関連抗原に対して特異的であるCAR上の抗原結合ドメインにより達成される。本発明のCARにより標的化され得る2クラスの癌関連抗原(腫瘍抗原)がある:(1)癌細胞の表面に発現される癌関連抗原;および(2)それ自体は細胞内であるが、該抗原(ペプチド)のフラグメントがMHC(主要組織適合抗原)により癌細胞の表面に発現される癌関連抗原。
ある実施態様において、コードCAR分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体フラグメント、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、単一ドメイン抗体(SDAB)、VHまたはVLドメイン、ラクダ類VHHドメインまたは二機能的(例えば二特異的)ハイブリッド抗体(例えば、Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987))を含む。
ある実施態様において、CARの抗原結合ドメインを含む部分は、腫瘍抗原、例えば、ここに(例えば、“標的”なる表題のセクションに)記載する腫瘍抗原を標的とする抗原結合ドメインを含む。ある実施態様において、腫瘍抗原は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、2015年3月13日出願の国際出願WO2015/142675号に記載の腫瘍抗原である。CAR発現細胞を使用して標的化され得る標的抗原の例は、数ある中で、例えば、WO2014/153270号、WO2014/130635号、WO2016/028896号、WO2014/130657号、WO2016/014576号、WO2015/090230号、WO2016/014565号、WO2016/014535号およびWO2016/025880号に記載の、CD19、CD123、EGFRvIII、CD33、メソテリン、BCMAおよびGFRアルファ−4を含むが、これらに限定されず、当該文献の各々は引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ある実施態様において、抗原結合ドメインは、二または多特異的分子(例えば、多特異的抗体分子)である。ある実施態様において、多特異的抗体分子は、二特異的抗体分子である。二特異的抗体は、2を超える抗原に特異性を有しない。二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。ある実施態様において、第一および第二エピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントを含む。
膜貫通ドメインに関して、種々の実施態様において、本発明のキメラ分子(例えば、CAR)は、キメラ分子の細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように、設計され得る。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接した1以上のさらなるアミノ酸、例えば、該膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞外領域と関連する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15アミノ酸)および/または該膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と関連する1以上のさらなるアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15アミノ酸)を含み得る。ある態様において、膜貫通ドメインは、キメラタンパク質(例えば、CAR)の他のドメインの1つと関連するものであり、例えば、ある実施態様において、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメインまたはヒンジドメインが由来するのと同じタンパク質由来であり得る。他の態様において、膜貫通ドメインは、キメラタンパク質(例えば、CAR)の任意の他のドメインが由来するものと同じタンパク質に由来しない。ある場合、膜貫通ドメインは、このようなドメインの同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインとの結合を避ける、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために、選択するかまたはアミノ酸置換により修飾され得る。ある態様において、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面の他のCARとホモ二量体化できる。異なる態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するために、修飾または置換され得る。
本発明の細胞内シグナル伝達ドメインを有するある実施態様において、このようなドメインは、例えば、1以上の一次シグナル伝達ドメインおよび/または共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。ある実施態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。ある実施態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。ある実施態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む。
一次シグナル伝達ドメインは、刺激方向または阻害方向でTCR複合体の一次活性化を制御する。刺激方向で作用する一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフまたはITAMとして知られるシグナル伝達モチーフを含み得る。
ある実施態様において、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。ある実施態様において、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83と特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM−1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46およびNKG2Dの1以上から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
ここに開示するCAR分子は、標的、例えば、ここに記載する標的と結合する結合ドメイン;膜貫通ドメイン、例えば、ここに記載する膜貫通ドメイン;および細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、ここに記載する細胞内ドメインを含み得る。ある実施態様において、結合ドメインは、ここに記載する重鎖結合ドメインの重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)および/またはここに記載する軽鎖結合ドメインの軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)を含む。
MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(配列番号891)またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも85%、90%または95%またはそれ以上同一)である。
diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(配列番号892)またはそれと実質的に相同の配列(例えば、それと少なくとも85%、90%または95%またはそれ以上同一)である。
次のものから選択される1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4 CAR(139103)の配列番号1320のLC CDR1、配列番号1360のLC CDR2および配列番号1400のLC CDR3;
(ii)BCMA−10 CAR(139109)の配列番号1319のLC CDR1、配列番号1359のLC CDR2および配列番号1399のLC CDR3;
(iii)BCMA−13 CAR(139112)の配列番号1331のLC CDR1、配列番号1371のLC CDR2および配列番号1411のLC CDR3;または
(iv)BCMA−15 CAR(139114)の配列番号1333のLC CDR1、配列番号1373のLC CDR2および配列番号1413のLC CDR3および/または
(2)次のものの1つからの1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4 CAR(139103)の配列番号1200のHC CDR1、配列番号1240のHC CDR2および配列番号1280のHC CDR3;
(ii)BCMA−10 CAR(139109)の配列番号1199のHC CDR1、配列番号1239のHC CDR2および配列番号1279のHC CDR3;
(iii)BCMA−13 CAR(139112)の配列番号1121のHC CDR1、配列番号1251のHC CDR2および配列番号1291のHC CDR3;または
(iv)BCMA−15 (139114)の配列番号1213のHC CDR1、配列番号1253のHC CDR2および配列番号1293のHC CDR3
を含む。
(1)次のものから選択される1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4 CAR(139103)の配列番号1560のLC CDR1、配列番号1600のLC CDR2および配列番号1640のLC CDR3;
(ii)BCMA−10 CAR(139109)の配列番号1559のLC CDR1、配列番号1599のLC CDR2および配列番号1639のLC CDR3;
(iii)BCMA−13 CAR(139112)の配列番号1571のLC CDR1、配列番号1611のLC CDR2および配列番号1651のLC CDR3;または
(iv)BCMA−15 CAR(139114)の配列番号1573のLC CDR1、配列番号1613のLC CDR2および配列番号1653のLC CDR3;および/または
(2)次のものの1つから選択される1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4 CAR(139103)の配列番号1440のHC CDR1、配列番号1480のHC CDR2および配列番号1520のHC CDR3;
(ii)BCMA−10 CAR(139109)の配列番号1439のHC CDR1、配列番号1479のHC CDR2および配列番号1519のHC CDR3;
(iii)BCMA−13 CAR(139112)の配列番号1451のHC CDR1、配列番号1491のHC CDR2および配列番号1531のHC CDR3;または
(iv)BCMA−15 CAR(139114)の配列番号1453のHC CDR1、配列番号1493のHC CDR2および配列番号1533のHC CDR3
を含む。
