JP7333105B2 - Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤及び新規化合物に関する。
ミトコンドリアは、ほぼすべての真核細胞に見られる細胞小器官であり、主に、電子伝達系で生じる酸化的リン酸化の結果としてＡＴＰ生成に関与する。ミトコンドリアは融合と分裂を繰り返し、その異常は、がん、心血管疾患、神経変性疾患などの発症に関与することが知られている。例えば、心筋梗塞後に非梗塞領域で誘発されたミトコンドリアの形態学的機能障害は、エネルギー代謝障害を引き起こし、慢性心不全を引き起こすことが示唆されている。
ミトコンドリアとアクチン細胞骨格の異常な相互作用は、心筋梗塞後の心臓の脆弱性の重要な決定要因として世間の関心を集めている。ミトコンドリアの分裂は、ＧＴＰ結合タンパク質であるＤｒｐ１の活性化によって誘発される。本発明者らは、心筋細胞を低酸素刺激すると、細胞内のＤｒｐ１がフィラミンを結合してＤｒｐ１－フィラミン複合体を形成し、さらにＤｒｐ１－フィラミン－アクチン複合体を形成してそれ自体を活性化し、ミトコンドリア分裂を促進することを明らかにした。本発明者らはまた、シルニジピンがＤｒｐ１－フィラミン複合体の形成を阻害することも明らかにした。（例えば、非特許文献１を参照。）
シルニジピンは、以下の化学式（Ａ１）で表される化合物である。シルニジピンは、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを遮断する働きがあり、高血圧症薬として使用されてきた。シルニジピンは、他の降圧薬と比較して、降圧効果が持続するという特徴がある。したがって、シルニジピンは、心不全及び不整脈などの心血管疾患の治療薬として有用である（例えば、特許文献１を参照）。
Figure 0007333105000001
国際公開第２０１６／０８０５１６号
Nishimura A.,et al.,Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence, Sci.Signal., 11(556), eaat5185, 2018.
本発明の目的は、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤及びＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤に有効成分として含めることができる新規化合物を提供することである。
本発明は、以下の態様を含む。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007333105000002
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
化合物が、
Figure 0007333105000003
 以外である場合、
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも１つの置換基がＮＯ２又はＮＨ２であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在し、結合ｂ及びｃが存在しない、あるいは（ｉｉ）結合ｂ及びｃが存在し、結合ａが存在しない、のいずれかであり、
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂ及びｃが存在する場合はＮであり、
ｍは１～４の整数であり、
ｎは１～３の整数である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態１～４１にさらに記載されている。
別の態様では、本発明は、式（１）の化合物：
Figure 0007333105000004
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子又はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はニトロ基であり、Ｒ２がアミノ基である場合、Ｒ３は水素原子である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態４２～４４にさらに記載されている。
別の態様では、本発明は、式（２）の化合物：
Figure 0007333105000005
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ４はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ５はアミノ基を表し、Ｒ６は水素原子を表す。
別の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物：
Figure 0007333105000006
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
化合物が、
Figure 0007333105000007
 以外である場合、
ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮである。
別の態様では、本発明は、式（Ｂ）の化合物：
Figure 0007333105000008
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮを表す。
別の態様では、本発明は、（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式（１）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式（２）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式（Ａ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、又は式（Ｂ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を指す。本明細書で「本発明の医薬組成物」と呼ばれることもある上記医薬組成物は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態６５～８８にさらに記載されている。
別の態様では、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含むダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を含む。本明細書で「本発明の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤」と呼ばれることもある上記ダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態８９にさらに記載されている。
さらに別の態様では、本発明は、シルニジピンと比較して有利な特性を有する本発明の化合物を含む。いくつかの態様では、化合物は、ミトコンドリア分裂を阻害するシルニジピンと同様の能力を有するが、シルニジピンと比較してカルシウムチャネルを遮断する能力が低下している。他の態様では、化合物は、カルシウムチャネルを遮断する能力の低下の有無にかかわらず、ミトコンドリア分裂を阻害するシルニジピンと比較して増強された能力を有する。そのような有利な特性を有する化合物は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態５２～６４にさらに記載されている。
さらなる態様では、本発明は、例えば、Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患、慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患、又は糖尿病、例えば１型及び２型（１／２型）糖尿病の予防薬又は治療薬として使用するための本発明の化合物、医薬組成物、及び（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を含む。Ｄｒｐ１機能障害、慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患、及び糖尿病、例えば、１／２型糖尿病によって引き起こされる疾患を、本発明の化合物、医薬組成物、及び（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を用いて治療する方法も提供される。例示的な使用及び治療方法は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態９０～９９にさらに記載されている。
本発明は以下の態様をさらに含む。
［１］有効成分として、以下の式（１）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
Figure 0007333105000009
 ［式（１）において、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子又はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はニトロ基であり、Ｒ２がアミノ基である場合、Ｒ３は水素原子である］。
［２］式（１）において、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がニトロ基を表し、又はＲ１が２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表す、［１］に記載のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
［３］式（１）において、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表す、［１］に記載のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
［４］Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬である、［１］～［３］のいずれかに記載のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
［５］疾患が慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患又は糖尿病、例えば、１／２型糖尿病である、［４］に記載のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
［６］［１］～［５］のいずれかに記載のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成を阻害するための医薬組成物。
［７］以下の式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Figure 0007333105000010
 ［式（２）において、Ｒ４はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ５はアミノ基を表し、Ｒ６は水素原子を表す］。
本発明によれば、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤を提供することが可能である。
図１（ａ）は、実験例１において正常酸素下で培養した細胞の蛍光顕微鏡写真である。図１（ｂ）は、実験例１において低酸素下で培養した細胞の蛍光顕微鏡写真である。 図２（ａ）は、ミトコンドリアの代表的な蛍光顕微鏡写真である。図２（ｂ）は、図２（ａ）の写真からフィルタリングして抽出されたミトコンドリアの形状を示す画像である。図２（ｃ）は、正常酸素又は低酸素下で培養した新生仔ラットの心筋細胞のミトコンドリアの長さを示すグラフである。 図３は、実験例２において小胞状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。 図４（ａ）は、実験例３の実験スケジュールを示す図である。図４（ｂ）は、実験例３における生存率の測定結果を示すグラフである。 図５（ａ）は、実験例４の実験スケジュールを示す図である。図５（ｂ）は、実験例４における生存率の測定結果を示すグラフである。 図６は、実験例５における各群のマウスの血糖値の経時変化を示すグラフである。 図７は、実験例６の解析結果を示すグラフである。 図８は、実験例８における管状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。 図９（ａ）は、実験例９における細胞の蛍光顕微鏡写真である。図９（ｂ）は、図９（ａ）の蛍光顕微鏡写真の画像解析の結果としてのミトコンドリア断片の平均長の測定結果を示すグラフである。 図１０は、実験例１０におけるα－アクチニン陽性細胞に対するｐ５３蓄積細胞の割合の測定結果を示すグラフである。 図１１は、実験例１１における小胞状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。 図１２は、実験例１２における塩化カリウム刺激後の細胞内カルシウムイオン濃度の増加を示すグラフである。 図１３は、実験例１３における小胞状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。 図１４は、実験例１４における管状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。 図１５は、実験例１５における塩化カリウム刺激後の細胞内カルシウムイオン濃度の増加を示すグラフである。
（化合物）
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007333105000011
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
化合物が、
Figure 0007333105000012
 以外である場合、
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも１つの置換基がＮＯ２又はＮＨ２であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在し、結合ｂ及びｃが存在しない、あるいは（ｉｉ）結合ｂ及びｃが存在し、結合ａが存在しない、のいずれかであり、
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂ及びｃが存在する場合はＮであり、
ｍは１～４の整数であり、
ｎは１～３の整数である。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎアルキル」という用語は、鎖中に１～ｎ個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非置換アルキルを指す。Ｃ１－Ｃ６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎハロアルキル」という用語は、鎖中に１～ｎ個の炭素原子を有し、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている直鎖又は分枝鎖の非置換アルキルを指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、及びトリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎアルコキシアルキル」という用語は、鎖中に１～ｎ個の炭素原子を有し、基を分子の残部に結合する末端酸素を有する直鎖又は分枝鎖の非置換アルキルを指す。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。
