JP2022525697A - Drp1-フィラミン複合体形成阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
化合物が、
R1は、1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つの置換基がNO2又はNH2であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R4は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり、
R5は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである1~3個の置換基で置換されており、
(i)結合aが存在し、結合b及びcが存在しない、あるいは(ii)結合b及びcが存在し、結合aが存在しない、のいずれかであり、
Aは、結合aが存在する場合はNHであり、結合b及びcが存在する場合はNであり、
mは1~4の整数であり、
nは1~3の整数である。
式(I)の化合物は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態1~41にさらに記載されている。
式中、
R1はフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2は水素原子又はアミノ基を表し、R3は水素原子又はニトロ基を表し、R2が水素原子である場合、R3はニトロ基であり、R2がアミノ基である場合、R3は水素原子である。
式(I)の化合物は、以下の発明を実施するための形態及び特定の実施形態42~44にさらに記載されている。
式中、
R4はフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R5はアミノ基を表し、R6は水素原子を表す。
式中、
化合物が、
RはNO2又はNH2であり、Rはフェニル環の2位、3位、又は4位にあり、XはCH又はNである。
式中、
RはNO2又はNH2であり、Rはフェニル環の2位、3位、又は4位にあり、XはCH又はNを表す。
[1]有効成分として、以下の式(1)で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質1(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
[2]式(1)において、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がニトロ基を表し、又はR1が2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、[1]に記載のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
[3]式(1)において、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、[1]に記載のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
[4]Drp1機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬である、[1]~[3]のいずれかに記載のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
[5]疾患が慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患又は糖尿病、例えば、1/2型糖尿病である、[4]に記載のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
[6][1]~[5]のいずれかに記載のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む、Drp1-フィラミン複合体形成を阻害するための医薬組成物。
[7]以下の式(2)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
一態様では、本発明は、式(I)の化合物:
式中、
化合物が、
R1は、1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つの置換基がNO2又はNH2であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R4は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり、
R5は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである1~3個の置換基で置換されており、
(i)結合aが存在し、結合b及びcが存在しない、あるいは(ii)結合b及びcが存在し、結合aが存在しない、のいずれかであり、
Aは、結合aが存在する場合はNHであり、結合b及びcが存在する場合はNであり、
mは1~4の整数であり、
nは1~3の整数である。
式中、R1aはNO2又はNH2であり、R1b及びR1cはそれぞれ独立してH、NO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、R1b及びR1cの両方がHである。
式中、R1aはNO2又はNH2であり、R2、R3、及びR4はCH3であり、R5は、非置換フェニル又は非置換ピリジニル(例えば、非置換4-ピリジル、mは2であり、nは1である)である。
式中、
R1はフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2は水素原子又はアミノ基を表し、R3は水素原子又はニトロ基を表し、R2が水素原子である場合、R3はニトロ基であり、R2がアミノ基である場合、R3は水素原子である。
式中、
RはNO2又はNH2であり、Rはフェニル環の2位、3位、又は4位にあり、化合物が、
式中、
RはNO2又はNH2であり、Rはフェニル環の2位、3位、又は4位にあり、XはCH又はNを表す。
一態様において、本発明は、活性成分として、式(I)の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式(1)の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式(2)の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、式(A)の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、又は式(B)の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質1(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を含む。
式(I)、式(1)、式(2)、式(A)、もしくは式(B)によって表される化合物は、遊離種であり得、式(I)、式(1)、式(2)、式(A)、もしくは式(B)によって表される化合物の薬理学的に許容される塩であり得、式(I)、式(1)、式(2)、式(A)もしくは式(B)によって表される化合物の溶媒和物であり得、又は式(I)、式(1)、式(2)、式(A)、もしくは式(B)によって表される化合物の薬理学的に許容される塩の溶媒和物であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、溶媒和物、より具体的には水和物の形態である。他の実施形態では、化合物は溶媒和物の形態ではない。
<第1の実施形態>
第1の実施形態のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤に関して、式(1)によって表される化合物は、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がニトロ基を表すようなものであり得る。あるいは、第1の実施形態のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤に関して、式(1)によって表される化合物は、R1が2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表すようなものであり得る。
第2の実施形態のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤に関して、式(1)によって表される化合物は、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表すようなものであり得る。
本発明は、一実施形態では、前述の化合物のいずれか及び本発明のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤を有効成分として含む、Drp1機能障害によって引き起こされる疾患の予防剤又は治療剤を提供する。Drp1機能障害によって引き起こされる疾患は、慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、炎症性腸疾患、及び糖尿病、例えば1/2型糖尿病によって例示される。
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効用量のDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む、Drp1機能障害によって引き起こされる疾患の予防方法又は治療方法を提供する。
次の合成スキームを使用して、本発明の化合物を調製することができる。スキームA~Dにおいて、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物について本明細書で定義された通りである。