(1)次のものから選択される1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)BCMA−4 CAR(139103)の配列番号1800のLC CDR1 配列番号1840のLC CDR2および配列番号1880のLC CDR3;
(ii)BCMA−10 CAR(139109)の配列番号1799のLC CDR1、配列番号1839のLC CDR2および配列番号1879のLC CDR3;
(iii)BCMA−13 CAR(139112)の配列番号1811のLC CDR1、配列番号1851のLC CDR2および配列番号1891のLC CDR3;または
(iv)BCMA−15 CAR(139114)の配列番号1813のLC CDR1、配列番号1853のLC CDR2および配列番号1893のLC CDR3;および/または
(2)次のものの1つから選択される1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)BCMA−4 CAR(139103)の配列番号1680のHC CDR1、配列番号1720のHC CDR2および配列番号1760のHC CDR3;
(ii)BCMA−10 CAR(139109)の配列番号1679のHC CDR1、配列番号1719のHC CDR2および配列番号1759のHC CDR3;
(iii)BCMA−13 CAR(139112)の配列番号1691のHC CDR1、配列番号1731のHC CDR2および配列番号1771のHC CDR3;
(iv)BCMA−15 CAR(139114)の配列番号1693のHC CDR1、配列番号1733のHC CDR2および配列番号1773のHC CDR3
を含む。
リーダー(アミノ酸配列)(配列番号1919)
MALPVTALLLPLALLLHAARP
リーダー(核酸配列)(配列番号1920)
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
CD8ヒンジ(アミノ酸配列)(配列番号1921)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
CD8ヒンジ(核酸配列)(配列番号1922)
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
CD8膜貫通(アミノ酸配列)(配列番号1923)
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
CD8膜貫通(核酸配列)(配列番号1924)
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
4−1BB細胞内ドメイン(核酸配列)(配列番号1926)
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
CD28細胞内ドメイン(アミノ酸配列)(配列番号1927)
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号1927)
CD28細胞内ドメイン(ヌクレオチド配列)(配列番号1928)
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC(配列番号1928)
ICOS細胞内ドメイン(アミノ酸配列)(配列番号1929)
T K K K Y S S S V H D P N G E Y M F M R A V N T A K K S R L T D V T L(配列番号1929)
ICOS細胞内ドメイン(ヌクレオチド配列)(配列番号1930)
ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA(配列番号1930)
CD3ゼータドメイン(アミノ酸配列)(配列番号1931)
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3ゼータ(核酸配列)(配列番号1932)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
CD3ゼータドメイン(アミノ酸配列;NCBI Reference NM_000734.3)(配列番号1933)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3ゼータ(核酸配列;NCBI Reference Sequence NM_000734.3);(配列番号1934)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAG
AACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTT
TGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGA
AGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGG
AGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGC
ACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGC
CCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
IgG4ヒンジ(アミノ酸配列)(配列番号1935)
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
ある実施態様において、ベクターは、CAR、例えば、ここに記載するCARをコードする核酸配列およびinhKIR細胞質ドメイン;膜貫通ドメイン、例えば、KIR膜貫通ドメイン;および阻害剤細胞質ドメイン、例えば、ITIMドメイン、例えば、inhKIR ITIMドメインを含む阻害分子をコードする核酸配列を含む。ある実施態様において、阻害分子は天然に存在するinhKIRであるかまたは天然に存在するinhKIRと少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%または99%相同性を共有するかまたは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15または20残基を超えて異ならない。
ある実施態様において、ベクターは、さらに、プロモーターを含む。ある実施態様において、プロモーターは、EF−1プロモーター、CMV IE遺伝子プロモーター、EF−1αプロモーター、ユビキチンCプロモーターまたはホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)プロモーターから選択される。ある実施態様において、プロモーターは、EF−1プロモーターである。ある実施態様において、EF−1プロモーターは、配列番号1の配列を含む。
上記のとおり、ある態様において、本発明は、ここに記載する核酸分子、キメラポリペプチド分子またはベクターを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞(例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団)に関する。
他の実施態様において、ここに記載するCAR発現免疫エフェクター細胞は、さらに他の薬剤、例えば、CAR発現細胞の活性を増強できる薬剤を発現し得る。例えば、ある実施態様において、薬剤は、阻害分子を阻害する薬剤であり得る。阻害分子の例は、例えば、ここに記載する、PD−1、PD−L1、CTLA−4、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG−3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4およびTGFベータを含む。ある実施態様において、阻害分子を阻害する薬剤は、細胞、例えば、ここに記載する細胞内シグナル伝達ドメインに正のシグナルを提供する第二ポリペプチドと結合する第一ポリペプチド、例えば、阻害分子を含む。ある実施態様において、薬剤は、例えば、PD−1、PD−L1、CTLA−4、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG−3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFベータまたはこれら何れかのフラグメントなどの阻害分子の第一ポリペプチドおよびここに記載する細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン(例えば、例えば、ここに記載する41BB、CD27またはCD28)および/または一次シグナル伝達ドメイン(例えば、ここに記載するCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)を含む)である第二ポリペプチドを含む。ある実施態様において、薬剤は、PD−1またはそのフラグメントの第一ポリペプチドおよびここに記載する細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、ここに記載するCD28、CD27、OX40または4−IBBシグナル伝達ドメインおよび/またはここに記載するCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)の第二ポリペプチドを含む。
ある実施態様において、CAR発現細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARの試みは、公報WO2014/055442号およびWO2014/055657号により詳細に記載される。簡潔には、スプリットCARシステムは、第一抗原結合ドメインおよび共刺激ドメイン(例えば、41BB)を有する第一CARを発現する細胞を含み、該細胞は第二抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第二CARも発現する。細胞が第一抗原に遭遇したとき、共刺激ドメインが活性化され、細胞が増殖する。細胞が第二抗原に遭遇したとき、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、殺細胞活性が開始される。それ故に、CAR発現細胞は、両抗原存在下でのみ完全に活性化される。
ある態様において、ここに記載するCAR発現細胞は、さらに第二CAR、例えば、同じ標的または異なる標的(例えば、ここに記載する癌関連抗原以外の標的またはここに記載する異なる癌関連抗原)に対する、例えば、異なる抗原結合ドメインである、第二CARを含む。ある実施態様において、第二CARは、癌関連抗原と同じ癌細胞型に発現される標的に対する抗原結合ドメインを含む。ある実施態様において、CAR発現細胞は、第一抗原を標的とし、共刺激シグナル伝達ドメインを有するが、一次シグナル伝達ドメインを有しない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第一CARおよび第二の、異なる抗原を標的とし、一次シグナル伝達ドメインを有するが、共刺激シグナル伝達ドメインを有しない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第二CARを含む。理論に拘束されることを望まないが、第一CARへの共刺激シグナル伝達ドメイン、例えば、4−1BB、CD28、CD27またはOX−40のおよび第二CARへの一次シグナル伝達ドメイン、例えば、CD3ゼータの配置は、細胞に対するCAR活性を両標的が発現されたときに限定し得る。ある実施態様において、CAR発現細胞は、ここに記載する標的抗原に結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび共刺激ドメインを含む第一癌関連抗原CARおよび異なる標的抗原(例えば、抗原第一標的抗原と同じ癌細胞型に発現される抗原)を標的とし、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第二CARを含む。他の実施態様において、CAR発現細胞は、ここに記載する標的抗原に結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第一CARおよび第一標的抗原以外の抗原(例えば、第一標的と同じ癌細胞型に発現される抗原)を標的とし、該抗原に対する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む第二CARを含む。
