JP2023550544A - がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患の処置のための療法 - Google Patents
がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患の処置のための療法 Download PDFInfo
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Abstract
ファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態を処置するための方法、ならびに、それぞれ、単独療法としてまたは１種以上のさらなる薬剤と組み合わせて、ファゴサイトーシス活性化剤およびミトコンドリア分裂阻害剤を用いてがんを処置するための方法、ならびに、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態を処置するための薬剤、薬剤の組み合わせ、および組成物。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月３日出願の米国仮出願第６３／１０９，１１１号明細書および２０２１年２月４日出願の同第６３／１４５，６８１号明細書の優先権の利益を主張するものであり、それらのそれぞれの内容は、本明細書への参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月３日出願の米国仮出願第６３／１０９，１１１号明細書および２０２１年２月４日出願の同第６３／１４５，６８１号明細書の優先権の利益を主張するものであり、それらのそれぞれの内容は、本明細書への参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＣＤ４７は、マクロファージ上のシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰα）に結合して健康な細胞をマクロファージ貪食から保護する、広域に発現する細胞表面タンパク質である。ＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の相互作用は、「don’t eat me (食べないで)」シグナルと呼ばれる。ＣＤ４７は、がん細胞上で多くの場合上方制御されており、このことによって、がん細胞が自然免疫の検出を回避することが可能となる。Morissey and Vale, 2019, bioRxiv 752311; doi.org/10.1101/752311。例えば、抗ＣＤ４７抗体または抗ＳＩＲＰα抗体によってＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の相互作用を遮断することにより、「食べないで」シグナルが弱められ、マクロファージおよび他のファゴサイトの食作用機能が活性化されるであろう。抗ＣＤ４７抗体および抗ＳＩＲＰα抗体は、腫瘍学分野で有望な臨床データおよび非臨床データを生み出してきた。しかし、かなりの数の患者がＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を標的とする療法に応答しない（例えば、Advani et al., 2018, N Engl J Med. 379(18):1711-1721を参照されたい）。
がんだけでなく、ファゴサイトーシス不全は、他の疾患、例えば、感染症、神経変性疾患、炎症、およびリソソーム疾患にも関連する（例えば、Engelich et al., 2001, Clinical Infectious Diseases 33(12):2040-2048；Andrews and Sullivan, 2003, Clin Microbiol Rev. 16(4):597-621；Galloway et al., 2019, Front Immunol. 10:790；Kourtzelis et al., 2020, Front Immunol. 2020; 11: 553；Maderna and Godson, 2003, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1639(3):141-151；Marques and Saftig, 2019, Journal of Cell Science 132:jcs221739；Parkinson-Lawrence et al., 2010, Physiology 25:102-115、を参照されたい）。
がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態を処置するための新規な療法に対するニーズが依然として存在する。
理論に拘束されるものではないが、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαターゲティング療法の限られた臨床効果および非臨床効果は、少なくとも一部の場合において、単球、マクロファージおよびミクログリアなどのファゴサイトの食作用能力における不全に関連すると考えられる。食作用不全は、栄養状態、自然免疫の不十分な刺激、ファゴサイトの極性化、造血幹細胞および単球を含めてそれらの系統細胞の加齢に関連する老化をはじめとする種々の理由に起因し得ると考えられる。ファゴサイトの食作用キャパシティが最適以下である場合、ファゴサイトががん細胞を排除するにはまたは獲得免疫系を誘導してがん細胞に対する免疫を発達させるには、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を遮断することでは十分ではない可能性があると考えられる。
ここでも理論に拘束されるわけではないが、ファゴサイトーシス活性化剤によるファゴサイトの食作用活性を増強することによって、非がん性ファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態において、例えば、感染症、神経変性疾患、炎症、炎症性疾患、リソソーム疾患、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）などの筋骨格変性疾患において、アウトカムを改善することができるとさらに考えられる。
したがって、一態様では、本開示は、ファゴサイトーシスを活性化する薬剤、例えば、シルニジピン、Ｐ１１０、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、またはベルベリンなどのミトコンドリア分裂阻害剤を用いて、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態、例えばがんを処置する方法を提供する。本開示は、部分的には、ミトコンドリア分裂阻害剤シルニジピンがマクロファージの食作用活性を増強することができるという知見に基づいている。ファゴサイトーシス活性化剤は、単剤療法として投与してもよく、または代替的に、さらなる薬剤との組み合わせもしくは複数の薬剤の組み合わせ（例えば抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体）として投与してもよい。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患はがんである。他の実施形態では、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患は、食作用の機能不全に、例えば、感染症、神経変性疾患、炎症性疾患、リソソーム疾患、またはＤＭＤなどの筋骨格変性疾患に関連する非がん疾患である。
例示的なファゴサイトーシス活性化剤については、以下のセクション５．１および特定の実施形態２～８９に記載する。１つのファゴサイトーシス活性化剤と組み合わせてまたは複数のファゴサイトーシス活性化剤と組み合わせて使用することができる例示的なさらなる薬剤および薬剤の組み合わせについては、以下のセクション５．２および特定の実施形態１１１～１４８に記載する。ファゴサイトーシス不全に関連する例示的な疾患については、以下のセクション５．４および特定の実施形態１および１４９～１８６に記載する。
別の態様では、本開示は、シルニジピン、シルニジピン誘導体（例えば、国際公開第２０２０／２４１６３８号パンフレットに記載されている）、Ｐ１１０、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、またはベルベリンなどのミトコンドリア分裂阻害剤を用いて、がん（ファゴサイトーシス不全に関連する場合もあれば、そうでない場合もある）を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、がんはＫＲＡＳ突然変異を有する。ＫＲＡＳ突然変異は、がん細胞を体内で増殖および拡散させ得る。理論に拘束されるわけではないが、ミトコンドリア分裂阻害剤は、腫瘍細胞のＫＲＡＳ突然変異によって引き起こされる増殖シグナルを阻害し得ると考えられる。
ミトコンドリア分裂阻害剤は、がんに対するの単剤療法として投与してもよく、または、代替的に、例えば、抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法の一部として投与してもよい。一部の実施形態では、併用療法は、標準治療とともに投与されるミトコンドリア分裂阻害剤、例えば、シルニジピンを含む。例示的なミトコンドリア分裂阻害剤については、以下のセクション５．１．１および特定の実施形態５～５４に記載する。処置することができる例示的ながんについては、以下のセクション５．４．１および特定の実施形態９０～１０９に記載する。
さらなる態様では、本開示は、本明細書に記載の方法における使用のための薬剤および薬剤の組み合わせを提供する。薬剤および薬剤の組み合わせは、医薬組成物中に存在する場合もある。例示的な薬剤、薬剤の組み合わせ、および医薬組成物については、以下のセクション５．１～５．３および特定の実施形態１８７～２３７に記載する。
さらに別の態様では、本開示は、増強された食作用活性を有するファゴサイトを含む医薬組成物を提供する。増強された食作用活性を有するファゴサイトは、ミトコンドリア分裂阻害剤、例えば、シルニジピンを用いてファゴサイトをエクスビボで処理することによって得ることができる。かかる医薬組成物は、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態、例えば、本明細書に開示のがんまたはその他の疾患または状態を有する対象を処置する方法において、使用することができる。ファゴサイトは、処置される対象に対して自家性あってもよく、または、代替的に、ファゴサイトは、処置される対象に対して同種異系であってもよい。増強された食作用活性を有するファゴサイトを含む例示的な医薬組成物、これらの製造方法、およびかかる医薬組成物を調製する上での使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤については、以下のセクション５．３および特定の実施形態２３８～２５５に記載する。
一態様において、本開示は、単剤療法として、または代替的に、さらなる薬剤との組み合わせもしくは複数の薬剤との組み合わせ（例えば抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体）として、ファゴサイトーシスを活性化する薬剤を用いて、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態、例えばがんを処置する方法を提供する。例示的なファゴサイトーシス活性化剤については、セクション５．１に記載する。例示的なさらなる薬剤および薬剤の組み合わせについては、セクション５．２に記載する。本開示の方法で使用することができる医薬組成物についてはセクション５．３に記載する。ファゴサイトーシス不全に関連する例示的な疾患については、セクション５．４に記載する。
別の態様では、本開示は、シルニジピンまたはシルニジピン誘導体などのミトコンドリア分裂阻害剤を用いてがん（ファゴサイトーシス不全に関連する場合もあれば、そうでない場合もある）を処置する方法を提供する。例示的なミトコンドリア分裂阻害剤については、セクション５．１．１に記載する。処置することができる例示的ながんについては、セクション５．４．１に記載する。がんを処置する方法は、一部の実施形態では、対象のがんの進行を遅らせる（例えば、腫瘍増殖の速度を遅らせる）のに有効な量の薬剤または薬剤の組み合わせを投与するステップを含む。
さらに別の態様では、本開示は、シルニジピンまたはシルニジピン誘導体などのミトコンドリア分裂阻害剤を用いて、食作用の機能不全に関連する非がん疾患、例えば、感染症、神経変性疾患、炎症性疾患、およびリソソーム疾患を処置する方法を提供する。例示的な非がん適応症については、セクション５．４．２に記載する。非がん疾患を処置する方法は、一部の実施形態では、疾患の１つ以上の症状を改善するのに有効な量の薬剤または薬剤の組み合わせを投与するステップを含み得る。非がん疾患を処置する方法は、一部の実施形態では、疾患の１つ以上のバイオマーカーを改善するのに有効な量の薬剤または薬剤の組み合わせを投与するステップを含む。
さらなる態様では、本開示は、本明細書に記載の方法における使用のための薬剤および薬剤の組み合わせ、ならびにかかる薬剤を含有する医薬組成物を提供する。例示的な薬剤、薬剤の組み合わせおよび医薬組成物については、セクション５．１～５．３に記載する。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象は食作用不全を有する。食作用不全は、例えば、食作用活性を測定するインビトロアッセイを使用して測定することができる。実施例１に、対象の食作用活性を測定するように構成することができるインビトロアッセイについて記載する（例えば、対象のマクロファージおよび／またはその他のタイプのファゴサイトを分離し、実施例１に記載の、しかしシルニジピンの非存在下で行われる、アッセイで使用することができる）。対象のファゴサイトの食作用活性は、例えば、健康な対象の集団からのファゴサイトを使用して得られた、対照食作用活性値と比較することができる。
本明細書に記載の方法によって処置される対象は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
５．１．ファゴサイトーシス活性化剤
種々のファゴサイトーシス活性化剤を、本開示の方法で使用することができる。例えば、上記活性化剤は、ミトコンドリア分裂阻害剤（例えば、Ｄｒｐ１阻害剤）、ＰＧＣ１α活性化因子、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、または乳酸放出細菌の培養培地由来の単一成分または成分の組み合わせとすることができる。かかる薬剤の組み合わせも使用することができる（例えば、２種以上のミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ、ミトコンドリア分裂阻害剤とＰＧＣ１α活性化因子の組み合わせ、ミトコンドリア分裂阻害剤とＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤の組み合わせ等、を使用することができる）。ファゴサイトーシス活性化剤を特定のタイプの薬剤として分類することは利便性のためであり、薬剤は複数の作用メカニズムを有する場合があると解される。したがって、対象に特定の薬剤を投与するステップを含む本開示の方法は、特定の作用メカニズムに限定されるものではないと解される。
種々のファゴサイトーシス活性化剤を、本開示の方法で使用することができる。例えば、上記活性化剤は、ミトコンドリア分裂阻害剤（例えば、Ｄｒｐ１阻害剤）、ＰＧＣ１α活性化因子、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、または乳酸放出細菌の培養培地由来の単一成分または成分の組み合わせとすることができる。かかる薬剤の組み合わせも使用することができる（例えば、２種以上のミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ、ミトコンドリア分裂阻害剤とＰＧＣ１α活性化因子の組み合わせ、ミトコンドリア分裂阻害剤とＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤の組み合わせ等、を使用することができる）。ファゴサイトーシス活性化剤を特定のタイプの薬剤として分類することは利便性のためであり、薬剤は複数の作用メカニズムを有する場合があると解される。したがって、対象に特定の薬剤を投与するステップを含む本開示の方法は、特定の作用メカニズムに限定されるものではないと解される。
５．１．１．ミトコンドリア分裂阻害剤
ミトコンドリアは、ほとんどすべての真核細胞に見られる細胞小器官であり、電子伝達系で起こる酸化的リン酸化の結果としてＡＴＰ生成に主に関与する。ミトコンドリアは頻回の融合と分裂を起こし、その異常ががんに関与すると知られている。ミトコンドリアの分裂は、ＧＴＰ結合タンパク質であるＤｒｐ１の活性化によって誘導される。Ｌ型カルシウムチャネルおよびＮ型カルシウムチャネルを遮断する働きをしかつ高血圧の処置用の薬物として使用されてきたシルニジピンも、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体の形成を阻害し、それによってミトコンドリアの分裂を阻害することもわかっている。Nishimura et al., 2018, Sci. Signal. 11(556): eaat5185。本開示の実施例１に、シルニジピンはまたマクロファージの食作用活性を増強することが示されている。したがって、一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、シルニジピンまたはその誘導体などのＤｒｐ－１阻害剤を含む。
ミトコンドリアは、ほとんどすべての真核細胞に見られる細胞小器官であり、電子伝達系で起こる酸化的リン酸化の結果としてＡＴＰ生成に主に関与する。ミトコンドリアは頻回の融合と分裂を起こし、その異常ががんに関与すると知られている。ミトコンドリアの分裂は、ＧＴＰ結合タンパク質であるＤｒｐ１の活性化によって誘導される。Ｌ型カルシウムチャネルおよびＮ型カルシウムチャネルを遮断する働きをしかつ高血圧の処置用の薬物として使用されてきたシルニジピンも、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体の形成を阻害し、それによってミトコンドリアの分裂を阻害することもわかっている。Nishimura et al., 2018, Sci. Signal. 11(556): eaat5185。本開示の実施例１に、シルニジピンはまたマクロファージの食作用活性を増強することが示されている。したがって、一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、シルニジピンまたはその誘導体などのＤｒｐ－１阻害剤を含む。
シルニジピンは、以下の構造を有する：