<ミトコンドリア分裂の程度を評価するためのシステムの構築>
細胞内ミトコンドリア分裂の程度を定量的に評価するためのシステムが構築された。より具体的には、新生仔ラットから得られた心筋細胞を、正常酸素下(20%)又は低酸素下(1%)で16時間培養した。次に、ミトコンドリアを選択的に染色する蛍光色素(Thermo Fisher Scientific Inc.のMitoTracker Green FM)で細胞を染色した。細胞を蛍光顕微鏡で観察し、ミトコンドリアの形状を画像解析で定量化した。
<既存薬のスクリーニング>
低酸素環境下でミトコンドリア分裂を抑制することができる化合物は、実験例1で構築された評価システムを使用して、既存薬からスクリーニングされた。ここで調べた既存薬には、以下の化学式(A1)で表されるシルニジピン、以下の化学式(A2)で表されるアムロジピン、以下の化学式(A3)で表されるニフェジピン、以下の化学式(A4)で表されるニカルジピン、以下の化学式(A5)で表されるニソルジピン、及び以下の化学式(A6)で表されるニトレンジピンが含まれる。
<シルニジピン投与による筋萎縮性側索硬化症の改善>
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例では、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスにシルニジピンを投与し、生存率を調べた。使用したALSモデルマウスはSOD1-G93Aマウスであった。
<シルニジピン投与による炎症性腸疾患の改善>
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例では、炎症性腸疾患のモデルマウスにシルニジピンを投与し、生存率を調べた。使用された炎症性腸疾患のモデルマウスは、デキストランスルファート(DSS)を投与することによって炎症性腸疾患が誘発されるマウスであった。
<シルニジピン投与による糖尿病の最初の改善>
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例では、シルニジピンを1/2型糖尿病のモデルマウスに投与し、血糖値を経時的に測定した。使用した1/2型糖尿病のモデルマウスは、生後42日目に200mg/kgのストレプトゾトシン(STZ)を腹腔内投与されたマウスであった。また、比較のために、トレプトゾトシンを投与していないマウスを用意した。
<シルニジピン投与による2型糖尿病の第2の改善>
難治性疾患に及ぼすシルニジピンの効果を調べた。この実験例に示される結果は、九州大学病院の患者についての遡及的解析から得られた。この実験例では、アムロジピンを投与された高血圧患者及び高血糖患者、ならびにシルニジピンを投与された高血圧患者及び高血糖患者における血中HbA1cの割合を評価した。
<シルニジピン誘導体の合成>
シルニジピン誘導体を合成した。
以下の化学式(3)で表される化合物(以下、「NS4-019」という)は、以下のスキームIにしたがって合成された。
以下の化学式(7)で表される化合物(以下、「NS4-021」という)は、以下のスキームIIにしたがって合成された。
以下の化学式(4)で表される化合物(以下、「NS4-043」という)は、以下のスキームIIIにしたがって合成された。
以下の化学式(6)で表される化合物(以下、「NS4-238」という)は、以下のスキームIVにしたがって合成された。
以下の化学式(5)で表される化合物(以下、「NS4-700」という)は、以下のスキームVにしたがって合成された。
以下の化学式(8)で表される化合物(以下、「JYK-002」という)は、NS4-019について記載されている手順にしたがって、2-メトキシエチル3-オキソブタノアート、(E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル3-アミノブト-2-エノアート、及び4-ニトロベンズアルデヒドから調製された。
以下の化学式(9)で表される化合物(以下、「JYK-003」という)は、NS4-238について記載されている手順にしたがって、3-(2-メトキシエチル)5-[(2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル]2,6-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートから調製された。
以下の化学式(10)で表される化合物(以下、「JYK-001」という)は、NS4-043についての手順にしたがって、2-メトキシエチル3-アミノブト-2-エノアート、(E)-3-(ピリジン-4-イル)-2-プロペン-1-イル3-オキソブタノアート、及び3-ニトロベンズアルデヒドから調製された。
以下の化学式(11)で表される化合物(以下、「JYK-004」という)は、NS4-043について記載されている手順にしたがって、2-メトキシエチル3-アミノブト-2-エノアート、(E)-3-(ピリジン-4-イル)-2-プロペン-1-イル3-オキソブタノアート、及び4-ニトロベンズアルデヒドから調製された。
<NS4-238の第1の評価>
実験例1で構築された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例7で合成されたNS4-238の抑制能を調べた。
<NS4-238の第2の評価>
実験例8では、低酸素刺激下でのミトコンドリア分裂が調べられた。この実験例では、ミトコンドリア分裂が過剰発現されたフィラミン又は過剰発現されたフィラミン心筋症変異体によって促進されるか否か、及びミトコンドリア分裂に及ぼすNS4-238の影響が調べられた。
<シルニジピン誘導体の第1の評価>
実験例7で合成されたシルニジピン誘導体が心筋細胞の老化にどのように影響を及ぼし得るかを調べた。心筋細胞の老化は、p53タンパク質の蓄積に基づいて評価された。より具体的には、各シルニジピン、及び実験例7で合成された個々の化合物、すなわちNS4-019、NS4-021及びNS4-043を、最終濃度が1μMに調整されるように、新生仔ラットの心筋細胞の培養培地に添加し、細胞を1時間インキュベーションした。次に、細胞を、低酸素(1%)環境下で18時間培養し、続いて正常酸素(21%)環境下で18時間培養することにより、低酸素-再酸素化刺激に供した。次に、各培養物の細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、抗p53抗体及び抗α-アクチニン抗体で免疫染色した。α-アクチニンは心筋細胞のマーカーである。各培養物の細胞を蛍光顕微鏡下で観察し、α-アクチニン陽性細胞に対するp53蓄積細胞の割合を決定した。
<シルニジピン誘導体の第2の評価>
実験例1で構築された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例7で合成されたシルニジピン誘導体の抑制能を調べた。
<シルニジピン誘導体の第3の評価>
実験例7で合成されたシルニジピン誘導体によるカルシウムチャネルの遮断効果を調べた。より具体的には、まず、マウス神経芽細胞腫の細胞株に属するNeuro-2a細胞を無血清培養培地で培養し、カルシウムイオンプローブとして、Fura 2-AM(Dojindo Laboratories)を細胞に形質導入するために培養培地に添加した。
Δ比=(340nmで励起した場合の510nmでの蛍光強度)/(380nmで励起した場合の510nmでの蛍光強度)…(F1)
<シルニジピン誘導体の第4の評価>
実験例1で構築された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例7で合成されたNS4-238及びNS4-700の抑制能を調べた。
<シルニジピン誘導体の第5の評価>
実験例8に記載された実験例1の方法に記載された評価システムを使用して、ミトコンドリア分裂に及ぼす実験例7で合成されたシルニジピン誘導体の抑制能を調べた。
<シルニジピン誘導体の第6の評価>
実験例12に記載された方法にしたがって、実験例7で合成されたシルニジピン誘導体によるカルシウムチャネルの遮断効果を調べた。
特定の実施形態
1.式(I)の化合物:
化合物が、
R1は、1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つの置換基がNO2又はNH2であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R4は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり、
R5は、フェニル又はピリジニルであり、フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである1~3個の置換基で置換されており、
(i)結合aが存在し、結合b及びcが存在しない、あるいは(ii)結合b及びcが存在し、結合aが存在しない、のいずれかであり、
Aは、結合aが存在する場合はNHであり、結合b及びcが存在する場合はNであり、
mは1~4の整数であり、
nは1~3の整数である)
又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2.式(Ia)
3.式(Ib)
4.R1が、
である、実施形態1~3のいずれか1つの化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
5.R1b及びR1cがそれぞれ独立してH、NO2、NH2、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、実施形態4の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