ここに記載するある実施態様において、免疫エフェクター細胞は同種免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種T細胞、例えば、機能的T細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現を欠く同種T細胞であり得る。
ある実施態様において、TCR発現および/またはHLA発現を、T細胞におけるTCRおよび/またはHLAをコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAにより阻害し得る。
ここで使用する“TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR系”または“TCRおよび/またはHLAを阻害するCRISPR”は、TCRおよび/またはHLAまたはベータ−2ミクログロブリン(B2M)およびRNAガイドエンドヌクレアーゼ(例えば、Cas、例えば、Cas9)の成分に対する遺伝子内の標的配列と相補性のターゲティングドメインを含む、1以上のガイドRNA分子を含む、CRISPR系(例えば、CRISPR/Cas9系)をいう。
“HLAおよび/またはTCRに対するTALENゲノム編集系”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するTALEN”は、HLAおよび/またはTCR遺伝子編集に使用され得る人工ヌクレアーゼである転写アクティベーター様エフェクターヌクレアーゼをいう。
“HLAおよび/またはTCRに対するZFNゲノム編集系”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するZFN”は、HLAおよび/またはTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである亜鉛フィンガーヌクレアーゼをいう。
何らかの特定の理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、治療T細胞は、T細胞における短テロメアにより、患者で短期滞留性を有し、従って、テロメラーゼ遺伝子でのトランスフェクションは、T細胞のテロメアを延長し、患者におけるT細胞の滞留性を改善し得る。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)参照。それ故に、ある実施態様において、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTを異所性に発現する。ある態様において、本発明は、細胞とテロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸を接触させることを含む、CAR発現細胞を産生する方法を提供する。細胞は、CARをコードする構築物と接触させる前、同時または後に該核酸と接触させ得る。
T細胞などの免疫エフェクター細胞は、例えば、各々引用により本明細書に全体を包含させる、米国特許6,352,694号、6,534,055号、6,905,680号、6,692,964号、5,858,358号、6,887,466号、6,905,681号、7,144,575号、7,067,318号、7,172,869号、7,232,566号、7,175,843号、5,883,223号、6,905,874号、6,797,514号、6,867,041号および米国出願公開20060121005号に記載の方法を使用して、一般に活性化および増大させ得る。
他の態様において、本発明は、治療として、本発明のLSD1阻害剤を、例えば、ここに記載する、例えば、CAR分子を発現するように改変された、免疫エフェクター細胞の集団と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一般に、このような投与は、CARを発現する細胞(例えば、自己または同種宿主細胞)の投与およびLSD1阻害剤の別の投与の形態で行われる。あるいは、LSD1阻害剤は、CAR分子を発現するよう改変された細胞と同じ組成物で投与され得る。あるいは、CAR分子を発現するよう改変された細胞はまたLSD1阻害剤を発現するよう改変され得る。ある実施態様において、対象は、ここに記載する障害を有し、例えば、対象は癌を有し、例えば、対象はここに記載する標的抗原を発現する癌を有する。ある実施態様において、対象はヒトである。
免疫細胞の有効性を高める薬剤は、
(i)タンパク質ホスファターゼ阻害剤;
(ii)キナーゼ阻害剤;
(iii)サイトカイン;
(iv)免疫阻害分子の阻害剤;または
(v)TREG細胞のレベルまたは活性を低減する薬剤
の1以上から選択される。
他の態様において、対象を処置する、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、軟組織腫瘍または転移病変を軽減または寛解する方法が提供される。ここで使用する用語“癌”は、全タイプの癌性増殖または発癌過程、病理組織学的タイプまたは侵襲性のステージとは無関係の転移組織または悪性転換細胞、組織または臓器を含むことを意図する。固形腫瘍の例は、肝臓、肺、乳、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、泌尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮細胞)、前立腺および咽頭に影響するもののような、種々の臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、腺癌および癌、を含む。腺癌は、大部分の結腸癌、直腸癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、肺非小細胞癌、小腸癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む。ある実施態様において、癌は黒色腫、例えば、進行したステージの黒色腫である。前記癌の転移病変も、本発明の方法および組成物を使用して処置または予防され得る。処置され得る他の癌の例は、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)新生物、原発CNSリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストにより終発されるものを含む環境誘発癌および該癌の組み合わせを含む。転移癌、例えば、PD−L1を発現する転移癌(Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)の処置は、ここに記載する抗体分子を使用して実施され得る。
血液癌状態は、血液、骨髄およびリンパ系に影響する白血病、リンパ腫および悪性リンパ増殖性状態などのタイプの癌である。
本発明の医薬組成物は、ここに記載する、CAR発現細胞、例えば、複数のCAR発現細胞を、1以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて含み得る。医薬組成物は、さらに1以上、例えば、1つのLSD1阻害剤を含み得る。このような組成物は、中性緩衝化食塩水、リン酸緩衝化食塩水などの緩衝液;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールなどの炭水化物;タンパク質;グリシンなどのポリペプチドまたはアミノ酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンなどのキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および防腐剤を含み得る。本発明の組成物は、ある態様で静脈内投与用に製剤される。
他の態様において、本発明は、細胞、例えば、ここに記載するT細胞またはNK細胞にCAR分子、例えば、ここに記載するCAR分子をコードする核酸を含むベクター;またはCAR分子、例えば、ここに記載するCARをコードする核酸を導入(例えば、形質導入)することを含む、細胞(例えば、免疫エフェクター細胞またはその集団)を製造する方法に関する。
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の集団を提供し;そして
集団からT制御細胞を除去し、それによりT制御枯渇細胞の集団を提供する
ことを含み、ここで、手順a)およびb)を、CAR分子をコードする核酸を集団に導入する前に実施する。
ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞、増殖および増大に重要な遺伝子の同定。バーコードshRNAライブラリーで形質導入したT細胞の次世代配列決定を、shRNAで阻害したとき、ナイーブT細胞、例えば、mTSCM細胞の増大を促進した遺伝子の発見のために実施した。標的として、LSD1は、阻害したとき、よりナイーブT細胞表現型をもたらす遺伝子として出現した。T細胞、例えば、CAR T細胞、表現型および/または機能に対するLSD1阻害の効果を、さらに、下記のとおり試験した。
本発明の代表的化合物を、計12濃度を得るために、DMSOで連続的かつ別々に3倍希釈した次いで、各濃度の試験化合物(各100nL)を、384ウェルPerkin Elmer ProxiPlate 384プラスプレートに、0.8nM、完全長LSD1のMosquitoTM溶液(5μL)により移し、0.5μM FADの反応緩衝液(40mM Tris−HCl、0.01%Triton−X100、10mM KCl,1mM DTT)をウェルに添加し、試験化合物と30分間インキュベートした。反応緩衝液中の1μMペプチド基質H3K4me1(ヒストンH3[1−21]−ビオチン)の5μL溶液をそれぞれに添加し、反応を開始させた。反応溶液中の最終成分は、0.4nM FL−LSD1、0.25μM FADおよび0.5μM H3K4me1ペプチドと、種々の濃度の化合物を含む。陽性対照は、試験化合物非存在下の酵素、0.25μM FADおよび0.5μM 基質からなり、陰性対照は0.5μM 基質のみからなった。各反応物を室温で60分インキュベートし、3μLクエンチ溶液(2.5%TFAと320nM d4−SAH)添加により、停止させた。反応混合物を1分、2000rpmで遠心分離(Eppendorf centrifuge 5810, Rotor A-4-62)し、Prominence UFLC(Shimadzu)に連結したTurbulon Spray (Applied Biosystem)を伴うAPI 4000三連四重極マススペクトルで読んだ。H3K4me1基質からH3K4me0生成物への変換比を、これらペプチドのイオン化効率が同じと仮定して、H3K4me0ペプチドのピーク面積を、これら2ペプチドの総ピーク面積で除することにより計算した。次いで、データをプログラムHeliosを使用して、用量応答式にフィットさせ、試験化合物のIC50値を得た。この方法で決定したIC50値を表3に示す。