例示的なシルニジピン誘導体は、国際公開第２０２０／２４１６３８号パンフレットに記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤は、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり、ただし少なくとも１個の置換基がＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在しかつ結合ｂおよび結合ｃは存在しない、または、（ｉｉ）結合ｂおよび結合ｃが存在しかつ結合ａは存在しない、のいずれかであり；
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂおよび結合ｃが存在する場合はＮであり；
ｍは１から４までの整数であり；
ｎは１から３までの整数である）。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はシルニジピン以外のものである。式（Ｉ）のかかる化合物は、シルニジピン誘導体の例である。
式（Ｉ）の化合物のさらなる特性について、以下の特定の実施形態９～５０に記載する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
さらなるミトコンドリア分裂阻害剤には、Ｐ１１０（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＧＧＤＬＬＰＲＧＳ－ＮＨ２；Qi et al., 2013, J Cell Sci, 126(Pt 3):789-802；米国特許第１０，２４５，２９７号明細書；国際公開第２０１８／１９５４９１号パンフレットを参照されたい）、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、またはベルベリンが含まれる。Ｄｒｐ１阻害剤を含めて、さらなるミトコンドリア分裂阻害剤については、国際公開第２０１２／１５８６２４号パンフレット、国際公開第２０１６／１３０１４３号パンフレット、国際公開第２０１８／０５２８９１号パンフレットおよび国際公開第２０１９／１２６１７９号パンフレットに記載されており、それらのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
５．１．２．さらなるファゴサイトーシス活性化剤
本開示の方法で使用することができる（例えば、単独で、または５．１．１に記載の薬剤および／もしくは５．１．２に記載の薬剤との組み合わせで）さらなるファゴサイトーシス活性化剤には、トール様受容体（ＴＬＲ）を（例えば、それのアゴニストであることによって）活性化する薬剤、デクチン－１、マンノース受容体、スカベンジャー受容体Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ３６、オプソニン受容体、またはアポトーシス小体受容体、が含まれる。
本開示の方法で使用することができる（例えば、単独で、または５．１．１に記載の薬剤および／もしくは５．１．２に記載の薬剤との組み合わせで）さらなるファゴサイトーシス活性化剤には、トール様受容体（ＴＬＲ）を（例えば、それのアゴニストであることによって）活性化する薬剤、デクチン－１、マンノース受容体、スカベンジャー受容体Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ３６、オプソニン受容体、またはアポトーシス小体受容体、が含まれる。
ＴＬＲアゴニストは、例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、またはＲＩＧ１を含めて、ＴＬＲを活性化する。ＴＬＲアゴニストの例としては病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）およびそれらの模倣体が挙げられる。これらの微生物分子マーカーは、当技術分野で知られるように、タンパク質、炭水化物、脂質、核酸および／またはそれらの組み合わせから構成されてよく、内部にまたは外部に存在することができる。例としては、ＬＰＳ、ザイモサン、ペプチドグリカン、フラジェリン、合成ＴＬＲ２アゴニストＰａｍ３ｃｙｓ、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、ＭＡＬＰ－２、イミキモド、ＣｐＧ ＯＤＮ等が挙げられる。
ＴＬＲ３アゴニストには、２本鎖ＲＮＡ；ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリ（Ａ．Ｕ）等が含まれ、この場合、かかる核酸は通常、少なくとも約１０ｂｐ、少なくとも約２０ｂｐ、少なくとも約５０ｂｐのサイズを有しており、約１～約２０ｋｂ、通常約５０～１００ｋｂの高分子量を有し得る。代替的なＴＬＲ３アゴニストは、タンパク質に、例えば、選択的にＴＬＲ３に結合しこれを活性化する抗体または小分子に直接結合することができる。他のＴＬＲ３アゴニストには、レトロウイルス、例えばゲノムに統合される能力を欠くように操作されたレトロウイルスが含まれる。
ＴＬＲ３、４、７／８および９の各アゴニストには以下が含まれる：８５２Ａ：ウイルスｓｓＲＮＡを模倣する合成イミダゾキノリン；ＶＴＸ－２３３７：ウイルスｓｓＲＮＡを模倣する小分子選択的ＴＬＲ８アゴニスト；ＢＣＧ：カルメット－ゲランの菌、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）；ＣｐＧ ＯＤＮ：ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド；イミキモド：ウイルスｓｓＲＮＡを模倣する合成イミダゾキノリン；ＬＰＳ：リポ多糖；ＭＰＬ：モノホスホリルリピドＡ；ポリＩ：Ｃ：ポリリボイノシン－ポリリボシチジル酸；ポリＩＣＬＣ：ポリＩ：Ｃ－ポリ－Ｉ－リジン；レシキモド：ウイルスｓｓＲＮＡを模倣する合成イミダゾキノリン。
イミキモドは、ＴＬＲ７を標的とする合成イミダゾキノリンである。単剤療法として非経口的に投与される、より新しいイミダゾキノリンＴＬＲ７アゴニストの８５２Ａは、単剤療法として疾患安定化をもって中度の臨床的有効性を示してきた。レジキモドは、ヒトにおいてイミダゾキノリンＴＬＲ７／８アゴニストである。
ＣｐＧは１本鎖オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）であり、シトシンおよびグアニンを含有するモチーフによって特徴付けられる。それらの免疫学的効果に基づいて、ＣｐＧ ＯＤＮは、異なる以下の３つのクラスに分類される：ＣｐＧ－Ａ、ｐＤＣへのそのＩＦＮ－ａ産生効果による、ＮＫ細胞の強力な刺激物質；ＣｐＧ－Ｂ：中度のＩＦＮ－ａ誘導物質、および抗原特異的免疫応答の増強剤（ｐＤＣおよびＢ細胞上の共刺激分子を上方制御し、Ｔｈ １サイトカイン産生を誘導し、ｐＤＣによる抗原提示を刺激する）；ならびにＣｐＧ－Ｃ、これは、ＣｐＧ－ＡとＣｐＧ－Ｂ両方の刺激キャパシティを兼ね備える。ＣｐＧ ７９０９（ＰＦ－３５１２６７６、ＣｐＧ Ｂ型およびＴＬＲ９アゴニスト）は、腎細胞がん、神経膠芽腫、黒色腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含めて、いくつかの腫瘍タイプで評価されてきた。
ポリリボイノシン－ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）は、エンドソーム（ＴＬＲ３）および／またはサイトゾル黒色腫分化関連遺伝子５（ＭＤＡ５）を刺激して、Ｉ型ＩＦＮの高まった産生をもたらす、ウイルスｄｓＲＮＡの合成アナログである。
ＴＬＲ４複合体を標的とするリピドＡ分子には、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、サルモネラ・ミネソタ（Salmonella minnesota）由来のリピドＡ誘導体が含まれる。
デクチン－１アゴニストには、ベータ－グルカン、加熱殺菌カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、加熱殺菌サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、全グルカン粒子（ＷＧＰ）およびザイモサン（Ｓ．セレビシエ（S. cerevisiae）の細胞壁調製物）が含まれる。
マンノース受容体活性化因子には、ＲＰ－１８２が含まれる（Jaynes et al., 2020, Science Translational Medicine 12(530):eaax6337）。
スカベンジャー受容体Ａ活性化因子には、低エンドトキシンアセチル化ＬＤＬ（ＡｃＬＤＬ）が含まれる（Jozefowski et al., 2014, Innate Immun. 20(8):826-47）。
ＣＤ１４活性化因子には、フラビウイルスＮＳ１タンパク質、ＬＰＳ、およびｏｘＰＡＰＣ（酸化１－パルミトイル－２－アラキドニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルコリン）が含まれる。
ＣＤ３６活性化因子には、ＮＫＳ－３（国際公開第２０１９／２２９００５号パンフレットを参照されたい）およびＣＤ３６アゴニストペプチドであるＡＢＴ－５１０が含まれる。
オプソニン受容体活性化因子には、凝集Ｃ３タンパク質および凝集Ｃ３ｂタンパク質が含まれる。
ファゴサイトーシス活性化剤のさらなる例としては、１，３－ベータグルカン、マンナン、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポテイコ酸、リポ多糖結合タンパク質、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染赤血球、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、およびホスファチジルセリンが挙げられる。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、１，３－ベータグルカンを含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、マンナンを含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、リポ多糖（ＬＰＳ）を含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、リポテイコ酸を含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、リポ多糖結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染赤血球を含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、ＩｇＧを含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、ＩｇＡを含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、ＩｇＥを含む。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、ホスファチジルセリンを含む。
さらなる実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤は、ＰＰＡＲＧ共活性化因子１アルファ（ＰＧＣ１α）を活性化する薬剤を含む。例示的なＰＧＣ１α活性化因子としては、メトホルミン、ＺＬＮ００５（Zhang et al., 2013, Diabetes. 62(4):1297-307）、およびモグロシドＶＩ Ｂ（Niu et al., 2017, J Nat Prod. 80(5):1428-1435）が挙げられる。ＰＧＣ１α活性を高めるさらなる薬剤には、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）－ガンマアゴニスト、ＡＭＰＫ活性化因子、およびサーチュイン活性化因子が含まれる。例示的なＰＰＡＲ－γアゴニストとしては、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、アレグリタザール、ファルグリタザール、ムラグリタザール、およびテサグリタザールが挙げられる。例示的なＴＺＤとしては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、およびトログリタゾンが挙げられる。例示的なＡＭＰＫ活性化因子としては、５－アミノイミダゾール－４－カルボキサミドリボヌクレオチド（ＡＩＣＡＲ）が挙げられる。例示的なサーチュイン活性化因子としては、レスベラトロール、ＳＲＴ１７２０、ＳＲＴ２１０４、ＳＲＴ２１８３、ＳＲＴ１４６０、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
さらなる実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤を含む。ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路とは、マクロファージの食作用キャパシティを調節する上で重要な細胞内シグナル伝達経路である（Weichhart et al., 2015, Nat Rev Immunol. 15(10): 599-61）。ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤は、例えば、ＰＩ３Ｋを阻害する薬剤であっても、ＡＫＴを阻害する薬剤であっても、ｍＴＯＲを阻害する薬剤であってもよい。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ピクチリシブ、ブパルリシブ、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、およびアピトリシブが挙げられる。例示的なＡＫＴ阻害剤としては、イパタセルチブ、ＭＫ－２２０６、およびＡＲＱ－０９２が挙げられる。例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシン、エベロリムス、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペント－２－イニルオキシ－３２－デオキソラパマイシン、１６－ペント－２－イルイルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロ－ラパマイシン、１６－ペント－２－イルイルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロ－４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２－エステル（ＣＣＩ－７７９）、米国特許第５，３６２，７１８号明細書に開示されているような４０－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート］－ラパマイシンもしくはその薬学的に許容される塩、ＡＢＴ５７８、または例えば国際公開第９９／１５５３０号パンフレットに開示されているような４０－（テトラゾリル）－ラパマイシン、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン、または国際公開第９８／０２４４１号パンフレットおよび国際公開第０１／１４３８７号パンフレットに開示されているようなラパマイシンアナログ、例えばＡＰ２３５７３、が挙げられる。
さらなる実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤は、１種以上の細菌株、例えば、１種以上のプロバイオティック株および／または細菌培養培地、例えば、プロバイオティック培養培地由来の成分または複数の成分の組み合わせを含む。プロバイオティクス細菌はファゴサイトーシスを活性化することができる。例えば、Gorska et al., 2019, Curr Microbiol. 76(8):939-949を参照されたい。細菌は、例えば、乳酸産生細菌を含み得る。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤は、乳酸放出細菌培養培地由来の無細胞抽出物の成分または成分の組み合わせを含む。例示的な乳酸放出細菌としては、ラクトバチルス属（Lactobacillus）、ロイコノストック属（Leuconostoc）、ペディオコッカス属（Pediococcus）、ラクトコッカス属（Lactococcus）、およびレンサ球菌属（Streptococcus）、アエロコッカス属（Aerococcus）、カルノバクテリウム属（Carnobacterium）、エンテロコッカス属（Enterococcus）、オエノコッカス属（Oenococcus）、スポロラクトバチルス属（Sporolactobacillus）、テトラゲノコッカス属（Tetragenococcus）、バゴコッカス属（Vagococcus）およびワイセラ属（Weissella）が挙げられる。一部の実施形態では、乳酸菌は、ビフィドバクテリウム属の種（Bifidobacterium sp）、および／またはラクトバチルス属（Lactobacillus）、例えばＬ．アシドフィルス（L. acidophilus）を含む。細菌の例示的な製剤については、国際公開第２０１６／１９６６０５号パンフレットおよび国際公開第２００４／０８７１７８号パンフレットに記載されており、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。生細菌を含む製剤は、適切な任意の経路によって、例えば、経口で、静脈内注射によってまたは腫瘍内注射によって投与することができる。
５．２．第２の薬剤および第２の薬剤の組み合わせ
一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、１種以上のさらなる薬剤、例えば、対象の疾患に対する１つ以上の標準治療、または本明細書に記載の１種以上のさらなる薬剤との組み合わせで投与される。
一部の実施形態では、ファゴサイトーシス活性化剤または複数のファゴサイトーシス活性化剤の組み合わせは、１種以上のさらなる薬剤、例えば、対象の疾患に対する１つ以上の標準治療、または本明細書に記載の１種以上のさらなる薬剤との組み合わせで投与される。
本明細書で使用される場合、「組み合わせで」投与されるとは、２種（またはそれより多い）の異なる処置が、障害による対象の苦痛の過程の間、当該対象に送達されること、例えば、対象が障害にあると診断された後に、および当該障害が治癒されるもしくは排除されるまでに、または処置が他の理由のために中止されるまでに、２種またはそれより多い処置が送達されることを意味する。一部の実施形態では、一つの処置の送達は、第２の処置の送達が開始する場合に依然として行われており、その結果、投与に関して重なりが存在する。このようなことは、「同時の（simultaneous）」または「同時的（concurrent）送達」と呼ぶことができる。「同時に（concurrently）」という用語は、正確に同じ時に複数の療法（例えば、ファゴサイトーシス活性化剤とさらなる薬剤と）を投与することに限定されず、それよりも、一薬剤を含む医薬組成物が、当該薬剤がさらなる薬剤と一緒になって作用して、それらがそれ以外の方法で投与された場合よりも向上した効果を提供することができるような、ある順序でおよびある時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、組み合わせの各薬剤は、同じ時にまたは異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与されてもよい；しかし、同じ時で投与されない場合、それらは、所望の治療効果をもたらすように十分に時間的に近くで投与されることが必要である。