本明細書で使用される場合、「フェニル」という用語は、以下の基を表す：
Figure 0007333105000013
 置換フェニル基の置換基は、フェニル環上のその位置によって同定できる。例えば、置換基は、２位、３位、又は４位にある場合があり、位置の番号付けは、前述のフェニル構造に示されるような位置を指す。
本明細書で使用される場合、「ピリジニル」又は「ピリジル」という用語は、１つの環ＣＨが窒素原子で置き換えられたフェニル基を表す。ピリジニル基は、２－ピリジル、３－ピリジル、又は４－ピリジルであり得る。「２－ピリジル」は、次の基を指す。
Figure 0007333105000014
 「３－ピリジル」は、次の基を指す。
Figure 0007333105000015
 「４－ピリジル」は、次の基を指す。
Figure 0007333105000016
基に関する「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。基に関する「置換された」という用語は、特定の基が１つ以上の置換基を有することを意味する。基が置換されていると明示的に記載されていない場合、そのような基は非置換であると理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
Figure 0007333105000017
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物である。
Figure 0007333105000018
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007333105000019
 であり、
式中、Ｒ１ａはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの両方がＨである。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３の両方がＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換であるか、又は１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換フェニルである。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換であるか、又は１～３個の置換基で置換されたピリジニルであり、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ピリジニル基は、４－ピリジル（例えば、非置換４－ピリジル）である。他の実施形態では、Ｒ５ピリジニルは３－ピリジル（例えば、非置換４－ピリジル）である。Ｒ５ピリジニルは２－ピリジル（例えば、非置換２－ピリジル）である。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。他の実施形態では、ｍは３である。さらに他の実施形態では、ｍは４である。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007333105000020
 であり、
式中、Ｒ１ａはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はＣＨ３であり、Ｒ５は、非置換フェニル又は非置換ピリジニル（例えば、非置換４－ピリジル、ｍは２であり、ｎは１である）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（２－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］４－（３－アミノフェニル）－２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（３－ニトロフェニル）ピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（４－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］４－（４－アミノフェニル）－２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（２－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（３－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）－２－プロペン－１－イル］４－（３－アミノフェニル）－２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（４－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートである。
別の態様では、本発明は、式（１）の化合物：
Figure 0007333105000021
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子又はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はニトロ基であり、Ｒ２がアミノ基である場合、Ｒ３は水素原子である。
式（１）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３はニトロ基を表し、又はＲ１は２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３はニトロ基を表す。他の実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子を表す。他の実施形態では、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子を表す。
別の態様では、本発明は、以下の式（２）によって表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
Figure 0007333105000022
 ［式（２）において、Ｒ４はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ５はアミノ基を表し、Ｒ６は水素原子を表す］。
上記の式（２）で表される化合物は新規化合物である。上記の式（２）で表される化合物の具体例には、以下の化学式（５）で表される化合物（以下「ＮＳ４－７００」という）、及び以下の化学式（６）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－２３８」という）が含まれる。
Figure 0007333105000023
Figure 0007333105000024
ＮＳ４－７００は、ＮＳ４－２３８と比べて高度にミトコンドリア分裂の抑制能を示すが、カルシウムチャネルを遮断しない。ＮＳ４－２３８は、シルニジピンより約３倍強いミトコンドリア分裂の抑制能を示し、シルニジピンと同程度にカルシウムチャネルを遮断する。
別の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物：
Figure 0007333105000025
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、化合物が、
Figure 0007333105000026
 以外の場合、ＸはＣＨ又はＮである。
別の態様では、本発明は、式（Ｂ）の化合物：
Figure 0007333105000027
 及びその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物を含み、
式中、
ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮを表す。
（Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤）
一態様において、本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式（１）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式（２）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式（Ａ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、又は式（Ｂ）の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を含む。
一実施形態では、本発明は、有効成分として、以下の式（１）によって表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を提供する。
Figure 0007333105000028
 ［式（１）において、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子又はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はニトロ基であり、Ｒ２がアミノ基である場合、Ｒ３は水素原子である］。
上記の式（１）で表される化合物は、上記の化学式（Ａ１）で表されるシルニジピンの誘導体である。例で後述するように、本発明者らは、式（１）で表される化合物がＤｒｐ１－フィラミン複合体の形成を阻害できることを明らかにした。Ｄｒｐ１－フィラミン複合体の形成を阻害すると、ミトコンドリアの分裂を抑制することができる。
この実施形態のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤はまた、上記の式（１）によって表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物として理解され得る。
ヒトＤｒｐ１タンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０３６１９３．２、ＮＰ＿０３６１９２．２、ＮＰ＿００１２６５３９５．１などが割り当てられている。マウスＤｒｐ１タンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１０２１１１８．１、ＮＰ＿００１２６３２６９．１、ＮＰ＿００１２６３２７０．１などが割り当てられている。
フィラミンは、フィラミンＡ、フィラミンＢ、フィラミンＣなどによって例示される。ヒトフィラミンＡタンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１１０４０２６．１、ＮＰ＿００１４４７．２などが割り当てられている。マウスフィラミンＡタンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１２７７３５０．１、ＮＰ＿０３４３５７．２などが割り当てられている。
ヒトフィラミンＢタンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１１５７７８９．１、ＮＰ＿００１１５７７９０．１、ＮＰ＿００１１５７７９１．１などが割り当てられている。マウスフィラミンＢタンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１０７４８９６．１、ＮＰ＿５９８８４１．１などが割り当てられている。
ヒトフィラミンＣタンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１１２０９５９．１、ＮＰ＿００１４４９．３などが割り当てられている。マウスフィラミンＣタンパク質には、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１０７４６５４．１、ＮＰ＿００１２９８００３．１などが割り当てられている。
この特許明細書において、「…は、有効成分として…を含む」という表記は、「…が、主要な有効成分として、…を含む」を意味する。本発明のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤は、（ａ）式（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｂ）式（１）もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｃ）式（２）もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｄ）式（Ａ）もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、又は（ｅ）式（Ｅ）もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物によって表される化合物を含むが、その含有量は特に限定されない。いくつかの実施形態では、本発明のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤は、式（１）によって表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む。
（薬理学的に許容される塩及び溶媒和物）
式（Ｉ）、式（１）、式（２）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）によって表される化合物は、遊離種であり得、式（Ｉ）、式（１）、式（２）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）によって表される化合物の薬理学的に許容される塩であり得、式（Ｉ）、式（１）、式（２）、式（Ａ）もしくは式（Ｂ）によって表される化合物の溶媒和物であり得、又は式（Ｉ）、式（１）、式（２）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）によって表される化合物の薬理学的に許容される塩の溶媒和物であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、溶媒和物、より具体的には水和物の形態である。他の実施形態では、化合物は溶媒和物の形態ではない。
薬理学的に許容される塩は、ヒドロクロレート、サルフェート、ヒドロブロメート、ヒドロヨージド、ホスフェート、ニトレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、アセテート、プロパノエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、タルトレート、マレエート、フマレート、マレート、又はマンデレートによって例示される。
溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である限り、特に限定されず、水和物及び有機溶媒和物によって例示される。いくつかの実施形態では、溶媒和物は水和物である。