5−(6−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(1)の製造:
N,N−ジメチル−1−((4−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−アミン(2)の製造:
CAR19レンチウイルス構築物の産生
実施例で評価したCAR19構築物において使用したscFvは、抗CD19 scFv配列に基づき、個々に合成した(WO2012/079000号に記載のとおり)。scFvを、軽鎖−重鎖方向でVLおよびVHドメインを結合する可動性リンカーと共に、4−1BB分子およびCD3ゼータ分子と共にCD8ヒンジ領域を含むベクター骨格にクローン化した。
ヒトT細胞を、CAR19プラスミドDNAでトランスフェクトした293T細胞からのレンチウイルス上清でのスピノキュレーションにより形質導入した。
NALM6およびK562細胞株をATCCから得て、供給業者が推奨する培地で維持した。T細胞殺滅アッセイのための生物発光モデルを産生するために、全細胞をルシフェラーゼレンチウイルス構築物で形質導入し、抗生物質選択下に維持した。
細胞をインビトロ培養から単離し、MACS+0.5%BSA緩衝液で1回洗浄し、ビオチニル化タンパク質Lと続く蛍光色素コンジュゲートストレプトアビジン試薬とのインキュベーションまたは当該標的抗原を認識する抗体を使用して染色した。全ての解析において、目的の集団を、前方対側方散乱特徴、続く一重項ゲーティングに基づきゲーティングし、生存細胞をゲーティングした。フローサイトメトリーを、4レーザーFortessa(Becton-Dickinson)で実施した。
全例で、化合物を、化合物溶解度によって水(H2O)またはDMSOに再懸濁させた。全例で化合物を、T細胞培養全体に添加し、T細胞をアッセイ前に徹底的に洗浄した。使用した化合物および濃度は、5ng/mL IL−7および5ng/mL IL−15(組み換えタンパク質;Peprotech)、5μM TWS119(GSK3biまたはGSK3β−iとも称する)(GSK3−ベータ阻害剤;CAS Number 601514-19-6; Cayman)、1μM Akt I/IIi(AKTiまたはAktI/II inhとも称する)(Akt阻害剤VIII、アイソザイム選択的、Akti−1/2;EMD Millipore)、100nM LSD1i−GSK(GSK−LSD1阻害剤、CAS Number 1431368-48-7、Sigma)、200nM LSD1i−EMD(LSD1阻害剤IV、RN−1、HCl;EMD Millipore)、100nM化合物A(LSD1阻害剤;Novartis)、100nM化合物B(LSD1阻害剤;Novartis)または100nM化合物C(LSD1阻害剤;Novartis)である。図において、“対照”は、さらなる化合物を添加していない媒体をいう。IL7/IL15、TWS119およびAkt I/Iiiは、TSCM T細胞を増大させることが知られる、公開された化合物である(IL7/IL15: Xu et al, Blood. 2014; 123(24):3750-9; AKTi: Crompton et al., Cancer Res. 2015; 75(2):296-305, and van der Waart et al, Blood, 2014;124(23):3490-500; TWS119: Gattoni et al., Nature Medicine, 2011;17(10):1290-129)。
T細胞致死は、ルシフェラーゼを安定に発現するCAR19発現NALM6細胞株に対してであった。非遺伝子導入細胞(UTD)および非ターゲティングアイソタイプ対照scFv CART(IsoCAR)を、非特異的背景細胞死レベルの決定のために使用した。CAR19の細胞溶解性活性を、エフェクター:標的細胞比10:1のタイトレーションとして、T細胞の2倍下方希釈として測定し、そこで、エフェクターを総T細胞として定義し、CAR担持T細胞のパーセンテージを、UTD T細胞に対して正規化した。アッセイを、適切な多数のT細胞と、一定数の標的細胞の混合により開始した。20時間後ルシフェラーゼシグナルを、EnVision装置でBright-GloTMルシフェラーゼアッセイを使用して測定した。ルシフェラーゼ活性喪失は、特異的細胞死を示す。
T細胞致死は、ルシフェラーゼを安定に発現するCAR19発現NALM6細胞株に対してであった。非遺伝子導入細胞(UTD)および非ターゲティングアイソタイプ対照scFv CART(IsoCAR)を、非特異的背景サイトカインレベルの決定のために使用した。エフェクターおよび標的細胞を、10%FBS含有RPMIで、3:1比で18時間インキュベートした。上清を、製造業者(Invitrogen)の指示に従い、3−プレックスアレイで分析した。
CAR19 T細胞を、標的細胞の抗原への暴露に応答して増殖する能力について、試験した。標的細胞は、NALM6、RajiおよびK5624細胞を含んだ。非形質導入T細胞(UTD)および非ターゲティングアイソタイプ対照scFv CART(IsoCAR)を、背景T細胞効果についての非特異的対照として使用した。アッセイの日(0日目)、標的細胞を計数し、50mlチューブ中、3e6細胞/mlで、6mLのT細胞培地に移した。標的細胞を、氷上、10,000radで照射した。照射後、標的細胞を、氷上、T細胞培地で2回洗浄し、計数し、5e5細胞/mlでT細胞培地に再懸濁した。
shRNAによるLSD1の阻害は、TSCM細胞の増大を促進する
T細胞を陰性選択により単離し、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。1日目、T細胞を、蛍光タンパク質mCherryを共発現したLSD1 shRNAターゲティング配列を含むレンチウイルス発現ベクターで形質導入した。増大後、mCherry+T細胞のT細胞表現型を、フローサイトメトリーにより評価した。LSD1阻害は、スクランブルshRNA配列の対照と比較して、CD8+(図1)およびCD4+(図2)T細胞におけるナイーブ(Tn)および幹様記憶細胞(TSCM)細胞のパーセンテージを有意に増大させた。
記載した化合物が、ある表現型のT細胞を産生する能力を評価した。ナイーブヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載した化合物存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞表現型をFACS染色により決定した。LSD1阻害は、対照に対しておよび当分野でTSCM増殖に影響を与えると考えられている他の分子に対して、Tscm細胞のパーセンテージを有意に増加させ、CD4+(図3A)およびCD8+(図3B)T細胞におけるTEM細胞の割合を制限する。
記載する化合物が、ある表現型のT細胞を産生する能力を評価した。ナイーブヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞表現型をFACS染色により決定した。LSD1阻害は、対照に対しておよび当分野でTSCM増殖に影響を与えると考えられている他の分子に対して、CD4+(図4A)およびCD8+(図4B)T細胞における優れたT機能性と一致して、TSCM対TEM比を促進する。
記載する化合物の存在下、T細胞が増大する能力を評価した。ナイーブヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞数を計数し、1日目に対する増大倍率を評価した。LSD1阻害は、対照に対しておよび当分野でTSCM増殖に影響を与えると考えられている他の分子に対して、T細胞増大を有意に損なわなかった(図5)。
理論に拘束されないが、複数チェックポイント受容体の共発現は、T細胞機能不全と関連すると考えられている。記載する化合物が、T細胞におけるチェックポイント受容体の発現を減少させる能力を評価した。ナイーブヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞表現型をFACS染色により決定した。LSD1阻害は、対照と比較して、T細胞におけるPD1、Tim3およびLAG3の共発現を減少させる(図6)。
総ヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、CAR19発現を、タンパク質LでのFACS染色により決定した。LSD1阻害は、CAR19発現に効果がない(図7)。
総ヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、CD4+およびCD8+T細胞のパーセンテージを、フローサイトメトリーにより評価決定した。LSD1阻害は、非形質導入対照(UTD)またはCAR19形質導入T細胞のCD4+およびCD8+T細胞のパーセンテージに効果がない(図8)。
総ヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞数を計数し、1日目に対する増大倍率を評価した。CAR19 T細胞は、エクスビボでLSD1阻害剤の存在下増大でき、LSD1阻害が非形質導入対照(UTD)またはCAR19形質導入T細胞においてT細胞増大を有意に損なわないことを示す(図9)。
T細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下または処置非存在下(対照)、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。T細胞を、1日目に抗CD19 scFvで形質導入した。化合物を、10日目まで2日毎に更新し、機能的アッセイ前に洗い流し、次いでT細胞を凍結させた。T細胞を解凍し、NALM6細胞と20時間インキュベートした。上清を採取し、サイトカインビーズアレイにより解析した。LSD1阻害は、CAR19 T細胞からのサイトカイン産生を有意に増大させる(図10)。
T細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下または処置非存在下(対照)、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。T細胞を、1日目に抗CD19 scFvで形質導入した。化合物を、10日目まで2日毎に更新し、機能的アッセイ前に洗い流し、次いでT細胞を凍結させた。T細胞を次いで解凍し、CD19+腫瘍細胞株NALM6およびRaji、ならびにCD19−腫瘍細胞株K562と混合した。腫瘍細胞を照射し、T細胞および腫瘍細胞を、1:1比で混合した。インキュベーション後4日目、T細胞をタンパク質Lを使用してCARについて染色し、CAR+T細胞数を、countbrightビーズを使用するFACSにより決定した。増殖を、2500ビーズを数えるのに使用した時間において検出されたFACS陽性細胞数として測定した。データを無標的対照(K562)の倍率として表した。LSD1阻害は、CD19+腫瘍標的に対するCAR19 T細胞の増殖能を増大する(図11)。