本明細書に開示のがんを処置するための方法は、ＣＤ４７阻害剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体および／またはＳＩＲＰα阻害剤、例えば、抗ＳＩＲＰα抗体と組み合わせて、ファゴサイトーシス活性化剤を投与するステップを含み得る。
ファゴサイトーシス活性化剤、例えば、セクション５．１．１に記載のような、シルニジピンおよびシルニジピン誘導体などのミトコンドリア分裂阻害剤などは、特定のがんが処置されている間、１種以上のさらなる抗がん療法、例えば、標準治療と組み合わせて使用してもよい。例えば、膵臓がんを有する対象は、ゲムシタビンとの組み合わせで、シルニジピン、その塩、またはそれらの溶媒和物を用いて、処置することができる。
５．２．１．ＣＤ４７阻害剤
ＣＤ４７阻害剤には、抗ＣＤ４７抗体、例えば、ＡＯ－１７６（Puro et al., 2020, Molecular Cancer Therapeutics 19(3):835-846を参照されたい）、マグロリマブ（ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４としても知られる；Ｇｉｌｅａｄ）、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ；Zeidan et al., 2019, Blood 134 (Supplement_1): 1320を参照されたい）、ＩＢＩ－１８８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ）、ＳＨＲ－１０６３（Gao et al., 2019, J Pharm Biomed Anal 175:112792）、およびＡＭＭＳ４－Ｇ４（Zeng, et al. 2016, Oncotarget 7: 83040-50）が含まれる。抗ＣＤ４７抗体のさらなる例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８８６、およびＣ３（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号パンフレットに記載されている）が挙げられる。さらなる抗ＣＤ４７抗体については、国際公開第２０１５／１９１８６１号パンフレットおよび国際公開第２０１６／０８１４２３号パンフレットに記載されている。抗ＣＤ４７抗体は、例えば、かかる抗体の完全ヒト型、ヒト化またはキメラの各バージョンとすることができる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）は、それらの低抗原性に起因して、ヒトでのインビボ用途にとりわけ有用である。
ＣＤ４７阻害剤には、抗ＣＤ４７抗体、例えば、ＡＯ－１７６（Puro et al., 2020, Molecular Cancer Therapeutics 19(3):835-846を参照されたい）、マグロリマブ（ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４としても知られる；Ｇｉｌｅａｄ）、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ；Zeidan et al., 2019, Blood 134 (Supplement_1): 1320を参照されたい）、ＩＢＩ－１８８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ）、ＳＨＲ－１０６３（Gao et al., 2019, J Pharm Biomed Anal 175:112792）、およびＡＭＭＳ４－Ｇ４（Zeng, et al. 2016, Oncotarget 7: 83040-50）が含まれる。抗ＣＤ４７抗体のさらなる例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８８６、およびＣ３（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号パンフレットに記載されている）が挙げられる。さらなる抗ＣＤ４７抗体については、国際公開第２０１５／１９１８６１号パンフレットおよび国際公開第２０１６／０８１４２３号パンフレットに記載されている。抗ＣＤ４７抗体は、例えば、かかる抗体の完全ヒト型、ヒト化またはキメラの各バージョンとすることができる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）は、それらの低抗原性に起因して、ヒトでのインビボ用途にとりわけ有用である。
さらなるＣＤ４７阻害剤には、ＩｇＧ１のＦｃに連結されたヒトＳＩＲＰαＮ末端から構成される組換え融合タンパク質であるＴＴＩ－６２１、別のＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質（ＡＬＸ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）であるＡＬＸ１４８、およびＣＤ４７結合において内因性ＳＩＲＰαと競合するＣＤ４７に対して高親和性を備えるＳＩＲＰαバリアントであるＣＶ１が含まれる（Huang et al., 2017, J Thorac Dis. 2017 Feb; 9(2): E168-E174）。
５．２．２．ＳＩＲＰα阻害剤
ＳＩＲＰα阻害剤には、抗ＳＩＲＰα抗体、例えば、ＫＷＡＲ２３（Ring et al., 2017, Proc Natl Acad Sci 114(49):E10578-E10585）、ＣＣ－９５２５１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＢＩ ７６５０６３（ＯＳＥ－１７２としても知られる；ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。抗ＳＩＲＰα抗体のさらなる例については、国際公開第２０１９／０２３３４７号パンフレット、国際公開第２０１３／０５６３５２号パンフレット、および国際公開第２０１８／１９０７１９号パンフレットに記載されている。
ＳＩＲＰα阻害剤には、抗ＳＩＲＰα抗体、例えば、ＫＷＡＲ２３（Ring et al., 2017, Proc Natl Acad Sci 114(49):E10578-E10585）、ＣＣ－９５２５１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＢＩ ７６５０６３（ＯＳＥ－１７２としても知られる；ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。抗ＳＩＲＰα抗体のさらなる例については、国際公開第２０１９／０２３３４７号パンフレット、国際公開第２０１３／０５６３５２号パンフレット、および国際公開第２０１８／１９０７１９号パンフレットに記載されている。
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２３９５７９号明細書に記載されているような、可溶型ＣＤ４７ポリペプチドである。ある特定の実施形態では、可溶型ＣＤ４７ポリペプチドは、ＣＤ４７の細胞外ドメインを含み（例えばシグナルペプチド；国際公開第２０１６／１１８７５４号パンフレットの配列番号２）、その結果、ＣＤ４７の細胞外部分は典型的には長さ１４２個のアミノ酸であり、国際公開第２０１６／１１８７５４号パンフレットの配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する。本明細書に記載の可溶型ＣＤ４７ポリペプチドにはまた、少なくとも６５％～７５％、７５％～８０％、８０～８５％、８５％～９０％、または９５％～９９％（または６５％～１００％の間で具体的に列挙されていない任意の同一性のパーセント）のアミノ酸配列を含むＣＤ４７細胞外ドメインバリアントも含まれ、そのようなバリアントは、ＳＩＲＰαシグナル伝達を刺激することなくＳＩＲＰαに結合する能力を保持する。
５．２．３．さらなる薬剤
本明細書に記載のファゴサイトーシス活性化剤、例えば、ミトコンドリア分裂阻害剤は、単剤療法として投与することができる。代替的に、ファゴサイトーシス活性化剤は、対象の疾患を処置するためのさらなる薬剤または薬剤の組み合わせとともに対象に投与してもよい。例えば、がんに罹患している対象に、１種以上の化学療法剤および／または１種以上の免疫療法剤、例えば、抗ＰＤ１抗体（例えば、セミプリマブ、ニボルマブ、もしくはペムブロリズマブ）および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、もしくはアテゾリズマブ）を投与することができる。一部の実施形態では、さらなる薬剤または薬剤の組み合わせは、対象の疾患に対する標準治療を含む。
本明細書に記載のファゴサイトーシス活性化剤、例えば、ミトコンドリア分裂阻害剤は、単剤療法として投与することができる。代替的に、ファゴサイトーシス活性化剤は、対象の疾患を処置するためのさらなる薬剤または薬剤の組み合わせとともに対象に投与してもよい。例えば、がんに罹患している対象に、１種以上の化学療法剤および／または１種以上の免疫療法剤、例えば、抗ＰＤ１抗体（例えば、セミプリマブ、ニボルマブ、もしくはペムブロリズマブ）および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、もしくはアテゾリズマブ）を投与することができる。一部の実施形態では、さらなる薬剤または薬剤の組み合わせは、対象の疾患に対する標準治療を含む。
膵臓がんを有する対象の場合、さらなる薬剤または薬剤の組み合わせには、例えば、ゲムシタビンおよび／またはパクリタキセル（pacritaxel）（パクリタキセル（paclitaxel））が含まれ得る。
肺腺がんを有する対象の場合、さらなる薬剤または薬剤の組み合わせには、例えば、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンが含まれ得る。
結腸直腸がんを有する対象の場合、さらなる薬剤または薬剤の組み合わせには、例えば、セツキシマブおよび／またはパニツムマブが含まれ得る。
５．３．医薬組成物
本開示は、本明細書に記載のような１種以上の薬剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本開示の方法で使用することができる。例えば、セクション５．１および５．２に記載されているような本明細書に記載の薬剤を含む医薬組成物は、それらのサブパートを含めて、当技術分野で知られる技法に従って製剤化することができる。例えば、本明細書に記載の薬剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、または懸濁液の形態で、１つ以上の担体、賦形剤、安定剤、またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる（例えば、Hardman et al., 2001, Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.；Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.；Avis, et al. (eds.),1993, Pharmaceutical Dosage Forms: General Medications, Marcel Dekker, NY；Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY；Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY；Weiner and Kotkoskie, 2000, Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.を参照されたい）。
本開示は、本明細書に記載のような１種以上の薬剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本開示の方法で使用することができる。例えば、セクション５．１および５．２に記載されているような本明細書に記載の薬剤を含む医薬組成物は、それらのサブパートを含めて、当技術分野で知られる技法に従って製剤化することができる。例えば、本明細書に記載の薬剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、または懸濁液の形態で、１つ以上の担体、賦形剤、安定剤、またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる（例えば、Hardman et al., 2001, Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.；Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.；Avis, et al. (eds.),1993, Pharmaceutical Dosage Forms: General Medications, Marcel Dekker, NY；Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY；Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY；Weiner and Kotkoskie, 2000, Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.を参照されたい）。
一態様では、本開示は、本明細書に記載されているようなファゴサイトーシス活性化剤および／またはさらなる薬剤もしくはさらなる薬剤の組み合わせならびに薬理学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物中のファゴサイトーシス活性化剤および／またはさらなる薬剤もしくはさらなる薬剤の組み合わせの含量は、適宜選択することができ、一般的には、０．０１～１００重量％（例えば、医薬組成物の１重量％～９９重量％、１重量％～９０重量％、５重量％～８０重量％、１０重量％～７５重量％、もしくは１５重量％～５０重量％、または前述の値のうちの任意の２つによって定められる任意の重量パーセント範囲）の範囲にある。
ファゴサイトーシス活性化剤（例えば、ミトコンドリア分裂阻害剤）および／またはさらなる薬剤もしくは薬剤の組み合わせは、ファゴサイトーシス活性化剤および／またはさらなる薬剤もしくはさらなる薬剤の組み合わせを腫瘍の微小環境および／またはファゴサイトへと送達することを標的とするように設計された、１種以上の薬剤を含む医薬組成物に、製剤化することができる。例えば、薬剤または薬剤の組み合わせは、胆汁酸および／または胆汁酸誘導体、例えば、ウルソデオキシコール酸とともに製剤化することができる。かかる製剤を使用して、例えば、経口的に利用可能な疎水性小分子である薬剤の送達を増強することができる。以下を参照されたい、Lozano et al., 2015, J Control Release 216:93-102；Mooranian et al., 2020, Sci Rep 10:106；Pavlovic et al., 2018, Front. Pharmacol. 9:1283；米国特許第１０，７６５，７５１号明細書、それらのそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
さらなる態様では、本開示は、増強された食作用活性を有するファゴサイト（例えば、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、またはそれらの任意の組み合わせ）を含む医薬組成物を提供する。増強された食作用活性は、例えば、実施例１に記載されているように、測定することができる。ファゴサイトを含む医薬組成物は、例えば、ファゴサイトの集団および１種以上のさらなる成分、例えば、緩衝剤または細胞培養培地を含有することができる。
増強された食作用活性を有するファゴサイトは、ミトコンドリア分裂阻害剤、例えば、シルニジピンおよび／またはセクション５．１．１に記載の別のミトコンドリア分裂阻害剤でファゴサイトをエクスビボで処理することによって得ることができる。かかる医薬組成物は、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態、例えば、がんまたはセクション５．４に開示のその他の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法で使用することができる。ファゴサイトは、処置される対象に対して自家性あってもよく、または、代替的に、ファゴサイトは、処置される対象に対して同種異系であってもよい。
本開示の組成物は、当技術分野で知られる様々な方法の１つ以上を使用して、１つ以上の投与経路を介して投与することもできる。当業者であれば理解されるように、投与の経路および／または様式は、所望の結果に応じて変化する。所定の投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄またはその他の一般的な投与経路が含まれる。一般的な投与とは、通常には注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を表すことができ、一般的な投与には、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、腫瘍内、腫瘍周囲、リンパ内の各注射および各注入が含まれる。代替的に、本開示の組成物は、局所、表皮または粘膜の投与経路などの非一般的経路を介して、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下または局所に、投与してもよい。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示の疾患または状態、例えば、膵臓がんまたはＤＭＤを処置するための医薬の製造における、本明細書に開示の薬剤の使用、例えば、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供するが、任意に、当該医薬は、単剤療法として、または、例えば、本明細書に記載のような第２の薬剤との併用療法レジメンの一部として投与のために製剤化される。
５．４．がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態