特定の態様では、本発明は、シルニジピンと比較して有利な特性を有する本発明の化合物、例えば、上記の化合物を提供する。いくつかの態様では、化合物は、ミトコンドリア分裂を阻害するシルニジピンと同様の能力を有するが、シルニジピンと比較してカルシウムチャネルを遮断する能力が低下している。例えば、本発明の化合物は、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも５０％、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも７５％、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも９０％を有し、又は少なくともシルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性に等しいミトコンドリア分裂阻害活性を有し得る。ミトコンドリア分裂阻害活性は、本明細書に記載されるように、例えば、実験例１の評価システムによって決定することができる。
他の態様では、本発明の化合物は、カルシウムチャネルを遮断する能力の低下の有無にかかわらず、ミトコンドリア分裂を阻害するシルニジピンと比較して増強された能力を有する。例えば、本発明の化合物は、（ａ）シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも１００％、少なくとも１２５％又は少なくとも１５０％（及び場合により最大２００％、最大３００％又は最大３００％超）を有し、及び任意で（ｂ）シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の７５％以下、５０％以下、２５％以下、又は１０％以下のカルシウムチャネル遮断活性を有し得る。ミトコンドリア分裂阻害活性は、本明細書に記載されるように、例えば、実験例１の評価システムによって決定され、カルシウムチャネル遮断活性は、本明細書に記載されるように、例えば、実験例１２の評価システムによって決定され得る。
（例示的なＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤の実施形態）
＜第１の実施形態＞
第１の実施形態のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤に関して、式（１）によって表される化合物は、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がニトロ基を表すようなものであり得る。あるいは、第１の実施形態のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤に関して、式（１）によって表される化合物は、Ｒ１が２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表すようなものであり得る。
例で後述するように、本発明者らは、第１の実施形態のシルニジピン誘導体がＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤を有することを明らかにした。本発明者らはまた、第１の実施形態のシルニジピン誘導体が、カルシウムチャネルを遮断するシルニジピンとは異なり、カルシウムチャネルを遮断するように作用しないことも明らかにした。すなわち、第１の実施形態のシルニジピン誘導体は降圧効果を示さない。
例で後述するように、本発明者らは、シルニジピンが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、炎症性腸疾患、及び糖尿病、例えば、１／２型糖尿病などの難治性疾患に対して治療効果を示すことを明らかにした。
しかしながら、シルニジピンの投与は、その降圧効果のために、非高血圧患者にとっては困難である。対照的に、降圧効果を有さない第１の実施形態のシルニジピン誘導体は、非高血圧患者にも投与することができる。
第１の実施形態のシルニジピン誘導体の具体例には、下記の化学式（３）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－０１９」という）、下記の化学式（４）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－０４３」という）、及び下記の化学式（５）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－７００」という）が含まれる。
Figure 0007333105000029
Figure 0007333105000030
Figure 0007333105000031
例で後述するように、ＮＳ４－０１９及びＮＳ４－０４３は、シルニジピンと同等の程度までミトコンドリア分裂に対して抑制能を示す。ＮＳ４－７００は、後述するＮＳ４－２３８に匹敵する高い程度までミトコンドリア分裂に対して抑制能を示す。
＜第２の実施形態＞
第２の実施形態のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤に関して、式（１）によって表される化合物は、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表すようなものであり得る。
例で後述するように、本発明者らは、第２の実施形態のシルニジピン誘導体が、ミトコンドリア分裂に対してシルニジピンの約３倍強力な抑制能を示すことを明らかにした。
第２の実施形態のシルニジピン誘導体の具体例としては、以下の化学式（５）で表される化合物（以下「ＮＳ４－７００」という）、及び以下の化学式（６）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－２３８」という）が含まれる。
Figure 0007333105000032
Figure 0007333105000033
例で後述するように、ＮＳ４－７００は、ＮＳ４－２３８と比べて高度にミトコンドリア分裂の抑制能を示すが、カルシウムチャネルを遮断しない。再度、例で後述するように、ＮＳ４－２３８は、シルニジピンより約３倍強いミトコンドリア分裂の抑制能を示し、シルニジピンと同程度にカルシウムチャネルを遮断する。
（予防薬又は治療薬）
本発明は、一実施形態では、前述の化合物のいずれか及び本発明のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤を有効成分として含む、Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防剤又は治療剤を提供する。Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患は、慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、炎症性腸疾患、及び糖尿病、例えば１／２型糖尿病によって例示される。
この実施形態の予防薬又は治療薬に関して、前述の化合物又はＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤は、好ましくは、薬学的に許容される担体と混合されて、医薬組成物として製剤化される。医薬組成物は、経口剤形又は非経口剤形を有し得る。経口剤形は、錠剤、ピル、カプセル、エリキシル、及びマイクロカプセルによって例示される。非経口剤形は、注射、吸入剤、坐剤、及びパッチによって例示される。
薬学的に許容される担体は、精製水、酸化チタン、カルナウバロウ、合成スクアラン、クロタミトン、及びゼラチンなどの塩基、エチルセルロース、グリセリン、及びメタクリル酸コポリマーＳなどの結合剤、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びヒプロメロースなどの賦形剤、アラビアゴム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、ポビドン、ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムなどの安定剤、Ｍａｃｒｏｇｏｌ４００及びＭａｃｒｏｇｏｌ６０００などの可塑剤、ならびに安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールなどの可溶化剤によって例示される。
医薬組成物は、添加剤をさらに含み得る。添加剤は、スクロース、ラクトース、及びサッカリンなどの甘味料、ペパーミント及びｌ－メントールなどの香料、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、及びフェノールなどの防腐剤によって例示される。
医薬組成物は、前述の担体及び添加剤を適切に組み合わせ、一般に認められている薬務に必要とされる単位剤形のいずれかにしたがってそれらを混合することによって製剤化され得る。
医薬組成物は、本発明の化合物の純度によって特徴付けられ得る。例えば、特定の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物以外の活性医薬成分を含まず、特定の実施形態では、医薬組成物は、シルニジピンを実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「シルニジピンを実質的に含まない」という用語は、検出可能な量のシルニジピン、治療有効量のシルニジピン、及び／又は任意の量のシルニジピンを指す。さらなる態様では、医薬組成物における本発明の化合物は、少なくとも９０％純粋である（例えば、少なくとも９５％純粋、９８％純粋、又は９９％純粋である）。純度の割合は、担体、例えば、賦形剤を除く医薬組成物における活性医薬成分の純度を指す。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、（ａ）少なくとも１ｍｇの本発明の化合物、少なくとも２ｍｇの本発明の化合物、少なくとも５ｍｇの本発明の化合物、少なくとも１０ｍｇの本発明の化合物及び／又は（ｂ）最大２０ｍｇの本発明の化合物、最大２５ｍｇの本発明の化合物、又は最大５０ｍｇの本発明の化合物を含む剤形である。
患者への投与は、典型的には、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、及び鼻腔内、経気管支、筋肉内、経皮、又は経口法などの当業者に知られている任意の方法によって実施することができる。投与量は、患者の体重、年齢、及び症状、ならびに投与方法によって異なる場合がある。適切な投与量は、当業者によって適切に選択され得る。
Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤の投与量は、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤の種類及び患者の症状によって異なり得るが、成人の経口投与量（体重６０ｋｇを想定）は通常１日あたり約１～３０ｍｇと考えられ、１日１回又は１日数回投与される。
非経口投与量は、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤の種類、患者の症状、標的器官、投与方法などによって異なり得るが、成人（体重６０ｋｇを想定）の全身投与は通常１日あたり約０．１～１０ｍｇと考えられ、１日１回又は１日数回投与される。一方、成人の局所投与（体重６０ｋｇを想定）は、通常１日あたり約０．１～１０ｍｇと考えられ、１日１回又は１日数回投与される。
（他の実施形態）
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効用量のＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む、Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防方法又は治療方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防又は治療のためのＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬を製造するためのＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤の使用法を提供する。
これらの実施形態のすべてにおいて、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤は、前述されたもののいずれかと同じである。また、Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患は前述のものと同じである。
（合成スキーム）
次の合成スキームを使用して、本発明の化合物を調製することができる。スキームＡ～Ｄにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物について本明細書で定義された通りである。
Figure 0007333105000034
スキームＡでは、必要に応じて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５に保護基を有する、１当量の化合物Ａ、１当量の化合物Ｂ、及び１当量の化合物Ｃを２－プロパノール中で組み合わせ、約７０℃で一定時間（例えば、２４～７２時間）撹拌して、化合物Ｄを提供する。適切な保護基は知られており、当業者によって容易に選択される（例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，２００５，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅを参照）。例えば、アミン基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で保護することができる。化合物Ｄは、例えば、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の保護基は、存在する場合、精製ステップの前後に標準的手段で除去され得る。例えば、Ｂｏｃ保護アミンは、酸加水分解（例えば、ジクロロメタン中の保護アミンをトリフルオロ酢酸で処理すること）によって脱保護され得る。
Figure 0007333105000035
スキームＢでは、必要に応じてＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５に保護基を有する、１当量の化合物Ｅ、１当量の化合物Ｆ、及び１当量の化合物Ｃを２－プロパノール中で組み合わせ、約７０℃で一定時間（例えば、２４～７２時間）撹拌して、化合物Ｄを提供することができる。化合物Ｄは、例えば、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の保護基は、存在する場合、精製ステップの前後に標準的手段で除去され得る。
Figure 0007333105000036
スキームＣでは、必要に応じてＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５に保護基を有する化合物Ｇ（例えば、スキームＡ又はスキームＢにしたがって生成される）を氷酢酸中で過剰の鉄粉末（例えば、化合物Ｇの１当量あたり５５当量）と組み合わせ、約１００℃で撹拌することができる（例えば、１５分間）。続いて、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過することができる。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮することができる。次に、残渣を、例えばシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｈを提供することができる。Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の保護基は、存在する場合、精製ステップの前後に標準的手段で除去することができる。