T細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下または処置非存在下(対照)、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。T細胞を、1日目に抗CD19 scFvで形質導入した。化合物を、10日目まで2日毎に更新し、機能的アッセイ前に洗い流し、次いでT細胞を凍結させた。T細胞を解凍し、記載するルシフェラーゼ処理細胞株標的と20時間インキュベートした。細胞死パーセントを、残存ルシフェラーゼ活性の解析により決定した。これらのデータは、LSD1阻害が低E:T比でCAR19 T細胞の致死能を増大できるが、高E:T比では致死能に顕著な影響を与えないことを示す(図12)。
T細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させたまたは処置非存在下(対照)を有しない。T細胞を、1日目に抗CD19 scFvで形質導入した。化合物を、10日目まで2日毎に更新し、機能的アッセイ前に洗い流し、次いでT細胞を凍結させた。T細胞を解凍し、確立されたルシフェラーゼ処理NALM6腫瘍を担持するマウスに注射した。記載する用量は、注射した総CAR+細胞数を表す。これらのデータは、インビトロ増大中のLSD1の阻害は、インビボでCAR19 T細胞の抗腫瘍エフェクター機能を有意に増大し得ることを示す(図13)。
T細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下または処置非存在下(対照)、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞表現型をフローサイトメトリーにより決定した。複数阻害剤でのLSD1阻害は、対照と比較して、CD4+(図14A)およびCD8+(図14B)T細胞におけるTSCM細胞のパーセンテージを有意に増大できる。
T細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物の存在下または処置非存在下(対照)、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。増大後、T細胞チェックポイント受容体発現をフローサイトメトリーにより決定した。複数LSD1阻害剤は、対照と比較して、CD4+(図15A)およびCD8+(図15B)T細胞のPD1、Tim3およびLAG3の共発現を有意に減少させ得る。
化合物93(“実施例93”);ここでは“NVS化合物1”とも称する
Trans−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
中間体93.1:3−ブロモ−6−メチル−1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
T細胞に対するチェックポイントタンパク質発現のLSD1阻害の効果を試験するために、ヒトT細胞を陰性選択により単離し、記載する化合物存在下、7日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。化合物を2日毎に更新した。7日増大後、細胞をCD4、CD8、PD1、Lag3およびTim3に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーにより解析した。解析は、各タンパク質個々の発現(図16、左パネル)またはPD1とLag3(PD1+Lag3+)またはPD1、Lag3およびTim3(PD1+Lag3+Tim3+)の同時発現(図16、右パネル)の評価を含んだ。理論に拘束されないが、チェックポイントマーカーの発現および特に、複数チェックポイントマーカーの共発現は、より消尽され、かつより少ない多機能T細胞の指標と考えられる。データは、LSD1阻害剤が、対照と比較して、T細胞におけるTim3単独の発現またはPD1とLag3の共発現またはPD1、Tim3およびLAG3の共発現を低減できることを示す(図16、左および右パネル)。
本明細書における各々のかつすべての引用文献の開示は、引用により本明細書に明示的に包含させる。
BCMA−CARレンチウイルス構築物産生
実施例で評価したBCMA構築物において使用したscFvは、BCMA−10(139109)の抗BCMA scFv配列に基づき、個々に合成した(WO2016/014565号に記載のとおり)。scFvを、軽鎖−重鎖方向でVLおよびVHドメインを結合する可動性リンカーと共に、4−1BB分子およびCD3ゼータ分子と共にCD8ヒンジ領域を含むベクター骨格にクローン化した。
ヒトT細胞を、BCAM−CARプラスミドDNAでトランスフェクトした293T細胞からのレンチウイルス上清でのスピノキュレーションにより形質導入した。
KMS11、NHICI929およびNALM6細胞株をATCCから得て、供給業者の推奨に示す培地で維持した。T細胞致死検出用の生物発光モデルを産生するために、サイトカインアッセイおよびインビボ有効性研究、全細胞をルシフェラーゼレンチウイルス構築物で形質導入し、抗生物質選択下に維持した。
細胞をインビトロ培養から単離し、MACS+0.5%BSA緩衝液で1回洗浄し、ビオチニル化タンパク質Lと続く蛍光色素コンジュゲートストレプトアビジン試薬とのインキュベーションまたは当該標的抗原を認識する抗体を使用して染色した。全ての解析において、目的の集団を、前方対側方散乱特徴、続く一重項ゲーティングに基づきゲーティングし、生存細胞をゲーティングした。フローサイトメトリーを、5レーザーFortessa(Becton-Dickinson)で実施した。データをR script(Novartis Internal program)およびflowjo softwareを使用して解析した。使用した抗体は、下の表5に挙げる(CD19 CAR検出について、抗イディオタイプCD19抗体が含まれ、BCMA−CAR検出について、タンパク質L、続いてストレプトアビジン−PE染色が含まれる)。
1. CD8/CD4比を計算した;
2. CD3+T細胞の%Tscm、Tem、Tcm;
3. CD3+T細胞のTscm/TemおよびTscm/Tcmの比を計算した;
4. CD8+またはCD4+T細胞の%Tscm、Tem、Tcmを計算した;
5. CD8+またはCD4+T細胞のTscm/TemおよびTscm/Tcmの比を計算した;および/または
6. CAR+−T細胞の場合、CD19−CAR+TおよびBCMA−10−CAR+T細胞のTscm、Tem、Tcmのパーセンテージを評価した。
全例で、LSD阻害剤化合物を、化合物溶解度によって水(H2O)またはDMSOに再懸濁させた。全例で化合物を、エクスビボT細胞培養全体に添加し、T細胞をアッセイ前に徹底的に洗浄した。使用した化合物および濃度は、1pM、10pM、100pM、1nM、10nM、100nM LSD1i−GSK(GSK−LSD1阻害剤、CAS Number 1431368-48-7、Sigma);1pM、10pM、100pM、1nM、1.1nM、3.3nM、10nM、100nM NVS化合物93(LSD1阻害剤;Novartis)または100nM化合物B(LSD1阻害剤;Novartis)または100nM化合物Aであった。図において、“対照”は、LSD阻害剤化合物を添加していない媒体をいう。汎CD3+T細胞増大実験について、化合物処置を、活性化4時間または24時間後に開始し、CART細胞産生について、化合物処置をウイルス形質導入48時間後に開始し、全処置を、全条件において培養期間をとおして継続させた。
T細胞殺滅は、ルシフェラーゼを安定に発現するCAR19発現NALM6細胞株またはBCMA発現KMS11またはNHICI929細胞株に対してであった。非遺伝子導入細胞(UTD)および非ターゲティングアイソタイプ対照scFv CART(IsoCAR)を、非特異的背景サイトカインレベルの決定のために使用した。エフェクターおよび標的細胞を、1.25:1比で、10%FBS含有RPMI中、18時間インキュベートした。上清を、製造業者(Invitrogen)の指示に従い、3−プレックスアレイで分析した。
CAR19 TまたはBCMA_CAR T細胞を、標的細胞の抗原への暴露に応答して増殖する能力について、試験した。標的細胞は、NALM6、KMS11およびNHICI929細胞を含んだ。非形質導入T細胞(UTD)および非ターゲティングアイソタイプ対照scFv CART(IsoCAR)を、背景T細胞効果についての非特異的対照として使用した。アッセイの日(0日目)、標的細胞を計数し、50mlチューブ中、3e6細胞/mlで、6mLのT細胞培地に移した。標的細胞を、氷上、10,000radで照射した。照射後、標的細胞を、氷上、T細胞培地で2回洗浄し、計数し、5e5細胞/mlでT細胞培地に再懸濁した。
LSD1阻害剤存在下または非存在下エクスビボで増大させたBCMA−CART細胞を、確立されたルシフェラーゼ処理KMS11腫瘍を担持する免疫無防備状態NSGマウス(1e6細胞/マウス)を使用して、インビボで腫瘍を排除する能力について試験しており、腫瘍負荷を、マウスへのルシフェリン注射による酵素基質(ルシフェラーゼ−ルシフェリン)反応から産生される生物発光強度シグナルにより測定する。
LSD1阻害剤は、用量応答形式でTscmを増大し、Temを減少させる。
T細胞表現型に対するLSD1阻害剤の用量応答を試験するために、2健常対象からのヒト汎CD3+T細胞を陰性選択により単離し、活性化4時間後から開始する、100nMからその後の1pMまでの連続10倍希釈までの異なる濃度の化合物93またはLSD1i−GSK存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。同時に、他の3つのLSD1阻害剤化合物Aおよび化合物Bも、100nMで、活性化24時間後開始して、ある細胞におけるTscm細胞を持続する能力について、試験した。化合物を、培地を交換する2〜3日毎に更新した。10日の増大後、T細胞を採取し、脱ビーズ処理し、その表現型を、細胞死細胞集団を排除するために生存/非生存色素を加えて、CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、CD62L、CD27およびCD28に対する抗体を使用するフローサイトメトリーにより解析した。データは、次のことを示す。
1. 化合物93およびLSD1i−GSKの両方が、10日間増大中、LSD1i用量漸増に応答して、総細胞の総増大を変化させることなく、CD8がLSD1阻害剤の投与量を増やすとCD4より増大することを意味するCD8/CD4比を有意に増加できる(図20A)。
2. 化合物93およびLSD1i−GSKの両方が、用量応答形式でCD3+Tscm増加/持続、Tem減少でき、1nM〜100nMで観察され、10nMおよび100nMは、類似レベルの誘導を示したが、Tcmは同じままである。Tscm CD3+T細胞誘発についての化合物93およびLSD1i−GSKのEC50は、それぞれ2.59nMおよび1.085nMである(図23Aおよび図23B)。
3. 対応して、CD3+T細胞のTscm/Tem比は、用量増加に応答して増加するが、Tscm/Tcmは全用量で未変化のままである(図20B)。