５．４．１．がん
本開示の方法に従って処置することができるがんには、血液がんおよび固形腫瘍が含まれる。例示的ながんとしては、膵臓がん（例えば、膵管腺がん）、肺がん、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん、例えば、肺腺がん、結腸直腸がん、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ突然変異を有する）、白血病、例えば、急性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫、平滑筋肉腫、乳がん、肝臓がん、骨肉腫、および頭頸部がんが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、またはＤＬＢＣＬを有する。
５．４．１．がん
本開示の方法に従って処置することができるがんには、血液がんおよび固形腫瘍が含まれる。例示的ながんとしては、膵臓がん（例えば、膵管腺がん）、肺がん、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん、例えば、肺腺がん、結腸直腸がん、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ突然変異を有する）、白血病、例えば、急性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫、平滑筋肉腫、乳がん、肝臓がん、骨肉腫、および頭頸部がんが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、またはＤＬＢＣＬを有する。
一部の実施形態では、がんはＫＲＡＳ突然変異を有する。ＫＲＡＳとは、細胞増殖、細胞成熟、および細胞死を制御する細胞シグナル伝達経路に関与するタンパク質である。ＫＲＡＳ遺伝子の突然変異型は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、肺がん、および膵臓がんを含めて、一部のタイプのがんで見いだされてきた。これらの突然変異は、がん細胞を増殖させ体内で拡散するように駆動させる恐れがある。
理論に拘束されるものではないが、例えばシルニジピンであるがＤｒｐ１阻害剤などのミトコンドリア分裂阻害剤によるＤｒｐ１の脱活性化によって、腫瘍細胞におけるＫＲＡＳ突然変異により引き起こされる増殖シグナルを阻害することができると考えられる。さらに、Ｄｒｐ１阻害により、好気性解糖から脂肪酸酸化への代謝シフトが引き起こされ、腫瘍微小環境における酸化ストレスが低減し、その結果、腫瘍へのＣＤ８＋ Ｔ細胞浸潤が容易となり、および／または腫瘍微小環境におけるＴ細胞の持続性が高まると考えられる。ここでも、理論に拘束されるものではないが、代謝シフトによって、腫瘍微小環境においてマクロファージおよびナチュラルキラー細胞の食作用能力が回復され、その結果、腫瘍枯渇および／またはＴ細胞のプライミング／活性化が容易となると考えられる。
一部の態様では、本開示は、膵臓がん、例えば、膵管腺がんを処置する方法における使用のためのシルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。一部の実施形態では、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、経口投与される。一部の実施形態では、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、単剤療法として投与される。他の実施形態では、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、例えば、ゲムシタビンなどの１種以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与される（例えば、静脈内投与）。一部の実施形態では、単剤療法として投与される、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の量は、対象において腫瘍増殖を遅らせるのに有効な量である。一部の実施形態では、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物がゲムシタビンとの組み合わせで投与される場合、シルニジピンとゲムシタビンとの量は、対象において腫瘍増殖を遅らせるのに一緒になって有効である。一部の実施形態では、シルニジピンおよびゲムシタビンの量は、単独で投与された場合よりも対象において腫瘍増殖を遅らせるのに一緒になってより有効である。
５．４．２．非がん性ファゴサイトーシス不全に関連する疾患および状態
ファゴサイトーシス不全は、いくつかの疾患および状態、例えば、感染症、神経変性疾患、炎症、炎症性疾患、およびリソソーム疾患に関連する（例えば、Engelich et al., 2001, Clinical Infectious Diseases 33(12):2040-2048；Andrews and Sullivan, 2003, Clin Microbiol Rev. 16(4):597-621；Galloway et al., 2019, Front Immunol. 10:790；Kourtzelis et al., 2020, Front Immunol. 2020; 11: 553；Maderna and Godson, 2003, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1639(3):141-151；Abdolmakeki et al., 2018, Front Immunol. 9:1645；Marques and Saftig, 2019, Journal of Cell Science 132:jcs221739、を参照されたい）。ファゴサイトーシスはまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）などの筋骨格変性疾患においてもある役割を有する（例えば、Rosenberg et al., 2015, Sci Transl Med. 7(299):299rv4を参照されたい）。
ファゴサイトーシス不全は、いくつかの疾患および状態、例えば、感染症、神経変性疾患、炎症、炎症性疾患、およびリソソーム疾患に関連する（例えば、Engelich et al., 2001, Clinical Infectious Diseases 33(12):2040-2048；Andrews and Sullivan, 2003, Clin Microbiol Rev. 16(4):597-621；Galloway et al., 2019, Front Immunol. 10:790；Kourtzelis et al., 2020, Front Immunol. 2020; 11: 553；Maderna and Godson, 2003, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1639(3):141-151；Abdolmakeki et al., 2018, Front Immunol. 9:1645；Marques and Saftig, 2019, Journal of Cell Science 132:jcs221739、を参照されたい）。ファゴサイトーシスはまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）などの筋骨格変性疾患においてもある役割を有する（例えば、Rosenberg et al., 2015, Sci Transl Med. 7(299):299rv4を参照されたい）。
感染症には、細菌（例えば、連鎖球菌性感染）、ウイルス（例えば、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ）、真菌（例えば、酵母感染）または寄生虫（例えば、マラリア）によって引き起こされる疾患が含まれる。神経変性疾患には、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）およびその他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、那須－ハコラ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）ならびに脊髄性筋萎縮症、が含まれる。例示的な炎症性疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）などの自己免疫疾患が挙げられる。リソソーム蓄積症には、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン－ピック病、ハンター症候群、糖原病ＩＩ型（ポンペ病）、およびテイ－サックス病、が含まれる。筋骨格変性疾患には、ＤＭＤなどの筋ジストロフィーが含まれる。したがって、一部の実施形態では、本開示の方法に従って処置される対象は、本明細書に記載の非がん疾患を有する。
一部の態様では、本開示は、ＤＭＤの対象の方法における使用のためのシルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。一部の実施形態では、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、経口投与される。一部の実施形態では、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、投与されるシルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の量は、血漿クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）レベルおよび／またはラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを低下させるのに有効な量である。
６． 実施例
[実施例１]
６．１ マクロファージによるファゴサイトーシスに及ぼすシルニジピンの効果を評価するためのインビトロ研究
マクロファージによるファゴサイトーシスに及ぼすシルニジピンの効果を、Ｊ７７４．１マウスマクロファージ細胞株を使用してインビトロで評価した。細胞を、４８ウエルプレートの２×１０５個の細胞／ウエル／２００μＬで播種し、１０％ＦＢＳおよび抗生物質含有のＤＭＥＭ培地中、３７℃で、５％ＣＯ２下で２４時間培養した。細胞を１回洗浄し、次いで濃度０．３μＭ、１μＭ、もしくは３μＭにてのシルニジピンとともに、またはＤＭＳＯ（ビヒクル）とともに、２０時間インキュベーションした。
[実施例１]
６．１ マクロファージによるファゴサイトーシスに及ぼすシルニジピンの効果を評価するためのインビトロ研究
マクロファージによるファゴサイトーシスに及ぼすシルニジピンの効果を、Ｊ７７４．１マウスマクロファージ細胞株を使用してインビトロで評価した。細胞を、４８ウエルプレートの２×１０５個の細胞／ウエル／２００μＬで播種し、１０％ＦＢＳおよび抗生物質含有のＤＭＥＭ培地中、３７℃で、５％ＣＯ２下で２４時間培養した。細胞を１回洗浄し、次いで濃度０．３μＭ、１μＭ、もしくは３μＭにてのシルニジピンとともに、またはＤＭＳＯ（ビヒクル）とともに、２０時間インキュベーションした。
ＰＥ標識ポリスチレンビーズ（Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ（登録商標）Ｐｏｌｙｃｈｒｏｍａｔｉｃ Ｒｅｄ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ２．０μｍ）４×１０６個含有のＤＭＥＭ培地１０μＬを細胞に添加し、それらを２．５時間培養することによって、ファゴサイトーシスのレベルを評価した。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、回収した。細胞により取り込まれたＰＥ標識ビーズに由来する蛍光シグナルの量を測定して、フローサイトメトリーによって食作用活性のレベルを評価したが、この場合、０．１％ＤＭＳＯで処理した細胞を陰性対照として使用した。１個以上、２個以上、３個以上、および４個以上の粒子を貪食している細胞の割合を測定した。
図１に示すように、シルニジピンは、用量依存様式でマクロファージの食作用活性を増強した。各シルニジピン用量の平均蛍光強度を図２に示す。
[実施例２]
６．２． インビトロでのがん細胞株に及ぼすシルニジピンの抗増殖効果の評価
がん細胞株８種の細胞増殖に及ぼすシルニジピンの効果について評価する。３種の黒色腫細胞株、そのうち２種は、Ｂ－Ｒａｆ突然変異：Ａ３７５（Ｖ６００Ｅ）およびＳＫ－ＭＥＬ－２８（Ｖ６００Ｅ）を含み、１種の黒色腫細胞株は野生型Ｂ－Ｒａｆ、ＭｅＷｏを有し、これらに加えて、５種の膵臓がん細胞株が含まれ、そのうち４種はＫＲＡＳ突然変異（ＡｓＰＣ－１（Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｇ１２Ｖ）、ＫＰ４（Ｍ１８８Ｖ、Ｇ１２Ｄ）およびＭＩＡＰａＣａ－２（Ｇ１２Ｃ））を含み、１種の膵臓がん細胞株は野生型ＫＲＡＳ、ＢｘＰＣ－３を有する。
６．２． インビトロでのがん細胞株に及ぼすシルニジピンの抗増殖効果の評価
がん細胞株８種の細胞増殖に及ぼすシルニジピンの効果について評価する。３種の黒色腫細胞株、そのうち２種は、Ｂ－Ｒａｆ突然変異：Ａ３７５（Ｖ６００Ｅ）およびＳＫ－ＭＥＬ－２８（Ｖ６００Ｅ）を含み、１種の黒色腫細胞株は野生型Ｂ－Ｒａｆ、ＭｅＷｏを有し、これらに加えて、５種の膵臓がん細胞株が含まれ、そのうち４種はＫＲＡＳ突然変異（ＡｓＰＣ－１（Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｇ１２Ｖ）、ＫＰ４（Ｍ１８８Ｖ、Ｇ１２Ｄ）およびＭＩＡＰａＣａ－２（Ｇ１２Ｃ））を含み、１種の膵臓がん細胞株は野生型ＫＲＡＳ、ＢｘＰＣ－３を有する。
膵臓がんおよび黒色腫細胞株のシルニジピンによる処置は、細胞株に対する抗増殖効果を有する。
[実施例３]
６．３． シルニジピンの抗腫瘍効果のインビボ評価
シルニジピンのインビボ抗腫瘍効果を、ＭＣ３８腫瘍保持Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて評価する。５週齢または７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、特定病原体除去の（ＳＰＦ）条件下で維持する。マウスに５×１０５個のＭＣ３８細胞、マウス結腸腺がん細胞株を皮下注射し、腫瘍接種後１０日目および１４日目にシルニジピンでｉ．ｔ．処置する。腫瘍体積を種々の時点で測定する。
６．３． シルニジピンの抗腫瘍効果のインビボ評価
シルニジピンのインビボ抗腫瘍効果を、ＭＣ３８腫瘍保持Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて評価する。５週齢または７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、特定病原体除去の（ＳＰＦ）条件下で維持する。マウスに５×１０５個のＭＣ３８細胞、マウス結腸腺がん細胞株を皮下注射し、腫瘍接種後１０日目および１４日目にシルニジピンでｉ．ｔ．処置する。腫瘍体積を種々の時点で測定する。
シルニジピンによるマウスの処置は、対照マウスと比較して腫瘍増殖を減少させる。
[実施例４]
６．４． ＤＭＤモデルにおけるシルニジピンのインビボ評価
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）モデルのｍｄｘマウスモデルにおけるシルニジピンおよびシルニジピン誘導体ＮＳ４－０４３の効果について評価した。ｍｄｘマウスは、そのＤＭＤ遺伝子に点突然変異を有し、グルタミンをコードするアミノ酸が終止コドンに変化されており、このことによって、筋肉細胞の小さな非機能的なジストロフィンタンパク質の産生が引き起こされる。本研究には、表１
６．４． ＤＭＤモデルにおけるシルニジピンのインビボ評価
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）モデルのｍｄｘマウスモデルにおけるシルニジピンおよびシルニジピン誘導体ＮＳ４－０４３の効果について評価した。ｍｄｘマウスは、そのＤＭＤ遺伝子に点突然変異を有し、グルタミンをコードするアミノ酸が終止コドンに変化されており、このことによって、筋肉細胞の小さな非機能的なジストロフィンタンパク質の産生が引き起こされる。本研究には、表１
動物に、試験日：０から２０日まで、ビヒクル、イデベノンまたはシルニジピンを１日１回で投薬した。
研究１９日目および２０日目にロータロッド試験によってマウスを評価した。研究期間を通して体重を測定した。ＤＭＤの２つのバイオマーカーである、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）およびラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を、２１日目に測定した。
体重に及ぼす有意な効果は、いずれの処置群でもまったく観察されなかった（図３；ＮＳ４－０４３のデータは示さず）。ロータロッド試験における潜時（落下するまでの時間）は、野生型マウスと比較してｍｄｘマウス（全群）において低下したが、低下はいずれの群についても統計的有意性に達しなかった（図４；ＮＳ４－０４３データは示さず）。ＬＤＨは、野生型と比較してｍｄｘマウスの血漿で有意に上昇した。シルニジピンとイデベノンの両方が血漿ＬＤＨを有意に低下させた（図５）。ＮＳ４－０４３は、本研究では血漿ＬＤＨを有意に低下させることはなかったが（データは示さず）、薬物への不十分な曝露（投薬）が原因である可能性がある。ＣＫは、野生型と比較してｍｄｘマウスの血漿中で有意に上昇した。驚くべきことに、イデベノンではなくてシルニジピンが血漿ＣＫを有意に抑制した（図６）。ＮＳ４－０４３処置動物の血漿ＣＫは、イデベノン処置動物の血漿ＣＫと同様であった（データは示さず）。したがって、本研究によって、ＤＭＤ向けの処置としてのシルニジピンおよびＮＳ４－０４３などのシルニジピン誘導体の使用が、根拠付けられている。
[実施例５]
６．５． 膵臓がんモデルにおけるシルニジピンおよびゲムシタビンとの組み合わせでのシルニジピンのインビボ評価
雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下Ｃａｐａｎ－１膵臓がん異種移植モデルの処置における単剤としてのシルニジピンまたはゲムシタビンとの組み合わせでのシルニジピンのインビボ治療有効性に関する研究を実施した。
６．５． 膵臓がんモデルにおけるシルニジピンおよびゲムシタビンとの組み合わせでのシルニジピンのインビボ評価
雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける皮下Ｃａｐａｎ－１膵臓がん異種移植モデルの処置における単剤としてのシルニジピンまたはゲムシタビンとの組み合わせでのシルニジピンのインビボ治療有効性に関する研究を実施した。
６．５．１ 材料および方法