Figure 0007333105000037
スキームＤでは、必要に応じてＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５に保護基を有する化合物Ｄ（例えば、スキームＡ又はスキームＢにしたがって作成される）を含むジクロロメタンの撹拌溶液を、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノンＤＤＱと組み合わせることができる。周囲温度で、例えば２時間撹拌した後、反応混合物を、例えばシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉを提供することができる。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の保護基は、存在する場合、精製ステップの前後に標準的手段で除去することができる。
本発明は、例を参照して以下でさらに詳述される。しかしながら、本発明は、以下の例に限定されない。
（実験例１）
＜ミトコンドリア分裂の程度を評価するためのシステムの構築＞
細胞内ミトコンドリア分裂の程度を定量的に評価するためのシステムが構築された。より具体的には、新生仔ラットから得られた心筋細胞を、正常酸素下（２０％）又は低酸素下（１％）で１６時間培養した。次に、ミトコンドリアを選択的に染色する蛍光色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．のＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ）で細胞を染色した。細胞を蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を画像解析で定量化した。
図１（ａ）及び１（ｂ）はミトコンドリアの代表的な蛍光顕微鏡写真である。図１（ａ）は、正常酸素下で培養した細胞の蛍光顕微鏡写真であり、図１（ｂ）は、低酸素下で培養した細胞の蛍光顕微鏡写真である。
図２（ａ）及び図２（ｂ）は、画像解析によりミトコンドリアの形状を定量化する方法を説明する写真及び画像である。図２（ａ）はミトコンドリアの代表的な蛍光顕微鏡写真である。図２（ｂ）は、図２（ａ）の写真からフィルタリングして抽出されたミトコンドリアの形状を示す画像である。図２（ｂ）の画像は、ミトコンドリアの形状を定量化するために解析された。
図２（ｃ）は、正常酸素又は低酸素下で培養した新生仔ラットの心筋細胞のミトコンドリアの長さを示すグラフである。図２（ｃ）において、「正常酸素」は、通常の酸素濃度下での培養から得られた結果を表し、「低酸素」は、低酸素濃度下での培養から得られた結果を表す。図２（ｃ）に示すように、３．５μｍ以下のミトコンドリアは小胞状に分類され、４．２μｍ以上のミトコンドリアは管状に分類され、サイズが３．６μｍ以上４．２μｍ未満のミトコンドリアは中間に分類された。
結果から、正常酸素下で培養された新生仔ラットの心筋細胞は、管状ミトコンドリアを高い割合で産生し、一方、低酸素下（１％）で培養された新生仔ラットの心筋細胞は、ミトコンドリア分裂を引き起こし、小胞状ミトコンドリアを高い割合で産生することが明らかになった。この実験例の方法は、ミトコンドリアの形状を定量的に評価できることも確認された。
（実験例２）
＜既存薬のスクリーニング＞
低酸素環境下でミトコンドリア分裂を抑制することができる化合物は、実験例１で構築された評価システムを使用して、既存薬からスクリーニングされた。ここで調べた既存薬には、以下の化学式（Ａ１）で表されるシルニジピン、以下の化学式（Ａ２）で表されるアムロジピン、以下の化学式（Ａ３）で表されるニフェジピン、以下の化学式（Ａ４）で表されるニカルジピン、以下の化学式（Ａ５）で表されるニソルジピン、及び以下の化学式（Ａ６）で表されるニトレンジピンが含まれる。
Figure 0007333105000038
Figure 0007333105000039
Figure 0007333105000040
Figure 0007333105000041
Figure 0007333105000042
Figure 0007333105000043
前述の各化合物を、最終濃度が１μＭに調整されるように、新生仔ラットの心筋細胞の培養培地に添加し、細胞を１時間インキュベーションし、さらに低酸素環境下で１６時間培養した。次に、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を使用して、実験例１で記載されたのと同じ方法で細胞を染色し、蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を定量化した。また、比較のために、薬剤の代わりにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した群を用意した。
図３は、小胞状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。結果から、シルニジピンが低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を有意に抑制できることが明らかになった。
（実験例３）
＜シルニジピン投与による筋萎縮性側索硬化症の改善＞
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例では、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のモデルマウスにシルニジピンを投与し、生存率を調べた。使用したＡＬＳモデルマウスはＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスであった。
図４（ａ）は実験スケジュールを示す図である。５，０００μｇ／ｋｇのシルニジピンを含む浸透圧ポンプを、ＡＬＳ発症後の各モデルマウスの腹腔内に埋め込み、薬剤を２８日間連続投与し、生存率を測定した。
図４（ｂ）は、生存率の測定結果を示すグラフである。図４（ｂ）において、「ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａ」はＡＬＳモデルマウスから得られた結果を表し、「ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａ＋ＣＩＬ」はシルニジピン投与後のＡＬＳモデルマウスから得られた結果を表す。結果から、シルニジピン投与群のマウスは、非シルニジピン投与群と比較して、生存期間の有意な延長を示すことが明らかになった。結果は、ＡＬＳに及ぼすシルニジピンの治療効果を示唆している。
（実験例４）
＜シルニジピン投与による炎症性腸疾患の改善＞
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例では、炎症性腸疾患のモデルマウスにシルニジピンを投与し、生存率を調べた。使用された炎症性腸疾患のモデルマウスは、デキストランスルファート（ＤＳＳ）を投与することによって炎症性腸疾患が誘発されるマウスであった。
図５（ａ）は実験スケジュールを示す図である。ＤＳＳ投与開始の３日前から、２５，０００μｇ／ｋｇのシルニジピンを含む浸透圧ポンプを各マウスの腹腔内に埋め込み、薬剤を１７日間連続投与し、生存率を測定した。
シルニジピン投与開始初日（０日目）から、飲料水として３％ＤＳＳを含む水道水をマウスに７日間与えた。シルニジピン投与の開始後７日目～１４日目までの期間、飲料水は通常の水道水に戻された。また、シルニジピンの代わりに溶媒のみをマウスに与えた対照群を用意した。
図５（ｂ）は、生存率の測定結果を示すグラフである。図５（ｂ）において、「３％ＤＳＳ Ｖｅｈ」は、溶媒のみを投与した炎症性腸疾患のモデルマウスから得られた結果を表し、「３％ＤＳＳ ＣＩＬ」は、シルニジピンを投与した炎症性腸疾患のモデルマウスから得られた結果を表す。
結果から、シルニジピン投与群のマウスは、シルニジピン非投与群のマウスと比較して、生存率の有意な増加を示すことが明らかになった。結果は、炎症性腸疾患に対するシルニジピンの予防効果又は治療効果を示唆している。
（実験例５）
＜シルニジピン投与による糖尿病の最初の改善＞
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例では、シルニジピンを１／２型糖尿病のモデルマウスに投与し、血糖値を経時的に測定した。使用した１／２型糖尿病のモデルマウスは、生後４２日目に２００ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内投与されたマウスであった。また、比較のために、トレプトゾトシンを投与していないマウスを用意した。
各群のマウスの血糖値は、実験開始後、経時的に測定された。実験開始後１４日目に、長期投与用に、５，０００μｇ／ｋｇのシルニジピン又は溶媒のみを含む浸透圧ポンプを各群の各マウスに埋め込んだ。
図６は、各群のマウスの血糖値の経時変化を示すグラフである。図６において、「ＳＴＺ Ｖｅｈ」は、溶媒のみを投与した１／２型糖尿病のモデルマウスから得られた結果を表し、「ＳＴＺ ＣＩＬ」は、シルニジピンを投与した１／２型糖尿病のモデルマウスから得られた結果を表し、「偽Ｖｅｈ」は、溶媒のみを投与した対照マウスから得られた結果を表し、「偽ＣＩＬ」は、シルニジピンを投与した対照マウスから得られた結果を表す。
結果から、１／２型糖尿病のモデルマウスは、シルニジピン投与後、正常レベルにさらに近づく血糖値を示すことが明らかになった。結果は、１／２型糖尿病に対するシルニジピンの治療効果を示唆している。
（実験例６）
＜シルニジピン投与による２型糖尿病の第２の改善＞
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例に示される結果は、九州大学病院の患者についての遡及的解析から得られた。この実験例では、アムロジピンを投与された高血圧患者及び高血糖患者、ならびにシルニジピンを投与された高血圧患者及び高血糖患者における血中ＨｂＡ１ｃの割合を評価した。
図７は解析結果を示すグラフである。図７において、「アムロジピン」は、アムロジピンを投与された患者の解析結果を表し、「シルニジピン」は、シルニジピンを投与された患者の解析結果を表す。グラフの数字は患者数を表している。
結果から、シルニジピンを投与された患者は、アムロジピンを投与された患者と比較して、ＨｂＡ１ｃの有意な減少を示すことが明らかになった。結果は、２型糖尿病に対するシルニジピンの治療効果を示唆している。
（実験例７）
＜シルニジピン誘導体の合成＞
シルニジピン誘導体を合成した。
＜＜ＮＳ４－０１９の合成＞＞
以下の化学式（３）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－０１９」という）は、以下のスキームＩにしたがって合成された。
Figure 0007333105000044
Figure 0007333105000045
より具体的には、２－メトキシエチルアセトアセタート（１６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンズアルデヒド（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びシンナミル３－アミノクロトナート（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃で７２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１～３：２に段階分けされたヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、黄色の粘性油としてＮＳ４－０１９（２８３ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
＜＜ＮＳ４－０２１の合成＞＞
以下の化学式（７）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－０２１」という）は、以下のスキームＩＩにしたがって合成された。
Figure 0007333105000046
Figure 0007333105000047
より具体的には、シルニジピン（５０．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（３１．５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝８：１）により精製して、無色の粘性油としてＮＳ４－０２１（４４．８ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
＜＜ＮＳ４－０４３の合成＞＞
以下の化学式（４）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－０４３」という）は、以下のスキームＩＩＩにしたがって合成された。
Figure 0007333105000048
Figure 0007333105000049
より具体的には、（Ｅ）－３－（４－ピリジル）アリルアセトアセタート（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンズアルデヒド（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエチル３－アミノクロトナート（１６２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１～１：６に段階分けされたヘキサン：酢酸エチル）で精製して、黄色固体としてＮＳ４－０４３（１２８ｍｇ、収率２６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜＜ＮＳ４－２３８の合成＞＞
以下の化学式（６）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－２３８」という）は、以下のスキームＩＶにしたがって合成された。
Figure 0007333105000050
Figure 0007333105000051
より具体的には、シルニジピン（６７．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（４２５ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１５分間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次にセライトを通して濾過して、固体成分を分離した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：２）で精製して、淡黄色の粘性油としてＮＳ４－２３８（５０．０ｍｇ、収率７８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜＜ＮＳ４－７００の合成＞＞
以下の化学式（５）で表される化合物（以下、「ＮＳ４－７００」という）は、以下のスキームＶにしたがって合成された。
Figure 0007333105000052
Figure 0007333105000053