4. 化合物93およびLSD1i−GSKの両方は、用量応答形式で、CD8+TscmおよびCD4+Tscm増加/持続、Tem減少でき、1nM〜100nMで観察され、10nMおよび100nMは、類似レベルの誘導を示したが、Tcmは未変化のままである。これらの結果から観察された、Tscm集団の大部分はCD8 T細胞由来であり、一方CD4+Tscmは、100nMで約5%であり(これはまた対照と比較しで増加し、正の用量応答を示す)(図21および22)。Tscm CD8+T細胞誘発についての化合物93およびLSD1i−GSKのEC50は、それぞれ3.25nMおよび1.08nMである(図23Dおよび図23C)。
5. 対応して、CD8+T細胞のTscm/Tem比は、用量増加に応答して有意に増加するが、CD4+集団ではほとんど見られず、さらに、Tscm/Tcm比は、対照と比較して大部分未変化のままである(図21および図22)。
6. 100nMでの化合物Aおよび化合物Bも、総CD3+およびCD8+T細胞のサブセットおよびはるかに程度は低いが、CD4+T細胞の、Tscmの持続およびTemの減少が可能であり、図24に示すとおり、化合物93と同等である。
CART細胞表現型におけるLSD1阻害剤の用量応答を試験するために、1健常対象からのヒト汎CD3+T細胞を陰性選択により単離し、ウイルス形質導入48時間後から開始する、100nM、10nM、3.3nMおよび1.1nM濃度の化合物93存在下、10日間、抗CD3/CD28ビーズと3:1比で増大させた。種々の濃度の化合物93、培地を補充する2〜3日毎に充填した。10日の増大後、CART生成物を採取し、脱ビーズ処理し、その表現型を、SA−PE染色と致死細胞集団を排除するために生存/非生存色素後、CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、CD62L、CD27、CD28、抗CD19イディオタイプまたはタンパク質Lに対する抗体を使用するフローサイトメトリーにより解析した。データは、次に列記することを示す。
・種々の試験用量での化合物93によるLSD1阻害は、全最終CART生成物(UTD、CD19CARTおよびBCMA−CART)において総T細胞パーセンテージを変化させない(図26A)。
・種々の試験用量での化合物93は、CD19−CARまたはBCMA−CAR発現に著しい影響はない(図26B)。
・種々の試験用量での化合物93は、CD8+CARおよびCD4+CAR T細胞割合に影響しない(図26C)。
・化合物93によるLSD1阻害は、最終CD19−CARTおよびBCMA−CART細胞集団(これはCAR−およびCAR+集団を含む)において、用量依存的に、CD8+Tscmを増大し、CD8+Temを減少し、Tscm/Tem比を増加するが、全試験用量でTcm(二重CD45RA+CCR7+または三重CD45RA+CCR7+CD62L+)パーセンテージを変化させない(図27)。
・化合物93によるLSD1阻害は、用量依存的に、CD19CAR+CD8 Tscmを持続させ、CAR+Temを減少するが、BCMA−CAR+CD8+Tscmのみを増加させ、全試験用量でCAR+CD8+Tcmパーセンテージは同等に維持される(図28)。
CD19−CARTおよびBCMA−CART細胞を、NALM6(CD19+であるが、BCMA−)、KMS11およびNHICI929(何れもCD19−BCMA+)細胞株と20時間、比1.25〜1でインキュベートした。上清を採取し、サイトカインビーズアレイにより解析した。100nMでの化合物93によるLSD1阻害は、その特に異的標的応答して、CD19 CARTおよびBCMA−CART細胞からのサイトカイン産生を顕著に増大させる(図29)。
照射腫瘍株を、4日インキュベーション後T細胞と1:1比で混合し、T細胞をタンパク質Lを使用してCARについて染色し、CAR+T細胞数を、countbrightビーズを使用するFACSにより決定した。増殖を、2500ビーズを数えるのに使用した時間において検出されたFACS陽性細胞数として測定した。100nMでの化合物93によるLSD1阻害は、総CAR+CD3、CD8またはCD4 T細胞として測定した図30〜32に示すとおり、それぞれCD19+またはBCMA+標的細胞に対するCD19−CARTおよびBCMA−CART細胞の増殖能を増強する。
エクスビボLSD1i処置に付したまたは付していない非形質導入T細胞およびBCMA−CART細胞を、確立されたルシフェラーゼ処理KMS11腫瘍を担持するマウスに1回注射した。16万7千の総CAR+細胞を含む計625万T細胞が注射された。興味深いことに、LSD1の阻害がCAR陰性T細胞の抗腫瘍活性を増加させることを、我々は発見した。理論に拘束されないが、この活性は、おそらく、LSD1阻害の結果としてのTscm細胞分画増加によるものであり、これは、サイトカイン産生および増殖能が増加した細胞の集団をもたらす。同様に、LSD1の阻害は、インビボでBCMA−CART細胞の有効性を増強する。これらのデータは、化合物93処置非形質導入T細胞単独が、経時的に緩徐退縮モードで抗腫瘍活性を示すことを示す。同様に、この化合物はまた通常のBCMA−CARTと比較して、急性相でBCMA CART細胞の抗原特異的抗腫瘍機能を有意に増強できるが、両方のCART細胞(一方は化合物93を伴い、もう一方は伴わない)は、腫瘍増殖排除に持続性の効果を有する(図33)。
ここに記載する全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許および特許出願が具体的にかつ個々に引用により本明細書に包含されると示されるのと同程度、その全体を引用により本明細書に包含させる。矛盾の場合、本出願が、この中のあらゆる定義を含み、支配する。
当業者は、日常的なものを超えない実験を使用して、ここに記載する具体的な本発明の実施態様の多くの均等物を認識し、または確認できる。本発明は特定の態様を引用して開示されているが、本発明の他の態様およびバリエーションが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者により考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのこのような態様および均等なバリエーションを含むと解釈されることが意図される。
Claims (75)
- 対象を処置する方法であって、該対象にLSD1阻害剤およびCARを発現するように改変された免疫エフェクター細胞の集団を投与することを含む、方法。
- a)LSD1阻害剤を、対象が該免疫エフェクター細胞の集団を投与される前に投与する;
b)LSD1阻害剤を、該免疫エフェクター細胞の集団と同時に投与する;
c)LSD1阻害剤を、対象が該免疫エフェクター細胞の集団を投与された後に投与する;または
d)a)、b)および/またはc)の任意の組み合わせである、
請求項1に記載の方法。 - LSD1阻害剤が、対象が該免疫エフェクター細胞の集団を投与される前に投与され、ここで、LSD1阻害剤の該投与は、該免疫エフェクター細胞の集団の投与期間中継続される、請求項2に記載の方法。
- LSD1阻害剤の投与が、該LSD1阻害剤非存在下の該免疫エフェクター細胞投与の同等集団と比較して、該免疫エフェクターの集団の抗腫瘍効果を高めるのに十分な量である、請求項3に記載の方法。
- CARを発現するように改変された免疫エフェクター細胞の集団、例えば、CART19(例えば、CTL019)の治療有効性を高める方法であって、該細胞におけるLSD1の活性または発現を、一過性にまたは持続性に、減少させる手順を含む、方法。
- 該細胞におけるLSD1の活性または発現を減少させる手順が、細胞とLSD1阻害剤の接触を含む、請求項5に記載の方法。
- LSD1阻害剤の投与または接触が、所望によりLSD1阻害剤と接触していない細胞と比較して、
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2以上の組み合わせ;
をもたらす、請求項1〜4または6の何れかに記載の方法。 - 対象を処置する方法であって、
a)対象にLSD1阻害剤を投与し;
b)該LSD1阻害剤の投与後、手順a)の対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取し;
c)該免疫エフェクター細胞の集団をエクスビボで利用可能とし;
d)該エクスビボの免疫エフェクター細胞の集団とLSD1阻害剤を接触させ、ここで、LSD1阻害剤との接触が、免疫エフェクター細胞のエクスビボ非接触集団と比較して、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2以上の組み合わせ
の1以上を生じさせ;そして
e)免疫エフェクター細胞の集団を対象に投与する
ことを含む、方法。 - e)の手順がさらにLSD1阻害剤をe)の対象に投与することを含む、請求項8に記載の方法。
- さらにCARをコードする核酸を免疫エフェクター細胞のエクスビボ集団の細胞に挿入する手順を含む、請求項8または9に記載の方法。
- 免疫エフェクター細胞の集団を製造する方法であって、
a)免疫エフェクター細胞の集団とLSD1阻害剤を接触させ;
それにより免疫エフェクター細胞の集団を製造し、
ここで、LSD1阻害剤との接触が、非接触免疫エフェクター細胞の集団と比較して、次の
1)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の割合増加;
2)ナイーブT細胞、例えば、TSCM細胞の数増加;
3)TEM細胞の数減少;
4)TEM細胞の割合減少;
5)CD45RA+CD62L+T細胞の割合増加;
6)CD45RA+CD62L+T細胞の数増加;
7)CD45RA+CCR7+T細胞の割合増加;
8)CD45RA+CCR7+T細胞の数増加;
9)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の割合減少;
10)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞の比増加;
11)PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の割合減少;
12)PD−1−/Lag3−/Tim3−免疫エフェクター細胞対PD−1+/Lag3+/Tim3+免疫エフェクター細胞の比増加;
13)免疫エフェクター細胞の増殖増加;
14)該免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン(例えば、IFNgおよび/またはIL−2)産生増加;または
15)上記の2以上の組み合わせ;
の1以上を生じさせる、方法。 - さらにb)CARをコードする核酸を免疫エフェクター細胞の集団の細胞に挿入する手順を含む、請求項11に記載の方法。
- 該手順a)の接触が、該手順b)の挿入の
1)前;
2)同時;
3)後;または
4)上記1)〜3)の2以上の任意の組み合わせ;
で行う、請求項12に記載の方法。 - 手順a)の接触および所望により手順b)の挿入が、エクスビボである、請求項11〜13の何れかに記載の方法。
- 請求項11〜14の何れかに記載の方法により製造された、免疫エフェクター細胞の集団。
- キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変された免疫エフェクター細胞の集団であって、CARが抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここで、該細胞におけるLSD1の発現および/または機能が低減または排除されている、免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤を含む、請求項16に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