６．５．１．１． 動物
７～９週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを研究で使用した。
６．５．１．１． 動物
７～９週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを研究で使用した。
６．５．１．２． 研究計画
研究には、表２に示されるように６つの処置群が含まれた。
研究には、表２に示されるように６つの処置群が含まれた。
６．５．１．３． 研究方法
研究には、表２に示されるように６つの処置群が含まれた。
研究には、表２に示されるように６つの処置群が含まれた。
６．５．１．３．１． 細胞培養
Ｃａｐａｎ－１ヒト膵管腺がん細胞を、２０％ＦＢＳを含むＩＭＥＭ培地中で、３７℃および５％ＣＯ２で空気雰囲気中で培養した。
Ｃａｐａｎ－１ヒト膵管腺がん細胞を、２０％ＦＢＳを含むＩＭＥＭ培地中で、３７℃および５％ＣＯ２で空気雰囲気中で培養した。
６．５．１．３．２． 腫瘍接種
マトリゲル（１：１）を含むＰＢＳ ０．１ｍｌ中の腫瘍細胞（５×１０６個の細胞）を、腫瘍発生に向けて、各マウスに右上側腹部領域に皮下接種した。
マトリゲル（１：１）を含むＰＢＳ ０．１ｍｌ中の腫瘍細胞（５×１０６個の細胞）を、腫瘍発生に向けて、各マウスに右上側腹部領域に皮下接種した。
６．５．１．３．３． 無作為化
平均腫瘍サイズが概２５４．２７ｍｍ３に達した場合、無作為化を開始した。計４８匹のマウスを研究に登録し、１群当たり８匹のマウスで、６つの研究群に無作為に割り当てた。無作為化は、「整合分布」法（Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）に基づいて行った。無作為化の日付を０日目と表示した。
平均腫瘍サイズが概２５４．２７ｍｍ３に達した場合、無作為化を開始した。計４８匹のマウスを研究に登録し、１群当たり８匹のマウスで、６つの研究群に無作為に割り当てた。無作為化は、「整合分布」法（Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）に基づいて行った。無作為化の日付を０日目と表示した。
６．５．１．３．４． 観察およびデータ収集
腫瘍接種後、罹患および死亡数について動物を毎日チェックした。ルーチンのモニタリングの間、移動性などの行動、食物と水の消費、体重の増／減（無作為化後に体重を週に２回測定した）、目／毛のつやの喪失ならびにそのほかの任意の異常性、に及ぼす腫瘍の増殖および処置の任意の効果について、動物をチェックした。個々の動物について、死亡数および観察された臨床徴候を詳細に記録した。
腫瘍接種後、罹患および死亡数について動物を毎日チェックした。ルーチンのモニタリングの間、移動性などの行動、食物と水の消費、体重の増／減（無作為化後に体重を週に２回測定した）、目／毛のつやの喪失ならびにそのほかの任意の異常性、に及ぼす腫瘍の増殖および処置の任意の効果について、動物をチェックした。個々の動物について、死亡数および観察された臨床徴候を詳細に記録した。
キャリパーを使用して２寸法で、無作為化後週当たり２回で腫瘍体積を測定し、体積を、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を使用してｍｍ３表示で表したが、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長の腫瘍寸法）である。投薬ならびに腫瘍および体重の測定は層流キャビネットの中で行った。体重および腫瘍体積は、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することによって測定した。
６．５．１．３．５． 薬品製剤および被験物質の投与
シルニジピン用に使用されるビヒクルは、５％ＤＭＳＯおよびトウモロコシ油とした。ゲムシタビン用に使用されるビヒクルは生理食塩水とした。投薬体積は体重で調整した（投薬体積＝５／１０μＬ／ｇ）。無作為化の後、０日目に処置を開始した。
シルニジピン用に使用されるビヒクルは、５％ＤＭＳＯおよびトウモロコシ油とした。ゲムシタビン用に使用されるビヒクルは生理食塩水とした。投薬体積は体重で調整した（投薬体積＝５／１０μＬ／ｇ）。無作為化の後、０日目に処置を開始した。
６．５．１．３．６． 休薬日およびサプリメントゲルの投与
（１）１回の測定後に体重減（ＢＷＬ）＞２０％を示すマウスは殺処分とする、（２）１回の測定後にＢＷＬ＞１５％を示すマウスは、７２時間の日毎のモニタリングをもって隔離ケージで単独で休薬日を与えるが、一方、同一群の他のマウスについてはスケジュール通りに投薬を受けるが、この場合、ＢＷＬがＢＷＬ＜１０％に回復していた場合に当該隔離マウスの処置を再開することとする、ならびに（３）ＢＷＬ＞１０％を示すマウスはサプリメントゲルを受けることとする、ように研究を計画した。ＢＷＬは、処置初日のＢＷに基づいて算出した。
（１）１回の測定後に体重減（ＢＷＬ）＞２０％を示すマウスは殺処分とする、（２）１回の測定後にＢＷＬ＞１５％を示すマウスは、７２時間の日毎のモニタリングをもって隔離ケージで単独で休薬日を与えるが、一方、同一群の他のマウスについてはスケジュール通りに投薬を受けるが、この場合、ＢＷＬがＢＷＬ＜１０％に回復していた場合に当該隔離マウスの処置を再開することとする、ならびに（３）ＢＷＬ＞１０％を示すマウスはサプリメントゲルを受けることとする、ように研究を計画した。ＢＷＬは、処置初日のＢＷに基づいて算出した。
６．５．１．４． 研究終了
６．５．１．４．１． 研究のエンドポイント
研究エンドポイントを、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）とした。ＴＧＩ％は、抗腫瘍活性の指標である。ＴＧＩは：ＴＧＩ（％）＝１００×（１－Ｔ／Ｃ）として表す。ＴおよびＣは、それぞれ、特定の日の処置群および対照群の平均腫瘍体積である。
６．５．１．４．１． 研究のエンドポイント
研究エンドポイントを、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）とした。ＴＧＩ％は、抗腫瘍活性の指標である。ＴＧＩは：ＴＧＩ（％）＝１００×（１－Ｔ／Ｃ）として表す。ＴおよびＣは、それぞれ、特定の日の処置群および対照群の平均腫瘍体積である。
６．５．１．４．２． 処置終了
処置は２１日間行った。処置後は投薬無しで２週間の観察期間をおいた。
処置は２１日間行った。処置後は投薬無しで２週間の観察期間をおいた。
６．５．１．４．３． 人道的エンドポイント
人道的なエンドポイントは、体重減、腫瘍の大きさ、腫瘍の外観のモニタリング、および一般的な動物福祉の調査監視に基づいた。研究を通して全動物の体重をモニタリングし、動物が処置初日にての体重と比べてその体重の２０％超を喪失した場合、動物を安楽死させることとした。腫瘍体積が３０００ｍｍ３を超えた場合、個々のマウスを殺処分することとした。共食いを阻止するために、潰瘍性腫瘍または壊死性腫瘍を呈する動物はいずれも直ちに隔離し、動物を安楽死させる前または腫瘍の退縮が完了するまで、単独で収容しかつ毎日モニタリングすることとした。腫瘍の表面に概２５％以上の腫瘍潰瘍があるマウスは安楽死させることとした。
人道的なエンドポイントは、体重減、腫瘍の大きさ、腫瘍の外観のモニタリング、および一般的な動物福祉の調査監視に基づいた。研究を通して全動物の体重をモニタリングし、動物が処置初日にての体重と比べてその体重の２０％超を喪失した場合、動物を安楽死させることとした。腫瘍体積が３０００ｍｍ３を超えた場合、個々のマウスを殺処分することとした。共食いを阻止するために、潰瘍性腫瘍または壊死性腫瘍を呈する動物はいずれも直ちに隔離し、動物を安楽死させる前または腫瘍の退縮が完了するまで、単独で収容しかつ毎日モニタリングすることとした。腫瘍の表面に概２５％以上の腫瘍潰瘍があるマウスは安楽死させることとした。
６．５．１．５． 統計解析
事前に指定した日で異なる群の腫瘍体積を比較するために、バートレット検定を使用して、全群にわたる分散の均一性の仮定についてチェックした。バートレット検定のｐ値が＞＝０．０５であった場合、一元配置分散解析を実行して、全群にわたり平均値の全体的な同等性について検定した。一元配置分散解析のｐ値が＜０．０５であった場合、各処置群をビヒクル群と比較するためにダネット検定を実行した。バートレット検定のｐ値が＜０．０５であった場合、クラスカル－ウォリス検定を実行して、全群間で中央値の全体的な同等性について検定した。クラスカル－ウォリス検定のｐ値が＜０．０５であった場合、Ｃｏｎｏｖｅｒのノンパラメトリック検定を行うことによるポストホック検定を、すべてのペアワイズ比較のためにまたは各処置群をビヒクル群と比較するために、両方とも一段階ｐ値調整を用いて、実行した。
事前に指定した日で異なる群の腫瘍体積を比較するために、バートレット検定を使用して、全群にわたる分散の均一性の仮定についてチェックした。バートレット検定のｐ値が＞＝０．０５であった場合、一元配置分散解析を実行して、全群にわたり平均値の全体的な同等性について検定した。一元配置分散解析のｐ値が＜０．０５であった場合、各処置群をビヒクル群と比較するためにダネット検定を実行した。バートレット検定のｐ値が＜０．０５であった場合、クラスカル－ウォリス検定を実行して、全群間で中央値の全体的な同等性について検定した。クラスカル－ウォリス検定のｐ値が＜０．０５であった場合、Ｃｏｎｏｖｅｒのノンパラメトリック検定を行うことによるポストホック検定を、すべてのペアワイズ比較のためにまたは各処置群をビヒクル群と比較するために、両方とも一段階ｐ値調整を用いて、実行した。
すべての統計解析は、Ｒ－ａ言語および統計計算およびグラフィック用の環境（バージョン３．３．１）で行った。特に明記しない限り、すべての検定が両側検定であり、＜０．０５のｐ値を統計的に有意と見なした。
６．５．２． 結果
結果を図７Ａ～７Ｂおよび図８Ａ～８Ｂに示す。
結果を図７Ａ～７Ｂおよび図８Ａ～８Ｂに示す。
ビヒクル群（群１）では、悪液質の徴候はまったく観察されなかった。群３、４、５および６のマウスでは、ＢＷＬ＞１５％が観察された。異なる時点での各群の平均体重を図７Ａに示す。異なる時点での各群の体重変化曲線を図７Ｂに示す。
抗腫瘍活性の傾向が、単剤としてのシルニジピン（群４）およびゲムシタビンとの組み合わせでのシルニジピン（群５および群６）に観察され、この場合、２０日にての算出ＴＧＩは、それぞれ、９．０１％、２２．１８％および３３．０６％（ｐ＞０．０５）であったが、観察された抗腫瘍活性は統計的有意性に達しなかった（図８Ａ～８Ｂおよび下記表３）。
本研究によって、膵臓がんなどのがんの処置において、単独でのシルニジピン、またはゲムシタビンとの組み合わせでのシルニジピン、の使用が根拠付けられている。
７． 具体的実施形態
本開示を、下で具体的実施形態によって例示する。
１．任意にがんであるファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、ファゴサイトーシス活性化剤を含む薬剤または薬剤の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
２．薬剤または薬剤の組み合わせは、ミトコンドリア分裂阻害剤を含む、実施形態１の方法。
３．がんである疾患を有する対象を処置する方法であって、ミトコンドリア分裂阻害剤を含む薬剤または薬剤の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
４．２種以上のミトコンドリア分裂阻害剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態２または実施形態３の方法。
５．薬剤または薬剤の組み合わせはＤｒｐ１阻害剤を含む、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピン、Ｐ１１０、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、ベルベリン、これらの薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物または前述のいずれかの組み合わせを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
８．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
９．薬剤または薬剤の組み合わせは、式（Ｉ）：
本開示を、下で具体的実施形態によって例示する。
１．任意にがんであるファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、ファゴサイトーシス活性化剤を含む薬剤または薬剤の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
２．薬剤または薬剤の組み合わせは、ミトコンドリア分裂阻害剤を含む、実施形態１の方法。
３．がんである疾患を有する対象を処置する方法であって、ミトコンドリア分裂阻害剤を含む薬剤または薬剤の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
４．２種以上のミトコンドリア分裂阻害剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態２または実施形態３の方法。
５．薬剤または薬剤の組み合わせはＤｒｐ１阻害剤を含む、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピン、Ｐ１１０、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、ベルベリン、これらの薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物または前述のいずれかの組み合わせを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
８．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
９．薬剤または薬剤の組み合わせは、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり、ただし少なくとも１個の置換基はＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在しかつ結合ｂおよび結合ｃは存在しない、または、（ｉｉ）結合ｂおよび結合ｃが存在しかつ結合ａは存在しない、のいずれかであり；
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂおよび結合ｃが存在する場合はＮであり；
ｍは１から４までの整数であり；
ｎは１から３までの整数である）、
任意に、式（Ｉ）の化合物はシルニジピンではない、
実施形態１～８のいずれか１つの方法。
１０．式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
１１．式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
１２．Ｒ１は：
Ｒ１ａはＮＯ２またはＮＨ２であり、ならびにＲ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである）
である、実施形態９～１１のいずれか１つの方法。
１３．Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態１２に記載の方法。
１４．Ｒ１は
１５．Ｒ１は
１６．Ｒ１は
１７．Ｒ１ａはＮＯ２である、実施形態１２～１６のいずれか１つの方法。
１８．Ｒ１ａはＮＨ２である、実施形態１２～１６のいずれか１つの方法。
１９．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態９～１８のいずれか１つの方法。
２０．Ｒ２はＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１９の方法。
２１．Ｒ２はＣＨ３である、実施形態２０の方法。
２２．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態９～２１のいずれか１つの方法。
２３．Ｒ３はＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態２２の方法。
２４．Ｒ３はＣＨ３である、実施形態２３の方法。
２５．Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態９～２４のいずれか１つの方法。
２６．Ｒ４はＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態２５の方法。
２７．Ｒ４はＣＨ３である、実施形態２６の方法。
２８．Ｒ５はフェニルであり、このフェニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されている、実施形態９～２７のいずれか１つの方法。
２９．Ｒ５はフェニルであり、このフェニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されている、実施形態２８の方法。
３０．Ｒ５は非置換のフェニルである、実施形態２８の方法。
３１．Ｒ５はピリジニルであり、このピリジニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されている、実施形態９～２７のいずれか１つの方法。
３２．Ｒ５はピリジニルであり、このピリジニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されている、実施形態３１の方法。
３３．Ｒ５は非置換のピリジニルである、実施形態３１の方法。
３４．Ｒ５のピリジニルは４－ピリジルである、実施形態３１～３３のいずれか１つの方法。
３５．Ｒ５のピリジニルは３－ピリジルである、実施形態３１～３３のいずれか１つの方法。
３６．Ｒ５のピリジニルは２－ピリジルである、実施形態３１～３３のいずれか１つの方法。
３７．ｍは２である、実施形態９～３６のいずれか１つの方法。
３８．ｎは１である、実施形態９～３６のいずれか１つの方法。
３９．Ｒ１は：
Ｒ１ａはＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＣＨ３であり；
Ｒ５は非置換のフェニルまたは非置換のピリジニルであり；
ｍは２であり；ならびに
ｎは１である）
である、実施形態１０の方法。
４０．Ｒ５は非置換の４－ピリジルである、実施形態３９の方法。
４１．式（Ｉ）の化合物は、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、実施形態９の方法。
４２．式（Ｉ）の化合物は、
４３．式（Ｉ）の化合物は、
４４．式（Ｉ）の化合物は、
４５．式（Ｉ）の化合物は、
４６．式（Ｉ）の化合物は、
４７．式（Ｉ）の化合物は、
４８．式（Ｉ）の化合物は、
４９．式（Ｉ）の化合物は、
５０．式（Ｉ）の化合物は、