より具体的には、（Ｅ）－３－（４－ピリジル）アリルアセトアセタート（４２．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、３－（Ｂｏｃ－アミノ）ベンズアルデヒド（４３．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエチル３－アミノクロトナート（３０．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２～１：３に段階分けされたヘキサン：酢酸エチル）により精製して、無色の非晶質物質として中間体Ｂｏｃ－ＮＳ４－７００（３６．８ｍｇ、収率３４％）を得た。中間体（３１．３ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。得られた有機層を組み合わせ、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１～２５：１に段階分けされたクロロホルム：メタノール）で精製して、無色の非晶質物質としてＮＳ４－７００（１９．９ｍｇ、収率７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜＜ＪＹＫ－００２の合成＞＞
以下の化学式（８）で表される化合物（以下、「ＪＹＫ－００２」という）は、ＮＳ４－０１９について記載されている手順にしたがって、２－メトキシエチル３－オキソブタノアート、（Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル３－アミノブト－２－エノアート、及び４－ニトロベンズアルデヒドから調製された。
Figure 0007333105000054
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜＜ＪＹＫ－００３の合成＞＞
以下の化学式（９）で表される化合物（以下、「ＪＹＫ－００３」という）は、ＮＳ４－２３８について記載されている手順にしたがって、３－（２－メトキシエチル）５－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］２，６－ジメチル－４－（４－ニトロフェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシラートから調製された。
Figure 0007333105000055
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜＜ＪＹＫ－００１の合成＞＞
以下の化学式（１０）で表される化合物（以下、「ＪＹＫ－００１」という）は、ＮＳ４－０４３についての手順にしたがって、２－メトキシエチル３－アミノブト－２－エノアート、（Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）－２－プロペン－１－イル３－オキソブタノアート、及び３－ニトロベンズアルデヒドから調製された。
Figure 0007333105000056
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜＜ＪＹＫ－００４の合成＞＞
以下の化学式（１１）で表される化合物（以下、「ＪＹＫ－００４」という）は、ＮＳ４－０４３について記載されている手順にしたがって、２－メトキシエチル３－アミノブト－２－エノアート、（Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）－２－プロペン－１－イル３－オキソブタノアート、及び４－ニトロベンズアルデヒドから調製された。
Figure 0007333105000057
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実験例８）
＜ＮＳ４－２３８の第１の評価＞
実験例１で構築された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例７で合成されたＮＳ４－２３８の抑制能を調べた。
ＮＳ４－２３８を、最終濃度が１μＭに調整されるように、新生仔ラットの心筋細胞の培養培地に添加し、細胞を１時間インキュベーションし、さらに低酸素環境下で１６時間培養した。次に、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を使用して、実験例１で記載されたのと同じ方法で細胞を染色し、蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を定量化した。また、比較のために、ＮＳ４－２３８の代わりにシルニジピンを添加した群、及び薬剤の代わりにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した群を用意した。
図８は、管状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。図８において、「ＣＩＬ」は、シルニジピン投与から得られた結果を表し、「ＮＳ４－２３８」は、ＮＳ４－２３８投与から得られた結果を表し、「ＤＭＳＯ」は、ＤＭＳＯ投与から得られた結果を表し、「Ｎ」は、正常酸素環境から得られた結果を表し、「Ｈ」は、低酸素環境から得られた結果を表す。
結果から、ＮＳ４－２３８は低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を有意に抑制することが明らかになった。また、ミトコンドリア分裂に対するＮＳ４－２３８の抑制能はシルニジピンの約３倍高いことも明らかになった。
（実験例９）
＜ＮＳ４－２３８の第２の評価＞
実験例８では、低酸素刺激下でのミトコンドリア分裂が調べられた。この実験例では、ミトコンドリア分裂が過剰発現されたフィラミン又は過剰発現されたフィラミン心筋症変異体によって促進されるか否か、及びミトコンドリア分裂に及ぼすＮＳ４－２３８の影響が調べられた。
フィラミン心筋症と呼ばれる疾患は、フィラミンＣ遺伝子のＡ１５３９Ｔ変異（１５３９位のアデニンからチミンへの置換）を伴うことが知られている。次に、フィラミン－Ｃ遺伝子のＡ１５３９Ｔ変異体と類似するフィラミンＡ遺伝子のＡ１５４５Ｔ変異体が心筋細胞のミトコンドリアの形状に及ぼす影響を調べた。
ｍＣｈｅｒｒｙタグと融合した野生型フィラミンＡ遺伝子の発現ベクター、又はｍＣｈｅｒｒｙタグと融合したフィラミンＡ遺伝子のＡ１５４５Ｔ変異体の発現ベクターを、マウスの心臓横紋筋細胞株であるＨ９ｃ２細胞に形質導入し、過剰発現させた。また、比較のために、ｍＣｈｅｒｒｙの発現ベクターを形質導入し、過剰発現させた群を用意した。
細胞を２４時間培養し、シルニジピン又はＮＳ４－２３８は、最終濃度を１μＭに調整しながら培養培地に添加され、細胞をさらに２４時間培養した。また、比較のために、薬剤の代わりにＤＭＳＯを添加した群を用意した。
次に、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を使用して、実験例１で記載されたのと同じ方法で細胞を染色した。細胞を蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を画像解析で定量化した。
図９（ａ）は細胞の蛍光顕微鏡写真である。スケールバー＝５０μｍ 図９（ｂ）は、図９（ａ）の蛍光顕微鏡写真の画像解析の結果としてのミトコンドリア断片の平均長の測定結果を示すグラフである。図９（ｂ）において、「＊」は、ｐ＜０．０５で有意差があることを表し、「＊＊」はｐ＜０．０１で有意差があることを表す。
図９（ａ）及び９（ｂ）において、「ＤＭＳＯ」はＤＭＳＯ添加から得られた結果を表し、「ＣＩＬ」はシルニジピン添加から得られた結果を表し、「ＮＳ４－２３８」はＮＳ４－２３８添加から得られた結果を表し、「ｍＣｈｅｒｒｙ」はｍＣｈｅｒｒｙの過剰発現から得られた結果を表し、「ｍＣｈｅｒｒｙ－ＦＬＮａ ＷＴ」は、ｍＣｈｅｒｒｙタグと融合した野生型フィラミンＡ遺伝子の過剰発現から得られた結果を表し、「ｍＣｈｅｒｒｙ－ＦＬＮａ Ａ１５４５Ｔ」は、ｍＣｈｅｒｒｙタグと融合したフィラミンＡ遺伝子のＡ１５４５Ｔ変異体の過剰発現から得られた結果を表す。
結果から、ミトコンドリアの分裂は、野生型フィラミンＡ遺伝子の過剰発現によって促進されることが明らかになった。ミトコンドリアの分裂は、フィラミンＡ遺伝子のＡ１５４５Ｔ変異体の過剰発現によってさらに促進されることが見出された。
ＮＳ４－２３８の添加により、野生型フィラミンＡ遺伝子の過剰発現又はフィラミンＡ遺伝子のＡ１５４５Ｔ変異体の過剰発現によって促進されるミトコンドリアの分裂抑制に成功したことも明らかになった。
さらに、シルニジピンの添加では、野生型フィラミンＡ遺伝子の過剰発現又はフィラミンＡ遺伝子のＡ１５４５Ｔ変異体の過剰発現によって促進されるミトコンドリアの分裂を抑制することができなかった。
（実験例１０）
＜シルニジピン誘導体の第１の評価＞
実験例７で合成されたシルニジピン誘導体が心筋細胞の老化にどのように影響を及ぼし得るかを調べた。心筋細胞の老化は、ｐ５３タンパク質の蓄積に基づいて評価された。より具体的には、各シルニジピン、及び実験例７で合成された個々の化合物、すなわちＮＳ４－０１９、ＮＳ４－０２１及びＮＳ４－０４３を、最終濃度が１μＭに調整されるように、新生仔ラットの心筋細胞の培養培地に添加し、細胞を１時間インキュベーションした。次に、細胞を、低酸素（１％）環境下で１８時間培養し、続いて正常酸素（２１％）環境下で１８時間培養することにより、低酸素－再酸素化刺激に供した。次に、各培養物の細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、抗ｐ５３抗体及び抗α－アクチニン抗体で免疫染色した。α－アクチニンは心筋細胞のマーカーである。各培養物の細胞を蛍光顕微鏡下で観察し、α－アクチニン陽性細胞に対するｐ５３蓄積細胞の割合を決定した。
図１０は、α－アクチニン陽性細胞に対するｐ５３蓄積細胞の割合の測定結果を示すグラフである。図１０において、「Ｎｏｒ ＤＭＳＯ」は、ＤＭＳＯを添加して低酸素－再酸素化刺激せずに正常酸素で培養した細胞から得られた結果を表し、「Ｈ／Ｒ ＤＭＳＯ」は、ＤＭＳＯを添加して低酸素－再酸素化刺激下で培養した細胞から得られた結果を表し、「Ｈ／Ｒ ＣＩＬ」は、シルニジピンを添加して低酸素－再酸素化刺激下で培養した細胞から得られた結果を表し、「Ｈ／Ｒ ＮＳ４－０１９」は、ＮＳ４－０１９を添加して低酸素－再酸素化刺激下で培養した細胞から得られた結果を表し、「Ｈ／Ｒ ＮＳ４－０２１」は、ＮＳ４－０２１を添加して低酸素－再酸素化刺激下で培養した細胞から得られた結果を表し、「Ｈ／Ｒ ＮＳ４－０４３」は、ＮＳ４－０４３を添加して低酸素－再酸素化刺激下で培養した細胞から得られた結果を表し、「＊＊」は、ｐ＜０．０１で有意差があることを表す。
結果から、ＮＳ４－０１９及びＮＳ４－０４３は、シルニジピンのように、おそらく低酸素－再酸素化刺激によって誘発された心筋細胞の老化に対して抑制効果を示すことが明らかになった。対照的に、ＮＳ４－０２１は、おそらく低酸素－再酸素化刺激によって誘発された心筋細胞の老化に対して抑制効果を示さないことが見出された。
（実験例１１）
＜シルニジピン誘導体の第２の評価＞
実験例１で構築された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例７で合成されたシルニジピン誘導体の抑制能を調べた。
より具体的には、最初に、各シルニジピン、及び実験例７で合成された個々の化合物、すなわちＮＳ４－０１９、ＮＳ４－０２１及びＮＳ４－０４３を、最終濃度が１μＭに調整されるように、新生仔ラットの心筋細胞の培養培地に添加し、細胞を１時間インキュベーションした。
次に、各細胞を低酸素環境下でさらに１８時間培養した。次に、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を使用して、実験例１で記載されたのと同じ方法で細胞を染色し、蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を定量化した。また、比較のために、薬剤の代わりにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した群を用意した。
図１１は、小胞状ミトコンドリアを含む細胞の割合の測定結果を示すグラフである。図１１において、「ＣＩＬ」は、シルニジピンを添加した細胞から得られた結果を表し、「＊」は、ｐ＜０．０５で有意差があることを表し、「＊＊」は、ｐ＜０．０１で有意差があることを表す。
結果から、シルニジピンと同様に、ＮＳ４－０１９及びＮＳ４－０４３は低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を有意に抑制できることが明らかになった。また、ＮＳ４－０２１は低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を抑制する傾向があることがわかった。要するに、実験例１０及び１１の結果から、ＮＳ４－０２１は低酸素－再酸素化刺激下で心筋細胞の老化に対して抑制効果を示さなかったが、低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を抑制する傾向を示したことが明らかになった。
（実験例１２）
＜シルニジピン誘導体の第３の評価＞
実験例７で合成されたシルニジピン誘導体によるカルシウムチャネルの遮断効果を調べた。より具体的には、まず、マウス神経芽細胞腫の細胞株に属するＮｅｕｒｏ－２ａ細胞を無血清培養培地で培養し、カルシウムイオンプローブとして、Ｆｕｒａ ２－ＡＭ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を細胞に形質導入するために培養培地に添加した。
次に、培養培地を、ＨＥＰＥＳ緩衝栄養溶液（ｐＨ７．４）、各シルニジピン、及び実験例７で合成された個々の化合物、すなわちＮＳ４－０１９、ＮＳ４－０２１、ＮＳ４－０４３、ＮＳ４－２３８、及びＮＳ４－７００で置き換え、最終濃度が０、１、１０、１００、及び１，０００ｎＭに調整されるように、培養培地に添加し、培養培地を３０分間インキュベーションした。
次に、塩化カリウム溶液（最終濃度６０ｍＭ）を添加して脱分極刺激を与え、細胞へのカルシウムイオンの流入を蛍光顕微鏡で観察した。
図１２は、塩化カリウム刺激後の細胞内カルシウムイオン濃度の増加を示すグラフである。図１２において、「ＣＩＬ」は、シルニジピンを添加した細胞から得られた結果を表し、「ＮＳ４－２３８」は、ＮＳ４－２３８を添加した細胞から得られた結果を表し、「＊＊」は、ｐ＜０．０１で有意差があることを表す。横軸は個々の化合物の濃度を示し、縦軸は以下の式（Ｆ１）で与えられるΔ比を示す。ここで、Δ比は細胞内カルシウムイオン濃度に関連する値である。
Δ比＝（３４０ｎｍで励起した場合の５１０ｎｍでの蛍光強度）／（３８０ｎｍで励起した場合の５１０ｎｍでの蛍光強度）…（Ｆ１）
結果から、シルニジピン及びＮＳ４－２３８はカルシウムチャネルに及ぼす遮断効果を示す一方、ＮＳ４－０１９、ＮＳ４－０２１、ＮＳ４－０４３、及びＮＳ４－７００はカルシウムイオンチャネルに及ぼす遮断効果を示さないことが明らかになった。
（実験例１３）
＜シルニジピン誘導体の第４の評価＞
実験例１で構築された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例７で合成されたＮＳ４－２３８及びＮＳ４－７００の抑制能を調べた。
より具体的には、まず、ＮＳ４－２３８又はＮＳ４－７００を、最終濃度が０．３μＭに調整されるように、新生仔ラットの心筋細胞の培養培地に添加して、細胞を１時間インキュベーションした。次に、各細胞を低酸素環境下でさらに１８時間培養した。次に、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を使用して、実験例１で記載されたのと同じ方法で細胞を染色し、蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を定量化した。また、比較のために、薬剤の代わりにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した群を用意した。