- 免疫エフェクター細胞の集団がLSD1阻害剤と接触されている、請求項16に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
- 免疫エフェクター細胞の集団がT細胞またはNK細胞を含む、例えば、これからなる、請求項1〜18の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 免疫エフェクター細胞の集団がT細胞を含む、例えば、これからなる、請求項19に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞またはこれらの組み合わせである、請求項20に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 免疫エフェクター細胞がヒト細胞である、請求項1〜21の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- CARが抗原結合ドメイン(これは所望により抗体または抗体フラグメント、TCRまたはTCRフラグメントである)、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(これは所望により共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインである)を含む、請求項1〜7、10、12〜14または18〜22の何れかに記載の方法または請求項15〜22の何れかに記載の免疫エフェクター細胞の集団。
- 抗原結合ドメインがTSHR、CD19、CD123、CD22、CD30、CD171、CS−1、CLL−1、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、BCMA、Tn Ag、PSMA、ROR1、FLT3、FAP、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、キット、IL−13Ra2、メソテリン、IL−11Ra、PSCA、PRSS21、VEGFR2、ルイスY、CD24、PDGFR−ベータ、SSEA−4、CD20、葉酸受容体アルファ、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、EGFR、NCAM、プロスターゼ、PAP、ELF2M、エフリンB2、IGF−I受容体、CAIX、LMP2、gp100、bcr−abl、チロシナーゼ、EphA2、フコシルGM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o−アセチル−GD2、葉酸受容体ベータ、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、ポリシアル酸、PLAC1、GloboH、NY−BR−1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY−ESO−1、LAGE−1a、MAGE−A1、レグマイン、HPV E6、E7、MAGEA1、ETV6−AML、精子タンパク質17、XAGE1、Tie 2、MAD−CT−1、MAD−CT−2、Fos関連抗原1、p53、p53変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、PCTA−1/ガレクチン8、メランA/MART1、Ras変異体、hTERT、肉腫転座切断点、ML−IAP、ERG(TMPRSS2 ETS融合遺伝子)、NA17、PAX3、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、MYCN、RhoC、TRP−2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY−TES1、LCK、AKAP−4、SSX2、RAGE−1、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5およびIGLL1からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、請求項23に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 腫瘍抗原がCD19またはBCMAである、請求項24に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 抗原結合ドメインが
(i)表6〜9に示すCD19結合ドメインのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCTL019 scFvドメインのアミノ酸配列または配列番号957のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;
(ii)表6〜9に示すヒト化CD19結合ドメインのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCAR2 scFvドメインのアミノ酸配列または配列番号898のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;または
(iii)表11A〜11Bに示すBCMA結合ドメインのアミノ酸配列、例えば、表11Aに示す139109 scFvドメインのアミノ酸配列または配列番号967のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列
を含む抗体または抗体フラグメントであるか;または
CARが
(i)表6〜9に示すCD19 CARのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCTL019のアミノ酸配列または配列番号956のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;
(ii)表6〜9に示すヒト化CD19 CARのアミノ酸配列、例えば、表9に示すCAR2のアミノ酸配列または配列番号902のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列;または
(iii)表11A〜11Bに示すBCMA CARのアミノ酸配列、例えば、表11Aに示す139109 CARのアミノ酸配列または配列番号971のアミノ酸配列またはそれと少なくとも95%同一のアミノ酸配列
を含む、請求項25に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。 - 膜貫通ドメインが
(i)配列番号12のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3修飾を有するが、修飾が20、10または5を超えないアミノ酸配列または配列番号12のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列;または
(ii)配列番号12の配列
を含む、請求項23〜26の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。 - 抗原結合ドメインがヒンジ領域により膜貫通ドメインに結合され、ここで、該ヒンジ領域は、配列番号2または配列番号6またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項23〜27の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが一次シグナル伝達ドメインおよび/または共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ここで、一次シグナル伝達ドメインがCD3ゼータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、共通FcRガンマ(FCER1G)、FcRベータ(FcイプシロンR1b)、CD79a、CD79b、FcガンマRIIa、DAP10またはDAP12から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項23〜28の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 一次シグナル伝達ドメインが
(i)配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3修飾を有するが、修飾が20、10または5を超えないアミノ酸配列または配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列;または
(ii)配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列
を含む、請求項23〜29の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。 - 細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたは一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ここで、共刺激シグナル伝達ドメインがCD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83と特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM−1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46およびNKG2Dからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項23〜30の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号14または配列番号16のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3修飾を有するが、修飾が20、10または5を超えないアミノ酸配列または配列番号14または配列番号16のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項23〜31の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 共刺激シグナル伝達ドメインが配列番号14または配列番号16の配列を含む、請求項23〜32の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 