6.R1が、
7.R1が、
8.R1が、
9.R1aがNO2である、実施形態4~8のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
10.R1aがNH2である、実施形態4~8のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
11.R2が、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、実施形態1~10のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
12.R2が、C1-C3アルキルである、実施形態11の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
13.R2がCH3である、実施形態12の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
14.R3が、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、実施形態1~13のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
15.R3が、C1-C3アルキルである、実施形態14の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
16.R3がCH3である、実施形態15の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
17.R4が、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、実施形態1~16のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
18.R4が、C1-C3アルキルである、実施形態17の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
19.R4がCH3である、実施形態18の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
20.R5が、非置換フェニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである、実施形態1~19のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
21.R5が、非置換フェニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、実施形態20の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
22.R5が非置換フェニルである、実施形態20の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
23.R5が、非置換ピリジニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである、実施形態1~19のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
24.R5が、非置換ピリジニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されたピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、実施形態23の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
25.R5が非置換ピリジニルである、実施形態23の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
26.R5ピリジニルが4-ピリジルである、実施形態23~25のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
27.R5ピリジニルが3-ピリジルである、実施形態23~25のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
28.R5ピリジニルが2-ピリジルである、実施形態23~25のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
29.mが2である、実施形態1~28のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
30.nが1である、実施形態1~28のいずれか1つの化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
31.実施形態2の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
(式中、
R1は
式中、R1aはNO2又はNH2であり、
R2、R3、及びR4はCH3であり、
R5は非置換フェニル又は非置換ピリジニルであり、
mは2であり、
nは1である)。
32.R5が非置換4-ピリジルである、実施形態31の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
33.化合物が、
34.化合物が、
35.化合物が、
36.化合物が、
37.化合物が、
38.化合物が、
39.化合物が、
40.化合物が、
41.化合物が、
42.以下の式(1)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
43.式(1)において、
(a)R1が、フェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がニトロ基を表し、又は
(b)R1が2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、実施形態42の化合物。
44.式(1)において、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、実施形態42の化合物。
45.以下の式(2)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
46.式(A)の化合物:
化合物が、
(a)RはNO2又はNH2であり、Rはフェニル環の2位、3位、又は4位にあり、及び
(b)XはCH又はNである)
又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
47.式(B)の化合物:
(式中、
(a)RはNO2又はNH2であり、Rはフェニル環の2位、3位、又は4位にあり、及び
(b)XはCH又はNを表す)。
48.薬理学的に許容される塩の形態である、実施形態1~47のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
49.薬理学的に許容される塩が、ヒドロクロレート、サルフェート、ヒドロブロメート、ヒドロヨージド、ホスフェート、ニトレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、2-ヒドロキシエタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、アセテート、プロパノエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、タルトレート、マレエート、フマレート、マレート、又はマンデレートである、実施形態48の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
50.遊離塩基の形態である、実施形態1~47のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
51.溶媒和物の形態ではない、実施形態1~50のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
52.ミトコンドリア分裂阻害活性を有する、実施形態1~51のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
53.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも50%である、実施形態52の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
54.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも75%である、実施形態52の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
55.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも90%である、実施形態52の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
56.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、少なくともシルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性に等しい、実施形態52の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