図１３は、小胞状ミトコンドリアを含む細胞の割合の測定結果を示すグラフである。図１３において、「ＤＭＳＯ」は、ＤＭＳＯを添加した細胞から得られた結果を表し、「ＮＳ４－２３８」は、ＮＳ４－２３８を添加した細胞から得られた結果を表し、「＊」は、ｐ＜０．０５で有意差があることを表し、「＊＊」は、ｐ＜０．０１で有意差があることを表す。
結果から、ＮＳ４－７００は、ＮＳ４－２３８と同様に、低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を有意に抑制できることが明らかになった。
（実験例１４）
＜シルニジピン誘導体の第５の評価＞
実験例８に記載された実験例１の方法に記載された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例７で合成されたシルニジピン誘導体の抑制能を調べた。
図１４は、管状ミトコンドリアを有する細胞の割合の測定結果を示すグラフである。図１４において、「Ｎｏｒ ＤＭＳＯ」は、ＤＭＳＯを添加して正常酸素で培養した細胞から得られた結果を表し、「ＤＭＳＯ」は、ＤＭＳＯ投与から得られた結果を表し、「シルニジピン」は、シルニジピン投与から得られた結果を表し、「Ｎｏ．１」～「Ｎｏ．９」は、ＮＳ４－０１９、ＮＳ４－２３８、ＮＳ４－０２１、ＪＹＫ－００２、ＪＹＫ－００３、ＮＳ４－０４３、ＪＹＫ－００１、ＮＳ４－７００、及びＪＹＫ－００４の投与から得られた結果をそれぞれ表し、「＊」は、ｐ＜０．０５で有意差があることを表し、「＊＊」は、ｐ＜０．０１で有意差があることを表す。
結果から、ＮＳ４－０１９、ＮＳ４－２３８、ＮＳ４－０４３、及びＮＳ４－７００は、低酸素刺激下でミトコンドリア分裂を有意に抑制することが示された。
（実験例１５）
＜シルニジピン誘導体の第６の評価＞
実験例１２に記載された方法にしたがって、実験例７で合成されたシルニジピン誘導体によるカルシウムチャネルの遮断効果を調べた。
図１５は、塩化カリウム刺激後の細胞内カルシウムイオン濃度の増加を示すグラフである。図１５において、「シルニジピン」は、シルニジピンが添加された細胞から得られた結果を表し、「Ｎｏ．１」～「Ｎｏ．９」は、ＮＳ４－０１９、ＮＳ４－２３８、ＮＳ４－０２１、ＪＹＫ－００２、ＪＹＫ－００３、ＮＳ４－０４３、ＪＹＫ－００１、ＮＳ４－７００、及びＪＹＫ－００４の投与から得られた結果をそれぞれ表し、「＊＊」は、ｐ＜０．０１で有意差があることを表す。横軸は個々の化合物の濃度を示し、縦軸は実施例１２のように式（Ｆ１）で与えられるΔ比を示す。
結果から、シルニジピン及びＮＳ４－２３８は１０００ｎＭでカルシウムチャネルに遮断効果を示したことが示される。
本発明によれば、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤を提供することが可能である。
特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態によって例示される。
１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007333105000058
 （式中、
化合物が、
Figure 0007333105000059
 以外である場合、
Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも１つの置換基がＮＯ２又はＮＨ２であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである１～３個の置換基で置換されており、
（ｉ）結合ａが存在し、結合ｂ及びｃが存在しない、あるいは（ｉｉ）結合ｂ及びｃが存在し、結合ａが存在しない、のいずれかであり、
Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂ及びｃが存在する場合はＮであり、
ｍは１～４の整数であり、
ｎは１～３の整数である）
又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２．式（Ｉａ）
Figure 0007333105000060
 の構造を有する、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３．式（Ｉｂ）
Figure 0007333105000061
 の構造を有する、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
４．Ｒ１が、
Figure 0007333105000062
 （式中、Ｒ１ａはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである）
である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
５．Ｒ１ｂ及びＲ１ｃがそれぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態４の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
６．Ｒ１が、
Figure 0007333105000063
 である、実施形態４の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
７．Ｒ１が、
Figure 0007333105000064
 である、実施形態４の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
８．Ｒ１が、
Figure 0007333105000065
 である、実施形態４の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
９．Ｒ１ａがＮＯ２である、実施形態４～８のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１０．Ｒ１ａがＮＨ２である、実施形態４～８のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１１．Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１２．Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態１１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１３．Ｒ２がＣＨ３である、実施形態１２の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１４．Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１５．Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態１４の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１６．Ｒ３がＣＨ３である、実施形態１５の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１７．Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～１６のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１８．Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態１７の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１９．Ｒ４がＣＨ３である、実施形態１８の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２０．Ｒ５が、非置換フェニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである、実施形態１～１９のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２１．Ｒ５が、非置換フェニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態２０の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２２．Ｒ５が非置換フェニルである、実施形態２０の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２３．Ｒ５が、非置換ピリジニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシアルキルである、実施形態１～１９のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２４．Ｒ５が、非置換ピリジニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されたピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシアルキルである、実施形態２３の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２５．Ｒ５が非置換ピリジニルである、実施形態２３の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２６．Ｒ５ピリジニルが４－ピリジルである、実施形態２３～２５のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２７．Ｒ５ピリジニルが３－ピリジルである、実施形態２３～２５のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２８．Ｒ５ピリジニルが２－ピリジルである、実施形態２３～２５のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２９．ｍが２である、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３０．ｎが１である、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３１．実施形態２の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（式中、
Ｒ１は
Figure 0007333105000066
 であり、
式中、Ｒ１ａはＮＯ２又はＮＨ２であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はＣＨ３であり、
Ｒ５は非置換フェニル又は非置換ピリジニルであり、
ｍは２であり、
ｎは１である）。
３２．Ｒ５が非置換４－ピリジルである、実施形態３１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３３．化合物が、
Figure 0007333105000067
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３４．化合物が、
Figure 0007333105000068
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３５．化合物が、
Figure 0007333105000069
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３６．化合物が、
Figure 0007333105000070
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３７．化合物が、
Figure 0007333105000071
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３８．化合物が、
Figure 0007333105000072
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３９．化合物が、
Figure 0007333105000073
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
４０．化合物が、
Figure 0007333105000074
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
４１．化合物が、
Figure 0007333105000075
 である、実施形態１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
４２．以下の式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
Figure 0007333105000076
 （式（１）において、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子又はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はニトロ基であり、Ｒ２がアミノ基である場合、Ｒ３は水素原子である）。
４３．式（１）において、
（ａ）Ｒ１が、フェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がニトロ基を表し、又は
（ｂ）Ｒ１が２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表す、実施形態４２の化合物。
４４．式（１）において、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表す、実施形態４２の化合物。
４５．以下の式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
Figure 0007333105000077
 （式（２）において、Ｒ４はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ５はアミノ基を表し、Ｒ６は水素原子を表す）。
４６．式（Ａ）の化合物：
Figure 0007333105000078
 （式中、
化合物が、
Figure 0007333105000079
 以外である場合、
（ａ）ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、及び
（ｂ）ＸはＣＨ又はＮである）
又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
４７．式（Ｂ）の化合物：
Figure 0007333105000080
 又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（式中、
（ａ）ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、及び
（ｂ）ＸはＣＨ又はＮを表す）。
４８．薬理学的に許容される塩の形態である、実施形態１～４７のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