細胞内ドメインが配列番号14または配列番号16の配列および配列番号18または配列番号20の配列を含み、ここで、これら細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は同じフレームにかつ単一ポリペプチド鎖として発現される、請求項23〜33の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- CARが配列番号2を含む、例えば、それからなるリーダー配列を含む、請求項23〜34の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が(1)LSD1遺伝子またはその対応する制御要素の1以上の部位を標的とする遺伝子編集系;(2)LSD1遺伝子の標的配列に相補性の配列を含む核酸(例えば、siRNAまたはshRNAまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド);(3)タンパク質(例えば、ドミナントネガティブLSD1、例えば、触媒的不活性LSD1またはLSD1のドミナントネガティブ結合パートナー);(4)小分子;(5)(1)〜(3)の何れかをコードする核酸;または(6)(1)〜(5)の任意の組み合わせである、請求項1〜35の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が、例えば、配列番号[43]〜配列番号[82]から選択される、表1に示すLSD1遺伝子の標的配列に相補性の配列を含むshRNAまたはsiRNAである、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が、表1の抗LSD1 shRNAをコードする任意の配列を含む核酸によりコードされる、例えば、配列番号[83]〜配列番号[122]から選択される配列を含む核酸によりコードされるshRNAコードである、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が表1の抗LSD1 shRNAをコードする任意の配列、例えば、配列番号[83]〜配列番号[122]から選択される配列を含む核酸である、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 該核酸がベクターに配置される、請求項39に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- ベクターがさらに該核酸に操作可能に結合したU6またはH1プロモーターを含む、請求項40に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- ベクターがレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、単純ヘルペスウイルス(HSV)ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノプラスミドまたはRNAベクターである、請求項40〜41の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- ベクターがさらにCARをコードする配列を含む、請求項40〜42の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤がCRISPRゲノム編集系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼゲノム編集系、TALENゲノム編集系およびメガヌクレアーゼゲノム編集系から選択される、LSD1遺伝子(KDM1A)またはその制御要素の配列に特異的なゲノム編集系である、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が、LSD1遺伝子(KDM1A)またはその制御要素の配列に相補性のターゲティングドメインを含むgRNA分子を含む、例えば、配列番号[132]〜[862]の何れか1つを含むCRISPRゲノム編集系である、請求項44に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が小分子である、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 小分子が可逆性または不可逆性LSD1阻害剤である、請求項46に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤が
a)GSK2699537;
b)rel−2−[[(1R,2S)−2−[4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−エタノン;
c)(R)−4−(5−(ピロリジン−3−イルメトキシ)−2−(p−トリル)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
d)(1S,2R)−N−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパン−1−アミン;
e)N,N−ジメチル−1−((4−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−アミン;
f)5−(6−クロロ−4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル;
g)rel−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]−4−ピペリジンアミン;
h)2−(1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
i)Trans−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル;または
j)前記の何れかの薬学的に許容される塩
である、請求項46または47に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。 - LSD1阻害剤が抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートされている、請求項46〜48の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントがT細胞表面の抗原を認識する、請求項49に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- T細胞表面の抗原がCD3である、請求項50に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1阻害剤がタンパク質、例えば、LSD1のドミナントネガティブ結合パートナー(例えば、LSD1またはCo−RESTまたはAR共アクティベーター複合体の他のメンバーと相互作用するヒストンデアセチラーゼ(HDAC))または該LSD1のドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- LSD1の阻害剤がタンパク質、例えば、ドミナントネガティブ(例えば、触媒的不活性)LSD1または該ドミナントネガティブLSD1をコードする核酸である、請求項36に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- 対象に請求項15〜18の何れかに記載の有効量の免疫エフェクター細胞の集団を投与することを含む、処置を必要とする対象を処置する方法。
- 方法が、さらに、該対象にLSD1阻害剤を投与することを含む、請求項54に記載の方法。
- 対象が免疫エフェクター細胞の集団の投与前に、LSD1阻害剤の前処置を受ける、請求項55に記載の方法。
- 対象がLSD1阻害剤および免疫エフェクター細胞の集団の同時処置を受ける、請求項55〜56の何れかに記載の方法。
- 対象が免疫エフェクター細胞の集団の投与後にLSD1阻害剤での処置を受ける、請求項55〜57の何れかに記載の方法。
- 対象が腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前癌状態、癌および腫瘍抗原の発現と関連する非癌関連徴候を有する、請求項1〜15または19〜58の何れかに記載の方法。
- 癌が慢性リンパ性白血病(CLL)、急性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄白血病(AML)、B細胞急性リンパ性白血病(B−ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、B細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、汎発性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または前白血病の1以上から選択される血液癌である、請求項59に記載の方法。
- 癌が結腸癌、直腸癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、肺非小細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓もしくは輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)新生物、原発CNSリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、環境誘発癌、該癌の組み合わせおよび該癌の転移病変からなる群から選択される、請求項59に記載の使用または方法。
- 対象がヒトである、請求項1〜61の何れかに記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- ヒトが腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、癌を有する、請求項62に記載の方法または免疫エフェクター細胞の集団。
- N,N−ジメチル−1−((4−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−アミンおよび5−(6−クロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリルから選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項64に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 治療に使用するための、請求項64または65に記載の化合物。
- 請求項1〜14、19〜36、46〜51または54〜63の何れかに記載の方法に使用するための、請求項64または65に記載の化合物。
- LSD1阻害剤を含む、免疫エフェクター細胞の集団のエクスビボ製造に使用するための組成物。
- LSD1阻害剤が小分子である、請求項68に記載の組成物。
- 小分子の濃度が約0.001nM〜約10mM、例えば、約0.001nM〜約100nMの範囲である、請求項69に記載の組成物。
- 小分子の濃度が約0.1μM〜約10μMの範囲である、請求項70に記載の組成物。
- 免疫エフェクター細胞の集団が、CARを発現するように改変された細胞を含む、請求項68〜71の何れかに記載の組成物。
- 対象の処置に使用するためのLSD1阻害剤であって、該対象が免疫エフェクター細胞、例えば、CARを発現するように改変された免疫エフェクター細胞を含む治療を受けている、受けるまたは受けようとしている、LSD1阻害剤。
- 免疫エフェクター細胞、例えば、CARを発現するように改変された免疫エフェクター細胞の製造において使用するための、LSD1阻害剤。
- 免疫エフェクター細胞を製造する方法であって、CARをコードする核酸を該細胞に導入することを含み、核酸がLSD1発現および/または機能が低減されるように、該細胞のゲノムにLSD1遺伝子内で統合される、方法。
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