５１．薬剤または薬剤の組み合わせは、メトホルミンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～５０のいずれか１つの方法。
５２．薬剤または薬剤の組み合わせは、Ｐ１１０もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～５１のいずれか１つの方法。
５３．薬剤または薬剤の組み合わせは、ｍｄｉｖｉ－１またはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～５２のいずれか１つの方法。
５４．薬剤または薬剤の組み合わせは、ベルベリンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１～５３のいずれか１つの方法。
５５．薬剤または薬剤の組み合わせは、トール様受容体（ＴＬＲ）、デクチン－１、マンノース受容体、スカベンジャー受容体Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ３６、オプソニン受容体、アポトーシス小体受容体、またはそれらの組み合わせを活性化する薬剤または薬剤の組み合わせを含む、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。
５６．薬剤または薬剤の組み合わせは、ＴＬＲを活性化する薬剤を含む、実施形態５５の方法。
５７．ＴＬＲを活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与するステップを含む、実施形態５６の方法。
５８．薬剤または薬剤の組み合わせは、デクチン－１を活性化する薬剤を含む、実施形態５５～５７のいずれか１つの方法。
５９．デクチン－１を活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与するステップを含む、実施形態５８の方法。
６０．薬剤または薬剤の組み合わせは、マンノース受容体を活性化する薬剤を含む、実施形態５５～５９のいずれか１つの方法。
６１．マンノース受容体を活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与するステップを含む、実施形態６０の方法。
６２．薬剤または薬剤の組み合わせは、スカベンジャー受容体Ａを活性化する薬剤を含む、実施形態５５～６１のいずれか１つの方法。
６３．スカベンジャー受容体Ａを活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与するステップを含む、実施形態６２の方法。
６４．薬剤または薬剤の組み合わせは、ＣＤ１４を活性化する薬剤を含む、実施形態５５～６３のいずれか１つの方法。
６５．ＣＤ１４を活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態６４の方法。
６６．薬剤または薬剤の組み合わせは、ＣＤ３６を活性化する薬剤を含む、実施形態５５～６５のいずれか１つの方法。
６７．ＣＤ３６を活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態６６の方法。
６８．薬剤または薬剤の組み合わせは、オプソニン受容体を活性化する薬剤を含む、実施形態５５～６７のいずれか１つの方法。
６９．オプソニン受容体を活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態６８の方法。
７０．薬剤または薬剤の組み合わせは、アポトーシス小体受容体を活性化する薬剤を含む、実施形態５５の方法。
７１．アポトーシス小体受容体を活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態７０の方法。
７２．薬剤または薬剤の組み合わせは、１，３－ベータグルカン、マンナン、リポ多糖、リポテイコ酸、リポ多糖結合タンパク質、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染赤血球、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥまたはホスファチジルセリンを含む、実施形態５５～７１のいずれか１つの方法。
７３．薬剤または薬剤の組み合わせは、ＰＧＣ１αを活性化する薬剤を含む、実施形態１～７２のいずれか１つの方法。
７４．ＰＧＣ１αを活性化する２種以上の薬剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態７３の方法。
７５．薬剤または薬剤の組み合わせは、メトホルミンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態７３または実施形態７４の方法。
７６．薬剤または薬剤の組み合わせは、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤を含む、実施形態１～７５のいずれか１つの方法。
７７．薬剤または薬剤の組み合わせはＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、実施形態７６の方法。
７８．２種以上のＰＩＫ３阻害剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態７７の方法。
７９．薬剤または薬剤の組み合わせはＡＫＴ阻害剤を含む、実施形態７６～７８のいずれか１つの方法。
８０．２種以上のＡＫＴ阻害剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態７９の方法。
８１．薬剤または薬剤の組み合わせはｍＴＯＲ阻害剤を含む、実施形態７６～８０のいずれか１つの方法。
８２．２種以上のｍＴＯＲ阻害剤を含む薬剤の組み合わせを投与することを含む、実施形態８１の方法。
８３．薬剤または薬剤の組み合わせは、ラパマイシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態７６～８２のいずれか１つの方法。
８４．薬剤または薬剤の組み合わせは、１種以上の乳酸放出細菌種を含む、実施形態１～８３のいずれか１つの方法。
８５．薬剤または薬剤の組み合わせは、ビフィドバクテリウム属（bifidobacterium）の菌および／またはラクトバチルス・アシドフィルス（lactobacillus acidophilus）を含む、実施形態８４の方法。
８６．薬剤または薬剤の組み合わせは、乳酸放出細菌培養培地由来の無細胞抽出物の成分または成分の組み合わせを含む、実施形態１～８５のいずれか１つの方法。
８７．乳酸放出細菌は、ビフィドバクテリウム属（bifidobacterium）の菌および／またはラクトバチルス・アシドフィルス（lactobacillus acidophilus）を含む、実施形態８６の方法。
８８．薬剤または薬剤の組合せにおける１種以上の薬剤は、胆汁酸誘導体とともに製剤化される、実施形態１～８７のいずれか１つの方法。
８９．胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、実施形態８８の方法。
９０．疾患は、任意にＫＲＡＳ突然変異を有するがんである、実施形態１～８９のいずれか１つの方法。
９１．がんは血液がんである、実施形態９０の方法。
９２．がんは固形腫瘍である、実施形態９０の方法。
９３．がんは白血病である、実施形態９０の方法。
９４．がんはリンパ腫である、実施形態９０の方法。
９５．がんは骨髄腫である、実施形態９０の方法。
９６．がんは多発性骨髄腫である、実施形態９０の方法。
９７．がんは急性骨髄性白血病である、実施形態９０の方法。
９８．がんは急性リンパ性白血病である、実施形態９０の方法。
９９．がんは非ホジキンリンパ腫である、実施形態９０の方法。
１００．がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態９０の方法。
１０１．がんは黒色腫であり、任意に、黒色腫はＢＲＡＦ突然変異を有する、実施形態９０の方法。
１０２．がんは平滑筋肉腫である、実施形態９０の方法。
１０３．がんは乳がんである、実施形態９０の方法。
１０４．がんは肝臓がんである、実施形態９０の方法。
１０５．がんは結腸直腸がんである、実施形態９０の方法。
１０６．がんは膵臓がんであり、任意に、膵臓がんは膵管腺がんである、実施形態９０の方法。
１０７．がんは肺がんであり、肺がんは任意に小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんである、任意に肺腺がんである、実施形態９０の方法。
１０８．がんは骨肉腫である、実施形態９０の方法。
１０９．がんは頭頸部がんである、実施形態９０の方法。
１１０．実施形態３に直接的または間接的に従属する場合、がんに対する単剤療法としてミトコンドリア分裂阻害剤を投与することを含む、実施形態９０～１０９のいずれか１つの方法。
１１１．対象に１種以上のさらなる薬剤を投与する、実施形態９０～１０９のいずれか１つの方法。
１１２．１種以上のさらなる薬剤はＣＤ４７阻害剤および／またはＳＩＲＰα阻害剤を含む、実施形態１１１の方法。
１１３．１種以上のさらなる薬剤はＣＤ４７阻害剤を含む、実施形態１１２の方法。
１１４．ＣＤ４７阻害剤は抗体またはそれの抗原結合断片を含む、実施形態１１３の方法。
１１５．ＣＤ４７阻害剤はＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質を含む、実施形態１１３の方法。
１１６．ＣＤ４７阻害剤はＳＩＲＰαバリアントタンパク質を含む、実施形態１１３の方法。
１１７．ＣＤ４７阻害剤はマグロリマブである、実施形態１１３の方法。
１１８．ＣＤ４７阻害剤はＣＣ－９０００２である、実施形態１１３の方法。
１１９．ＣＤ４７阻害剤はＡＯ－１７６である、実施形態１１３の方法。
１２０．ＣＤ４７阻害剤はＩＢＩ－１８８である、実施形態１１３の方法。
１２１．ＣＤ４７阻害剤はＳＨＲ－１０６３である、実施形態１１３の方法。
１２２．ＣＤ４７阻害剤はＡＭＭＳ４－Ｇ４である、実施形態１１３の方法。
１２３．ＣＤ４７阻害剤はＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質である、実施形態１１３の方法。
１２４．ＣＤ４７阻害剤はＴＴＩ－６２１である、実施形態１１３の方法。
１２５．ＣＤ４７阻害剤はＡＬＸ１４８である、実施形態１１３の方法。
１２６．ＣＤ４７阻害剤はＣＶ１である、実施形態１１３の方法。
１２７．１種以上のさらなる薬剤はＳＩＲＰα阻害剤を含む、実施形態１１２～１２６のいずれか１つの方法。
１２８．ＳＩＲＰα阻害剤は抗体またはそれの抗原結合断片を含む、実施形態１２７の方法。
１２９．ＳＩＲＰα阻害剤はＫＷＡＲ２３である、実施形態１２７の方法。
１３０．ＳＩＲＰα阻害剤はＣＣ－９５２５１である、実施形態１２７の方法。
１３１．ＳＩＲＰα阻害剤はＢＩ ７６５０６３である、実施形態１２７の方法。
１３２．ＳＩＲＰα阻害剤は可溶型ＣＤ４７ペプチドを含む、実施形態１２７の方法。
１３３．１種以上のさらなる薬剤はがんに対する標準治療を含む、実施形態１１１～１３２のいずれか１つの方法。
１３４．がんが膵臓がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はゲムシタビンおよび／またはパクリタキセルを含む、実施形態１１１～１３３のいずれか１つの方法。
１３５．がんが肺腺がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はシスプラチンおよび／またはカルボプラチンを含む、実施形態１１１～１３３のいずれか１つの方法。
１３６．がんが結腸直腸がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はセツキシマブおよび／またはパニツムマブを含む、実施形態１１１～１３３のいずれか１つの方法。
１３７．１種以上のさらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、実施形態１１１～１３６のいずれか１つの方法。
１３８．１種以上のさらなる薬剤は抗ＰＤ１抗体を含む、実施形態１３７の方法。
１３９．抗ＰＤ１抗体はセミプリマブである、実施形態１３８の方法。
１４０．抗ＰＤ１抗体はニボルマブである、実施形態１３８の方法。
１４１．抗ＰＤ１抗体はペムブロリズマブである、実施形態１３８の方法。
１４２．１種以上のさらなる薬剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、実施形態１３７～１４１のいずれか１つの方法。
１４３．抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである、実施形態１４２の方法。
１４４．抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである、実施形態１４２の方法。
１４５．抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである、実施形態１４２の方法。
１４６．１種以上のさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１１１～１４５のいずれか１つの方法。
１４７．１種以上のさらなる薬剤の１つ以上は、胆汁酸誘導体とともに製剤化される、実施形態１１１～１４６のいずれか１つの方法。
１４８．胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、実施形態１４７の方法。
１４９．実施形態１に直接的または間接的に従属する場合、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は、感染症、神経変性疾患、炎症、炎症性疾患、またはリソソーム疾患である、実施形態１～８９のいずれか１つの方法。
１５０．疾患または状態は感染症である、実施形態１４９の方法。
１５１．感染症は細菌によって引き起こされる、実施形態１５０の方法。
１５２．感染症はウイルスによって引き起こされる、実施形態１５０の方法。
１５３．疾患または状態は神経変性疾患である、実施形態１４９の方法。
１５４．神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）もしくは他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、那須－ハコラ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、脊髄性筋萎縮症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、または副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である、実施形態１５３の方法。
１５５．神経変性疾患はアルツハイマー病（ＡＤ）である、実施形態１５４の方法。
１５６．神経変性疾患は認知症である、実施形態１５４の方法。
１５７．神経変性疾患はパーキンソン病（ＰＤ）である、実施形態１５４の方法。
１５８．神経変性疾患は那須－ハコラ病である、実施形態１５４の方法。
１５９．神経変性疾患はプリオン病である、実施形態１５４の方法。
１６０．神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、実施形態１５４の方法。
１６１．神経変性疾患はフリードライヒ運動失調症である、実施形態１５４の方法。
１６２．神経変性疾患はハンチントン病である、実施形態１５４の方法。
１６３．神経変性疾患はレビー小体病である、実施形態１５４の方法。
１６４．神経変性疾患は脊髄性筋萎縮症である、実施形態１５４の方法。
１６５．神経変性疾患は進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である、実施形態１５４の方法。
１６６．神経変性疾患は副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である、実施形態１５４の方法。
１６７．疾患または状態は炎症である、実施形態１４９の方法。
１６８．疾患は炎症性疾患である、実施形態１４９の方法。
１６９．炎症性疾患は自己免疫疾患である、実施形態１６８の方法。
１７０．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、または自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）である、実施形態１６９の方法。
１７１．自己免疫疾患はＳＬＥである、実施形態１７０の方法。
１７２．自己免疫疾患はＲＡである、実施形態１７０の方法。
１７３．自己免疫疾患はＡＬＰＳである、実施形態１７０の方法。
１７４．疾患はリソソーム蓄積症である、実施形態１４９の方法。
１７５．リソソーム蓄積症は、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン－ピック病、ハンター症候群、糖原病ＩＩ型（ポンペ病）、またはテイ－サックス病である、実施形態１７４の方法。
１７６．リソソーム蓄積症はゴーシェ病である、実施形態１７５の方法。
１７７．リソソーム蓄積症はファブリー病である、実施形態１７５の方法。
１７８．リソソーム蓄積症はニーマン－ピック病である、実施形態１７５の方法。
１７９．リソソーム蓄積症はハンター症候群である、実施形態１７５の方法。
１８０．リソソーム蓄積症は糖原病ＩＩ型（ポンペ病）である、実施形態１７５の方法。
１８１．リソソーム蓄積症はテイ－サックス病である、実施形態１７５の方法。
１８２．実施形態１に直接的または間接的に従属する場合、ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は筋骨格変性疾患である、実施形態１～８９のいずれか１つの方法。
１８３．筋骨格変性疾患は筋ジストロフィーである、実施形態１８２の方法。
１８４．筋ジストロフィーはデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である、実施形態１８３の方法。
１８５．対象は食作用不全を有する、実施形態１～１８４のいずれか１つの方法。
１８６．デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する対象を処置する、方法であって、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、方法。
１８７．１種以上のファゴサイトーシス活性化剤ならびにＣＤ４７阻害剤および／またはＳＩＲＰα阻害剤を含む組み合わせであって、任意に、１種以上のファゴサイトーシス活性化剤は実施形態１～８９に記載の１種以上のファゴサイトーシス活性化剤を含み、任意に、ＣＤ４７阻害剤および／またはＳＩＲＰα阻害剤は、実施形態１１２～１３２のいずれかに記載の任意のＣＤ４７阻害剤またはＳＩＲＰα阻害剤である、組み合わせ。
１８８．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態の処置における使用のための実施形態１８７の組み合わせ。