57.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の最大300%である、実施形態52~56のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
58.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の最大200%である、実施形態52~56のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
59.ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのミトコンドリア分裂阻害活性の最大150%である、実施形態52~56のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
60.シルニジピンと比較してカルシウムチャネル遮断活性が低下している、実施形態1~59のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
61.カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の75%以下である、実施形態60の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
62.カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の50%以下である、実施形態60の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
63.カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の25%以下である、実施形態60の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
64.カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の評価システムによって決定されるように、シルニジピンのカルシウムチャネル遮断活性の10%以下である、実施形態60の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
65.実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物、及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
66.1つ以上の薬学的に許容される担体が塩基を含む、実施形態65の医薬組成物。
67.塩基が、精製水、酸化チタン、カルナウバロウ、合成スクアラン、クロタミトン、又はゼラチンを含む、実施形態66の医薬組成物。
68.1つ以上の薬学的に許容される担体が結合剤を含む、実施形態65~67のいずれか1つの医薬組成物。
69.結合剤が、エチルセルロース、グリセリン又はメタクリル酸コポリマーSを含む、実施形態68の医薬組成物。
70.1つ以上の薬学的に許容される担体が賦形剤を含む、実施形態65~69のいずれか1つの医薬組成物。
71.賦形剤が、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びヒプロメロース、安定剤、例えばアラビアゴム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、ポビドン、ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム、又はステアリン酸マグネシウムである、実施形態70の医薬組成物。
72.1つ以上の薬学的に許容される担体が可塑剤を含む、実施形態65~71のいずれか1つの医薬組成物。
73.可塑剤が、Macrogol400又はMacrogol6000である、実施形態72の医薬組成物。
74.1つ以上の薬学的に許容される担体が可溶化剤を含む、実施形態65~73のいずれか1つの医薬組成物。
75.可溶化剤が、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールである、実施形態74の医薬組成物。
76.実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物以外の活性医薬成分を含まない、実施形態65~75のいずれか1つの医薬組成物。
77.シルニジピンを実質的に含まない、実施形態65~75のいずれか1つの医薬組成物。
78.実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が、少なくとも90%純粋である、実施形態65~77のいずれか1つの医薬組成物。
79.実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が、少なくとも95%純粋である、実施形態65~77のいずれか1つの医薬組成物。
80.経口剤形である、実施形態65~79のいずれか1つの医薬組成物。
81.ピル、錠剤、カプセル、エリキシル又はマイクロカプセルの形態である、実施形態80の医薬組成物。
82.実施形態1~64のいずれか1つの少なくとも1mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~79のいずれか1つの医薬組成物。
83.実施形態1~64のいずれか1つの少なくとも2mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~79のいずれか1つの医薬組成物。
84.実施形態1~64のいずれか1つの少なくとも5mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~79のいずれか1つの医薬組成物。
85.実施形態1~64のいずれか1つの少なくとも10mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~79のいずれか1つの医薬組成物。
86.実施形態1~64のいずれか1つの最大20mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~85のいずれか1つの医薬組成物。
87.実施形態1~64のいずれか1つの最大25mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~85のいずれか1つの医薬組成物。
88.実施形態1~64のいずれか1つの最大50mgの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、実施形態65~85のいずれか1つの医薬組成物。
89.実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含む、ダイナミン関連タンパク質1(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
90.Drp1機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
91.慢性心不全の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
92.筋萎縮性側索硬化症の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
93.炎症性腸疾患の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
94.糖尿病、任意で
(a)1型糖尿病、又は
(b)2型糖尿病
の予防薬又は治療薬として使用するための、実施形態1~64のいずれか1つの化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
95.Drp1機能障害によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~64のいずれか1つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
96.慢性心不全を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~64のいずれか1つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
97.筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~64のいずれか1つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
98.炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~64のいずれか1つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
99.糖尿病、例えば1型糖尿病又は2型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~64のいずれか1つの治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、実施形態65~88のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態89の(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
1’.有効成分として、以下の式(1)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むダイナミン関連タンパク質1(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤
2’.式(1)において、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がニトロ基を表し、又はR1が2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、実施形態1’によるDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
3’.式(1)において、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、実施形態1’によるDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
4’.Drp1機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬である、実施形態1’~3’のいずれか1つによるDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
5’.疾患が慢性心不全、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患又は2型糖尿病である、実施形態4’によるDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤。
6’.実施形態1’~5’のいずれか1つに記載されるDrp1-フィラミン複合体形成阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む、Drp1-フィラミン複合体形成を阻害するための医薬組成物。
7’.以下の式(2)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
Claims (99)
- 式(I)の化合物:
前記化合物が、
R1は、1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つの置換基がNO2又はNH2であるという条件で、置換基のそれぞれは独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルであり、
R4は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり、
R5は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである1~3個の置換基で置換されており、
(i)結合aが存在し、結合b及びcが存在しない、あるいは(ii)結合b及びcが存在し、結合aが存在しない、のいずれかであり、
Aは、結合aが存在する場合はNHであり、結合b及びcが存在する場合はNであり、
mは1~4の整数であり、
nは1~3の整数である)
又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1b及びR1cが、それぞれ独立してH、NO2、NH2、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、請求項4に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1aがNO2である、請求項4~8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1aがNH2である、請求項4~8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が、C1-C3アルキルである、請求項11に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がCH3である、請求項12に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3が、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3が、C1-C3アルキルである、請求項14に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がCH3である、請求項15に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4が、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4がC1-C3アルキルである、請求項17に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4がCH3である、請求項18に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が、非置換フェニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が、非置換フェニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されたフェニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、請求項20に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が非置換フェニルである、請求項20に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が、非置換ピリジニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシアルキルである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が、非置換ピリジニルであるか、又は1~3個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基のそれぞれが独立してNO2、NH2、OH、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、又はC1-C3アルコキシアルキルである、請求項23に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が非置換ピリジニルである、請求項23に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 前記R5ピリジニルが4-ピリジルである、請求項23~25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 前記R5ピリジニルが3-ピリジルである、請求項23~25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 前記R5ピリジニルが2-ピリジルである、請求項23~25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- mが2である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- nが1である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が非置換4-ピリジルである、請求項31に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 式(1)において、
(a)R1はフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2は水素原子を表し、R3はニトロ基を表し、又は
(b)R1は2-ピリジル基、3-ピリジル基もしくは4-ピリジル基を表し、R2はアミノ基を表し、R3は水素原子を表す、
請求項42に記載の化合物。 - 式(1)において、R1がフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジル基を表し、R2がアミノ基を表し、R3が水素原子を表す、請求項42に記載の化合物。
- 薬理学的に許容される塩の形態である、請求項1~47のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- 前記薬理学的に許容される塩が、ヒドロクロレート、サルフェート、ヒドロブロメート、ヒドロヨージド、ホスフェート、ニトレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、2-ヒドロキシエタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、アセテート、プロパノエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、タルトレート、マレエート、フマレート、マレート、又はマンデレートである、請求項48に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- 遊離塩基の形態である、請求項1~47のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- 