４９．薬理学的に許容される塩が、ヒドロクロレート、サルフェート、ヒドロブロメート、ヒドロヨージド、ホスフェート、ニトレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、アセテート、プロパノエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、タルトレート、マレエート、フマレート、マレート、又はマンデレートである、実施形態４８の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５０．遊離塩基の形態である、実施形態１～４７のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５１．溶媒和物の形態ではない、実施形態１～５０のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５２．ミトコンドリア分裂阻害活性を有する、実施形態１～５１のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５３．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも５０％である、実施形態５２の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５４．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも７５％である、実施形態５２の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５５．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも９０％である、実施形態５２の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５６．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、少なくともシルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性に等しい、実施形態５２の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５７．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の最大３００％である、実施形態５２～５６のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５８．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の最大２００％である、実施形態５２～５６のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
５９．ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例１の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の最大１５０％である、実施形態５２～５６のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
６０．シルニジピンと比較してカルシウムチャネル遮断活性が低下している、実施形態１～５９のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
６１．カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例１２の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の７５％以下である、実施形態６０の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
６２．カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例１２の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の５０％以下である、実施形態６０の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
６３．カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例１２の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の２５％以下である、実施形態６０の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
６４．カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例１２の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の１０％以下である、実施形態６０の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
６５．実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
６６．１つ以上の薬学的に許容される担体が塩基を含む、実施形態６５の医薬組成物。
６７．塩基が、精製水、酸化チタン、カルナウバロウ、合成スクアラン、クロタミトン、又はゼラチンを含む、実施形態６６の医薬組成物。
６８．１つ以上の薬学的に許容される担体が結合剤を含む、実施形態６５～６７のいずれか１つの医薬組成物。
６９．結合剤が、エチルセルロース、グリセリン又はメタクリル酸コポリマーＳを含む、実施形態６８の医薬組成物。
７０．１つ以上の薬学的に許容される担体が賦形剤を含む、実施形態６５～６９のいずれか１つの医薬組成物。
７１．賦形剤が、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びヒプロメロース、安定剤、例えばアラビアゴム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、ポビドン、ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム、又はステアリン酸マグネシウムである、実施形態７０の医薬組成物。
７２．１つ以上の薬学的に許容される担体が可塑剤を含む、実施形態６５～７１のいずれか１つの医薬組成物。
７３．可塑剤が、Ｍａｃｒｏｇｏｌ４００又はＭａｃｒｏｇｏｌ６０００である、実施形態７２の医薬組成物。
７４．１つ以上の薬学的に許容される担体が可溶化剤を含む、実施形態６５～７３のいずれか１つの医薬組成物。
７５．可溶化剤が、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールである、実施形態７４の医薬組成物。
７６．実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物以外の活性医薬成分を含まない、実施形態６５～７５のいずれか１つの医薬組成物。
７７．シルニジピンを実質的に含まない、実施形態６５～７５のいずれか１つの医薬組成物。
７８．実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が、少なくとも９０％純粋である、実施形態６５～７７のいずれか１つの医薬組成物。
７９．実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が、少なくとも９５％純粋である、実施形態６５～７７のいずれか１つの医薬組成物。
８０．経口剤形である、実施形態６５～７９のいずれか１つの医薬組成物。
８１．ピル、錠剤、カプセル、エリキシル又はマイクロカプセルの形態である、実施形態８０の医薬組成物。
８２．実施形態１～６４のいずれか１つの少なくとも１ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～７９のいずれか１つの医薬組成物。
８３．実施形態１～６４のいずれか１つの少なくとも２ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～７９のいずれか１つの医薬組成物。
８４．実施形態１～６４のいずれか１つの少なくとも５ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～７９のいずれか１つの医薬組成物。
８５．実施形態１～６４のいずれか１つの少なくとも１０ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～７９のいずれか１つの医薬組成物。
８６．実施形態１～６４のいずれか１つの最大２０ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～８５のいずれか１つの医薬組成物。
８７．実施形態１～６４のいずれか１つの最大２５ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～８５のいずれか１つの医薬組成物。
８８．実施形態１～６４のいずれか１つの最大５０ｍｇの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態６５～８５のいずれか１つの医薬組成物。
８９．実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含む、ダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
９０．Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
９１．慢性心不全の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
９２．筋萎縮性側索硬化症の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
９３．炎症性腸疾患の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
９４．糖尿病、任意で
（ａ）１型糖尿病、又は
（ｂ）２型糖尿病
の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態１～６４のいずれか１つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤。
９５．Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～６４のいずれか１つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
９６．慢性心不全を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～６４のいずれか１つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
９７．筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～６４のいずれか１つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
９８．炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～６４のいずれか１つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
９９．糖尿病、例えば１型糖尿病又は２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～６４のいずれか１つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態６５～８８のいずれか１つの医薬組成物、又は実施形態８９の（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
１’．有効成分として、以下の式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）－フィラミン複合体形成阻害剤
Figure 0007333105000081
 （式（１）において、Ｒ１はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２は水素原子又はアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子又はニトロ基を表し、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ３はニトロ基であり、Ｒ２がアミノ基である場合、Ｒ３は水素原子である）。
２’．式（１）において、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がニトロ基を表し、又はＲ１が２－ピリジル基、３－ピリジル基もしくは４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表す、実施形態１’によるＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
３’．式（１）において、Ｒ１がフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ２がアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子を表す、実施形態１’によるＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
４’．Ｄｒｐ１機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬である、実施形態１’～３’のいずれか１つによるＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
５’．疾患が慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患又は２型糖尿病である、実施形態４’によるＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤。
６’．実施形態１’～５’のいずれか１つに記載されるＤｒｐ１－フィラミン複合体形成阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む、Ｄｒｐ１－フィラミン複合体形成を阻害するための医薬組成物。
７’．以下の式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
Figure 0007333105000082
 （式（２）において、Ｒ４はフェニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基を表し、Ｒ５はアミノ基を表し、Ｒ６は水素原子を表す）。

Claims (66)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物（但し、シルニジピン及び下記式（７）で表される化合物を除く）、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure 0007333105000083