１８９．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態はがんであり、任意に、がんは実施形態９０～１０９のいずれか１つに記載のがんである、実施形態１８８に従った使用のための組み合わせ。
１９０．がんを処置する上での使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ、任意に、ミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせは、実施形態３～５４のいずれか１つに記載のミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせを含み、任意に、がんは、実施形態９０～１０９のいずれか１つに記載のがんである。
１９１．単剤療法としての使用向けの、実施形態１９０に従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ。
１９２．１種以上のさらなる薬剤との組み合わせでの使用向けの、実施形態１９１に従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ。
１９３．１種以上のさらなる薬剤は、実施形態５５～８９および１１１～１４８のいずれかに記載の１種以上の薬剤を含む、実施形態１９２に従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ。
１９４．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態の処置における使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ、任意に、ミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせは、実施形態３～５４のいずれか１つに記載のミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせを含む。
１９５．１種以上のさらなる薬剤との組み合わせでの使用向けの、実施形態１９４に従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ。
１９６．１種以上のさらなる薬剤は、実施形態５５～８９のいずれかに記載の１種以上の薬剤を含む、実施形態１９５に従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせ。
１９７．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は、実施形態１４９～１８４のいずれか１つに記載の疾患または状態である、実施形態１９４～１９６のいずれか１つに従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤。
１９８．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態を有する対象を処置する方法における使用のための薬剤または薬剤の組み合わせであって、薬剤または薬剤の組み合わせは、ファゴサイトーシス活性化剤を含み、任意に：
（ａ）ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態ががんであり、任意に、がんは膵臓がんである；および／または
（ｂ）薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、
使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
１９９．薬剤または薬剤の組み合わせはミトコンドリア分裂阻害剤を含む、実施形態１９８に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２００．薬剤または薬剤の組み合わせはＤｒｐ１阻害剤を含む、実施形態１９８または実施形態１９９に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０１．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピン、Ｐ１１０、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、ベルベリン、これらの薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物または前述のいずれかの組み合わせを含む、実施形態１９８～２００のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０２．薬剤または薬剤の組み合わせは、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態１９８～２０１のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０３．薬剤または薬剤の組み合わせは、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり、ただし少なくとも１個の置換基はＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在しかつ結合ｂおよび結合ｃは存在しない、または、（ｉｉ）結合ｂおよび結合ｃが存在しかつ結合ａは存在しない、のいずれかであり；
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂおよび結合ｃが存在する場合はＮであり；
ｍは１から４までの整数であり；
ｎは１から３までの整数である）、
任意に、式（Ｉ）の化合物はシルニジピンではない、
実施形態１９８～２０１のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０４．薬剤または薬剤の組み合わせは、トール様受容体（ＴＬＲ）、デクチン－１、マンノース受容体、スカベンジャー受容体Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ３６、オプソニン受容体、アポトーシス小体受容体、またはそれらの組み合わせを活性化する薬剤または薬剤の組み合わせを含む、実施形態１９８～２０３のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０５．薬剤または薬剤の組み合わせは、１，３－ベータグルカン、マンナン、リポ多糖、リポテイコ酸、リポ多糖結合タンパク質、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染赤血球、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥまたはホスファチジルセリンを含む、実施形態２０４に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０６．薬剤または薬剤の組み合わせはＰＧＣ１αを活性化する薬剤を含む、実施形態１９８～２０５のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０７．薬剤または薬剤の組み合わせは、メトホルミンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態２０６に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０８．薬剤または薬剤の組み合わせは、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤を含む、実施形態１９８～２０７のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２０９．薬剤または薬剤の組み合わせは、（ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤、（ｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、（ｉｖ）ラパマイシンもしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、または（ｖ）前述の組み合わせを含む、実施形態２０８に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１０．薬剤または薬剤の組み合わせは、１種以上の乳酸放出細菌種を含み、任意に、薬剤または薬剤の組み合わせは、ビフィドバクテリウム属（bifidobacterium）の菌および／またはラクトバチルス・アシドフィルス（lactobacillus acidophilus）を含む、実施形態１９８～２０９のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１１．薬剤または薬剤の組み合わせは、乳酸放出細菌培養培地由来の無細胞抽出物の成分または成分の組み合わせを含み、任意に、乳酸放出細菌は、ビフィドバクテリウム属（bifidobacterium）の菌および／またはラクトバチルス・アシドフィルス（lactobacillus acidophilus）を含む、実施形態１９８～２１０のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１２．薬剤または薬剤の組合せにおける１種以上の薬剤は、胆汁酸誘導体とともに製剤化され、任意に、胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、実施形態１９８～２１１のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１３．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は、任意にＫＲＡＳ突然変異を有するがんであり、任意に、がんは：
（ａ）膵臓がん；
（ｂ）血液がん；
（ｃ）固形腫瘍；
（ｄ）白血病；
（ｅ）リンパ腫；
（ｆ）骨髄腫；
（ｇ）多発性骨髄腫；
（ｈ）急性骨髄性白血病；
（ｉ）急性リンパ性白血病；
（ｊ）非ホジキンリンパ腫；
（ｋ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；
（ｌ）任意にＢＲＡＦ突然変異を有する、黒色腫；
（ｍ）平滑筋肉腫；
（ｎ）乳がん；
（ｏ）肝臓がん；
（ｐ）結腸直腸がん；
（ｑ）任意に小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がんであり、任意に肺腺がんである、肺がん；
（ｒ）骨肉腫；または
（ｓ）頭頸部がん
である、
実施形態１９８～２１２のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１４．がんは膵臓がんであり、任意に、膵臓がんは膵管腺がんである、実施形態２１３に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１５．ミトコンドリア分裂阻害剤である、実施形態２１３または実施形態２１４に従った使用のための薬剤であって、方法は、がんに対する単剤療法としてミトコンドリア分裂阻害剤を投与するステップを含む、使用のための薬剤。
２１６．方法は、１種以上のさらなる薬剤を対象に投与するステップを含む、実施形態２１３または実施形態２１４に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１７．１種以上のさらなる薬剤はＣＤ４７阻害剤および／またはＳＩＲＰα阻害剤を含む、実施形態２１６に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１８．１種以上のさらなる薬剤はＣＤ４７阻害剤を含み、任意に、ＣＤ４７阻害剤は：
（ａ）抗体もしくはそれの抗原結合断片；
（ｂ）ＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質；
（ｃ）ＳＩＲＰαバリアントタンパク質；
（ｄ）マグロリマブ；
（ｅ）ＣＣ－９０００２；
（ｆ）ＡＯ－１７６；
（ｇ）ＩＢＩ－１８８；
（ｈ）ＳＨＲ－１０６３；
（ｉ）ＡＭＭＳ４－Ｇ４；
（ｊ）ＴＴＩ－６２１；
（ｋ）ＡＬＸ１４８；または
（ｌ）ＣＶ１、
である、
実施形態２１７に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２１９．１種以上のさらなる薬剤はＳＩＲＰα阻害剤を含み、任意に、ＳＩＲＰα阻害剤は：
（ａ）抗体もしくはそれの抗原結合断片；
（ｂ）ＫＷＡＲ２３；
（ｃ）ＣＣ－９５２５１；
（ｄ）ＢＩ ７６５０６３；または
（ｅ）可溶型ＣＤ４７ペプチド
である、
実施形態２１７または実施形態２１８に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２０．１種以上のさらなる薬剤はがんに対する標準治療を含む、実施形態２１６～２１９のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２１．がんが膵臓がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はゲムシタビンおよび／またはパクリタキセルを含む、実施形態２１６～２２０のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２２．がんが膵臓がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はゲムシタビンを含む、実施形態２２１に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２３．がんが肺腺がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はシスプラチンおよび／またはカルボプラチンを含む、実施形態２１６～２２０のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２４．がんが結腸直腸がんである場合、１種以上のさらなる薬剤はセツキシマブおよび／またはパニツムマブを含む、実施形態２１６～２２０のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２５．１種以上のさらなる薬剤は、任意に、セミプリマブ、ニボルマブ、もしくはペムブロリズマブである、抗ＰＤ１抗体、および／または任意に、アベルマブ、デュルバルマブ、もしくはアテゾリズマブである、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、を含む、実施形態２１６～２２４のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２６．１種以上のさらなる薬剤を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態２１６～２２５のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２７．１種以上のさらなる薬剤の１つ以上は、胆汁酸誘導体とともに製剤化され、任意に、胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、実施形態２１６～２２６のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２８．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は：
（ａ）任意にデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）などの筋ジストロフィーである筋骨格変性疾患；
（ｂ）任意に細菌もしくはウイルスによって引き起こされる感染症；
（ｃ）任意に、アルツハイマー病（ＡＤ）もしくは他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、那須－ハコラ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、脊髄性筋萎縮症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、もしくは副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である、神経変性疾患；
（ｄ）炎症；
（ｅ）任意に、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、もしくは自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）などの自己免疫疾患である、炎症性疾患；または
（ｆ）任意にゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン－ピック病、ハンター症候群、糖原病ＩＩ型（ポンペ病）、もしくはテイ－サックス病である、リソソーム蓄積症、
である、
実施形態１９８～２１２のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２２９．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態はデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である、実施形態２２８に従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２３０．対象は食作用不全を有する、実施形態１９８～２２９のいずれか１つに従った使用のための薬剤または薬剤の組み合わせ。
２３１．シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、すい臓がんを有する対象を処置する方法における使用のための薬剤であって、任意に、すい臓がんは膵管腺がんである、使用のための薬剤。
２３２．薬剤は単剤療法としての使用向けである、実施形態２３１に従った使用のための薬剤。
２３３．方法は、対象において腫瘍の増殖を遅らせるのに有効な薬剤の量を対象に投与するステップを含む、実施形態２３２に従った使用のための薬剤。
２３４．薬剤はゲムシタビンと組み合わせて使用される、実施形態２３１に従った使用のための薬剤。
２３５．方法は、対象において腫瘍の増殖を遅らせるのに一緒になって有効である薬剤の量およびゲムシタビンの量を対象に投与するステップを含む、実施形態２３４に従った使用のための薬剤。
２３６．シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する対象を処置する方法における使用のための薬剤。
２３７．方法は、対象の血漿中のクレアチニンキナーゼ（ＣＫ）および／またはラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を減少させる薬剤効果の量を投与するステップを含む、実施形態２３６に従った使用のための薬剤。