溶媒和物の形態ではない、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性を有する、請求項1~51のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも50%である、請求項52に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも75%である、請求項52に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性の少なくとも90%である、請求項52に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の前記評価システムによって決定されるように、少なくともシルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性に等しい、請求項52に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性の最大300%である、請求項52~56のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性の最大200%である、請求項52~56のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- ミトコンドリア分裂阻害活性が、例えば、実験例1の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記ミトコンドリア分裂阻害活性の最大150%である、請求項52~56のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- シルニジピンと比較してカルシウムチャネル遮断活性が低下している、請求項1~59のいずれか一項に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記カルシウムチャネル遮断活性の75%以下である、請求項60に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記カルシウムチャネル遮断活性の50%以下である、請求項60に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記カルシウムチャネル遮断活性の25%以下である、請求項60に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- カルシウムチャネル遮断活性が、例えば、実験例12の前記評価システムによって決定されるように、シルニジピンの前記カルシウムチャネル遮断活性の10%以下である、請求項60に記載の化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物、及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される担体が塩基を含む、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記塩基が、精製水、酸化チタン、カルナウバロウ、合成スクアラン、クロタミトン、又はゼラチンを含む、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される担体が結合剤を含む、請求項65~67のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記結合剤が、エチルセルロース、グリセリン又はメタクリル酸コポリマーSを含む、請求項68に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される担体が賦形剤を含む、請求項65~69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びヒプロメロース、安定剤、例えばアラビアゴム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、ポビドン、ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム、又はステアリン酸マグネシウムである、請求項70に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される担体が可塑剤を含む、請求項65~71のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤が、Macrogol400又はMacrogol6000である、請求項72に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される担体が可溶化剤を含む、請求項65~73のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記可溶化剤が、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールである、請求項74に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物以外の活性医薬成分を含まない、請求項65~75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- シルニジピンを実質的に含まない、請求項65~75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が、少なくとも90%純粋である、請求項65~77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が、少なくとも95%純粋である、請求項65~77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口剤形である、請求項65~79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ピル、錠剤、カプセル、エリキシル又はマイクロカプセルの形態である、請求項80に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載される少なくとも1mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載される少なくとも2mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載される少なくとも5mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載される少なくとも10mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の最大20mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の最大25mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の最大50mgの前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、請求項65~85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含む、ダイナミン関連タンパク質1(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
- Drp1機能障害によって引き起こされる疾患の予防薬又は治療薬として使用するための、請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
- 慢性心不全の予防薬又は治療薬として使用するための、請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
- 筋萎縮性側索硬化症の予防薬又は治療薬として使用するための、請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
- 炎症性腸疾患の予防薬又は治療薬として使用するための、請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
- 糖尿病、例えば1型糖尿病又は2型糖尿病の予防薬又は治療薬として使用するための、請求項1~64のいずれか一項に記載の前記化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤。
- Drp1機能障害によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~64のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
- 慢性心不全を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~64のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
- 筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~64のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
- 炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~64のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
- 糖尿病、例えば1型糖尿病又は2型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~64のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、請求項65~88のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、又は請求項89に記載の前記(Drp1)-フィラミン複合体形成阻害剤を投与することを含む方法。
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