     ［式（Ｉ）中、Ｒ１は、１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも１つの置換基がＮＯ２又はＮＨ２であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである１～３個の置換基で置換されており、
    （ｉ）結合ａが存在し、結合ｂ及びｃが存在しない、あるいは（ｉｉ）結合ｂ及びｃが存在し、結合ａが存在しない、のいずれかであり、
    Ａは、結合ａが存在する場合はＮＨであり、結合ｂ及びｃが存在する場合はＮであり、
    ｍは１～４の整数であり、
    ｎは１～３の整数である。］
    Figure 0007333105000084
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 0007333105000085
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 式（Ｉｂ）：
    Figure 0007333105000086
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１が、
    Figure 0007333105000087
     （式中、Ｒ１ａはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである）
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ１が、
    Figure 0007333105000088
     である、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ１が、
    Figure 0007333105000089
     である、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ１が、
    Figure 0007333105000090
     である、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ１ａがＮＯ２である、請求項４～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ１ａがＮＨ２である、請求項４～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ２がＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ３がＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ４がＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１７に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ４がＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  20. Ｒ５が、非置換フェニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  21. Ｒ５が、非置換フェニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項２０に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  22. Ｒ５が非置換フェニルである、請求項２０に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  23. Ｒ５が、非置換ピリジニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  24. Ｒ５が、非置換ピリジニルであるか、又は１～３個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項２３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  25. Ｒ５が非置換ピリジニルである、請求項２３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  26. 前記Ｒ５ピリジニルが４－ピリジルである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  27. 前記Ｒ５ピリジニルが３－ピリジルである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  28. 前記Ｒ５ピリジニルが２－ピリジルである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  29. ｍが２である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  30. ｎが１である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  31. Ｒ１が、
    Figure 0007333105000091
     （式中、Ｒ１ａがＮＯ２又はＮＨ２であり、
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がＣＨ３であり、
    Ｒ５が非置換フェニル又は非置換ピリジニルであり、
    ｍが２であり、
    ｎが１である）
    である、請求項２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  32. Ｒ５が非置換４－ピリジルである、請求項３１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  33. 前記化合物が
    Figure 0007333105000092
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  34. 前記化合物が
    Figure 0007333105000093
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  35. 前記化合物が
    Figure 0007333105000094
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  36. １％酸素下で新生仔ラットの心筋細胞を１６時間培養した場合の、ミトコンドリア全体に対する３．５μｍ以下の小胞状ミトコンドリアの割合と比較して、前記割合を低下させるための、請求項３３又は３４に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  37. １％酸素下で新生仔ラットの心筋細胞を１６時間培養した場合の、ミトコンドリア全体に対する３．５μｍ以下の小胞状ミトコンドリアの割合と比較して、前記割合を低下させるための、下記式（Ａ）又は下記式（Ｂ）で表される化合物（但し、シルニジピン及び下記式（７）で表される化合物を除く）、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure 0007333105000095
     ［式（Ａ）中、ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮを表す。］
    Figure 0007333105000096
     ［式（Ｂ）中、ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮを表す。］
    Figure 0007333105000097
  38. Ｎｅｕｒｏ－２ａ細胞を無血清培養培地で培養し、カルシウムイオンプローブＦｕｒａ ２－ＡＭを前記培養培地に添加し、１μＭのシルニジピンを前記培養培地に添加し、３０分間インキュベート後、塩化カリウム溶液を添加して脱分極刺激を与え、細胞へのカルシウムイオンの流入を蛍光顕微鏡で観察した場合の下記式（Ｆ１）で与えられるΔ比と比較して、前記Δ比の低下を抑制するための、請求項３４又は３５に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
    Δ比＝（３４０ｎｍで励起した場合の５１０ｎｍでの蛍光強度）／（３８０ｎｍで励起した場合の５１０ｎｍでの蛍光強度）…（Ｆ１）
  39. Ｎｅｕｒｏ－２ａ細胞を無血清培養培地で培養し、カルシウムイオンプローブＦｕｒａ ２－ＡＭを前記培養培地に添加し、１μＭのシルニジピンを前記培養培地に添加し、３０分間インキュベート後、塩化カリウム溶液を添加して脱分極刺激を与え、細胞へのカルシウムイオンの流入を蛍光顕微鏡で観察した場合の下記式（Ｆ１）で与えられるΔ比と比較して、前記Δ比の低下を抑制するための、下記式（Ａ）又は下記式（Ｂ）で表される化合物（但し、シルニジピン及び下記式（７）で表される化合物を除く）、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
    Δ比＝（３４０ｎｍで励起した場合の５１０ｎｍでの蛍光強度）／（３８０ｎｍで励起した場合の５１０ｎｍでの蛍光強度）…（Ｆ１）
    Figure 0007333105000098
     ［式（Ａ）中、ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮを表す。］
    Figure 0007333105000099
     ［式（Ｂ）中、ＲはＮＯ２又はＮＨ２であり、Ｒはフェニル環の２位、３位、又は４位にあり、ＸはＣＨ又はＮを表す。］
    Figure 0007333105000100
  40. 薬理学的に許容される塩の形態である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  41. 前記薬理学的に許容される塩が、ヒドロクロレート、サルフェート、ヒドロブロメート、ヒドロヨージド、ホスフェート、ニトレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、アセテート、プロパノエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、タルトレート、マレエート、フマレート、マレート、又はマンデレートである、請求項４０に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  42. 遊離塩基の形態である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  43. 溶媒和物の形態ではない、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  44. 請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  45. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体が、精製水、酸化チタン、カルナウバロウ、合成スクアラン、クロタミトン、又はゼラチンを含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体が結合剤を含む、請求項４４又は４５に記載の医薬組成物。
  47. 前記結合剤が、エチルセルロース、グリセリン又はメタクリル酸コポリマーＳを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体が賦形剤を含む、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. 前記賦形剤が、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、又はヒプロメロースである、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体が安定剤を含む、請求項４４～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. 前記安定剤が、アラビアゴム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、ポビドン、ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム、又はステアリン酸マグネシウムである、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体が可塑剤を含む、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 前記可塑剤が、Ｍａｃｒｏｇｏｌ４００又はＭａｃｒｏｇｏｌ６０００である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体が可溶化剤を含む、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記可溶化剤が、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールである、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物以外の活性医薬成分を含まない、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  57. シルニジピンを実質的に含まない、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. 経口剤形である、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. ピル、錠剤、カプセル、エリキシル又はマイクロカプセルの形態である、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 請求項１～４３のいずれか一項に記載される少なくとも１ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  61. 請求項１～４３のいずれか一項に記載される少なくとも２ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 請求項１～４３のいずれか一項に記載される少なくとも５ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  63. 請求項１～４３のいずれか一項に記載される少なくとも１０ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  64. 請求項１～４３のいずれか一項に記載の最大２０ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  65. 請求項１～４３のいずれか一項に記載の最大２５ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  66. 請求項１～４３のいずれか一項に記載の最大５０ｍｇの前記化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、請求項４４～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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