２３８．増強された食作用活性を有するファゴサイトを含む医薬組成物。
２３９．エクスビボで１種以上のミトコンドリア分裂阻害剤と接触させたファゴサイトを含む、実施形態２３８の医薬組成物。
２４０．１種以上のミトコンドリア分裂阻害剤は、実施形態３～５４のいずれか１つに記載のミトコンドリア分裂阻害剤またはミトコンドリア分裂阻害剤の組み合わせを含む、実施形態２３９の医薬組成物。
２４１．１種以上のミトコンドリア分裂阻害剤は、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、実施形態２３９または実施形態２４０の医薬組成物。
２４２．ファゴサイトは、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態２３８～２４１のいずれか１つの医薬組成物。
２４３．ファゴサイトは単球を含む、実施形態２４２の医薬組成物。
２４４．ファゴサイトはマクロファージを含む、実施形態２４２または実施形態２４３の医薬組成物。
２４５．ファゴサイトは好中球を含む、実施形態２４２～２４４のいずれか１つの医薬組成物。
２４６．ファゴサイトは樹状細胞を含む、実施形態２４２～２４５のいずれか１つの医薬組成物。
２４７．ファゴサイトはマスト細胞を含む、実施形態２４２～２４６のいずれか１つの医薬組成物。
２４８．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態を有する対象を処置する方法における使用のための、実施形態２３８～２４７のいずれか１つの医薬組成物。
２４９．ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は、実施形態９０～１０９および１４９～１８５のいずれか１つに記載の疾患または状態である、実施形態２４８に従った使用のための医薬組成物。
２５０．疾患または状態はがんである、実施形態２４９に従った使用のための医薬組成物。
２５１．ファゴサイトは対象に対して自家性である、実施形態２４８～２５０のいずれか１つに従った使用のための医薬組成物。
２５２．ファゴサイトは対象に対して同種異系である、実施形態２４８～２５０のいずれか１つに従った使用のための医薬組成物。
２５３．エクスビボで１種以上のミトコンドリア分裂阻害剤とファゴサイトを接触させるステップを含む、実施形態２３９～２５２のいずれか１つの医薬組成物を作製するための方法。
２５４．任意に、ミトコンドリア分裂阻害剤は、実施形態３～５４のいずれか１つに記載のミトコンドリア分裂阻害剤を含む、実施形態２３９～２５２のいずれか１つの医薬組成物の調製における使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤。
２５５．シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、実施形態２５４に従った使用のためのミトコンドリア分裂阻害剤。
８．参考文献の引用
本出願で引用されるすべての刊行物、特許、特許出願およびその他の文書は、それぞれ個々の刊行物、特許、特許出願またはその他の文書があらゆる目的のために参照によって組み込まれることが個々に意図されたかのように、あらゆる目的のために同程度にそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれる参照文献の１つ以上の教示と本開示の教示の間に不一致がある場合には、本明細書の教示が意図される。
本出願で引用されるすべての刊行物、特許、特許出願およびその他の文書は、それぞれ個々の刊行物、特許、特許出願またはその他の文書があらゆる目的のために参照によって組み込まれることが個々に意図されたかのように、あらゆる目的のために同程度にそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれる参照文献の１つ以上の教示と本開示の教示の間に不一致がある場合には、本明細書の教示が意図される。
Claims (45)
- ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態を有する対象を処置する方法における使用のための薬剤または薬剤の組合せ物であって、
前記薬剤または薬剤の組合せ物は、ファゴサイトーシス活性化剤を含み、任意に、
（ａ）前記ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態ががんであり、任意に、前記がんは膵臓がんである；および／または
（ｂ）前記薬剤または薬剤の組合せ物は、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、
薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、ミトコンドリア分裂阻害剤を含む、請求項１に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、Ｄｒｐ１阻害剤を含む、請求項１または請求項２に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、シルニジピン、Ｐ１１０、メトホルミン、ｍｄｉｖｉ－１、ベルベリン、これらの薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物または前述のいずれかの組み合わせを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり、ただし少なくとも１個の置換基はＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたはピリジニルは非置換であるか、または置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在しかつ結合ｂおよび結合ｃは存在しない、または、（ｉｉ）結合ｂおよび結合ｃが存在しかつ結合ａは存在しない、のいずれかであり；
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂおよび結合ｃが存在する場合はＮであり；
ｍは１から４までの整数であり；
ｎは１から３までの整数である）、
任意に、式（Ｉ）の化合物はシルニジピンではない、
請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、トール様受容体（ＴＬＲ）、デクチン－１、マンノース受容体、スカベンジャー受容体Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ３６、オプソニン受容体、アポトーシス小体受容体、またはそれらの組み合わせを活性化する薬剤または薬剤の組合せ物を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、１，３－ベータグルカン、マンナン、リポ多糖、リポテイコ酸、リポ多糖結合タンパク質、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染赤血球、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥまたはホスファチジルセリンを含む、請求項７に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、ＰＧＣ１αを活性化する薬剤を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、メトホルミンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、請求項９に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、（ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤、（ｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、（ｉｖ）ラパマイシンもしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、または（ｖ）前述の組み合わせを含む、請求項１１に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、１種以上の乳酸放出細菌種を含み、任意に、前記薬剤または薬剤の組合せ物は、ビフィドバクテリウム属（bifidobacterium）の菌および／またはラクトバチルス・アシドフィルス（lactobacillus acidophilus）を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物は、乳酸放出細菌培養培地由来の無細胞抽出物の成分または成分の組み合わせを含み、任意に、前記乳酸放出細菌は、ビフィドバクテリウム属（bifidobacterium）の菌および／またはラクトバチルス・アシドフィルス（lactobacillus acidophilus）を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記薬剤または薬剤の組合せ物における１種以上の薬剤は、胆汁酸誘導体とともに製剤化され、任意に、前記胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は、任意にＫＲＡＳ突然変異を有するがんであり、任意に、前記がんは：
（ａ）膵臓がん；
（ｂ）血液がん；
（ｃ）固形腫瘍；
（ｄ）白血病；
（ｅ）リンパ腫；
（ｆ）骨髄腫；
（ｇ）多発性骨髄腫；
（ｈ）急性骨髄性白血病；
（ｉ）急性リンパ性白血病；
（ｊ）非ホジキンリンパ腫；
（ｋ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；
（ｌ）任意にＢＲＡＦ突然変異を有する、黒色腫；
（ｍ）平滑筋肉腫；
（ｎ）乳がん；
（ｏ）肝臓がん；
（ｐ）結腸直腸がん；
（ｑ）任意に小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がんであり、任意に肺腺がんである、肺がん；
（ｒ）骨肉腫；または
（ｓ）頭頸部がん
である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記がんは膵臓がんであり、任意に、前記膵臓がんは膵管腺がんである、請求項１６に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- ミトコンドリア分裂阻害剤である、請求項１６または請求項１７に記載の使用のための薬剤であって、
前記方法は、前記ミトコンドリア分裂阻害剤を前記がんに対する単剤療法として投与することを含む、
薬剤。 - 前記方法は、１種以上のさらなる薬剤を前記対象に投与することを含む、請求項１６または請求項１７に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記１種以上のさらなる薬剤は、ＣＤ４７阻害剤および／またはＳＩＲＰα阻害剤を含む、請求項１９に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記１種以上のさらなる薬剤はＣＤ４７阻害剤を含み、任意に、前記ＣＤ４７阻害剤は：
（ａ）抗体もしくはそれの抗原結合断片；
（ｂ）ＳＩＲＰα－Ｆｃ融合タンパク質；
（ｃ）ＳＩＲＰαバリアントタンパク質；
（ｄ）マグロリマブ；
（ｅ）ＣＣ－９０００２；
（ｆ）ＡＯ－１７６；
（ｇ）ＩＢＩ－１８８；
（ｈ）ＳＨＲ－１０６３；
（ｉ）ＡＭＭＳ４－Ｇ４；
（ｊ）ＴＴＩ－６２１；
（ｋ）ＡＬＸ１４８；または
（ｌ）ＣＶ１、
である、請求項２０に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記１種以上のさらなる薬剤はＳＩＲＰα阻害剤を含み、任意に、前記ＳＩＲＰα阻害剤は：
（ａ）抗体もしくはそれの抗原結合断片；
（ｂ）ＫＷＡＲ２３；
（ｃ）ＣＣ－９５２５１；
（ｄ）ＢＩ ７６５０６３；または
（ｅ）可溶型ＣＤ４７ペプチド
である、請求項２０または請求項２１に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記１種以上のさらなる薬剤は、前記がんに対する標準治療を含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記がんが膵臓がんである場合、前記１種以上のさらなる薬剤はゲムシタビンおよび／またはパクリタキセルを含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記がんが膵臓がんである場合、前記１種以上のさらなる薬剤はゲムシタビンを含む、請求項２４に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記がんが肺腺がんである場合、前記１種以上のさらなる薬剤はシスプラチンおよび／またはカルボプラチンを含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記がんが結腸直腸がんである場合、前記１種以上のさらなる薬剤はセツキシマブおよび／またはパニツムマブを含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記１種以上のさらなる薬剤は、抗ＰＤ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
任意に、前記抗ＰＤ１抗体は、セミプリマブ、ニボルマブ、もしくはペムブロリズマブであり、
任意に、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、もしくはアテゾリズマブである、
請求項１９～２７のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記１種以上のさらなる薬剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１９～２８のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記１種以上のさらなる薬剤の１つ以上は、胆汁酸誘導体とともに製剤化され、
任意に、前記胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態は：
（ａ）任意にデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）などの筋ジストロフィーである筋骨格変性疾患；
（ｂ）任意に細菌もしくはウイルスによって引き起こされる感染症；
（ｃ）任意に、アルツハイマー病（ＡＤ）もしくは他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、那須－ハコラ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、脊髄性筋萎縮症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、もしくは副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である、神経変性疾患；
（ｄ）炎症；
（ｅ）任意に、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、もしくは自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）などの自己免疫疾患である、炎症性疾患；または
（ｆ）任意にゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン－ピック病、ハンター症候群、糖原病ＩＩ型（ポンペ病）、もしくはテイ－サックス病である、リソソーム蓄積症、
である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。 - 前記ファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態はデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である、請求項３１に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 前記対象は食作用不全を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の使用のための薬剤または薬剤の組合せ物。
- 任意に膵管腺がんであるすい臓がんを有する対象を処置する方法における使用のための、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である薬剤。
- 前記薬剤は単剤療法として使用される、請求項３４に記載の使用のための薬剤。
- 前記方法は、前記対象において腫瘍の増殖を遅らせるのに有効な前記薬剤の量を前記対象に投与することを含む、請求項３５に記載の使用のための薬剤。
- 前記薬剤は、ゲムシタビンと組み合わせて使用される、請求項３４に記載の使用のための薬剤。
- 前記方法は、所定量の前記薬剤および所定量の前記ゲムシタビンを前記対象に投与することを含み、一緒になって前記対象において腫瘍の増殖を遅らせるのに有効である、請求項３７に記載の使用のための薬剤。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する対象を処置する方法における使用のための、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である薬剤。
- 前記方法は、前記対象の血漿中のクレアチニンキナーゼ（ＣＫ）および／またはラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を減少させるのに有効な量の薬剤を投与することを含む、請求項３９に記載の使用のための薬剤。
- 増強された食作用活性を有するファゴサイトを含む医薬組成物であって、任意に、前記ファゴサイトは、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む、医薬組成物。
- エクスビボで１種以上のミトコンドリア分裂阻害剤と接触させたファゴサイトを含む、請求項４１に記載の医薬組成物であって、
任意に、前記１種以上のミトコンドリア分裂阻害剤は、シルニジピンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む、
医薬組成物。 - 任意にがんであるファゴサイトーシス不全に関連する疾患または状態を有する対象を処置する方法における使用のための、請求項４１または請求項４２に記載の医薬組成物。
- 前記ファゴサイトは前記対象に対して自家性である、請求項４３に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ファゴサイトは前記対象に対して同種異系である、請求項４３に記載の使用のための医薬組成物。
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